Родственные заявки
В настоящей заявке испрашивается приоритет на основании патентной заявки US 61/304,277, поданной 12 февраля 2010 г., содержание которой в полном объеме включено в настоящее описание посредством ссылки.
Область применения
Настоящее изобретение относится к новым полиморфным солям 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она и к способам их получения. Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по крайней мере одну полиморфную форму, и к терапевтическому и/или профилактическому применению таких полиморфных форм и композиций.
Уровень техники
8-Фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-он ("Соединение 1")
является низкомолекулярным ингибитором поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP). Соединение 1 и способы его получения описаны в патентах US 6,495,541; 6,977,298; 7,429,578 и 7,323,562. Некоторые соли и их полиморфы Соединения 1 раскрыты в патенте US 7,268,126 и международной патентной публикации WO 04/087713. Другие публикации, описывающие Соединение 1 и его применение, включают опубликованную патентную заявку US 2006-0074073 и патенты US 7,351,701 и 7,531,530.
PARP представляет собой семейство ядерных ферментов, ответственных за ADP-рибозилирование (посттрансляционная модификация белка), при котором поли(ADP-рибозил)трансферазы переносят фрагмент ADP-рибозы от NAD+к боковой цепи специфической аминокислоты ядерных белков-мишеней, таких как гистоны и ДНК-репаративные ферменты, и/или к ранее присоединенным единицам ADP-рибозы. У людей семейство PARP охватывает 17 ферментов, из которых PARP-1 является наиболее изученным (Otto Н, Reche PA, Bazan F et al, In silico characterization of the family of PARP-like poly(ADP-ribosyl)transferases (pARTs), BMC Genomics 2005;6:139). Фармакологические исследования показывают, что Соединение 1 является ингибитором PARP-1 (Ki=1,4 нМ) и PARP-2 (Ki=0,17 нМ).
PARP-1 вовлекается в гомеостаз ДНК посредством присоединения к ДНК-разрывам и мобилизации ДНК-репаративных ферментов на месте повреждения ДНК. PARP-1 посредством присоединения единиц ADP-рибозы к белкам-мишеням обеспечивает энергетические ресурсы, необходимые для релаксации хроматина и процесса репарации ДНК. Такое действие промотирует и облегчает репарацию ДНК. В зависимости от степени повреждения ДНК активация PARP-1 и последующее поли(АОР-рибозилирование опосредуют репарацию поврежденной ДНК или снижают гибель клеток. В случае умеренного повреждения ДНК PARP-1 играет значительную роль в процессе репарации ДНК. С другой стороны, в случае массового повреждения ДНК чрезмерная активация PARP-1 уменьшает клеточный АТР пул, что в конечном счете приводит к гибели клеток при некрозе (Tentori L, Portarena I, Graziani G, Potential applications of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inibitors, Pharmacol Res 2002; 45:73-85).
В раковой терапии многие полезные лекарственные средства, также как ионизирующее излучение, проявляют свой терапевтический эффект через повреждение ДНК. Опосредованная ферментами репарация разрывов одно- или двунитевой ДНК является потенциальным механизмом резистентности радиотерапии или цитотоксических лекарственных средств, чей механизм действия зависит от повреждения ДНК. Таким образом, ингибирование ферментов репарации ДНК является стратегией для потенцирования противораковых агентов. Показано, что ингибирование PARP-1 потенцирует активность ДНК-повреждающих агентов и ионизирующего излучения in vivo и in vitro. Следовательно, PARP идентифицируют, как терапевтическую цель для раковой терапии в комбинации с ДНК-повреждающими агентами (Tentori L, Leonetti C, Scarsella М, et al, Systemic administration of GPA 15427, a novel poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor, increases the antitumor activity of temozolomide against intracranial melanoma, glioma, lymphoma, Clin Cancer Res 2003; 9:5370-9. Satoh MS, Poirier GG, Lindahl T, NAD(+)-dependent repair of damaged DNA by human cell extracts, J Biol Chem 1993; 268:5480-7.)
Кроме того, недавно было доказано, что к потенциальной роли в качестве хемопотенциирующего и радиочувствительных агентов, выявлена чувствительность клеточных линий, гомозиготных или к BRCA1, или к BRCA2 мутации, к ингибитору PARP самому по себе (Bryant НЕ, Schultz N, Thomas HD, et al, Specific killing of BRCA-2 deficient tumors with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase, Nature 2005; 434:913-7. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al, Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy, Nature 2005; 434:917-21). Недавно были опубликованы предварительные клинические данные первого этапа исследования одноагентного ингибитора PARP (Yap ТА, Boss DS, Fong M, et al, First in human phase I pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) study of KU-0059436 (Ku), a small molecule inhibitor of poly ADP-ribose polymerase (PARP) in cancer patients (p) including BRCA 1/2 mutation carriers, (J Clin Oncol 2007; 25 (Supplement June 20):3529).
Желательно иметь кристаллические соли и их полиморфные формы, которые обладают свойствами, обеспечивающими беспроблемное получение составов и производство.
Краткое содержание изобретения
Некоторые варианты осуществления изобретения, раскрытые в настоящей заявке, относятся к малеатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль является кристаллической. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль представляет собой кристаллическую безводную соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения малеатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую один или более пиков при углах дифракции (26), выбранных из группы, состоящей из 6,0±0,2, 20,3±0,2 и 21,7±0,2. В некоторых вариантах осуществления данную картину порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием медного K-альфа1-излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 6,0±0,2, 20,3±0,2 и 21,7±0,2, при этом данную картину порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием медного K-альфа1-излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем. В других вариантах осуществления соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики при углах дифракции (2θ), по существу такие, как показаны на фиг.1. В дополнительных вариантах осуществления соль имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии по существу такую, как показана на фиг.2. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой по существу чистый полиморф малеатной полиморфной формы A.
В некоторых вариантах осуществления изобретения малеатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую один или более пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из группы, содержащей 7,5±0,2, 11,3±0,2 и 24,3±0,2. В некоторых вариантах осуществления данную картину порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием медного K-альфа1-излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 7,5±0,2, 11,3±0,2 и 24,3±0,2, при этом данную картину порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием медного K-альфа1-излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем. В других вариантах осуществления соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики при углах дифракции (29), по существу такие, как показаны на фиг.3 или фиг.4. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более, или два или более химических сдвига 13C, выбранных из группы, состоящей из 171,3±0,2, 112,4±0,2 и 43,8±0,2 м.д. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль имеет твердотельный ЯМР-13 спектр, содержащий химические сдвиги C при 171,3±0,2, 112,4±0,2 и 43,8±0,2 м.д. В других вариантах осуществления малеатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химические сдвиги 13C в положениях по существу таких же, как показаны на фиг.5. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химический сдвиг 19F при -123,1±0,2 м.д. В других вариантах осуществления малеатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химические сдвиги 19F в положениях по существу таких же, как показаны на фиг.6. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую: один или более, или два или более, или три пика при углах дифракции (2θ), выбранных из группы, состоящей из 7,5±0,2, 11,3±0,2 и 24,3±0,2, полученную с использованием медного К-альфа1 излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем; и: 1) твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более, или два или более, или три химических сдвига 13C, выбранных из группы, состоящей из 171,3±0,2, 112,4±0,2 и 43,8±0,2 м.д. и/или 2) твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химический сдвиг F при -123,1±0,2. В дополнительных вариантах осуществления соль имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии по существу такую, как показана на фиг.7. В дополнительных вариантах осуществления соль имеет изотерму динамической сорбции в паровой фазе по существу такую, как показана на фиг.8. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль имеет один или более пиков FT-ИК-спектра, как показано в таблице 6. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль имеет один или более пиков спектра комбинационного рассеяния, как показано в таблице 7. В некоторых вариантах осуществления малеатная соль представляет собой по существу чистый полиморф малеатной полиморфной формы В. Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к смеси малеатной полиморфной формы A и малеатной полиморфной формы B.
Дополнительные варианты осуществления изобретения относятся к фармацевтической композиции, содержащей малеатную соль (например, малеатную полиморфную форму A или малеатную полиморфную форму B, или их смесь). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает твердую лекарственную форму (например, таблетку). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10%-25% малеатной соли, приблизительно 45%-60% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 20%-35% безводного дикальция фосфата, приблизительно 0,1%-5% натрия крахмал гликолята (тип A) и приблизительно 0,1%-5% стеарата магния. B некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно 17,18% малеатной соли, приблизительно 52,55% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 26,27% безводного дикальция фосфата, приблизительно 3% натрия крахмал гликолята (тип A) и приблизительно 1% стеарата магния. Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения болезненного состояния млекопитающего, опосредованного активностью поли(ADP-рибоза)полимеразы, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей малеатную соль (например, малеатную полиморфную форму A или малеатную полиморфную форму B, или их смесь) в терапевтически эффективном количестве. Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения рака у млекопитающего, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей малеатную соль (например, малеатную полиморфную форму A или малеатную полиморфную форму B, или их смесь) в терапевтически эффективном количестве.
Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к камсилатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль является кристаллической. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль представляет собой кристаллическую безводную соль. В некоторых вариантах осуществления камсилат представляет собой S-камсилат. В других вариантах осуществления камсилат представляет собой R-камсилат.
В некоторых вариантах осуществления изобретения камсилатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую один или более, или два или более, или три или более, или четыре или более пика при углах дифракции (2θ), выбранных из группы, состоящей из 6,0±0,2, 12,2±0,2, 12,7±0,2, 14,8±0,2, 16,7±0,2 и 22,4±0,2. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую один или более, или два или более, или три пика при углах дифракции (2θ), выбранных из группы, состоящей из 12,2±0,2, 14,8±0,2 и 22,4±0,2. В некоторых вариантах осуществления картину порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием медного K-альфа1-излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем. В других вариантах осуществления камсилатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, включающую пики при углах дифракции (2θ), по существу такие, как показаны на фиг.9 или 10. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более, или два или более химических сдвига 13C, выбранных из группы, состоящей из 213,4±0,2, 171,8±0,2 и 17,3±0,2 м.д. В других вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химические сдвиги 13C при 213,4±0,2, 171,8±0,2 и 17,3±0,2 м.д.
В других вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химические сдвиги 13C в положениях по существу таких же, как показаны на фиг.11. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более химический сдвиг 19F, выбранный из группы, состоящей из -118,9±0,2 и -119,7 м.д.±0,2. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химические сдвиги 19F при -118,9.±0,2 и -119,7 м.д.±0,2. В других вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химические сдвиги F в положениях по существу таких же, как показаны на фиг.12. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую один или более, или два или более, или три или более, или четыре или более, или пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из группы, состоящей из 6,0±0,2, 12,2±0,2, 12,7±0,2, 14,8±0,2, 16,7±0,2 и 22,4±0,2, полученную с использованием медного K-альфа1-излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем; и: 1) твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более, или два или более, или три химических сдвига 13C, выбранных из группы, состоящей из 213,4±0,2, 171,8±0,2 и 17,3±0,2 м.д. и/или 2) твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более, или два химических сдвига 19F, выбранных из группы, состоящей из -118,9±0,2 и -119,7 м.д.±0,2. В дополнительных вариантах осуществления соль имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии по существу такую, как показана на фиг.13. В дополнительных вариантах осуществления соль имеет изотерму динамической сорбции в паровой фазе по существу такую, как показана на фиг.14. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет один или более пиков FT-ИК-спектра, как показано в таблице 12. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет один или более пиков спектра комбинационного рассеяния, как показано в таблице 13. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль представляет собой по существу чистый полиморф S-камсилатной полиморфной формы A.
В некоторых вариантах осуществления изобретения камсилатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких, как показаны на фиг.15. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой по существу чистый полиморф S-камсилатной полиморфной формы B. Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к смеси S-камсилатной полиморфной формы A и S-камсилатной полиморфной формы B.
В некоторых вариантах осуществления изобретения камсилатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких, как показаны на фиг.18. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую один или более, два или более, или три пика при углах дифракции (2θ), выбранных из группы, состоящей из 15,0±0,2, 21,8±0,2 и 24,7±0,2. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более химический сдвиг 13C, как показано в таблице 16. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более химический сдвиг 19F, как показано в таблице 17. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий два или более химических сдвига 13C, выбранных из группы, состоящей из 211,7±0,2, 132,5±0,2 и 19,4±0,2 м.д. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий 19F химический сдвиг при -118,5±0,2. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет один или более пиков FT-ИК-спектра, как показано в таблице 18. В некоторых вариантах осуществления камсилатная соль имеет один или более пиков спектра комбинационного рассеяния, как показано в таблице 19. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой по существу чистый полиморф 5-камсилатной полиморфной формы C. Некоторые варианты осуществления относятся к смеси двух или более S-камсилатной полиморфной формы A, 3'-камсилатной полиморфной формы B и S-камсилатной полиморфной формы C.
В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой по существу чистый полиморф R-камсилатной полиморфной формы A. Другие варианты осуществления относятся к дополнительным камсилатным солям. Данные соли могут иметь различные R:S-отношения камфорсульфоновой кислоты, например, 1R:1S-камсилатная соль, 1/S:9S-камсилатная соль, 1R:3S-камсилатная соль и 1R:7S-камсилатная соль.
Другие варианты осуществления изобретения относятся к аморфной форме S-камсилатной соли Соединения 1.
Дополнительные варианты осуществления изобретения относятся к фармацевтической композиции, содержащей камсилатную соль, описанную в данной заявке (например, S-камсилатную полиморфную форму A, S камсилатную полиморфную форму B, S-камсилатную полиморфную форму C, R-камсилатную полиморфную форму A или их смеси). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает твердую лекарственную форму (например, таблетку). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10%-25% камсилатной соли, приблизительно 45%-60% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 20%-35% безводного дикальция фосфата, приблизительно 0,1%-5% натрия крахмал гликолята (тип A) и приблизительно 0,1%-5% стеарата магния. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно 17,18% камсилатной соли, приблизительно 52,55% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 26,27% безводного дикальция фосфата, приблизительно 3% натрия крахмал гликолята (тип А) и приблизительно 1% стеарата магния. Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения болезненного состояния у млекопитающего, опосредованного активностью поли(ADP-рибоза)полимеразы, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей камсилатную соль, описанную в данной заявке (например, S-камсилатную полиморфную форму A, S-камсилатную полиморфную форму B, S-камсилатную полиморфную форму C, R-камсилатную полиморфную форму A или их смеси) в терапевтически эффективном количестве. Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения рака у млекопитающего, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей S-камсилатную соль, описанную в данной заявке (например, S-камсилатную полиморфную форму A, S-камсилатную полиморфную форму B, S-камсилатную полиморфную форму C, R-камсилатную полиморфную форму A или их смеси) в терапевтически эффективном количестве.
Другие варианты осуществления изобретения относятся к фармацевтической композиции, содержащей две или более полиморфные формы или соли, описанные в настоящей заявке.
Дополнительные варианты осуществления изобретения относятся к способам лечения болезненного состояния у млекопитающего, опосредованного активностью поли(ADP-рибоза)полимеразы, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему описанной в данной заявке фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве в комбинации одним или более веществом в терапевтически эффективном количестве, таким как противоопухолевые агенты, антиангиогенные агенты, ингибиторы сигнальной трансдукции и антипролиферативные агенты, ингибиторы митоза, алкилирующие агенты, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного роста, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического отклика, антитела, цитотоксические препараты, антигормоны и антиандрогены. Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения рака у млекопитающего, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему описанной в настоящей заявке фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве в комбинации одним или более веществом в терапевтически эффективном количестве, таким как противоопухолевые агенты, антиангиогенные агенты, ингибиторы сигнальной трансдукции и антипролиферативные агенты, ингибиторы митоза, алкилирующие агенты, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного роста, энзимы, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического отклика, антитела, цитотоксические препараты, антигормоны и антиандрогены. Определения
Как используется в настоящей заявке термин "Соединение 1" относится к 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-ону, также представленному структурной формулой:
Термин "активный агент" или "активный ингредиент" относится к полиморфной форме Соединения 1 или к твердой форме, содержащей две или более полиморфные формы или аморфную форму Соединения 1.
Как используется в настоящей заявке термин "по существу чистая" в отношении конкретной полиморфной формы (или к смеси двух или более полиморфных форм) Соединения 1 указывает на то, что полиморфная форма (или смесь) включает менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, предпочтительно менее чем 3%, предпочтительно менее чем 1% по массе, примесей, включающих другие полиморфные формы Соединения 1. Такие примеси могут быть определены, например, порошковой рентгеновской дифракцией.
Как используется в настоящей заявке термин "полиморф" относится к различным кристаллическим формам одного и того же соединения и другим твердофазным молекулярным формам, включая псевдополиморфы, такие как гидраты (например, связанная вода присутствует в кристаллической структуре) и сольваты (например, связанные растворители, отличные от воды) одного и того же соединения. Различные кристаллические полиморфы имеют различные кристаллические структуры, благодаря различной упаковке молекул в решетке. Это приводит к различной кристаллической симметрии и/или параметрам элементарной ячейки, которые непосредственно оказывают влияние на физические свойства, такие как порошковая рентгеновская характеристика кристаллов или порошков. Другой полиморф, например, будет в основном преломлять при другом наборе углов, и будет давать иные значения интенсивностей. Кроме того, порошковая рентгеновская дифракция может быть использована для репродуктивной и достоверной идентификации различных полиморфов или твердых форм, содержащих более чем один полиморф (S. Byrn et al, Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations, Pharmaceutical research, Vol.12, No.7, p.945-954, 1995; J. K.Haleblian and W. McCrone, Pharmacetical Applications of Polymorphism, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.58, No.8, p.911-929, 1969). Кристаллические полиморфные формы представляют интерес для фармацевтической промышленности и особенно те, которые вовлечены в разработку подходящих дозированных форм. Если полиморфная форма не может оставаться постоянной в течение клинического исследования или исследования стабильности, то используемая или исследуемая конкретная дозированная форма не может быть сравнима с другой формой. Также желательно иметь способы получения соединения в выбранной полиморфной форме высокой чистоты при использовании соединения в клинических исследованиях или в коммерческих продуктах, т.к. наличие примесей может привести к нежелательным токсикологическим эффектам.
Определенные полиморфные формы могут проявлять улучшенную термодинамическую стабильность или могут быть более пригодны для получения в чистом виде в больших количествах и, таким образом, более пригодными для использования для получения фармацевтических составов. Определенные полиморфы могут проявлять другие полезные физические свойства, такие как отсутствие склонности к гигроскопичности, улучшенная растворимость и повышенные скорости растворения, благодаря различным энергиям решетки.
Термин "картина порошковой рентгеновской дифракции" или "PXRD-картина" относится к экспериментально наблюдаемой дифрактограмме или полученным из нее параметрам. Обычно картины порошковой рентгеновской дифракции характеризуются положением пика (абсцисс) и интенсивностью пика (ординат). Термин "интенсивность пика" относится к относительной интенсивности сигнала на данной картине рентгеновской дифракции. Факторами, влияющими на относительную интенсивность пика, являются толщина образца и предпочтительная ориентация (т.е. распределение кристаллических частиц не является случайным). Термин "положения пика", как используется в настоящей заявке, относится к положению рентгеновского рефлекса, измеренного и наблюдаемого в экспериментах порошковой дифракции. Положения пиков напрямую связаны с размерами элементарной ячейки. Пики, идентифицированные по их соответствующему положению, получают, исходя из картины дифракции для различных полиморфных форм солей Соединения 1.
Термин "значение 2 тета" или "2θ" относится к положению пика в градусах, исходя из экспериментальных данных рентгеновской дифракции, и в основном представляет собой единицу измерения на оси абсцисс на картинах дифракции. В основном, экспериментальная установка требуется, если отраженные лучи преломляются, когда падающий луч образует угол тета (θ) с определенной плоскостью решетки, а отраженный луч будет регистрироваться при угле 2 тета (2θ). Следует понимать, что отсылка в данной заявке на специфические значения 2θ для специфической полиморфной формы предполагает значение 2θ в градусах), измеренные с использованием экспериментальных условий рентгеновской дифракции, раскрытых в настоящей заявке.
Термин "аморфный" относится к любому твердому веществу, которое (i) не имеет трехмерного порядка или (ii) имеет порядок менее, чем в трех измерениях (например, менее чем 10 Å), или оба этих условия. Таким образом, аморфные вещества включают частично кристаллические материалы и кристаллические мезофазы с, например, одно- или двумерным трансляционным порядком (жидкие кристаллы), ориентационным беспорядком (ориентационно неупорядоченные кристаллы) или конформационным беспорядком (конформационно неупорядоченные кристаллы). Аморфные твердые вещества могут быть охарактеризованы известными методами, включая порошковую рентгеновскую дифракционную (PXRD) кристаллографию, твердотельную магнитно-ядерную резонансную (ттЯМР) спектроскопию, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) или комбинацию нескольких данных методик. Аморфные твердые вещества дают диффузионные картины PXRD, обычно содержащие один или два уширенных пика (т.е. пики, имеющие ширину основания около 5° 2θ или больше).
Термин "кристаллический" относится к любому твердому веществу, имеющему трехмерный порядок, которое в отличие от аморфного твердого вещества, дает характерную картину PXRD с четко определяемыми пиками.
Термин "температура окружающей среды относится к температурным условиям, обычно встречающимся в лаборатории. Они включают приблизительный температурный интервал от около 20°C до около 30°C.
Термин "определяемое количество" относится к количеству или к количеству на единицу объема, которое может быть определено с использованием традиционных методов, таких как порошковая рентгеновская дифракция, дифференциальная сканирующая калориметрия, ВЭЖХ, инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (FT-ИК), спектроскопия комбинационного рассеяния и т.п.
Термин "сольват" описывает молекулярный комплекс, содержащий лекарственное вещество и стехиометрическое или нестехиометрическое количество одной или более молекулы растворителя (например, этанола). Когда растворитель крепко связан с лекарственным средством, полученный комплекс обладает хорошо определяемой стехиометрией, независящей от влажности.
Однако, когда растворитель слабо связан, как в случае туннельных сольватов или гигроскопичных соединений, содержание растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. Зачастую в таких случаях комплекс будет нестехиометричным.
Термин "гидрат" описывает сольват, содержащий лекарственное вещество и стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды.
Термин "относительная влажность" относится к соотношению количества водяного пара в воздухе при данной температуре к максимальному количеству водяного пара, которое может поддерживаться при такой температуре и давлении, выраженное в процентах.
Термин "относительная интенсивность" относится к значению интенсивности, полученному из выборочной картины рентгеновской дифракции. Полной шкале оси ординат для картины дифракции присвоено значение 100. Пик, имеющий интенсивность между около 50% до около 100% на данной шкале интенсивности, именуется очень сильным (vs); пик, имеющий интенсивность между около 50% до около 25% именуется сильным (s). Дополнительные слабые пики присутствуют на типичных картинах дифракции и также характеризуют данный полиморф.
Термин "суспензия" относится к твердому веществу, суспендированному в жидкой среде, обычно, воде или органическом растворителе.
Термин "под вакуумом" относится к типичным давлениям, получаемым лабораторным масляным или безмасляным мембранным вакуумным насосом.
Термин "фармацевтическая композиция" относится к композиции, содержащей одну или более полиморную форму солей Соединения 1, описанную в настоящей заявке, и другие химические компоненты, такие как физиологически/фармацевтически приемлемые носители, разбавители, растворители и/или эксципиенты. Целью фармацевтической композиции является облегчение введения соединения в организм, такой как человек или другое млекопитающее.
Термин "фармацевтически приемлемый "носитель", "разбавитель", "растворитель" или "эксципиент" относится к материалу (или материалам), который может быть использован с конкретным фармацевтическим агентом с образованием фармацевтической композиции, и может быть твердым или жидким. Примерами твердых носителей являются лактоза, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, камедь, стеарат магния, стеариновая кислота и т.п. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, вода и т.п. Аналогично носитель или разбавитель может включать известный из уровня техник материал с задержкой во времени или материал, с замедленным высвобождением, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат сам по себе или с воском, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилметакрилат и т.п.
Термин "активность, опосредованная поли(ADP-рибоза)полимеразой (PARP)" относится к биологическим или молекулярным процессам, регулирующим, модулирующим или ингибирующим активность PARP. В данной заявке ингибирование активности PARP, связанной с раком, является предпочтительным. Варианты осуществления изобретения включают способы модулирования или ингибирования активности PARP, например, у млекопитающих, посредством введения полиморфных солевых форм Соединения 1 или твердой формы, содержащей две или более полиморфные солевые формы Соединения 1. Активность или эффективность полиморфных солевых форм Соединения 1 или твердой формы, содержащей две или более такие формы, может быть определена, как описано, например, в заявке US 2006-0074073, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Термин "лечение", как используется в настоящей заявке, пока не указано иное, означает реверсирование, снижение, ингибирование прогрессирования или предотвращение заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния. Термин "акт лечения", как используется в настоящей заявке, пока не указано иное, относится к процедуре "лечения", как непосредственно определенно выше. Например, термины "лечить", "лечение" и "акт лечения" могут относиться к способу облегчения или предотвращения гиперпролиферативного расстройства (например, рака) и/или одного или нескольких сопутствующих ему симптомов. Что касается конкретно рака, то данные термины могут означать, что средняя ожидаемая продолжительность жизни индивидуума, пораженного раком, может быть увеличена или что один или несколько симптомов заболевания могут быть ослаблены.
"Эффективное количество" относится к количеству агента, которое в значительной степени ингибирует пролиферацию и/или предотвращает дедифференциацию эукариотической клетки, например, клетки млекопитающего, насекомого, растения или гриба, и эффективно для указанного пользования, например, для конкретного терапевтического лечения.
Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству введенного соединения или полиморфа, которое может до некоторой степени облегчить один или несколько симптомов расстройства, которое лечат. В случае лечения рака терапевтически эффективное количество относится к количеству, которое, например, обладает по крайней мере одним из следующих эффектов:
(1) уменьшает размер опухоли;
(2) ингибирует (до некоторой степени замедляет рост, предпочтительно, останавливает) опухолевые метастазы;
(3) до некоторой степени ингибирует (до некоторой степени замедляет рост, предпочтительно, останавливает) рост опухоли и
(4) до некоторой степени облегчает (или, предпочтительно, устраняет) один или более симптомов, связанных с раком.
Краткое описание фигур
На фиг.1 представлена картина порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) полиморфной формы A малеатной соли Соединения 1 при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å.
На фиг.2 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полиморфной формы A малеатной соли Соединения 1.
На фиг.3 представлена смоделированная картина PXRD полиморфной формы B малеатной соли Соединения 1 при использовании CuKα-излучения при 1.5406 Å.
На фиг.4 представлена экспериментальная картина PXRD полиморфной формы B малеатной соли Соединения 1. при использовании CuKα-излучения при 1.5406 Å.
На фиг.5 представлен спектр твердотельного 13C ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) полиморфной формы B малеатной соли Соединения 1.
На фиг.6 представлен твердотельный 19F ЯМР-спектр полиморфной формы B малеатной соли Соединения 1.
На фиг.7 представлена ДСК-термограмма полиморфной формы B малеатной соли Соединения 1.
На фиг.8 представлена изотерма динамической сорбции в паровой фазе полиморфной формы B малеатной соли Соединения 1.
На фиг.9 представлена смоделированная картина PXRD полиморфной формы A S-камсилатной соли Соединения.1 при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å.
На фиг.10 представлена экспериментальная картина PXRD полиморфной формы A 3-камсилатной соли Соединения I при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å.
На фиг.11 представлен спектр твердотельного 13C ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) полиморфной формы A 5-камсилатной соли Соединения 1.
На фиг.12 представлен твердотельный 19F ЯМР-спектр полиморфной формы A S-камсилатной соли Соединения 1.
На фиг.13 представлена ДСК-термограмма полиморфной формы A S-камсилатной соли Соединения 1.
На фиг.14 представлена изотерма динамической сорбции в паровой фазе полиморфной формы A S-камсилатной соли Соединения 1.
На фиг.15 представлена картина PXRD полиморфной формы B S-камсилатной соли Соединения 1 при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å.
На фиг.16 представлена экспериментальная картина PXRD лекарственной композиции, содержащей полиморфную форму A 5-камсилатной соли Соединения 1.
На фиг.17 представлена смоделированная картина PXRD тригидрата гидрохлоридной соли Соединения 1 при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å.
На фиг.18 представлена экспериментальная картина PXRD полиморфной формы C S-камсилатной соли Соединения 1. при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å.
На фиг.19 представлена экспериментальная картина PXRD 1камсилатной соли при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å.
На фиг.20 представлена экспериментальная картина PXRD 1R:9S-камсилатной соли при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å.
На фиг.21 представлена картина экспериментальной PXRD IR.3S-камсилатной соли, при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å.
На фиг.22 представлена экспериментальная картина PXRD 1R:7S-камсилатной соли при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å.
На фиг.23 представлена экспериментальная картина PXRD полиморфной формы A R-камсилатной соли Соединения 1 при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å.
На фиг.24 представлена ДСК-термограмма полиморфной формы C S-камсилатной соли Соединения 1.
На фиг.25 представлена ДСК-термограмма 1камсилатной соли.
На фиг.26 представлена ДСК-термограмма 1R:9S-камсилатной соли.
На фиг.27 представлена ДСК-термограмма полиморфной формы A R-камсилатной соли Соединения 1.
На фиг.28 представлен твердотельный 13C ЯМР-спектр полиморфной формы C S-камсилатной соли Соединения 1.
На фиг.29 представлен твердотельный 19F ЯМР-спектр полиморфной формы C S-камсилатной соли Соединения 1.
На фиг.30 представлен твердотельный 13C ЯМР-спектр 1камсилатной соли.
На фиг.31 представлен твердотельный 19F ЯМР-спектр 1R:1S-камсилатной соли.
На фиг.32 представлен твердотельный 13С ЯМР-спектр 1-камсилатной соли.
На фиг.33 представлен твердотельный 19F ЯМР-спектр твердого тела 1-камсилатной соли.
На фиг.34 представлена экспериментальная картина PXRD аморфной формы S-камсилатной соли Соединения 1.
На фиг.35 представлен твердотельный 13C ЯМР-спектр аморфной формы S-камсилатной соли Соединения 1.
На фиг.36 представлен твердотельный F ЯМР-спектр аморфной формы S-камсилатной соли Соединения 1.
На фиг.37 представлен спектр комбинационного рассеяния аморфной формы S-камсилатной соли Соединения 1.
На фиг.38 представлена ДСК-термограмма аморфной формы S-камсилатной соли Соединения 1.
Подробное описание изобретения
Было получено несколько специфических физических форм Соединения 1. Соединение 1 и способы его получения описаны в US 6,495,541; 6,977,296; 7,429,578 и 7,323,126 и в международной патентной публикации WO 04/087713, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
Было установлено, и как раскрыто в настоящей заявке, что Соединение 1 может существовать во множестве кристаллических солевых форм, таких как малеатные солевые формы и камсилатные солевые формы. Данные формы могут быть использованы при получении продукта для лечения болезненного состояния млекопитающего, опосредованного активностью поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP), включая рак. Каждая форма может иметь преимущества над другими с точки зрения свойств, таких как биодоступность, стабильность и возможности производства. Было обнаружено, что новые кристаллические солевые формы Соединения 1 более стабильны при крупнотоннажном получении и обработке, чем другие формы. Например, фосфатная соль Соединения 1, являющаяся очень стабильной, например, для внутривенных дозированных форм, может быть менее стабильной для твердой дозированной формы, благодаря предрасположенности к гидратации. Описанные в настоящей заявке малеатные и камсилатные солевые формы (например, малеатная полиморфная форма B и S-камсилатная полиморфная форма A) являются физически стабильными формами и не предрасположены к гидратации, по сравнению с другими солевыми формами Соединения 1, что делает их особенно подходящими для получения твердых дозированных форм. Кроме того, описанные в настоящей заявке малеатные и камсилатные солевые формы могут быть выделены с использованием меньшего количества стадий, чем другие солевые формы, в процессе синтеза, что позволяет в большей степени контролировать кристаллизацию. Контролируемая кристаллизация может быть использована, например, для получения АФИ-частиц со свойствами, являющимися преимущественными для твердой дозированной формы, такими как контролируемые размер частицы, кристалличность и поверхность кристалла. Также в заявке описаны способы получения каждой полиморфной солевой формы Соединения 1, по существу свободной от других полиморфных форм Соединения 1. Дополнительно в заявке описаны фармацевтические составы, содержащие кристаллические соли Соединения 1 в различных полиморфных формах, и способы лечения гиперпролиферативных состояний посредством введения таких фармацевтических составов. Кроме того, в заявке описаны фармацевтические составы, содержащие кристаллические соли Соединения 1 в различных полиморфных формах, и способы лечения болезненного состояния у млекопитающего (например, рака), опосредованного активностью поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP), посредством введения таких фармацевтических составов.
I. Кристаллические солевые формы Соединения 1
В настоящей заявке описано несколько кристаллических форм Соединения 1. Каждая кристаллическая солевая форма Соединения 1 может быть охарактеризована одним или более из следующих: картиной порошковой рентгеновской дифракции (например, пиками рентгеновской дифракции при различных углах дифракции (2θ)); спектральной картиной твердотельного ядерно-магнитного резонанса (ЯМР); температурой начала плавления (и начала дегидратации гидратированных форм), которую иллюстрируют эндотермы на термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК); гигроскопическими свойствами, иллюстрируемыми исследованиями динамической сорбции в паровой фазе; картиной FT-ИК-спектральной диаграммы; картиной диаграммы спектра комбинационного рассеяния; растворимостью в воде; световой стабильностью согласно Международной Конференции по Гармонизации (ICH) условий высокой световой интенсивности, а также физическими и химическими условиями хранения в соответствии с известными из уровня техники и описанными в настоящей заявке методами. Например, каждая из малеатной полиморфной формы А, малеатной полиморфной формы В, S-камсилатной полиморфной формы А и S-камсилатной
полиморфной формы B характеризуется положением и относительной интенсивностью пиков на ее картине порошковой рентгеновской дифракции. Параметры порошковой рентгеновской дифракции отличны для каждой полиморфной формы Соединения 1. Например, малеатная полиморфная форма A, малеатная полиморфная форма B, S-камсилатная полиморфная форма A и S-камсилатная полиморфная форма B могут быть отличимы друг от друга и от других полиморфных форм Соединения 1 посредством использования порошковой рентгеновской дифракции.
Картины порошковой рентгеновской дифракции различных полиморфных форм (например, малеатной полиморфной формы A, малеатной полиморфной формы B, S-камсилатной полиморфной формы A и S-камсилатной полиморфной формы B) Соединения I получают в соответствии с методиками, описанными в примерах 6-8, при использовании CuKα-излучения при 1,5406Å. Пики картины PXRD, полученные для малеатной полиморфной формы A, малеатной полиморфной формы B, S-камсилатной полиморфной формы A и S-камсилатной полиморфной формы B, выбирают с использованием программного обеспечения Bruker-AXS LTD Evalution с порогом чувствительности 1 и шагом пика 0,3(2-тета). За исключение S-камсилатной полиморфной формы В, данные были получены при 21°C.
Для проведения измерений рентгеновской дифракции на приборе Bragg-Brentano, подобном системе Bruker, используемой для представленных в настоящей заявке измерений, образец обычно помещают в держатель с полостью. Порошок образца придавливают предметным стеклом или чем-то подобным, для обеспечения беспорядочной поверхности и необходимой высоты образца. Затем держатель образца помещают в прибор. Падающий рентгеновский луч направляют на образец в начале под небольшим углом относительно поверхности держателя, а затем перемещают по дуге, непрерывно увеличивая угол между падающим лучом и поверхностью держателя. Различия в измерениях при таком порошковом рентгеновском анализе могут быть результатом различных факторов, включая: (a) погрешности при приготовлении образца (например, высота образца); (b) инструментальные погрешности (например, погрешность установки плоскости образца); (c) погрешность калибровки; (d) ошибка оператора (включая погрешности, возникающие при определении положения пиков) и (e) природа материала (например, предпочтительная ориентация и погрешности пропускания). Погрешности калибровки и погрешности в высоте образца часто приводят к сдвигу всех пиков в одной и той же области. Небольшие различия в высоте образца при использовании держателя с плоской поверхностью, приведет к большему смещению положения пиков PXRD. Систематические исследования показывают, что различие в высоте образца в 1 мм приводит к сдвигам пика вплоть до 1 градуса (29), в случае использования Shimadzu XRD-6000 в обычной конфигурации Bragg-Brentano (Chen et al., J Pharmaceutical and Biomedical Analysis 26:63 (2001)). Данные сдвиги могут быть идентифицированы на рентгеновской дифрактограмме и могут быть исключены посредством компенсации сдвига (применяя фактор систематической поправки ко всем значениям положения пика) или перекалибровкой прибора. Возможна настройка приборов различного оборудования при применении фактора систематической поправки, приводящая к совпадению положения пиков. В основном данный корректирующий фактор будет приводить измеренные Bruker положения пиков к совпадению с прогнозируемыми положениями пиков и может быть в интервале от 0 до 0,2 градусов (2θ).
Специалист в данной области техники понимает, что положения пиков (2θ) будут демонстрировать некоторую вариабельность, обычно вплоть до 0,1-2 градусов (2θ), в зависимости, например, от используемых растворителей и/или приборов, используемых для измерения дифракции. Таким образом, в случае регистрирования положений пика (2θ), специалист в данной области техники признает, что такие показатели включают такую вариабельность. Кроме того, в случае, когда полиморфы настоящего изобретения описывают, как имеющие картину порошковой рентгеновской дифракции по существу такую же, как показана на данной фигуре, термин "по существу такая же" также включает такую вариабельность положений дифракционных пиков. Кроме того, специалист в данной области техники понимает, что относительные интенсивности пика будут демонстрировать межприборную вариабельность, также как вариабельность из-за степени кристалличности, предпочтительно ориентирования, поверхности полученного образца, степени чистоты анализируемого образца и других факторов, известных специалисту в данной области, и должны восприниматься только как качественные измерения. Также
специалист в данной области понимает, что измерения при использовании различной длины волны будут приводить к различным сдвигам в соответствии с уравнением Брэгга - nλ=2d sinθ. Так дополнительные картины PXRD, полученные с применением альтернативных длин волн, рассматриваются как альтернативные изображения картин PXRD кристаллических веществ вариантов осуществления изобретения, описанных в данной заявке и, таким образом, входят в объем вариантов осуществления настоящего изобретения.
Описанные в настоящей заявке различные полиморфы также могут быть охарактеризованы ЯМР-спектроскопией твердого тела в соответствии с методами, известными из уровня техники или раскрытыми в данной заявке.
Например, 13C-спектр твердого тела и 19F-спектр твердого тела могут быть получены в соответствии с методиками, описанными в примерах 9-10. Следует отметить, что измеренные 13C или 19F химические сдвиги ЯМР твердого тела будут иметь вариабельность обычно вплоть до 0,2 м.д. для хорошо определяемых пиков, и даже больше для широких линий.
Различные кристаллические солевые формы Соединения 1 также отличают с использование дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в соответствии с методиками, описанными в примерах. ДСК измеряют различие в поглощении тепловой энергии между образцом и соответствующим базисом с повышением температуры. Например, при исследовании твердого порошкообразного образца базисом может быть пустая кювета для образца, используемая при получении образца. ДСК-термограммы могут быть охарактеризованы эндотермами (показывающими поглощение энергии), а также экзотермами (показывающими высвобождение энергии), обычно при нагревании образца. В зависимости от различных факторов полученные эндотермы могут изменяться на приблизительно 0,01-5°C для кристаллических полиморфов, плавящихся выше или ниже эндотерм, таких как показаны на представленных фигурах. Факторы, обуславливающие такие изменения, включают, например, скорость нагрева (например, скорость сканирования), при которой осуществляют ДСК-анализ, заданный и определенный путь начала температуры ДСК, используемый калибровочный стандарт, калибровку прибора, относительную влажность и химическую чистоту образца. Для любого образца наблюдаемые эндотермы также могут отличаться от прибора к прибору; однако, они, в основном, будут находиться в раскрытых в данной заявке интервалах, при условии аналогичной калибровки приборов.
Различные полиморфные формы соединения могут обладать различными гигроскопичными свойствами. Например, соли Соединения.1 характеризуют, исходя из их гигроскопичных свойств, с использованием исследования динамической сорбции в паровой фазе, в соответствии с методиками, описанными в примере 12.
В некоторых вариантах осуществления изобретения твердые формы также включают более чем одну полиморфную форму. Специалист в данной области также понимает, что кристаллические формы данного соединения могут существовать в по существу чистых формах единственного полиморфа, но также могут существовать в кристаллической форме, содержащей две или более различные полиморфные или аморфные формы. Когда твердая форма содержит два или более полиморфа картина порошковой рентгеновской дифракции обычно будет иметь пики, характеризующие каждый индивидуальный полиморф. Например, твердая форма, содержащая два полиморфа, обычно имеет картину рентгеновской дифракции, представляющую собой комбинацию двух картин рентгеновской дифракции, соответствующих по существу чистым полиморфным формам. Например, твердая форма Соединения 1_ или его соли может содержать первую и вторую полиморфную форму, при этом твердая форма содержит по крайней мере 10% по массе первого полиморфа. В дополнительном примере твердая форма может содержать по крайней мере 20% по массе первого полиморфа. В других примерах содержание первого полиморфа составляет по крайней мере 30%, по крайней мере 40% или по крайней мере 50% по массе. Специалист в данной области понимает, что возможно множество таких комбинаций нескольких индивидуальных полиморфов и аморфных форм в различных количествах.
Две полиморфные формы малеатной соли Соединения 1 идентифицируют и характеризуют, как показано на фиг.1-8, и обозначают как малеатная полиморфная форма A и малеатная полиморфная форма B. Кроме того, полиморфные формы камсилатной соли Соединения 1 и различных солей, содержащих различное соотношение R:S-камфорсульфоновой кислоты, идентифицируют и характеризуют, как показано на фиг.9-33, и обозначают как A, S-камсилатная полиморфная форма А, S-камсилатная полиморфная форма B, S-камсилатная полиморфная форма С, R-камсилатная полиморфная форма А, или соль с определенным соотношение R:S-камфорсульфоновой кислоты. Также аморфную форму S-камсилатной соли Соединения 1 идентифицируют и характеризуют, как показано на фиг. 34-38. Как используется в настоящей заявке термин "камсилатная соль" относится к S-камсилатной соли, R-камсилатной соли или соли с определенным соотношением R:S-камфорсульфоновой кислоты. Полиморфы, фармацевтические композиции, включающие один или более полиморфов, и способы применения полиморфов и их фармацевтических композиций описаны более подробно в следующих разделах и примерах.
А. Полиморфная форма А малеатной соли Соединения 1
Малеатная соль Соединения 1, малеатная полиморфная форма А, может быть получена, как описано в примере 1.
Малеатную полиморфную форму А характеризуют картиной PXRD, представленной на фиг. 1 и описанной в примере 7. Картина PXRD малеатной полиморфной формы А, выраженная в терминах градусов (29) и относительных интенсивностей при относительной интенсивности ≥15,0%, полученная на дифрактометре Bruker D5000, при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å, также показана в таблице 1.
ДСК-термограмма малеатной полиморфной формы А, представленная на фиг. 2 и описанная в примере 11, показывает начало эндотермы при 220,36°C.
В. Полиморфная форма В малеатной соли Соединения 1
Малеатная соль Соединения 1, малеатная полиморфная форма В, может быть получена, как описано в примере 2, с использованием в синтезе этанола. Малеатная соль Соединения 1, малеатная полиморфная форма В, может быть также получена, как описано в примере 3, с использованием в синтезе изопропилового спирта.
Малеатную полиморфную форму В характеризуют смоделированной картиной PXRD, вычисленной, исходя из монокристаллической структуры, как показано на фиг. 3. Смоделированная картина PXRD малеатной полиморфной формы В, выраженная в терминах градусов (2θ) и относительных интенсивностей при относительной интенсивности ≥5,0%, вычисленная, исходя из монокристаллической структуры малеатной формы В, с использованием модуля «Reflex Powder Diffraction» Accelrys MS Modelling [версия 4.4], также показана в таблице 2. Соответствующие смоделированные параметры включают длину волны 1,5406 Å (CuKα) и коэффициент поляризации 0,5.
Также малеатная полиморфная форма В может быть охарактеризована исследованной картиной PXRD для конкретной порции малеатной полиморфной формы В. Экспериментальная картина PXRD показана на фиг. 4 и описана в примере 6. Экспериментальная картина PXRD малеатной полиморфной формы В, выраженная в терминах градусов (2θ) и относительных интенсивностей при относительной интенсивности ≥5,0%, и полученная на дифрактометре D4 Bruker-AXS Ltd., при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å, также показана в таблице 3.
Видно, что положения пиков на смоделированной и экспериментальной картинах PXRD очень хорошо согласованы. Любые различия в положении пика, относительной интенсивности и ширины дифракционных пиков могут быть объяснены, например, межприборной вариабельностью, также как вариабельностью из-за степени кристалличности, предпочтительно ориентирования, поверхности полученного образца, степени чистоты анализируемого образца и других факторов, известных специалисту в данной области.
Малеатная полиморфная форма B Соединения 1 также характеризуется картиной твердотельного ЯМР-спектра, представленной на фиг.5, полученного на ЯМР-спектрометре большого диаметра Bruker-Biospin DSX 500 МГц, с использованием 4 мм зонда Bruker-Biospin BL CPMAS, как описано
в примере 9. Химические сдвиги 13C малеатной полиморфной формы B Соединения 1 приведены в таблице 4.
(a) Относительно внешнего образца твердофазного адамантана при 29,5 м.д.
(b) Определена как высота пиков. Интенсивность может сильно зависеть от актуальной установки экспериментальных параметров CPMAS и термической истории образца. Интенсивности CPMAS необязательно оцениваются количественно.
Малеатная полиморфная форма B Соединения 1 также характеризуется картиной твердотельного ЯМР-спектра, представленной на фиг.5, полученного на ЯМР-спектрометре большого диаметра Bruker-Biospin DSX 500 МГц, с использованием 4 мм зонда Bruker-Biospin BL CPMAS, как описано в примере 9. Химические сдвиги 19F малеатной полиморфной формы B Соединения 1 показаны в таблице 5.
(a) Относительно внешнего стандарта трифторуксусной кислоты (50% об/об в H2O) при -76,54 м.д.
(b) Определена как высота пиков.
ДСК-термограмма малеатной полиморфной формы B, представленная на фиг.7, показывает начало эндотермы при 228,0°C. Изотерма динамической сорбции в паровой фазе малеатной полиморфной формы B представлена на фиг.8. Изотерма динамической сорбции в паровой фазе малеатной полиморфной формы B указывает на то, что она негигроскопична.
Малеатная полиморфная форма B Соединения 1 также характеризуется инфракрасной спектроскопией с преобразованием Фурье (FT-ИК), как описано в примере 25, и спектральные пики показаны в таблице 6. Перечислены частоты полос поглощения, (w: слабая, m: средняя, s: сильная, vs: очень сильная). Экспериментальная погрешность ±2 см-1, за исключением Погрешности при положении пика, которая может быть существенно больше.
Малеатная полиморфная форма B Соединения 1 также характеризуется спектром комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье (FT-Raman), как описано в примере 26, и спектральные пики показаны в таблице 7. (w: слабая, m: средняя, s: сильная, vs: очень сильная). Экспериментальная погрешность ±2 см-1.
С. S-Камсилатная соль Соединения 1. S-камсилатная полиморфная форма А
S-Камсилатная соль Соединения 1, S-камсилатная полиморфная форма А, может быть получена, как описано в примере 4, с использованием в синтезе тетрагидрофурана. S-Камсилатная соль Соединения 1, S-камсилатная полиморфная форма А, может быть также получена, как описано в примере 5, с использованием в синтезе изопропилового спирта.
S-камсилатную полиморфную форму А характеризуют смоделированной картиной PXRD, вычисленной, исходя из монокристаллической структуры, как показано на фиг. 9. Смоделированная картина PXRD S-камсилатной полиморфной формы А, выраженная в терминах градусов (2θ) и относительных интенсивностей при относительной интенсивности ≥15,0%, вычисленная, исходя из монокристаллической структуры малеатной формы А, с использованием модуля «Reflex Powder Diffraction» Accelrys MS Modelling™ [версия 4.4], также показана в таблице 8. Соответствующие смоделированные параметры включают длину волны 1,5406 Å (CuKα) и коэффициент поляризации 0,5.
Также S-камсилатная полиморфная форма А может быть охарактеризована исследованной картиной PXRD для конкретной порции S-камсилатной полиморфной формы А. Экспериментальная картина PXRD показана на фиг. 10. Экспериментальная картина PXRD S-камсилатной полиморфной формы А, выраженная в терминах градусов (2θ) и относительных интенсивностей при относительной интенсивности ≥10,0%, и полученная на дифрактометре D4 Bruker-AXS Ltd. при использовании CuKα-излучения при 1,5406 Å, также показана в таблице 9.
Видно, что положения пиков на смоделированной и экспериментальной картинах PXRD очень хорошо согласованы. Любые различия в положении пика, относительной интенсивности и ширины дифракционных пиков могут быть объяснены, например, межприборной вариабельностью, также как вариабельностью из-за степени кристалличности, предпочтительно ориентирования, поверхности полученного образца, степени чистоты анализируемого образца и других факторов, известных специалисту в данной области
S-камсилатная полиморфная форма A Соединения 1 также характеризуется картиной твердотельного ЯМР-спектра, представленной на фиг.11, полученного на ЯМР-спектрометре большого диаметра Bruker-Biospin DSX 500 МГц, с использованием 4 мм зонда Bruker-Biospin BL CPMAS, как описано в примере 10. химические сдвиги 13C S-камсилатной полиморфной формы A Соединения 1 показаны в таблице 10.
(a) Относительно внешнего образца твердофазного адамантана при 29,5 м.д.
(b) Определена как высота пиков. Интенсивность может сильно зависеть от актуальной установки экспериментальных параметров CPMAS и термической истории образца. Интенсивности CPMAS необязательно оцениваются количественно.
S-камсилатная полиморфная форма A Соединения 1 также характеризуется картиной твердотельного ЯМР-спектра, представленной на фиг.12, полученного на ЯМР-спектрометре большого диаметра Bruker-Biospin DSX 500 МГц, с использованием 4 мм зонда Bruker-Biospin BL CPMAS, как описано в примере 10. Химические сдвиги 19F S-камсилатной полиморфной формы A Соединения 1 показаны в таблице 11.
(a) Относительно внешнего стандарта трифторуксусной кислоты (50% об/об в H2O) при -76,54 м.д.
(b) Определена как высота пиков.
ДСК-термограмма 5-камсилатной полиморфной формы A, представленная на фиг.13, показывает начало эндотермы при 303,2°C. Изотерма динамической сорбции в паровой фазе S-камсилатной полиморфной формы A представлена на фиг.14. Изотерма динамической сорбции в паровой фазе S-камсилатной полиморфной формы A указывает на то, что она негигроскопична.
S-Камсилатная полиморфная форма A Соединения 1 также характеризуется инфракрасной спектроскопией с преобразованием Фурье (FT-ИК), как описано в примере 25, и спектральные пики показаны в таблице 12. Перечислены частоты полос поглощения, (w: слабая, m: средняя, s: сильная, vs: очень сильная). Экспериментальная погрешность ±2 см-1, за исключением Погрешности при положении пика, которая может быть существенно больше.
S-камсилатная полиморфная форма A Соединения 1. также характеризуется спектром комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье (FT-Raman), как описано в примере 26, и спектральные пики показаны в таблице 13: (w: слабая, m: средняя, s: сильная, vs: очень сильная). Экспериментальная погрешность ±2 см-1.
D. S-Камсилатная соль Соединения 1, S-камси латная полиморфная форма B
S-Камсилатная соль Соединения 1, S-камсилатная полиморфная форма B, характеризуется картиной PXRD, представленной на фиг.15.
E. Тригидрат гидрохлоридной соли полиморфа Соединения 1 Полиморф тригидрата гидрохлоридной соли Соединения 1. характеризуют смоделированной картиной PXRD, вычисленной, исходя из монокристаллической структуры, как показано на фиг.17, с использованием CuKα-излучения при 1,5406Å. Смоделированная картина PXRD полиморфа григидрата гидрохлоридной соли, выраженная в терминах градусов (2θ) и относительных интенсивностей при относительной интенсивности ≥15,0%, также показана в таблице 14.
F. S-Камсилатная соль Соединения 1, S-камсилатная полиморфная форма C
S-Камсилатная соль Соединения 1, S-камсилатная полиморфная форма С, может быть получена, как описано в примере 16.
S-Камсилатная полиморфная форма C может быть охарактеризована исследованной картиной PXRD для конкретной порции S-камсилатной полиморфной формы C. Экспериментальная картина PXRD показана на фиг.18. Экспериментальная картина PXRD S-камсилатной полиморфной формы C, выраженная в терминах градусов (2θ) и относительных интенсивностей при относительной интенсивности более чем 10,0%, и полученная на дифрактометре D4 Bruker-AXS Ltd. при использовании CuKα-излучения при 1,5406Å, также показана в таблице 15.
S-Камсилатная полиморфная форма C Соединения 1 также характеризуется картиной твердотельного ЯМР-спектра, представленной на фиг.28, полученного на ЯМР-спектрометре большого диаметра Bruker-Biospin DSX 500 МГц, с использованием 4 мм зонда Bruker-Biospin BL CPMAS, как описано в примере 23. Химические сдвиги 13C S-камсилатной полиморфной формы C Соединения 1 показаны в таблице 16.
(a) Относительно внешнего образца твердофазного адамантана при 29,5 м.д.
(b) Определена как высота пиков. Интенсивность может сильно зависеть от актуальной установки экспериментальных параметров CPMAS и термической истории образца. Интенсивности CPMAS необязательно оцениваются количественно.
S-Камсилатная полиморфная форма C Соединения I также характеризуется картиной твердотельного ЯМР-спектра, представленной на фиг.29, полученного на ЯМР-спектрометре большого диаметра Bruker-Biospin DSX 500 МГц, с использованием 4 мм зонда Bruker-Biospin BL CPMAS, как описано в примере 23. Химические сдвиги 19F S-камсилатной полиморфной формы C Соединения 1 показаны в таблице 17.
(a) Относительно внешнего стандарта трифторуксусной кислоты (50% об/об в H2O) при -76,54 м.д.
(b) Определена как высота пиков.
ДСК-термограмма S-камсилатной полиморфной формы C, представленная на фиг.24, показывает начало эндотермы при 291,9°C.
S-Камсилатная полиморфная форма C Соединения 1 также характеризуется инфракрасной спектроскопией с преобразованием Фурье (FT-ИК), как описано в примере 25, и спектральные пики показаны в таблице 18. Перечислены частоты полос поглощения: (w: слабая, m: средняя, s: сильная, vs: очень сильная). Экспериментальная погрешность ±2 см-1, за исключением *погрешности при положении пика, которая может быть существенно больше.
S-Камсилатная полиморфная форма C Соединения 1 также характеризуется спектром комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье (FT-Raman), как описано в примере 26, и спектральные пики показаны в таблице 19: (w: слабая, m: средняя, s: сильная, vs: очень сильная). Экспериментальная погрешность ±2 см-1.
G. S-камсилатная и S-камсилатная соли
Получены и охарактеризованы разнообразные камсилатные соли с различными соотношениями R:S-камфорсульфоновой кислоты. камсилатная соль, 1R:9S-камсилатная соль, 1R:3S-камсилатная соль и камсилатная соль могут быть получены, как описано в примерах 17-20.
1R:1S-Камсилатную соль, 1R:9S-камсилатную соль, 1R:3S-камсилатную соль и 1R:7S-камсилатную соль характеризуют исследованной картиной PXRD для конкретной порции каждой соли. Данные экспериментальные картины PXRD представлены на фиг.19-22. Картины PXRD данных солей показывают, что упаковка молекул в кристаллической решетке этих смешанных солей приблизительно эквивалентна. Небольшие изменения в плотности молекулярной упаковки являются результатом различных соотношений S- и R-камфорсульфоновой кислоты в решетке. Такие изменения в плотности молекулярной упаковки приводят к небольшим сдвигам положения пика для некоторых пиков на картинах PXRD. Камсилатные соли, содержащие различные соотношения R- и S-камфорсульфоновой кислоты, описанные в данной заявке, также могут быть получены, и данные соли будут иметь приблизительно эквивалентные кристаллические решетки.
Экспериментальная картина PXRD 1R:1S-камсилатной соли, выраженная в терминах градусов (2θ) и относительных интенсивностей при относительной интенсивности более чем 10,0%, и полученная на дифрактометре D4 Bruker-AXS Ltd. при использовании CuKα-излучения при 1,54056Å, также показана в таблице 20.
1R:1S-Камсилатная соль и 1R:1S-камсилатная соль также характеризуются картинами твердотельного ЯМР-спектра, представленными на фиг.30 и 32, полученными на ЯМР-спектрометре большого диаметра Bruker-Biospin DSX 500 МГц, с использованием 4 мм зонда Bruker-Biospin BL CPMAS, как описанно в примере 24. Химические сдвиги 13C-1R:1S-камсилатной соли показаны в таблице 21.
(a) Относительно внешнего образца твердофазного адамантана при 29,5 м.д.
(b) Определена как высота пиков. Интенсивность может сильно зависеть от актуальной установки экспериментальных параметров CPMAS и термической истории образца. Интенсивности CPMAS необязательно оцениваются количественно.
Химические сдвиги, 13C 1R:9S-камсилатной соли показаны в таблице 22.
a) Относительно внешнего образца твердофазного адамантана при 29,5 м.д.
(b) Определена как высота пиков. Интенсивность может сильно зависеть от актуальной установки экспериментальных параметров CPMAS и термической истории образца. Интенсивности CPMAS необязательно оцениваются количественно.
(c) Плечо пика
1R:1S-Камсилатная соль и 1R:9S-камсилатная соль также характеризуются картинами твердотельного ЯМР-спектра, представленными на фиг.31 и 33, полученными на ЯМР-спектрометре большого диаметра Bruker-Biospin DSX 500 МГц, с использованием 4 мм зонда Bruker-Biospin BL CPMAS, как описанно в примере 23. Химические сдвиги 19F 1камсилатной соли показаны в таблице 23.
(a) Относительно внешнего стандарта трифторуксусной кислоты (50% об/об в H2O) при -76,54 м.д.
(b) Определена как высота пиков.
Химические сдвиги 19F 1R:9S-камсилатной соли показаны в таблице 24.
(a) Относительно внешнего образца твердофазного адамантана при 29,5 м.д.
(b) Определена как высота пиков.
ДСК-термограммы 1R:1S-камсилатной соли и 1R:9S-камсилатной соли, представленные на фиг.25 и 26, показывают на начало эндотермы при 303,2°C для 1R:1S-камсилатной соли и на начало эндотермы при 301,2°C для 1R:9S-камсилатной соли.
1R:1S-Камсилатная соль также характеризуется инфракрасной спектроскопией с преобразованием Фурье (FT-ИК), как описано в примере 25, и спектральные пики показаны в таблице 25. Перечислены частоты полос поглощения: (w: слабая, т: средняя, s: сильная, vs: очень сильная). Экспериментальная погрешность ±2 см-1, за исключением Погрешности при положении пика, которая может быть существенно больше.
1R:1S-Камсилатная соль также характеризуется спектром комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье (FT-Raman), как описано в примере 26, и спектральные пики показаны в таблице 26: (w: слабая, m: средняя, s: сильная, vs: очень сильная). Экспериментальная погрешность ±2 см-1.
H. R-камсилатная соль Соединения 1, R-камсилатная полиморфная форма A
R-Камсилатная соль Соединения 1, R-камсилатная полиморфная форма A, может быть получена, как описано в примере 21.
R-Камсилатная полиморфная форма A может быть охарактеризована исследованной картиной PXRD для конкретной порции R-камсилатной полиморфной формы A. Экспериментальная картина PXRD показана на фиг.23. Экспериментальная картина PXRD R-камсилатной полиморфной формы A, выраженная в терминах градусов (2θ) и относительных интенсивностей при относительной интенсивности более чем 10,0%, и полученная на дифрактометре D4 Bruker-AXS Ltd. при использовании CuKα-излучения при 1,5406Å, также показана в таблице 27.
ДСК-термограмма R-камсилатной полиморфной формы A, представленная на фиг.27, показывает начало эндотермы при 301,0°C.
R-Камсилатная полиморфная форма A также характеризуется инфракрасной спектроскопией с преобразованием Фурье (FT-ИК), как описано в примере 25, и спектральные пики показаны в таблице 28. Перечислены частоты полос поглощения: (w: слабая, m: средняя, s: сильная, vs: очень сильная). Экспериментальная погрешность ±2 см-1, за исключением *погрешности при положении пика, которая может быть существенно больше.
R-Камсилатная полиморфная форма A также характеризуется спектром комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье (FT-Raman), как описано в примере 26, и спектральные пики показаны в таблице 29: (w: слабая, m: средняя, s: сильная, vs: очень сильная). Экспериментальная погрешность ±2 см-1.
R-Камсилатные полиморфная формы B и C также могут быть получены и охарактеризованы в соответствии с вышеописанными методиками.
II. Аморфная форма S-камсилатной соли Соединения 1
Аморфная форма S-камсилатной соли Соединения 1 может быть получена, как описано в примере 27.
Аморфная форма S-камсилатной соли Соединения I может быть охарактеризована измеренной картиной PXRD для конкретной порции аморфной формы S-камсилатной соли Соединения 1, как описано в примере 28. Экспериментальная картина PXRD показана на фиг.34.
Также аморфная форма S-камсилатной соли Соединения 1
характеризуется картиной твердотельного ЯМР-спектра, представленной на фиг.35, полученного на ЯМР-спектрометре большого диаметра Bruker-Biospin DSX 500 МГц, с использованием 4 мм зонда Bruker-Biospin BL CPMAS, как описано в примере 29. Химические сдвиги C аморфной формы S-камсилатной соли Соединения 1 показаны в таблице 30.
(a) Относительно внешнего образца твердофазного адамантана при 29,5 м.д.
(b) Определена как высота пиков. Интенсивность может сильно зависеть от актуальной установки экспериментальных параметров CPMAS и термической истории образца. Интенсивности CPMAS необязательно оцениваются количественно.
(c) Плечо пика
Аморфная форма S-камсилатной соли Соединения 1 также характеризуется картиной твердотельного ЯМР-спектра, представленной на фиг.36, полученного на ЯМР-спектрометре большого диаметра Bruker-Biospin DSX 500 МГц, с использованием 4 мм зонда Bruker-Biospin BL CPMAS, как описано в примере 29. Химические сдвиги 19F аморфной формы S-камсилатной соли Соединения 1. показаны в таблице 31.
(a) Относительно внешнего стандарта трифторуксусной кислоты (50% об/об в H2O) при -76,54 ppm.
(b) Определена как высота пиков.
ДСК-термограмма аморфной формы S-камсилатной соли Соединения 1 представленная на фиг.38, показывает температуру стеклования (Tg)=156,5°C.
III. Фармацевтические композиции изобретения Активные агенты (например, кристаллические солевые формы или твердые формы, содержащие две или более таких форм, Соединения 1), описанные в данной заявке, могут входить в состав фармацевтических композиций для медицинского использования для млекопитающих. Могут быть использованы любые подходящие пути введения для обеспечения пациента эффективной дозой любой полиморфной формы Соединения 1. Например, может быть использовано пероральное или парентеральное введение, и т.п. Дозированные формы включают капсулы, таблетки, дисперсии, суспензии и т.п., например, капсулы с энтеросолюбильной оболочкой и/или таблетки, капсулы и/или таблетки, содержащие пеллеты Соединения 1 с энтеросолюбильной оболочкой. Во всех дозированных формах полиморфные формы Соединения 1 могут быть смешаны с другими подходящими компонентами. Композиции могут быть традиционно представлены в виде стандартных дозированных форм и получены любыми известными в фармацевтической области способами. Обычно фармацевтические композиции изобретения включают активный агент в терапевтически эффективном количестве и один или более инертных, фармацевтически приемлемых носителей, и, необязательно, любые другие терапевтические ингредиенты, стабилизаторы и т.п. Носитель(-и) обычно фармацевтически приемлемый(-ые), т.е. совместимый(-ые) с другими ингредиентами состава и не чрезмерно пагубный(-ые) для реципиента. Дополнительно композиции могут включать разбавители, буферы, связующие вещества, дезинтеграторы, загустители, смазывающие вещества, консерванты (включая, антиоксиданты), отдушки, агенты, маскирующие вкус, неорганические соли (например, хлорид натрия), антимикробные агенты (например, хлорид бензалкония), подсластители, антистатики, поверхностно-активные вещества (например, полисорбаты, такие как "TWEEN 20" и "TWEEN 80") и плюроники, такие как F68 и F88, доступные от BASF), сложные эфиры сорбитана, липиды (например, фосфолипиды, такие как лецитин и другие фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, жирные кислоты и жирные сложные эфиры, стероиды (например, холестерол)) и хелатирующие агенты (например, ЭДТА, цинк и другие, такие как подходящие катионы). Другие фармацевтические экципиенты и/или добавки, пригодные для применения в композициях в соответствии с изобретением, перечислены в Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 19th ed., Williams & Williams, (1995), в "Physician's Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998) и в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd. Ed., Ed. A.H.Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000. Активные агенты изобретения могут входить в композиции, пригодные для орального, ректального, топического, назального, офтальмологического или парэнтерального (включая, внутрибрюшинную, внутривенную, подкожную и внутримышечную инъекцию) введения.
Количество активного агента в составе может изменяться в зависимости от различных факторов, включающих дозированную форму, условия лечения, целевую популяцию пациентов и другие причины, и будет легко определяться специалистом в данной области. Терапевтически активное количество обычно представляет собой количество, необходимое для модулирования, регулирования или ингибирования PARP-фермента. На практике оно может значительно зависеть, например, от конкретного активного ингредиента, серьезности состояния, которое лечат, популяции пациентов, стабильности состава и т.п. В основном композиции содержат от приблизительно 0,001% по массе до приблизительно 99% по массе активного агента, предпочтительно от приблизительно 0,01% до приблизительно 5% по массе активного агента и более предпочтительно от приблизительно 0,01% до приблизительно 2% по массе активного агента, и данное количество также может зависеть от относительного количества эксципиентов/добавок, содержащихся в композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция может быть введена в виде традиционной дозированной формы, полученной комбинированием активного агента в терапевтически эффективном количестве, в качестве активного ингредиента, с одним или несколькими походящими фармацевтическими носителями в соответствии с общепринятыми методиками. Данные методики могут включать смешение, гранулирование, сжатие или растворение ингредиентов в зависимости от требуемого состава.
Используемый(-ые) фармацевтический(-ие) носитель(-и) может(-гут) быть твердым(-и) или жидким(-и). Примеры твердых носителей включают, но без ограничения, лактозу, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и т.п. Примеры жидких носителей включают сироп, кокосовое масло, оливковое масло, воду и т.п. Подобным образом носитель(-и) может(-гут) включать материал с задержкой во времени или материал, с замедленным высвобождением, известные из уровня техники, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, сами по себе или с воском, этилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, метилметакрилатом и т.п.
Могут быть использованы различные фармацевтические формы. Например, если используется твердый носитель, состав может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или пеллетов, или в форме пастилки или леденца. Количество твердого носителя может меняться, но в основном будет составлять от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г. Если используется жидкий носитель, состав может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильного инъекционного раствора, суспензии в ампуле или виале, или неводной жидкой суспензии.
Для получения стабильной водорастворимой дозированной формы фармацевтически приемлемая соль активного агента может быть растворена в водном растворе органической или неорганической кислоты, таком как 0,3 М раствор янтарной кислоты или лимонной кислоты. Если растворимая солевая форма не доступна активный агент может быть растворен в подходящем со-растворителе или комбинации со-растворителей. Примеры подходящих со-растворителей включают, но без ограничения, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полисорбат 80, глицерин и т.п., в концентрация в интервале от около 0 до около 60% от общего объема. Композиция также может быть в форме раствора солевой формы активного агента в соответствующем водном растворителе, таком как вода, изотонический раствор или раствор декстрозы.
Следует понимать, что актуальные дозировки Соединения 1, используемые в композициях данного изобретения, могут меняться в зависимости от используемой конкретной полиморфной формы, конкретной полученной композиции, вида введения и конкретных подвергающихся лечению области, реципиента и заболевания. Так специалист в данной области, используя традиционные тесты определения дозировки, исходя из экспериментальных данных агента может определить оптимальные дозировки для данного набора условий. Для орального введения примерная суточная доза в основном составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 0,001 до приблизительно 50 мг/кг массы тела, и курсы лечения могут повторяться в подходящих интервала. Введение пролекарств обычно дозируется в массовых концентрациях, которые химически эквивалентны массовым концентрациям полностью активной формы. В практике изобретения наиболее пригодный путь введения, также как величина терапевтической дозы, будут зависеть от природы и серьезности заболевания, которое лечат. Доза, а также периодичность дозирования, могут также меняться в зависимости от возраста, массы тела и отклика индивидуального пациента. В основном подходящая оральная дозированная форма может охватывать интервал дозировки от 0,5 мг до 100 мг активного ингредиента общей суточной дозы, вводимой в одной единичной дозе или в виде равных дробных доз. Предпочтительно количество Соединения 1. в таких составах составляет от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 20 мг, также как от приблизительно 1 мг до приблизительно 10 мг или от приблизительно 1 мг до приблизительно 5 мг.
Композиции изобретения могут быть произведены общеизвестными традиционными методами для получения фармацевтических композиций, например, с использованием традиционных приемов, таких как смешение, растворение, гранулирование, изготовление дражже, измельчение, эмульгирование, инкапсулирование, улавливание или лиофилизация. Фармацевтические композиции могут быть получены традиционным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, которые могут быть выбраны из эксципиентов и вспомогательных веществ, которые облегчают переработку активных соединений в составы, которые могут быть использованы в фармацевтической области.
Для орального введения полиморфная форма Соединения I может быть введена в состав комбинированием активного агента с известными из уровня техники фармацевтически приемлемыми носителями. Такие носители способствуют введению соединения изобретения в составы, такие как таблетки, пилюли, дражже, капсулы, гели, сиропы, кашицы, суспензии и т.п., для орального приема пациентом, получающим лечение. Фармацевтические составы для орального применения могут быть получены с использованием твердого эксципиента в смеси с активным агентом, необязательно, размельчением полученной смеси, получением смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, при необходимости, с получением таблеток или ядер дражже. Подходящие эксципиенты включают: наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит и сорбит; и целлюлозные составы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон (ПВП). При необходимости, могут быть добавлены дезинтеграторы, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия.
Ядра дражже получают с подходящим покрытием. Для данных целей могут быть использованы концентрированные сахарные растворы, в которые необязательно могут быть добавлены гуммиарабик, поливинилпирролидон, гель Карбопола, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители и смеси растворителей. В таблетки или ядра дражже могут быть добавлены красители или пигменты для идентификации или характеристики различных комбинаций активных агентов.
Фармацевтические составы для орального применения включают твердые сделанные из желатина капсулы, также как мягкие, герметичные капсулы, сделанные из желатина и пластификаторов, таких как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные агенты могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Дополнительно могут быть добавлены стабилизаторы. Все составы для орального введения должны быть в дозировке, пригодной для данного введения. Для буккального введения композиции могут быть получены традиционными методами в форме таблеток или леденцов.
Для интраназального введения или ингаляции соединения могут быть традиционно высвобождены в форме спреев-аэрозолей, подаваемых из баллонов, находящихся под давлением, или небулайзера, при использовании подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или других подходящих газов. В случае сжатого аэрозоля единица дозирования может быть определена посредством клапана, высвобождающего измеренное количество. Капсулы и картриджи желатина для использования в ингаляторе или инсуффляфторе и т.п. могут быть получены содержащими порошкообразную смесь соединения и подходящего порошкообразного основания, такого как лактоза или крахмал.
Активные агенты могут быть введены в составы для парентерального введения в виде инъекции, например, болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Составы для инъекции могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы, например, в ампулах, или в виде многоразового дозированного контейнера, с добавлением консерванта. Композиции могут иметь форму суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных растворителях, и могут содержать агенты, способствующие получению составов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.
Фармацевтические составы для парентерального введения включают, например, суспензии активных агентов и могут быть получены в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или разбавители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, увеличивающие вязкость суспензии, такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Необязательно суспензии также могут содержать подходящие стабилизаторы или агенты, увеличивающие растворимость активных агентов, предусматривающие получение высококонцентрированных растворов.
Для введения в глаза активный агент может быть высвобожден в фармацевтически приемлемом офтальмологическом растворителе, таком как соединение, поддерживающее контакт с поверхностью глаза достаточное количество времени, позволяющее соединению проникнуть в область роговицы и внутренние области глаза, включающие, например, переднюю камеру, заднюю камеру, стекловидное тело, водянистую влагу, жидкую часть стекловидного тела, роговицу, радужку/ресницы, хрусталик, хориоид/сетчаткку и склеру. Фармацевтически приемлемым офтальмологическим растворителем может быть, например, мазь, растительное масло или инкапсулирующий материал. Активный агент изобретения также может быть введен непосредственно в стекловидное тело, жидкую часть стекловидного тела или в субтеноновое пространство глаза.
Как вариант, активный ингредиент может быть в порошкообразной форме для разбавления подходящим растворителе, например, стерильной апирогенной водой, ранее использованной. Соединения также могут быть введены в состав ректальных или вагинальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные суппозиторные основы, такие как кокосовое масло или другие глицериды.
Кроме вышеописанных составов полиморфные формы также могут входить в состав депо-составов. Такие составы с пролонгированным действием могут быть введены посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекции. Так, например, полиморфные формы могут быть введены в составы с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
Как вариант, полиморфные формы Соединения 1 могут высвобождаться с использованием систем с замедленным высвобождением, таких как полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтический агент. Установлены различные материалы с замедленным высвобождением, хорошо известные специалисту в данной области. Капсулы с замедленным высвобождением могут, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединение в течение нескольких недель вплоть до 100 дней.
Фармацевтические композиции также могут содержать твердо- или гелефазные носители или экципиенты. Примеры таких носителей или экципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.
IV. Способы применения полиморфов изобретения
Полиморфные формы кристаллических солей Соединения I могут быть пригодны для опосредования активности поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP). Более конкретно данные полиморфные формы могут быть пригодны в качестве хемосенсибилизаторов, увеличивающих эффективность радиотерапии или цитотоксических лекарственных средств, чей механизм зависит от повреждения ДНК. Данные лекарственные средства включают, но без ограничения, темозоломид (SCHERING), иринотекан (PFIZER), топотекан (GLAXO SMITHKLINE), цисплатин (BRISTOL MEYERS SQUIBB; AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE) и доксорубицина гидрохлорид (AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA; SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE; ADRIA; ALZA).
Полиморфные солевые формы Соединения 1 также могут быть пригодны для повышения индукции экспрессии Reg-гена в β-клетках и HGF-гена и, соответственно, промотирования пролиферации панкреатических β-клеток островка Лангерганса и подавления апоптоза клеток. Кроме того, полиморфные солевые формы Соединения 1 изобретения могут быть пригодны для получения косметических средств, например, лосьонов после загара.
Терапевтически эффективные количества агентов изобретения для лечения заболеваний, опосредованных модулированием или регулированием PARP, обычно вводятся в форме фармацевтической композиции. "Эффективное количество" относится к такому количеству агента, которое при введении млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в таком лечении, достаточно для эффективного лечения заболевания, опосредованного активностью одного или нескольких PARP-ферментов. Таким образом, терапевтически активное количество соединения относится к количеству, достаточному для модулирования, регулирования или ингибирования активности одного или нескольких PARP-ферментов, так, что болезненное состояние, опосредованное такой активностью, уменьшается или облегчается. Эффективное количество данного соединения может меняться в зависимости от факторов, таких как болезненное состояние, его серьезность, а также особенностей и данных (например, массы) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но все же может быть определено специалистом в данной области в рабочем порядке. "Лечение" относится к по крайней мере к смягчению болезненного состояния млекопитающего, включая человека, на которое оказывает влияние, по крайней мере частично, активность одного или нескольких ферментов PARP, и включает: предотвращение болезненного состояния, проявляющегося у млекопитающего, в частности, когда установлено, что млекопитающее предрасположено иметь данное болезненное состояние, но все еще диагностировано, как его имеющее; модулирование и/или ингибирование болезненного состояния; и/или смягчение болезненного состояния. Примеры болезненных состояний включают диабетическую ретинопатию, неоваскулярную глаукому, ревматоидный артрит, псориаз, возрастную дегенерацию макулы (AMD) и атипичный клеточный рост, такой как рак. Рак включает, но без ограничения, мезотелиому, рак гепатобилиарной системы (печеночных и желчных протоков), первичную или вторичную опухоль ЦНС, первичную или вторичную опухоль мозга, рак легких (NSCLC и SCLC), рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, меланому кожи или внутриглазную меланому, рак яичек, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак желудочно-кишечной системы (желудочной, колоректальной и дуоденальной областей), рак груди, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрий, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечной железы, саркому мягкой ткани, рак уретры, рак мужского полового члена, рак простаты, рак яичника, хроническую или острую лейкемию, хронический миелолейкоз, лимфоцитарную лимфому, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточника, почечно-клеточную карциному, карциному почечной лоханки, неоплазию центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, неходжкинскую лимфому, опухоли спинного мозга, глиому ствола головного мозга, аденому гипофиза, рак коры надпочечников, рак желчного пузыря, множественную миелому, холангиокарциному, фибросаркому, нейробластому, ретинобластому или комбинацию одного или нескольких вышеперечисленных раковых заболеваний.
Атипичный клеточный рост также включает, но без ограничения, доброкачественные пролиферативные заболевания, включающие, но без ограничения, псориаз, доброкачественную гиперплазию предстательной железы и рестеноз.
Активность полиморфных солевых форм Соединения 1 в качестве модуляторов активности PARP может быть измерена доступными специалисту в данной области методами, включая исследования in vivo и/или in vitro. Примеры подходящих методов исследования активности включают методы, раскрытые в патенте US 6,495,541 и предварительной патентной заявке US 60/612,458, содержание которых включено в данную заявку посредством ссылки.
Некоторые варианты осуществления изобретения также относятся к терапевтическим способам лечения болезненного состояния, опосредованного активностью PARP, например, рака и различных заболеваний и токсических состояний, включающих стресс, индуцированный окислением или оксидом азота, и последующую гиперактивацию PARP. Такие состояния включают, но без ограничения, нейрологические и нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера), кардиоваскулярные заболевания (например, инфаркт миокарда, ишемически-реперфузионное повреждение), диабетическую сосудистую дисфункцию, цисплатининдуцируемую нефротоксичность. В некоторых вариантах осуществления терапевтические способы включают введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции, включающей любую полиморфную форму, или обсуждаемой в данной заявке фармацевтической композиции, в терапевтически эффективном количестве.
Некоторые варианты осуществления изобретения также относятся к комбинированным терапевтическим способам лечения болезненного состояния, опосредованного активностью PARP, включающим введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции, включающей любую полиморфную форму, или обсуждаемой в данной заявке фармацевтической композиции, в терапевтически эффективном количестве, с одним или несколькими веществами в терапевтически эффективном количестве, такими как противоопухолевые агенты, антиангиогенные агенты, ингибиторы сигнальной трансдукции и антипролиферативные агенты, ингибиторы митоза, алкилирующие агенты, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного роста, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического отклика, антитела, цитотоксические препараты, антигормоны и антиандрогены. Такие вещества включают, но без ограничения, вещества раскрытые в заявках WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 и WO 00/38786, содержание которых включено в данную заявку посредством ссылки.
Примеры противоопухолевых агентов включают темозоломид (SCHERING), иринотекан (PFIZER), топотекан (GLAXO SMITHKLINE), цисплатин (BRISTOL MEYERS SQUIBB; AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE) и доксорубицина гидрохлорид (AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA; SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE; ADRIA; ALZA).
Дополнительные примеры противоопухолевых агентов включают ингибиторы митоза, например, производные алкалоида барвинка, такие как винбластин, винорелбин, виндесцин и винкристин; колхины, аллоколхин, галихондрин, N-бензоилтриметилметиловый эфир колхициновой кислоты, доластатин 10, майстансин, ризоксин, таксаны, такие как таксол (паклитаксел), доцетаксел (Taxotere), 2'-N-[3-(диметиламино)пропил]глютамарат (производное таксола), тиоколхицин, тритилцистеин, тенипозид, метотрексат, азатиоприн, фторурацил, цитозин арабинозид, 2'2'-дифтордеоксицитидин (гемцитабин), адриамицин и митомицин. Алкилирующие агенты, например, карбоплатин, оксиплатин, ипроплатин, этиловый эфир N-ацетил-DL-саркозил-Ь-леуцин (Асалей или Асалекс), 1,4-циклогексадиен-1,4-дикарбаминовая кислота, 2,5-бис(1-азирдинил)-3,6-диоксодиэтиловый эфир (диазихион), 1,4-бис(метансульфонилокси)бутан (бисульфан или лейкосульфан), хлорзотоцин, кломезон, цианоморфолиндоксорубицин, циклодизон, диангидроглактитол, фтордопан, гепсульфам, митомицин C, гикантеонмитомицин C, митозоламид, 1-(2-хлорэтил)-4-(3-хлорпропил)пиперазина дигидрохлорид, пиперазиндион, пироброман, порфиромицин, спирогидантоин иприт, тероксирон, тетраплатин, тиотепа, триэтиленмеламин, урацилмустарген, бис(3-мезилоксипропил)амина гидрохлорид, митомицин, агенты нитрозомочевины, такие как циклогексилхлорэтилнитрозомочевина,
метилциклогексилхлорэтилнитрозомочевина, 1-(2-хлорэтил)-3-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-1-нитрозомочевина, бис(2-хлорэтил)гитрозомочевина, прокарбазин, дакарбазин, соединения, родственные мустаргену, такие как мехлорэтамин, циклофосфамид, ифозамид, мелфалан, хлорамбуцил, эстрамустина натрия фосфат и стрптозоин. Антиметаболиты ДНК, например, 5-фторурацил, цитозинарабинозид, гидроксимочевина, 2-[(3-гидрокси-2-пиринодинил)метилен]гидразинкарботиоамид, деоксифторуридин, 5-гидрокси-2-формилпиридина тиосемикарбазон, альфа-2'-деокси-6-тиогуанозин, афидиколинглицинат, 5-азадеоксицитидин, бета-тиогуаниндеоксирибозид, циклоцитидин, гуаназол, инозингликодиальдегид, макбецин II, пиразолимидазол, кладрибин, пентостатин, тиогуанин, меркаптопурин, блеомицин, 2-хлордеоксиаденозин, ингибиторы тимидилатсинтазы, такие как ралтитрексед и динатрия пеметрексед, клофарабин, флоксуридин и флударабин. Антиметаболиты ДНК/РНК, например, L-аланозин, 5-азацитидин, ацивицин, аминоптерин и его производные, такие как N-[2-хлор-5-[[(2,4-диамино-5-метил-6-хиназолинил)метил]амино]бензоил]-L-аспарагиновая кислота, N-[4-[[(2,4-диамино-5-этил-6-хиназолинил)метил]амино]бензоил]-L-аспарагиновая кислота, N-[2-хлор-4-[[(2,4-диаминоптеридинил)метил]амино]бензоил]-L-аспарагиновая кислота, растворимый антифолат Бейкера, дихлораллиллаусон, брехинар, фтораф, дигидро-5-азацитидин, метотрексат, тетранатриевая соль N-(фосфоноацетил)-L-аспарагиновой кислоты, пиразофуран, триметрексат, пликамицин, актиномицин D, криптофицин и аналоги, такие как криптофицин-52 или, например, один из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в патентной заявке ЕР 239362, таких как N-(5-[N-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]-2-теноил)-L-глютаминовая кислота; ингибиторы фактора роста; ингибиторы клеточного цикла; интеркалирующие антибиотики, например, адриамицин и блеомицин; протеины, например, интерферон; и антигормоны, например, антиэстрогены, такие как Nolvadex™ (тамоксифен) или, например, антиандрогены, такие как Casodex™ (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид). Такое сочетательное лечение может осуществляться посредством одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных компонентов для лечения.
Антиангиогенные агенты включают ингибиторы ММР-2 (матрикс-металлопротеиназы 2), ингибиторы ММР-9 (матрикс-металлопротеиназы 9) и ингибиторы СОХ-П (циклооксигеназы II). Примеры пригодных ингибиторов СОХ-II включают CELEBREX™ (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры подходящих ингибиторов матрикс-металлопротеиназы описаны в WO 96/33172 (опубликованной 24 октября 1996), WO 96/27583 (опубликованной 7 марта 1996), патентной заявке ЕР 97304971.1 (поданной 8 июля 1997), патентной заявке ЕР 99308617.2 (поданной 29 октября 1999), WO 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998), WO 98/03516 (опубликованной 29 января 1998), WO 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998), WO 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998), WO 98/33768 (опубликованной 6 августа 1998), WO 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998), патентной публикации ЕР 606,046 (опубликованной 13 июля 1994), патентной публикации ЕР 931,788 (опубликованной 28 июля 1999), WO 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990), WO 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999), WO 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999), WO 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999), международной заявке PCT/IB98/01113 (поданной 21 июля 1998), патентной заявке ЕР 99302232.1 (поданной 25 марта 1999), патентной заявке GB 9912961.1 (поданной 3 июня 1999), предварительной заявке US 60/148,464 (поданной 12 августа 1999), патенте US 5,863,949 (выданном 26 января 1999), патенте US 5,861,510 (выданном 19 января 1999) и патентной публикации EP 780,386 (опубликованной 25 июня 1997), содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки. Предпочтительными ингибиторами MMP-2 и MMP-9 являются ингибиторы, обладающие небольшой активностью или неактивные в отношении ингибирования ММР-1. Более предпочтительными являются ингибиторы селективно ингибирующие ММР-2 и/или MMP-9 относительно других матрикс-металлопротеиназ (т.е. ММР-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, ММР-12 и ММР-13).
Примеры ингибиторов ММР включают AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 и следующие соединения: 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилцкилопентил)амино]пропионовая кислота; гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; гидроксиамид (2R, 3R) 1-[4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты; гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклобутил)амино]пропионовая кислота; гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты; гидроксиамид 3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты; гидроксиамид (2R,3R) 1-[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-1-метилэтил)амино]пропионовую кислоту; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)амино]пропионовую кислоту; гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; гидроксиамид 3-эндо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; гидроксиамид 3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.
Примеры ингибиторов сигнальной трансдукции включают агенты, ингибирующие отклики EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), такие как антитела EGFR, антитела EGF и молекулы, являющиеся ингибиторами EGFR; ингибиторы VEGF (васкулярный эндотелиальный фактор роста) и ингибиторы рецептора егЬВ2, такие как органические молекулы или антитела, связывающиеся с рецептором егЬВ2, например, HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA).
Ингибиторы EGFR включают, например, ингибиторы, раскрытые в WO 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995), WO 98/14451 (опубликованной 9 апреля 1998), WO 98/02434 (опубликованной 22 января 1998) и патенте US 5,747,498 (выданном 5 мая 1998). Агенты, ингибирующие EGFR, включают, но без ограничения, моноклональные антитела С225 и анти-EGFR 22МаЬ (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), соединения ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA) и OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) и EGF гибридный токсин (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts).
Ингибиторы VEGF, например, SU-5416 и SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA), также могут быть комбинированы или совместно введены с композицией. Примеры ингибиторов VEGF описаны, например, в WO 99/24440 (опубликованной 20 мая 1999), международной заявке PCT/IB99/00797 (поданной 3 мая 1999), в WO 95/21613 (опубликованной 17 августа 1995), WO 99/61422 (опубликованной 2 декабря 1999), патенте US 5,834,504 (выданном 10 ноября 1998), WO 98/50356 (опубликованной 12 ноября 1998), патенте US 5,883,113 (выданном 16 марта 1999), патенте US 5,886,020 (выданном 23 марта 1999), патенте US 5,792,783 (выданном 11 августа 1998), WO 99/10349 (опубликованной 4 марта 1999), WO 97/32856 (опубликованной 12 сентября 1997), WO 97/22596 (опубликованной 26 июня 1997), WO 98/54093 (опубликованной 3 декабря 1998), WO 98/02438 (опубликованной 22 января 1998), WO 99/16755 (опубликованной 8 апреля 1999) и WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998), содержание которых включено в описание настоящей заявки посредством ссылки. Другими примерами некоторых специфических ингибиторов VEGF являются IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); анти-VEGF моноклональное антитело бевацизумаб (Genentech, Inc. of South San Francisco, California); и ангиозим, синтетический рибозим от Ribozyme (Boulder, Colorado) и Chiron (Emeryville, California).
Ингибиторы рецептора ErbB2, такие как GW-282974 (Glaxo Wellcome pic) и моноклональные антитела AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) и 2B-1 (Chiron), могут быть введены в комбинации с композицией. Такие ингибиторы егЬВ2 включают, но без ограничения, ингибиторы, описанные в WO 98/02434 (опубликованной 22 января 1998), WO 99/35146 (опубликованной 15 июля 1999), WO 99/35132 (опубликованной 15 июля 1999), WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998), WO 97/13760 (опубликованной 17 апреля 1997), WO 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995), патенте US 5,587,458 (выданном 24 декабря 1996) и патенте US 5,877,305 (выданном 2 марта 1999), содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки. Ингибиторы рецептора ErbB2, пригодные для настоящего изобретения также описаны в предварительной заявке US 60/117,341, поданной 27 января 1999, и в предварительной заявке US 60/117,346, поданной 27 января 1999, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Другие используемые антипролиферативные агенты включают, но без ограничения, ингибиторы энзимфарнезилпротеинтрансферазы и ингибиторы рецептора тирозинкиназы PDGFr, включающие соединения, раскрытые и заявленные в следующих патентных заявках US: 09/221946 (поданной 28 декабря 1998); 09/454058
(поданной 2 декабря 1999); 09/501163 (поданной 9 февраля 2000); 09/539930 (поданной 31 марта 2000); 09/202796 (поданной 22 мая 1997); 09/384339 (поданной 26 августа 1999) и 09/383755 (поданной 26 августа 1999); и соединения, раскрытые и заявленные в следующих предварительных патентных заявках US: 60/168207 (поданной 30 ноября 1999); 60/170119 (поданной 10 декабря 1999); 60/177718 (поданной 21 января 2000); 60/168217 (поданной 30 ноября 1999), и 60/200834 (поданной 1 мая 2000). Содержание каждой из вышеперечисленных патентных заявок и предварительных патентных заявок включены в описание настоящей заявки посредством ссылки.
Композиции изобретения также могут быть использованы с другими агентами, пригодными для лечения атипичного роста клеток или рака, включают, но без ограничения, агенты, способные улучшить противоопухолевый иммунный отклик, такие как антитела CTLA4 (цитотоксический лимфоцитный антиген 4) и другие агенты, способные блокировать CTLA4; и антипролиферативные агенты, такие как другие ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы. Специфические антитела CTLA4, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают антитела, описанные в предварительной заявке US 60/113,647 (поданной 23 декабря 1998), содержание которой включено в описание настоящей заявки посредством ссылки.
Содержание всех цитируемых ссылок включено в настоящее описание посредством ссылки.
Примеры
Следующие далее примеры дополнительно иллюстрируют получение и исследование определенных полиморфных солевых форм Соединения 1, но ограничивают объем изобретения, описанного в настоящей заявке или заявленного в формуле изобретения. Пока не указано иное, все температуры приведены в градусах Цельсия, а все части и проценты даны по массе.
Пример 1: Получение малеатной соли Соединения 1, малеатной полиморфной формы A.
Раствор Соединения 1 (100,8 мг; 0,31 ммоля) в смеси изопропиловый спирт/вода (80/20 об/об, 25 мл) получают растворением твердого вещества в жидкой среде при перемешивании в условиях окружающей среды (20-25°C). Раствор малеиновой кислоты (25,13 мг; 0,22 ммоля) в минимальном объеме смеси изопропиловый спирт/вода (80/20 об/об) получают, как описано выше. 17,26 мл раствора Соединения 1 медленно добавляют к раствору малеиновой кислоты при перемешивании в условиях окружающей среды с получением эквимолярного раствора Соединения 1 и малеиновой кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 24 ч в условиях окружающей среды, затем добавляют гексан (6 мл) и выдерживают при - 20°С в течение 24 ч; некоторое время протекает кристаллизация. Затем осуществляют фильтрование и промывку смесью изопропиловый спирт/вода (80/20 об/об), продукт сушат под вакуумом при 40°C с получением приблизительно 100 г кристаллического вещества.
Пример 2: Получение малеатной соли Соединения 1, малеатной полиморфной формы B, с использованием этанола.
Раствор Соединения 1 (10 г; 30,9 ммоля) в этаноле (450 мл) получают нагреванием при кипении в реакционном сосуде с рубашкой при перемешивании в течение ночи. Раствор малеиновой кислоты (3,95 г, 1,1 экв.) в этаноле (20 мл) по каплям добавляют в течение 1 ч при 80°C; некоторое время протекает кристаллизация. Суспензию охлаждают при 0,5°C/мин и выделяют при 0°C в течение 1 ч гранулированием. Затем осуществляют фильтрование и промывку этанолом (50 мл), продукт сушат под вакуумом при 50°C с получением 12 г кристаллического продукта (теоретический выход 89%).
Пример 3: Получение малеатной соли Соединения 1, малеатной полиморфной формы B, с использованием изопропилового спирта.
Раствор Соединения 1 (18 г; 55,7 ммоля) в изопропиловом спирте (1550 мл) получают нагреванием при кипении в реакционном сосуде с рубашкой при перемешивании в течение ночи. Получают раствор малеиновой кислоты (7,11 г, 1,1 экв.) в изопропиловом спирте (100 мл) и добавляют по каплям (в течение 1 ч), а затем добавляют затравочные кристаллы указанного в заголовке соединения (45 мг). При завершении добавления суспензию охлаждают до 0°C (с обычной скоростью) и гранулируют в течение 2-х дней. Отфильтрованный продукт сушат под вакуумом при 50°C с получением 23,7 г кристаллического продукта (теоретический выход 97%).
Пример 4: Получение S-камсилатной соли Соединения 1, S-камсилатной полиморфной формы A, с использованием тетрагидрофурана.
Соединения 1 (20 г) суспендируют при кипении в тетрагидрофуране (42 мл) и воде (40 мл) в реакционном сосуде с рубашкой при перемешивании в течение ночи, и хранят в виде суспензии свободного основания. Раствор S-камфорсульфоновой кислоты (17,25 г в 20 мл воды) медленно добавляют около 10 мин, получая прозрачный желтый раствор, который кипятят в течение 30 мин. Затем около 20 мин, поддерживая кипение, добавляют воду (135 мл). Полученную желтоватую суспензию охлаждают до 10°C и гранулируют при данной температуре, повышая кристалличность и выход, в течение подходящего количества времени. Подходящее время гранулирования может быть выбрано специалистом в данной области. Интервал типичного времени гранулирования составляет, например, от приблизительно 1 ч до приблизительно 48 ч. Отфильтрованное твердое вещество промывают охлажденной водой (20 мл) и сушат под вакуумом при 50°C с получением конечного продукта.
Пример 5: Получение S-камсилатной соли Соединения 1, S-камсилатной полиморфной формы A, с использованием изопропилового спирта.
Раствор Соединения 1 (982,5 мг; 3,03 ммоля) в изопропиловом спирте (225 мл) получают растворением твердого вещества в жидкой среде при перемешивании в условиях окружающей среды (20-25°C). Раствор S-камфорсульфоновой кислоты (53,81 мг) в минимальном объеме изопропилового спирта получают, как описано выше. 17,16 мл раствора Соединения 1 медленно добавляют к раствору малеиновой кислоты при перемешивании в условиях окружающей среды с получением эквимолярных растворах Соединения 1 и 5-камфорсульфоновой кислоты. Раствор перемешивают в течение 48 ч в условиях окружающей среды; некоторое время протекает кристаллизация. Затем осуществляют фильтрование и промывку изопропиловым спиртом, продукт сушат под вакуумом при 40°C с получением приблизительно 75 г кристаллического вещества.
Пример 6: Исследование полиморфной формы A S-камсилатной соли Соединения 1 и полиморфной формы В малеатной соли Соединения 1 порошковой рентгеновской дифракцией (PXRD).
Картины порошковой рентгеновской дифракции, как показаны на фиг.3, 4, 9 и 10, получают с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра D4 Bruker-AXS Ltd., снабженного автоматическим устройством смены образца, тета-тета-гониометром, расширителем пучка с автоматической регулировкой щели и детектором PSD Vantec-1. Полученный для анализа образец помещают в гофрированный держатель для образца с полой кремниевой подложкой и низким уровнем фона. Держатель вращают при облучении рентгеновскими лучами (медь, K-альфа1) (длина волны=1,5406 Å) с использованием рентгеновской трубки, эксплуатируемой при 40кВ/35 мА. Исследования проводят с использованием гониометра, работающего в непрерывном режиме 0,2 с на шаг 0,018° в интервале два тета 2°-55°. Пики выверены по пикам вычисленной смоделированной порошковой картины.
Пример 7: Исследование полиморфной формы А малеатной соли Соединения 1. порошковой рентгеновской дифракцией (PXRD).
Исследование картины порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), как показана на фиг. 1, проводят на дифрактометре Bruker D5000, с использованием излучения меди (CuKα, длина волны: 1,54056 Å). Напряжение на лампе и сила тока составляют 40 кВ и 40 мА, соответственно. Щели расходимости и рассеивания пучка выбирают шириной 1 мм, а принимающую щель - шириной 0,6 мм. Дифрагированное излучение регистрируют детектором Kevex PSI. Применяют непрерывное сканирование тета-два тета при 2,4 градуса/мин (1 с/0,04 градуса шаг) от 3,0 до 40 градусов 2θ. Анализируют алюминиевый стандарт для контролирования настроек прибора. Образцы получают, помещая их в кварцевый держатель.
Пример 8: Исследование полиморфной формы В S-камсилатной соли Соединения 1 порошковой рентгеновской дифракцией (PXRD).
Картину порошковой рентгеновской дифракции, как показана на фиг. 15, получают с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра Bruker AXS Ltd. D8 Advance, снабженного зеркальной оптической системой Гобеля, системой подогрева единичного образца и позиционно-чувствительным детектором (PSD). Каждый образец облучают рентгеновскими лучами (медь, К-альфа1) (длина волны = 1,5406 Å) с использованием рентгеновской трубки, эксплуатируемой при 40кВ/40 мА. Исследования проводят с использованием гониометра, работающего в непрерывном режиме 0,2 с на шаг 0,014° в интервале 3°-35° 2θ. Измерение проводят при 150°С при контроле температуры, используя терморегулятор Ansyco sycos-H-HOT.
Пример 9: Исследование полиморфной формы В малеатной соли Соединения 1 твердотельным ядерно-магнитным резонансом (ТТЯМР).
Спектр получают при температуре и давлении окружающей среды с использованием ЯМР-спектрометра большого диаметра Bruker-Biospin DSX 500 МГц (1H частота), с использованием 4 мм зонда Bruker-Biospin BL CPMAS. Уплотненный ротор ориентируют под магическим углом и
раскручивают при 15 кГц. Твердотельный 13C спектр, как показан на фиг.5, получают с использованием кросс-поляризационной системы с расщеплением протонов с вращением под магическим углом (CPMAS). Время воздействия кросс-поляризации составляет 0,2 мс. Используют область расщепления протона приблизительно 85 кГц. 4096 сканировании получают с задержкой между циклами 4 с. Углеродный спектр рассматривают относительно внешнего стандарта кристаллического адамантана, устанавливая его сильнопольный отклик при 29,5 м.д. Твердотельный 19F спектр, как показано на фиг.6, получают с использованием кросс-поляризационного эксперимента с расщеплением протонов (MAS). Используют область расщепления протона приблизительно 85 кГц. 128 сканировании получают с задержкой между циклами 140 с. Фторный спектр рассматривают относительно внешнего стандарта трифторуксусной кислоты (50% об/об в H2O), устанавливая его отклик при - 76,54 м.д.
Пример 10: Исследование полиморфной формы А S-камсилатной соли Соединения 1 твердотельным ядерно-магнитным резонансом твердого (ТТЯМР).
Приблизительно 80 мг образца плотно упаковывают в 4 мм ZrO2-ротор. Спектр получают при температуре и давлении окружающей среды с использованием ЯМР-спектрометра большого диаметра Bruker-Biospin DSX 500 МГц (1H частота), с использованием 4 мм зонда Bruker-Biospin BL CPMAS. Уплотненный ротор ориентируют под магическим углом и раскручивают при 15 кГц. Твердотельный 13C спектр, как показано на фиг.11, получают с использованием кросс-поляризационной системы с расщеплением протонов с вращением под магическим углом (CPMAS). Время воздействия кросс-поляризации составляет 0,2 мс. Используют область расщепления протона приблизительно 85 кГц. 2048 сканировании получают с задержкой между циклами 6 с. Углеродный спектр рассматривают относительно внешнего стандарта кристаллического адамантана, устанавливая его сильнопольный отклик при 29,5 м.д. Твердотельный 19F спектр, как показано на фиг.12, получают с использованием кросс-поляризационного эксперимента с расщеплением протонов (MAS). Используют область расщепления протона приблизительно 85 кГц. 256 сканировании получают с задержкой между циклами 28 с. Фторный спектр рассматривают относительно внешнего стандарта трифторуксусной кислоты (50% об/об в H2O), устанавливая его отклик при - 76,54 м.д.
Пример 11: Исследование полиморфов Соединения 1 дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК).
Дифференциальную сканирующую калориметрию различных полиморфов, как показано на фиг.2, 7, 13 и 24-27, проводят с использованием прибора ТА Instruments Q1000 или Mettler Instruments DSC822. Образцы (1-2 мг) нагревают в запрессованных алюминиевых ячейках от 20°C со скоростью 10°C в минуту при пропускании азота, вплоть до приблизительно 320°C.
Пример 12: Исследование полиморфов Соединения 1 динамической сорбцией в паровой фазы (DSV).
Гигроскопичность, как показано на фиг.8 и 14, измеряют с использованием автоматического сорбционного анализатора модели DVS-1, произведенного Surface Measurements Systems Ltd. UK. Твердое вещество (20-25 мг) выдерживают при контролируемой относительной влажности (% OB) и температуре окружающей среды (30°C), и регистрируют изменение массы во времени. Влажность выбирают от 0 до 90% ОВ с интервалом 15% OB. В данном методе скорость сорбции составляет 0,0005%/мин за 10 мин и достигается для каждого значения влажности перед использованием следующего значения влажности.
Пример 13: Получение твердой дозированной формы полиморфной формы A S-камсилатной соли Соединения 1.
5-Камсилатную солевую полиморфную форму A Соединения I используют в составе таблеток с быстрым высвобождением. Полученная композиция содержит следующие компоненты:
Полученная композиция охарактеризована дифрактограммой PXRD, представленной на фиг.16.
Такие же, или подобные вышеприведенному, составы могут быть получены с использованием полиморфов малеатной соли, таким образом, что такая же, или подобная, концентрация свободного основания лекарственного средства поддерживается в составе малеатной соли, как и в вышеприведенном составе.
Пример 14: Физическая стабильность полиморфной формы B малеата.
Картину PXRD полиморфной формы B малеата измеряют: 1) в начальный момент времени и 2) после двух недель хранения при 70°C и относительной влажности (OB) 75%. Картина PXRD полиморфной формы В малеата значительно не меняется после двух недель хранения при 70°C и относительной влажности 75%. Полученные данные указывают на то, что полиморфная форма B малеата существует в физически стабильной форме.
Пример 15: Физическая стабильность полиморфной формы A S-камсилата
Картину PXRD полиморфной формы A S-камсилата измеряют: 1) в начальный момент времени и 2) после двух недель хранения при 70°C и относительной влажности (OB) 75%. Картина PXRD полиморфной формы A S-камсилата значительно не меняется после двух недель хранения при 70°C и относительной влажности 75%. Полученные данные указывают на то, что полиморфная форма A S-камсилата существует в физически стабильной форме.
Хотя данное изобретение проиллюстрировано отсылкой на конкретные и предпочтительные варианты его осуществления, специалистам в данной области техники представляется очевидным, что могут быть произведены модификации и видоизменения изобретения путем стандартных экспериментов и методик. Таким образом, данное изобретение не ограничивается вышеизложенным описанием, а определяется пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.
Пример 16: Получение S-камсилатной соли Соединения 1, S-камсилатной полиморфной формы C.
Суспензию S-камсилатной полиморфной формы A (1 г) получают в смеси изопропиловый спирт: вода (10 мл; 40:60 об/об). Суспензию нагревают до 70°C в течение 10 мин с получением раствора. Полученный раствор охлаждают до 25°C с получением пересыщенного раствора. Затем добавляют смесь изопропиловый спирт: вода (25 мл; 10:90 об/об) и воду (30 мл). Полученный пересыщенный раствор переносят в роторный испаритель и под вакуумом (50 мбар) при 70°C удаляют растворитель. Выделяют полученный осадок (0,6 г).
Пример 17: Получение 1R:1S-камсилатной соли.
Суспензию Соединения 1 (1,5 г) получают в смеси изопропиловый спирт: вода (25 мл; 40:60 об/об). Затем в виде раствора в воде (1,5 мл) добавляют R-камфорсульфоновую кислоту (0,65 г) и R-камфорсульфоновую кислоту (0,65 г). Суспензию нагревают до 70°C в течение 10 мин. Полученный раствор охлаждают до 0°C в течение 10 мин. Твердое вещество кристаллизуется при выдерживании данного раствора при температуре 0°C в течение одного часа. Данная процедура приводит к образованию суспензии. Суспензию полностью гранулируют в течение 36 ч. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой, а затем сушат при 50°C, получая светло-желтый порошок (1,9 г).
Пример 18: Получение 1R:9S-камсилатной соли.
Суспензию Соединения I (1,5 г) получают в смеси изопропиловый спирт: вода (25 мл; 40:60 об/об). Затем в виде раствора в воде (1,5 мл) добавляют R-камфорсульфоновую кислоту (0,13 г) и R-камфорсульфоновую кислоту (1,17 г). Суспензию нагревают до 70°C в течение 10 мин. Полученный раствор охлаждают до 10°C в течение 10 мин. Данная процедура приводит к образованию суспензии. Суспензию полностью гранулируют в течение 48 ч. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой, а затем сушат при 50°C, получая светло-желтый порошок.
Пример 19: Получение 1R:3S-камсилатной соли.
Суспензию Соединения 1 (1,5 г) получают в смеси изопропиловый спирт: вода (25 мл; 40:60 об/об). Затем в виде раствора в воде (1,5 мл) добавляют R-камфорсульфоновую кислоту (0,325 г) и R-камфорсульфоновую кислоту (0,975 г). Суспензию нагревают до 70°C в течение 10 мин. Полученный раствор охлаждают до 10°C в течение 10 мин. Твердое вещество кристаллизуется при выдерживании данного раствора при температуре 10°C. Данная процедура приводит к образованию суспензии. Суспензию полностью гранулируют в течение 4 ч. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой, а затем сушат при 50°C, получая светло-желтый порошок.
Пример 20: Получение 1R:7S-камсилатной соли.
Суспензию Соединения 1 (1,5 г) получают в смеси изопропиловый спирт: вода (25 мл; 40:60 об/об). Затем в виде раствора в воде (1,5 мл) добавляют R-камфорсульфоновую кислоту (0,16 г) и S-камфорсульфоновую кислоту (1,14 г). Суспензию нагревают до 70°C в течение 10 мин. Полученный раствор охлаждают до 10°C в течение 10 мин. Твердое вещество кристаллизуется при выдерживании данного раствора при температуре 10°C. Данная процедура приводит к образованию суспензии. Суспензию полностью гранулируют в течение 4 ч. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой, а затем сушат при 50°C, получая светло-желтый порошок.
Пример 21: Получение R-камсилатной соли Соединения 1, R-камсилатной полиморфной формы A.
Суспензию Соединения 1. (1,5 г) получают в смеси изопропиловый спирт: вода (25 мл; 40:60 об/об). Затем в виде раствора в воде (1,5 мл) добавляют R-камфорсульфоновую кислоту (1,3 г). Суспензию нагревают до 70°C в течение 10 мин. Полученный раствор охлаждают до 10°C в течение 10 мин. Твердое вещество кристаллизуется при выдерживании данного раствора при температуре 10°C. Данная процедура приводит к образованию суспензии. Суспензию полностью гранулируют в течение 4 ч. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой, а затем сушат при 50°C, получая светло-желтый порошок.
Пример 22: Исследование полиморфной формы C S-камсилатной соли Соединения 1, 1R:1S-камсилатной соли, 1R:9S-камсилатной соли, 1R:3S-камсилатной соли, 1R:7S-камсилатной соли и R-камсилатной соли Соединения 1, R-камсилатной полиморфной формы A порошковой рентгеновской дифракцией (PXRD).
Картины порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), как показаны на фиг.18-23, получают с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра D4 Bruker-AXS Ltd., снабженного автоматическим устройством смены образца, тета-тета-гониометром, расширителем пучка с автоматической регулировкой щели и детектором PSD Vantec-1. Полученный для анализа образец помещают в гофрированный держатель для образца с полой кремниевой подложкой и низким уровнем фона. Держатель вращают при облучении рентгеновскими лучами (медь, K-альфа1) (длина волны=1,5406Å) с использованием рентгеновской трубки, эксплуатируемой при 40кВ/35 мА. Исследования проводят с использованием гониометра, работающего в непрерывном режиме 0,2 с на шаг 0,018° в интервале два тета 2°-55°. Пики выверены по пикам вычисленной смоделированной порошковой картины. Как вариант, пики выверяют с использованием внутреннего стандарта, такого как кремний или корунд (Al2O3), смешиваемым с порошком образца перед анализом.
Пример 23: Исследование полиморфной формы C S-камсилатной соли Соединения 1 твердотельным ядерно-магнитным резонансом (ТТЯМР).
Приблизительно 80 мг образца плотно упаковывают в 4 мм ZrO2-ротор. Спектр получают при температуре и давлении окружающей среды с использованием ЯМР-спектрометра большого диаметра Bruker-Biospin DSX 500 МГц (1H частота), с использованием 4 мм зонда Bruker-Biospin BL CPMAS. Уплотненный ротор ориентируют под магическим углом и раскручивают при 15 кГц. Твердотельный 13C спектр, как показано на фиг.28, получают с использованием кросс-поляризационной системы с расщеплением протонов с вращением под магическим углом (CPMAS). Время воздействия кросс-поляризации составляет 0,2 мс. Используют область расщепления протона приблизительно 85 кГц. Минимум 2048 сканировании получают с задержкой между циклами 7 с. Углеродный спектр рассматривают относительно внешнего стандарта кристаллического адамантана, устанавливая его сильнопольный отклик при 29,5 м.д. Твердотельный 19F спектр, как показано на фиг.29, получают с использованием кросс-поляризационного эксперимента с расщеплением протонов (MAS). Используют область расщепления протона приблизительно 85 кГц. Минимум 128 сканировании получают с задержкой между циклами 30 с. Фторный спектр рассматривают относительно внешнего стандарта трифторуксусной кислоты (50% об/об в H2O), устанавливая его отклик при - 76,54 м.д.
Пример 24: Исследование 1R:1S-камсилатной соли и 1R:1S-камсилатной соли твердотельным ядерно-магнитным резонансом (ТТЯМР).
Приблизительно 80 мг образца плотно упаковывают в 4 мм ZrO2-ротор.
Спектр получают при температуре и давлении окружающей среды с использованием ЯМР-спектрометра большого диаметра Bruker-Biospin DSX 500 МГц (1H частота), с использованием 4 мм зонда Bruker-Biospin BL CPMAS. Уплотненный ротор ориентируют под магическим углом и раскручивают при 15 кГц. Твердотельные 13C спектры, как показаны на фиг.30 и 32, получают с использованием кросс-поляризационной системы с расщеплением протонов с вращением под магическим углом (CPMAS). Время воздействия кросс-поляризации составляет 0,2 мс. Используют область расщепления протона приблизительно 85 кГц. Минимум 2048 сканировании получают с задержкой между циклами 6 с. Углеродный спектр рассматривают относительно внешнего стандарта кристаллического адамантана, устанавливая его сильнопольный отклик при 29,5 м.д. Твердотельные 19F спектры, как показано на фиг.31 и 33, получают с использованием кросс-поляризационного эксперимента с расщеплением протонов (MAS). Используют область расщепления протона приблизительно 85 кГц. Минимум 128 сканировании получают с задержкой между циклами 30 с. Фторный спектр рассматривают относительно внешнего стандарта трифторуксусной кислоты (50% об/об в H2O), устанавливая его отклик при - 76,54 м.д.
Пример 25: Исследование солей и полиморфов Соединения 1 инфракрасной спектроскопией с преобразованием Фурье (FT-ИК).
ИК-спектры получают с использованием спектрометра ThermoNicolet Nexus FTIR, снабженного однократным отражательным устройством ATR и детектором d-TGS KBr. Спектры получают при разрешении 2 см-1 и 512 сканированиях в сумме. Используют адопизацию Хаппа-Гензеля. Поскольку FT-ИК-спектры регистрируют с использованием однократного отражателя ATR, получение образцов не требуется. При применении ATR FT-ИК обычно получают относительные интенсивности инфракрасных полос, отличающихся от интенсивностей трансмисионного FT-ИК-спектра, использованием KBr-диска или получения образцов в виде суспензии в вазелиновом масле. Из-за природы ATR FT-ИК полосы при низких значениях волнового числа обычно более интенсивны, чем полосы при высоких значениях волнового числа. Экспериментальная погрешность, пока не указано иное, составляет ±2 см-1.
Пример 26: Исследование солей и полиморфов Соединения 1 спектроскопией комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье (FT-Raman).
Спектры комбинационного рассеяния получают с использованием спектрометра Bruker Vertex70 FTIR с рамановским модулем Ramll, снабженным 1064 нм лазером NdYAG и детектором LN-Germanium. Все спектры регистрируют при разрешении 2 см-1 и 4-звенной аподизации Блэкмана-Харриса, используя лазер мощностью 250 мВт при 1024 сканированиях.
Пример 27: Получение аморфной формы 5-камсилатной соли Соединения 1.
Раствор 5-камсилатной полиморфной формы A (150 мг) получают в смеси трет-бутловый спирт: вода (50 мл; 60:40% об/об) при комнатной температуре. Раствор замораживают во вращающейся бане (сухой лед-ацетон) в течение 4-5 мин с получением толстого замороженного слоя на стенках колбы. Конденсатор лиофилизатора охлаждают до -100°C и подключают вакуум. Колбу с замороженным раствором быстро присоединяют к впуску распределителя или сушильной камеры. Вакуум создают посредством открытия вентиля камеры. Аморфную форму 3-камсилатной соли Соединения 1 выделяют после сушки в течение ночи при комнатной температуре.
Пример 28: Исследование аморфной формы S-камсилатной соли Соединения 1 порошковой рентгеновской дифракцией (PXRD).
Картину порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра D4 Bruker-AXS Ltd., снабженного автоматическим устройством смены образца, тета-тета-гониометром, расширителем пучка с автоматической регулировкой щели и детектором LynxEye. Полученный для анализа образец помещают в гофрированный держатель для образца с полой кремниевой подложкой и низким уровнем фона. Держатель вращают при облучении рентгеновскими лучами (медь, K-альфа1) (длина волны=1,5406 Å) с использованием рентгеновской трубки, эксплуатируемой при 40 кВ/40 мА. Исследования проводят с использованием гониометра, работающего в непрерывном режиме 0,3 с на шаг 0,020° в интервале два тета 3°-40°. Дифрактограмма PXRD, как показана на фиг.34, демонстрирует широкий пик с основанием протяженностью от около 5° 2θ до около 40° 2θ.
Пример 29: Исследование аморфной формы S-камсилатной соли Соединения 1 твердотельным ядерно-магнитным резонансом (ТТЯМР).
Приблизительно 80 мг образца плотно упаковывают в 4 мм ZrO2-ротор. Спектр получают при температуре и давлении окружающей среды с использованием ЯМР-спектрометра большого диаметра Bruker-Biospin DSX 500 МГц (1H частота), с использованием 4 мм зонда Bruker-Biospin BL CPMAS. Уплотненный ротор ориентируют под магическим углом и раскручивают при 15 кГц. Ротор охлаждают прямым потоком азота, имеющего начальную температуру 0°C. Твердотельный 13C спектр, как показан на фиг.35, получают с использованием кросс-поляризационной системы с расщеплением протонов с вращением под магическим углом (CPMAS). Время воздействия кросс-поляризации составляет 0,2 мс. Используют область расщепления протона приблизительно 85 кГц. Получают 10240 сканировании с задержкой между циклами 5,5 с.Углеродный спектр рассматривают относительно внешнего стандарта кристаллического адамантана, устанавливая его сильнопольный отклик при 29,5 м.д. Твердотельные 19F спектр, как показан на фиг.36, получают с использованием кросс-поляризационного эксперимента с расщеплением протонов (MAS). Используют область расщепления протона приблизительно 85 кГц. Получают 512 сканировании с задержкой между циклами 5,5 с. Фторный спектр рассматривают относительно внешнего стандарта трифторуксусной кислоты (50% об/об в H2O), устанавливая его отклик при - 76,54 м.д.
Пример 30: Исследование аморфной формы S-камсилатной соли Соединения 1 спектроскопией комбинационного рассеяния.
Спектр комбинационного рассеяния получают с использованием прибора Nicolet NXR FT-Raman, присоединенного к FT-ИК-стенду. Спектрометр снабжен 1064 нм лазером Nd:YAG и охлаждаемым жидким азотом германиевым коллектором. Перед получением данных проверяют работу и калибровку прибора с использованием полистирола. Образцы анализируют в стеклянных ЯМР-трубках, которые крутятся во время сбора спектральных данных. Спектр получают с использованием лазера мощностью 0,5 Вт при 100 сканирования. Интервал сбора данных составляет 3700-300 см-1. Все спектры регистрируют с использованием разрешения 4 см-1 и адопизации Хаппа-Гензеля.
Для каждого образца регистрируют два отдельных спектра, которые затем усредняют и нормализуют интенсивности перед отбором пиков. Пики идентифицируют вручную с использованием программного обеспечения Thermo Nicolet Omnic 7.3а. Положение пика выбирают по максимуму пика и пики идентифицируют как таковые, только если пик имеет наклон с каждой стороны; плечи пиков не учитывают. Положение пика округляют до практически целого числа.
Пример 31: Исследование аморфной формы S-камсилатной соли Соединения I дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК).
Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), как показана на фиг.38, проводят с использованием ТА DSC (Q1000). Образцы (приблизительно 5 мг) дозируют в герметичные алюминиевые ячейки (40 мкл) Perkin Elmer. Измерение температуры стеклования (Tg) проводят при скорости нагревания 2°C/мин с амплитудой 1°C и частотой 100 с в интервале от -50 до 200°C. Азот пропускают со скоростью 50 мл/мин, пока не указано иное. Температуру калибруют с использованием индия.
Полученная температура Tg=156,5°C представляет собой среднюю точку стадии перехода при полуширине реверсивного сигнала. Температура стеклования может изменяться в зависимости от содержания воды и/или растворителя.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ 6-КАРБОКСИ-2-(3,5-ДИХЛОРФЕНИЛ)БЕНЗОКСАЗОЛА | 2015 |
|
RU2692252C2 |
| КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-((2R,4R)-2-(1H-БЕНЗО[D]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)-1-МЕТИЛПИПЕРИДИН 4-ИЛ)-3-(4-ЦИАНОФЕНИЛ)МОЧЕВИНЫ МАЛЕАТА | 2016 |
|
RU2717564C2 |
| КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 6-[2-(МЕТИЛКАРБАМОИЛ)ФЕНИЛСУЛЬФАНИЛ]-3-Е-[2-(ПИРИДИН-2-ИЛ)ЭТЕНИЛ]ИНДАЗОЛА, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНОМАЛЬНОГО РОСТА КЛЕТОК У МЛЕКОПИТАЮШИХ | 2008 |
|
RU2518898C2 |
| ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА ДИССОЦИАЦИИ ТРАНСТИРЕТИНА | 2012 |
|
RU2586330C2 |
| СОЛИ И ПОЛИМОРФНЫЕ МОДИФИКАЦИИ ИНГИБИТОРА VEGF-R | 2006 |
|
RU2369607C1 |
| Твердые формы селективного ингибитора CDK4/6 | 2014 |
|
RU2619944C2 |
| ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА | 2009 |
|
RU2448966C1 |
| ФОРМА VI АТОРВАСТАТИНА КАЛЬЦИЯ ИЛИ ЕЕ ГИДРАТЫ | 2002 |
|
RU2294924C2 |
| ПОЛИМОРФЫ МОТИЛИДА | 2007 |
|
RU2422453C2 |
| ПОЛИМОРФНЫЕ И АМОРФНАЯ ФОРМЫ ФОСФАТНОЙ СОЛИ 8-ФТОР-2-{4-[(МЕТИЛАМИНО)МЕТИЛ]ФЕНИЛ}-1,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-6Н-АЗЕПИНО[5.4.3-CD]ИНДОЛ-6-ОНА | 2005 |
|
RU2355691C2 |
Изобретение относится к камсилатной и малеатной солям 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она и к фармацевтической композиции, обладающей активностью, опосредованной поли(ADP-рибоза)полимеразой (PARP), содержащей терапевтически эффективное количество соли изобретения. Технический результат: получение камсилатной и малеатной солей 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, обладающих высокой устойчивостью к гидратации. 9 н. и 6 з.п. ф-лы, 38 ил., 31 табл., 31 пр.
1. Камсилатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она.
2. Соль по п. 1, где камсилат представляет собой S-камсилат.
3. Соль по п. 1, где камсилат представляет собой R-камсилат.
4. Камсилатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, где соль представляет собой по существу чистый полиморф S-камсилатной полиморфной формы А, где соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую один или более, или два или более, или три пика при углах дифракции (2θ), выбранных из группы, состоящей из 12,2±0,2, 14,8±0,2 и 22,5±0,2, при этом данную картину порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием медного К-альфа1 рентгеновского излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем.
5. Соль по п. 4, где соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более химический сдвиг 13С, выбранный из группы, состоящей из 213,4±0,2, 171,8±0,2 и 17,3±0,2 м.д.
6. Соль по п. 4, где соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более химический сдвиг 19F, выбранный из группы, состоящей из -118,9±0,2 и -119,7±0,2 м.д.
7. Камсилатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, где соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую один или более, или два или более, или три пика при углах дифракции (2θ), выбранных из группы, состоящей из 12,2±0,2, 14,8±0,2 и 22,5±0,2, полученную с использованием медного К-альфа1 рентгеновского излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем; твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более химический сдвиг 13С, выбранный из группы, состоящей из 213,4±0,2, 171,8±0,2 и 17,3±0,2 м.д.; и твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более химический сдвиг 19F, выбранный из группы, состоящей из -118,9±0,2 и -119,7±0,2 м.д.
8. Камсилатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, где соль представляет собой по существу чистый полиморф S-камсилатной полиморфной формы С, где соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую один или более, или два или более, или три пика при углах дифракции (2θ), выбранных из группы, состоящей из 12,7±0,1, 13,5±0,1 и 24,7±0,1, при этом данную картину порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием медного К-альфа1 рентгеновского излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем.
9. Малеатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она.
10. Малеатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, где соль представляет собой по существу чистый полиморф малеатной полиморфной формы А, где соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 6,0±0,2, 20,3±0,2 и 21,7±0,2, при этом данную картину порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием медного К-альфа1 рентгеновского излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем.
11. Малеатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, где соль представляет собой по существу чистый полиморф малеатной полиморфной формы В, где соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 7,5±0,2, 11,3±0,2 и 24,3±0,2, при этом данную картину порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием медного К-альфа1 рентгеновского излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем.
12. Соль по п. 11, где соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более химический сдвиг 13С, выбранный из группы, состоящей из 171,3±0,2, 112,4±0,2 и 43,8±0,2 м.д.
13. Соль по п. 11, где соль имеет твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химический сдвиг 19F при -123,1±0,2 м.д.
14. Малеатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6H-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, где соль имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую: один или более, или два или более, или три пика при углах дифракции (2θ), выбранных из группы, состоящей из 7,5±0,2, 11,3±0,2 и 24,3±0,2, полученную с использованием медного К-альфа1 рентгеновского излучения при длине волны 1,5406 Ангстрем; твердотельный ЯМР-спектр, содержащий один или более, или два или более, или три химических сдвига 13С, выбранных из 171,3±0,2, 112,4±0,2 и 43,8±0,2 м.д.; и твердотельный ЯМР-спектр, содержащий химический сдвиг 19F при -123,1±0,2 м.д.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей поли(ADP-рибоза)полимеразу (PARP) активностью, содержащая терапевтически эффективное количество соли по п.1 или 9 и фармацевтически приемлемый носитель.
| Способ изготовления формованных фильтров из волокнистых материалов для задержания пыли, тумана и дыма | 1926 |
|
SU4989A1 |
| WO 2004087713 A1, 14.10.2004 | |||
| ПОЛИМОРФНЫЕ И АМОРФНАЯ ФОРМЫ ФОСФАТНОЙ СОЛИ 8-ФТОР-2-{4-[(МЕТИЛАМИНО)МЕТИЛ]ФЕНИЛ}-1,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-6Н-АЗЕПИНО[5.4.3-CD]ИНДОЛ-6-ОНА | 2005 |
|
RU2355691C2 |
