ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к твердым формам внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидиния, их получению, композициям и способам применения для борьбы с беспозвоночными вредителями, такими как членистоногие, как в агрономической, так и в неагрономической среде, и для лечения паразитарных инфекций у животных или заражений в окружающей среде.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Твердое состояние химических соединений может быть аморфным (т.e. в положениях атомов отсутствует дальний порядок) или кристаллическим (т.e. атомы расположены согласно упорядоченно повторяющейся структуре). Выражение “полиморф” относится к конкретной кристаллической форме (т.e. структуре кристаллической решетки) химического соединения, которое может существовать более чем в одной кристаллической форме в твердом состоянии. Полиморфы могут отличаться такими химическими и физическими (т.е. физико-химическими) свойствами, как форма кристалла, плотность, твердость, цвет, химическая стабильность, точка плавления, гигроскопичность, суспендируемость, растворимость и скорость растворения, а также биологическими свойствами, такими как биологическая доступность, биологическая эффективность и токсичность.
Остается невозможным прогнозирование физико-химических свойств, таких как точка плавления или растворимость, для кристаллической формы, в которой может существовать химическое соединение в твердом состоянии. Кроме того, невозможно даже прогнозирование того, может ли соединение в твердом состоянии присутствовать в более чем одной кристаллической форме.
В патентной публикации по PCT WO 2011/017342 раскрывается внутренняя соль 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидиния и способы ее получения, а также полезность данного соединения для борьбы с беспозвоночными вредителями. Также были раскрыты новые твердые формы этого соединения, их композиции и способы их получения и применения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к твердым формам внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидиния (соединения 1). Более конкретно, настоящее изобретение относится к полиморфу соединения 1, обозначенному как форма A, характеризующемуся порошковой дифракционной рентгенограммой, снятой с использованием Cu(Kα1) излучения при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражений 2θ 8,036, 9,592, 13,719, 14,453, 17,07, 23,092, 24,027, 24,481, 29,743 и 31,831 градуса.
Настоящее изобретение также относится к способам прямого получения полиморфной формы А соединения 1 (т.e. не начиная с других твердых форм соединения 1). Более конкретно, настоящее изобретение направлено на способ получения полиморфной формы A соединения 1, включающий образование реакционной смеси путем приведения в контакт дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола и N-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-метил-2-пиридинамина в присутствии первого растворителя с образованием промежуточной твердой формы соединения 1 и затем необязательное смешивание промежуточной твердой формы соединения 1 со вторым растворителем для превращения промежуточной твердой формы в полиморфную форму A. Альтернативно, настоящее изобретение направлено на способ получения полиморфной формы A соединения 1, включающий образование реакционной смеси путем приведения в контакт дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола и N-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-метил-2-пиридинамина в присутствии растворителя, необязательно нагретого до температуры, составляющей от 30°C до температуры кипения растворителя, с образованием полиморфной формы A соединения 1.
Настоящее изобретение также относится к способам превращения одной твердой формы соединения 1 в полиморфную форму A. Более конкретно, настоящее изобретение направлено на способ получения полиморфа соединения 1, обозначенного как форма A, при этом способ включает образование взвеси одной или нескольких твердых форм соединения 1, выбранных из группы формы B, аморфных форм и их смесей с формой A, с растворителем и поддержание взвеси во время превращения твердых форм соединения 1 в полиморфную форму A.
Настоящее изобретение также относится к композиции для борьбы с беспозвоночными вредителями, содержащей (a) полиморфную форму A соединения 1 и (b) по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких носителей.
Настоящее изобретение также относится к композиции для борьбы с беспозвоночными вредителями, содержащей (a) полиморфную форму A соединения 1 и (b) по меньшей мере один другой нематоцид, инсектицид и/или фунгицид.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу применения для борьбы с беспозвоночными вредителями, включающему применение в отношении растения, или семени, или среды, в которой находятся растение или семя, биологически эффективного количества соединения 1, включающего в себя полиморфную форму A.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фигуре 1A показаны порошковые дифракционные рентгенограммы, снятые с использованием Cu(Kα1) излучения при комнатной температуре для полиморфной формы A соединения 1, демонстрирующие абсолютную интенсивность рентгеновских лучей в импульсах, нанесенную на график в зависимости от положений отражений 2θ в градусах.
На фигуре 1В показаны порошковые дифракционные рентгенограммы, снятые с использованием Cu-Kα1 излучения при комнатной температуре для полиморфной формы В соединения 1, демонстрирующие абсолютную интенсивность рентгеновских лучей в импульсах, нанесенную на график в зависимости от положений отражений 2θ в градусах.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предполагается, что применяемые в данном документе выражения “содержит”, “содержащий”, “включает”, “включающий”, “имеет”, “имеющий”, “включает в себя”, “включающий в себя”, “характеризующийся” или любые другие их варианты распространяются на неисключительное включение, при условии, что любое ограничение указано явно. Например, композиция, смесь, процесс или способ, которые включают перечень элементов, необязательно ограничены только этими элементами, но могут включать другие элементы, явно не перечисленные или не присущие таким композиции, смеси, процессу или способу.
Переходная фраза “состоящий из” исключает любой неуказанный элемент, стадию или ингредиент. При наличии в пункте формулы изобретения такая фраза не будет допускать включение в пункт формулы изобретения материалов, отличных от тех, которые перечислены, за исключением примесей, обычно связанных с ними. Если фраза “состоящий из” появляется в отличительной части пункта формулы изобретения, а не сразу после ограничительной части, она ограничивает только элемент, изложенный в этой отличительной части; при этом другие элементы в целом не исключаются из пункта формулы изобретения.
Переходная фраза “по сути состоящий из” применяется для обозначения композиции или способа, включающих материалы, стадии, признаки, компоненты или элементы в дополнение к буквально раскрываемым, при условии, что эти дополнительные материалы, стадии, признаки, компоненты или элементы несущественно влияют на основную(основные) и новую(новые) характеристику(характеристики) заявляемого изобретения. Выражение “по сути состоящий из” занимает среднее положение между “содержащий” и “состоящий из”.
Если заявители определили настоящее изобретение или его часть неограничивающим выражением, таким как “содержащий”, будет легко понять, что (если не указано иное) настоящее описание следует толковать как также описывающее такое изобретение с применением выражений “по сути состоящий из” или “состоящий из”.
Кроме того, если прямо не указано обратное, “или” относится к включающему “или”, а не к исключающему “или”. Например, условия А или В удовлетворяются любым из следующего: А истинно (или выполняется) и B ошибочно (или не выполняется), А ошибочно (или не выполняется) и B истинно (или выполняется), и как А, так и B истинны (или выполняются).
Также подразумевается, что единственное число элемента или компонента настоящего изобретения является неограничивающим относительно числа случаев (т.е. встречаемости) элемента или компонента. Поэтому единственное число следует понимать как включающее одно или по меньшей мере одно, а форма единственного числа для обозначения элемента или компонента также включает множественное число, за исключением случаев, когда явно подразумевается единственное число.
Как изложено в настоящем описании, выражение “беспозвоночный вредитель” включает членистоногих, брюхоногих моллюсков и нематод, имеющих экономическое значение в качестве вредителей. Выражение “членистоногое” включает насекомых, клещей, пауков, скорпионов, губоногих, двупарноногих, мокриц и симфил. Выражение “брюхоногий моллюск” включает улиток, слизней и других представителей Stylommatophora. Выражение “нематода” относится живому организму из типа Nematoda. Выражение “гельминты” включает круглых червей, сердечных гельминтов, растительноядных нематод (Nematoda), трематод (Trematoda), Acanthocephala и ленточных червей (Cestoda).
В контексте настоящего описания “борьба с беспозвоночными вредителями” означает подавление развития беспозвоночных вредителей (включая гибель, уменьшение питания и/или метод дезориентации самцов), а связанные с этим выражения определяются аналогичным образом.
Выражение “агрономический” относится к производству полевых культур, таких как продовольственные и волоконные, и включает выращивание сои и других бобовых, зерновых (например, пшеницы, овса, ячменя, ржи, риса, маиса/кукурузы), листовых овощей (например, латука, капусты и других капустных культур), плодовых овощей (например, томатов, перца, баклажана, крестоцветных и тыквенных), разновидностей картофеля, разновидностей сладкого картофеля, разновидностей винограда, хлопчатника, плодовых деревьев (например, семечковых, косточковых и цитрусовых), мелкоплодных культур (ягод, разновидностей вишни) и других специализированных культур (например, канолы, подсолнечника, разновидностей маслины).
Выражение “неагрономический” относится к культурам, отличным от полевых, таким как садовые культуры (например, тепличные растения, растения в питомнике или декоративные растения, не выращиваемые в поле), жилым, сельскохозяйственным, коммерческим и промышленным структурам, дерну (например, фермам с запаханным лугом, пастбищному угодью, полю для гольфа, газону, спортивному полю и т.д.), лесоматериалам, хранящемуся продукту, агролесоводству и контролю растительности, путям применения в общественном здравоохранении (т.е. для человека) и ветеринарии (например, для одомашненных животных, таких как домашние питомцы, домашний скот и домашняя птица, неодомашненных животных, таких как дикие животные).
Неагрономические пути применения включают защиту животного от беспозвоночных паразитических вредителей посредством введения паразитицидно эффективного (т.е. биологически эффективного) количества соединения по настоящему изобретению, обычно в форме композиции, составленной для применения в ветеринарии, животному, подлежащему защите. Применяемые в настоящем описании и формуле изобретения выражения “паразитицидный” и “паразитицидно” относятся к наблюдаемым эффектам в отношении паразитической нематоды, обеспечивающие защиту растения или животного от нематоды. Паразитицидные эффекты обычно относятся к уменьшению распространенности или активности целевой паразитической нематоды. Такие эффекты в отношении нематоды включают некроз, смерть, задержку роста, снижение подвижности или уменьшение способности к нахождению на или в растении- или животном-хозяине, ослабление питания и подавление размножения. Эти эффекты в отношении паразитических нематод обеспечивают борьбу с заражением паразитами растения (включая предупреждение, ослабление или устранение). Поэтому “борьба” с паразитической нематодой означает достижение паразитицидного эффекта в отношении нематоды. Выражения “паразитицидно эффективное количество” и “биологически эффективное количество” в контексте применения химического соединения для борьбы с паразитической нематодой относятся к количеству соединения, достаточному для борьбы с паразитической нематодой.
Применяемое в настоящем описании и формуле изобретения выражение “нематода” относится к живому организму из типа Nematoda. Как обычно определяется, “паразит” живет или растет внутри другого живого организма (такого как растение или животное), описываемого как “хозяин”, или питается на нем. Применяемое в настоящем описании и формуле изобретения выражение “паразитическая нематода”, в частности, означает нематоду, которая поражает или повреждает ткань или вызывает другие формы заболеваний у растений или животных.
Выражение “нематоцид” иногда в данной области техники приводится в альтернативном написании “нематицид”. Нематоцидом является соединение, применяемое для борьбы с паразитическими нематодами (в том числе предупреждение, ослабление или устранение заражения).
“Заражение” относится к присутствию нематод в таких количествах, которые подвергают опасности растения или животных. Присутствие может иметь место в среде, например, на сельскохозяйственной культуре, на одомашненном животном или на других местных растениях или живой природе на определенной территории.
Как изложено в настоящем описании и формуле изобретения, “растение” включает членов царства Растения, в частности, семенные растения (Spermatopsida), на всех жизненных стадиях, включая молодые растения (например, прорастающие семена, из которых развиваются проростки) и зрелые, репродуктивные стадии (например, растения, образующие цветки и семена). Части растений включают геотропические органы, обычно растущие под поверхностью среды для выращивания, такие как корни, клубни, луковицы и клубнелуковицы, а также органы, растущие над средой для выращивания, такие как листва (включая стебли и листья), цветки, плоды и семена. Среды для выращивания включают почву, жидкие питательные среды, гелеобразные питательные среды или почвенные смеси с торфом, корой, древесными опилками, песком, пемзой, перлитом, вермикулитом и другими подобными материалами. Как изложено в данном документе, выражение “проросток”, применяемое либо отдельно, либо в комбинации слов, означает молодое растение, развивающееся из зародыша семени.
Выражение “смешивающийся с водой” в контексте “смешивающегося с водой растворителя” означает жидкий растворитель (в том числе смеси соединений-растворителей), который полностью растворим в воде (а вода растворима в растворителе) во всех пропорциях при температуре среды (например, реакционной), содержащей смешивающийся с водой растворитель. Метанол, этанол, ацетон и ацетонитрил являются примерами смешивающихся с водой растворителей.
Напротив, выражение “не смешивающийся с водой” в контексте вещества, которое является “не смешивающимся с водой органическим соединением”, “не смешивающимся с водой жидким компонентом” или “не смешивающимся с водой жидким носителем” означает, что вещество не растворяется в воде (а вода не растворяется в веществе) в каких-либо пропорциях при соответствующих температурах (для составленных композиций при температуре, приблизительно равной комнатной, например, при приблизительно 20°C). Как правило, не смешивающиеся с водой вещества, применяемые в качестве жидких носителей или других жидких компонентов в составленных композициях, обладают небольшой растворимостью в воде, а вода обладает небольшой растворимостью в не смешивающихся с водой веществах. Зачастую мера растворимости в воде не смешивающихся с водой веществ, применяемых в составе, составляет менее чем приблизительно 1%, или менее чем приблизительно 0,1%, или даже менее чем приблизительно 0,01% по весу при приблизительно 20°C.
Выражение “непрерывная водная фаза” в контексте водных составленных композиций относится к жидкой фазе, образованной с помощью жидкого носителя. Непрерывная водная фаза обеспечивает наливную жидкую среду, в которой другие компоненты для составления растворяют, диспергируют (как твердые частицы) или эмульгируют (как жидкие капли). Если жидкий носитель является водным (водой, необязательно содержащей растворенные водорастворимые соединения), то жидкость, эмульгируемую в водном жидком носителе, образуют с помощью не смешивающегося с водой жидкого компонента.
Применяемое в настоящем описании выражение “комнатная температура” относится к температуре от приблизительно 18°C до приблизительно 28°C.
Выражение “полиморф” относится к конкретной кристаллической форме (т.e. структуре кристаллической решетки) химического соединения, которое может существовать более чем в одной кристаллической форме в твердом состоянии.
Название соединения, 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиоат калия (2:1), указывает на то, что существует два катиона калия для каждого дианиона пропандиоата.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают следующее:
Вариант осуществления 1. Полиморф внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидиния (соединения 1), обозначенный как форма A в кратком описании изобретения и характеризующийся порошковой дифракционной рентгенограммой, снятой с использованием Cu(Kα1) излучения при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере следующие положения отражений 2θ:
Вариант осуществления 2. Полиморф внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидиния (соединения 1), обозначенный как форма В в кратком описании изобретения и характеризующийся порошковой дифракционной рентгенограммой, снятой с использованием Cu(Kα1) излучения при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере следующие положения отражений 2θ:
Вариант осуществления 3. Описанный в кратком описании изобретения способ получения полиморфной формы A соединения согласно варианту осуществления 1 предусматривает образование взвеси одной или нескольких твердых форм соединения 1, выбранных из группы формы B, аморфных форм и смесей любого из вышеупомянутого с формой A, с растворителем и поддержание взвеси во время превращения твердых форм соединения 1 в полиморфную форму A.
Вариант осуществления 4. Способ согласно варианту осуществления 3, где твердая форма соединения 1 включает в себя полиморфную форму B.
Вариант осуществления 5. Способ согласно варианту осуществления 3, где твердые формы соединения 1 включают в себя смесь полиморфных формы А и формы В.
Вариант осуществления 6. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-5, где зародышевые кристаллы полиморфной формы A по п. 1 формулы изобретения добавляют во взвесь.
Вариант осуществления 7. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-6, где взвесь перемешивают.
Вариант осуществления 8. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-6, где взвесь перемешивают и нагревают до температуры, составляющей от 30°C до температуры кипения растворителя.
Вариант осуществления 9. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-6, где взвесь нагревают до температуры, составляющей от 55°C до 110°C, и перемешивают.
Вариант осуществления 10. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-6, где взвесь нагревают до температуры, составляющей от 90°C до 110°C, и перемешивают.
Вариант осуществления 11. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-10, где растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из воды, сложного эфира C4-C8, алканола C2-C4, кетона C3-C8, эфира C4-C8, нитрила C2-C7 или ароматического углеводорода C7-C9.
Вариант осуществления 12. Способ согласно варианту осуществления 11, где растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из воды, этилацетата, ацетона, ацетонитрила или толуола.
Вариант осуществления 13. Способ согласно варианту осуществления 12, где растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из воды или толуола.
Вариант осуществления 14. Описанный в кратком описании изобретения способ получения полиморфной формы A соединения 1, включающий (A) приведение в контакт дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола и N-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-метил-2-пиридинамина в присутствии первого растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей промежуточную твердую форму соединения 1, (B) необязательно отделение промежуточной твердой формы соединения 1 и (C) приведение промежуточной твердой формы соединения 1 в контакт со вторым растворителем, необязательно нагретым до температуры, составляющей от 30°C до температуры кипения второго растворителя, с превращением промежуточной твердой формы в полиморфную форму A соединения 1.
Вариант осуществления 14a. Способ согласно варианту осуществления 14, где промежуточную твердую форму соединения 1 отделяют на стадии (B).
Вариант осуществления 14b. Способ согласно варианту осуществления 14, где промежуточную твердую форму соединения 1 не отделяют на стадии (B).
Вариант осуществления 15. Способ согласно варианту осуществления 14, где промежуточная твердая форма соединения 1 включает в себя полиморфную форму B.
Вариант осуществления 16. Способ согласно варианту осуществления 14, где промежуточная твердая форма соединения 1 включает в себя смесь полиморфных формы A и формы B.
Вариант осуществления 17. Способ согласно варианту осуществления 14, где первый растворитель содержит один или несколько, выбранных из сложного эфира C4-C8 или ароматического углеводорода C7-C9.
Вариант осуществления 18. Способ согласно варианту осуществления 17, где первый растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из этилацетата или толуола.
Вариант осуществления 19. Способ согласно любому из вариантов осуществления 14-18, где второй растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из воды, сложного эфира C4-C8, алканола C2-C4, кетона C3-C8, эфира C4-C8 или ароматического углеводорода C7-C9.
Вариант осуществления 20. Способ согласно варианту осуществления 19, где второй растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из воды, этилацетата, ацетона или толуола.
Вариант осуществления 21. Способ согласно варианту осуществления 20, где второй растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из воды или толуола.
Вариант осуществления 22. Способ согласно любому из вариантов осуществления 14-21, где второй растворитель нагревают до температуры, составляющей от 55°C до 110°C.
Вариант осуществления 23. Способ согласно любому из вариантов осуществления 14-21, где второй растворитель нагревают до температуры, составляющей от 90°C до 110°C.
Вариант осуществления 24. Способ согласно любому из вариантов осуществления 14-23, где первый растворитель и второй растворитель являются одинаковыми.
Вариант осуществления 24a. Способ согласно любому из вариантов осуществления 14-24, где первый и второй растворители включают в себя толуол, и второй растворитель нагревают до температуры, составляющей от 90°C до 110°C.
Вариант осуществления 25. Способ согласно любому из вариантов осуществления 14-24a, где на стадии (C) промежуточную твердую форму соединения 1 приводят в контакт с зародышевыми кристаллами полиморфной формы A по п. 1 формулы изобретения.
Вариант осуществления 26. Описанный в кратком описании настоящего изобретения способ получения полиморфной формы A соединения 1, включающий приведение в контакт дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола и N-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-метил-2-пиридинамина в присутствии растворителя, необязательно нагретого до температуры, составляющей от 30°C до температуры кипения растворителя, с образованием реакционной смеси, содержащей полиморфную форму A соединения 1.
Вариант осуществления 27. Способ согласно варианту осуществления 26, где растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из сложного эфира C4-C8, кетона C3-C8, эфира C4-C8 или хлорированного углеводорода C1-C2.
Вариант осуществления 28. Способ согласно варианту осуществления 27, где растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из этилацетата, ацетона или дихлорметана.
Вариант осуществления 29. Способ согласно варианту осуществления 28, где растворитель включает в себя дихлорметан.
Вариант осуществления 30. Способ согласно варианту осуществления 26, где растворитель включает в себя этилацетат, а температура составляет от 55°C до 80°C.
Варианты осуществления настоящего изобретения, включая описанные выше варианты осуществления 1-30, а также любые другие описанные в данном документе варианты осуществления, можно сочетать любыми способами.
Соединение 1 представляет собой внутреннюю соль 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидиния и имеет следующую молекулярную структуру:
Соединение 1 представляет собой мезоионную внутреннюю соль. “Внутренняя соль”, также известная из уровня техники как “цвиттер-ион”, является электрически нейтральной молекулой, но несет формальные положительные и отрицательные заряды на разных атомах в каждой структуре валентных связей согласно теории валентных связей. Кроме того, молекулярная структура соединения 1 может быть представлена шестью структурами валентных связей, показанными ниже, причем в каждой из них формальные положительный и отрицательный заряды размещены на разных атомах. Из-за данного резонанса соединение 1 также описывается как “мезоионное”. Хотя в целях простоты в данном документе молекулярная структура соединения 1 изображается в виде отдельной структуры валентных связей, следует понимать, что данная конкретная структура валентных связей представляет все шесть структур валентных связей, относящихся к образованию связей в соединении 1. Следовательно, ссылка на соединение 1 в данном документе относится ко всем шести применимым структурам валентных связей и к другим (например, по теории молекулярных орбиталей) структурам, если не указано иное.
Было обнаружено, что соединение 1 в твердом состоянии можно получить в более чем одной твердой форме. Эти твердые формы включают аморфную твердую форму, в которой отсутствует дальний порядок в положениях молекул (например, пеноматериалы и стекла). Эти твердые формы также включают кристаллические формы, в которых составляющие молекулы расположены согласно упорядоченно повторяющейся структуре, распространяющейся во всех трех пространственных измерениях. Выражение “полиморф” относится к конкретной кристаллической форме химического соединения, которое может существовать более чем в одной кристаллической структуре (например, типе решетки) в твердом состоянии. Выражение “полиморфы упаковки” относится к конкретным кристаллическим формам соединения, характеризующимся различной кристаллической упаковкой. Кристаллические формы соединения 1 в соответствии с настоящим изобретением относятся к вариантам осуществления, которые включают один полиморф (т.e. одну кристаллическую форму), и к вариантам осуществления, которые включают смесь полиморфов (т.e. различных кристаллических форм). Полиморфы могут отличаться такими химическими, физическими и биологическими свойствами, как форма кристалла, плотность, твердость, цвет, химическая стабильность, точка плавления, гигроскопичность, суспендируемость, растворимость, скорость растворения и биологическая доступность. Специалисту в данной области будет понятно, что полиморф соединения 1 может проявлять благоприятные эффекты (например, пригодность для получения применимых составов, стабильность, улучшенная биологическая эффективность) по сравнению с другим полиморфом или смесью полиморфов соединения 1. Различия в химической стабильности, фильтруемости, растворимости, гигроскопичности, точке плавления, плотности твердого вещества и текучести может оказывать существенное влияние на разработку способов получения и составов, а также на эффективность борьбы с беспозвоночными вредителями. К настоящему времени было осуществлено получение и выделение конкретных полиморфов соединения 1.
Одну кристаллическую полиморфную форму соединения 1 обозначают как полиморфная форма А. Эта твердая форма является несольватированной. Полиморфную форму А можно охарактеризовать с помощью рентгеновской порошковой дифракции, рентгеноструктурного анализа монокристаллов и дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC).
Порошковая дифракционная рентгенограмма полиморфной формы А соединения 1 показана на фигуре 1А. Соответствующие значения 2θ представлены в табличной форме в таблице 4 примера определения характеристик 1. Полиморфную форму А соединения 1 можно идентифицировать с помощью порошковой дифракционной рентгенограммы, снятой с использованием Cu(Kα1) излучения при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере следующие положения отражений 2θ (в градусах):
Рентгеновскую дифракцию монокристаллов также можно применять для определения характеристик полиморфной формы A. Описание рентгеновской дифракции монокристаллов полиморфной формы A представлено в примере определения характеристик 3. Кристаллы полиморфной формы A имеют моноклинную элементарную ячейку, и среди них может иметься множество морфологических типов, при этом наиболее типичными являются игольчатый или октаэдральный морфологические типы.
Полиморфную форму А соединения 1 также можно охарактеризовать с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). DSC указывает на то, что точка плавления полиморфной формы А составляет приблизительно 204°C. Подробности эксперимента DSC представлены в примере определения характеристик 8. Полиморфная форма A является физически и химически стабильной в ее чистой твердой форме (показанной в примере определения характеристик 5).
Чистую полиморфную форму А можно получить прямым способом в ходе получения соединения 1 в этилацетате (как описано в примере получения 1) или в дихлорметане (как описано в примере получения 3). Полиморфную форму А можно получить непрямым способом в ходе получения соединения 1 в толуоле (как описано в примере получения 8) путем первоначального образования формы B и последующего превращения формы B in situ в форму A. Полиморфную форму A можно получить из выделенной полиморфной формы B или смесей форм A и B путем образования взвеси полиморфов в растворителе с необязательным нагреванием и последующим охлаждением обратно до комнатной температуры или ниже, как описано в примерах получения 4, 5, 6 и 7.
Другую кристаллическую полиморфную форму соединения 1 обозначают как полиморфная форма B. Эта твердая форма является несольватированной. Полиморфную форму В можно охарактеризовать с помощью рентгеновской порошковой дифракции, рентгеноструктурного анализа монокристаллов и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Порошковая дифракционная рентгенограмма полиморфной формы В соединения 1 показана на фигуре 1В. Соответствующие значения 2θ представлены в табличной форме в таблице 5 примера определения характеристик 2. Полиморфную форму В соединения 1 можно идентифицировать с помощью порошковой дифракционной рентгенограммы, снятой с использованием Cu(Kα1) излучения при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере следующие положения отражений 2θ (в градусах):
Рентгеновскую дифракцию монокристаллов можно применять для определения характеристик полиморфной формы В. Описание рентгеновской дифракции монокристаллов полиморфной формы В представлено в примере определения характеристик 4. Кристаллы полиморфной формы A имеют триклинную элементарную ячейку, и среди них может иметься множество морфологических типов, при этом наиболее типичными являются игольчатый, остроконечный или глыбообразный морфологические типы.
Полиморфную форму В соединения 1 также можно охарактеризовать с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. DSC указывает на то, что точка плавления полиморфной формы В составляет приблизительно 192°C. Подробности эксперимента DSC представлены в примере определения характеристик 8.
Чистую полиморфную форму А можно получить прямым способом в ходе получения соединения 1 в толуоле (как описано в примере получения 2).
Соединение 1 также может существовать как аморфное твердое вещество. Порошковая дифракционная рентгенограмма (pXRD) для аморфной формы соединения 1 показывает картину с широким диапазоном отражения по углу два-тета, не имеющую отчетливых сигналов отражения и, таким образом, легко отличимую от рентгенограмм pXRD кристаллических форм соединения 1. Аморфную твердую форму можно получить с помощью стандартных способов, известных из уровня техники, таких как выпаривание досуха растворов, содержащих соединение 1, быстрое охлаждение расплавленного соединения 1, распылительная сушка раствора соединения 1 или сублимационная сушка замороженного раствора, содержащего соединение 1.
Соединение 1 можно получить с помощью различных способов, которые в общих чертах описаны в международной патентной публикации WO 2011/017342.
Получение полиморфной формы A соединения 1 можно осуществить с помощью способа, где соединение 1 получают напрямую из его исходных материалов, как описано в примерах получения 1 и 3. Альтернативно, полиморфную форму A можно получить путем (A) объединения ее исходных материалов в присутствии первого растворителя с образованием промежуточной твердой формы соединения 1, (B) необязательного отделения промежуточной твердой формы соединения 1 и последующего (C) приведения промежуточной твердой формы соединения 1 в контакт со вторым растворителем с превращением промежуточной твердой формы в полиморфную форму A. Данный способ иллюстрируется путем объединения примера получения 2 (в котором описывается образование полиморфной формы B) и примеров получения 4, 5, 6 или 7 (в которых описывается превращение полиморфной формы B в полиморфную форму A в различных растворителях). Другой альтернативой получению полиморфной формы A является пропуск стадии (B) в указанном выше способе и превращение промежуточной твердой формы соединения 1 in situ в полиморфную форму A (где второй растворитель является таким же, как и первый растворитель), как описано в примере получения 8.
Особенно применимый способ получения соединения 1 показан на схеме 1. Способ включает обработку соединения формулы 2 (где R представляет собой C1-C4алкил) с помощью основания-гидроксида в воде и затем удаление воды с образованием соединения формулы 3. Соединение формулы 3 обрабатывают хлорирующим средством в присутствии хлорирующего растворителя с получением соединения формулы 4. Альтернативно, соединение формулы 4 можно напрямую получить из соединения формулы 2 (где R представляет собой H). Соединение формулы 4 затем обрабатывают соединением формулы 5 в присутствии первого растворителя и основания с образованием соединения 1. После завершения реакции смесь обрабатывают водой для растворения солей - побочных продуктов, и водную взвесь фильтруют с выделением соединения 1. Полученный в результате полиморф соединения 1 определяется условиями реакции конечной реакции конденсации.
Соединение формулы 2 (где R представляет собой этил) является коммерчески доступным. Соединение формулы 2 (где R представляет собой H) можно получить из соединений формулы 2 (где R представляет собой C1-C4алкил) с помощью способов, хорошо известных в данной области техники (см. пример получения 3, стадия B). Соединения формулы 2 (где R представляет собой C1-C4алкил) также можно получить путем арилирования сложных эфиров малоновой кислоты с помощью 1,3-дихлор-5-йодбензола, катализируемого палладием (J. Org. Chem. 2002, 67, 541-555) или медью (Org. Lett. 2002, 4, 269–272 и Org. Lett. 2005, 7, 4693–4695). Пример получения соединения формулы 2 (где R представляет собой метил) описан на стадии A в примере получения 3.
Первой стадией согласно схеме 1 (превращение соединения формулы 2 в соединение формулы 3) является реакция омыления. Пример данной процедуры описан на стадии A в примере получения 2. Омыление может происходить с различными основаниями, такими как LiOH, NaOH, KOH, Ba(OH)2, Ca(OH)2, NH4OH. Предпочтительными с точки зрения низкой стоимости являются NaOH или KOH (M представляет собой Na или K в формуле 3). Если катион имеет степень окисления +1, то для превращения обеих сложноэфирных групп в карбоксилатные группы необходимы по меньшей мере два эквивалента основания. Если катион имеет степень окисления +2, то для превращения обеих сложноэфирных групп в карбоксилатные группы необходим по меньшей мере один эквивалент основания. Избыток основания не является пагубным для реакции, и он даже может быть желателен для протекания реакции с небольшим избыточным количеством основания, варьирующим в диапазоне от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,2 эквивалента основания, для сложного диэфира для обеспечения завершения превращения более дорогого сложного диэфира формулы 2.
Омыление можно выполнять при температуре, варьирующей в диапазоне от низкой, составляющей приблизительно 0°C, или комнатной температуры (приблизительно 25°C) до более высокой температуры, составляющей приблизительно 100°C. Если омыление выполняют при более высокой температуре, такой как приблизительно 40°C или выше, могут происходить побочные реакции, такие как реакции декарбоксилирования. Наиболее предпочтительно проводить реакцию при более низкой температуре, как, например, при комнатной температуре. Поскольку реакция омыления является экзотермической, желательно контролировать скорость реакции, особенно при выполнении ее в большом масштабе. Скорость реакции можно контролировать либо путем медленного добавления соединения формулы 2 в основный раствор, либо путем медленного добавления основания в смесь соединения формулы 2 в воде.
Получение соединения формулы 3 можно выполнять в сорастворителе, таком как спирт, ароматическое соединение или эфир, для облегчения проведения реакции. В случае применения сорастворителя для облегчения гидролиза также можно использовать катализатор фазового переноса, такой как галогенид тетрабутиламмония. Для устранения возможности образования частично декарбоксилированного побочного продукта (т.е. арилацетата) омыление малоната лучше выполнять в воде без сорастворителя или катализатора фазового переноса. Побочный продукт, арилацетат, нельзя легко удалить в ходе выделения соединения формулы 3. Более того, данный побочный продукт нелегко удалить в ходе получения последующего дихлорангидрида формулы 4 или получения соединения формулы 1.
Выделение диметаллической соли формулы 3 обычно сопровождается удалением растворителя после завершения реакции. Удаления растворителя можно достичь путем прямого концентрирования реакционной смеси для омыления под вакуумом. Например, водный раствор диметаллической соли может быть подвергнут прямому концентрированию для удаления воды. Полученный остаток можно дополнительно растирать в порошок с органическим растворителем, таким как метанол, с выделением соединения - диметаллической соли (Chem. Commun. 2000, 1519-1520). В этом способе
- часто требуется нагревание реакционной смеси до температур, превышающих окружающую температуру, для способствования дистилляции воды. Поскольку водные растворы соединения формулы 2 проявляют более высокую скорость разложения, чем твердые диметаллические соли, можно применять альтернативную процедуру. Избыток воды можно удалять из реакционной смеси путем медленного добавления реакционной смеси в нагретый органический растворитель, способный к быстрой азеотропной отгонке воды. При осуществлении дистилляции таким путем водный раствор будет подвергаться действию высокой температуры в течение минимального времени.
Растворители, подходящие для облегчения удаления воды путем дистилляции в способе удаления в соответствии с настоящим изобретением, включают апротонные растворители, способные образовывать азеотропную смесь с водой, кипящую при низких температурах. Апротонный растворитель, как правило, является одним растворителем; также он может быть смесью растворителей, таких как изомеры ксилола. Азеотропные смеси, кипящие при низких температурах, обычно имеют температуру кипения ниже как температуры кипения воды, так и температуры кипения растворителя. По определению, азеотропные смеси, кипящие при низких температурах, содержащие воду, имеют нормальные температуры кипения ниже 100°C (т.е. нормальной температуры кипения воды). Таким образом, температура кипения азеотропной смеси, кипящей при низких температурах, существенно ниже температур кипения соединения формулы 3, так что в ходе дистилляции оно будет оставаться в реакционной смеси. Как уже упоминалось, полярный апротонный растворитель и апротонный растворитель, способный образовывать азеотропную смесь, кипящую при низких температурах, предпочтительно выбирают так, что полярный апротонный растворитель имеет более высокую температуру кипения, чем азеотропная смесь. Поэтому полярный растворитель не удаляется в ходе дистилляции. Растворители, образующие азеотропные смеси с водой, хорошо известны из уровня техники, и в опубликованных справочниках приводятся их температуры кипения (см., например, Azeotropic Data, Number 6 в Advances in Chemistry Series, American Chemical Society, Washington, D.C., 1952, в частности, стр. 6–12). Примеры приемлемых апротонных растворителей, образующих азеотропные смеси с водой, кипящие при низких температурах, включают сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и метилбутират; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилолы; эфиры, такие как трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; спирты, такие как изопропанол и пропиловый спирт; и другие, такие как ацетонитрил и циклогексан, пригодные для способа в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительно, азеотропная смесь, образованная с помощью апротонного растворителя и воды, характеризуется более высоким процентным содержанием воды, чем растворяется в апротонном растворителе при комнатной температуре (например, 15–35°C), что, таким образом, облегчает крупномасштабное отделение воды от конденсированной азеотропной смеси в отстойнике-ловушке и рециркуляцию обедненного водой апротонного растворителя в середину дистилляционной колонки. Предпочтительными являются не смешивающиеся с водой апротонные растворители, такие как этилацетат, бензол, толуол и трет-бутилметиловый эфир. Дистилляцию можно выполнять либо в окружающей атмосфере, либо при пониженном давлении, таком как 100 мм рт.ст., которого можно легко достичь в процессе производства. Дистилляция при пониженном давлении увеличивает скорость дистилляции и снижает температуру кипения и температуру реактора. Более низкая температура реактора является целесообразной, поскольку менее вероятны побочные реакции декарбоксилирования соединений формулы 3.
Второй стадией согласно схеме 1 (превращение соединения формулы 3 в соединение формулы 4) является прямое превращение диметаллической соли в дихлорангидрид. Пример данной процедуры описан на стадии B в примере получения 2. Превращение может быть проведено с различными галогенирующими реагентами, такими как COCl2, ClC(O)OCCl3, SOCl2, (COCl)2, POCl3, трифосген и PCl5. Для влияния на превращение можно применять тионилхлорид (т.е. SOCl2), однако, оксалилхлорид (т.е. (COCl)2) можно применять при более низких температурах реакции (от приблизительно 0°C до приблизительно 30°C). Для превращения одного моля диметаллической соли формулы 3 в соответствующий дихлорангидрид формулы 4 минимальное необходимое количество галогенирующего реагента, необходимое для превращения обеих карбоксилатных групп диметаллической соли в хлорангидридные группы, составляет два эквивалента. Реакция, как правило, проходит с избытком галогенирующего реагента, составляющим от приблизительно 2,02 до приблизительно 3,0 эквивалента галогенирующего средства, относительно диметаллической соли для обеспечения полного превращения соединения формулы 3.
Реакция может проходить в присутствии катализатора, такого как пиридин, N,N-диметилформамид или 1-формилпиперидин, с молярным соотношением катализатора и соединения формулы 3, варьирующего в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,4 или от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,05. Реакция может проходить в апротонных растворителях, таких как толуол, дихлорметан, циклогексан, бензол, 1,2-дихлорэтан, этилацетат или бутилацетат, или в комбинации этих растворителей. Реакция происходит при различных температурах в зависимости от хлорирующего средства. В случае применения (COCl)2 температура варьирует в диапазоне от приблизительно 0°C до комнатной температуры или от приблизительно 18°C до приблизительно 30°C. В случае применения SOCl2 в качестве галогенирующего средства можно применять температуру от приблизительно 45°C до приблизительно 80°C.
Объединение соединения формулы 3 с галогенирующим средством можно выполнять различными путями. Один способ предусматривает добавление соединения формулы 3 в виде твердого вещества (или в виде взвеси в соответствующем растворителе) в раствор галогенирующего реагента в апротонном растворителе, таком как толуол, дихлорметан, циклогексан, бензол, 1,2-дихлорэтан, этилацетат или бутилацетат, или в комбинации этих растворителей. Можно применять одинаковые или разные растворители для образования раствора галогенирующего реагента и взвеси с соединением формулы 3. Этот способ обеспечивает непрерывное воздействие на соединение формулы 3 галогенирующего реагента в большом избытке и, таким образом, его галогенирование сразу после добавления твердого вещества или взвеси.
Альтернативно, соединение формулы 4 можно получить напрямую из двухосновной кислоты формулы 2 (где R представляет собой H) с применением таких же галогенирующих реагентов и таких же условий реакции, как описано выше для превращения диметаллической соли формулы 3 в дихлорангидрид формулы 4. Пример данной процедуры описан на стадии C в примере получения 3. Дополнительные примеры процедур можно найти в Science of Synthesis, 20a-Product Class 1: acid halides, 2006, 15-52.
Хотя при превращении диметаллических солей в дихлорангидриды применяют условия реакции, аналогичные таковым для превращения двухосновных кислот в дихлорангидриды, диметаллическая соль напрямую превращается в соответствующий дихлорангидрид без промежуточного образования двухосновной кислоты. Преимуществом применения диметаллических солей формулы 3 является то, что в качестве побочного продукта реакции образуется только соответствующий хлорид металла (например, NaCl или KCl). Это исключает кислые условия реакции, с которыми можно столкнуться в ходе обычного превращения двухосновных кислот в соответствующие дихлорангидриды с образованием хлористого водорода в качестве побочного продукта реакции. Двухосновные кислоты формулы 2 (где R представляет собой H) подвержены декарбоксилированию, предотвращение которого при обработке двухосновных кислот в больших масштабах может быть затруднительным.
Высокая реакционная способность дихлорангидридов по отношению к относительно слабым нуклеофильным реагентам, таким как вода, требует строгого исключения попадания влаги при получении, использовании или хранении дихлорангидридов. Реакцию следует проводить в сухом азоте в высушенных растворителях для получения приемлемых значений выхода. По той же причине неочищенные растворы дихлорангидрида формулы 4 нужно применять немедленно без очистки для минимизации возможности попадания влаги при использовании или хранении.
Третьей стадией согласно схеме 1 является конденсация дихлорангидрида (соединения формулы 4 или дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола) с аминозамещенным пиридином (соединением формулы 5 или N-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-метил-2-пиридинамином) в присутствии основания с образованием соединения 1. Примеры данной процедуры описаны на стадии C в примерах получения 1 и 2 или на стадии D в примере получения 3.
Стехиометрия этой реакции предусматривает эквимолярные количества соединения формулы 4 и соединения формулы 5. Однако, небольшие молярные избытки одного из реагирующих веществ не являются пагубными для реакции. Небольшой избыток (не более 1,10 молярного эквивалента или, чаще, от 1,05 до 1,01 молярного эквивалента) соединения формулы 5 может быть желательным для обеспечения полного превращения соединения формулы 4.
Эти реакции обычно осуществляются в присутствии акцептора кислоты. Типичные акцепторы кислоты включают, без ограничения, органические амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и замещенные пиридины, оксиды металлов, такие как оксид кальция, гидроксиды металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, карбонаты металлов, такие как карбонат калия и карбонат натрия, и бикарбонаты металлов, такие как бикарбонат натрия или бикарбонат калия. Особенно применимым акцептором кислоты является триэтиламин.
Акцептор кислоты добавляют в реакционную смесь так, что молярное соотношение акцептора кислоты и соединения формулы 4, как правило, находится в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 3. Как правило, соотношение в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 2,5 обеспечивает высокую скорость реакции и высокие значения выхода продукта.
Реакцию получения соединения 1 обычно осуществляют в апротонном растворителе, так как протонные растворители будут реагировать с дихлорангидридом формулы 4. Типичные растворители включают углеводороды, хлорированные углеводороды, ароматические углеводороды, эфиры, сложные эфиры и нитрилы. Среди растворителей следует отметить ксилолы, толуол, бензол, циклогексан, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, этилацетат или бутилацетат или комбинацию растворителей. Толуол является особенно применимым растворителем для получения соединения 1 в больших масштабах из-за того, что он является инертным по отношению к дихлорангидриду, нерастворим в воде и легко извлекается.
Соединения формул 4 и 5, акцептор кислоты и апротонный растворитель можно объединять в любом удобном порядке для образования реакционной смеси. Установлено, что особенно целесообразными являются два способа смешивания; первый заключается в медленном добавлении акцептора кислоты в смесь соединений формул 4 и 5 для поглощения побочного продукта - хлористого водорода. Второй способ добавления заключается в первоначальном получении смеси соединения формулы 5 и акцептора кислоты и последующем медленном добавлении раствора соединения формулы 4 в полученную смесь. Эти два способа добавления обеспечивают лучший контроль скорости реакции и более высокий общий выход для конденсации.
Поскольку как реакция конденсации, так и сопутствующая операция поглощения кислоты являются экзотермическими, следовательно, необходимо охлаждение для удаления избытка образованного тепла, особенно в начале каждой операции смешивания, когда за короткий период времени образуется наибольшее количество тепла. Реакция конденсации, как правило, проводится в диапазоне температур от приблизительно -10 до приблизительно 40°C. Особенно применимым диапазоном температур является диапазон от 10 до 30°C. Температура начальной реакции конденсации/поглощения кислоты, как правило, не поднимается выше 40°C, потому что соединение формулы 4 подвергается разложению при повышенных температурах.
Реакция конденсации для получения соединения 1, как правило, проводится при указанном диапазоне температур в течение от 30 минут до приблизительно 8 часов. Время реакции в определенной степени зависит от масштаба реакции, при этом время реакции чаще всего находится в диапазоне от приблизительно 1 до 4 часов.
По завершении реакции реакционную смесь, как правило, разбавляют водными растворами для растворения солей (гидрохлорида триэтиламина и хлорида натрия) и снижения растворимости продукта, таким образом, способствуя кристаллизации продукта с высокой чистотой. Реакционную смесь можно обрабатывать различными водными растворами, например водным карбонатом натрия или калия, 1 н. соляной кислотой или нейтральной водой. Другой альтернативой является замена реакционного растворителя другим, как описано на стадии C в примере получения 1. Замена растворителя иногда является желательной для замены растворителя с некоторой растворимостью в воде (например, этилацетата) растворителем с очень низкой растворимостью в воде (например, толуолом), что способствует растворению солей в водной фазе.
Реакционную взвесь затем охлаждают до температуры в диапазоне 10-25°C и фильтруют. Влажное твердое вещество промывают водой для удаления следов солей и промывают органическим растворителем, например, этилацетатом, для вытеснения воды и растворителей, кипящих при высоких температурах (например, толуола), что способствует высушиванию. Отделенное твердое вещество или влажный осадок соединения 1 затем можно дополнительно выделить путем высушивания или удаления последних следов растворителя, оставшегося на внешней поверхности твердого вещества, в вакуумной печи. Выделенное твердое вещество можно охарактеризовать с помощью ряда аналитических способов.
В процедуре конденсации получают полиморфную форму A или полиморфную форму B соединения 1 в зависимости от условий реакции для растворителя и температуры. При температуре, равной или близкой к окружающей (приблизительно 20-30°C), полиморфная форма A является продуктом конденсации в дихлорметане (см. пример получения 3), а полиморфная форма B является продуктом конденсации в толуоле (см. пример получения 2). При более высоких температурах (приблизительно 60-80°C) полиморфная форма A является продуктом конденсации в этилацетате (см. пример получения 1). Если исходный продукт конденсации является полиморфной формой B, его можно превратить in situ в полиморфную форму A путем нагревания реакционной смеси (см. пример получения 8). Выделенную полиморфную форму B соединения 1 можно превратить в более термодинамически стабильную полиморфную форму A с применением разнообразных растворителей и температур, описанных в примерах получения 4, 5, 6 и 7.
Температура превращения полиморфной формы B в полиморфную форму A частично зависит от растворимости исходных твердых форм соединения 1 в растворителе. Полиморфная форма, которая получается в результате реакции конденсации, также частично зависит от температуры реакции и растворимости соединения 1 в растворителе, применяемом в реакции. Растворитель и диапазон температур, предпочтительные для конкретной полиморфной формы, не могут быть определены заранее. Связи между температурой/растворителем и полиморфной формой были экспериментально определены и и показаны в таблице 3 примера получения 6.
Для получения полиморфной формы A соединения 1 можно применять разнообразные процедуры. Выбор оптимальных процедур, как правило, основан на разнообразных факторах, включая масштаб реакции. Проведение конденсации при температурах в диапазоне 20-30°C обеспечивает мягкие условия реакции, в которых снижается разложение дихлорангидрида формулы 4. Применение растворителей, кипящих при умеренно высоких температурах, таких как толуол, обеспечивает преимущества для окружающей среды, выражающиеся в пониженной летучести, при этом содействуя регенерации растворителя посредством дистилляции. Растворители, имеющие низкую растворимость в воде, такие как толуол, позволяют удалить побочный продукт, гидрохлорид триэтиламина, путем разделения его в водной фазе, таким образом, облегчая выделение соединения 1 при минимальном загрязнении. Таким образом, в частности, для способов крупномасштабного получения, наиболее благоприятным может быть выбор условий реакции, которые являются наиболее подходящими для реакции конденсации, в которой образуется полиморфная форма B, и последующего превращения полиморфной формы B в полиморфную форму A.
В некоторых процедурах взаимных превращений полиморфных форм применяли зародышевые кристаллы. Зародышевые кристаллы применяли для способствования превращению и/или повышения скорости превращения одного полиморфа в другой. Смеси, в которых происходят реакции превращения полиморфов, часто перемешивают с помощью ряда способов, даже если это четко не указано. Формой перемешивания может быть встряхивание реакционного сосуда или взбалтывание с помощью магнитной или механической мешалки. Смеси, в которых происходят реакции превращения полиморфов, также можно перемешивать с помощью процесса кипячения растворителя.
Изучали относительную стабильность полиморфных форм A и B соединения 1. Две полиморфные формы подвергались неконкурентным и конкурентным экспериментам по изучению взаимных превращений. Примеры определения характеристик 6 и 7 демонстрируют, что полиморфная форма A является более термодинамически стабильной формой при температурах, применяемых в исследованиях. В примере определения характеристик 5 описывается нагревание образца полиморфной формы A и контроль его порошковой дифракционной рентгенограммы и подтверждается, что форма A является более термодинамически стабильной формой из-за отсутствия превращения форм. Данное исследование также указывает на монотропную взаимосвязь между полиморфными формами A и B, т.е. форма A является более термодинамически стабильной формой во всем диапазоне температур от 25°C до температуры плавления соединения 1. В примере определения характеристик 8 описываются эксперименты по методу дифференциальной сканирующей калориметрии для полиморфных форм A и B. Из данного исследования можно сделать вывод, что более высокая температура плавления полиморфной формы A по сравнению с формой B указывает на то, что форма A является более термодинамически стабильной, чем форма B. Более высокая теплота плавления формы A указывает на монотропную взаимосвязь между двумя формами, т.е. форма A является более термодинамически стабильной при любой температуре ниже температуры плавления.
Полиморфная форма A имеет физические свойства, которые являются более подходящими для производства, чем у полиморфной формы B. Увеличение скорости осаждения кристаллов является предпочтительным для разделения путем центрифугирования, и увеличение размера частиц аналогично является предпочтительным для разделения путем фильтрации. Полиморфную форму A можно легче и эффективнее отделить от суспензии с помощью какого-либо из способов разделения жидкой и твердой фаз (центрифугирования или фильтрации) по сравнению с полиморфной формой B. Полиморфная форма A образует кристаллы с большим средним размером частиц, чем у полиморфной формы B, что снижает пылеобразование, связанное с обработкой больших количеств материала при промышленном производстве. Эти подходящие свойства подтверждены в примерах определения характеристик 9, 10 и 11.
Без дополнительного уточнения полагают, что специалист в данной области с применением предшествующего описания может использовать настоящее изобретение. Следующие примеры, следовательно, расцениваются всего лишь как иллюстративные и никоим образом не ограничивающие настоящее описание. Исходный материал для следующих примеров не обязательно должен быть получен в ходе конкретного процесса получения, процедура которого описывается в других примерах. Сокращения, применяемые в примерах, обозначают следующее: pXRD означает порошковую рентгеновскую дифракцию, вес.% обозначает процент по весу, измеренный с использованием HPLC (с применением калибровочного стандарта), a.% обозначает процент по площади, измеренный с использованием HPLC при длине волны 230 нм, и DSC означает дифференциальную сканирующую калориметрию.
Аналитические способы, применяемые в примерах получения, описаны ниже или в примерах определения характеристик.
Высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC)
HPLC применяли для определения чистоты соединения 1 и промежуточных соединений. Применяли систему Agilent 1100/1200 Series HPLC с детектором DAD/UV и колонку с обращенной фазой (Agilent Zorbax® SB C8 (4,6×150) мм, 3,5 мкм, № по каталогу 863953-906). Скорость потока составляла 1 мл/минута, время прогона - 27 минут, объем вводимой пробы - 3,0 мкл, а температура термостата для колонок составляла 40°C. Градиент подвижной фазы согласно таблице 1 применяли, если подвижная фаза A составляла 0,03% по объему ортофосфорной кислоты, а подвижной фазой B был ацетонитрил (степени чистоты "для HPLC"). Подвижную фазу A получали путем тщательного смешивания 0,3 мл ортофосфорной кислоты (чистой для анализа) с 999,7 мл деионизированной воды. Стандартные растворы получали путем отвешивания 22,0±2,0 мг аналитического стандарта в двух повторностях в отдельные мерные колбы на 50 мл с растворением и разбавлением разбавителем. Образцы получали путем отвешивания 40,0±2,0 мг образца в стандартную мерную колбу на 100 мл с растворением и разбавлением разбавителем. Для анализа систему HPLC и колонку уравновешивали начальной подвижной фазой. В хроматографической последовательности прогоняли холостые образцы, стандартные образцы и тестируемые образцы. Время удерживания для соединения 1 составляло приблизительно 22,2 минуты. Пики, появляющиеся в холостом образце, были неинтегрированными, все другие пики были интегрированными, и чистота, выраженная в a.%, описана в хроматограмме образцов. Для определения вес.% концентрацию тестируемого образца калибровали по стандартному образцу.
Таблица градиента подвижной фазы
Протонный ядерный магнитный резонанс (1H-ЯМР)
Анализ по методу протонного ЯМР выполняли на устройстве Bruker Advance 300/400. Операционная частота составляла 400 МГц, диапазон спектральной частоты составлял 0-16 ppm (м.д.), время выдержки - 2 секунды, продолжительность импульса - 12 мкс, минимальное число сканирований составляло 8. Образцы получали путем отвешивания приблизительно 0,01 г образцов или эталонных стандартов, добавления 0,6 мл DMSO-d6 для растворения содержимого и перенесения в пробирки для ЯМР. Дейтерированный DMSO (DMSO-d6) получали из Cambridge Isotope Laboratory. Спектр 1H-ЯМР регистрируется в ppm (м.д.) со сдвигом в сторону слабого поля от тетраметилсилана; “с” означает синглет, “д” означает дуплет, “т” означает триплет, “м” означает мультиплет, “дд” означает двойной дуплет, и “уш с” означает уширенный синглет.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 1
Синтез полиморфной формы A соединения 1 (формы A)
Стадия A. Получение 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиоата натрия (2:1)
Динатриевую соль 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиоата получали способом, аналогичным способу, описанному для калиевой соли на стадии A в примере получения 2.
Стадия B. Получение дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола
Охлажденную в воде со льдом смесь оксалилхлорида (91,0 г, 717 ммоль) в толуоле (700 мл) в атмосфере азота сначала обрабатывали N,N-формилпиперидином (0,40 г, 3,58 ммоль), а затем добавляли 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиоат натрия (2:1) (70 г, 239 ммоль) 7 порциями по 10 г каждая с интервалами в 15 мин (наблюдалось выделение газа). Наблюдали умеренное повышение температуры, но температуру поддерживали на уровне комнатной температуры (23–25°C) с применением внешней водяной бани со льдом. Охлаждающую баню убирали через 30 мин, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем дополнительно нагревали до 38-44°C и перемешивали в течение одного часа. Через час применяли вакуум, и смесь перемешивали при пониженном давлении (92 мм рт.ст.) в течение 30 мин для удаления летучих веществ и какого-либо избытка оксалилхлорида. Отгоняли небольшой объем толуола (15 мл). Полученный материал применяли непосредственно на следующей стадии.
Стадия C. Получение внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиридиния (соединения 1)
Смесь дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола, полученную на стадии B выше, охлаждали до 0°C на водяной бане со льдом. Взвесь N-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-метил-2-пиридинамина (57,27 г, 239 ммоль) (полученную, как описано на стадии A примера 2 в WO 2011/017342) в EtOAc (700 мл) добавляли 14 порциями по 50 мл каждая с интервалами в 5 мин. Полученную смесь перемешивали, и ей позволяли нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь снова охлаждали на водяной бане со льдом до 4°C, и смесь триэтиламина (50,76 г, 502 ммоль) в EtOAc (70 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин. Наблюдали умеренное повышение температуры, но температуру поддерживали ниже 11°C. После добавления водяную баню со льдом убирали, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После 3-часового периода EtOAc (собранные 700 мл) медленно отгоняли в течение дополнительных 3 ч, при этом добавляли толуол (700 мл) для замещения EtOAc. Полученную смесь затем охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляли водным карбонатом калия (99 г, 717 ммоль) в воде (560 мл) и перемешивали в течение 40 мин, фильтровали, и полученный осадок на фильтре промывали водой (2 раза по 280 мл) и этилацетатом (2 раза по 280 мл). Влажный осадок высушивали в вакуумной печи при 50°C в течение 6 ч с получением твердого вещества темно-желтого цвета (87,76 г, 81,4%) с температурой плавления 205-206°C.
1H-ЯМР (CD3COCD3) δ 9,41–9,39 (м, 1H), 8,40–8,38 (м, 1H), 8,14–8,13 (м, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,67–7,41 (м, 1H), 7,24–7,23 (м, 1H), 5,66 (с, 2H), 2,92 (с, 3H).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 2
Синтез полиморфной формы B соединения 1 (формы B)
Стадия A. Получение 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиоата калия (2:1)
Гидроксид калия (45% водный, 19 г, 152,7 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 1,3-диметил-2-(3,5-дихлорфенил)пропандиоата (20,0 г, 72,4 ммоль) в воде (40 мл) при 30°C с помощью шприцевого насоса в течение 2,5 ч. Наблюдали небольшое повышение температуры до 30–35°C. Полученную белую взвесь/суспензию превращали в прозрачный раствор в течение 3 ч. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.
Ловушку Дина-Старка с конденсатором устанавливали на круглодонную колбу на 500 мл, содержащую толуол (300 мл). Толуол перемешивали с нагреванием для поддерживания интенсивного нагревания с обратным холодильником (внутренняя температура 125°C). Водный раствор 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиоата калия (2:1) (в общем количестве 59 мл, полученный выше) добавляли с помощью шприцевого насоса в нагреваемый с обратным холодильником толуол в течение 2 ч. Температуру снижали до 115°C в ходе добавления. В ходе добавления собирали и удаляли воду (43,9 г). Температуру (115°C) поддерживали в течение 1 ч после завершения добавления, и смесь охлаждали и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. При фильтрации охлажденной смеси получали влажный осадок на фильтре, который высушивали при 50°C в вакуумной печи в течение 20 ч с получением мелкодисперсного белого твердого вещества (23,55 г, 98,6% после учета 0,1 эквивалента гидроксида калия), плавящегося при 240–260°C (с разл.).
1H-ЯМР (CD3COCD3) δ 7,45–7,44 (м, 2H), 7,23–7,22 (м, 1H), 4,41 (с, 1H).
Стадия B. Получение дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола
Охлажденную в воде со льдом смесь оксалилхлорида (13,76 г, 108,4 ммоль) в толуоле (100 мл) в атмосфере азота сначала обрабатывали N,N-диметилформамидом (6 капель), а затем добавляли 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиоат калия (2:1) (11,60 г, 35,67 ммоль) (часть продукта, полученного на стадии A) 6 порциями по 1,9 г каждая с интервалами в 15 мин (наблюдалось выделение газа). Наблюдали умеренное повышение температуры, но температуру поддерживали на уровне комнатной температуры (23–25°C) с применением внешней водяной бани со льдом. Охлаждающую баню убирали через 30 мин, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем перемешивали при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) в течение 15 мин для удаления летучих веществ и какого-либо избытка оксалилхлорида. Полученный материал применяли непосредственно на следующей стадии.
Стадия C. Получение внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиридиния (соединения 1)
Смесь дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола, полученную на стадии B выше, охлаждали до 0°C на водяной бане со льдом. Взвесь N-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-метил-2-пиридинамина (8,68 г, 36,2 ммоль) (полученную, как описано на стадии A примера 2 в WO 2011/017342) в толуоле (80 мл) добавляли в течение 20 мин. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, водяную баню со льдом убирали, и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь снова охлаждали на водяной бане со льдом до 0°C, и смесь триэтиламина (7,32 г, 72,3 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин. Наблюдали умеренное повышение температуры, но температуру поддерживали при 23–30°C с применением внешней водяной бани со льдом. Охлаждающую ванну убирали после завершения добавления, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (80 мл), перемешивали в течение 30 мин, фильтровали, и полученный желтый осадок на фильтре промывали водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Влажный осадок (19,9 г) высушивали в вакуумной печи при 50°C в течение 6 часов с получением твердого вещества желтого цвета (14,58 г, 91,8%) с температурой плавления 190-191°C.
1H-ЯМР (CD3COCD3) δ 9,41–9,39 (м, 1H), 8,40–8,38 (м, 1H), 8,14–8,13 (м, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,67–7,41 (м, 1H), 7,24–7,23 (м, 1H), 5,66 (с, 2H), 2,92 (с, 3H).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 3
Синтез полиморфной формы A соединения 1 (формы A)
Стадия A. Получение 1,3-диметил-2-(3,5-дихлорфенил)пропандиоата
Сосуд на 1000 мл, оснащенный верхнеприводной мешалкой, конденсатором и термометром, заполняли 1,3-дихлор-5-йодбензолом (99,0 г, 0,36 моль), 1,3-диметил-2-(3,5-дихлорфенил)пропандиоатом (91,0 г, 0,69 моль), йодидом меди (I) (4,0 г, 0,021 моль), 2-пиколиновой кислотой (5,2 г, 0,042 моль) и карбонатом цезия (350 г, 1,07 моль) в 1,4-диоксане (600 мл). Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота до 90°C в течение 3 часов. Затем смесь охлаждали до 30°C, разбавляли водой (300 мл) и гексаном (200 мл) и разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (200 мл) и концентрировали под вакуумом с получением вязкого масла. Полученный материал применяли непосредственно на следующей стадии.
Стадия B. Получение 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиовой кислоты
Неочищенный 1,3-диметил-2-(3,5-дихлорфенил)пропандиоат, полученный на стадии A, растворяли в метаноле (150 мл) и воде (300 мл). К этой смеси добавляли 50% водного гидроксида натрия (120 г, 1,5 моль) в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и затем охлаждали до 10°C на ледяной бане. Смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой (135 мл, 37%) в течение 30 мин, при этом температуру реакционной смеси поддерживали при значении менее 17°C. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (600 мл), и органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением вязкого масла. Неочищенное масло обрабатывали дихлорметаном (200 мл) и перемешивали до тех пор, пока не образовывалась густая взвесь. Взвесь фильтровали и высушивали посредством фильтрования с отсасыванием в атмосфере азота в течение 48 часов при комнатной температуре с получением твердого вещества (76,0 г, 84% за 2 стадии).
1H-ЯМР (CD3COCD3) δ 11,64 (уш с, 2H), 7,56 (с, 2H), 7,49 (с, 1H), 4,91 (с, 1H).
Стадия C. Получение дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола
4-горлый сосуд на 500 мл, оснащенный верхнеприводной мешалкой, конденсатором, термометром и дополнительной воронкой, заполняли 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиовой кислотой (21,8 г, 87,6 ммоль), безводным дихлорметаном (300 мл) и N,N-диметилформамидом (0,1 мл). К этому перемешиваемому раствору добавляли оксалилхлорид (19 мл, 217 ммоль) в течение 10 мин при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч в атмосфере азота. Полученный желтый раствор концентрировали при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре 25°C с получением неочищенного продукта в виде оранжевого масла. Полученный материал применяли непосредственно на следующей стадии.
Стадия D. Получение внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиридиния (соединения 1)
Смесь дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола, полученную на стадии B выше, разбавляли дихлорметаном (200 мл) и охлаждали до 5°C на водяной бане со льдом. К этому раствору добавляли N-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-метил-2-пиридинамин (21 г, 87,6 ммоль) (полученный, как описано на стадии A примера 2 в WO 2011/017342) порциями в течение 10 мин. Полученную желтую взвесь перемешивали в течение 5 мин на ледяной бане и затем обрабатывали триэтиламином (12,0 мл, 86 ммоль) по каплям в течение 15 мин. Смесь находилась при 5°C в течение дополнительного 1 ч. Полученную взвесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали холодным (5°C) дихлорметаном (50 мл), 1 н. соляной кислотой (50 мл ×2) и водой (200 мл). Полученное твердое вещество высушивали посредством фильтрования с отсасыванием в атмосфере азота в течение 1 дня с получением продукта в виде кристаллического твердого вещества желтого цвета (28,5 г, 72%) с температурой плавления 200-202°C.
1H-ЯМР (CD3COCD3) δ 9,41–9,39 (м, 1H), 8,40–8,38 (м, 1H), 8,14–8,13 (м, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,67–7,41 (м, 1H), 7,24–7,23 (м, 1H), 5,66 (с, 2H), 2,92 (с, 3H).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 4
Превращение полиморфной формы B соединения 1 в форму A с применением воды и толуола
Толуол и воду определяли в качестве растворителей для превращения полиморфной формы B соединения 1 в форму A с применением или без применения зародышевых кристаллов формы A.
В эксперименте 4a трехгорлый круглодонный стеклянный сосуд на 100 мл, оснащенный магнитной мешалкой, масляной баней, аппаратом Дина-Старка и температурным датчиком, заполняли деионизированной водой (20 мл) при 25°C и затем нагревали до 90°C. Полиморфную форму B соединения 1 (1 грамм; полиморфная форма подтверждалась посредством pXRD) добавляли в сосуд. Полученную в результате взвесь дополнительно нагревали до 95°C и перемешивали в течение 5 часов. Взвесь затем охлаждали до 28°C, перемешивали в течение 30 минут и фильтровали. Отфильтрованную твердую фазу высушивали в центробежной сушилке под вакуумом при 50°C в течение приблизительно 24 часов и анализировали посредством HPLC и pXRD. Рентгеновская дифрактограмма полученного образца указывала на полиморфную форму B соединения 1.
В эксперименте 4b трехгорлый круглодонный стеклянный сосуд на 250 мл, оснащенный верхнеприводной мешалкой, масляной баней, аппаратом Дина-Старка и температурным датчиком, заполняли деионизированной водой (50 мл) при 25°C и затем нагревали до 90°C. Полиморфную форму B соединения 1 (1 грамм; полиморфная форма подтверждалась посредством pXRD) добавляли в сосуд. Полученную в результате взвесь дополнительно нагревали до 94°C и перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли дополнительный 1 грамм полиморфной формы B соединения 1. Зародышевые кристаллы (приблизительно 20 мг) полиморфной формы A соединения 1 затем добавляли при 94°C. Нагревание и смешивание продолжали в течение приблизительно 5 часов. Взвесь охлаждали до 28°C, перемешивали в течение 30 минут и фильтровали. Отфильтрованную твердую фазу высушивали в центробежной сушилке под вакуумом при 50°C в течение приблизительно 24 часов и анализировали посредством HPLC и pXRD. Рентгеновская дифрактограмма полученного образца указывала на полиморфную форму А.
В эксперименте 4c трехгорлый круглодонный стеклянный сосуд на 100 мл, оснащенный верхнеприводной мешалкой, масляной баней и температурным датчиком, заполняли 56 мл толуола. Полиморфную форму B соединения 1 (3 грамма; полиморфная форма подтверждалась посредством pXRD) добавляли в сосуд при 25°C. Полученную в результате взвесь нагревали и перемешивали при 106°C. Образцы отбирали через 2, 4 и 5 часов после начала нагревания. Нагревание останавливали через 6 часов. Все образцы взвеси охлаждали до 25°C и фильтровали. Отфильтрованную твердую фазу высушивали под вакуумом при 50°C в течение 24 часов и анализировали посредством pXRD. Рентгеновские дифрактограммы всех полученных образцов указывали на полиморфную форму A, т.е. превращение формы в форму A завершалось через 2 часа после начала нагревания.
В эксперименте 4d трехгорлый круглодонный стеклянный сосуд на 100 мл, оснащенный верхнеприводной мешалкой, масляной баней и температурным датчиком, заполняли 56 мл толуола. Полиморфную форму B (3 грамма; полиморфная форма подтверждалась посредством pXRD) и полиморфную форму A (0,1 грамма; полиморфная форма подтверждалась посредством pXRD) соединения 1 добавляли в сосуд при 25°C. Полученную в результате взвесь нагревали и перемешивали при 106°C. Образцы отбирали через 2, 4 и 5 часов после начала нагревания. Нагревание останавливали через 6 часов. Все образцы взвеси охлаждали до 25°C и фильтровали. Отфильтрованную твердую фазу высушивали под вакуумом при 50°C в течение 24 часов и анализировали посредством pXRD. Рентгеновские дифрактограммы всех полученных образцов указывали на полиморфную форму A, т.е. превращение формы в форму A завершалось через 2 часа после начала нагревания.
Результаты экспериментов 4a-d обобщены в таблице 2 ниже.
Полиморфная форма, полученная путем нагревания формы B соединения 1 в воде или толуоле с применением или без применения зародышевых кристаллов формы A
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 5
Превращение полиморфной формы B соединения 1 в форму A с применением толуола
Трехгорлый круглодонный сосуд на 250 мл, оснащенный верхнеприводной мешалкой, масляной баней и термодатчиком, заполняли полиморфной формой B внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиридиния (соединения 1) (10,0 г, 22 ммоль) и толуолом (186 мл). Полученную в результате взвесь нагревали до 106°C и поддерживали в течение 2 ч. Взвесь охлаждали до окружающей температуры и перемешивали в течение 1 ч, а затем фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество высушивали в вакуумной сушилке в течение 1 ч. и затем высушивали в вакуумной печи при 50°C в течение 24 ч. Извлеченный желтый твердый продукт (9,3 г, выход 93%) анализировали посредством pXRD (полиморфная форма A) и HPLC (чистота 99,0 вес.%).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 6
Превращение полиморфной формы B соединения 1 в различных растворителях
Эксперименты по превращению форм проводили с полиморфной формой B соединения 1 с применением ряда растворителей и температур. Форму B соединения 1 получали, как описано в примере получения 2.
В каждом эксперименте приблизительно 1 г полиморфной формы B соединения 1 диспергировали в 10 мл растворителя в стеклянной колбе с закручивающейся крышкой c якорем магнитной мешалки. Смесь затем перемешивали при целевой температуре в течение 24 часов. Смесь затем быстро фильтровали через шприцевой фильтр. Отфильтрованную твердую фазу высушивали в вакуумной печи при 40°C в течение приблизительно 24 часов и анализировали посредством pXRD. В таблице 3 ниже показана получаемая полиморфная форма в соответствии с применяемыми типом растворителя и температурой.
Полиморфная форма, получаемая путем смешивания формы B соединения 1 в различных растворителях при температурах от 20°C до 80°C
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 7
Превращение полиморфной формы B соединения 1 с применением этилацетата
Для определения условий, необходимых для превращения полиморфной формы B соединения 1 в форму A с применением этилацетата, необязательно смешанного с водой, проводили серию экспериментов. Исходный материал, соединение 1, получали согласно примеру получения 2. Аликвоты соединения 1, полученные таким образом, суспендировали в этилацетате или смеси этилацетата с водой в различных условиях.
В примере 7a приблизительно 1 г полиморфной формы B соединения 1 перемешивали при приблизительно 60ºC с 10 мл этилацетата в течение 3 часов, затем фильтровали и высушивали в вакууме при 40°C в течение приблизительно 24 часов. Анализ посредством pXRD указывал на полиморфную форму B.
В примере 7b приблизительно 1 г полиморфной формы B соединения 1 перемешивали при приблизительно 60ºC с 10 мл этилацетата в течение 15 часов, затем фильтровали и высушивали в вакууме при 40°C в течение приблизительно 24 часов. Анализ посредством pXRD указывал на полиморфную форму А.
В примере 7c приблизительно 1 г полиморфной формы B соединения 1 перемешивали при приблизительно 72ºC с 10 мл этилацетата. Образцы отбирали через 2, 4, 6, 8 и 15 часов. Образцы фильтровали и высушивали в вакууме при 40°C в течение приблизительно 24 часов. Анализ посредством pXRD указывал на полиморфную форму B для образцов, отобранных через 2, 4 и 6 часов, и полиморфную форму A для образцов, отобранных через 8 и 15 часов.
В примере 7d приблизительно 1 г полиморфной формы B соединения 1 перемешивали при приблизительно 61ºC с 10 мл этилацетата. Образцы отбирали через 4 и 15 часов. Образцы фильтровали и высушивали в вакууме при 40°C в течение приблизительно 24 часов. Анализ посредством pXRD указывал на полиморфную форму А для обоих образцов.
В примере 7e приблизительно 1 г полиморфной формы B соединения 1 перемешивали при приблизительно 61ºC с 6,6 мл этилацетата и 3,3 мл деионизированной воды. Образцы отбирали через 4 и 15 часов. Образцы фильтровали и высушивали в вакууме при 40°C в течение приблизительно 24 часов. Анализ посредством pXRD указывал на полиморфную форму А для обоих образцов.
В примере 7f приблизительно 1 г полиморфной формы B соединения 1 перемешивали при приблизительно 72ºC с 6,6 мл этилацетата и 3,3 мл деионизированной воды. Образцы отбирали через 2 и 4 часа. Образцы фильтровали и высушивали в вакууме при 40°C в течение приблизительно 24 часов. Анализ посредством pXRD указывал на полиморфную форму А для обоих образцов.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 8
Синтез полиморфной формы A соединения 1 (in situ превращение формы B)
Стадия A. Получение дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола
К охлажденной в воде со льдом смеси оксалилхлорида (26,0 г, 204,7 ммоль) в толуоле (200 мл) в атмосфере азота добавляли N-формилпиперидин (0,12 г, 1,02 ммоль). 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиоат натрия (2:1) (20 г, 68,3 ммоль) добавляли 4 порциями по 5 г каждая с интервалами в 15 мин (наблюдалось выделение газа). Наблюдалось умеренное выделение тепла, но температуру поддерживали при 2-5°C. Охлаждающую ванну убирали через 15 мин после завершения добавления, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь нагревали до 48°C и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем вакуум (50 мм рт.ст.) применяли в течение 30 мин для удаления летучих веществ и какого-либо избытка оксалилхлорида, при этом отгоняли некоторое количество толуола (75 мл). Свежий толуол (80 мл) добавляли к полученному материалу, и неочищенный раствор применяли непосредственно на следующей стадии.
Стадия B. Получение внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиридиния (соединения 1)
Смесь дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола, полученную на стадии A выше, охлаждали до 3°C на водяной бане со льдом. Взвесь N-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-метил-2-пиридинамина (16,36 г, 68,26 ммоль) в толуоле (180 мл) добавляли 18 порциями по 10 мл каждая с интервалами в 3 мин. Полученную смесь перемешивали при нагревании в течение 18 часов. Реакционную смесь повторно охлаждали на водяной бане со льдом до 4°C, и смесь триэтиламина (13,81 г, 136,51 ммоль) в толуоле (70 мл) добавляли по каплям в течение 60 мин. Наблюдалось умеренное выделение тепла, но температуру поддерживали ниже 5°C. После завершения добавления водяную баню со льдом убирали, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученная в результате реакционная смесь содержит титульное соединение в виде полиморфной формы B.
Смесь затем нагревали до температуры дефлегмирования (112°C) и поддерживали при этой температуре в течение 6 часов. После приблизительно 4 часов при 112°C исходную густую взвесь превращали во взвесь, в которой твердые частицы легко осаждались, когда перемешивание было временно приостановлено. Полученную смесь затем охлаждали до комнатной температуры в течение 18 часов. Смесь разбавляли водой (112 мл), перемешивали в течение 30 мин, фильтровали, и полученный осадок на фильтре промывали водой (2×60 мл) и этилацетатом (2×60 мл). Влажный осадок высушивали в вакуумной печи при 50°C в течение 24 ч. с получением желтого твердого вещества (24,07 г, 77,89%). DSC указала температуру кипения как 205,02°C, при этом рентгенограмма подтвердила, что этот материал является полиморфной формой A соединения 1.
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 1
Рентгеновская порошковая дифракция полиморфной формы A соединения 1
Порошковую рентгеновскую дифракцию применяли для идентификации кристаллических фаз различных образцов соединения 1. Данные получали с помощью автоматического порошкового дифрактометра Philips X’PERT модели 3040. Дифрактометр был оснащен автоматическими регулируемыми противорассеивающими щелями и щелями расходимости, детектором X’Celerator RTMS и фильтром из Ni. Излучение представляло собой Cu-K(альфа-1) (λ=1,54059 Å) (45 кВ, 40 мА). Данные собирали при комнатной температуре от 4 до 50 градусов 2-тета с применением непрерывного сканирования с эквивалентным размером шага 0,02 градуса и временем счета 320 секунд на шаг в геометрии тета-тета. При необходимости образцы слегка измельчали с помощью агатовой ступки и пестика и получали на держателях для образцов из низкофонового кремния в виде тонкого слоя порошкового материала. Применяли программное обеспечение MDI/Jade версии 9.1 с базой данных Международного комитета по дифракционным данным PDF4+ 2008 для идентификации фаз. Дифракционные максимумы для формы A соединения 1 рассчитывались с помощью операции “Find Peaks” в MDI/Jade и показаны в таблице 4.
Максимумы рентгеновской дифракции 2θ (в градусах) для полиморфной формы A соединения 1
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 2
Порошковая дифракционная рентгенограмма для полиморфной формы В соединения 1
Порошковую рентгеновскую дифракцию применяли для идентификации кристаллических фаз различных образцов соединения 1. Данные получали с помощью автоматического порошкового дифрактометра Philips X’PERT модели 3040. Дифрактометр был оснащен автоматическими регулируемыми противорассеивающими щелями и щелями расходимости, детектором X’Celerator RTMS и фильтром из Ni. Излучение представляло собой Cu-K(альфа-1) (λ=1,54059 Å) (45 кВ, 40 мА). Данные собирали при комнатной температуре от 4 до 50 градусов 2-тета с применением непрерывного сканирования с эквивалентным размером шага 0,02 градуса и временем счета 320 секунд на шаг в геометрии тета-тета. При необходимости образцы слегка измельчали с помощью агатовой ступки и пестика и получали на держателях для образцов из низкофонового кремния в виде тонкого слоя порошкового материала. Применяли программное обеспечение MDI/Jade версии 9.1 с базой данных Международного комитета по дифракционным данным PDF4+ 2008 для идентификации фаз. Дифракционные максимумы для формы B соединения 1 рассчитывались с помощью операции “Find Peaks” в MDI/Jade и показаны в таблице 5.
Максимумы рентгеновской дифракции 2θ (в градусах) для полиморфной формы B соединения 1
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 3
Рентгеновская дифракция монокристаллов для полиморфной формы A соединения 1
Подходящие монокристаллы для полиморфной формы A выращивали из дихлорметана. Желтую иглу с примерными размерами 0,550×0,160×0,140 мм выбирали для сбора данных и заключали в полимерную петлю. Данные о монокристаллах собирали с применением гониометра Bruker Platform с детектором Apex-II. Дифрактометр оснащали монохроматором падающего пучка, в котором применяется излучение Mo-Kα (λ=0,71073 Å), и коллиматором MonoCap. В ходе сбора данных кристаллы охлаждали в потоке азота при –100°C.
Данные индексировали и интегрировали при помощи комплекта программ Apex-II, включающего Sainplus и SADABS. Параметры моноклинной ячейки определяли как a=7,199(5) Å, b=13,781(9) Å, c=18,441(12) Å, бета=92,773(5)°, объем=1828(2) Å3. Пространственную группу определяли как P21/c. Молекулярная масса составляла 452,73 г/моль, что давало рассчитанную плотность 1,645 г/см3, а μ(Mo)=0,64 мм-1 для Z=4. Предварительная обработка данных приводила к получению 3079 уникальных данных в диапазоне два-тета = 3,70°-49,38°. Решение и уточнения структуры выполняли при помощи комплекта программ Shelxtl с уточнением на основе F2 с коэффициентами рассеяния из Int. Tab. Vol C, таблиц 4.2.6.8 и 6.1.1.4. Конечные уточненные статистические характеристики предусматривают соотношение данные/параметр = 10,23, критерий адекватности по F2=1,06, R-индексы [I>4sigma(I)] R1=0,0535, wR2=0,1288, R-индексы (все данные) R1=0,0692, wR2=0,1369, максимальные различимые пик и впадина = 0,700 и -0,351 e/Å3. Асимметричная единица содержит одну молекулу. Нецелочисленные координаты атомов (×104) и эквивалентные изотропные параметры замещения приведены в таблицах 6 и 7. U(экв.) определяли как одну третью следа ортогонализированного тензора Uij. Предполагаемые стандартные отклонения показаны в круглых скобках.
Координаты атомов (×104) и эквивалентные изотропные параметры замещения (A2×103) для полиморфной формы A соединения 1
Координаты атомов водорода (×104) и эквивалентные изотропные параметры замещения (A2×103) для полиморфной формы A соединения 1
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 4
Рентгеновская дифракция монокристаллов для полиморфной формы В соединения 1
Подходящие монокристаллы для полиморфной формы В соединения 1 выращивали из ацетона. Желтую иглу с примерными размерами 0,180×0,050×0,050 мм выбирали для сбора данных и заключали в полимерную петлю. Данные о монокристаллах собирали с применением гониометра Bruker Platform с детектором Apex-II. Дифрактометр оснащали монохроматором падающего пучка, в котором применяется излучение Mo-Kα (λ=0,71073 Å), и коллиматором MonoCap. В ходе сбора данных кристаллы охлаждали в потоке азота при –100°C.
Данные индексировали и интегрировали при помощи комплекта программ Apex-II, включающего Sainplus и SADABS. Параметры триклинной ячейки определяли как a=7,223(6) Å, b=9,697(8) Å, c=13,840(12) Å, альфа=82,464(14)°, бета=75,188(14)°, гамма=80,884(14)°, объем=921,2(13) Å3. Пространственную группу определяли как P-1. Молекулярная масса составляла 452,73 г/моль, что давало рассчитанную плотность 1,632 г/см3, а μ(Mo)=0,63 мм-1 для Z=2. Предварительная обработка данных приводила к получению 3239 уникальных данных в диапазоне два-тета = 4,28°-52,54°. Решение и уточнения структуры выполняли при помощи комплекта программ Shelxtl с уточнением на основе F2 с коэффициентами рассеяния из Int. Tab. Vol C, таблиц 4.2.6.8 и 6.1.1.4. Конечные уточненные статистические характеристики предусматривают соотношение данные/параметр = 12,80, критерий адекватности по F2=1,02, R-индексы [I>4sigma(I)] R1=0,0720, wR2=0,1650, R-индексы (все данные) R1=0,1513, wR2=0,2097, максимальные различимые пик и впадина = 0,468 и -0,468 e/Å3. Асимметричная единица содержит одну молекулу. Нецелочисленные координаты атомов (×104) и эквивалентные изотропные параметры замещения приведены в таблицах 8 и 9. U(экв.) определяли как одну третью следа ортогонализированного тензора Uij. Предполагаемые стандартные отклонения показаны в круглых скобках.
Координаты атомов (×104) и эквивалентные изотропные параметры замещения (A2×103) для полиморфной формы В соединения 1
Координаты атомов водорода (×104) и эквивалентные изотопные параметры замещения (A2×103) для полиморфной формы В соединения 1
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 5
Зависимая от температуры рентгеновская порошковая дифракция для полиморфной формы A соединения 1
Для оценки стабильности полиморфной формы A соединения 1 в отношении температуры получали порошковые рентгеновские дифрактограммы при нагревании образца формы A от 25°C до температуры, превышающей его температуру плавления. Измерение проводили в пучке синхротронного излучения 5-IDD на синхротронном усовершенствованном источнике фотонов, расположенном в Аргоннской национальной лаборатории (Аргонн, Иллинойс, США). Дифференциальный сканирующий калориметр (DSC, модель DSC600, Linkam Scientific Instruments, Тадворт, Великобритания) был установлен вертикально, чтобы DSC можно было поместить под рентгеновский пучок. DSC располагали в пучке синхротронного излучения для приема 100–200 квадратных мкм пучка в высоком вакууме. Стандартное кварцевое окно заменяли полиимидной пленкой (Kapton®, толщиной 8 мкм, DuPont, Уилмингтон, Делавэр, США). Внутреннюю термопару устанавливали для регистрации температуры. Детектор по типу округлого прибора с зарядовой связью (CCD) (модель Mar165, диаметр 165 мм, Marresearch GmbH, Нордерштедт, Германия) применяли для обнаружения рентгеновских лучей, рассеиваемых образцом. Детектор был оснащен алюминиевым конусом, который закрывал детектор и выступал на 100 мм над лицевой поверхностью детектора. Этот конус был оснащен подложкой поглотителя пучка и поглотителем управляющего пучка на 5×3 мм. Конус непрерывно продувался гелием для минимизации рассеяния воздухом.
Образец (~20 мг) полиморфной формы A соединения 1 загружали в алюминиевые кюветы небольшой массы с герметично закрывающимися крышками (модель Tzero, TA Instruments, Нью-Касл, Делавэр, США). Применяли пуансон на 5 мм для плотной установки образца на место. Образец медленно сжимали с использованием этого пуансона до уровня приблизительно на 0,5 мм ниже верха кюветы. Крышка была надежно установлена с использованием пресса Tzero с подходящими оправками. Небольшую пружину (3-4 витка тонкой проволоки из нержавеющей стали на 215 мкм, диаметр витка 7 мм) использовали для установки и центрирования кюветы для образцов в DSC.
Параметры эксплуатации во время сбора данных были следующими. Температура увеличивалась линейно от 25ºC до 250ºC со скоростью 10°C в минуту, затем снижалась линейно от 250ºC до 25°C с той же скоростью. Температуру контролировали с помощью устройства для контроля температуры Linkam CI93 и охлаждающего насоса LNP. Данные собирали при помощи программного обеспечения Linkam Linksys32. Данные рентгенографического анализа собирали одновременно, но независимо. Длину волны настраивали на 0,07293 нм. CCD-детектор устанавливали на высокое разрешение при размере пикселя 79 мкм. Расстояние между образцом и CCD-детектором составляло 115 мм. Время экспозиции составляло 0,1 секунды, скорость передачи кадров составляла 1 кадр в 10 секунд. Контроль рентгенографической системы осуществляли при помощи сертифицированного научно-исследовательского программного обеспечения SPEC и APS EPICS. Предварительную обработку данных проводили при помощи макроса, написанного для работы с программным обеспечением SPEC, для перевода двухмерных картин, полученных от детектора, в стандартную одномерную pXRD-картину, в которой установлена связь интенсивности рассеиваемых рентгеновских лучей и угла рассеивания. Файлы с одномерной pXRD преобразовывались в формат Jade® для обеспечения дальнейшего анализа с помощью программного обеспечения MDI/Jade версии 9.1. Для установления формы кристалла pXRD-картины тестового образца сравнивали с эталонными картинами монокристаллов форм A и B соответственно.
pXRD-картины тестового образца полиморфной формы A соединения 1 соответствовали форме A во всем диапазоне температур от 25°C до температуры плавления, т.е. превращение кристаллической формы в другой полиморф не происходит.
Без каких-либо ограничений теорией полагают, что отсутствие превращения форм при нагревании полиморфной формы A указывает на монотропную взаимосвязь между полиморфными формами A и B, т.е. форма A является термодинамически более стабильной формой во всем диапазоне температур от 25°C до температуры плавления соединения 1.
При охлаждении образца из его расплавленного состояния до комнатной температуры образец оставался аморфным. Соответственно, не было получено дифракционных рентгенограмм.
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 6
Относительная стабильность полиморфных форм A и B соединения 1
Полиморфные формы A и B соединения 1 подвергали неконкурентным и конкурентным экспериментам по изучению взаимных превращений. Для неконкурентных экспериментов только одну исходную кристаллическую форму применяли для исследования возможного превращения в другую более стабильную форму. Для конкурентных экспериментов полиморфные формы A и B смешивали вместе, и исследовали их возможное превращение в более термодинамически стабильную форму. Исходную(исходные) полиморфную(полиморфные) форму(формы) смешивали с различными растворителями в течение 5 дней при 22°C, а затем фильтровали. Фильтрат анализировали посредством HPLC для установления растворимости соединения 1 в тестовом растворителе. Твердую фракцию высушивали и анализировали посредством pXRD. Полученные полиморфные формы и значения их растворимости в тестовых растворителях приведены в таблице 10.
Эксперименты указывают на то, что полиморфная форма A является более термодинамически стабильной, чем форма B, о чем свидетельствует превращение полиморфной формы B в форму A.
В случае растворителей ацетона и тетрагидрофурана исходный полиморф превращался в полиморфную форму A с применением или без применения зародышевых кристаллов формы A. В случае растворителей толуола, этилацетата и воды исходный полиморф превращался в полиморфную форму A только в случае присутствия зародышевых кристаллов формы A.
Без каких-либо ограничений теорией становится очевидным, что присутствие как зародышевого кристалла полиморфной формы A, так и растворителя, который обеспечивает более высокую растворимость соединения 1, увеличивает скорость превращения формы B в форму A.
Подробное описание отдельных экспериментов для примеров 6a-6j приведено ниже.
В примере 6a форму B соединения 1 (0,3 г) смешивали с ацетоном (5 г) при 22°C в течение 5 дней. Взвесь затем фильтровали через шприцевой фильтр (0,45 мкм, стекловолокно, тип Whatman GE Autovial) и высушивали в вакуумной печи при 40°C в течение 48 часов. Анализ посредством pXRD указывал на форму A соединения 1.
В примере 6b форму B (0,3 г) и форму A (0,01 г) соединения 1 смешивали с ацетоном (5 г) при 22°C в течение 5 дней. Взвесь затем фильтровали через шприцевой фильтр (0,45 мкм, стекловолокно, тип Whatman GE Autovial) и высушивали в вакуумной печи при 40°C в течение 48 часов. Анализ посредством pXRD указывал на форму A соединения 1.
В примере 6c форму B (0,3 г) соединения 1 смешивали с тетрагидрофураном (5 г) при 22°C в течение 5 дней. Взвесь затем фильтровали через шприцевой фильтр (0,45 мкм, стекловолокно, тип Whatman GE Autovial) и высушивали в вакуумной печи при 40°C в течение 48 часов. Анализ посредством pXRD указывал на форму A соединения 1.
В примере 6d форму B (0,3 г) и форму A (0,01 г) соединения 1 смешивали с тетрагидрофураном (5 г) при 22°C в течение 5 дней. Взвесь затем фильтровали через шприцевой фильтр (0,45 мкм, стекловолокно, тип Whatman GE Autovial) и высушивали в вакуумной печи при 40°C в течение 48 часов. Анализ посредством pXRD указывал на форму A соединения 1.
В примере 6e форму B (0,3 г) соединения 1 смешивали с толуолом (5 г) при 22°C в течение 5 дней. Взвесь затем фильтровали через шприцевой фильтр (0,45 мкм, стекловолокно, тип Whatman GE Autovial) и высушивали в вакуумной печи при 40°C в течение 48 часов. Анализ посредством pXRD указывал на форму B соединения 1.
В примере 6f форму B (0,3 г) и форму A (0,01 г) соединения 1 смешивали с толуолом (5 г) при 22°C в течение 5 дней. Взвесь затем фильтровали через шприцевой фильтр (0,45 мкм, стекловолокно, тип Whatman GE Autovial) и высушивали в вакуумной печи при 40°C в течение 48 часов. Анализ посредством pXRD указывал на форму A соединения 1.
В примере 6g форму B (0,3 г) соединения 1 смешивали с этилацетатом (5 г) при 22°C в течение 5 дней. Взвесь затем фильтровали через шприцевой фильтр (0,45 мкм, стекловолокно, тип Whatman GE Autovial) и высушивали в вакуумной печи при 40°C в течение 48 часов. Анализ посредством pXRD указывал на форму B соединения 1.
В примере 6h форму B (0,3 г) и форму A (0,01 г) соединения 1 смешивали с этилацетатом (5 г) при 22°C в течение 5 дней. Взвесь затем фильтровали через шприцевой фильтр (0,45 мкм, стекловолокно, тип Whatman GE Autovial) и высушивали в вакуумной печи при 40°C в течение 48 часов. Анализ посредством pXRD указывал на форму A соединения 1.
В примере 6i форму B (0,3 г) соединения 1 смешивали с деионизированной водой (5 г) при 22°C в течение 5 дней. Взвесь затем фильтровали через шприцевой фильтр (0,45 мкм, стекловолокно, тип Whatman GE Autovial) и высушивали в вакуумной печи при 40°C в течение 48 часов. Анализ посредством pXRD указывал на форму B соединения 1.
В примере 6j форму B (0,3 г) и форму A (0,01 г) соединения 1 смешивали с деионизированной водой (5 г) при 22°C в течение 5 дней. Взвесь затем фильтровали через шприцевой фильтр (0,45 мкм, стекловолокно, тип Whatman GE Autovial) и высушивали в вакуумной печи при 40°C в течение 48 часов. Анализ посредством pXRD указывал на форму A соединения 1.
Результаты экспериментов по изучению относительной стабильности в различных растворителях при 22°C
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 7
Относительная стабильность полиморфных форм A и B соединения 1 при повышенной температуре
Полиморфные формы A и B соединения 1 подвергали конкурентным экспериментам по изучению взаимных превращений. Исходные полиморфные формы A и B смешивали в равных количествах в этилацетате (10 г этилацетата на грамм соединения 1) при необходимой температуре в течение приблизительно 48 часов, затем фильтровали и высушивали. Высушенное твердое вещество анализировали посредством pXRD. Как при 40°C, так и при 60°C, как указано в таблице 11, получали полиморфную форму A, что указывает на то, что полиморфная форма A является более термодинамически стабильной формой при применяемых температурах.
Результаты экспериментов по изучению относительной стабильности при повышенной температуре
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 8
Эксперименты по методу дифференциальной сканирующей калориметрии
На DSC-термограмме для полиморфной формы A соединения 1, как было обнаружено, проявляется резкая эндотермичность плавления с начальной температурой приблизительно 201°C, максимальным сигналом при приблизительно 204°C и теплотой плавления 82-84 Дж/г.
На DSC-термограмме для полиморфной формы В соединения 1, как было обнаружено, проявляется резкая эндотермичность плавления с начальной температурой приблизительно 190°C, максимальным сигналом при приблизительно 192°C и теплотой плавления 65 Дж/г.
В таблице 12 ниже обобщены результаты DSC для каждого из двух полученных в отдельности образцов полиморфных формы A и формы B, соответственно.
Без каких-либо ограничений теорией можно сделать вывод, что более высокая температура плавления полиморфной формы A по сравнению с формой B указывает на то, что форма A является более термодинамически стабильной, чем форма B. Более высокая теплота плавления формы A указывает на монотропную взаимосвязь между двумя формами, т.е. форма A является более термодинамически стабильной при любой температуре ниже температуры плавления. Это следует из правила теплоты плавления (см., например, R. Hilfiker (ed.), “Polymorphism in the Pharmaceutical Industry”, 2006, Wiley-VCH, Weinheim, Germany).
Результаты DSC для полиморфных форм A и B соединения 1
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 9
Эффективность разделения жидкой и твердой фаз полиморфных форм A и B соединения 1
Средний размер частиц полиморфной формы B соединения 1, как наблюдалось, был неизменно ниже, чем для полиморфной формы A. Это можно легко наблюдать в ходе получения полиморфной формы A из формы B в эксперименте по превращению форм во взвеси. Если частицы формы B суспендированы в растворителе, частицы остаются суспендированными, когда перемешивание прекращено. Однако, как только форма B превращается в форму A во взвеси, частицы начинают быстро осаждаться на дно сосуда после прекращения перемешивания, что указывает на увеличение размера частиц кристаллов формы A. Увеличение плотности кристаллов может также вносить вклад в увеличение скорости осаждения; однако, было обнаружено, что плотности двух полиморфных форм являются очень похожими (1,597 г/см3 для формы A и 1,582 г/см3 для форм B, обе из которых были измерены посредством пикнометрии с использованием газообразного гелия). Большой размер частиц и высокие скорости осаждения являются важными преимуществами способа для операций разделения жидкой и твердой фаз в промышленном производстве. Крупный средний размер частиц улучшает стадии фильтрации и центрифугирования благодаря увеличению скорости фильтрации, повышению производительности, уменьшению склонности к растрескиванию осадка на фильтре и перепусканию полученного фильтрата, повышению эффективности промывания осадка и увеличению чистоты продукта.
В отдельных экспериментах приблизительно 90 граммов полиморфных форм A и B соединения 1 получали в соответствии с примерами получения 1 и 2, соответственно. Твердую фазу отфильтровывали от ее реакционной массы при помощи лабораторного нутч-фильтра. Время для завершения фильтрации (отмечаемое по отсутствию дальнейшего капания жидкости из фильтра) измеряли и заносили в таблицу 12. Было обнаружено, что время фильтрации для полиморфной формы B более чем в 3 раза превышает время фильтрации для полиморфной формы A.
Следовательно, фильтрационные свойства полиморфной формы A, как правило, являются более предпочтительными в способе производства соединения 1, чем свойства полиморфной формы B.
Время, необходимое для завершения фильтрации 90 г полиморфных форм A и B соединения 1
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 10
Распределение частиц по размеру для полиморфных форм A и B соединения 1
После наблюдения увеличения скорости осаждения полиморфной формы A по сравнению с формой B (см. пример определения характеристик 9) определяли распределения частиц по размеру для двух форм. Форму B соединения 1 получали в соответствии с примером получения 2. Некоторое количество формы B, полученной таким образом, превращали в форму A в соответствии с примером получения 5. Распределение частиц по размеру для образцов как формы A, так и формы B определяли после диспергирования в деионизированной воде при помощи лазерного дифракционного анализатора размера частиц (модель Mastersizer 2000 от Malvern Instruments, Малверн, Великобритания). Параметры распределения частиц по размеру D10, D50 и D90 указаны в таблице 13 ниже, где D50 представляет медианный размер частиц в распределении, т.е. 50% частиц имеют размер меньше и 50% имеют размер больше данного размера. D10 означает размер частиц, при котором 10% всех частиц имеют размер меньше данного размера. Аналогично, D90 означает размер частиц, при котором 90% всех частиц имеют размер меньше данного размера. Средневзвешенные по объему размеры частиц D[4,3] также указаны.
Распределение частиц по размеру для полиморфной формы A обеспечивает существенные преимущества применения в промышленности по сравнению с формой B. Они включают повышенную эффективность разделения жидкой и твердой фаз для формы A при помощи фильтрации или центрифугирования. Во-вторых, форма A обеспечивает улучшенные свойства обработки в твердом состоянии из-за значительной нехватки в ней фракции очень мелких частиц (менее чем приблизительно 10 мкм), что обуславливает снижение забивания фильтровальной ткани, уменьшение пылеобразования, снижение уровня вредного воздействия на работников и перекрестного загрязнения на заводе по производству нескольких продуктов и снижение склонности к взрывам пыли.
Параметры распределения частиц по размеру для полиморфных форм A и B соединения 1
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 11
Увеличение скорости осаждения кристаллов в ходе превращения формы B соединения 1 в форму A
Данный пример демонстрирует, что увеличение скорости осаждения совпадает с превращением полиморфной формы B в форму A во взвеси соединения 1.
Форму B соединения 1 получали в соответствии с примером получения 2. Толуолом (592 л) заполняли чистый реактор с мешалкой (1000-литровый эмалированный стальной реактор), оснащенный нагревающей рубашкой и дефлегматором. Затем реактор заполняли полиморфной формой B соединения 1 (39,4 кг) при 25°C. Температуру повышали медленно до тех пор, пока температура не достигала 103°C-106°C. Температуру реакции затем поддерживали при 103°C-106°C (при возвращении конденсированных паров в реактор) в течение 6 часов. Образцы взвеси отбирали в моменты времени, указанные в таблице 13, где момент времени 0 означает момент времени, в который температура взвеси впервые достигла 103°C. После того, как был взят каждый образец, перемешивание временно прекращали для наблюдения осаждения кристаллов. Осаждение не наблюдалось в моменты времени 0, 2,5 и 3,0 часа. Быстрое осаждение кристаллов наблюдалось в моменты времени 3,5, 4,0 и 4,5 часа.
Через 6 часов реакционную массу охлаждали до 25°C. Твердую фазу отфильтровывали и промывали толуолом. Твердую фазу высушивали в вакуумной сушилке на фильтре и затем высушивали при 50-55°C до тех пор, пока содержание толуола не составило менее 0,3% по весу. Образцы взвеси, взятые в ходе эксперимента, также фильтровали и высушивали. Полиморфную форму всех сухих образцов затем анализировали посредством порошковой XRD (см. таблицу 13).
Как видно из таблицы 13, превращение полиморфной формы B в форму A совпадает с увеличением скорости осаждения кристаллов.
Режим осаждения и полиморфная форма в ходе эксперимента по превращению кристаллической формы
Состав/Полезность
Твердую форму соединения 1, как правило, будут применять в качестве активного ингредиента для борьбы с беспозвоночными вредителями в композиции, т.e. в составе, по меньшей мере с одним дополнительным компонентом, выбранным из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких носителей (т.e. жидких сред, которые содержат активные и, возможно, другие ингредиенты; также называемых жидкими разбавителями). Ингредиенты состава или композиции выбирают таким образом, чтобы они соответствовали физическим свойствам активного ингредиента, способу применения и факторам окружающей среды, таким как тип почвы, влажность и температура.
Пригодные составы на основе активных ингредиентов для борьбы с беспозвоночными вредителями, как правило, включают в себя как жидкие, так и твердые композиции. Жидкие композиции включают в себя растворы (например, эмульгируемые концентраты), эмульсии (в том числе микроэмульсии), дисперсии и суспензии, а также комбинации этих форм (например, суспоэмульсии). Выражение “суспензия”, в частности, относится к дисперсии частиц, которые были стабилизированы путем добавления химической добавки для минимизации или прекращения осаждения активного ингредиента. В дисперсии или суспензии частиц (например, в водном суспензионном концентрате и составах в виде масляной дисперсии) жидкий носитель образует непрерывную водную фазу, в которой диспергированы или суспендированы частицы (например, твердой формы соединения 1). В композиции, в которой суспензия или дисперсия частиц объединена с эмульсией, содержащей вторую (несмешиваемую) жидкость (например, состав в виде суспоэмульсии), жидкий носитель образует непрерывную водную фазу, в которой не только суспендированы частицы, но также эмульгированы другие капли (т.e. прерывистая водная фаза) второй жидкости.
Дисперсии и суспензии могут быть водными (т.e. содержащими главным образом воду в качестве жидкого носителя) или неводными (т.e. содержащими не смешивающиеся с водой органические соединения, обычно называемые “маслом”, в качестве жидкого носителя) в соответствии с природой жидкого носителя, образующего непрерывную водную фазу. Основные типы водных жидких композиций включают растворимые концентраты, суспензионные концентраты, капсульные суспензии, концентрированные эмульсии, микроэмульсии и суспоэмульсии. Таким образом, в суспоэмульсиях жидкий носитель, образующий непрерывную водную фазу, является водным (т.e. содержит воду в качестве его основной составляющей), а не смешивающийся с водой жидкий компонент эмульгирован в водном жидком носителе. Основные типы неводных жидких композиций включают эмульгируемые концентраты, концентраты, способные образовывать микроэмульсии, диспергируемые концентраты и масляные дисперсии. Суспензионные концентраты содержат частицы, диспергируемые в непрерывной водной фазе, и существуют в качестве дисперсий частиц при добавлении к воде. Суспоэмульсии и масляные дисперсии образуют как дисперсии частиц, так и эмульсии, которые сосуществуют при добавлении к воде, при этом одна или несколько из этих фаз могут содержать активный ингредиент. (В композициях по настоящему изобретению дисперсии частиц содержат твердую форму соединения 1.)
Основные типы твердых композиций включают пылевидные препараты, порошки, гранулы, пеллеты, дробинки, пастилки, таблетки, наполненные пленки (включая покрытия для семян) и т.п., которые могут быть диспергируемыми в воде (“смачиваемыми”) или водорастворимыми. Пленки и покрытия, образованные из пленкообразующих жидкостей, являются особенно применимыми для обработки семян в дополнение к тому, что в целом они применяются как в жидких, так и в твердых типах составов. Активные ингредиенты можно инкапсулировать (в том числе микроинкапсулировать) и далее составлять в жидкую суспензию или дисперсию или в твердый состав для защиты активного ингредиента или для регулируемого или замедленного высвобождения активного ингредиента при применении в отношении целевого объекта. В качестве альтернативы, можно инкапсулировать (или “покрывать”) весь состав, в том числе активный ингредиент. Путем инкапсулирования также можно регулировать или замедлять высвобождение активного ингредиента. Высококонцентрированные композиции можно получать и применять в качестве промежуточных продуктов для последующего применения в получении менее концентрированных жидких и твердых составов.
Распыляемые составы обычно разбавляют в подходящей среде перед распылением. Такие жидкие и твердые составы составляют легко разбавляемыми в среде распыления, как правило, в воде. Объемы распыляемых растворов могут варьировать в диапазоне от приблизительно одного до нескольких тысяч литров на гектар, но чаще находятся в диапазоне от приблизительно десяти до нескольких сотен литров на гектар. Из распыляемых составов может быть приготовлена баковая смесь с водой или другой подходящей средой для обработки листьев посредством авиационного применения, или применения в отношении почвы, или применения в отношении среды для выращивания растения. Жидкие и сухие составы можно отмерять непосредственно в системы капельного орошения или отмерять в борозду во время посадки. Жидкие и твердые составы можно применять в отношении семян сельскохозяйственных культур и другой подходящей растительности в качестве средств для обработки семян перед посадкой для защиты растущих корней и других подземных частей растения и/или листвы путем системного поглощения.
Хотя твердые формы соединения 1 в соответствии с настоящим изобретением можно применять для получения жидких растворов, эмульгируемых концентратов и эмульсий путем объединения с растворителем, растворяющим твердые формы, но твердые формы могут сохранять свою идентичность в составленных композициях, содержащих соединение 1 в виде твердого вещества (например, частиц). Композиции для борьбы с беспозвоночными вредителями по настоящему изобретению, где композиция содержит по меньшей мере одну твердую форму соединения 1, таким образом, включают в себя жидкие композиции, содержащие соединение 1 в виде твердого вещества (например, дисперсии, суспензии, суспоэмульсии), и твердые композиции соединения 1.
Хотя для получения композиций для борьбы с беспозвоночными вредителями в соответствии с настоящим изобретением можно применять все полиморфные формы и аморфную твердую форму соединения 1, полиморфная форма A особенно применима для образования композиций для борьбы с беспозвоночными вредителями, в частности, жидких композиций, обладающих исключительными физической, а также химической стабильностью. Хотя все полиморфные формы и аморфная твердая форма соединения 1 являются относительно стабильными (метастабильными) при выделении и выдерживании при температуре, близкой к комнатной, они все же являются термодинамически нестабильными по сравнению с полиморфной формой A. Поэтому они по своей природе подвержены превращению в полиморфную форму A. Контакт с влагой, воздействие более высоких температур или длительные периоды времени могут способствовать превращению в более стабильную кристаллическую форму. Контакт с растворителями, как правило, также способствует превращению кристаллических форм. Вследствие этого жидкие композиции, содержащие другие полиморфные формы, смеси полиморфных форм или аморфную твердую форму соединения 1, являются особенно восприимчивыми к спонтанной перекристаллизации в полиморфную форму A. Вследствие минимального зародышеобразования и медленного роста образованные кристаллы полиморфной формы A будут относительно немногочисленными и крупными. Это может приводить как к понижению биологической эффективности, так и к повышению осаждения активного ингредиента, поскольку высокая биологическая активность и суспендируемость зависят от небольшого размера частиц твердого активного ингредиента, диспергированного в жидких композициях. Применение полиморфной формы A для получения композиций для борьбы с беспозвоночными вредителями устраняет риск последующей рекристаллизации в композициях. К тому же, состав, содержащий менее стабильную кристаллическую форму, чем форма A, может изменять свою биологическую активность в период его хранения, поскольку изменяется соотношение кристаллических форм. Как правило, это весьма нежелательно, поскольку требуемые рабочие расходы (количество активного ингредиента на гектар) будут непредсказуемо изменяться. Следовательно, следует отметить композицию для борьбы с беспозвоночными вредителями в соответствии с настоящим изобретением, содержащую полиморфную форму A соединения 1.
Как жидкие, так и твердые составы, содержащие по меньшей мере одну твердую форму соединения 1, как правило, будут содержать эффективные количества активного ингредиента, твердого разбавителя или жидкого носителя и поверхностно-активного вещества в следующих приблизительных диапазонах, которые в сумме дают 100 весовых процентов. Общие диапазоны количеств компонентов - активного ингредиента (т.e. твердой формы соединения 1 и необязательно других активных ингредиентов), разбавителя и поверхностно-активных веществ - в композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержащей по меньшей мере одну твердую форму соединения 1, являются следующими.
Твердые разбавители включают, например, глины, такие как бентонит, монтмориллонит, аттапульгит и каолин, гипс, целлюлозу, диоксид титана, оксид цинка, крахмал, декстрин, сахара (например, лактозу, сахарозу), кремнезем, тальк, слюду, диатомовую землю, мочевину, карбонат кальция, карбонат и бикарбонат натрия и сульфат натрия. Типичные твердые разбавители описаны в Watkins et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2nd Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey.
Жидкие разбавители включают, например, воду, N,N-диметилалканамиды (например, N,N-диметилформамид), лимонен, диметилсульфоксид, N-алкилпирролидоны (например, N-метилпирролидинон), этиленгликоль, триэтиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, полипропиленгликоль, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, парафины (например, светлые минеральные масла, нормальные парафины, изопарафины), алкилбензолы, алкилнафталины, глицерин, триацетат глицерина, сорбит, триацетин, ароматические углеводороды, деароматизированные алифатические углеводороды, алкилбензолы, алкилнафталины, кетоны, такие как циклогексанон, 2-гептанон, изофорон и 4-гидрокси-4-метил-2-пентанон, ацетаты, такие как изоамилацетат, гексилацетат, гептилацетат, октилацетат, нонилацетат, тридецилацетат и изоборнилацетат, другие сложные эфиры, такие как алкилированные сложные эфиры молочной кислоты, сложные эфиры двухосновных кислот и γ-бутиролактон, и спирты, которые могут быть линейными, разветвленными, насыщенными или ненасыщенными, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропиловый спирт, н-бутанол, изобутиловый спирт, н-гексанол, 2-этилгексанол, н-октанол, деканол, изодециловый спирт, изооктадеканол, цетиловый спирт, лауриловый спирт, тридециловый спирт, олеиловый спирт, циклогексанол, тетрагидрофурфуриловый спирт, диацетоновый спирт и бензиловый спирт. Жидкие разбавители также включают сложные эфиры глицерина и насыщенных и ненасыщенных жирных кислот (обычно C6–C22), такие как масла из семян и плодов растений (например, масла из маслины, клещевины, семян льна, кунжута, кукурузы (маиса), арахиса, подсолнечника, виноградных косточек, сафлора, семян хлопчатника, сои, семян рапса, кокосовой пальмы и ядер кокосового ореха), жиры животного происхождения (например, говяжье сало, свиное сало, топленое свиное сало, жир печени трески, рыбий жир) и их смеси. Жидкие разбавители также включают алкилированные жирные кислоты (например, метилированные, этилированные, бутилированные), где жирные кислоты можно получать путем гидролиза сложных эфиров глицерина из растительных и животных источников и можно очищать путем перегонки. Типичные жидкие разбавители описаны в Marsden, Solvents Guide, 2nd Ed., Interscience, New York, 1950.
Твердые и жидкие композиции по настоящему изобретению часто включают одно или несколько поверхностно-активных веществ. При добавлении к жидкости поверхностно-активные вещества (также известные как “поверхностно-активные средства”), как правило, модифицируют, чаще всего уменьшают, поверхностное натяжение жидкости. В зависимости от природы гидрофильной и липофильной групп в молекуле поверхностно-активного вещества поверхностно-активные вещества могут быть применимыми в качестве смачивающих средств, диспергирующих средств, эмульгаторов или пеногасителей.
Поверхностно-активные вещества могут быть классифицированы как неионогенные, анионные или катионные. Неионогенные поверхностно-активные вещества, применимые для композиций по настоящему изобретению, включают, без ограничения, алкоксилаты спиртов, такие как алкоксилаты спиртов на основе природных и синтетических спиртов (которые могут быть разветвленными или линейными) и полученные из спиртов и этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или их смесей; этоксилаты аминов, алканоламиды и этоксилированные алканоламиды; алкоксилированные триглицериды, такие как этоксилированные соевое, касторовое и рапсовое масла; алкоксилаты алкилфенолов, такие как этоксилаты октилфенола, этоксилаты нонилфенола, этоксилаты динонилфенола и этоксилаты додецилфенола (полученные из фенолов и этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или их смесей); блок-сополимеры, полученные из этиленоксида или пропиленоксида, и "обращенные" блок-сополимеры, в которых концевые блоки получены из пропиленоксида; этоксилированные жирные кислоты; этоксилированные сложные эфиры жирных кислот и масла; этоксилированные метиловые сложные эфиры; этоксилированные тристирилфенолы (в том числе полученные из этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или их смесей); сложные эфиры жирных кислот, сложные эфиры глицерина, производные ланолина, полиэтоксилированные сложные эфиры, такие как полиэтоксилированные сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, полиэтоксилированные сложные эфиры сорбита и жирных кислот и полиэтоксилированные сложные эфиры глицерина и жирных кислот; другие производные сорбитана, такие как сложные эфиры сорбитана; полимерные поверхностно-активные вещества, такие как статистические сополимеры, блок-сополимеры, алкидные смолы на основе PEG (полиэтиленгликоля), привитые или гребнеобразные полимеры и звездообразные полимеры; полиэтиленгликоли (PEG); сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот; поверхностно-активные вещества на основе кремнийорганических соединений и производные сахаров, такие как сложные эфиры сахарозы, алкилполигликозиды и алкилполисахариды.
Применимые анионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, алкиларилсульфоновые кислоты и их соли; карбоксилированные этоксилаты спиртов или алкилфенолов; дифенилсульфонатные производные; лигнин и производные лигнина, такие как лигносульфонаты; малеиновая или янтарная кислоты или их ангидриды; олефинсульфонаты; сложные эфиры фосфорной кислоты, такие как сложные эфиры фосфорной кислоты и алкоксилатов спиртов, сложные эфиры фосфорной кислоты и алкоксилатов алкилфенолов и сложные эфиры фосфорной кислоты и этоксилатов стирилфенола; белковые поверхностно-активные вещества; производные саркозина; сульфат эфира стирилфенола; сульфаты и сульфонаты масел и жирных кислот; сульфаты и сульфонаты этоксилированных алкилфенолов; сульфаты спиртов; сульфаты этоксилированных спиртов; сульфонаты аминов и амидов, такие как N,N-алкилтаураты; сульфонаты бензола, кумола, толуола, ксилола и додецил- и тридецилбензолов; сульфонаты конденсированных нафталинов; сульфонаты нафталина и алкилнафталина; сульфонаты фракционированных нефтепродуктов; сульфосукцинаматы и сульфосукцинаты и их производные, такие как диалкилсульфосукцинатные соли.
Применимые катионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, амиды и этоксилированные амиды; амины, такие как N-алкилпропандиамины, трипропилентриамины и дипропилентетраамины, и этоксилированные амины, этоксилированные диамины и пропоксилированные амины (полученные из аминов и этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или их смесей); соли аминов, такие как аминоацетаты и соли диаминов; четвертичные соли аммония, такие как простые четвертичные соли, этоксилированные четвертичные соли и дичетвертичные соли; и аминоксиды, такие как алкилдиметиламиноксиды и бис-(2-гидроксиэтил)алкиламиноксиды.
Также применимы для композиций по настоящему изобретению смеси неионогенных и анионных поверхностно-активных веществ или смеси неионогенных и катионных поверхностно-активных веществ. Неионогенные, анионные и катионные поверхностно-активные вещества и их рекомендуемые пути применения раскрыты во множестве опубликованных литературных источников, в том числе в McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents, ежегодных американских и международных изданиях, публикуемых McCutcheon’s Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; Sisely and Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964; и A. S. Davidson and B. Milwidsky, Synthetic Detergents, Seventh Edition, John Wiley and Sons, New York, 1987.
Композиции по настоящему изобретению могут также содержать вспомогательные вещества и добавки для состава, известные специалистам в данной области в качестве вспомогательных средств для состава (некоторые из которых могут рассматриваться как функционирующие также в качестве твердых разбавителей, жидких разбавителей или поверхностно-активных веществ). Такие вспомогательные вещества и добавки для состава могут регулировать pH (буферы), пенообразование в ходе производства (противовспениватели, такие как полиорганосилоксаны), осаждение активных ингредиентов (суспендирующие средства), вязкость (тиксотропные или псевдопластические загустители), рост микроорганизмов в таре (противомикробные средства), замораживание продуктов (антифризы), цвет (дисперсии красителей/пигментов), смывание (пленкообразователи или прилипатели), испарение (замедлители испарения) и другие свойства состава. Пленкообразователи включают, например, поливинилацетаты, сополимеры поливинилацетата, сополимер поливинилпирролидона и винилацетата, поливиниловые спирты, сополимеры поливиниловых спиртов и воски. Примеры вспомогательных веществ и добавок для состава включают перечисленные в McCutcheon’s Volume 2: Functional Materials, ежегодных международных и североамериканских изданиях, публикуемых McCutcheon’s Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; и в публикации по PCT WO 03/024222.
Твердые формы соединения 1 и любые другие активные ингредиенты обычно включают в композиции в соответствии с настоящим изобретением путем растворения активного ингредиента в растворителе или измельчения в жидком или сухом разбавителе. Растворы, в том числе эмульгируемые концентраты, можно получать посредством простого смешивания ингредиентов. Если растворитель жидкой композиции, предназначенной для применения в качестве эмульгируемого концентрата, не смешивается с водой, обычно добавляют эмульгатор для эмульгирования растворителя, содержащего активное вещество, при разбавлении водой. Мокрый помол взвесей активного ингредиента с диаметром частиц до 2000 мкм можно проводить с применением мельниц для размола в среде с получением частиц со средним диаметром менее 3 мкм. Из водных взвесей можно получить готовые суспензионные концентраты (см., например, патент США №3060084), или их можно дополнительно подвергнуть распылительной сушке с образованием диспергируемых в воде гранул. Для сухих составов, как правило, требуются способы сухого помола, при которых получают частицы со средним диаметром в диапазоне от 2 до 10 мкм. Пылевидные препараты и порошки можно получать путем смешивания и измельчения (например, с помощью молотковой мельницы или струйной мельницы). Гранулы и пеллеты можно получать путем распыления активного материала на предварительно образованные гранулированные носители или посредством методик спекания. См. Browning, “Agglomeration”, Chemical Engineering, December 4, 1967, pages 147–48; Perry’s Chemical Engineer’s Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, pages 8–57 и далее, и WO 91/13546. Пеллеты можно получать, как описано в US 4172714. Диспергируемые в воде и водорастворимые гранулы можно получать, как указано в US 4144050, US 3920442 и DE 3246493. Таблетки можно получать, как указано в US 5180587, US 5232701 и US 5208030. Пленки можно получать, как указано в GB 2095558 и US 3299566.
Чтобы получить дополнительную информацию относительно области получения составов, см. T.S. Woods, “The Formulator’s Toolbox – Product Forms for Modern Agriculture” в Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food–Environment Challenge, T. Brooks and T.R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pp. 120–133. См. также US 3235361, от столбца 6, строки 16 до столбца 7, строки 19 и примеры 10-41; US 3309192, от столбца 5, строки 43 до столбца 7, строки 62 и примеры 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138–140, 162–164, 166, 167 и 169–182; US 2891855, от столбца 3, строки 66 до столбца 5, строки 17 и примеры 1–4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, pages 81–96; Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989; и Developments in formulation technology, PJB Publications, Richmond, UK, 2000.
Следующие примеры составов представлены для дополнительной иллюстрации, а не для ограничения описания каким-либо образом. Все процентные содержания приведены по весу, и все составы получают с применением традиционных методик. Без дополнительного уточнения предполагается, что специалист в данной области с применением предшествующих описания и ссылок сможет использовать настоящее изобретение в наиболее полном его объеме.
Пример состава A
Пример состава B
Пример состава C
Пример состава D
Пример состава E
Пример состава F
Пример состава G
полиоксипропилена
Пример состава H
Твердые формы соединения 1 проявляют активность против широкого спектра беспозвоночных вредителей. Данные вредители включают беспозвоночных, живущих в разнообразных средах обитания, таких как, например, листва растений, корни, почва, собранный урожай или иные пищевые продукты, строительные сооружения или покровы тела животных. Данные вредители включают, например, беспозвоночных, питающихся листвой (включая листья, стебли, цветы и плоды), семенами, древесиной, текстильными волокнами или кровью или тканями животных и наносящих, таким образом, повреждение или вред, например, выращиваемым или хранящимся сельскохозяйственным культурам, лесам, тепличным культурам, декоративным растениям, культурам в питомнике, хранящимся продуктам питания или изделиям из волокна, или жилищам или другим помещениям или их содержимому, или являющихся вредными с точки зрения ветеринарии или общественного здравоохранения. Специалистам в данной области будет понятно, что не все соединения одинаково эффективны против всех вредителей на всех стадиях роста и развития.
Твердые формы соединения 1 и их композиции, таким образом, являются применимыми агрономически для защиты полевых культур от растительноядных беспозвоночных вредителей, а также неагрономически для защиты других садовых культур и растений от растительноядных беспозвоночных вредителей. Данная полезность предусматривает защиту культур и других растений (т.е. как агрономических, так и неагрономических), которые содержат генетический материал, введенный посредством генной инженерии (т.е. трансгенных), или модифицированы путем мутагенеза с получением предпочтительных признаков. Примеры таких признаков включают толерантность к гербицидам, устойчивость к растительноядным вредителям (например, насекомым, клещам, тлям, паукам, нематодам, улиткам, фитопатогенным грибам, бактериям и вирусам), улучшение роста растений, повышение толерантности к неблагоприятным условиям выращивания, таким как высокая или низкая температуры, низкая или высокая влажность почвы и сильная засоленность, усиление цветения или плодоношения, увеличение собираемого урожая, ускорение созревания, повышение качества и/или питательной ценности собранного продукта или улучшение способности собранных продуктов к хранению или переработке. Трансгенные растения можно модифицировать для экспрессии нескольких признаков. Примеры растений, имеющих признаки, обеспечиваемые генной инженерией или мутагенезом, включают сорта кукурузы, хлопчатника, сои и картофеля, экспрессирующие инсектицидный токсин Bacillus thuringiensis, такие как YIELD GARD®, KNOCKOUT®, STARLINK®, BOLLGARD®, NuCOTN® и NEWLEAF®, и толерантные к гербицидам сорта кукурузы, хлопчатника, сои и рапса, такие как ROUNDUP READY®, LIBERTY LINK®, IMI®, STS® и CLEARFIELD®, а также культуры, экспрессирующие N-ацетилтрансферазу (GAT), обеспечивающую устойчивость к гербициду глифосату, или культуры, содержащие ген HRA, обеспечивающий устойчивость к гербицидам, ингибирующим ацетолактатсинтазу (ALS). Твердые формы соединения 1 и их композиции могут синергично воздействовать на признаки, внедренные посредством генной инженерии или модифицированные путем мутагенеза, усиливая, таким образом, фенотипическую экспрессию или эффективность признаков или повышая эффективность борьбы с паразитическими нематодами с помощью соединений и композиций в соответствии с настоящим изобретением. В частности, твердые формы соединения 1 и их композиции могут синергично воздействовать на фенотипическую экспрессию белков или других природных продуктов, токсичных для беспозвоночных вредителей, для обеспечения эффекта борьбы с данными вредителями, превышающего аддитивный.
Композиции по настоящему изобретению могут также необязательно содержать питательные элементы для растений, например, когда композиция удобрения содержит по меньшей мере один питательный элемент для растений, выбранный из азота, фосфора, калия, серы, кальция, магния, железа, меди, бора, марганца, цинка и молибдена. Следует отметить композиции, включающие по меньшей мере одну композицию удобрения, содержащую по меньшей мере один питательный элемент для растений, выбранный из азота, фосфора, калия, серы, кальция и магния. Композиции по настоящему изобретению, которые дополнительно содержат по меньшей мере один питательный элемент для растений, могут быть в форме жидкостей или твердых веществ. Следует отметить твердые составы в форме гранул, маленьких палочек или таблеток. Твердые составы, содержащие композицию удобрения, могут быть получены путем смешивания соединения или композиции по настоящему изобретению с композицией удобрения вместе с составляющими ингредиентами и последующего получения состава с помощью таких способов, как грануляция или экструзия. В качестве альтернативы, твердые составы могут быть получены путем распыления раствора или суспензии соединения или композиции по настоящему изобретению в летучем растворителе на предварительно полученную композицию удобрения в форме безусадочных смесей, например, гранул, маленьких палочек или таблеток, и последующего выпаривания растворителя.
Примеры агрономических или неагрономических беспозвоночных вредителей включают яйца, личинок и взрослых особей представителей отряда Lepidoptera, таких как гусеницы совки малой, гусеницы озимой совки, личинки пяденицы и гелиотиновые из семейства Noctuidae (например, розовый стеблевой сверлильщик (Sesamia inferens Walker), огневка кукурузная стеблевая (Sesamia nonagrioides Lefebvre), южная совка (Spodoptera eridania Cramer), листовая совка (Spodoptera fugiperda J.E. Smith), малая совка (Spodoptera exigua Hübner), хлопковая совка (Spodoptera littoralis Boisduval), совка полосатая желто-бурая (Spodoptera ornithogalli Guenée), совка-ипсилон (Agrotis ipsilon Hufnagel), гусеница бархатных бобов (Anticarsia gemmatalis Hübner), зеленая плодожорка (Lithophane antennata Walker), капустная совка (Barathra brassicae Linnaeus), соевая пяденица (Pseudoplusia includens Walker), совка ни (Trichoplusia ni Hübner), табачная совка (Heliothis virescens Fabricius)); точильщики, чехликовые моли, гусеницы, выпускающие паутину, хвоевертки, гусеницы капустницы и вредители, скелетирующие листья, из семейства Pyralidae (например, мотылек кукурузный (Ostrinia nubilalis Hübner), гусеница, повреждающая цитрусовые (Amyelois transitella Walker), огневка кукурузная (Crambus caliginosellus Clemens), гусеницы луговых мотыльков (Pyralidae: Crambinae), такие как луговой мотылек (Herpetogramma licarsisalis Walker), точильщик стеблей сахарного тростника (Chilo infuscatellus Snellen), томатный малый точильщик (Neoleucinodes elegantalis Guenée), зеленая листовертка (Cnaphalocerus medinalis), виноградная листовертка (Desmia funeralis Hübner), дынная гусеница (Diaphania nitidalis Stoll), огневка капустная (Helluala hydralis Guenée), стеблевая рисовая огневка (Scirpophaga incertulas Walker), сверлильщик ранних побегов (Scirpophaga infuscatellus Snellen), белая рисовая огневка (Scirpophaga innotata Walker), сверлильщик верхних побегов (Scirpophaga nivella Fabricius), темноголовая рисовая огневка (Chilo polychrysus Meyrick), капустница (Crocidolomia binotalis English)); листовертки, листовертки-почкоеды, плодожорки и гусеницы-вредители плодов из семейства Tortricidae (например, плодожорка яблонная (Cydia pomonella Linnaeus), листовертка виноградная (Endopiza viteana Clemens), листовертка восточная персиковая (Grapholita molesta Busck), цитрусовая ложная моль дикого яблока (Cryptophlebia leucotreta Meyrick), цитрусовая совка (Ecdytolopha aurantiana Lima), краснополосная листовертка (Argyrotaenia velutinana Walker), волнистая листовертка (Choristoneura rosaceana Harris), светло-коричневая яблочная моль (Epiphyas postvittana Walker), европейская виноградная моль (Eupoecilia ambiguella Hübner), вертунья почковая (Pandemis pyrusana Kearfott), всеядная листовертка (Platynota stultana Walsingham), листовертка кривоусая смородинная (Pandemis cerasana Hübner), листовертка кривоусая ивовая (Pandemis heparana Denis & Schiffermüller)) и многие другие экономически важные представители отряда Lepidoptera (например, моль капустная (Plutella xylostella Linnaeus), розовый хлопковый червь (Pectinophora gossypiella Saunders), шелкопряд непарный (Lymanthria dispar Linnaeus), плодожорка персиковая (Carposina niponensis Walsingham), плодожорка урюковая (Anarsia lineatella Zeller), моль картофельная клубневая (Phthorimaea operculella Zeller), моль-пестрянка плодовая нижнесторонняя (Lithocolletis blancardella Fabricius), азиатская яблочная моль-пестрянка (Lithocolletis ringoniella Matsumura), рисовая листовертка (Lerodea eufala Edwards), моль кружковая боярышниковая (Leucoptera scitella Zeller)); яйца, нимф и взрослых особей представителей отряда Blattodea, в том числе тараканов из семейств Blattellidae и Blattidae (например, таракана черного (Blatta orientalis Linnaeus), таракана азиатского (Blatella asahinai Mizukubo), таракана рыжего (Blatella germanica Linnaeus), таракана полосатого (Supella longipalpa Fabricius), таракана американского (Periplaneta americana Linnaeus), таракана коричневого (Periplaneta brunnea Burmeister), таракана мадейрского (Leucophaea maderae Fabricius), бурого таракана (Periplaneta fuliginosa Service), австралийского таракана (Periplaneta australasiae Fabr.), таракана серого (Nauphoeta cinerea Olivier) и гладкого таракана (Symploce pallens Stephens)); яйца, личинок, питающихся листвой, питающихся плодами, питающихся корнями, питающихся семенами и питающихся пузырчатой тканью, а также взрослых особей представителей отряда Coleoptera, в том числе долгоносиков из семейств Anthribidae, Bruchidae и Curculionidae (например, долгоносика хлопкового (Anthonomus grandis Boheman), долгоносика рисового водяного (Lissorhoptrus oryzophilus Kuschel), долгоносика амбарного (Sitophilus granarius Linnaeus), долгоносика рисового (Sitophilus oryzae Linnaeus), долгоносика мятлика однолетнего (Listronotus maculicollis Dietz), долгоносика мятлика (Sphenophorus parvulus Gyllenhal), рыскающего долгоносика (Sphenophorus venatus vestitus), денверского долгоносика (Sphenophorus cicatristriatus Fahraeus)); земляных блошек, картофельных блошек, корнеедов, листоедов, колорадских жуков и листовых минеров из семейства Chrysomelidae (например, колорадского жука (Leptinotarsa decemlineata Say), западного кукурузного жука (Diabrotica virgifera virgifera LeConte)); хрущей и других жуков из семейства Scarabaeidae (например, хрущика японского (Popillia japonica Newman), хрущика восточного (Anomala orientalis Waterhouse, Exomala orientalis (Waterhouse) Baraud), северного хрущика (Cyclocephala borealis Arrow), южного хрущика (Cyclocephala immaculata Olivier или C. lurida Bland), жука-навозника и майского хруща (Aphodius spp.), черного хруща (Ataenius spretulus Haldeman), хруща блестящего зеленого (Cotinis nitida Linnaeus), хрущика азиатского садового (Maladera castanea Arrow), майского/июньского хрущей (Phyllophaga spp.) и хруща обыкновенного (Rhizotrogus majalis Razoumowsky)); кожеедов из семейства Dermestidae; проволочников из семейства Elateridae; жуков-короедов из семейства Scolytidae и мучных хрущаков из семейства Tenebrionidae.
Кроме того, агрономические и неагрономические вредители включают яйца, взрослых особей и личинок представителей отряда Dermaptera, в том числе уховерток из семейства Forficulidae (например, уховертку обыкновенную (Forficula auricularia Linnaeus), уховертку черную (Chelisoches morio Fabricius)); яйца, неполовозрелых особей, взрослых особей и нимф представителей отрядов Hemiptera и Homoptera, таких как клопы-слепняки из семейства Miridae, цикады из семейства Cicadidae, цикадки (например, Empoasca spp.) из семейства Cicadellidae, постельные клопы (например, Cimex lectularius Linnaeus) из семейства Cimicidae, фонарницы из семейств Fulgoroidae и Delphacidae, горбатки из семейства Membracidae, листоблошки из семейства Psyllidae, белокрылки семейства Aleyrodidae, тли из семейства Aphididae, филлоксеры из семейства Phylloxeridae, червецы из семейства Pseudococcidae, щитовки из семейств Coccidae, Diaspididae и Margarodidae, клопы-кружевницы из семейства Tingidae, клопы-щитники из семейства Pentatomidae, клопы-черепашки (например, пшеничный клоп-черепашка (Blissus leucopterus hirtus Montandon) и южный клоп-черепашка (Blissus insularis Barber)) и другие наземники из семейства Lygaeidae, пенницы из семейства Cercopidae, тыквенные клопы из семейства Coreidae и красноклопы, в том числе хлопковые красноклопы, из семейства Pyrrhocoridae.
Агрономические и неагрономические вредители также включают яйца, личинок, нимф и взрослых особей представителей отряда Acari (клещи), таких как паутинный клещик и красный клещ из семейства Tetranychidae (например, красный плодовый клещ (Panonychus ulmi Koch), клещик паутинный двупятнистый (Tetranychus urticae Koch), клещик МакДаниэла (Tetranychus mcdanieli McGregor)), плоские клещи из семейства Tenuipalpidae (например, клещик плоский цитрусовый (Brevipalpus lewisi McGregor)), ржавчинные и почковые клещи из семейства Eriophyidae и другие питающиеся листвой клещи и клещи, опасные для здоровья человека и животных, например, пылевые клещи из семейства Epidermoptidae, железницы из семейства Demodicidae, зерновые клещи из семейства Glycyphagidae, клещи из семейства Ixodidae (например, олений клещ (Ixodes scapularis Say), австралийский парализующий клещ (Ixodes holocyclus Neumann), иксодовый клещ изменчивый (Dermacentor variabilis Say), клещ американский (Amblyomma americanum Linnaeus)) и клещи из семейства Argasidae, общеизвестные как мягкие клещи (например, аргасовый клещ (Ornithodoros turicata), обыкновенный персидский клещ (Argas radiatus)); конские клещи и чесоточные зудни из семейств Psoroptidae, Pyemotidae и Sarcoptidae; яйца, взрослых и неполовозрелых особей представителей отряда Orthoptera, в том числе виды саранчи, цикад и сверчков (например, виды кобылок (например, Melanoplus sanguinipes Fabricius, M. differentialis Thomas), виды американской саранчи (например, Schistocerca americana Drury), саранчу пустынную (Schistocerca gregaria Forskal), мигрирующую саранчу (Locusta migratoria Linnaeus), кустовую саранчу (Zonocerus spp.), сверчка домового (Acheta domesticus Linnaeus), виды медведок (например, бурую медведку (Scapteriscus vicinus Scudder) и южную медведку (Scapteriscus borellii Giglio-Tos)); яйца, взрослых особей и неполовозрелых особей представителей отряда Diptera, в том числе минирующих мух (например, Liriomyza spp., таких как томатный листовой минер (Liriomyza sativae Blanchard)), мелких двукрылых насекомых, плодовых мушек (Tephritidae), мушек шведских (например, Oscinella frit Linnaeus), живущих в почве личинок насекомых, комнатных мух (например, Musca domestica Linnaeus), журчалок домашних (например, Fannia canicularis Linnaeus, F. femoralis Stein), жигалок осенних (например, Stomoxys calcitrans Linnaeus), мух обыкновенных полевых, жигалок коровьих малых, падальных мух (например, Chrysomya spp., Phormia spp.) и других мускоидных летающих вредителей, слепней (например, Tabanus spp.), оводов (например, Gastrophilus spp., Oestrus spp.), личинок бычьего полосатого овода (например, Hypoderma spp.), оленьих мух (например, Chrysops spp.), рунца овечьего (например, Melophagus ovinus Linnaeus) и других Brachycera, комаров (например, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp.), мошек (например, Prosimulium spp., Simulium spp.), мокрецов, москитов, сциарид и других Nematocera; яйца, взрослых особей и неполовозрелых особей представителей отряда Thysanoptera, в том числе трипса табачного (Thrips tabaci Lindeman) и других питающихся листвой трипсов; насекомых-вредителей из отряда Hymenoptera, в том числе муравьев из семейства Formicidae, в том числе флоридского муравья-древоточца (Camponotus floridanus Buckley), красного муравья-древоточца (Camponotus ferrugineus Fabricius), муравья-древоточца пенсильванского (Camponotus pennsylvanicus De Geer), белоногого муравья (Technomyrmex albipes fr. Smith), большеголовых муравьев (Pheidole sp.), муравья-призрака (Tapinoma melanocephalum Fabricius); фараонового муравья (Monomorium pharaonis Linnaeus), муравья огненного малого (Wasmannia auropunctata Roger), муравья Рихтера (Solenopsis geminate Fabricius), красного муравья Рихтера (Solenopsis invicta Buren), муравья аргентинского (Iridomyrmex humilis Mayr), паратрехину (Paratrechina longicornis Latreille), муравья дернового (Tetramorium caespitum Linnaeus), кукурузного муравья (Lasius alienus Förster) и пахучего домового муравья (Tapinoma sessile Say). Другие представители отряда Hymenoptera включают пчел (в том числе пчел-плотников), шершней, настоящих ос, роющих ос и пилильщиков (Neodiprion spp.; Cephus spp.); насекомые-вредители из отряда Isoptera включают термитов из семейств Termitidae (например, Macrotermes sp., Odontotermes obesus Rambur), Kalotermitidae (например, Cryptotermes sp.) и Rhinotermitidae (например, Reticulitermes sp., Coptotermes sp., Heterotermes tenuis Hagen), восточного подземного термита (Reticulitermes flavipes Kollar), западного подземного термита (Reticulitermes hesperus Banks), тайваньского подземного термита (Coptotermes formosanus Shiraki), вест-индийского сухо-деревянного термита (Incisitermes immigrans Snyder), сухо-деревянного термита (Cryptotermes brevis Walker), сухо-деревянного пьяного термита (Incisitermes snyderi Light), южного подземного термита (Reticulitermes virginicus Banks), западного сухо-деревянного термита (Incisitermes minor Hagen), древесных термитов, таких как Nasutitermes sp., и других экономически важных термитов; насекомые-вредители из отряда Thysanura включают таких насекомых, как чешуйница (Lepisma saccharina Linnaeus) и термобия домашняя (Thermobia domestica Packard); насекомые-вредители из отряда Mallophaga включают головную вошь (Pediculus humanus capitis De Geer), нательную вошь (Pediculus humanus Linnaeus), куриную вошь (Menacanthus stramineus Nitszch), власоеда собачьего (Trichodectes canis De Geer), пухоеда куриного пестробрюхого (Goniocotes gallinae De Geer), вошь овечью (Bovicola ovis Schrank), вошь бычью (Haematopinus eurysternus Nitzsch), вошь рогатого скота длинноносую (Linognathus vituli Linnaeus) и других сосущих и грызущих паразитарных вшей, которые нападают на людей и животных; насекомые-вредители из отряда Siphonoptera включают крысиную блоху (Xenopsylla cheopis Rothschild), кошачью блоху (Ctenocephalides felis Bouche), собачью блоху (Ctenocephalides canis Curtis), куриную блоху (Ceratophyllus gallinae Schrank), блоху домашней птицы (Echidnophaga gallinacea Westwood), блоху человеческую (Pulex irritans Linnaeus) и других блох, поражающих млекопитающих и птиц. Другие охватываемые членистоногие вредители включают пауков из отряда Araenae, таких как коричневый паук-затворник (Loxosceles reclusa Gertsch & Mulaik) и паук черная вдова (Latrodectus mactans Fabricius), а также многоножек из отряда Scutigeromorpha, таких как мухоловка обыкновенная (Scutigera coleoptrata Linnaeus).
Примеры беспозвоночных вредителей хранящегося зерна включают капюшонника (Prostephanus truncatus), точильщика зернового (Rhyzopertha dominica), рисового долгоносика (Stiophilus oryzae), кукурузного долгоносика (Stiophilus zeamais), зерновку китайскую (Callosobruchus maculatus), хрущака каштанового (Tribolium castaneum), долгоносика амбарного (Stiophilus granarius), моль индийскую мучную (Plodia interpunctella), хрущака мучного (Ephestia kuhniella) и мукоеда малого или рыжего (Cryptolestis ferrugineus).
Твердые формы соединения 1 демонстрируют особенно высокую активность против вредителей из отряда Lepidoptera (например, Alabama argillacea Hübner (хлопковой совки), Archips argyrospila Walker (листовертки плодовых деревьев), A. rosana Linnaeus (листовертки резанной) и других видов Archips, Chilo suppressalis Walker (сверлильщика рисового стеблевого), Cnaphalocrosis medinalis Guenée (листовертки рисовой), Crambus caliginosellus Clemens (огневки кукурузной корневой), Crambus teterrellus Zincken (бабочки травяной), Cydia pomonella Linnaeus (плодожорки яблонной), Earias insulana Boisduval (шиповатого червя), Earias vittella Fabricius (совки пятнистой), Helicoverpa armigera Hübner (коробочного червя), Helicoverpa zea Boddie (совки хлопковой), Heliothis virescens Fabricius (табачной листовертки), Herpetogramma licarsisalis Walker (лугового мотылька), Lobesia botrana Denis & Schiffermüller (листовертки виноградной), Pectinophora gossypiella Saunders (розового коробочного червя), Phyllocnistis citrella Stainton (минирующей цитрусовой моли), Pieris brassicae Linnaeus (капустной белянки), Pieris rapae Linnaeus (белянки репной), Plutella xylostella Linnaeus (моли капустной), Spodoptera exigua Hübner (совки малой), Spodoptera litura Fabricius (азиатской хлопковой совки, гроздевой листовертки), Spodoptera frugiperda J.E. Smith (совки травяной), Trichoplusia ni Hübner (совки ни) и Tuta absoluta Meyrick (томатной моли)).
Твердые формы соединения 1 также обладают значительной активностью в отношении представителей отряда Homoptera, включающих Acyrthosiphon pisum Harris (тлю гороховую), Aphis craccivora Koch (тлю люцерновую), Aphis fabae Scopoli (тлю бобовую), Aphis gossypii Glover (тлю хлопковую, тлю бахчевую), Aphis pomi De Geer (тлю яблонную), Aphis spiraecola Patch (тлю таволговую), Aulacorthum solani Kaltenbach (тлю картофельную), Chaetosiphon fragaefolii Cockerell (тлю земляничную), Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko (русскую пшеничную тлю), Dysaphis plantaginea Paaserini (тлю яблоневую розовую), Eriosoma lanigerum Hausmann (тлю яблонную кровяную), Hyalopterus pruni Geoffroy (тлю мучнистую сливовую), Lipaphis erysimi Kaltenbach (тлю горчичную листовую), Metopolophium dirrhodum Walker (тлю злаковую), Macrosiphum euphorbiae Thomas (тлю картофельную листовую), Myzus persicae Sulzer (персиковую тлю, зеленую персиковую тлю), Nasonovia ribisnigri Mosley (салатную тлю), Pemphigus spp. (корневые тли и галловые тли), Rhopalosiphum maidis Fitch (тлю кукурузную листовую), Rhopalosiphum padi Linnaeus (тлю черемуховую), Schizaphis graminum Rondani (тлю злаковую), Sitobion avenae Fabricius (тлю большую злаковую), Therioaphis maculata Buckton (тлю клеверную), Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe (тлю цитрусовую) и Toxoptera citricida Kirkaldy (тлю цитрусовую коричневую); Adelges spp. (хермесов); Phylloxera devastatrix Pergande (филлоксеру гикори); Bemisia tabaci Gennadius (белокрылку табачную, белокрылку бататовую), Bemisia argentifolii Bellows and Perring (белокрылку магнолиевую), Dialeurodes citri Ashmead (белокрылку цитрусовую) и Trialeurodes vaporariorum Westwood (белокрылку тепличную); Empoasca fabae Harris (цикадку картофельную), Laodelphax striatellus Fallen (малую коричневую цикадку), Macrolestes quadrilineatus Forbes (астровую цикадку), Nephotettix cinticeps Uhler (зеленую цикадку), Nephotettix nigropictus Stål (рисовую цикадку), Nilaparvata lugens Stål (коричневую цикадку), Peregrinus maidis Ashmead (кукурузную цикадку), Sogatella furcifera Horvath (цикадку белоспинную), Sogatodes orizicola Muir (дельфацида рисового), Typhlocyba pomaria McAtee (белую яблонную цикадку), Erythroneoura spp. (виноградных цикадок); Magicidada septendecim Linnaeus (периодическую цикаду); Icerya purchasi Maskell (червеца австралийского желобчатого), Quadraspidiotus perniciosus Comstock (щитовку калифорнийскую); Planococcus citri Risso (червеца цитрусового); Pseudococcus spp. (комплекса других мучнистых червецов); Cacopsylla pyricola Foerster (медяницу грушевую), Trioza diospyri Ashmead (листоблошку хурмовую).
Соединения по настоящему изобретению также обладают активностью в отношении представителей отряда Hemiptera, включающих Acrosternum hilare Say (клопа-щитника), Anasa tristis De Geer (клопа-ромбовика печального), Blissus leucopterus leucopterus Say (клопа-черепашки), Cimex lectularius Linnaeus (клопа постельного), Corythuca gossypii Fabricius (клопа хлопкового), Cyrtopeltis modesta Distant (томатного клопа), Dysdercus suturellus Herrich-Schäffer (красноклопа хлопкового), Euchistus servus Say (коричневой цикадки), Euchistus variolarius Palisot de Beauvois (щитника однопятнистого), Graptosthetus spp. (комплекса наземников), Leptoglossus corculus Say (клопа-краевика семян сосны), Lygus lineolaris Palisot de Beauvois (клопа полевого), Nezara viridula Linnaeus (зеленого овощного клопа), Oebalus pugnax Fabricius (клопа-щитника рисового), Oncopeltus fasciatus Dallas (клопа-солдатика), Pseudatomoscelis seriatus Reuter (травяного клопа хлопкового). Другие отряды насекомых, борьбу с которыми осуществляют с помощью твердых форм соединения 1, включают Thysanoptera (например, Frankliniella occidentalis Pergande (трипса цветочного западного), Scirthothrips citri Moulton (трипса цитрусового), Sericothrips variabilis Beach (трипса соевого) и Thrips tabaci Lindeman (трипса лукового); а также отряд Coleoptera (например, Leptinotarsa decemlineata Say (колорадского жука картофельного), Epilachna varivestis Mulsant (зерновку бобовую мексиканскую) и проволочников из родов Agriotes, Athous или Limonius).
Соединения по настоящему изобретению также проявляют активность в отношении представителей классов Nematoda, Cestoda, Trematoda и Acanthocephala, в том числе экономически важных представителей отрядов Strongylida, Ascaridida, Oxyurida, Rhabditida, Spirurida и Enoplida, таких как, без ограничения, экономически важные сельскохозяйственные вредители (т.е. яванские галловые нематоды из рода Meloidogyne, ранящие нематоды из рода Pratylenchus, корневые нематоды из рода Trichodorus и т.д.) и вредители, угрожающие здоровью человека и животных (т.е. все экономически важные трематоды, ленточные черви и круглые черви, такие как Strongylus vulgaris у лошадей, Toxocara canis у собак, Haemonchus contortus у овец, Dirofilaria immitis Leidy у собак, Anoplocephala perfoliata у лошадей, Fasciola hepatica Linnaeus у жвачных животных и т.д.).
Необходимо отметить, что в некоторых современных системах классификации Homoptera определен как подотряд в рамках отряда Hemiptera.
Следует отметить применение соединений по настоящему изобретению для борьбы с картофельной цикадкой (Empoasca fabae). Следует отметить применение соединений по настоящему изобретению для борьбы с кукурузной цикадкой (Peregrinus maidis). Следует отметить применение соединений по настоящему изобретению для борьбы с хлопковой тлей (Aphis gossypii). Следует отметить применение соединений по настоящему изобретению для борьбы с тлей персиковой зеленой (Myzus persicae). Следует отметить применение соединений по настоящему изобретению для борьбы с молью капустной (Plutella xylostella). Следует отметить применение соединений настоящего изобретения для борьбы с совкой травяной (Spodoptera frugiperda).
Следует отметить применение соединений по настоящему изобретению для борьбы с зеленым овощным клопом (Nezara viridula), клопом полевым (Lygus hesperus), долгоносиком рисовым водяным (Lissorhoptrus oryzophilus), бурой рисовой цикадкой (Nilaparvata lugens), цикадкой зеленой рисовой (Nephotettix virescens) и огневкой желтой рисовой (Chilo suppressalis).
Твердые формы соединения 1 также можно смешивать с одним или несколькими другими биологически активными соединениями или средствами, включая инсектициды, фунгициды, нематоциды, бактерициды, акарициды, гербициды, антидоты гербицидов, регуляторы роста, такие как ингибиторы линьки насекомых и стимуляторы укоренения, хемостерилизаторы, химические сигнальные вещества, репелленты, аттрактанты, феромоны, стимуляторы питания, другие биологически активные соединения или энтомопатогенные бактерии, вирусы или грибы, с образованием многокомпонентного пестицида с обеспечением еще более широкого спектра агрономической и неагрономической полезности. Таким образом, настоящее изобретение также относится к композиции, которая содержит твердую форму соединения 1 и эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного биологически активного соединения или средства и может дополнительно содержать по меньшей мере одно из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей или жидких разбавителей. Для смесей в соответствии с настоящим изобретением другие биологически активные соединения или средства могут быть составлены вместе с твердыми формами соединения 1 с образованием предварительной смеси, или другие биологически активные соединения или средства могут быть составлены отдельно от твердых форм соединения 1, и два состава объединяют вместе перед применением (например, в резервуаре распылителя) или, в качестве альтернативы, применяют последовательно.
Примерами таких биологически активных соединений или средств, с которыми можно составлять твердые формы соединения 1, являются инсектициды, такие как абамектин, ацефат, ацеквиноцил, ацетамиприд, акринатрин, амидофлумет, амитраз, авермектин, азадирахтин, азинфос-метил, бифентрин, бифеназат, бистрифлурон, борат, бупрофезин, кадусафос, карбарил, карбофуран, картап, карзол, хлорантранилипрол, хлорфенапир, хлорфлуазурон, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, хромафенозид, клофентезин, клотианидин, циантранилипрол, цифлуметофен, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, гамма-цигалотрин, лямбда-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, зета-циперметрин, циромазин, дельтаметрин, диафентиурон, диазинон, диелдрин, дифлубензурон, димефлутрин, димегипо, диметоат, динотефуран, диофенолан, эмамектин, эндосульфан, эсфенвалерат, этипрол, этофенпрокс, этоксазол, фенбутатиноксид, фенотиокарб, феноксикарб, фенпропатрин, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флубендиамид, флуцитринат, флуфенерим, флуфеноксурон, флювалинат, тау-флювалинат, фонофос, форметанат, фостиазат, галофенозид, гексафлумурон, гекситиазокс, гидраметилнон, имидаклоприд, индоксакарб, инсектицидные мыла, изофенфос, люфенурон, малатион, метафлумизон, метальдегид, метамидофос, метидатион, метиодикарб, метомил, метопрен, метоксихлор, метофлутрин, монокротофос, метоксифенозид, нитенпирам, нитиазин, новалурон, новифлумурон, оксамил, паратион, паратион-метил, перметрин, форат, фозалон, фосмет, фосфамидон, пиримикарб, профенофос, профлутрин, пропаргит, протрифенбут, пиметрозин, пирафлупрол, пиретрин, пиридабен, пиридалил, пирифлуквиназон, пирипрол, пирипроксифен, ротенон, рианодин, спинеторам, спиносад, спиродиклофен, спиромезифен, спиротетрамат, сульпрофос, тебуфенозид, тебуфенпирад, тефлубензурон, тефлутрин, тербуфос, тетрахлорвинфос, тетраметрин, тиаклоприд, тиаметоксам, тиодикарб, тиосультап-натрий, толфенпирад, тралометрин, триазамат, трихлорфон, трифлумурон, дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis, энтомопатогенные бактерии, энтомопатогенные вирусы и энтомопатогенные грибы.
Следует отметить такие инсектициды, как абамектин, ацетамиприд, акринатрин, амитраз, авермектин, азадирахтин, бифентрин, бупрофезин, кадусафос, карбарил, картап, хлорантранилипрол, хлорфенапир, хлорпирифос, клотианидин, циантранилипрол, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, гамма-цигалотрин, лямбда-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, зета-циперметрин, циромазин, дельтаметрин, диелдрин, динотефуран, диофенолан, эмамектин, эндосульфан, эсфенвалерат, этипрол, этофенпрокс, этоксазол, фенотиокарб, феноксикарб, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флубендиамид, флуфеноксурон, флювалинат, форметанат, фостиазат, гексафлумурон, гидраметилнон, имидаклоприд, индоксакарб, люфенурон, метафлумизон, метиодикарб, метомил, метопрен, метоксифенозид, нитенпирам, нитиазин, новалурон, оксамил, пиметрозин, пиретрин, пиридабен, пиридалил, пирипроксифен, рианодин, спинеторам, спиносад, спиродиклофен, спиромезифен, спиротетрамат, тебуфенозид, тетраметрин, тиаклоприд, тиаметоксам, тиодикарб, тиосультап-натрий, тралометрин, триазамат, трифлумурон, дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis, все штаммы Bacillus thuringiensis и все штаммы вирусов ядерного полиэдроза.
Один вариант осуществления биологических средств для смешивания с твердыми формами соединения 1 предусматривает энтомопатогенные бактерии, такие как Bacillus thuringiensis, и инкапсулированные дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis, такие как биоинсектициды MVP® и MVPII®, полученные посредством способа CellCap® (CellCap®, MVP® и MVPII® являются торговыми марками Mycogen Corporation, Индианаполис, Индиана, США); энтомопатогенные грибы, такие как гриб, вызывающий зеленую мускардину; и энтомопатогенные (как встречающиеся в природе, так и генетически модифицированные) вирусы, включающие бакуловирус, вирус ядерного полиэдроза (NPV), такой как вирус ядерного полиэдроза Helicoverpa zea (HzNPV), вирус ядерного полиэдроза Anagrapha falcifera (AfNPV) и вирус гранулеза (GV), такой как вирус гранулеза Cydia pomonella (CpGV).
Следует особенно отметить такую комбинацию, где другой активный ингредиент для борьбы с беспозвоночными вредителями принадлежит к другому классу химических веществ или имеет другое место приложения действия, нежели твердые формы соединения 1. В определенных случаях комбинация с по меньшей мере одним другим активным ингредиентом для борьбы с беспозвоночными вредителями, имеющего аналогичный спектр борьбы, но другое место приложения действия, будет особенно предпочтительной для контроля устойчивости. Таким образом, композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент для борьбы с беспозвоночными вредителями, который имеет аналогичный спектр борьбы, но который принадлежит к другому классу химических веществ или имеет другое место приложения действия. Данные дополнительные биологически активные соединения или средства включают, без ограничения, модуляторы натриевых каналов, такие как бифентрин, циперметрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, дельтаметрин, димефлутрин, эсфенвалерат, фенвалерат, индоксакарб, метофлутрин, профлутрин, пиретрин и тралометрин; ингибиторы холинэстеразы, такие как хлорпирифос, метомил, оксамил, тиодикарб и триазамат; неоникотиноиды, такие как ацетамиприд, клотианидин, динотефуран, имидаклоприд, нитенпирам, нитиазин, тиаклоприд и тиаметоксам; инсектицидные макроциклические лактоны, такие как спинеторам, спиносад, абамектин, авермектин и эмамектин; антагонисты (такие как авермектин) или блокаторы (такие как этипрол и фипронил) управляемых GABA (γ-аминомасляной кислотой) хлоридных каналов; ингибиторы синтеза хитина, такие как бупрофезин, циромазин, флуфеноксурон, гексафлумурон, люфенурон, новалурон, новифлумурон и трифлумурон; имитаторы ювенильного гормона, такие как диофенолан, феноксикарб, метопрен и пирипроксифен; лиганды октопаминовых рецепторов, такие как амитраз; ингибиторы линьки и агонисты экдизона, такие как азадирахтин, метоксифенозид и тебуфенозид; лиганды рианодиновых рецепторов, такие как рианодин, диамиды антраниловой кислоты, такие как хлорантранилипрол, циантранилипрол и флубендиамид; аналоги нереистоксина, такие как картап; ингибиторы митохондриального транспорта электронов, такие как хлорфенапир, гидраметилнон и пиридабен; ингибиторы биосинтеза липидов, такие как спиродиклофен и спиромезифен; циклодиеновые инсектициды, такие как диелдрин или эндосульфан; пиретроиды; карбаматы; инсектицидные мочевины и биологические средства, включая вирусы ядерного полиэдроза (NPV), представителей вида Bacillus thuringiensis, инкапсулированные дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis и другие встречающиеся в природе или генетически модифицированные инсектицидные вирусы.
Дополнительными примерами биологически активных соединений или средств, с которыми можно составлять твердые формы соединения 1, являются фунгициды, такие как ацибензолар, альдиморф, амисулбром, азаконазол, азоксистробин, беналаксил, беномил, бентиаваликарб, бентиаваликарб-изопропил, биномиал, бифенил, битертанол, бластицидин-S, бордосская смесь (трехосновный сульфат меди), боскалид/никобифен, бромуконазол, бупиримат, бутиобат, карбоксин, карпропамид, каптафол, каптан, карбендазим, хлорнеб, хлорталонил, хлозолинат, клотримазол, оксихлорид меди, соли меди, такие как сульфат меди и гидроксид меди, циазофамид, цифлунамид, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, дихлофлуанид, диклоцимет, дикломезин, диклоран, диэтофенкарб, дифеноконазол, диметоморф, димоксистробин, диниконазол, диниконазол-M, динокап, дискостробин, дитианон, додеморф, додин, эконазол, этаконазол, эдифенфос, эпоксиконазол, этабоксам, этиримол, этридиазол, фамоксадон, фенамидон, фенаримол, фенбуконазол, фенкарамид, фенфурам, фенгексамид, феноксанил, фенпиклонил, фенпропидин, фенпропиморф, фентинацетат, фентингидроксид, фербам, ферфуразоат, феримзон, флуазинам, флудиоксонил, флуметовер, флуопиколид, флуоксастробин, флуквинконазол, флуквинконазол, флузилазол, флусульфамид, флутоланил, флутриафол, фолпет, фосетил-алюминий, фуберидазол, фуралаксил, фураметапир, гексаконазол, гимексазол, гуазатин, имазалил, имибенконазол, иминоктадин, йодокарб, ипконазол, ипробенфос, ипродион, ипроваликарб, изоконазол, изопротиолан, касугамицин, крезоксим-метил, манкозеб, мандипропамид, манеб, мапанипирин, металаксил-М, мепронил, металаксил, метконазол, метасульфокарб, метирам, метоминостробин/феноминостробин, мепанипирим, метрафенон, миконазол, миклобутанил, неоазоцин (метанарсонат железа), нуаримол, октилинон, офурас, оризастробин, оксадиксил, оксолиновая кислота, окспоконазол, оксикарбоксин, паклобутразол, пенконазол, пенцикурон, пентиопирад, пефуразоат, фосфоновая кислота, фталид, пикобензамид, пикоксистробин, полиоксин, пробеназол, прохлораз, процимидон, пропамокарб, пропамокарб-гидрохлорид, пропиконазол, пропинеб, проквиназид, протиоконазол, пираклостробин, приазофос, пирифенокс, пириметанил, пирифенокс, пиролнитрин, пироквилон, квинконазол, квиноксифен, квинтозен, силтиофам, симеконазол, спироксамин, стрептомицин, сера, тебуконазол, техразен, теклофталам, текназен, тетраконазол, тиабендазол, тифлузамид, тиофанат, тиофанат-метил, тирам, тиадинил, толклофос-метил, толилфлуанид, триадимефон, триадименол, триаримол, триазоксид, тридеморф, триморфамид, трициклазол, трифлоксистробин, трифорин, тритиконазол, униконазол, валидамицин, винклозолин, цинеб, цирам и зоксамид; нематоциды, такие как альдикарб, имициафос, оксамил и фенамифос; бактерициды, такие как стрептомицин; акарициды, такие как амитраз, хинометионат, хлорбензилат, цигексатин, дикофол, диенохлор, этоксазол, феназаквин, фенбутатиноксид, фенпропатрин, фенпироксимат, гекситиазокс, пропаргит, пиридабен и тебуфенпирад.
В определенных случаях комбинации твердых форм соединения 1 с другими биологически активными (в частности, для борьбы с беспозвоночными вредителями) соединениями или средствами (т.е. активными ингредиентами) могут обусловить эффект, превышающий аддитивный (т.е. синергический). Снижение количества активных ингредиентов, высвобождаемых в окружающую среду, при обеспечении эффективной борьбы с вредителями всегда является желательным. Если при нормах применения, обеспечивающих агрономически удовлетворительные уровни борьбы с беспозвоночными вредителями, имеет место синергизм активных ингредиентов для борьбы с беспозвоночными вредителями, то такие комбинации могут быть предпочтительными для уменьшения стоимости продукции растениеводства и снижения нагрузки на окружающую среду.
Твердые формы соединения 1 и их композиции можно применять в отношении растений, генетически трансформированных для экспрессии белков, токсичных для беспозвоночных вредителей (таких как дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis). Такое применение может обеспечить более широкий спектр защиты растения и может быть предпочтительным для контроля устойчивости. Может наблюдаться синергичный эффект экзогенно применяемых соединений в соответствии с настоящим изобретением и экспрессируемых белковых токсинов.
Основные литературные источники относительно данных сельскохозяйственных защитных средств (т.е. инсектицидов, фунгицидов, нематоцидов, акарицидов, гербицидов и биологических средств) включают The Pesticide Manual, 13th Edition, C.D.S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2003 и The BioPesticide Manual, 2nd Edition, L.G. Copping, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2001.
Для вариантов осуществления, где применяются один или несколько данных различных участников смешивания, весовое соотношение данных различных участников смешивания (в общей сложности) и твердой формы соединения 1, как правило, составляет от приблизительно 1:3000 до приблизительно 3000:1. Следует отметить весовые соотношения от приблизительно 1:300 до приблизительно 300:1 (например, соотношения от приблизительно 1:30 до приблизительно 30:1). Специалист в данной области путем простого проведения опытов может легко определить биологически эффективные количества активных ингредиентов, требуемые для необходимого спектра биологической активности. Будет очевидно, что включение таких дополнительных компонентов может расширить спектр паразитических нематод, с которыми осуществляют борьбу, по сравнению со спектром, с которым осуществляют борьбу с помощью твердой формы соединения 1 в отдельности.
В таблице A приведены конкретные комбинации твердой формы соединения 1 с другими средствами для борьбы с беспозвоночными вредителями, которые иллюстрируют смеси, композиции и способы настоящего изобретения, и включены дополнительные варианты осуществления диапазонов весовых соотношений для норм применения. В первой колонке таблицы A приведены конкретные средства для борьбы с беспозвоночными (например, “Абамектин” в первой строке). Во второй колонке таблицы A приведены механизмы действия (если известны) или класс химических веществ для средств для борьбы с беспозвоночными вредителями. В третьей колонке таблицы A приведен(приведены) вариант(варианты) осуществления диапазонов весовых соотношений для норм, при которых можно применять средство борьбы с беспозвоночными вредителями, относительно твердой формы соединения 1 (например, “50:1-1:50” абамектина относительно твердой формы соединения 1 по весу). Таким образом, например, в первой строке таблицы A определенным образом раскрывается комбинация твердой формы соединения 1 с абамектином, которую можно применять в весовом соотношении 50:1-1:50. Остальные строки таблицы A следует истолковывать аналогичным образом.
Следует отметить композицию по настоящему изобретению, где по меньшей мере одно дополнительное биологически активное соединение или средство выбрано из средств борьбы с беспозвоночными вредителями, перечисленных в вышеприведенной таблице A.
Весовые соотношения твердой формы соединения 1 и дополнительного средства борьбы с беспозвоночными вредителями обычно составляют от 1000:1 до 1:1000, при этом в одном варианте осуществления они составляют от 500:1 до 1:500, в другом варианте осуществления они составляют от 250:1 до 1:200, а еще в одном варианте осуществления они составляют от 100:1 до 1:50.
В таблице B ниже приведены варианты осуществления конкретных композиций, содержащих твердую форму соединения 1 (полиморфную форму A) и дополнительное средство борьбы с беспозвоночными вредителями.
В таблице C ниже приведены варианты осуществления конкретных композиций, содержащих твердую форму соединения 1 (полиморфную форму A) и дополнительный фунгицид.
(a) 1-[4-[4-[5-(2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-изоксазолил]-2-тиазолил]-1-пиперидинил]-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]этанон
Борьбу с беспозвоночными вредителями осуществляют в агрономических и неагрономических путях применения посредством применения твердой формы соединения 1, обычно в виде композиции, в биологически эффективном количестве в отношении среды обитания вредителей, включая место заражения агрономического и/или неагрономического назначения, в отношении подлежащей защите территории или непосредственно в отношении вредителей, борьбу с которыми следует осуществлять.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу борьбы с беспозвоночными вредителями в агрономических и/или неагрономических путях применения, включающему приведение беспозвоночных вредителей или среды их обитания в контакт с биологически эффективным количеством твердой формы соединения 1, или с композицией, содержащей по меньшей мере одно такое соединение, или с композицией, содержащей по меньшей мере одно такое соединение и по меньшей мере одно дополнительное биологически активное соединение или средство. Примеры подходящих композиций, содержащих твердую форму соединения 1 и по меньшей мере одно дополнительное биологически активное соединение или средство, включают гранулированные композиции, где дополнительное активное соединение находится в той же грануле, что и соединение по настоящему изобретению, или в отдельных гранулах относительно гранул с соединением по настоящему изобретению.
Варианты осуществления способа по настоящему изобретению включают приведение в контакт со средой обитания. Следует отметить способ, где средой обитания является растение. Также следует отметить способ, где средой обитания является животное.
Также следует отметить способ, где средой обитания является семя. Чтобы достичь контакта с твердой формой соединения 1 или с композицией по настоящему изобретению для защиты полевой культуры от беспозвоночных вредителей, твердую форму соединения 1 или композицию обычно применяют в отношении семян сельскохозяйственной культуры перед посадкой, в отношении листвы (например, листьев, стеблей, цветков, плодов) культурных растений или в отношении почвы или другой среды для выращивания до посадки сельскохозяйственной культуры или после нее.
Один вариант осуществления способа приведения в контакт осуществляют путем распыления. В качестве альтернативы, гранулированную композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, можно применять в отношении листвы растения или почвы. Твердые формы соединения 1 также можно эффективно доставлять посредством поглощения растениями при приведении растения в контакт с композицией, содержащей соединение по настоящему изобретению, применяемое в качестве жидкого состава для промокания почвы, гранулированного состава для почвы, при обработке ящика для рассады или при погружении пересаживаемых растений. Следует отметить композицию по настоящему изобретению в виде жидкого состава для промокания почвы. Также следует отметить способ борьбы с беспозвоночными вредителями, включающий приведение беспозвоночных вредителей или среды их обитания в контакт с биологически эффективным количеством твердой формы соединения 1 или с композицией, содержащей биологически эффективное количество твердой формы соединения 1. Кроме того, следует отметить способ, где средой обитания является почва, а композицию применяют в отношении почвы в качестве состава для промокания почвы. Кроме того, следует отметить, что твердые формы соединения 1 также эффективны при локальном применении в отношении места заражения. Другие способы приведения в контакт включают применение твердой формы соединения 1 или композиции по настоящему изобретению с помощью растворов для непосредственного распыления и растворов для распыления с последействием, растворов для авиационного распыления, гелей, покрытий для семян, микроинкапсулированных препаратов, препаратов для системного поглощения, приманок, ушных бирок, болюсов, туманообразователей, фумигантов, аэрозолей, пылевидных препаратов и многого другого. Один вариант осуществления способа приведения в контакт предусматривает безусадочные гранулу, палочку или таблетку удобрения, содержащие твердую форму соединения 1 или композицию по настоящему изобретению. Твердыми формами соединения 1 также могут быть пропитаны материалы для изготовления устройств для борьбы с беспозвоночными (например, противомоскитной сетки).
Твердые формы соединения 1 также применимы в способах обработки семян для защиты семян от беспозвоночных вредителей. В контексте настоящего описания и формулы изобретения обработка семени означает приведение семени в контакт с биологически эффективным количеством твердой формы соединения 1, которое обычно составляют в виде композиции по настоящему изобретению. Данная обработка семян защищает семена от почвенных беспозвоночных вредителей и, как правило, также может защищать корни и другие части растения, контактирующие с почвой, у проростка, развивающегося из прорастающего семени. Обработка семян может также обеспечивать защиту листвы посредством переноса соединения 1 или второго активного ингредиента в развивающееся растение. Способы обработки семян можно применять ко всем типам семян, включая те, из которых будут прорастать растения, генетически трансформированные для экспрессии специфических признаков. Иллюстративные примеры генетически трансформированных растений включают растения, экспрессирующие белки, токсичные для паразитических нематод, такие как токсин Bacillus thuringiensis, или экспрессирующие белки, придающие устойчивость к гербицидам, такие как глифосатацетилтрансфераза, которая обеспечивает устойчивость к глифосату.
Один способ обработки семян осуществляют путем распыления на семена твердой формы соединения 1 (т.е. в виде составленной композиции) или опыления семян ею перед посевом семян. Композиции, составленные для обработки семян, как правило, содержат пленкообразователь или адгезионное средство. Следовательно, композиция для нанесения покрытия на семена по настоящему изобретению содержит биологически эффективное количество твердой формы соединения 1 и пленкообразователь или адгезионное средство. На семена можно нанести покрытие посредством распыления текучего суспензионного концентрата непосредственно на слой семян в галтовочном барабане и последующей сушки семян. В качестве альтернативы, другие типы составов, такие как смачиваемые порошки, растворы, суспоэмульсии, эмульгируемые концентраты и эмульсии в воде, можно распылять на семена. Данный способ особенно применим для нанесения пленочных покрытий на семена. Различные машины и способы для нанесения покрытий доступны для специалиста в данной области. Подходящие способы включают приведенные в P. Kosters et al., Seed Treatment: Progress and Prospects, 1994 BCPC Mongraph No. 57, и в упомянутых там литературных источниках.
Твердые формы соединения 1 и их композиции, как в отдельности, так и в комбинации с другими инсектицидами, нематицидами и фунгицидами, особенно применимы при обработке семян сельскохозяйственных культур, в том числе, без ограничения, маиса или кукурузы, сои, хлопчатника, зерновых культур (например, пшеницы, овса, ячменя, ржи и риса), картофеля, овощей и масличного рапса.
Другие инсектициды или нематициды, с которыми можно составлять твердые формы соединения 1 для получения смесей, применимых при обработке семян, включают, без ограничения, абамектин, ацетамиприд, акринатрин, амитраз, авермектин, азадирахтин, бенсультап, бифентрин, бупрофезин, кадусафос, карбарил, карбофуран, картап, хлорантранилипрол, хлорфенапир, хлорпирифос, клотианидин, циантранилипрол, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, гамма-цигалотрин, лямбда-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, зета-циперметрин, циромазин, дельтаметрин, диелдрин, динотефуран, диофенолан, эмамектин, эндосульфан, эсфенвалерат, этипрол, этофенпрокс, этоксазол, фенотиокарб, феноксикарб, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флубендиамид, флуфеноксурон, флювалинат, форметанат, фостиазат, гексафлумурон, гидраметилнон, имидаклоприд, индоксакарб, люфенурон, метафлумизон, метиокарб, метомил, метопрен, метоксифенозид, нитенпирам, нитиазин, новалурон, оксамил, пиметрозин, пиретрин, пиридабен, пиридалил, пирипроксифен, рианодин, спинеторам, спиносад, спиродиклофен, спиромезифен, спиротетрамат, сульфоксафлор, тебуфенозид, тетраметрин, тиаклоприд, тиаметоксам, тиодикарб, тиосультап-натрий, тралометрин, триазамат, трифлумурон, дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis, все штаммы Bacillus thuringiensis и все штаммы вирусов ядерного полиэдроза.
Фунгициды, с которыми можно составлять твердые формы соединения 1 для получения смесей, пригодных при обработке семян, включают, без ограничения, амисулбром, азоксистробин, боскалид, карбендазим, карбоксин, цимоксанил, ципроконазол, дифеноконазол, диметоморф, флуазинам, флудиоксонил, флуквинконазол, флуопиколид, флуоксастробин, флутриафол, флуксапироксад, ипконазол, ипродион, металаксил, мефеноксам, метконазол, миклобутанил, паклобутразол, пенфлуфен, пикоксистробин, протиоконазол, пираклостробин, седаксан, силтиофам, тебуконазол, тиабендазол, тиофанат-метил, тирам, трифлоксистробин и тритиконазол.
Композиции, содержащие твердые формы соединения 1, применимые для обработки семян, дополнительно могут содержать бактерии и грибы, которые обладают способностью к обеспечению защиты от пагубных эффектов патогенных для растений грибов или бактерий и/или почвенных животных, таких как нематоды. Бактерии, проявляющие нематицидные свойства, могут включать, без ограничения, Bacillus firmus, Bacillus cereus, Bacillus subtilis и Pasteuria penetrans. Пригодным штаммом является штамм CNCM I-1582 (GB-126) Bacillus firmus, коммерчески доступный как BioNem™. Пригодным штаммом Bacillus cereus является штамм NCMM I-1592. Оба штамма Bacillus раскрыты в US 6406690. Другими пригодными бактериями, проявляющими нематицидную активность, являются B. amyloliquefaciens IN937a и штамм GB03 B. subtilis. Бактерии, проявляющие фунгицидные свойства, могут включать, без ограничения, штамм GB34 B. pumilus. Виды грибов, проявляющие нематицидные свойства, могут включать, без ограничения, Myrothecium verrucaria, Paecilomyces lilacinus и Purpureocillium lilacinum.
Способы обработки семян также могут включать применение одного или нескольких нематицидных средств природного происхождения, таких как белок-элиситор, называемый гарпином, который выделяют из определенных бактериальных патогенов растений, таких как Erwinia amylovora. Примером является технология обработки семян Harpin-N-Tek, доступная как N-Hibit™ Gold CST.
Способы обработки семян также могут включать применение одного или нескольких видов клубеньковых бактерий, обитающих в корнях бобовых растений, таких как азотфиксирующая бактерия-микросимбионт Bradyrhizobium japonicum. Эти инокулянты необязательно могут содержать один или несколько липохитоолигосахаридов (LCO), которые являются факторами образования клубеньков (Nod), вырабатываемыми клубеньковыми бактериями в ходе инициирования образования клубеньков на корнях бобовых растений. Например, фирменная технология обработки семян Optimize® включает LCO Promoter Technology™ в комбинации с инокулянтом.
Способы обработки семян также могут включать один или несколько изофлавонов, которые могут повышать уровень колонизации корней микоризными грибами. Микоризные грибы улучшают рост растений путем усиления поглощения корнями питательных веществ, таких как вода, сульфаты, нитраты, фосфаты и металлы. Примеры изофлавонов включают в себя, без ограничения, генистеин, биоханин A, формононетин, даидзеин, глицитеин, гесперетин, нарингенин и пратензеин. Формононетин доступен в качестве активного ингредиента в продукте, содержащем микоризный инокулянт, таком как PHC Colonize® AG.
Способы обработки семян также могут включать применение одного или нескольких активаторов защитных механизмов растений, которые индуцируют системную приобретенную устойчивость у растений после контакта с патогеном. Примером активатора защитных механизмов растений, который индуцирует такие защитные механизмы, является ацибензолар-S-метил.
Обработанные семена, как правило, содержат твердую форму соединения 1 в количестве от приблизительно 0,1 г до 1 кг на 100 кг семян (т.e. от приблизительно 0,0001 до 1% по весу семян до обработки). Текучая суспензия, составленная для обработки семян, обычно содержит от приблизительно 0,5% до приблизительно 70% активного ингредиента, от приблизительно 0,5% до приблизительно 30% пленкообразующего адгезива, от приблизительно 0,5% до приблизительно 20% диспергирующего средства, от 0% до приблизительно 5% загустителя, от 0% до приблизительно 5% пигмента и/или красителя, от 0% до приблизительно 2% противовспенивателя, от 0% до приблизительно 1% консерванта и от 0% до приблизительно 75% летучего жидкого разбавителя.
Твердые формы соединения 1 могут быть включены в композицию-приманку, которая съедается беспозвоночным вредителем, или применяется в устройстве, таком как ловушка, приспособление с приманкой и т.п. Такая композиция-приманка может быть в виде гранул, которые содержат (a) активные ингредиенты, а именно биологически эффективное количество твердой формы соединения 1; (b) одно или несколько питательных веществ; необязательно (c) аттрактант и необязательно (d) один или несколько увлажнителей. Следует отметить гранулы или композиции-приманки, которые содержат приблизительно 0,001-5% активных ингредиентов, приблизительно 40%-99% питательных веществ и/или аттрактанта и необязательно приблизительно 0,05%-10% увлажнителей, которые эффективны при борьбе с почвенными беспозвоночными вредителями при очень низких нормах применения, в частности, при дозах активного ингредиента, которые являются летальными при проглатывании, а не при непосредственном контакте. Некоторые питательные вещества могут функционировать в качестве как источника пищи, так и аттрактанта. Питательные вещества включают углеводы, белки и липиды. Примерами питательных веществ являются растительная мука, сахар, крахмалы, животный жир, растительное масло, дрожжевые экстракты и сухой молочный остаток. Примерами аттрактантов являются отдушки и ароматизаторы, такие как плодово-ягодные экстракты или экстракты из растений, душистые вещества или другие компоненты животного или растительного происхождения, феромоны или другие средства, которые, как известно, привлекают целевых беспозвоночных вредителей. Примерами увлажнителей, т.е. средств, удерживающих влагу, являются гликоли и другие полиолы, глицерин и сорбит. Следует отметить композицию-приманку (и способ, в котором используется такая композиция-приманка), применяемую для борьбы с по меньшей мере одним беспозвоночным вредителем, выбранным из группы, состоящей из муравьев, термитов и тараканов. Устройство для борьбы с беспозвоночными вредителями может содержать композицию-приманку по настоящему изобретению и корпус, выполненный с возможностью содержания композиции-приманки, где корпус имеет по меньшей мере одно отверстие, размер которого рассчитан на то, чтобы допускать проникновение беспозвоночных вредителей через отверстие, вследствие чего беспозвоночный вредитель может получить доступ к указанной композиции-приманке из места вне корпуса, и где корпус также выполнен с возможностью размещения в месте возможной или известной активности беспозвоночного вредителя или вблизи него.
Твердые формы соединения 1 можно применять без других вспомогательных средств, но наиболее часто будут применять состав, содержащий один или несколько активных ингредиентов с подходящими носителями, разбавителями и поверхностно-активными веществами, возможно в комбинации с пищей в зависимости от предполагаемого конечного применения. Один способ применения включает распыление водной дисперсии или раствора соединения по настоящему изобретению на основе рафинированного масла. Комбинации с аэрозольными маслами, концентратами аэрозольных масел, адгезивными средствами, вспомогательными средствами, другими растворителями и синергистами такими как пиперонилбутоксид, часто усиливают эффективность соединения. В случае неагрономических путей применения применение таких распыляемых растворов можно осуществлять из контейнеров для распыления, таких как баллон, бутылка или другой контейнер, либо при помощи насоса, либо путем высвобождения их из контейнера под давлением, например, из аэрозольного баллона для распыления под давлением. Такие распыляемые композиции могут принимать различные формы, например, распыляемых растворов, составов для тонкого распыления, пен, дымов или тумана. Такие распыляемые композиции, таким образом, могут дополнительно содержать распыляющие вещества, пенообразователи и т.п., необходимые для применения. Следует отметить распыляемую композицию, содержащую биологически эффективное количество соединения или композиции по настоящему изобретению и носитель. Такая распыляемая композиция в одном варианте осуществления содержит биологически эффективное количество соединения или композиции по настоящему изобретению и распыляющее вещество. Типичные распыляющие вещества включают, без ограничения, метан, этан, пропан, бутан, изобутан, бутен, пентан, изопентан, неопентан, пентен, водородсодержащие фторуглероды, хлорсодержащие фторуглероды, диметиловый эфир и смеси вышеупомянутых. Следует отметить распыляемую композицию (и способ, в котором используется такая распыляемая композиция, дозируемая из контейнера для опрыскивания), применяемую для борьбы с по меньшей мере одним беспозвоночным вредителем, выбранным из группы, состоящей из настоящих комаров, мошек, жигалок обыкновенных, пестряков, слепней, роющих ос, настоящих ос, шершней, клещей, пауков, муравьев, комаров и т.п., включая их по отдельности или в комбинациях.
Неагрономические пути применения относятся к борьбе с беспозвоночными вредителями на территориях, отличных от полей культурных растений. Неагрономические пути применения соединений и композиций по настоящему изобретению включают борьбу с беспозвоночными вредителями в хранящихся зернах, бобах и других продуктах питания, а также в текстильных изделиях, таких как одежда и ковры. Неагрономические пути применения соединений и композиций по настоящему изобретению также включают борьбу с беспозвоночными вредителями на декоративных растениях, в лесах, в садах, вдоль обочин и железнодорожных трасс и на дерне, таком как газоны, поля для гольфа и пастбищные угодья. Неагрономические пути применения соединений и композиций по настоящему изобретению также включают борьбу с беспозвоночными вредителями в зданиях и других сооружениях, которые могут быть заселены людьми и/или домашними, сельскохозяйственными, фермерскими, зоопарковыми или другими животными. Неагрономические пути применения соединений и композиций по настоящему изобретению также включают борьбу с вредителями, такими как термиты, которые могут повреждать лесоматериалы или другие конструкционные материалы, применяемые в зданиях.
Твердые формы соединения 1 также подходят для обработки материала для размножения растений, отличного от семян, такого как плоды, клубни или проростки растений. Материал для размножения можно обрабатывать соединениями перед посадкой, или соединения можно применять в отношении места посадки при посадке материала для размножения.
В случае агрономических путей применения норма применения, необходимая для эффективной борьбы (т.е. “биологически эффективное количество”), будет зависеть от таких факторов, как виды беспозвоночных, борьбу с которыми следует осуществлять, жизненный цикл вредителей, жизненная стадия, их размер, местоположение, время года, сельскохозяйственная культура-хозяин или животное-хозяин, пищевое поведение, брачное поведение, окружающая влажность, температура и т.п. При обычных условиях нормы применения от приблизительно 0,01 до 2 кг активных ингредиентов на гектар достаточны для борьбы с вредителями в агрономических экосистемах, но может быть достаточно всего 0,0001 кг/гектар или может быть необходимо не менее 8 кг/гектар. Для неагрономических путей применения эффективные рабочие расходы будут варьировать в диапазоне от приблизительно 1,0 до 50 мг/квадратный метр, но может быть достаточно всего 0,1 мг/квадратный метр или может быть необходимо не менее 150 мг/квадратный метр. Специалист в данной области может легко определить биологически эффективное количество, требуемое для необходимого уровня борьбы с беспозвоночными вредителями.
Изобретение относится к полиморфу внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидиния, обозначенному как форма A, характеризующемуся порошковой дифракционной рентгенограммой, снятой с использованием Cu(Kα1) излучения при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражений 2θ: 8,036, 9,592, 13,719, 14,453, 17,07, 23,092, 24,027, 24,481, 29,743, 31,831. Полиморфную форму А получают путем образования взвеси с толуолом одной или нескольких твердых форм внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиния, выбранных из группы: (i) полиморфная форма В внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиния, характеризующаяся порошковой дифракционной рентгенограммой, снятой с использованием Cu(Kα1) излучения при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражений 2θ: 6,654, 9,41, 10,983, 11,986, 15,513, 21,225, 22,012, 25,638, 28,545 и 40,244, и (ii) смесь (i) с полиморфной формой А внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиния. Выдерживают полученную взвесь и, необязательно, в случае необходимости, добавляют зародышевые кристаллы полиморфной формы А по п.1 и/или перемешивают и нагревают взвеси до температуры, составляющей от 90°С до 110°С, во время превращения твердых форм внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиния в полиморфную форму А. Также предложены варианты способа получения полиморфной формы А по изобретению. Полиморфная форма А по изобретению предназначена для борьбы с насекомыми-вредителями. Технический результат – полиморфная форма внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидиния, обладающая улучшенными свойствами стабильности, фильтруемости, растворимости. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 ил., 16 табл., 18 пр.
1. Полиморф внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиния, обозначенный как форма А, характеризующийся порошковой дифракционной рентгенограммой, снятой с использованием Cu(Kα1) излучения при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражений 2θ:
2. Способ получения полиморфной формы А по п. 1, включающий образование взвеси с толуолом одной или нескольких твердых форм внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиния, выбранных из группы:
(i) полиморфная форма В внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиния, характеризующаяся порошковой дифракционной рентгенограммой, снятой с использованием Cu(Kα1) излучения при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражений 2θ:
и
(ii) смесь (i) с полиморфной формой А внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиния,
и выдерживание полученной взвеси, и необязательно, в случае необходимости, добавление зародышевых кристаллов полиморфной формы А по п.1, и/или перемешивание и нагревание взвеси до температуры, составляющей от 90°С до 110°С, во время превращения твердых форм внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиния в полиморфную форму А.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что твердые формы внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиния представляют собой полиморфную форму В.
4. Способ получения полиморфной формы А по п.1, включающий
(A) приведение в контакт дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола и N-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-метил-2-пиридинамина в присутствии толуола с образованием реакционной смеси, содержащей промежуточную твердую форму внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиния,
(B) необязательное отделение промежуточной твердой формы внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиния и
(C) приведение промежуточной твердой формы внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиния в контакт с толуолом, необязательно нагретым до температуры, составляющей от 90°С до 110°С, с превращением промежуточной твердой формы в полиморфную форму А по п. 1.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что промежуточная твердая форма внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиния представляет собой форму В по п.2.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что на стадии (С) промежуточную твердую форму внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиния приводят в контакт с зародышевыми кристаллами полиморфной формы А по п.1.
7. Способ получения полиморфной формы А по п.1, включающий приведение в контакт дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола и N-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-метил-2-пиридинамина в присутствии дихлорметана, необязательно нагретого до температуры, составляющей от 30°С до температуры кипения растворителя, с образованием реакционной смеси, содержащей полиморфную форму А внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиния.
8. Композиция для борьбы с насекомыми-вредителями, содержащая (а) полиморфную форму А по п.1 и (b) по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких носителей.
9. Способ борьбы с насекомыми-вредителями, включающий обработку растений, или семени, или среды, в которой находятся растение или семя, биологически эффективным количеством внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиния, представляющей собой полиморфную форму А по п.1.
| Способ приготовления лака | 1924 |
|
SU2011A1 |
| EA 201070926 A1, 29.04.2011 | |||
| US 5089501 A, 18.02.1992. | |||
