ИНГИБИТОРЫ ЦИСТАТИОНИН-Г-ЛИАЗЫ (CSE) Российский патент 2018 года по МПК C07C311/51 C07D249/08 C07D249/10 C07D249/14 C07D257/04 C07D257/06 C07D271/07 A61K31/18 A61K31/192 A61K31/195 A61K31/41 A61K31/4196 A61K31/4245 A61K31/433 A61K31/445 A61K31/57 A61P25/00 

Перекрестные ссылки на родственные заявки

[0001] По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США №61/675753, поданной 22 июля 2012 года, которая включена в настоящий документ путем отсылки в полном объеме.

Сведения о предшествующем уровне техники

[0002] Сероводород (H₂S) является общепризнанным эндогенным газотрансмиттером, вовлеченным во множество сигнальных путей, которые воздействуют на различные аспекты физиологических и патологических процессов. Такие процессы включают, но без ограничения: боль, воспаление, нейродегенеративные заболевания, регуляцию дыхания, респираторные нарушения, кожные повреждения, регуляцию кровяного давления, метаболические нарушения и нарушения со стороны мочевыводящих путей, среди прочего. Цистатионин-гамма-лиаза (CSE) является ключевым ферментом, вовлеченным в образование H₂S и важной мишенью терапевтической интервенции в случае H₂S-опосредованных патологий и нарушений. Соединения, которые могут эффективно модулировать активность CSE, будут обеспечивать важные терапевтические возможности для лечения нарушений, восприимчивых к продуцированию H₂S.

Краткое описание изобретения

[0003] В настоящем документе описаны ингибиторы цистатионин-гамма-лиазы (CSE). Также, в настоящем документе описаны способы синтеза таких ингибиторов CSE и способы применения таких ингибиторов CSE в лечении заболеваний, в которых ингибирование CSE обеспечивает терапевтический благоприятный эффект для пациента, имеющего заболевание. Кроме того, описаны фармацевтические композиции, которые включают ингибитор CSE.

[0004] В одном аспекте предлагаются соединения, имеющие структуру Формулы (I):

в которой:

A представляет собой изостер карбоновой кислоты;

X представляет собой CR₁ или N;

R₁ представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;

каждый R₂ и R₃ независимо выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила; или R₂ и R₃ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

[0005] В другом аспекте предлагаются соединения, имеющие структуру Формулы (II):

в которой:

A представляет собой изостер карбоновой кислоты;

X представляет собой CR₁ или N;

R₁ представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;

каждый R₂ и R₃ независимо выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, или замещенного или незамещенного гетероалкила; или R₂ и R₃ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

[0006] В другом аспекте предлагаются соединения, имеющие структуру Формулы (III):

в которой:

A представляет собой изостер карбоновой кислоты;

каждый R₂ и R₃ независимо представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил; или R₂ и R₃ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

[0007] В другом аспекте предлагаются соединения, имеющие структуру Формулы (IV):

в которой:

A представляет собой изостер карбоновой кислоты;

каждый R₂ и R₃ независимо представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил; или R₂ и R₃ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

В настоящем документе в некоторых вариантах осуществления предлагаются способы лечения или предупреждения, или уменьшения случаев развития острого повреждения почек (AKI) вследствие воздействия токсического агента (например, цисплатина, аминогликозидов и радиологического контрастного материала), ноцицептивной боли, острой послеоперационной боли, невропатической боли, невралгии тройничного нерва, диабетической периферической невропатии, герпетической невралгии, постгерпетической невралгии, воспалительной боли, смешанных состояний невропатической боли и воспалительной боли, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита, острого панкреатита, хронического панкреатита, боли, связанной с острым панкреатитом, боли, связанной с хроническим панкреатитом, мигрени, подагры, алкилозирующего спондилита, системной эритематозной волчанки (SLE), синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), синдрома мультиорганной дисфункции (MODS), астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), чувствительной кожи, угрей, розовых угрей, контактного дерматита, или боли, связанной с раком, у индивидуумов, нуждающихся в этом, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) индивидууму, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления боль, связанная с раком, ассоциирована с раком поджелудочной железы. В некоторых вариантах осуществления боль, связанная с раком, ассоциирована с раком легкого. В некоторых вариантах осуществления боль, связанная с раком, ассоциирована с раком предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления боль, связанная с раком, ассоциирована с раком молочной железы.

[0009] Кроме того, в настоящем документе в некоторых вариантах осуществления предлагаются способы лечения или предупреждения, или уменьшения случаев возникновения острой послеоперационной боли, невропатической боли, невралгии тройничного нерва, диабетической периферической невропатии, герпетической невралгии, постгерпетической невралгии, воспалительной боли, ревматоидного артрита, остеоартрита или мигрени у индивидуумов, нуждающихся в этом, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) индивидууму, нуждающемуся в этом.

[0010] Кроме того, в настоящем документе в некоторых вариантах осуществления предлагаются способы лечения или предупреждения, или уменьшения случаев возникновения острого повреждения почек (AKI) вследствие воздействия токсического агента (например, цисплатина, аминогликозидов и радиологического контрастного материала), ноцицептивной боли, острой послеоперационной боли, невропатической боли, невралгии тройничного нерва, диабетической периферической невропатии, герпетической невралгии, постгерпетической невралгии, воспалительной боли, смешанных состояний невропатической боли и воспалительной боли, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита, острого панкреатита, хронического панкреатита, боли, связанной с острым панкреатитом, боли, связанной с хроническим панкреатитом, мигрени, подагры, алкилозирующего спондилита, системной эритематозной волчанки (SLE), синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), синдрома мультиорганной дисфункции (MODS), астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), чувствительной кожи, угрей, розовых угрей, контактного дерматита или боли, связанной с раком у индивидуумов, нуждающихся в этом, включающие введение терапевтически эффективного количества 2-аминопент-4-иноевой кислоты, (S)-2-аминопент-4-иноевой кислоты, 2-амино-3-цианопропановой кислоты или (S)-2-амино-3-цианопропановой кислоты индивидууму, нуждающемуся в этом.

[0011] Кроме того, в настоящем документе в некоторых вариантах осуществления предлагаются способы лечения или предупреждения, или уменьшения случаев возникновения острой послеоперационной боли, невропатической боли, невралгии тройничного нерва, диабетической периферической невропатии, герпетической невралгии, постгерпетической невралгии, воспалительной боли, ревматоидного артрита, остеоартрита или мигрени у индивидуумов, нуждающихся в этом, включающие введение терапевтически эффективного количества 2-аминопент-4-иноевой кислоты, (S)-2-аминопент-4-иноевой кислоты, 2-амино-3-цианопропановой кислоты или (S)-2-амино-3-цианопропановой кислоты индивидууму, нуждающемуся в этом.

[0012] В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления способ, кроме того, включает введение второго агента, выбранного из ингибиторов карбоангидразы, ингибиторов холинэстеразы, ингибиторов аденозина, антипрогестагенных средств, опиоидных антагонистов, стимуляторов центральной нервной системы, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторов обратного захвата серотонина (5-HT) и норэпинефрина (NE) (SNRI), антидепрессантов, гипотензивных средств, блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция), ингибиторов ACE (ангиотензин-конвертирующего фермента), стимуляторов дыхания, альфа-2 адренергических агонистов, агонистов гамма-аминомасляной кислоты, противоэпилептических препаратов, NSAID (нестероидных противовоспалительных препаратов), стероидов и антагонистов глутамата. В некоторых вариантах осуществления способ, кроме того, включает введение второго агента, выбранного из ацетазоламида, теофиллина, прогестерона, донепезила, налоксона, никотина, пароксетина, протриптилина, метопролола, цилазаприла, пропранолола, атенолола, гидрохлортиазида, израдипина, спираприла, доксапрама, клонидина, баклофена, сабелузола, габапентина, прегабалина и дулоксетина.

[0013] В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) ингибирует или частично ингибирует активность цистатионин-гамма-лиазы (CSE). В некоторых конкретных вариантах осуществления соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), которое ингибирует или частично ингибирует активность CSE, напрямую или опосредованно уменьшает сенситизацию или прямую активацию каналов катионной проводимости (например, TRP, CaV, NaV, Katp ионных каналов) у индивидуумов, нуждающихся в этом. В некоторых конкретных вариантах осуществления соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), которое ингибирует или частично ингибирует активность CSE, уменьшает сенситизацию или прямую активацию каналов катионной проводимости (например, TRP, CaV, NaV, Katp ионных каналов), улучшая гипералгезию у индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), которое ингибирует или частично ингибирует активность цистатионин-гамма-лиазы (CSE), вводят перорально, подкожно, местно, внутримышечно или внутривенно.

[0014] В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления 2-аминопент-4-иноевая кислота, (S)-2-аминопент-4-иноевая кислота, 2-амино-3-цианопропановая кислота или (S)-2-амино-3-цианопропановая кислота ингибирует активность цистатионин-гамма-лиазы (CSE). В некоторых конкретных вариантах осуществления 2-аминопент-4-иноевая кислота, (S)-2-аминопент-4-иноевая кислота, 2-амино-3-цианопропановая кислота или (S)-2-амино-3-цианопропановая кислота напрямую или опосредованно уменьшает сенситизацию или прямую активацию каналов катионной проводимости (например, TRP, CaV, NaV, Katp ионных каналов) у индивидуума, нуждающегося в этом.

[0015] В некоторых конкретных вариантах осуществления 2-аминопент-4-иноевая кислота, (S)-2-аминопент-4-иноевая кислота, 2-амино-3-цианопропановая кислота или (S)-2-амино-3-цианопропановая кислота уменьшает сенситизацию или прямую активацию каналов катионной проводимости (например, TRP, CaV, NaV, Katp ионных каналов), улучшая гипералгезию у индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления 2-аминопент-4-иноевую кислоту, (S)-2-аминопент-4-иноевую кислоту, 2-амино-3-цианопропановую кислоту или (S)-2-амино-3-цианопропановую кислоту вводят перорально, подкожно, местно, внутримышечно или внутривенно.

Краткое описание чертежей

[0016] На фигуре 1 показана диаграмма, иллюстрирующая L-пропаргилглицин (L-PAG), 100 мг/кг массы тела, IP (интраперитонеально); Соединение А (Соед. А), 300 мг/кг массы тела, IP, в модели Бреннана термической гипералгезии (Пример 2).

[0017] На фигуре 2 показана диаграмма, иллюстрирующая L-PAG, 100 мг/кг массы тела, IP; Соединение А (Соед. А), 300 мг/кг массы тела, IP; и AMG-517, 3 мг/кг массы тела, перорально, в модели тактильной аллодинии CCI (Пример 3a).

[0018] На фигуре 3 показана диаграмма, иллюстрирующая L-PAG, 100 мг/кг массы тела, IP; Соединение А (Соед. А), 300 мг/кг массы тела, IP; и AMG-517, 3 мг/кг массы тела, перорально, в модели термической гипералгезии CCI (Пример 3a).

[0019] На фигуре 4 показана диаграмма, иллюстрирующая L-PAG, 100 мг/кг массы тела, IP; Соединение А (Соед. А), 300 мг/кг массы тела, IP; и AMG-517, 3 мг/кг массы тела, перорально, в модели тактильной гипералгезии CCI (Пример 3a).

[0020] На фигуре 5 показана диаграмма, иллюстрирующая L-PAG, 100 мг/кг массы тела, IP; Соединение А (Соед. А), 300 мг/кг массы тела, IP; и AMG-517, 3 мг/кг массы тела, перорально, в модели тактильной аллодинии CFA (Пример 4a).

[0021] На фигуре 6 показана диаграмма, иллюстрирующая L-PAG, 100 мг/кг массы тела, IP; Соединение А (Соед. А), 300 мг/кг массы тела, IP; и AMG-517, 3 мг/кг массы тела, перорально, в модели термической гипералгезии CFA (Пример 4a).

[0022] На фигуре 7 показана диаграмма, иллюстрирующая Соединение А (Соед. А), 1, 10, 100 мг/кг массы тела, перорально; и габапентин, 300 мг/кг массы тела, перорально, в модели тактильной аллодинии CCI (Пример 3b).

[0023] На фигуре 8 показана диаграмма, иллюстрирующая Соединение А (Соед. А), 1, 10, 100 мг/кг массы тела, перорально; и напроксен, 30 мг/кг массы тела, перорально, в модели тактильной аллодинии CFA (Пример 4b).

[0024] На фигуре 9 показана диаграмма, иллюстрирующая Соединение А (Соед. А), 1, 10, 100 мг/кг массы тела, перорально; и габапентин, 300 мг/кг массы тела, перорально, в модели тактильной аллодинии MIA (Пример 5).

[0025] На фигуре 10 показан график, иллюстрирующий нацеливание на мишень Соединения А (Соед. А), 1, 3, 10, 30 мг/кг массы тела, перорально; в анализе ингибирования CSE (Пример 6).

[0026] На фигуре 11 показан график продолжительности эффекта Соединения А (Соед. А), 30 мг/кг массы тела, перорально; в анализе ингибирования CSE (Пример 6).

Подробное описание изобретения

[0027] Огромной связанной со здоровьем проблемой в США и за его пределами является неадекватное лечение боли. Боль может быть острой или хронической и может классифицироваться как ноцицептивная, патологическая/невропатическая, или воспалительная боль. Острая боль обычно является самокупирующейся, тогда как хроническая боль продолжается в течение трех месяцев или дольше. Одна треть всех американцев страдает некоторой формой хронической боли, и треть из них испытывает боль, которая резистентна к существующей в настоящее время лекарственной терапии. Экономические последствия боли оцениваются приблизительно в 100 биллионов долларов ежегодно. Серьезные болевые синдромы снижают качество жизни пациентов, отчасти из-за того, что уменьшенная анальгетическая эффективность при длительной терапии опиатами (то есть гипералгезия и переносимость) приводит к увеличению доз и возникновению побочных эффектов.

[0028] Невропатическая боль представляет собой определенный тип хронической патологической боли, которая имеет сложную и изменчивую этиологию. Часто хроническое заболевание связано с полной или частичной перерезкой нерва, травмой или повреждением нерва, нервного сплетения или мягкой ткани, или другими заболеваниями, включая рак и идиопатические причины. Невропатическая боль характеризуется гипералгезией (сниженным болевым порогом и повышенным восприятием боли) и аллодинией (боль вследствие воздействия нетоксического механического или термического раздражителя). Состояние по своей природе является прогрессирующим. Так как обладающий повышенной чувствительностью компонент невропатической боли не реагирует на медикаментозные вмешательства, на которые реагируют более генерализованные и острые формы боли, разработка эффективных методов длительной терапии является затруднительной.

[0029] Лечение боли является очень важным в медицине. Однако небольшой прогресс достигнут в отношении предупреждения развития невропатической боли, воспалительной боли и гипералгезии. Таким образом, существует острая необходимость в новых агентах и способах лечения болевых состояний.

[0030] Эндогенный сероводород синтезируется посредством разложения L-цистеина под действием цистатионин-гамма-лиазы (CSE) или цистатионин-бета синтазы (CBS). Фермент цистатионин-гамма-лиаза (CSE) превращает цистатионин в L-цистеин с получением пирувата, аммиака и сероводорода. Сероводород (H₂S) является газотрансмиттером, физиологически регулирующим нейрональную передачу и сосудистый тонус. Цистатионин-бета синтаза (CBS) является основным ферментом, синтезирующим H₂S в мозге, тогда как цистатионин-гамма-лиаза (CSE) преобладает в периферических тканях.

[0031] Известно, что в некоторых вариантах осуществления сероводород принимает участие в ноцицепции путем сенситизации или непосредственной активации различных ионных каналов (например, каналы TRPV, катионные каналы TRPA1, NaV и CaV), возможно способствуя гипералгезии, а также многих других физиологических процессов, включая вазодилатацию (например, релаксацию гладкомышечных клеток и/или открытие К (калиевых) каналов гладкомышечных клеток сосудов), и нейромодуляцию (например, индукцию долговременной гиппокампальной потенциации). Исследования показали, что сероводород также связан с воспалением (например, отеком задней лапы), острым панкреатитом, эндотоксемией и сепсисом.

Невропатическая боль

[0032] В настоящем документе в определенных вариантах осуществления предлагаются способы лечения невропатической боли у индивидуума, нуждающегося в этом. Невропатическая боль представляет собой состояние комплексной, хронической, патологической боли, которое может сопровождаться или может не сопровождаться процессом повреждения активных тканей. При невропатической боли нервные волокна могут быть повреждены, дисфункциональны или травмированы. Эти поврежденные нервные волокна посылают неправильные сигналы к другим участкам боли, что может привести к измененному функционированию на уровне центральной нервной системы. Повреждение нервных волокон приводит к изменению функции нерва, как на стороне повреждения, так и участках вокруг повреждения.

[0033] Один из примеров невропатической боли называется синдромом ложного ощущения ампутированной конечности. Он появляется после ампутации руки или ноги вследствие болезни или повреждения, когда мозг все еще получает сообщения боли от нервов, которые первоначально несли импульсы от потерянной конечности. Эти нервы теперь отказали и вызывают боль.

[0034] Другие примеры невропатической боли включают, но без ограничения, невралгию тройничного нерва, болезненную диабетическую периферическую невропатию, воспаление седалищного нерва и постгерпетическую невралгию. Невралгия тройничного нерва представляет собой состояние хронической боли, которое поражает тройничный нерв, который обеспечивает проведение чувствительности от лица к мозгу. При невралгии тройничного нерва даже небольшая стимуляция лица, такая как чистка зубов или нанесение макияжа, может вызвать начало мучительной боли.

[0035] Невралгия тройничного нерва может возникнуть в виде коротких, умеренных приступов, однако невралгия тройничного нерва может также прогрессировать, вызывая более длительные, более частые приступы раздирающей боли. Невралгия тройничного нерва поражает женщин гораздо чаще, чем мужчин, и вероятнее всего возникает у людей в возрасте старше 50 лет.

[0036] Лекарственные средства для ослабления или блокирования болевых сигналов, посылаемых в мозг, являются наиболее распространенным начальным лечением невралгии тройничного нерва. Для лечения невралгии тройничного нерва могут быть назначены противосудорожные средства, такие как карбазепин. Карбамазепин (тегретол, карбатрол) является лекарственным средством, наиболее часто назначаемым и обладающим наибольшей продемонстрированной эффективностью в отношении невралгии тройничного нерва. Другие противосудорожные средства, применяющиеся для лечения невралгии тройничного нерва, включают окскарбазепин (Трилептал), ламотригин (Ламиктал), фенитоин (Дилантин, Фенитек) и габапентин (Нейронтин).

[0037] Противоспазматические средства также могут применяться для лечения невралгии тройничного нерва. Лекарственные средства для расслабления мышц, такие как баклофен, можно применять отдельно или в сочетании с карбамазепином или фенитоином. Побочные эффекты могут включать спутанность сознания, тошноту и сонливость.

[0038] Инъекции спирта дают временное болеутоляющий эффект путем «замораживания» пораженных областей лица. Обычно инъекцию спирта делают в часть лица, где проходит ветвь тройничного нерва, вызывающая боль. Ослабление боли не является постоянным, поэтому со временем могут понадобиться повторные инъекции или другие процедуры. Побочные эффекты могут включать инфекции в участке инъекции, кровотечение и повреждение соседних нервов.

[0039] Хирургическое лечение представляет собой другой возможный способ лечения невралгии тройничного нерва. Целью хирургического лечения при невралгии тройничного нерва является остановка сжатия кровеносным сосудом тройничного нерва или повреждение тройничного нерва, чтобы удержать его от неправильного функционирования. Повреждение нерва часто вызывает временное или постоянное онемение лица, и при любых хирургических процедурах боль может вернуться через несколько месяцев или лет.

[0040] Хирургические методы лечения невралгии тройничного нерва включают радиохирургию с применением гамма-ножа (GKR); и микрососудистую декомпрессию (MVD). Радиохирургия с применением гамма-ножа (GKR) включает направление фокусированной высокой дозы излучения на корень тройничного нерва. Благодаря эффективности и безопасности GKR по сравнению с другими хирургическими методами лечения невралгии тройничного нерва, процедура стала широко применяться и может быть предложена раньше, чем другие хирургические процедуры.

[0041] В радиохирургии с применением гамма-ножа излучение используется для повреждения тройничного нерва и уменьшения или устранения боли. Облегчение наступает постепенно и может занять несколько недель. Радиохирургия с применением гамма-ножа (GKR) успешно устраняет боль у большей части людей. Если боль возникает повторно, процедуру можно повторить. Менее чем 5 процентов людей, которые подвергались этой процедуре, испытывают побочные эффекты, которые могут включать продолжающуюся потерю лицевой чувствительности. Процедура является безболезненной и обычно проводится без анестезии.

[0042] Микрососудистая декомпрессия (MVD) заключается в смещении или удалении кровеносных сосудов, которые соприкасаются с корешком тройничного нерва. Во время микрососудистой декомпрессии (MVD) врач делает разрез позади уха с той стороны, где ощущается боль. Затем, через небольшое отверстие в черепе приподнимается часть головного мозга, чтобы обнажить тройничный нерв. Каждую артерию, соприкасающуюся с корешком нерва, хирург отводит от нерва и размещает прокладку между нервом и артерией. Если нерв сдавливает вена, хирург обычно ее удаляет.

[0043] Микрососудистая декомпрессия (MVD) эффективна в устранении или уменьшении боли в большинстве случаев, но у некоторых пациентов боль может вернуться. Микрососудистая декомпрессия (MVD) имеет высокий уровень успешного исхода, но содержит определенные риски. Существуют небольшие шансы понижения слуха, слабости лицевых мышц, онемения лица, двоения в глазах, и даже инсульта или смерти. Большинство людей, перенесших эту операцию, впоследствии не испытывают онемения лица.

[0044] Следует отметить, что если ни артерия, ни вена не сдавливают нерв, то можно провести пересечение части нерва. Эта процедура называется ризотомия.

[0045] Во время инъекции глицерола иглу вводят через лицо и в отверстие в основании черепа. Игла направляется в тройничную цистерну, небольшой мешочек цереброспинальной жидкости, окружающий узел (ганглий) тройничного нерва, где тройничный нерв разделяется на три ветви, и часть его корня. Делают снимки, чтобы подтвердить, что игла находится в нужном месте, и затем вводят небольшое количество стерильного глицерола. Через три или четыре часа глицерол разрушает тройничный нерв и блокирует болевые сигналы. Вначале эта процедура уменьшает боль у большинства людей. Однако у некоторых людей может отмечаться повторное возвращение боли, и у многих онемение лица или покалывание.

[0046] При баллонной компрессии тройничного нерва полая игла вводится через лицо и в отверстие в основании черепа. Затем тонкую гибкую трубку (катетер) с баллоном на конце продевают через иглу. Баллон накачивают с достаточным давлением для повреждения нерва и блокирования сигналов боли. Баллонная компрессия успешно контролирует боль у большинства людей по меньшей мере в течение некоторого времени. Большинство людей, прошедших эту процедуру, испытывают некоторое онемение лица и некоторые испытывают временную или постоянную слабость жевательных мышц.

[0047] Электрический ток (радиочастотная тепловая ризотомия) селективно разрушает нервные волокна, связанные с болью. Полая игла вводится через лицо и в отверстие в черепе. После размещения иглы электрод вставляют через иглу к корню нерва. Затем электрод нагревают до тех пор, пока не разрушатся нервные волокна, создавая область повреждения (поражения). Если боль не устраняется, могут быть созданы дополнительные поражения. Почти каждый, кто подвергался радиочастотной тепловой ризотомии, испытывает некоторое онемение лица после процедуры.

[0048] Процедура, называемая частичной тригеминальной ризотомией, включает разрезание части тройничного нерва у основания мозга. Через разрез за ухом делают небольшое отверстие для получения доступа к нерву. Так как при частичной тригеминальной ризотомии отрезают нерв в его основе, онемение лица является постоянным побочным эффектом.

[0049] Диабетические невропатии представляют собой невропатические нарушения, которые связаны с сахарным диабетом. Полагают, что эти патологические состояния возникают в результате микрососудистого повреждения, в которое вовлечены мелкие кровеносные сосуды, снабжающие нервы (vasa nervorum), дополнительно к макрососудистым патологическим состояниям, которые могут кульминировать в диабетической невропатии. Относительно распространенные заболевания, которые могут быть связаны с диабетической невропатией, включают паралич третьего черепно-мозгового нерва; мононевропатию; мультиплексную мононевропатию; диабетическую амиотрофию; болевую полиневропатию; автономную невропатию; и торакоабдоминальную невропатию.

[0050] Несмотря на успехи в понимании метаболических причин невропатии, методы лечения, направленные на прерывание этих патологических процессов, ограничены. Таким образом, за исключением жесткого контроля глюкозы, методы лечения направлены на уменьшение боли и других симптомов.

[0051] Способы контроля боли включают трициклические антидепрессанты (TCA), ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) и противоэпилептические средства (AED). Вывод систематического обзора заключается в том, что «трициклические антидепрессанты и традиционные противосудорожные средства более эффективны для ослабления кратковременной боли, чем новое поколение противосудорожных средств». Комбинация этих лекарственных средств (габапентин + нортриптилин) может быть также эффективнее, чем один агент.

[0052] Двумя лекарственными средствами, одобренными FDA для диабетической периферической невропатии, являются антидепрессант дулоксетин и противосудорожное средство прегабалин. Перед началом системного лечения некоторые врачи рекомендуют лечение локализованной диабетической периферической невропатии с помощью лидокаиновых пластырей.

[0053] Постгерпетическая невралгия (PHN) представляет собой невралгию, обусловленную повреждением, вызванным вирусом ветряной оспы. Как правило, невралгия ограничена участком кожи, называемым дерматомом, и развивается после вспышки герпеса зостер (HZ, широко известного как опоясывающий лишай) в этом участке кожи, называемом дерматомом. Невралгия обычно начинается, когда везикулы HZ образуют твердую корку и начинают заживать, но может также начинаться при отсутствии HZ, и этом случае предполагается зостер без сыпи (zoster sine herpete) (смотри герпес зостер).

[0054] Способы лечения PHN включают антидепрессанты, противосудорожные средства (такие как габапентин или прегабалин) и местные агенты, такие как лидокаиновые пластыри или лосьон капсаицина. Во многих ситуациях могут быть также подходящими опиоидные анальгетики. Существует несколько эпизодически успешных экспериментальных терапий, таких как ризотомия (удаление или повреждение пораженного нерва для ослабления боли) и чрескожная нейроэлектростимуляция (TENS) (тип терапии, в которой используются электрические импульсы).

[0055] Невропатическая боль часто не имеет видимой причины; но некоторые общие причины невропатической боли включают алкоголизм; ампутацию; проблемы со спиной, ногами и тазобедренным суставом; химиотерапию; диабет; проблемы с лицевым нервом; ВИЧ-инфекцию или СПИД; множественный склероз; опоясывающий лишай; и хирургию позвоночника.

[0056] Симптомы могут включать стреляющую и жгучую боль; покалывание и онемение.

[0057] Некоторые исследования невропатической боли показали, что применение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, таких как Алев или Мотрин, может ослабить боль. Некоторым людям может потребоваться более сильное обезболивающее средство, в том числе с содержанием морфина. По всей видимости, в некоторых случаях хорошие результаты показывает лечение противосудорожными средствами и антидепрессантами.

[0058] В случае вовлечения другого заболевания, такого как диабет, более эффективное лечение этого заболевания может облегчить болевые ощущения.

[0059] В тех случаях, когда невропатическая боль с трудом поддается лечению, врач может использовать инвазивные или имплантируемые устройства, которые могут эффективно управлять болью. Электростимуляция нервов, ответственных за появление невропатической боли, может эффективно контролировать симптомы боли.

[0060] К сожалению, часто невропатическая боль плохо поддается терапии обычными средствам и с течением времени может усиливаться. Для некоторых людей такая боль может привести к инвалидности.

[0061] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы лечения невропатической боли у индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления невропатическая боль представляет собой невралгию тройничного нерва. В некоторых вариантах осуществления невропатическая боль представляет собой диабетическую периферическую невропатию. В некоторых вариантах осуществления невропатическая боль представляет собой герпетическую невралгию. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE в сочетании со вторым режимом терапии. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE до, одновременно или после второго режима терапии.

Боль, связанная с заболеванием или состоянием

[0062] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе

предлагаются способы лечения боли, связанной с заболеванием или состоянием у индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние представляет собой аутоиммунное заболевание. В некоторых случаях аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит. В некоторых случаях аутоиммунное заболевание представляет собой волчанку. В некоторых случаях аутоиммунное заболевание представляет собой системную эритематозную волчанку. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой воспалительное заболевание. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой панкреатит, острый панкреатит или хронический панкреатит. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой астму. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой артрит. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой остеоартрит. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой подагру. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой анкилозирующий спондилит. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника или синдром раздраженного кишечника. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой рак. В некоторых случаях рак представляет собой карциному, саркому, меланому, лимфому или лейкоз. В некоторых случаях рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак легкого, рак предстательной железы, рак головного мозга, интерстициальный рак, рак гортани, рак толстой кишки и рак молочной железы. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой заболевание легких. В некоторых случаях заболевание легких представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких. В некоторых случаях заболевание легких представляет собой хронический бронхит. В некоторых случаях заболевание легких представляет собой энфизему. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE в сочетании со вторым режимом терапии. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE до, одновременно или после второго режима терапии.

Острая послеоперационная боль

[0063] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы предупреждения или уменьшения острой послеоперационной боли у индивидуума, нуждающегося в этом. Послеоперационная боль (как результат хирургической операции) обычно считается нормальной. Однако при недостаточном контроле боль может вызвать увеличение частоты сердечных сокращений и частоты дыхания, тревогу, тошноту и рвоту, задержку мочи и повышенные уровни адреналина и кортизола, или пониженный иммунный ответ и повышенный риск инфекции.

[0064] Неконтролируемая боль сходна с неконтролируемым страхом тем, что вызывает реакцию «дерись или убегай». Эта реакция обычно задерживает заживление ран и увеличивает коэффициент возникновения осложнений, в том числе инфекции.

[0065] Просвещение в отношении особенностей хирургической операции или процедуры является очень важным для сведения к минимуму страха и тревоги перед операцией.

[0066] Все приведенное ниже продемонстрировало способность уменьшать послеоперационную боль и хирургическую инфекцию, и ускорять заживление ран: применение нестероидных противовоспалительных средств, таких как ибупрофен, до операции; инъекция местного анестетика в рану до наложения швов; более свободное назначение анальгетиков в послеоперационный период; и применение эпидуральных инфузий в интра- или послеоперационном периоде при сложных операциях. Многочисленные исследования также демонстрируют эффективность релаксационных методов, таких как терапия гипнозом и массажем, в отношении уменьшения послеоперационной боли.

[0067] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы предупреждения или уменьшения острой послеоперационной боли у индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE в сочетании со вторым режимом терапии. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE до, одновременно или после второго режима терапии. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE в сочетании с ибупрофеном. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE в сочетании с местным анестетиком. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE в сочетании с эпидуральной инфузией.

Поддержание органов

[0068] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы предупреждения или уменьшения случаев острого повреждения почек (AKI) в результате воздействия токсического агента (например, цисплатина, аминогликозидов и радиологического контрастного материала) у индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE в сочетании со вторым режимом терапии. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE до, одновременно или после второго режима терапии.

[0069] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы предупреждения синдрома мультиорганной дисфункции (MODS). В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE в сочетании со вторым режимом терапии. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE до, одновременно или после второго режима терапии.

Аутоиммунное заболевание

[0070] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы лечения аутоиммунного заболевания у индивидуума, нуждающегося в этом. Аутоиммунные заболевания часто возникают в результате нарушенного иммунного ответа организма на вещества и ткани, обычно присутствующие в организме. Другими словами, иммунная система ошибочно воспринимает некоторую часть организма как патоген и атакует свои собственные клетки. Это может ограничиваться определенными органами (например, аутоиммунный тироидит) или вовлекать конкретные ткани в различных местах (например, синдром Гудпасчера, который может поражать базальную мембрану в легких и почках). Лечение аутоиммунных заболеваний обычно проводят с помощью иммуносупрессии - лекарственной терапии, которая понижает иммунный ответ.

[0071] Примеры аутоиммунных заболеваний включают, но без ограничения, острый рассеянный энцефаломиелит (ADEM), болезнь Аддисона, агаммаглобулинемию, гнездную алопецию, амиотрофический латеральный склероз, анкилозирующий спондилит, антифосфолипидный синдром, синдром антисинтетазы, атопическую аллергию, атопический дерматит, аутоиммунную апластическую анемию, аутоиммунную кардиомиопатию, аутоиммунную энтеропатию, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунное заболевание внутреннего уха, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, аутоиммунную периферическую невропатию, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунный полиэндокринный синдром, аутоиммунный прогестероновый дерматит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную крапивницу, аутоиммунный увеит, болезнь Бало/концентрический склероз Бало, болезнь Бехчета, болезнь Бергера, энцефалит Бикерстаффа, синдром Блау, буллезный пемфигоид, болезнь Кастлемена, глютеиновую болезнь, болезнь Чагаса, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, хронический рецидивирующий множественный остеомиелит, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром Черджа-Строса, рубцующийся пемфигоид, синдром Когана, синдром холодовой агглютинации, недостаточность компонента 2 системы комплемента, контактный дерматит, гигантоклеточный артериит, CREST-синдром, болезнь Крона (один из двух типов идиопатического воспалительного заболевания кишечника «IBD»), синдром Кушинга, кожный лейкоцитокластический васкулит, болезнь Дегоса, болезнь Деркума, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, сахарный диабет 1 типа, диффузный кожный системный склероз, синдром Дресслера, лекарственную волчанку, дискоидную красную волчанку, экзему, эндометриоз, энтезит-ассоциированный артрит, эозинофильный фасциит, эозинофильный гастроэнтерит, приобретенный буллезный эпидермолиз, узловую эритему, гемолитическая болезнь новорожденных, эссенциальную смешанную криоглобулинемию, синдром Эванса, прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию, фиброзирующий альвеолит (или идиопатический легочный фиброз), гастрит, гастроинтестинальный пемфигоид, гигантоклеточный артрит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре (GBS), энцефалопатию Хашимото, тироидит Хашимото, болезнь Шенлейн-Геноха, герпес беременных (также известный как гестационный пемфигоид), гнойный гидраденит, синдром Хьюза-Стовина, гипогаммаглобулинемию, идиопатическое воспалительное демиелинизирующее заболевание, идиопатический легочный фиброз, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, IgA-нефропатию, миозит с включенными тельцами, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, интерстициальный цистит, ювенильный идиопатический артрит, также называемый как ювенильный ревматоидный артрит, синдром Кавасаки, миастенический синдром Ламберта-Итона, лейкоцитокластический васкулит, красный плоский лишай, склерозирующий лишай, IgA-зависимый линейный дерматоз (LAD), болезнь Лу Герига (также называемая как амиотрофический латеральный склероз), люпоидный гепатит (также называемый как аутоиммунный гепатит), эритематозная волчанка, синдром Мажида, болезнь Миньера, микроскопический полиангиит, синдром Миллера-Фишера, смотри синдром Гийена-Барре, смешанное заболевание соединительной ткани, кольцевидную склеродермию, болезнь Мухи-Габерманна (также называемую острый лихеноидный и вариолиформный парапсориаз), множественный склероз, миастению гравис, миозит, нарколепсию, оптикомиелит (также называемый как синдром Девика), нейромиопатию, глазной рубцующийся пемфигоид, опсо-миоклональный синдром, атрофическая форма аутоиммунного тиреодита, мигрирующий артрит, PANDAS (педиатрические аутоиммунные нейропсихические расстройства, ассоциированные со стрептококковой инфекцией), паранеопластическую мозжечковую дегенерацию, ночную пароксизмальную гемоглобинурию (PNH), синдром Парри-Ромберга, синдром Персонейджа-Тернера, воспаление pars plana, обыкновенную пузырчатку, злокачественное малокровие, перивенозный энцефаломиелит, POEMS-синдром, нодозный полиартериит, ревматическую полимиалгию, полимиозит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, прогрессирующую воспалительную невропатию, псориаз, псориатический артрит, гангреозную приодермию, истинную эритроцитарную аплазию, энцефалит Расмуссена, феномер Рейно, рецидивирующий полихондрит, синдром Рейтера, синдром усталых ног, ретроперитонеальный фиброз, ревматоидный артрит, ревматическую лихорадку, саркоидоз, шизофрению, синдром Шмидта, синдром Шницлера, склерит, склеродермию, сывороточную болезнь, синдром Шегрена, спондилоартропатию, болезнь Стилла, синдром скованного человека, подострый бактериальный эндокардит (SBE), синдром Сусака, синдром Свита, синдром Сиденгама, метастатическую офтальмию, системную красную волчанку, синдром Такаясу, височный артериит (также называемый как «гигантоклеточный артериит»), тромбоцитопению, синдром Толоса-Ханта, поперечный миелит, неспецифический язвенный колит (один из двух типов идиопатического воспалительного заболевания кишечника «IBD»), недифференцированное заболевание соединительной ткани, отличное от смешанного заболевания соединительной ткани, недифференцированную спондилоартропатию, уртикарный васкулит, васкулит, витилиго и гранулематоз Вегенера.

[0072] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы лечения аутоиммунного заболевания у индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых случаях аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит. В некоторых случаях аутоиммунное заболевание представляет собой волчанку. В некоторых случаях аутоиммунное заболевание представляет собой системную эритематозную волчанку. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE в сочетании со вторым режимом терапии. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE до, одновременно или после второго режима терапии.

Воспалительное заболевание

[0073] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы лечения воспалительного заболевания у индивидуума, нуждающегося в этом. Воспаление является частью сложного биологического ответа сосудистых тканей на вредные раздражители, такие как патогенные микроорганизмы, поврежденные клетки или раздражители. Воспаление является защитной попыткой организма удалить вредные раздражители и начать процесс исцеления. Воспаление не является синонимом инфекции, даже в случаях, когда воспаление вызвано инфекцией. Хотя инфекция вызвана микроорганизмом, воспаление является одной из реакций организма на патоген. Однако воспаление представляет собой стереотипную реакцию, и, следовательно, рассматривается как механизм врожденного иммунитета, по сравнению с адаптивным иммунитетом, который является специфическим для каждого патогена.

[0074] В отсутствие воспаления раны и инфекции никогда не заживут. Аналогично, прогрессирующее разрушение ткани будет негативно влиять на выживание организма. Однако хроническое воспаление может также привести к целому ряду заболеваний, таких как аллергический ринит, периодонтит, атеросклероз, ревматоидный артрит и даже рак (например, карцинома желчного пузыря). По этой причине воспаление, как правило, строго регулируется организмом.

[0075] Воспаление может классифицироваться как острое или хроническое. Острое воспаление является первоначальной реакцией организма на вредный стимул и достигается за счет увеличения движения плазмы и лейкоцитов (в особенности гранулоцитов) из крови в поврежденные ткани. Каскад биохимических событий распространяется и созревает воспалительная реакция с участием локальной сосудистой системы, иммунной системы, а также различных клеток в пораженной ткани. Длительное воспаление, известное как хроническое воспаление, приводит к прогрессирующему сдвигу в типе клеток, присутствующих в участке воспаления, и характеризуется одновременным разрушением и заживлением ткани в результате воспалительного процесса.

[0076] Аномалии, связанные с воспалением, представляют собой большую группу нарушений, которые лежат в основе разнообразных заболеваний человека. Иммунная система часто вовлечена в воспалительные нарушения в виде аллергических реакций и некоторых миопатий со многими нарушениями иммунной системы в результате аномального воспаления. Неиммунные заболевания с этиологическими происхождениями в воспалительных процессах включают рак, атеросклероз и ишемическую болезнь сердца. Разнообразные белки вовлечены в воспаление, и любой из них открыт для генетической мутации, которая нарушает или иным образом разрегулирует нормальное функционирование и экспрессию этого белка.

[0077] Примеры нарушений, связанных с воспалением, включают, но без ограничения, обыкновенные угри, астму, аутоиммунные заболевания, глютеиновую болезнь, хронический простатит, гломерулонефрит, гиперчувствительность, воспалительные заболевания кишечника, воспаление тазовых органов, первичный или вторичный легочный фиброз, хроническое обструктивное заболевание легких, реперфузионное повреждение, ревматоидный артрит, саркоидоз, отторжение трансплантата, васкулит и интерстициальный цистит. Типы воспаления включают, но без ограничения, аппендицит, бурсит, колит, цистит, дерматит, менингит, флебит, ринит, тендинит и тонзиллит.

[0078] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы лечения воспалительного заболевания у индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние представляет собой воспалительное заболевание. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой панкреатит, острый панкреатит или хронический панкреатит. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой астму. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой артрит. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой остеоартрит. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой подагру. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой анкилозирующий спондилит. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника или синдром раздраженного кишечника. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой синдром системного воспалительного ответа (SIRS). В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE в сочетании со вторым режимом терапии. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE до, одновременно или после второго режима терапии.

Головная боль

[0079] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы лечения головной боли у индивидуума, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы лечения мигрени у индивидуума, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы лечения простой мигрени у индивидуума, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы лечения осложненной мигрени у индивидуума, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы лечения тензионной головной боли у индивидуума, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы лечения кластерной головной боли у индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE в сочетании со вторым режимом терапии. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE до, одновременно или после второго режима терапии.

Инсульт

[0080] Инсульт представляет собой быструю потерю функции(й) головного мозга, обусловленную нарушением мозгового кровоснабжения. При ишемическом инсульте кровоснабжение части мозга уменьшается, что приводит к дисфункции тканей мозга в этой области. Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что H₂S способствует ишемическому повреждению путем прямого разрушающего воздействия на церебральные нейроны, хотя не исключено воздействие на церебральный кровоток.

[0081] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы лечения инсульта у индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE в сочетании со вторым режимом терапии. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE до, одновременно или после второго режима терапии.

Определения

[0082] Используемые здесь термины «лечить», «лечение», или «способ лечения» включают облегчение, ослабление или уменьшение интенсивности по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, предупреждение дополнительных симптомов, предупреждение прогрессирования состояния, подавление заболевания или состояния, например прекращение развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, индукцию регрессии заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния. В одном варианте осуществления лечение представляет собой профилактическое лечение. В другом варианте осуществления лечение относится к терапевтическому лечению.

[0083] Используемый здесь термин «проведение лечения» означает обеспечение лечения, например, назначение лечения, применение лечения или распределение лечения. В некоторых случаях проведение лечения означает, что медицинский работник назначает лечение, которое применяет пациент (например, пациент применяет аппарат CPAP, принимает внутрь лекарственное средство или делает инъекцию лекарственного средства). Проведение терапевтического лечения не требует непрерывного или постоянного наблюдения со стороны медицинского работника.

[0084] Используемый здесь термин «совместное введение» или тому подобные термины охватывают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включают режимы лечения, при которых агенты вводят одинаковым путем или разными путями введения или в одно и то же время или в разное время.

[0085] Используемые здесь термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относятся к достаточному количеству агента или соединения, подлежащего введению, которое будет облегчать до некоторой степени один или более симптомов заболевания или состояния, по поводу которого проводится лечение. Результатом может быть уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтических применений представляет собой количество композиции, содержащей соединение, описанное здесь, требуемое для получения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания. Надлежащее «эффективное» количество в каждом конкретном случае может быть определено с использованием методов, таких как исследование с увеличением дозы.

[0086] Термин «субъект» или «пациент» охватывает млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но без ограничения, любой член класса млекопитающих: человека, приматов, не являющихся человеком, таких как шимпанзе, и другие разновидности макак и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п. В одном варианте осуществления млекопитающим является человек.

[0087] «Ткань» включает две или более клеток. Две или более клеток могут иметь сходную функцию и/или функцию. Ткань может представлять собой соединительную ткань, эпителиальную ткань, мышечную ткань или нервную ткань. Альтернативно, ткань представляет собой кость, сухожилие (оба называются как скелетно-мышечные трансплантаты), роговую оболочку, кожу, сердечный клапан или вену.

[0088] «Орган» включает две или более тканей. Две или более тканей могут выполнять специфическую функцию или группу функций. В некоторых случаях орган представляет собой легкое, рот, нос, паращитовидную железу, пинеальную железу, питуитарную железу, каротидную железу, слюнную железу, кожу, желчный пузырь, поджелудочную железу, тонкий кишечник, желудок, селезенку, спинной мозг, тимус, житовидную железу, трахею, матку или червеобразный отросток. Альтернативно, орган представляет собой надпочечник, аппендикс, мозг, мочевой пузырь, почки, кишечник, толстую кишку, тонкую кишку, печень, сердце или мышцу.

[0089] Термин «ингибитор CSE» охватывает полный или частичный ингибитор ферментативной активности CSE в синтезе сероводорода.

[0090] «Активность каротидного гломуса» относится к реакции каротидного гломуса на различные сигналы. В некоторых вариантах осуществления такие сигналы включают pCO₂ or pO₂ в артериальной крови. В некоторых вариантах осуществления такие сигналы включают присутствие или отсутствие определенных газотрансмиттеров, таких как CO или H₂S в каротидном гломусе или в полости каротидного гломуса. В некоторых вариантах осуществления такие сигналы включают присутствие или отсутствие определенных ионов, таких как ионы Ca²⁺ или K⁺ в каротидном гломусе или полости каротидного гломуса. В некоторых вариантах осуществления такие сигналы включают потенциалы действия нервов, которые иннервируют каротидный гломус.

[0091] «Чувствительность к химиотерапии» каротидного гломуса относится к величине ответа каротидного гломуса на известный уровень стимуляции химическими мессенджерами, включая, но без ограничения, O₂, CO₂, CO и H₂S. Повышенная чувствительность к химиотерапии определяется как повышенный и несоответствующий ответ по сравнению с ответом, который наблюдается в нормальных физиологических условиях на сходный стимул.

[0092] Термин «необязательно замещенный» или «замещенный» означает, что рассматриваемая группа замещена одной или более чем одной дополнительной группой(ами). В определенных вариантах осуществления одна или более чем одна дополнительная группа(ы) индивидуально и независимо выбраны из амида, сложного эфира, алкила, циклоалкила, гетероалкила, арила, гетероарила, гетероалициклила, гидрокси, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, сложного эфира, алкилсульфона, арилсульфона, циано, галогена, алкоила, алкоилокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, галогеналкила, галогеналкокси, фторалкила, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо. В одном варианте осуществления рассматриваемая группа является замещенной одним или более чем одним галогеном. В другом варианте осуществления рассматриваемая группа является замещенной одним или более чем одним алкилом.

[0093] «Алкильная» группа относится к алифатической углеводородной группе. Указание на алкильную группу включает «насыщенный алкил» и/или «ненасыщенный алкил». Алкильная группа, насыщенная или ненасыщенная, включает разветвленную, прямую цепь или циклические группы. Только в качестве примера, алкил включает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, нео-пентил и гексил. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа включает, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. «Низший алкил» представляет собой C₁-C₆ алкил. «Гетероалкильная» группа замещает любой из атомов углерода алкильной группы гетероатомом, имеющим соответствующее число присоединенных атомов водорода (например, NH-группа или O-группа).

[0094] «Алкокси» группа относится к (алкил)O-группе, где алкил является таким, как определено в настоящем документе.

[0095] Термин «алкиламин» относится к группе -N(алкил)_xH_y, где алкил является таким, как определено в настоящем документе, и x и y выбраны из группы x=1, y=1 и x=2, y=0. Когда x=2, алкильные группы, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, необязательно образуют циклическую кольцевую систему.

[0096] «Амид» представляет собой химический фрагмент, имеющий формулу C(O)NHR или NHC(O)R, где R выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединенного посредством кольцевого углерода) и гетероалициклила (присоединенного посредством кольцевого углерода).

[0097] Термин «сложный эфир» относится к химическому фрагменту, имеющему формулу -C(=O)OR, где R выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероалициклила.

[0098] Используемый термин «арил» относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, представляет собой атом углерода. Арильные кольца, описанные здесь, включают кольца, содержащие пять, шесть, семь, восемь, девять или более девяти атомов углерода. Арильные группы являются необязательно замещенными. Примеры арильных групп включают, но без ограничения, фенил и нафталенил.

[0099] Термин «циклоалкил» относится к моноциклическому или полициклическому неароматическому радикалу, где каждый из атомов, образующих кольцо (то есть атомов скелета), представляет собой атом углерода. В различных вариантах осуществления циклоалкилы являются насыщенным или частично ненасыщенными. В некоторых вариантах осуществления циклоалкилы конденсированы с ароматическим кольцом. Циклоалкильные группы включают группы, содержащие от 3 до 10 атомов в кольце. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают, но без ограничения, следующие фрагменты:

и т.п. Моноциклические циклоалкилы включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Дициклические циклоалкилы включают, но без ограничения, тетрагидронафтил, инданил, тетрагидропентален и т.п. Полициклические циклоалкилы включают адамантан, норборнан и т.п. Термин циклоалкил включает «ненасыщенные неароматические карбоциклильные» или «неароматические ненасыщенные карбоциклильные» группы, которые относятся к неароматическому карбоциклу, как определено здесь, который содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь или одну углерод-углеродную тройную связь.

[00100] Термин «гетероцикло» относится к гетероароматической и гетероалициклической группам, содержащим от одного до четыре кольцевых гетероатомов, каждый из которых выбран из O, S и N. В определенных случаях каждая гетероциклическая группа содержит от 4 до 10 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что кольцо указанной группы не содержит двух смежных атомов O или S. Неароматические гетероциклические группы включают группы, содержащие 3 атома в своей кольцевой системе, но ароматические гетероциклические группы должны содержать по меньшей мере 5 атомов в своей кольцевой системе. Гетероциклические группы включают бензо-конденсированные кольцевые системы. Примером 3-членной гетероциклической группы является азиридинил (производное азиридина). Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (производное азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил. Примером 6-членной гетероциклической группы является пиридил, и примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3H-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

[00101] Термины «гетероарил» или, альтернативно, «гетероароматический» относятся к арильной группе, которая включает один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. N-содержащий «гетероароматический» или «гетероарильный» фрагмент относится к ароматической группе, в которой по меньшей мере один из скелетных атомов кольца является атомом азота. В определенных вариантах осуществления гетероарильные группы являются моноциклическими или полициклическими. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают и не ограничиваются следующими группами:

[00102] Примеры бициклических гетероарильных групп включают и не ограничиваются следующими группами:

[00103] «Гетероалициклическая» группа или «гетероцикло» группа, или «гетероциклоалкильная» группа, или «гетероциклильная» группа относится к циклоалкильной группе, в которой по меньшей мере один скелетный кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. В различных вариантах осуществления гетероциклоалкилы являются насыщенными или частично ненасыщенными. В некоторых вариантах осуществления радикалы конденсированы с арилом или гетероарилом. Примеры насыщенных гетероциклоалкильных групп включают следующие группы:

[00104] Примеры частично ненасыщенных гетероциклильных или гетероциклоалкильных групп включают следующие группы:

[00105] Другие иллюстративные примеры гетероцикло или гетероциклоалкильных групп, также называемых как неароматические гетероциклы, включают:

или т.п.

[00106] Термин «гетероалициклический» также включает все кольцевые формы карбогидратов, включая, но без ограничения, моносахариды, дисахариды и олигосахариды.

[00107] Термин «гелогено» или, альтернативно, «галоген», означает фтор, хлор, бром или иод.

[00108] Термины «галогеналкил» и «галогеналкокси» включают алкильные и алкокси структуры, которые замещены одним или несколькими галогенами. В вариантах осуществления, в которых более чем один галоген включен в группу, галогены являются одинаковыми или различными. Термины «фторалкил» и «фторалкокси» включают галогеналкил и галогеналкокси группы, соответственно, в которых галоген представляет собой фтор.

[00109] Термин «гетероалкил» включает необязательно замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные радикалы, которые содержат один или несколько скелетных атомов в цепи, выбранных из атома, отличного от углерода, например, кислорода, азота, серы, фосфора, кремния или их комбинаций. В определенных вариантах осуществления гетероатом(ы) помещен в любое внутреннее положение гетероалкильной группы. Примеры включают, но без ограничения, -CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂,-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ и -CH=CH-N(CH₃)-CH₃. В некоторых вариантах осуществления вплоть до двух гетероатомов могут быть последовательными так, как, например, -CH₂-NH-OCH₃ и -CH₂-O-Si(CH₃)₃.

[00110] «Циано» группа относится к группе CN.

[00111] «Изоцианато » группа относится к группе NCO.

[00112] «Тиоцианато» группа относится к группе CNS.

[00113] «Изотиоцианато» группа относится к группе NCS.

[00114] «Алкоилокси» относится к группе RC(=O)O-.

[00115] «Алкоил» относится к группе RC(=O)-.

[00116] «Изостеры» химической группы представляют собой химические группы, которые имеют разные молекулярные формулы, но проявляют одинаковые или сходные свойства. Например, тетразол представляет собой изостер карбоновой кислоты, так как имитирует свойства карбоновой кислоты, даже если они оба имеют значительно различающиеся молекулярные формулы. Тетразол представляет собой одну из многих возможных изостерических замен для карбоновой кислоты. Другие предполагаемые изостеры карбоновой кислоты включают SO₃H, -SO₂NHR₄, -P(O)(OR₄)₂, -P(O)(R₄)(OR₄), -CON(R₄)₂, -CONHNHSO₂R₄, -CONHSO₂R₄, -B(OR₅)₂, -C(R₄)₂B(OR₅)₂ и -CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂; где каждый R₄ независимо представляет собой H, OH, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероарил, или замещенный или незамещенный арил; и R₅ представляет собой H или C₁-С₆алкил. Кроме того, изостеры карбоновой кислоты могут включать 5-7-членные карбоциклы или гетероциклы, содержащие любую комбинацию CH₂, O, S или N в любом химически стабильном состоянии окисления, при этом любые атомы указанной кольцевой структуры являются необязательно замещенными в одном или нескольких положениях. Следующие структуры являются неограничивающими примерами предпочтительных предполагаемых карбоциклических и гетероциклических изостеров.

[00117] Кроме того, предполагается, что когда химические заместители добавлены в изостер карбоновой кислоты, соединение по изобретению сохраняет свойства изостера карбоновой кислоты. В настоящем изобретении предполагается, что когда изостер карбоновой кислоты является необязательно замещенным, замещение не может устранить изостерические свойства карбоновой кислоты соединения по изобретению. Предполагается расположение одного или более заместителей, когда карбоциклический или гетероциклический изостер карбоновой кислоты не является замещением в одном или более чем одном атоме(ах), который сохраняет(ют) или имеет/имеют общие свойства с изостерическими свойствами карбоновой кислоты соединения, если такой заместитель(и) будет разрушать изостерические свойства карбоновой кислоты соединения.

[00118] Другие изостеры карбоновой кислоты, конкретно не приведенные или описанные в настоящем документе, также рассматриваются настоящим изобретением.

Ингибиторы CSE

[00119] В приведенном далее описании ингибирующие CSE соединения, пригодные для использования в способах, описанных здесь, определения стандартных химических терминов можно найти в публикациях, приведенных в качестве ссылки (если не указано иное), включающих Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and В (2001), Plenum Press, New York. Если не указано иное, использованы стандартные методы масс-спектрометрии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белков, биохимии, методов рекомбинантных ДНК и фармакологии в пределах компетенции специалиста в данной области. Если не представлены конкретные определения, номенклатура, используемая в этой связи и лабораторные процедуры и методы аналитической химии, синтетической органической химии, а также медицинской и фармацевтической химии, описанные здесь, хорошо известны в данной области. Стандартные методы могут быть использованы для химического синтеза, химических анализов, изготовления фармацевтических препаратов, получения готовых форм и доставки, а также лечения пациентов.

[00120] В настоящем документе описаны соединения любой из Формул (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa). Кроме того, в настоящем документе описаны фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты и фармацевтически приемлемые пролекарства таких соединений. Предлагаются фармацевтические композиции, которые включают по меньшей мере одно такое соединение или фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемое пролекарство такого соединения. Кроме того, в определенных вариантах осуществления предлагаются изомеры и химически защищенные формы соединений, имеющих структуру, представленную любой из Формул (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa).

[00121] В одном аспекте предлагаются соединения, имеющие структуру Формулы (I):

в которой:

A представляет собой изостер карбоновой кислоты;

X представляет собой CR₁ или N;

R₁ представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;

каждый R₂ и R₃ независимо выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила; или R₂ и R₃ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

[00122] В другом аспекте предлагаются соединения, имеющие структуру Формулы (II):

в которой:

A представляет собой изостер карбоновой кислоты;

X представляет собой CR₁ или N;

R₁ представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;

каждый R₂ и R₃ независимо выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила; или R₂ и R₃ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

[00123] В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I) или (II), в которой A представляет собой изостер карбоновой кислоты, выбранный из:

[00124] В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I) или (II), в которой A представляет собой изостер карбоновой кислоты, выбранный из -SO₃H, -SO₂NHR₄, -P(O)(OR₄)₂, -P(O)(R₄)(OR₄), -CON(R₄)₂ -CONHNHSO₂R₄, -CONHSO₂R₄, -B(OR₅)₂, -C(R₄)₂B(OR₅)₂ и -CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂; где каждый R₄ независимо выбран из H, OH, замещенного или незамещенного алкила, или замещенного или незамещенного арила; и R₅ представляет собой H или C₁-C₆алкил.

[00125] В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I) или (II), в которой A представляет собой изостер карбоновой кислоты, выбранный из -SO₃H, -SO₂NHR₄, -P(O)(OR₄)₂, -P(O)(R₄)(OR₄), -C(O)NR₄, -CON(R₄)₂, -CONHNHSO₂R₄, -CONHSO₂R₄, -B(OR₅)₂, -C(R₄)₂B(OR₅)₂ и -CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂; где каждый R₄ независимо представляет собой H, OH, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероарил, или замещенный или незамещенный арил; и R₅ представляет собой H или C₁-C₆алкил.

[00126] В следующих вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I) или (II), где X представляет собой CR₁. В еще следующих вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I) или (II), где X представляет собой CR₁; и R₁ представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил. В некоторых вариантах осуществления предлагается соединения Формулы (I) или (II), где X представляет собой CR₁; и R₁ представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I) или (II), где X представляет собой CR₁; и R₁ представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I) или (II), где X представляет собой CR₁; и R₁ представляет собой CH₃. В еще следующих вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I) или (II), где X представляет собой CR₁; и R₁ представляет собой замещенный или незамещенный гетероалкил. В других вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I) или (II), где X представляет собой CR₁; и R₁ представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I) или (II), где X представляет собой CR₁; и R₁ представляет собой замещенный или незамещенный арил. В других вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I) или (II), где X представляет собой CR₁; и R₁ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил.

[00127] В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I) или (II), где X представляет собой N.

[00128] В любом из вышеуказанных вариантов осуществления Формулы (I) или (II) предлагается соединение, в котором каждый R₂ и R₃ независимо представляет собой H замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил. В любом из вышеуказанных вариантов осуществления Формулы (I) или (II) предлагается соединение, в котором каждый R₂ и R₃ представляет собой H. В любом из вышеуказанных вариантов осуществления Формулы (I) или (II) предлагается соединение, в котором каждый R₂ и R₃ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В любом из вышеуказанных вариантов осуществления Формулы (I) или (II) предлагается соединение, в котором каждый R₂ и R₃ независимо представляет собой замещенный или незамещенный гетероалкил. В любом из вышеуказанных вариантов осуществления Формулы (I) или (II) предлагается соединение, в котором A представляет собой . В любом из вышеуказанных вариантов осуществления Формулы (I) или (II) предлагается соединение, в котором A представляет собой . В любом из вышеуказанных вариантов осуществления Формулы (I) или (II) предлагается соединение, в котором A представляет собой

[00129] В другом аспекте предлагаются соединения, имеющие структуру Формулы (IIa):

в которой:

A представляет собой изостер карбоновой кислоты;

X представляет собой CR₁ или N;

R₁ представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;

каждый R₂ и R₃ независимо представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил; или R₂ и R₃ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

[00130] В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II) или (IIa), где A представляет собой изостер карбоновой кислоты, выбранный из:

[00131] В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II) или (IIa), где A представляет собой изостер карбоновой кислоты, выбранный из -SO₃H, -SO₂NHR₄, -P(O)(OR₄)₂, -P(O)(R₄)(OR₄), -CON(R₄)₂, -CONHNHSO₂R₄, -CONHSO₂R₄, -B(OR₅)₂, -C(R₄)₂B(OR₅)₂ и -CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂; где каждый R₄ независимо представляет собой H, OH, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил; и R₅ представляет собой H или C₁-C₆алкил.

[00132] В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II) или (IIa), где A представляет собой изостер карбоновой кислоты, выбранный из -SO₃H, -SO₂NHR₄, -P(O)(OR₄)₂, -P(O)(R₄)(OR₄), -C(O)R₄, -CON(R₄)₂, -CONHNHSO₂R₄, -CONHSO₂R₄, -B(OR₅)₂, -C(R₄)₂B(OR₅)₂ и -CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂; где каждый R₄ независимо представляет собой H, OH, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероарил, или замещенный или незамещенный арил; и R₅ представляет собой H или C₁-C₆алкил.

[00133] В следующих вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II) или (IIa), где X представляет собой CR₁. В еще следующих вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II) или (IIa), где X представляет собой CR₁; и R₁ представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил. В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II) или (IIa), где X представляет собой CR₁; и R₁ представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II) или (IIa), где X представляет собой CR₁; и R₁ представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II) или (IIa), где X представляет собой CR₁; и R₁ представляет собой CH₃. В еще следующих вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II) или (IIa), где X представляет собой CR₁; и R₁ представляет собой замещенный или незамещенный гетероалкил. В других вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II) или (IIa), где X представляет собой CR₁; и R₁ представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II) или (IIa), где X представляет собой CR₁; и R₁ представляет собой замещенный или незамещенный арил. В других вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II) или (IIa), где X представляет собой CR₁; и R₁ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил.

[00134] В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II) или (IIa), где X представляет собой N.

[00135] В другом аспекте предлагаются соединения, имеющие структуру Формулы (III):

в которой:

A представляет собой изостер карбоновой кислоты;

каждый R₂ и R₃ независимо представляют собой H, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил; или R₂ и R₃ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

[00136] В другом аспекте предлагаются соединения, имеющие структуру Формулы (IV):

в которой:

A представляет собой изостер карбоновой кислоты;

каждый R₂ и R₃ независимо представляют собой H, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил; или R₂ и R₃ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

[00137] В другом аспекте предлагаются соединения, имеющие структуру Формулы (IVa):

в которой:

A представляет собой изостер карбоновой кислоты;

каждый R₂ и R₃ независимо представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил; или R₂ и R₃ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

[00138] В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой изостер карбоновой кислоты, выбранный из:

[00139] В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой изостер карбоновой кислоты, выбранный из -SO₃H, -SO₂NHR₄, -P(O)(OR₄)₂, -P(O)(R₄)(OR₄), -CON(R₄)₂, -CONHNHSO₂R₄, -CONHSO₂R₄, -B(OR₅)₂, -C(R₄)₂B(OR₅)₂ и -CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂; где каждый R₄ независимо представляет собой H, OH, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный арил; и R₅ представляет собой H или C₁-C₆алкил.

[00140] В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение Формулы (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой изостер карбоновой кислоты, выбранный из -SO₃H, -SO₂NHR₄, -P(O)(OR₄)₂, -P(O)(R₄)(OR₄), -C(O)NR₄, -CON(R₄)₂, -CONHNHSO₂R₄, -CONHSO₂R₄, -B(OR₅)₂, -C(R₄)₂B(OR₅)₂ и -CON(R₄)C(R₄)₂B(OR₅)₂; где каждый R₄ независимо представляет собой H, OH, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероарил, или замещенный или незамещенный арил; и R₅ представляет собой H или C₁-C₆алкил.

[00141] В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где каждый R₂ и R₃ независимо представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил. В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где каждый R₂ и R₃ представляет собой H. В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где каждый R₂ и R₃ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где каждый R₂ и R₃ независимо представляет собой замещенный или незамещенный гетероалкил.

[00142] В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой В любом из вышеуказанных вариантов осуществления предлагается соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), где A представляет собой

[00143] В одном варианте осуществления предлагается соединение, имеющее структуру:

[00144] В одном варианте осуществления предлагается соединение, имеющее структуру:

[00145] В одном варианте осуществления предлагается соединение, имеющее структуру:

[00146] В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение, выбранное из:

и

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

[00147] В некоторых вариантах осуществления предлагается соединение, выбранное из:

и или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

[00148] В настоящем документе предлагаются фармацевтически приемлемые композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств, и фармацевтически приемлемый носитель, при этом соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) является таким, как описано здесь.

Способы введения

[00149] Подходящие способы введения включают, но без ограничения, пероральное, внутривенное, аэрозольное, парентеральное, глазное, ингаляционное, чрезслизистое, трансдермальное, назальное и местное введение. Кроме того, только в качестве примера, парентеральная доставка включает внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентикулярные, интраперитонеальные, внутрилимфатические и/или интраназальные инъекции.

[00150] В определенных вариантах осуществления соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) вводят скорее местным, чем системным путем, например, посредством местного нанесения соединения непосредственно на кожу, или внутривенно, или подкожно, чаще в виде депо-препарата или состава с замедленным высвобождением. В конкретных вариантах осуществления составы длительного действия вводят путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. В еще других вариантах осуществления соединение, описанное здесь, представлено в форме состава с быстрым высвобождением, в форме состава с продленным высвобождением или в форме состава с промежуточным высвобождением. В еще других вариантах осуществления соединение, описанное здесь, вводят местно (например, в виде пластыря, мази или в сочетании с раневой повязкой, или в виде промывания или распыления). В альтернативных вариантах осуществления состав вводят системно (например, путем инъекции или в виде пилюли).

Фармацевтические композиции/составы

[00151] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, формулированы в фармацевтические композиции. Фармацевтические композиции формулированы обычным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, которые облегчают обработку активных соединений в препараты, которые могут применяться фармацевтически. Надлежащий состав зависит от выбранного пути введения. Краткое описание фармацевтических композиций, описанных здесь, можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999), включенных здесь путем отсылки для такого раскрытия.

[00152] В настоящем документе предлагаются фармацевтические композиции, которые включают соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, вводят в виде фармацевтических композиций, в которых соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) смешаны с другими активными ингредиентами, как в комбинированной терапии. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции включают другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, адъюванты, консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, вещества, способствующие растворимости, соли для регулирования осмотического давления, и/или буферы. В еще других вариантах осуществления фармацевтические композиции включают другие терапевтически ценные вещества.

[00153] Фармацевтическая композиция, используемая здесь, относится к смеси соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) с другими химическими компонентами (то есть фармацевтически приемлемыми неактивными ингредиентами), такими как носители, вспомогательные вещества, связующие, наполнители, суспендирующие агенты, вкусовые добавки, подсластители, дезинтегрирующие агенты, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, лубриканты, красители, разбавители, солюбилизаторы, увлажняющие средства, пластификаторы, стабилизаторы, усилители проникновения, смачивающие агенты, антипенные добавки, антиоксиданты, консерванты, или одной или несколькими их комбинациями. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. При практическом осуществлении способов лечения или применения, предложенных здесь, терапевтически эффективные количества соединений, описанных здесь, вводят в виде фармацевтической композиции млекопитающему, имеющему заболевание, нарушение или состояние, подлежащее лечению. В некоторых вариантах осуществления млекопитающим является человек. Терапевтически эффективное количество может значительно изменяться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов. Соединения можно применять отдельно или в сочетании с одним или несколькими терапевтическими агентами в качестве компонентов смесей.

[00154] Фармацевтические составы, описанные здесь, вводят субъекту подходящими путями введения, включая, но без ограничения, пероральное, парентеральное (например, внутривенное, подкожное, внутримышечное), интраназальное, буккальное, местное или трансдермальное введение. Фармацевтические составы, описанные здесь, включают, но без ограничения, водные жидкие дисперсии, самоэмульгирующиеся дисперсии, твердые растворы, липосомальные дисперсии, аэрозоли, твердые лекарственные формы, порошки, составы с немедленным высвобождением, составы с контролируемым высвобождением, быстротающие составы, таблетки, капсулы, пилюли, составы с отсроченным высвобождением, составы с продленным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, составы, состоящие из множества частиц, и смешанные составы с немедленным и контролируемым высвобождением.

[00155] Фармацевтические композиции, включающие соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), приготовлены обычным образом, к примеру, только в качестве примера, посредством процессов смешения, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, захвата или таблетирования.

[00156] Фармацевтические композиции будут включать по меньшей мере одно соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) в качестве активного ингредиента в форме свободной кислоты или свободного основания, или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, способы и фармацевтические композиции, описанные здесь, включают использование N-оксидов (при необходимости), кристаллических форм, аморфных фаз, а также активных метаболитов этих соединений, имеющих такой же тип активности. В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) существуют в несольватированной форме или в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Сольватированные формы соединений Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) также подлежат раскрытию в настоящем документе.

[00157] В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) существуют в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем представленных здесь соединений. Соответственно, следует понимать, что соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), или его соль может проявлять явление таутомеризма, при котором два химических соединения могут легко взаимопревращаться путем обмена атомом водорода между двумя атомами, с каждым из которых он образует ковалентную связь. Так как таутомерные соединения существуют в подвижном равновесии друг с другом, их можно рассматривать как различные изомерные формы одного и того же соединения. Следует понимать, что структурные формулы в данном описании могут представлять только одну из возможных таутомерных форм. Однако также следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую таутомерную форму и не ограничивается только какой-либо одной таутомерной формой, используемой при изображении формул. Изображения формул в рамках данного описания могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, и следует понимать, что описание охватывает все возможные таутомерные формы изображенных соединений, а не только те формы, которые было возможно представить здесь графически. Например, таутомеризм может проявлять тетразольная группа или триазольная группа, присоединенная, как обозначено волнистой линией.

[00158] В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) существуют в виде энантиомеров, диастереомеров или других стереоизомерных форм. Соединения, описанные здесь, включают все энантиомерные, диастереомерные и эпимерные формы, а также их смеси.

[00159] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, могут быть приготовлены в форме пролекарств. «Пролекарство» относится к агенту, который превращается в исходное лекарственное средство in vivo. Пролекарства часто являются полезными, так как в некоторых ситуациях они могут быть проще для введения, чем исходное лекарственное средство. Пролекарства могут, например, быть биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство таковым не является. Пролекарство может также иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Неограничивающим примером пролекарства будет являться соединение, описанное здесь, которое вводят в форме сложного эфира («пролекарства») для облегчения прохождения через клеточную мембрану, где растворимость в воде является пагубной для подвижности, но которое затем метаболически гидролизуется в карбоновую кислоту, активную единицу, при его попадании в клетку, где растворимость в воде является полезной. Дополнительным примером пролекарства может являться короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, при метаболизме которого происходит высвобождение активной группы. В определенных вариантах осуществления при введении in vivo пролекарство химически превращается в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. В определенных вариантах осуществления пролекарство ферментативно метаболизируется за одну или несколько стадий или процессов в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения.

[00160] Пролекарственные формы описанных здесь соединений, когда пролекарство метаболизируется in vivo с получением соединения (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), как указано здесь, включены в объем формулы изобретения. Пролекарственные формы описанных здесь соединений, когда пролекарство метаболизируется in vivo с получением соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), как указано здесь выше, включены в объем формулы изобретения. В некоторых случаях некоторые соединения, описанные здесь, могут представлять собой пролекарство для другого производного или активного соединения. В некоторых вариантах осуществления, описанных здесь, гидразоны метаболизируются in vivo с получением соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa).

[00161] В определенных вариантах осуществления композиции, предложенные здесь, включают один или несколько консервантов для ингибирования микробной активности. Подходящие консерванты включают содержащие ртуть вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора; и четвертичные аммониевые соединения, такие как бензалкония хлорид, цетилтриметиламмония бромид и цетилпиридиния хлорид.

[00162] В некоторых вариантах осуществления в составах, описанных здесь, используются антиоксиданты, металлические хелатирующие агенты, содержащие тиол соединения и другие общие стабилизирующие агенты. Примеры таких стабилизирующих агентов включают, но без ограничения: (a) от примерно от 0,5% до примерно 2% масса/объем глицерина, (b) от примерно 0,1% до примерно 1% масса/объем метионина, (c) от примерно 0,1% до примерно 2% масса/объем монотиоглицерина, (d) от примерно 1 мМ до примерно 10 мМ EDTA, (e) от примерно 0,01% до примерно 2% масса/объем аскорбиновой кислоты, (f) от примерно 0,003% до примерно 0,02% масса/объем полисорбата 80, (g) от 0,001% до примерно 0,05% масса/объем полисорбата 20, (h) аргинин, (i) гепарин, (j) декстран сульфат, (k) циклодекстрины, (l) пентозан полисульфат и другие гепариноиды, (m) дивалентные катионы, такие как магний и цинк; или (n) их комбинации.

[00163] Фармацевтические композиции, описанные здесь, которые включают соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), формулированы в любую подходящую лекарственную форму, включая, но без ограничения, водные пероральные дисперсии, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, взвеси, суспензии, твердые пероральные лекарственные формы, аэрозоли, составы с контролируемым высвобождением, быстротающие составы, шипучие составы, лиофилизированные составы, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, составы с отсроченным высвобождением, составы с продленным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, составы, состоящие из множества частиц и смешанные составы с немедленным и контролируемым высвобождением. Определенные композиции для местного введения

[00164] В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) приготовлены в виде трансдермальных лекарственных форм. В одном варианте осуществления трансдермальные составы, описанные здесь, включают по меньшей мере три компонента: (1) состав соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa); (2) усилитель проникновения; и (3) по усмотрению водный адъювант. В некоторых вариантах осуществления трансдермальные составы включают дополнительные компоненты, такие как, но без ограничения, гелеобразующие агенты, кремовые и масляные основы, и т.п. В некоторых вариантах осуществления трансдермальный состав представлен в виде пластыря или раневой повязки. В некоторых вариантах осуществления трансдермальный состав включает тканый или нетканый материал основы для усиления абсорбции и предотвращения удаления трансдермального состава с кожи. В других вариантах осуществления трансдермальные составы, описанные здесь, могут сохранять насыщенное или супернасыщенное состояние для способствования диффузии в кожу.

[00165] В одном аспекте составы, подходящие для трансдермального введения соединений, описанных здесь, используют устройства трансдермальной доставки и пластыри трансдермальной доставки, и могут представлять собой липофильные эмульсии или буферные водные растворы, растворенные и/или диспергированные в полимере или адгезиве. В одном аспекте такие пластыри разработаны для непрерывной, пульсирующей доставки, или доставки по требованию фармацевтических агентов. Кроме того, трансдермальная доставка соединений, описанных здесь, может быть осуществлена при посредстве ионтофоретических пластырей и т.п. В одном аспекте трансдермальные пластыри обеспечивают контролируемую доставку соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa). В одном аспекте трансдермальные устройства представлены в форме повязки, содержащей элемент основы, резервуар, содержащий соединение, по усмотрению с носителями, по усмотрению контролирующим скорость барьером для доставки соединения на кожу хозяина с контролируемой и предварительно определенной скоростью в течение продолжительного периода времени, и средства для закрепления устройства на коже.

[00166] В следующих вариантах осуществления составы для местного введения включают гелеобразные составы (например, гелевые пластыри, прилипающие к коже). В некоторых из таких вариантов осуществления гелеобразная композиция включает любой полимер, который образует гель при контакте с телом (например, гелеобразные составы, содержащие гиалуроновую кислоту, полимеры Pluronic, полимеры на основе полимолочной и полигликолевой кислоты (PLGA) или т.п.). В некоторых формах композиций состав содержит легкоплавкий воск, такой как, но без ограничения, смесь глицеридов жирных кислот, по усмотрению в сочетании с кокосовым маслом, которое тает в первую очередь. По усмотрению, составы дополнительно содержат увлажняющий агент.

[00167] В определенных вариантах осуществления для фармацевтических соединений могут быть использованы системы доставки, такие как, например, липосомы и эмульсии. В определенных вариантах осуществления предложенные здесь композиции могут также включать мукоадгезивный полимер, выбранный, например, из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимера акриловой кислоты), полиметилметакрилата, полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты/бутилакрилата, альгината натрия и декстрана.

[00168] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, могут быть введены местно и могут быть формулированы в различные вводимые местно композиции, такие как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, лекарственные полоски, бальзамы, кремы или мази. Такие фармацевтические соединения могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, повышающие тоничность агенты, буферы и консерванты.

[00169] В альтернативных вариантах осуществления соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) формулировано и представлено в виде жидкости для промывания или споласкивания, которую применяют для промывания пораженной области. В следующих вариантах осуществления соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) формулировано и представлено в виде спрея, который наносят на пораженную область.

Раневые повязки

[00170] В одном аспекте соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) представлено в виде части раневой повязки. Повязка представляет собой вспомогательное средство, применяющееся для нанесения на рану для способствования заживлению и/или предотвращения дальнейшего ухудшения. Повязка разработана таким образом, чтобы находиться в непосредственном контакте с раной. В некоторых вариантах осуществления раневая повязка, содержащая ингибитор CSE, описанный здесь, обеспечивает контролируемое высвобождение ингибитора CSE. В других вариантах осуществления раневая повязка, содержащая ингибитор CSE, описанный здесь, обеспечивает замедленное высвобождение ингибитора CSE. В других вариантах осуществления раневая повязка, содержащая ингибитор CSE, описанный здесь, обеспечивает промежуточное высвобождение ингибитора CSE. В следующих вариантах осуществления раневая повязка, содержащая ингибитор CSE, описанный здесь, обеспечивает промежуточное высвобождение ингибитора CSE. В других вариантах осуществления раневая повязка, содержащая ингибитор CSE, описанный здесь, обеспечивает комбинацию замедленного, промежуточного или немедленного высвобождения ингибитора CSE.

[00171] По усмотрению, раневая повязка, содержащая ингибитор CSE, содержит частицы ингибитора CSE, разработанные для контролируемого высвобождения (например, микронизированные частицы, наноразмерные частицы или их смесь, безразмерные частицы, покрытые частицы для контролируемого и/или замедленного высвобождения). В некоторых вариантах осуществления раневая повязка представляет собой гелевый пластырь, который прилипает к коже в участке раны или кожного повреждения, или состояния. В некоторых вариантах осуществления гелевый пластырь содержит любой подходящий гелеобразующий полимер (например, гиалуронан, полимеры, известные как карбомеры, полимеры Pluronic, полимеры PLGA и т.п.). В некоторых вариантах осуществления раневая повязка содержит покрытие на липкой ленте (например, лекарственный бандаж или лента). В некоторых вариантах осуществления раневая повязка представляет собой жидкость, которая превращается в гель при контакте с кожей и вводится в виде распыления или смазывания.

[00172] В некоторых дополнительных вариантах осуществления ингибитор CSE вводят местно или системно в сочетании с раневой повязкой. В некоторых из таких вариантов осуществления раневая повязка не содержит лекарственное средство (то есть не содержит ингибитор CSE). В некоторых других вариантах осуществления раневая повязка содержит ингибитор CSE, описанный выше.

[00173] В следующих вариантах осуществления ингибитор CSE вводят местно или системно в сочетании с раневой повязкой и бандажом. Определенные системно вводимые композиции

[00174] В одном аспекте соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) формулировано в фармацевтическую композицию, подходящую для внутримышечного, подкожного или внутривенного введения. В одном аспекте составы, подходящие для внутримышечной, подкожной или внутривенной инъекции, включают физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, или стерильные порошки для восстановления в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, кремофор и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий, и путем использования поверхностно-активных веществ. В некоторых вариантах осуществления составы, подходящие для подкожной инъекции, также содержат добавки, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предотвращение роста микроорганизмов может быть обеспечено с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, таких как парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. В некоторых случаях желательно включение изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Продолжительная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть достигнута путем использования агентов, задерживающих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.

[00175] Для внутривенных инъекций или капельного внутривенного вливания, или инфузий соединения, описанные здесь, формулированы в водные растворы, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера или буфере на основе физиологического раствора. Для введения через слизистые оболочки в составе используются пенетранты, соответствующие барьеру, через который необходимо проникнуть. Такие пенетранты общеизвестны в данной области техники. Для других парентеральных инъекций подходящие составы включают водные или неводные растворы, предпочтительно с физиологически совместимыми буферами или вспомогательными веществами. Такие вспомогательные вещества являются известными.

[00176] Парентеральные инъекции могут включать болюсную инъекцию или непрерывную инфузию. Составы для инъекции могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы, например, в виде ампул или контейнеров на несколько доз с добавленным консервантом. Фармацевтическая композиция, описанная здесь, может быть представлена в форме, подходящей для парентеральной инъекции, в виде стерильных суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных наполнителях, и может содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В одном аспекте активный ингредиент находится в порошкообразной форме для восстановления подходящим наполнителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением.

[00177] Для введения путем ингаляции соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) формулировано для применения в виде аэрозоля, водяной пыли или порошка. Доставку фармацевтических композиций, описанных здесь, подходящим образом осуществляют в форме распыленного аэрозоля из упаковок под давлением или небулайзера с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единица дозирования может быть определена клапаном для доставки отмеренного количества. Могут быть изготовлены капсулы и картриджи, такие как, только в качестве примера, желатиновые, для применения и ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошкообразную смесь соединения, описанного здесь, и подходящую основу порошка, такую как лактоза или крахмал.

[00178] Иллюстративные составы для интраназального введения описаны, например, в патентах США 4476116, 5116817 и 6391452. Составы, которые включают соединение Формулы (I), изготовлены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области. Смотри, например, Ansel, Н.С.et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995). Предпочтительно, эти композиции и составы приготовлены с использованием подходящих нетоксичных фармацевтически приемлемых ингредиентов. Эти ингредиенты известны специалистам в области изготовления лекарственных форм для назального введения, и некоторые из них можно найти в REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005. Выбор подходящих носителей зависит от конкретной природы желаемой назальной лекарственной формы, например, растворов, суспензий, мазей или гелей. Назальные лекарственные формы обычно содержат значительное количество воды дополнительно к активному ингредиенту. Могут присутствовать незначительные количества других ингредиентов, таких как регуляторы pH, эмульгаторы или диспергирующие агенты, консерванты, поверхностно-активные вещества, гелеобразующие агенты или буферные и другие стабилизирующие и солюбилизирующие агенты. Предпочтительно, назальная лекарственная форма должна быть изотонична назальным секретам.

[00179] Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем смешивания одного или нескольких твердых вспомогательных веществ с одним или несколькими соединениями, описанными здесь, по усмотрению измельчения полученной смеси и, по желанию, обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ с получением таблеток или ядер драже. Подходящие вспомогательные вещества включают, например, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; вещества на основе целлюлозы, такие как, например, маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия; или другие, такие как поливинилпирролидон (PVP или повидон) или фосфат кальция. По желанию могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как поперечносшитая кроскармеллоза натрия, поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. В некоторых вариантах осуществления красители или пигменты могут быть добавлены в покрытия таблеток или драже для идентификации или характеристики различных комбинаций доз активного соединения.

[00180] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) представлены в форме капсул, включая твердые капсулы (push-fit), изготовленные из желатина, а также мягкие герметично закрытые капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы push-fit содержат активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как нелетучие масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли. В некоторых вариантах осуществления добавлены стабилизаторы. Капсула может быть изготовлена, например, путем помещения объемной смеси состава соединения, описанного выше, внутрь капсулы. В некоторых вариантах осуществления составы (неводные суспензии и растворы) помещены в мягкую желатиновую капсулу. В других вариантах осуществления составы помещены в стандартные желатиновые капсулы или нежелатиновые капсулы, такие как капсулы, содержащие НРМС. В других вариантах осуществления состав помещен в разбрызгиваемую капсулу, при этом капсула лопается целиком или открывается и содержимое разбрызгивается на пищу перед ее приемом.

[00181] Все составы для перорального введения представлены в дозах, подходящих для такого введения.

[00182] В одном аспекте твердые пероральные лекарственные формы изготовлены путем смешивания соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) с одним или несколькими из следующего: антиоксиданты, вкусовые добавки и носители, такие как связующие вещества, суспендирующие агенты, дезинтегрирующие агенты, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, лубриканты, смачивающие вещества и разбавители.

[00183] В некоторых вариантах осуществления твердые лекарственные формы, описанные здесь, представлены в форме таблетки (включая суспензионную таблетку, быстротающую таблетку, таблетку для разжевывания, быстрораспадающуюся таблетку, шипучую таблетку или таблетку в виде капсулы), пилюли, порошка, капсулы, твердой дисперсии, твердого раствора, лекарственной формы, подверженной биологическому разрушению, составов с контролируемым высвобождением, лекарственных формы с пульсирующим высвобождением, лекарственных форм, состоящих из множества частиц, шариков, пеллет, гранул. В других вариантах осуществления фармацевтический состав представлен в форме порошка.

[00184] Прессованные таблетки представляют собой твердые лекарственные формы, изготовленные путем прессования объемной смеси составов, описанных выше. В различных вариантах осуществления таблетки будут включать один или несколько вкусовых агентов.

[00185] В других вариантах осуществления таблетки будут включать пленку, окружающую готовую прессованную таблетку. В некоторых вариантах осуществления пленочное покрытие может обеспечить отсроченное высвобождение соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) из состава. В других вариантах осуществления пленочное покрытие способствует приверженности пациента к лечению (например, покрытия Opadry^® или сахарное покрытие). Пленочные покрытия, включая Opadry^®, обычно составляют от примерно 1% до примерно 3% массы таблетки.

[00186] В некоторых вариантах осуществления твердые лекарственные формы, например таблетки, шипучие таблетки и капсулы, изготовлены путем смешивания частиц соединения с одним или несколькими фармацевтическими вспомогательными веществами с образованием композиции в виде объемной смеси. Смесь может быть легко разделена на равные по эффективности стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. В некоторых вариантах осуществления индивидуальные стандартные дозы включают пленочные покрытия. Эти составы изготовлены с помощью обычных методов формулирования.

[00187] В другом аспекте лекарственные формы включают составы, заключенные в микрокапсулы. В некоторых вариантах осуществления одно или несколько других совместимых материалов присутствует в материале для инкапсулирвания. Иллюстративные материалы включают, но без ограничения, модификаторы pH, вещества, способствующие разрушению (эрозии), антипенные агенты, вкусовые агенты и носители, такие как связующие вещества, суспендирующие агенты, дезинтегрирующие агенты, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, лубриканты, смачивающие агенты и разбавители.

[00188] Типичные полезные микроинкапсулирующие материалы включают, но без ограничения, эфиры гидроксипропилцеллюлозы (HPC), такие как Klucel® или Nisso HPC, эфиры гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (L-HPC), эфиры гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), такие как Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824 и Benecel MP843, полимеры метилцеллюлозы, такие как Methocel®-A, ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы Aqoat (HF-LS, HF-LG, HF-MS) и Metolose®, Ethylcelluloses (EC) и их смеси, такие как Е461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, поливиниловый спирт (PVA), такой как Opadry AMB, гидроксиэтилцеллюлозы, такие как Natrosol®, карбоксиметилцеллюлозы и соли карбоксиметилцеллюлоз (CMC), такие как Aqualon®-CMC, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, такие как Kollicoat IR®, моноглицериды (Myverol), триглицериды (KLX), полиэтиленгликоли, модифицированный пищевой крахмал, акриловые полимеры и смеси акриловых полимеров с эфирами целлюлозы, такие как Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® El00, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D и Eudragit® NE 40D, ацетат-фталат целлюлозы, сепифилмы (sepifilms), такие как смеси HPMC и стеариновой кислоты, циклодекстрины и их смеси.

[00189] Жидкие лекарственные формы составов для перорального введения могут представлять собой водные суспензии, выбранные из группы, включающей, но без ограничения, фармацевтически приемлемые водные пероральные дисперсии, эмульсии, растворы, эликсиры, гели и сиропы. Смотри, например, Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002). Дополнительно к ингибитору CSE жидкие лекарственные формы необязательно включают добавки, такие как: (a) дезинтегрирующие агенты; (b) диспергирующие агенты; (c) смачивающие агенты; (d) по меньшей мере один консервант; (e) агенты, повышающие вязкость; (f) по меньшей мере один подсластитель; и (g) по меньшей мере один вкусовой агент. В некоторых вариантах осуществления водные дисперсии, кроме того, включают ингибитор образования кристаллов.

[00190] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы, описанные здесь, представляют собой самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (SEDDS). Эмульсии представляют собой дисперсии одной несмешивающейся фазы в другой, обычно в форме капель. В большинстве случаев эмульсии получают путем интенсивного механического диспергирования. Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (SEDDS), в отличие от эмульсий или микроэмульсий, спонтанно образуют эмульсии при добавлении к избытку воды без какого-либо механического диспергирования или перемешивания. Преимущество SEDDS состоит в том, что для распределения капель в растворе необходимо лишь мягкое перемешивание. Кроме того, вода или водная фаза может быть добавлена непосредственно перед введением, что обеспечивает стабильность нестабильного или гидрофобного активного ингредиента. Таким образом, SEDDS обеспечивает эффективную систему доставки для пероральной и парентеральной доставки гидрофобных активных ингредиентов. В некоторых вариантах осуществления SEDDS обеспечивает улучшения биодоступности гидрофобных активных ингредиентов. Способы изготовления самоэмульгирующихся лекарственных форм включают, но без ограничения, например, патенты США 5858401, 6667048 и 6960563.

[00191] Составы для буккального введения, которые включают соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), вводят с использованием различных составов, известных в данной области. Например, такие составы включают, но без ограничения, патенты США 4229447, 4596795, 4755386 и 5739136. Кроме того, буккальные лекарственные формы, описанные здесь, могут дополнительно включать подверженный биологическому разрушению (гидролизуемый) полимерный носитель, который также служит для прилипания лекарственной формы к слизистой оболочке щеки. Для буккального или сублингвального введения композиции могут быть представлены в форме таблеток, пастилок или гелей, изготовленных обычным способом.

[00192] Для внутривенных инъекций ингибитор CSE по усмотрению формулирован в водных растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера или физиологический раствор. Для введения через слизистые оболочки в состав входят вещества, способствующие проникновению, подходящие для барьера, подлежащего прохождению. Для других парентеральных инъекций подходящие составы включают водные или неводные растворы, предпочтительно с физиологически совместимыми буферами или вспомогательными веществами.

[00193] Парентеральные инъекции необязательно включают болюсную инъекцию или непрерывную инфузию. Составы для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например ампулах или контейнерах на несколько доз с добавленным консервантом. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, описанная здесь, представлена в форме, подходящей для парентеральной инъекции, в виде стерильных суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных наполнителях, и содержит вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Фармацевтические составы для парентерального введения включают водные растворы агента, который модулирует активность каротидного гломуса в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии агента, который модулирует активность каротидного гломуса, могут быть приготовлены надлежащим образом, например, в форме масляных суспензий для инъекций.

[00194] Типичные методики формулирования включают, например, один или комбинацию следующих способов: (1) сухое смешивание, (2) прямое прессование, (3) измельчение, (4) сухое или неводное гранулирование, (5) влажное гранулирование или (6) слияние. Другие способы включают, например, распылительную сушку, дражирование, гранулирование из расплава, гранулирование, распылительную сушку в псевдоожиженном слое или нанесение покрытия (например, наслаивание путем поддонного распыления с использованием установки Вюрстера), нанесение покрытия по касательной (tangential coating), нанесения покрытия сверху (top spraying), таблетирование, экструдирование и т.п.

[00195] Подходящие носители, предназначенные для применения в твердых лекарственных формах, описанных здесь, включают, но без ограничения, аравийскую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, соевый лецитин, хлорид натрия, трикальция фосфат, дикалия фосфат, стеароиллактилат натрия, каррагенан, моноглицерид, диглицерид, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит и т.п.

[00196] Подходящие наполнители, предназначенные для применения в твердых лекарственных формах, описанных здесь, включают, но без ограничения, лактозу, карбонат кальция, фосфат кальция, дикальция фосфат, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозный порошок, декстрозу, декстраты, декстран, крахмалы, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), сахарозу, ксилит, лактит, маннит, сорбит, хлорид натрия, полиэтиленгликоль, и т.п.

[00197] Подходящие дезинтегрирующие агенты, предназначенные для применения в твердых лекарственных формах, описанных здесь, включают, но без ограничения, природный крахмал, такой как кукурузный крахмал или картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал или крахмалгликолят натрия, целлюлозу, такую как кристаллическая метилцеллюлоза, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу или поперечносшитую целлюлозу, такую как поперечносшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, поперечносшитая карбоксиметилцеллюлоза или поперечносшитая кроскармеллоза, поперечносшитый крахмал, такой как крахмалгликолят натрия, поперечносшитый полимер, такой как кросповидон, попереченосшитый поливинилпирролидон, альгинат, такой как альгиновая кислота или соль альгиновой кислоты, такая как альгинат натрия, камедь, такую как агар, гуаровая камедь, плод рожкового дерева, Karaya, пектин или трагакантовая камедь, крахмалгликолят натрия, бентонит, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат натрия в сочетании с крахмалом, и т.п.

[00198] Связующие вещества наделяют составы пероральных твердых лекарственных форм когезионной способностью: для состава в форме заполненной порошком капсулы связующие вещества способствуют образованию пробки, которой может заполнить капсулы с мягкой или твердой оболочкой, и для состава в форме таблетки связующие вещества обеспечивают то, что таблетка остается интактной после прессования, и помогают обеспечить однородность смеси перед стадией прессования или заполнения. Материалы, подходящие для применения в качестве связующих веществ в описанных здесь твердых лекарственных формах, включают, но без ограничения, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу и микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую декстрозу, амилозу, силикат магния-алюминия, полисахаридные кислоты, бентониты, желатин, сополимер поливинилпирролидона/винилацетата, кросповидон, повидон, крахмал, прежелатинизированный крахмал, трагакант, декстрин, сахар, такой как сахароза, глюкозу, декстрозу, мелассы, маннит, сорбит, ксилит, лактозу, природную или синтетическую камедь, такую как аравийская камедь, трагакантовая камедь, гхатти-камедь, растительный клей из шелухи (mucilage of isapol husks), крахмал, поливинилпирролидон, арабиногалактан лиственницы, полиэтиленгликоль, воски, альгинат натрия и т.п.

[00199] Как правило, в составах в форме заполненных порошком желатиновых капсул используются уровни связующего вещества, составляющие 20-70%. Уровень использования связующего вещества в составах в форме таблеток различается в зависимости от применения прямого прессования, влажного гранулирования, уплотнения валиком или использования других вспомогательных веществ, таких как наполнители, которые сами по себе могут действовать как умеренно эффективные связующие агенты. Обычно в составах в форме таблеток уровень связующего вещества составляет до 70%.

[00200] Подходящие лубриканты или глиданты, предназначенные для применения в твердых лекарственных формах, описанных здесь, включают, но без ограничения, стеариновую кислоту, гидроксид кальция, тальк, кукурузный крахмал, стеарилфумарат натрия, соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких как алюминий, кальций, магний, цинк, стеариновую кислоты, стеараты натрия, стеарат магния, стеарат цинка, воски, Stearowet^®, борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, полиэтиленгликоль или метоксиполиэтиленгликоль, такой как Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, пропиленгликоль, олеат натрия, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилбензоат, лаурилсульфат магния или натрия и т.п.

[00201] Подходящие разбавители, предназначенные для применения в твердых лекарственных формах, описанных здесь, включают, но без ограничения, сахара (включая лактозу, сахарозу и декстрозу), полисахариды (включая декстраты и мальтодекстрин), полиолы (включая маннит, ксилит и сорбит), циклодекстрины и т.п.

[00202] Подходящие смачивающие агенты, предназначенные для применения в твердых лекарственных формах, описанных здесь, включают, например, олеиновую кислоту, глицерилмоностеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонолаурат, олеат триэтаноламина, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, четвертичные аммониевые соединения (например, Polyquat 10^®), олеат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарат магния, докузат натрия, триацетин, витамин E, TPGS и т.п.

[00203] Подходящие поверхностно-активные вещества, предназначенные для применения в твердых лекарственных формах, описанных здесь, включают, например, лаурилсульфат натрия, сорбитанмоноолеат, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, полисорбаты, плаксомеры, желчные кислоты, глицерилмоностеарат, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, например, Pluronic^® (BASF), и т.п.

[00204] Подходящие суспендирующие агенты, предназначенные для применения в твердых лекарственных формах, описанных здесь, включают, но без ограничения, поливинилпирролидон, например, поливинилпирролидон К12, поливинилпирролидон К17, поливинилпирролидон К25 или поливинилпирролидон К30, полиэтиленгликоль, например, полиэтиленгликоль может иметь молекулярную массу от примерно 300 до примерно 6000, или от примерно 3350 до примерно 4000, или от примерно 7000 до примерно 5400, сополимер винилпирролидона/винилацетата (S630), карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полисорбат-80, гидроксиэтилцеллюлозу, альгинат натрия, камеди, такие как, например, трагакантовая камедь и аравийская камедь, гуаровая камедь, ксантаны, включая ксантановую камедь, сахара, целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, полисорбат-80, альгинат натрия, полиэтоксилированный сорбитанмонолаурат, полиэтоксилированный сорбиранмонолаурат, повидон и т.п.

[00205] Подходящие антиоксиданты, предназначенные для применения в твердых лекарственных формах, описанных здесь, включают, например, бутилированный гидрокситолуол (BHT), аскорбат натрия и токоферол.

[00206] Следует понимать, что добавки, используемые в твердых лекарственных формах, описанных здесь, в значительной степени совпадают. Таким образом, перечисленные выше добавки следует рассматривать только как иллюстративные и не ограничивающие примеры типов добавок, которые могут быть включены в твердые лекарственные формы фармацевтических композиций, описанных здесь. Специалист в данной области может легко определить количество этих добавок в соответствии с конкретными желаемыми свойствами.

[00207] В различных вариантах осуществления частицы соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) и одно или несколько вспомогательных веществ подвергают сухому смешиванию и прессованию в массу, такую как таблетка, имеющую достаточную твердость для обеспечения фармацевтической композиции, которая по существу распадается за менее чем примерно 30 минут, менее чем примерно 35 минут, менее чем примерно 40 минут, менее чем примерно 45 минут, менее чем примерно 50 минут, менее чем примерно 55 минут или менее чем примерно 60 минут после перорального введения, высвобождая, таким образом, композицию в содержимое желудочно-кишечного тракта.

[00208] В других вариантах осуществления порошок, включающий соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), может содержать один или нескольких фармацевтических вспомогательных веществ и вкусовых добавок. Такой порошок получают, например, путем смешивания соединения и по усмотрению фармацевтических вспомогательных веществ с образованием объемной смеси композиции. Дополнительные варианты осуществления также включают суспендирующий агент и/или смачивающий агент. Эту объемную смесь равномерно разделяют по упаковкам, содержащим стандартную дозу или множество доз.

[00209] В еще других вариантах осуществления готовят также шипучие порошки. Шипучие соли используют для диспергирования лекарственного средства в воде для перорального введения.

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением

[00210] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические лекарственные формы формулированы для обеспечения контролируемого высвобождения соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa). Контролируемое высвобождение относится к высвобождению соединения из лекарственной формы, в которой оно содержится, в соответствии с желаемым профилем в течение расширенного периода времени. Профили контролируемого высвобождения включают, например, профили замедленного высвобождения, пролонгированного высвобождения, пульсирующего высвобождения и отсроченного высвобождения. В противоположность композициям с немедленным высвобождением, композиции с контролируемым высвобождением обеспечивают доставку агента субъекту в течение продолжительного периода времени в соответствии с предварительно определенным профилем. Такие скорости высвобождения могут обеспечить терапевтически эффективные уровни агента в течение продолжительного периода времени и тем самым обеспечить более длинный период фармакологического ответа при сведении к минимуму побочных эффектов, по сравнению с обычными лекарственными формами с быстрым высвобождением. Такие более длинные периоды ответа обеспечивают множество преимуществ, присущих таким композициям, которые не достигаются с помощью соответствующих препаратов короткого действия с немедленным высвобождением.

[00211] В некоторых вариантах осуществления твердые лекарственные формы, описанные здесь, формулированы в виде пероральных лекарственных форм с отсроченным высвобождением, содержащих энтеросолюбильное покрытие, то есть в виде пероральной лекарственной формы фармацевтической композиции, описанной здесь, в которой используется энтеросолюбильное покрытие для достижения высвобождения в тонкой кишке или толстой кишке. В одном аспекте лекарственная форма, содержащая энтеросолюбильнок покрытие, представляет собой прессованную или формованную, или экструдированную таблетку/форму (покрытую или непокрытую), содержащую гранулы, порошок, пеллеты, шарики или частицы активного ингредиента и/или другие компоненты композиции, которые сами по себе являются покрытыми или непокрытыми. В одном аспекте пероральная лекарственная форма, содержащая энтеросолюбильное покрытие, представлена в форме капсулы, содержащей пеллеты, шарики или гранулы, которые включают соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), которые являются покрытыми или непокрытыми.

[00212] Любые покрытия следует наносить с достаточной толщиной, так, что все покрытие не растворяется в жидкостях желудочно-кишечного тракта при pH ниже приблизительно 5, но растворяется при pH приблизительно 5 и выше. Покрытия обычно выбраны из следующих веществ:

[00213] Шеллак - это покрытие растворяется в среде при pH > 7; Акриловые полимеры - примеры подходящих акриловых полимеров включают сополимер метакриловой кислоты и сополимер аммония метакрилата. Серии Eudragit E, L, S, RL, RS и NE (Rohm Pharma) доступны как солюбилизируемые в органическом растворителе, водной дисперсии или сухих порошках. Серии RL, NE и RS нерастворимы в желудочно-кишечном тракте, но являются проницаемыми и используются, главным образом, для доставки в толстую кишку. Серия Eudragit E растворяется в желудке. Серии Eudragit L, L-30D и S нерастворимы в желудке и растворяются в кишечнике; Поливинилацетат фталат (PVAP) - PVAP растворяется при pH > 5 и гораздо менее проницаем для водяного пара и желудочного сока.

[00214] Для нанесения покрытия используют обычные методы, такие как распыление или дражирование. Толщина покрытия должна быть достаточной для обеспечения того, чтобы пероральная лекарственная форма оставалась интактной до достижения желательного участка в кишечном тракте.

[00215] В других вариантах осуществления составы, описанные здесь, доставляют с использованием лекарственной формы с пульсирующим высвобождением. Лекарственная форма с пульсирующим высвобождением может обеспечить один или несколько импульсов немедленного высвобождения в предварительно установленные моменты времени после контролируемого периода задержки или в определенных участках. Примеры лекарственных форм с пульсирующим высвобождением и способы их изготовления описаны в патентах США 5011692, 5017381, 5229135, 5840329 и 5837284. В одном варианте осуществления лекарственная форма с пульсирующим высвобождением включает по меньшей мере две группы частиц (то есть состоящие из множества частиц), причем каждая содержит состав, описанный здесь. Первая группа частиц обеспечивает дозу соединения Формулы (I) по существу с немедленным высвобождением после приема внутрь млекопитающим. Первая группа частиц может быть непокрытой или содержать покрытие и/или быть герметичной. В одном аспекте вторая группа частиц содержит покрытые частицы. Покрытие на второй группе частиц обеспечивает отсрочку высвобождения второй дозы после приема внутрь, составляющую от примерно 2 часов до примерно 7 часов. Подходящие покрытия для фармацевтических композиций описаны здесь или известны в данной области.

[00216] В некоторых вариантах осуществления предлагаются фармацевтические составы, которые включают частицы соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) и по меньшей мере один диспергирующий агент или суспендирующий агент для перорального введения субъекту. Составы могут представлять собой порошок и/или гранулы для суспензии, и при смешивании с водой образуют по существу однородную суспензию.

[00217] В некоторых вариантах осуществления частицы, формулированные для контролируемого высвобождения, включены в гель или пластырь, или раневую повязку.

[00218] В одном аспекте составы жидких лекарственных форм для перорального введения и/или для местного введения в качестве промывочной жидкости находятся в форме водных суспензий, выбранных из группы, включающей, но без ограничения, фармацевтически приемлемые водные дисперсии, эмульсии, растворы, эликсиры, гели и сиропы для перорального введения. Смотри, например, Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002). В дополнение к частицам соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), жидкие лекарственные формы включают добавки, такие как: (a) дезинтегрирующие агенты; (b) диспергирующие агенты; (c) смачивающие агенты; (d) по меньшей мере один консервант; (e) повышающие вязкость агенты; (f) по меньшей мере один подсластитель; и (g) по меньшей мере один вкусовой агент. В некоторых вариантах осуществления водные дисперсии могут дополнительно включать кристаллический ингибитор.

[00219] В некоторых вариантах осуществления жидкие составы также включают инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Примерами эмульгаторов являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, лаурилсульфат натрия, доккузат натрия, холестерин, сложные эфиры холестерина, таурохолевая кислота, фосфотидилхолин, масла, такие как хлопковое масло, арахисовое масло, масло кукурузных зародышей, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот или смеси этих веществ, и т.п.

[00220] Кроме того, фармацевтические композиции по усмотрению включают один или несколько регулирующих pH агентов или буферных агентов, включая кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, фосфорная и соляная кислоты; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстроза, бикарбонат натрия и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буферы включены в количестве, требуемом для поддержания pH композиции в приемлемом диапазоне.

[00221] Кроме того, фармацевтические композиции по усмотрению включают одну или несколько солей в количестве, требуемом для приведения осмолярности композиции в приемлемый диапазон. Такие соли включают соли, которые содержат катионы натрия, калия или аммония, и анионы хлорида, цитрата, аскорбата, бората, фосфата, бикарбоната, сульфата, тиосульфата или бисульфита; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония.

[00222] Другие фармацевтические композиции по усмотрению включают один или несколько консервантов для ингибирования микробной активности. Подходящие консерванты включают содержащие ртуть вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора; и четвертичные аммониевые соединения, такие как бензалкония хлорид, цетилтриметиламмония бромид и цетилпиридиния хлорид.

[000223] В одном варианте осуществления водные суспензии и дисперсии, описанные здесь, остаются в гомогенном состоянии, как определено в The USP Pharmacists' Pharmacopeia (2005 edition, chapter 905), в течение по меньшей мере 4 часов. В одном варианте осуществления водная суспензия ресуспендирована в гомогенную суспензию путем физического перемешивания в течение менее чем 1 минуты. В еще другом варианте осуществления перемешивание не требуется для сохранения гомогенной водной дисперсии.

[00224] Примеры дезинтегрирующих агентов, предназначенных для применения в водных суспензиях и дисперсиях, включают, но без ограничения, крахмал, например, природный крахмал, такой как кукурузный крахмал или картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал или крахмалгликолят натрия; целлюлозу, такую как кристаллическая метилцеллюлоза, метилцеллюлоза, кроскармеллоза или поперечносшитая целлюлоза, такая как поперечносшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, поперечносшитая карбоксиметилцеллюлоза или поперечносшитая кроскармеллоза; поперечносшитый крахмал, такой как крахмалгликолят натрия; поперечносшитый полимер, такой как кросповидон; поперечносшитый поливинилпирролидон; альгинат, такой как альгиновая кислота или соль альгиновой кислоты, такая как альгинат натрия; камедь, такую как агар, гуаровая камедь, плод рожкового дерева, камедь карайи, пектин или трагакантовая камедь; крахмалгликолят натрия; бентинит; природную губку; поверхностно-активное вещество; смолу, такую как катионобменная смола; цитрусовую пульпу; лаурилсульфат натрия; лаурилсульфат натрия в сочетании с крахмалом; и т.п.

[00225] В некоторых вариантах осуществления диспергирующие агенты, подходящие для водных суспензий и дисперсий, описанных здесь, включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты, Tween^®-60 или -80, PEG, поливинилпирролидон, и диспергирующие агенты на основе углеводов, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза и эфиры гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза и эфиры гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическая целлюлоза, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), сополимер поливинилпирролидона/винилацетата, полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол), полоксамеры; и полоксамины. В других вариантах осуществления диспергирующий агент выбран из группы, не содержащей один из следующих агентов: гидрофильные полимеры; электролиты; Tween^®-60 или -80; PEG; поливинилпирролидон (PVP); гидроксипропилцеллюлозу и эфиры гидроксипропилцеллюлозы; гидроксипропилметилцеллюлозу и эфиры гидроксипропилметилцеллюлозы; карбоксиметилцеллюлозу натрия; метилцеллюлозу; гидроксиэтилцеллюлозу; гидроксипропилметилцеллюлозы фталат; ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы; некристаллическую целлюлозу; алюмосиликат магния; триэтаноламин; поливиниловый спирт (PVA); сополимер поливинилпирролидона/винилацетата, полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол), полоксамеры; и полоксамины.

[00226] Смачивающие агенты, подходящие для водных суспензий или дисперсий, описанных здесь, включают, но без ограничения, цетиловый спирт, глицеринмоностеарат, сложные эфиры полиоксиэтилен-сорбитана и жирных кислот (например, коммерчески доступный Tweens^®, такой как, например, Tween 20^® и Tween 80^®), и полиэтиленгликоли, олеиновую кислоту, глицеринмоностеарат, сорбитан моноолеат, сорбитан монолаурат, олеат триэтаноламина, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, докузат натрия, триацетин, витамин E TPGS, таурохолат натрия, симетикон, фосфотидилхолин и т.п.

[00227] Подходящие консерванты для водных суспензий или дисперсий, описанных здесь, включают, например, сорбат калия, парабены (например, метилпарабен и пропилпарабен), бензойную кислоту и ее соли, другие сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как этиловый спирт или бензиловый спирт, фенольные соединения, такие как фенол или четвертичные соединения, такие как бензалкония хлорид. Консерванты, используемые здесь, включены в лекарственную форму при концентрации, достаточной для ингибирования микробного роста.

[00228] Подходящие повышающие вязкость агенты для водных суспензий или дисперсий, описанных здесь, включают, но без ограничения, метилцеллюлозу, ксантановую камедь, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, Plasdon^® S-630, карбомер, поливиниловый спирт, альгинаты, аравийскую камедь, хитозаны и их комбинации. Концентрация повышающего вязкость агента будет зависеть от выбранного агента и желательной вязкости.

[00229] Примеры подсластителей, подходящих для водных суспензий или дисперсий, описанных здесь, включают, например, сироп акации, ацесульфам К, алитам, аспартам, шоколад, корицу, цитрусовые, какао, цикламат, декстрозу, фруктозу, женьшень, глицерритинат, сироп солодки (лакрицы), моноаммония глирризитан (MagnaSweet^®), мальтол, маннит, ментол, неогесперидин DC, неотам, Prosweet^® Powder, сахарин, сорбит, стевию, сукралозу, сахарозу, сахарин натрия, сахарин, аспартам, ацесульфам калия, маннит, сукралозу, тагарозу, тауматин, ваниль, ксилит или их комбинацию.

Способы дозирования и режимы лечения

[00230] Способ лечения любого из заболеваний или состояний, описанных здесь, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включает введение фармацевтических композиций, которые включают по меньшей мере одно соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват в терапевтически эффективных количествах указанному субъекту. В другом варианте осуществления соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) используют в изготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения острого повреждения почек (AKI) вследствие воздействия токсического агента (например, цисплатина, аминогликозидов и радиологического контрастного материала), ноцицептивной боли, острой послеоперационной боли, невропатической боли, невралгии тройничного нерва, диабетической периферической невропатии, герпетической невралгии, постгерпетической нералгии, воспалительной боли, смешанных состояний невропатической боли и воспалительной боли, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита, острого панкреатита, хронического панкреатита, боли, связанной с острым панкреатитом, боли, связанной с хроническим панкреатитом, мигрени, подагры, анкилозирующего спондилита, системной эритематозной волчанки (SLE), синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), синдрома мультиорганной дисфункции (MODS), астмы, хронической обструктивной болезни легких (COPD), чувствительной кожи, угрей, розовых угрей, контактного дерматита или боли, связанной с раком, или состояний, описанных здесь. В другом варианте осуществления соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) используются в изготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения острой послеоперационной боли, невропатической боли, невралгии тройничного нерва, диабетической периферической невропатии, герпетической невралгии, постгерпетической невралгии, воспалительной боли, ревматоидного артрита, остеоартрита или мигрени.

[00231] В определенных вариантах осуществления композиции, содержащие соединение(я), описанное здесь, вводят для профилактического и/или терапевтического лечения. В определенных терапевтических применениях композиции вводят пациенту, уже страдающему заболеванием или состоянием, в количестве, достаточном для излечения или по меньшей мере частичного купирования по меньшей мере одного из симптомов заболевания или состояния. Количества, эффективные для этого применения, зависят от тяжести и течения заболевания или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента, массы тела и реакции на лекарственные средства, и заключения лечащего врача. Терапевтически эффективные количества по усмотрению определяют способами, включая, но без ограничения, клиническое исследование с эскалацией дозы.

[00232] В профилактических применениях композиции, содержащие соединения, описанные здесь, вводят пациенту, подверженному или иным образом имеющему риск развития конкретного заболевания, нарушения или состояния. Такое количество определено как «профилактически эффективное количество или доза». В этом применении точные количества также зависят от состояния здоровья пациента, массы тела и т.п. При применении у пациента эффективные количества для этого применения будут зависеть от тяжести и течения заболевания, нарушения или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента и реакции на лекарственные средства, и заключения лечащего врача. В одном аспекте профилактические способы лечения включают введение млекопитающему, который ранее испытывал по меньшей мере один симптом заболевания, проходил лечение и в текущее время находится в ремиссии, фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), для предупреждения возвращения симптомов заболевания или состояния.

[00233] В определенных вариантах осуществления, когда состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача введение соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) осуществляют постоянно, то есть в течение длительного периода времени, включая продолжительность жизни пациента, для ослабления или иного контроля или ограничения симптомов заболевания или состояния у пациента.

[00234] В определенных вариантах осуществления, когда состояние пациента улучшается, вводимая доза может быть временно снижена или временно приостановлена на определенный промежуток времени (то есть «лекарственные каникулы»). В конкретных вариантах осуществления длительность лекарственных каникул составляет от 2 до 1 года, включая, только в качестве примера, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 12 дней. 15 дней, 20 дней, 28 дней или более чем 28 дней. Снижение дозы во время лекарственных каникул составляет, только в качестве примера, 10%-100%, включая, только в качестве примера, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% и 100%.

[00235] В определенных вариантах осуществления доза вводимого лекарственного средства может быть временно снижена или временно приостановлена на определенный промежуток времени (то есть «переключение лекарственного средства»). В конкретных вариантах осуществления продолжительность переключения лекарственного средства составляет от 2 дней до 1 года, включая, только в качестве примера, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней. 12 дней, 15 дней, 20 дней, 28 дней или более чем 28 дней. Снижение дозы во время переключения лекарственного средства составляет, только в качестве примера, 10%-100%, включая, только в качестве примера, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% и 100%. После подходящего периода времени нормальный график введения доз может быть восстановлен.

[00236] В некоторых вариантах осуществления при улучшении состояния пациента при необходимости вводится поддерживающая доза. Впоследствии, в конкретных вариантах осуществления дозировка или частота введения, или и то и другое уменьшают, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором поддерживается облегченное состояние заболевания, нарушения или состояния. Однако в определенных вариантах осуществления пациенту требуется периодическое лечение в течение долгого времени при любом повторном возникновении симптомов.

[00237] Количество конкретного агента, которое соответствует такому количеству, изменяется в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, заболевание, состояние и его тяжесть, индивидуальных характеристик (например, массы тела, пола) субъекта или хозяина, нуждающегося в лечении, но при этом может быть определено в соответствии конкретными обстоятельствами, сопровождающими случай, включая, например, конкретный вводимый агент, путь введения, подвергаемое лечению состояние и подвергаемого лечению субъекта или хозяина. Как правило, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, обычно находятся в диапазоне 0,01 мг - 5000 мг в день. В одном аспекте дозы, применяемые для лечения взрослого человека, составляют от примерно 1 мг до примерно 1000 мг в день. В одном варианте осуществления необходимую дозу для удобства можно представить в виде однократной дозы или ее можно разделить на дозы, вводимые одновременно (или с коротким промежутком времени) или с подходящим интервалом времени, например, две, три, четыре или более субдоз в день.

[00238] В некоторых вариантах осуществления, поскольку пациент начинает лечение с терапии ингибитором CSE, пациент также исключает (например, постепенно уменьшает дозу) второго режима терапии (например, метилксантин).

[00239] В одном варианте осуществления суточные дозы, подходящие для соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), описанного здесь, составляют от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг массы тела. В конкретных вариантах осуществления указанная суточная доза у крупного млекопитающего, включая, но без ограничения, человека, составляет от примерно 0,5 мг до примерно 1000 мг, и ее подходящим образом вводят в разделенных дозах, включая, но без ограничения, до четырех раз в сутки. В одном варианте осуществления суточную дозу вводят в виде пролонгированного лекарственной формы. В определенных вариантах осуществления подходящие стандартные лекарственные формы для перорального введения содержат от примерно 1 до 500 мг активного ингредиента. В других вариантах осуществления суточная доза или количество активного ингредиента в лекарственной форме ниже или выше указанных здесь диапазонов, в зависимости от числа переменных в отношении индивидуального режима лечения. В различных вариантах осуществления суточные и разовые дозы могут быть изменены в зависимости от множества переменных, включающих, но без ограничения, активность применяемого соединения, заболевание или состояние, подвергаемое лечению, способ введения, потребности индивидуального субъекта, тяжесть заболевания или состояния, подвергаемого лечению, и мнение лечащего врача.

[00240] Токсичность и терапевтическую эффективность таких терапевтических режимов определяют в соответствии со стандартными фармацевтическими способами в клеточных культурах или на экспериментальных животных, включая, но без ограничения, определение LD₅₀ (доза, смертельная для 50% популяции) и ED₅₀ (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Дозовое соотношение между токсическими и терапевтическими эффектами представляет собой терапевтический индекс, который выражен как соотношение между LD₅₀ и ED₅₀. В определенных вариантах осуществления данные, полученные в анализах клеточных культур и исследованиях на животных, используют в определении диапазона терапевтически эффективных суточных доз и/или терапевтически эффективного количества разовой дозы для применения у млекопитающих, включая человека. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединений, описанных здесь, входит в диапазон концентраций в циркулирующей крови, включающий ED₅₀ с минимальной токсичностью. В определенных вариантах осуществления диапазон суточных доз и/или разовая доза изменяется в пределах этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и применяемого пути введения.

Комбинированная терапия

[00241] В одном варианте осуществления ингибиторы CSE Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в сочетании с противовоспалительным агентом. Примеры таких противовоспалительных агентов включают и не ограничиваются анальгетиками, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), ингибиторами COX-2 и т.п.

[00242] В другом варианте осуществления ингибиторы CSE Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в сочетании с обезболивающими средствами. Примеры таких обезболивающих средств включают, но без ограничения, парацетамол, габапентин, прегабалин, дулоксетин, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), такие как салицилаты, опиоидные лекарственные средства, такие как морфин и опий, и аналоги, такие как кодеин, оксикодон и т.п., а также опиоидные щадящие соединения.

[00243] В дополнительных вариантах осуществления ингибиторы CSE Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в сочетании с антисептическим средством (например, перекись водорода, йод, хлоргексидин, борная кислота, бензалкония хлорид (BAC), цетил триметиламмония бромид (CTMB), цетилпиридиния хлорид (Cetrim, CPC), бензетония хлорид (BZT), и т.п.

[00244] В следующих вариантах осуществления ингибиторы CSE Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в сочетании с обезболивающим средством (например, бензокаин, лидокаин и т.п.).

[00245] В дополнительных вариантах осуществления ингибиторы CSE Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в сочетании с одним или несколькими агентами, применяющимися для лечения аллергии, включая, но без ограничения: антигистамин и комбинации деконгестанта (цетиризин и псевдоэфедрин; деслоратадин и псевдоэфедрин ER; фексофенадин и псевдоэфедрин; лоратадин и псевдоэфедрин); антигистамины (назальный спрей азеластина; бромфенирамин; пероральная суспензия бромфенирамина; карбиноксамин; цетиризин; хлорфенирамин; клемастин; деслоратадин; дексхлорфенирамин ER; сироп дексхлорфенирамина для перорального применения; пероральный дифенгидрамин; фексофенадин; лоратадин; прометазин); деконгестанты (псевдоэфедрин); лейкотриеновые модификаторы (монтелукаст; монтелукаст в виде гранул); назальные антихолинергические средства (ипратропий); назальные кортикостероиды (беклометазон в виде назальной ингаляции; будезонид в виде назальной ингаляции; флуизолид в виде назальной ингаляции; флутиказон в виде назальной ингаляции; мометазон в виде назального спрея; триамцинолон в виде назальной ингаляции; триамцинолон в виде назального спрея); средства против заложенности носа (фенилэприн); назальные стабилизаторы тучных клеток (кромолин в виде назального спрея) и т.п.

[00246] В следующих вариантах осуществления ингибиторы CSE Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в сочетании с антибиотиками. В еще других вариантах осуществления ингибиторы CSE Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в сочетании с повязкой на рану.

[00247] Примеры агентов, подходящих для комбинированной терапии с агентами, которые модулируют активность каротидного гломуса, включают ингибиторы карбоангидразы (например, ацетазоламид), ингибиторы холинестеразы (например, донепезил), ингибиторы аденозина (например, теофиллин), прогестагенные средства (например, прогестон), опиоидные антагонисты (например, налоксон), стимуляторы центральной нервной системы (например, никотин), серотонинергические агенты (например, пароксетин), включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), антидепрессанты (например, протриптилин), включая обычные и/или трициклические антидепрессанты, антигипертензивные средства (например, метопролол, цилазаприл, пропранолол, атенолол, гидрохоротиазид), антагонисты кальциевого канала (например, израдипин), ингибиторы ACE (например, спираприл), стимуляторы дыхания (например, доксапрам), альфа-2-адренергические агонисты (например, клонидин), агонисты гама-аминомасляной кислоты (например, баклофен), антагонисты глутамата (например, сабелузол) или газообразные стимуляторы дыхания, такие как диоксид углерода.

Комбинированные лекарственные формы и наборы

[00248] Кроме того, в настоящем документе предлагаются наборы, предназначенные для описанных здесь терапий. В некоторых вариантах осуществления наборы содержат ингибитор CSE и второй режим лечения. Такие наборы, как правило, будут содержать один или несколько активных агентов, описанных здесь, и инструкции по применению набора.

[00249] В некоторых вариантах осуществления наборы включают носитель, упаковку или контейнер, который разделен на ячейки для одного или нескольких контейнеров, таких как флаконы, тубы и тому подобное, при этом каждый контейнер(ы) содержит один из отдельных элементов для применения в способе, описанном здесь. Подходящие контейнеры включают, например, бутыли, флаконы, шприцы и тестовые пробирки. В других вариантах осуществления контейнеры изготовлены из различных материалов, таких как стекло или пластик.

[00250] В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции представлены в упаковке или диспенсерном устройстве, которое содержит одну или несколько стандартных лекарственных форм, содержащих ингибитор CSE. В другом варианте осуществления упаковка, например, содержит металлическую или пластиковую фольгу, как например блистерная упаковка.

Анализы для идентификации ингибиторов CSE

[00251] В некоторых вариантах осуществления ингибиторы CSE идентифицированы с помощью анализов in vitro. В качестве примера, in vitro анализ ферментативной активности CSE описан в Zhong et al. Chinese Medical Journal, 2009, 122, 326-330. В некоторых вариантах осуществления ферментные in vitro анализы адаптированы к скринингу высокой производительности (HTS) с использованием любого подходящего способа.

[00252] В некоторых вариантах осуществления анализы in vivo используются для определения эффекта ингибитора CSE. В некоторых вариантах осуществления анализ in vivo для идентификации ингибитора CSE включает:

(a) приготовление гомогенатов органа или ткани от тестируемого животного, которому вводили тестируемое соединение; и

(b) расчет концентрации H₂S на основе поглощения;

при этом уменьшение концентрации H₂S указывает на то, что тестируемое соединение является ингибитором CSE. В некоторых вариантах осуществления указанного выше анализа тестируемое животное подвергают нормоксии, острой гипоксии, хронической интермиттирующей гипоксии, гиперкапнии или их комбинации. Необязательные промежуточные стадии включают:

проведение ферментативной реакции на L-цистеине;

гашение ферментативной реакции ацетатом цинка и трихлоруксусной кислотой;

реакция сульфида цинка с кислым сульфатом N,N-диметил-п-фенилендиамина и хлоридом железа; и

измерение поглощения анализируемой смеси с помощью микропланшетного ридера.

[00253] В некоторых вариантах осуществления анализ in vivo для идентификации ингибитора CSE включает:

(a) изолирование органа или ткани от тестируемого животного, которому вводили тестируемое соединение;

(b) стимулирование органа или ткани в записывающей камере путем перфузии записывающей камеры различными уровнями кислорода и/или диоксида углерода; и

(c) запись потенциалов действия;

при этом уменьшение потенциала действия указывает на то, что тестируемое соединение является ингибитором CSE. В некоторых вариантах осуществления указанного выше анализа тестируемое животное подвергают нормоксии, острой гипоксии, хронической интермиттирующей гипоксии, гиперкапнии или их комбинации. Необязательные промежуточные стадии включают:

помещение органа или ткани в записывающую камеру, перелитую теплым физиологическим раствором.

[00254] Необязательные приборы для записи потенциалов действия включают присасывающийся электрод на аппарате PowerLab/8P.

Примеры

[00255] Следующие конкретные примеры следует рассматривать только как иллюстративные и не ограничивающие остальную часть изобретения каким-либо образом.

[00256] Всю синтетическую химию выполняли в стандартной лабораторной посуде, если не указано иное в примерах. Коммерческие реагенты использовали в том виде, в котором они были получены.

Пример 1: Синтез дигидрохлорида 3-амино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионитрила (7)

Стадия 1: Синтез сложного бензилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-сукцинамовой кислоты

[00257] В раствор 4-(бензилокси)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-оксобутановой кислоты (1) (4,68 г, 14,46 ммоль) и триэтиламина (2,42 мл) в безводном тетрагидрофуране (73 мл) добавляли этилхлорформиат (1,66 мл, 17,36 ммоль) при 0°C. Через 0,5 ч добавляли 25% водный раствор аммиака (23,2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали, и остаток растирали с водой (70 мл) с получением сложного бензилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-сукцинамовой кислоты (2) (3,30 г, 10,26 ммоль, 71%) в виде белого кристаллического твердого вещества. ESMS m/z 345 (M+Na)⁺.

Стадия 2: Синтез сложного бензилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-3-цианопропионовой кислоты (3)

[00258] В смесь сложного бензилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-сукцинамовой кислоты (2) (3,30 г, 10,26 ммоль) и пиридина (4,30 мл) в 1,4-диоксане (46 мл) добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (2,98 мл, 21,42 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°C, затем нагревали до 15°C и перемешивали в течение 30 мин. По каплям добавляли 10% раствор бикарбоната натрия (50 мл), смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток растирали н-гексаном (30 мл) с получением сложного бензилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-3-цианопропионовой кислоты (3) (2,94 г, 9,66 ммоль, 94%) в виде бледно желтого кристаллического твердого вещества. ESMS m/z 327 (M+Na)⁺.

Стадия 3: Синтез сложного бензилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионовой кислоты (4)

[00259] Смесь сложного бензилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-3-цианопропионовой кислоты (3) (1,00 г, 3,28 ммоль), хлорида аммония (0,25 г, 4,67 ммоль) и азида натрия (0,30 г, 4,61 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 110°C в течение 3 ч в атмосфере азота. Полученное твердое вещество удаляли путем фильтрации и промывали этилацетатом (2×5 мл). Фильтрат выпаривали и остаток и остаток поглощали в смеси этилацетата (20 мл), воды (5 мл) и 10% уксусной кислоты (5 мл). Слои разделяли, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Сырой продукт растирали с диизопропиловым эфиром с получением сложного эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионовой кислоты (4) (0,55 г, 1,58 ммоль, 48%) в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества. ESMS m/z 348 (M+H)⁺.

Стадия 4: Синтез сложного трет-бутилового эфира [2-карбамоил-1-(1H-тетразол-5-ил)этил]карбаминовой кислоты (5)

[00260] Смесь сложного бензилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионовой кислоты (4) (0,40 г, 1,15 ммоль) и 40% раствора аммиака с метаноле (12 мл) перемешивали при 70°C в течение семи дней. Реакционную смесь выпаривали, и остаток растирали с 2-пропанолом с получением трет-бутилового сложного эфира [2-карбамоил-1-(1H-тетразол-5-ил)этил]карбаминовой кислоты (5) (0,14 г, 0,54 ммоль, 48%) в виде грязно-белого кристаллического вещества. ESMS m/z 257 (M+H)⁺.

Стадия 5: Синтез трет-бутилового сложного эфира [2-циано-1-(1H-тетразол-5-ил)этил]карбаминовой кислоты (6)

[00261] В смесь трет-бутилового сложного эфира [2-карбамоил-1-(1H-тетразол-5-ил)этил]карбаминовой кислоты (85 мг, 0,33 ммоль) (5) и пиридина (134 мкл, 1,66 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (18 мл) добавляли раствор ангидрида трифторуксусной кислоты (94 мкл, 0,66 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (3 мл) при 10°C. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям 10% раствор бикарбоната натрия для достижения pH 7. Смесь разбавляли водой (10 мл) и промывали дихлорметаном (3×20 мл). Водный слой выпаривали и остаток суспендировали в этаноле. Осадок удаляли путем фильтрации и фильтрат выпаривали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат : метанол (4 : 1), и полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением трет-бутилового сложного эфира [2-циано-1-(1H-тетразол-5-ил)этил]карбаминовой кислоты (6) (77 мг, 0,32 ммоль, 97%) в виде белого твердого вещества. ESMS m/z 239 (M+H)⁺.

Стадия 6: Синтез дигидрохлорида 3-амино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионитрила

[00262] Смесь трет-бутилового сложного эфира [2-циано-1-(1H-тетразол-5-ил)этил]карбаминовой кислоты (6) (48 мг, 0,20 ммоль) и 3,8 М хлороводорода в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали, и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением дигидрохлорида 3-амино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионитрила (7) (22 мг, 0,10 ммоль, 51%) в виде белого гигроскопичного твердого вещества. ESMS m/z 137 (M-H)^-; ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆, соль) δ 9,05 (br. s, 3H), 5,19 (dd, J=7,8, 5,4 Гц, 1H), 3,46-3,52 (m, 1H), 3,39-3,45 (m, 1H).

Пример 1а: Синтез дигидрохлорида (S)-3-амино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионитрила (7a)

[00263] С использованием методики Примера 1, но начиная с (S)-4-(бензилокси)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-оксобутановой кислоты получали дигидрохлорид (S)-3-амино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионитрила (7a).

Пример 1b: Синтез дигидрохлорида (R)-3-амино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионитрила (7b)

[00264] С использованием методики Примера 1, но начиная с (R)-4-(бензилокси)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-оксобутановой кислоты получали дигидрохлорид (R)-3-амино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионитрил (7b).

Пример 2: Синтез гидрохлорида (S)-1-(1H-тетразол-5-ил)-бут-3-иниламина (12)

Стадия 1: Синтез трет-бутилового сложного эфира (S)-(1-карбамоил-бут-3-инил)-карбаминовой кислоты (9)

[00265] В предварительно охлажденный (0-5°C) раствор (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-пент-4-иноевой кислоты (8) (88,86 г, 0,417 моль) в сухом тетрагидрофуране (1100 мл) в атмосфере азота добавляли N-метилморфолин (49,0 мл, 44,59 г, 0,441 моль). По каплям добавляли этилхлорформиат (40,5 мл, 46,17 г, 0,425 моль) в течение 30 мин, поддерживая температуру в интервале 0-5°C. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем добавляли по каплям в течение 30 мин предварительно охлажденный (0-5°C) водный раствор аммиака (360 мл, 25%) и перемешивали в течение 10 мин. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×250 мл). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором карбоната натрия (200 мл) и солевым раствором (100 мл), и выпаривали с получением сырого продукта (80, 50 г). Остаток растирали с водой (80 мл), и собранное твердое вещество промывали холодной водой (2×10 мл) с получением трет-бутилового сложного эфира (S)-(1-карбамоил-бут-3-инил)-карбаминовой кислоты (9) (49,10 г, 0,231 моль, 55%) в виде белого кристаллического вещества. LCMS (205 нм): 100%, (N+Na)⁺ 235; TLC в хлороформ/уксусная кислота 20:1, визуализировали хлортолуидином: Rf_SM=0,45, Rf_prod=0,32.

Стадия 2: Синтез трет-бутилового сложного эфира (S)-(1-циано-бут-3-инил)-карбаминовой кислоты (10)

[00266] трет-Бутиловый сложный эфир (S)-(1-карбамоил-бут-3-инил)-карбаминовой кислоты (9) (48,04 г, 0,226 моль) растворяли в смеси пиридина (94 мл, 92,30 г, 1,167 моль) и сухого диоксана (940 мл) при 5°C в атмосфере азота. По каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (66 мл, 98,14 г, 0,467 моль), и смесь перемешивали в течение 30 мин при 5°C, затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали до приблизительно 250 мл в вакууме. Остаток добавляли по каплям в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (200 мл), поддерживая уровень pH между 6 и 7 посредством добавления твердого бикарбоната натрия (99,40 г). Добавляли этилацетат (200 мл), неорганическое твердое вещество удаляли путем фильтрации, и твердое вещество экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенный фильтрат разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток растирали с гексаном, и собранное твердое вещество промывали гексаном (4×20 мл) с получением трет-бутилового сложного эфира (S)-(1-циано-бут-3-инил)-карбаминовой кислоты (10) (42,63 г, 0,219 моль, 97%) в виде твердого вещества рыжеватого цвета. TLC в системе хлороформ/уксусная кислота 20:1, визуализировали хлортолуидином: Rf=0,67.

Стадия 3: Синтез трет-бутилового сложного эфира (S)-[1-(1Н-тетразол-5-ил)-бут-3-инил]-карбаминовой кислоты (11)

Смесь трет-бутилового сложного эфира (S)-(1-циано-бут-3-инил)-карбаминовой кислоты (10) (40,77 г, 0,212 моль), хлорида аммония (16,81 г, 0,314 моль) и азида натрия (20,42 г, 0,314 моль) в сухом DMF (415 мл) нагревали при 100°C в атмосфере азота в течение 20 ч. Неорганическое твердое вещество удаляли путем фильтрации, и фильтрат выпаривали. Остаток разделяли между этилацетатом (500 мл) и 10% водным раствором бикарбоната натрия (250 мл). Водный слой промывали этилацетатом (2×100 мл), подкисляли до pH 4 уксусной кислотой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные кислые органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Сырой продукт растирали с гексаном, и собранное твердое вещество промывали генсаном (3×50 мл) с получением трет-бутилового сложного эфира (S)-[1-(1H-тетразол-5-ил)-бут-3-инил]-карбаминовой кислоты (11) (48,05 г, 0,202 моль, 96%) в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества. TLC в системе этилацетат/метанол 4:1, визуализировали хлортолуидином: Rf_sm=0,95, Rf_prod=0,70.

Стадия 4: Синтез гидрохлорида (S)-1-(1H-тетразол-5-ил)-бут-3-иниламина (12)

[00267] трет-Бутиловый сложный эфир (S)-[1-(1H-тетразол-5-ил)-бут-3-инил]-карбаминовой кислоты (11) (43,26 г, 0,182 моль) растворяли в 3.87 М хлористого водорода в метаноле (405 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выпаривали, и остаток растирали с этилацетатом (45 мл). Осадок промывали этилацетатом (3×10 мл) с получением гидрохлорида (S)-1-(1H-тетразол-5-ил)-бут-3-иниламина (12) (27,20 г, 0,129 моль, 71%) в виде кристаллического вещества рыжеватого цвета. ESMS m/z 138 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,17 (s, 3H), 4,92 (m, 1H), 3,02-3,16 (m, 3H); элементный анализ: рассчитано: C 34,59; H 4,64; N 40,34; Cl 20,42%, обнаружено: C 33,85, H 4,64, N 39,27, Cl 20,40%; температура плавления 166-167°C; ее (энантиомерная чистота): 97%.

Пример 2a: Синтез гидрохлорида 1-(1H-тетразол-5-ил)-бут-3-иниламина (12a)

[00268] С использованием методики Примера 2, но начиная с гидрохлорида 1-(1H-тетразол-5-ил)-бут-3-иниламина (12a). ESMS m/z 138 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.17 (s, 3H), 4,92 (m, 1H), 3,02-3,16 (m, 3H).

Пример 2b: Синтез гидрохлорида (R)-1-(1H-тетразол-5-ил)-бут-3-иниламина (12b)

[00269] С использованием методики Примера 2, но начиная с гидрохлорида (R)-1-(1H-тетразол-5-ил)-бут-3-иниламина (12b).

Пример 3: Синтез гидрохлорида (S)-3-(1-аминобут-3-инил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-она (15)

Стадия 1: Синтез (S,Z)-трет-бутил 2-амино-1-гидроксигекс-1-ен-5-ин-3-илкарбамата (13)

[00270] В перемешанный раствор трет-бутилового сложного эфира (S)-(1-циано-бут-3-инил)-карбаминовой кислоты (10) (250 мг, 1,3 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли 50% (масса/масса) водного раствора гидроксиламина (0,36 мл, 5,15 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель концентрировали, и полученный остаток суспендировали в воде и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (S,Z)-трет-бутил 2-амино-1-гидроксигекс-1-ен-5-ин-3-илкарбамата 13 с выходом 96%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,4 (s, 9H), 2,5 (brs, 2H), 2,8 (S, 1H), 4,1 (t, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 9,1 (s, 1H).

Стадия 2: Синтез трет-бутилового сложного эфира (S)-(1-циано-бут-3-инил)-карбаминовой кислоты (14)

[00271] В перемешанный раствор (S,Z)-трет-бутил 2-амино-1-гидроксигекс-1-ен-5-ин-3-илкарбамата 13 (200 мг, 0,9 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (214 мг, 1,32 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали 1M раствором гидроксида натрия. Водный слой разбавляли дихлорметаном, осторожно подкисляли (pH ~ 3-4) 1M соляной кислотой при охлаждении и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением трет-бутилового сложного эфира (S)-(1-циано-бут-3-инил)-карбаминовой кислоты 14 с выходом 45%. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 1,5 (s, 9H), 2,7 (d, 2H), 2,9 (s, 1H), 4,6 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 12,4 (s, 1H). ESMS (режим регистрации отрицательных ионов): 252,15 (M-1).

Стадия 3: Синтез гидрохлорида (S)-3-(1-аминобут-3-инил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-она (15)

[00272] В перемешанный раствор MeOH-HCl (6 мл) добавляли трет-бутиловый сложный эфир (S)-(1-циано-бут-3-инил)-карбаминовой кислоты 14 (90 мг, 0,35 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении, промывали дважды эфиром и сушили при пониженном давлении с получением требуемого продукта 6 с выходом 59% в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 2,9 (brs, 2H), 3,22 (s, 1H), 4,61 (t, 1H), 9,0-10,1 (br s, 2H). ELSD чистота: 97.050%; ESMS (режим регистрации отрицательных ионов): 152.33 (M-1).

Пример 4: Синтез гидрохлорида (S)-1-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)бут-3-ин-1-амина (20)

Стадия 1: Синтез (S)-трет-бутил 1-амино-1-тиоксопент-4-ин-2-илкарбамат (16)

[00273] В перемешанный раствор (S)-трет-бутил 1-амино-1-оксопент-4-ин-2-илкарбамата 9 (4,2 г, 19,7 ммоль) в THF (40 мл) добавляли реагент Лавессона (4 г, 9,8 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат : гексан = 1:2) с получением (S)-трет-бутил 1-амино-1-тиоксопент-4-ин-2-илкарбамата (16) с выходом 71%. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 1,4 (s, 9H), 2,7 (d, 2H), 2,9 (s, 1H), 4,4 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 9,2 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H).

Стадия 2: Синтез (S)-метил 2-трет-бутоксикарбониламино)пент-4-инимидотиоата (17)

[00274] В перемешанный раствор (S)-трет-бутил 1-амино-1-тиоксопент-4-ин-2-илкарбамата (16) (3,1 г, 13,5 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли метилиодид (9,6 г, 67,9 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 1 ч в атмосфере азота. После завершения реакции растворитель выпаривали, и сырой остаток промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением (S)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)пент-4-инимидотиоата (17) в виде белого твердого вещества с выходом 88%. ESMS (режим регистрации отрицательных ионов): 243,15 (M+1).

Стадия 3: Синтез (S)-трет-бутил 1-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)бут-3-инилкарбамата (19)

[00275] В перемешанный раствор (S)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)пент-4-инимидотиоата (17) (1 г, 4,12 ммоль) и формилгидразида (18) (297 мг, 4,95 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1,6 г, 12,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан = 1:1) с получением (S)-трет-бутил 1-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)бут-3-инилкарбамата (19) с выходом 21%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,5 (s, 9H), 2,95 (br d, 2H), 5,1 (t, 1H), 5,6 (br s, 1H), 8,1 (br s, 1H), 11,8 (br s, 1H).

Стадия 4: Синтез гидрохлорида(S)-1-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)бут-3-ин-1-амина (20)

[00276] В перемешанный раствор MeOH⋅HCl (10 мл) добавляли (S)-трет-бутил 1-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)бут-3-инилкарбамат (19) (200 мг, 0,847 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 12 ч. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении, промывали дважды эфиром и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида (S)-1-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)бут-3-ин-1-амина (20) с выходом 89% в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 2,9 (d, 2H), 3 (s, 1H), 4,6 (br s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,7 (br s, 2H). ELSD чистота: 98, 95%; Масса (M+1): 137,1.

Пример 5: Синтез гидрохлорида(S)-1-(3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бут-3-ин-1-амина (23)

Стадия 1: Синтез (S)-трет-бутил 1-(3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бут-3-инилкарбамата (22)

[00277] В перемешанный раствор (S)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)пент-4-инимидотиоата (17) (1 г, 4,1 ммоль) и трифторметил гидразида (21) (0,634 г, 4,1 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1,6 г, 12,3 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан = 1:1) с получением (S)-трет-бутил 1-(3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бут-3-инилкарбамата (22) с выходом 14%. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 1,5 (s, 9H), 2,0 (s, 1H), 2,9 (d, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,5 (d, 1H).

Стадия 2: Синтез гидрохлорида (S)-1-(3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бут-3-ин-1-амина (23)

[00278] В перемешанный раствор MeOH⋅HCl (5 мл) добавляли (S)-трет-бутил 1-(3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бут-3-инилкарбамата (22) (30 мг, 0,1 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении, промывали дважды эфиром и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида (S)-1-(3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бут-3-ин-1-амина (23) с выходом 75% в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ: 2,6 (s, 1H), 3,1 (d, 2H), 4,8 (brs, 1H). ELSD чистота: 89,1%; ESMS: 204,06 (M⁺).

Пример 6: Синтез гидрохлорида (S)-5-(1-аминобут-3-инил)-1H-1,2,4-триазол-3-амина (27)

Стадия 1: Синтез (S)-трет-бутил 1-(имино(метилтио)метиламино)-1-оксопент-4-ин-2-илкарбамата (25)

[00279] В перемешанный раствор (S)-2-трет-бутоксикарбониламино)пент-4-иноевой кислоты (8) (2,5 г, 11,7 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли EDCI (2,72 г, 14,0 ммоль), HOBT (1,24 г, 8,21 ммоль), метил карбамимидотиоат гидроиодид (24) (2,55 г, 11,7 ммоль) и DIPEA (6,13 мл, 35,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч в атмосфере азота. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток суспендировали в воде и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc : гексан = 2 : 3) с получением (S)-трет-бутил 1-(имино(метилтио)метиламино)-1-оксопент-4-ин-2-илкарбамата (25) с выходом 60% в виде бледно-желтого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,4 (s, 9H), 2,4 (s, 3H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,8 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 9,1 (br s, 2H). LCMS: 285 (M⁺+1).

Стадия 2: Синтез (S)-трет-бутил 1-(3-амино-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бут-3-инилкарбамата (26)

[00280] В перемешанный раствор (S)-трет-бутил 1-(имино(метилтио)метиламино)-1-оксопент-4-ин-2-илкарбамата (25) (1,2 г, 4,21 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляли гидразин моногидрат (0,631 г, 12,6 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере азота. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток суспендировали в воде и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (MeOH : дихлорметан = 1: 9) с получением (S)-трет-бутил 1-(3 -амино-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бут-3-инилкарбамата (26) с выходом 12% в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 1,4 (s, 9H), 2,6-2,8 (m, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,8 (br s, 2H), 6,8 (br s, 1H), 11,8 (br s, 1H). LCMS: 252 (M⁺+1).

Стадия 3: Синтез гидрохлорида (S)-5-(1-аминобут-3-инил)-1H-1,2,4-триазол-3-амина (27)

[00281] В перемешанный раствор MeOH⋅HCl (5 мл) добавляли (S)-трет-бутил 1-(3-амино-1H-1,2,4-триазол-5-ил)бут-3-инилкарбамат (26) (30 мг, 0,119 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении, промывали дважды эфиром и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида (S)-5-(1-аминобут-3-инил)-1H-1,2,4-триазол-3-амина (27) с выходом 72% в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 2,8 (s, 2H), 3,05 (brs, 1H), 4,35-4,40 (m, 1H), 7,1-7,4 (br s, 2H), 8,7-8,8 (br s, 3H). HPLC чистота: 93,24%; LCMS: 152 (M⁺+1).

Пример 7: Синтез (S)-2-амино-N-(2H-тетразол-5-ил)пент-4-инамида (29)

Стадия 1: Синтез (S)-трет-бутил 1-(2H-тетразол-5-иламино)-1-оксопент-4-ин-2-илкарбамата (28)

[00282] В раствор 8 (500 мг, 2,3 ммоль) в безводном THF (5 мл) по каплям добавляли 4-метилморфолин (0,27 мл, 2,8 ммоль) с последующим изобутил-карбонохлоридатом (0,23 мл, 2,8 ммоль) при 0°C. Суспензию перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин перед добавлением 2H-тетразол-5-амина (200 мг, 2,3 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли этилацетатом (10 мл) и добавляли воду (15 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали два или более раз этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 28 в виде белого твердого вещества (528 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 1,38 (s, 9H), 2,55-2,60 (m, 2H), 2,91 (s, 1H), 4,34 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J=6,8 Hz, 1H).

Стадия 2: Синтез (S)-2-амино-N-(2H-тетразол-5-ил)пент-4-инамида (29)

[00283] В раствор 3 (528 мг, 1,9 ммоль) в этилацетате (3 мл) добавляли раствор HCl (газ) в этилацетате (3 мл, 4N) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный осадок собирали путем фильтрации, промывали этилацетатом (10 мл) и сушили с получением (S)-2-амино-N-(2H-тетразол-5-ил)пент-4-инамида (29) (100 мг) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 2,75 (t, J=2,6 Hz, 1H), 3,03 (dd, J=5,6, 2,4 Hz, 2H), 4,39 (t, J=6,2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 181.0 [M+1]⁺.

Пример 8: Синтез гидрохлорида (S)-2-амино-N-(фенилсульфонил)пент-4-инамида (31)

Стадия 1: Синтез (S)-трет-бутил 1-оксо-1-(фенилсульфонамидо)пент-4-ин-2-илкарбамата (30)

[00284] В раствор 9 (2,0 г, 9,4 ммоль) и бензолсульфоновой кислоты (1,48 г, 9,4 ммоль) в сухом CH₂Cl₂ (20 мл) добавляли DMAP (1,15 г, 9,4 ммоль) и EDCI (1,8 г, 9,4 ммоль) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэш-колоночной хроматографией (РЕ / этилацетат = 10:1) с получением 30 (0,6 г) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,46 (s, 9H), 2,05 (d, J=1,8 Гц, 1H), 2,55-2,62 (m, 1H), 2,68-2,74 (m, 1H), 4,25 (br.s, 1H), 5,21 (br.s, 1H), 7,55 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,66 (t, J=7,9 Гц, 1H), 8,08 (d, J=3,8 Гц, 2H), 9,54 (br.s, 1H).

Стадия 2: Синтез гидрохлорида (S)-2-амино-N-(фенилсульфонил)пент-4-инамида (31)

[00285] 4M HCl в этилацетате (10 мл) добавляли по каплям в раствор 30 (600 мг, 1,7 ммоль) в этилацетате (10 мл) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Осадок фильтровали, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением HCl соли (S)-2-амино-N-(фенилсульфонил)пент-4-инамида (31) (393 мг) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 2,56 (t, J=2,6 Гц, 1H), 2,81-2,85 (m, 2H), 4,05 (t, J=5,9 Гц, 1H), 7,61 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,72 (t, J=7,4 Гц, 1H), 8,06 (d, J=3,6 Гц, 2H).

Пример 9: Синтез гидрохлорида (S)-2-амино-N-(метилсульфонил)пент-4-инамида (33)

Стадия 1: Синтез (S)-трет-бутил 1-(метилсульфонамидо)-1-оксопент-4-ин-2-илкарбамата (32)

[00286] В раствор 9 (2,0 г, 9,4 ммоль) и метансульфоновой кислоты (0,91 г, 9,4 ммоль) в сухом CH₂Cl₂ (20 мл) добавляли DMAP (1,15 г, 9,4 ммоль) и EDCI (1,8 г, 9,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (PE / этилацетат = 10:1) с получением 32 (1,2 г) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,49 (s, 9H), 2,16 (s, 1H), 2,71-2,82 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 4,33 (m, 1H), 5,28 (d, J=7,6 Гц, 1H), 9,35 (br.s, 1H).

Стадия 2: Синтез гидрохлорида (S)-2-амино-N-(метилсульфонил)пент-4-инамида (33)

[00287] 4M HCl в этилацетате (10 мл) добавляли по каплям в раствор 32 (765 мг, 2,63 ммоль) в этилацетате (10 мл) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Осадок фильтровали и промывали этилацетатом с получением HCl соли (S)-2-амино-N-(метилсульфонил)пент-4-инамида (33) (450 мг) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 2,73 (t, J=2,6 Гц, 1H), 2,89-2,92 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,12 (t, J=5,9 Гц, 1H). LCMS (ESI): m/z 191.0 (M+H)⁺.

Биологические примеры

[00288] Измерения уровней H₂S. Анализ уровней H₂S в печени выполняли следующим образом. Вкратце, гомогенаты ткани печени готовили в 100 мМ калий-фосфатном буфере, pH 7,4, содержащем 0,5% Triton-X100. Ферментативную реакцию проводили в 96-луночных планшетах с глубокими квадратными лунками со вставками Glass Insert 700 мкл (Waters Corporation, номер по каталогу 186000349) с запечатывающими матами TFE/Silicone MicroMat (Sun-SRI, номер по каталогу 400026). В наружной лунке в общем объеме 200 мкл анализируемая смесь содержала (в конечной концентрации): L-цистеин (5 мМ); пиридоксаль-5'-фосфат (50 мкМ); калий-фосфатный буфер, pH 7,4, (100 мМ); и гомогенат ткани (500 мкг белка). Стеклянная вставка содержала 100 мкл щелочного раствора ацетата цинка (1% раствор в 0,1N NaOH) для улавливания образовавшегося H₂S. Реакционную смесь инкубировали при 37°C в течение 3 ч и в конце реакции в стеклянную вставку добавляли 100 мкл N,N-диметил-н-фенилендиамина сульфата (20 мкМ в 7N HCl) и 100 мкл хлорида железа (30 мкМ в 1,2N HCl). Поглощение измеряли при 671 нм с использованием микропланшетного ридера. Стандартную кривую зависимости концентрации Na₂S от поглощения использовали для расчета концентрации H₂S и выражали в наномолях H₂S, образованного за час в пересчете на миллиграмм белка.

Пример 1: Анализ in vitro CSE

[00289] Тестируемые соединения (из исходных растворов в DMSO) добавляли (конечные концентрации) в ферментный раствор с концентрацией 20 мкг/мл (рекомбинантной человеческой, мышиной или крысиной CSE), содержащий 50 мкМ PLP в аналитическом буфере (100 мМ фосфата калия, pH 7,6), в 96-луночные планшеты в общем объеме 190 мкл. Планшеты инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре перед внесением в каждую лунку 10 мкл 200 мМ (20-кратная конечная концентрация в аналитическом буфере) субстрата DL-гомоцистеина. Планшеты инкубировали при 37°C в течение 3 часов. В каждую лунку вносили 50 мкл 20 мМ DMPDA в 7,2N HCl с последующими 50 мкл 30 мМ FeCl₃ в 1,2N HCl. Планшеты инкубировали в течение 10 минут при встряхивании при комнатной температуре и затем считывали поглощение при 671 нм на микропланшетном ридере Promega GloMax.

IC50 (мкМ) A < 25 мкМ; 25 мкМ ≤ B ≤ 100 мкМ; C > 100 мкМ

IC50 (мкМ) A < 25 мкМ; 25 мкМ ≤ B ≤ 100 мкМ; C > 100 мкМ

Пример 2: Модель острой послеоперационной боли (метод Брэннана) у крыс

[00290] Способ, который выявляет антигипералгезическую активность у крыс с послеоперационной болью, проводится аналогично способу, описанному Brennan et al (Pain, 64, 493-501, 1996).

[00291] Разрез подошвенной поверхности задней лапы у крыс связан с гипералгезией, аллодинией и спонтанной болью, которая продолжается в течение 3-4 дней и, таким образом, представляет модель послеоперационной боли у человека. Антигипералгезические средства уменьшают эти признаки гиперчувствительности к острой боли.

[00292] Крыс анестезировали изофлураном и через кожу, фасцию и мышцу подошвенной стороны левой задней лапы делали продольный разрез длиной 1 см. Рану затем зашивали. После местного применения помады антибиотика крыс оставляли для восстановления.

[00293] Тестируемые соединения вводили за два часа до тестирования боли (L-пропаргилглицин (L-PAG), 100 мг/кг массы тела, интраперитонеально (IP); Соединение А (Соед. А), 300 мг/кг массы тела, IP). Соединение A представляет собой (S)-1-(1H-тетразол-5-ил)-бут-3-иниламин.

Оценка термической гипералгезии: Подошвенный тест

[00294] Для тепловой стимуляции прибор (Ugo Basile, Reference: 7371) состоял из индивидуальных плексигласовых коробок (18×11,5×14 см), установленных на приподнятое стеклянное дно. Крысу помещали в коробку, где ей позволяли освоиться в новой обстановке 10 минут. Подвижный источник инфракрасного излучения (96±10 мВт/см²) фокусировали под неиссеченной и затем под иссеченной задней лапой, и автоматически регистрировали латентность отдергивания лапы. Для предотвращения повреждения ткани источник тепла автоматически выключался через 45 секунд (фигура 1).

Оценка тактильной гипералгезии: тест Pinchmeter

[00295] Прибор состоял из пары крупных тупых пинцетов (15 см в длину; область плоского контакта: 7 мм × 1,5 мм с гладкими краями), снабженных 2 тензиометрическими датчиками, соединенными с модифицированным электронным динамометром. Наконечники пинцетов помещали вокруг задней лапы испытуемого животного, и прилагаемую силу увеличивали вручную до появления реакции в виде отдергивания лапы. Максимальная сила, прилагаемая на пораженную лапу, автоматически регистрировалась и отображалась на динамометре. Для предотвращения повреждения ткани прилагаемую силу ограничивали до максимально 1 кг. Эту процедуру проводили 3 раза и рассчитывали среднюю силу на лапу.

Пример 3a: Модель невропатической боли у крыс, индуцированной хроническим констриктивным повреждением (метод Беннетта)

[00296] Способ, который выявляет антигипералгезическую активность у крыс с невропатической болью, проводят аналогично способу, описанному Bennett and Xie (Pain, 33, 87-107, 1988).

[00297] Хроническое констриктивное повреждение (CCI) общего седалищного нерва у крыс связано с гипералгезией, аллодинией и спонтанной болью, и, следовательно, представляет модель периферической невропатической боли у человека. Антигипералгезические средства уменьшают эти хронические признаки гиперчувствительности к боли.

[00298] Крыс анестезировали (пентобарбитал натрия 40 мг/кг i.p.) и выполняли разрез на уровне середины бедра для воздействия на общий левый седалищный нерв. Четыре лигатуры на расстоянии 1 мм друг от друга свободно завязывали вокруг седалищного нерва. Рану затем зашивали. Крысы получали подкожную инъекцию Duphamox LA® и их оставляли для восстановления.

[00299] Тестируемые соединения вводили за два часа до проведения тестирования боли (L-PAG, 100 мг/кг массы тела, IP; Соединение A (Соед. A), 300 мг/кг массы тела, IP; AMG-517; 3 мг/кг массы тела, перорально). Соединение A представляет собой (S)-1-(1H-тетразол-5-ил)-бут-3-иниламин. AMG-517 представляет собой N-[4-[[6-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиримидинил]окси]-2-бензотиазолил]-ацетамид.

Оценка тактильной аллодинии: электронный тест фон Фрея

[0030] Для тактильной стимуляции животное помещали под перевернутый плексигласовый бокс (18×11,5×14 см) на сетчатое дно. Затем наконечником электронного зонда von Frey воздействовали с увеличением давления на воспаленную лапу (2 задние лапы для предварительного испытания), и автоматически регистрировали силу, необходимую, чтобы вызвать отдергивание лапы. Эту процедуру проводили 3 раза и рассчитывали среднюю силу на лапу (фигура 2).

Оценка термической гипералгезии: Подошвенный тест

[00301] Для тепловой стимуляции прибор состоял из индивидуальных пластигласовых коробок (18×11,5×14 см), установленных на приподнятое стеклянное дно. Крысу помещали в коробку, где ей позволяли освоиться в новой обстановке 10 минут. Затем подвижный источник инфракрасного излучения фокусировали под воспаленной задней лапой, и автоматически регистрировали латентность отдергивания лапы. Для предотвращения повреждения ткани тепловой источник автоматически выключался через 45 секунд.

Оценка тактильной гипералгезии: Тест Pinchmeter

[00302] Прибор состоял из пары крупных тупых пинцетов (15 см в длину; область плоского контакта: 7 мм × 1,5 мм с гладкими краями), снабженных 2 тензиометрическими датчиками, соединенными с модифицированным электронным динамометром. Наконечники пинцетов помещали вокруг задней лапы тестируемого животного, и прилагаемую силу увеличивали вручную до появления реакции в виде отдергивания лапы. Максимальная сила, приложенная на пораженную лапу, автоматически регистрировалась и отображалась на динамометре. Для предотвращения повреждения ткани прилагаемую силу ограничивали до максимально 1 кг. Эту процедуру проводили 3 раза и рассчитывали среднюю силу на лапу (фигура 4).

Пример 3b: Модель невропатической боли у крыс, индуцированной хроническим констриктивным повреждением (метод Беннетта) (альтернативная процедура)

[00303] Крыс анестезировали (2,5% изофлуран) и выполняли разрез на уровне середины бедра для воздействия на общий левый седалищный нерв через двуглавую мышцу бедра. Четыре лигатуры с применением хромированного кетгута (3/0) на расстоянии 1 мм друг от друга свободно завязывали вокруг седалищного нерва. Рану затем зашивали. Крысам делали подкожную инъекцию амоксициллина (4 мг/кг) и оставляли для восстановления.

[00304] Тестируемые соединения вводили за один или шесть часов до испытания на боль. Соединение A (Соед. A), 1, 10, 100 мг/кг PO (перорально) за 6 часов до тестирования; габапентин; 300 мг/кг PO (перорально) за 1 час до тестирования). Соединение A представляет собой (S)-1-(1H-тетразол-5-ил)-бут-3-иниламин.

Оценка тактильной аллодинии: электронный тест фон Фрея

[00305] Для тактильной стимуляции животное помещали под перевернутый плексигласовый бокс (18×11,5×14 см) на сетчатое дно. Затем наконечником электронного зонда von Frey воздействовали с увеличением давления на невоспаленную и воспаленную лапы, и автоматически регистрировали силу, необходимую, чтобы вызвать отдергивание лапы. Эту процедуру проводили 3 раза на каждой лапе и рассчитывали среднее различие в силе, которая вызывает отдергивание (фигура 7).

Пример 4a: Хроническая воспалительная боль (модель адъюванта Фрейнда) у крыс

[00306] Способ, который выявляет анальгетическую/противовоспалительную активность у крыс, страдающих острым воспалением, проводили аналогично способу, описанному Butler et al (Pain, 48, 73-81, 1992).

[00307] Внутриподошвенная инъекция адъюванта Фрейнда у крыс вызывает клинические признаки воспаления с болью.

[00308] На День 0 крыс взвешивали и инъецировали суспензию Mycobacterium butyricum (адъювант Фрейнда) в подошвенную поверхность одной задней лапы (0,1 мг в 0,01 мл вазелинового масла, 18 мкл). В другую лапу инъецировали соответствующий объем солевого раствора.

[00309] Тестируемые соединения вводили за два часа до испытания на боль (L-PAG, 100 мг/кг массы тела, IP; Соединение A (Соед. А), 300 мг/кг массы тела, IP; AMG-517; 3 мг/кг массы тела, перорально). Соединение A представляет собой (S)-1-(1H-тетразол-5-ил)-бут-3-иниламин.

Оценка тактильной аллодинии: электронный тест фон Фрея

[00310] Для тактильной стимуляции животное помещали под перевернутый плексигласовый бокс (18×11,5×14 см) на сетчатое дно. Затем наконечником электронного зонда von Frey воздействовали с увеличением давления на воспаленную лапу (2 задние лапы для предварительного испытания), и автоматически регистрировали силу, необходимую, чтобы вызвать отдергивание лапы. Эту процедуру проводили 3 раза и рассчитывали среднюю силу на лапу (фигура 5).

Оценка термической гиперплазии: Подошвенный тест

[00311] Для тепловой стимуляции прибор состоял из индивидуальных пластигласовых коробок (18×11,5×14 см), установленных на приподнятое стеклянное дно. Крысу помещали в коробку, где ей позволяли освоиться в новой обстановке 10 минут. Затем подвижный источник инфракрасного излучения фокусировали под невоспаленной и затем воспаленной задней лапой, и автоматически регистрировали латентность отдергивания лапы. Для предотвращения повреждения ткани тепловой источник автоматически выключался через 45 секунд (фигура 6).

Пример 4b: Хроническая воспалительная боль (модель адъюванта Фрейнда) у крыс (альтернативная процедура)

[00312] На День 0 крыс взвешивали и инъецировали суспензию Mycobacterium butyricum (адъювант Фрейнда) в подошвенную поверхность одной задней лапы (0,1 мг в 0,01 мл вазелинового масла, 18 мкл).

[00313] Тестируемые соединения вводили за два или шесть часов до испытания на боль. Соединение A (Соед. A), 1, 10, 100 мг/кг PO (перорально) за 6 часов до испытания; напроксен; 30 мг/кг PO (перорально) за 2 часа до испытания). Соединение A представляет собой (S)-1-(1H-тетразол-5-ил)-бут-3-иниламин.

Оценка тактильной аллодинии: электронный тест фон Фрея

[00314] Для тактильной стимуляции животное помещали под перевернутый плексигласовый бокс (18×11,5×14 см) на сетчатое дно. Затем наконечником электронного зонда von Frey воздействовали с увеличением давления на невоспаленную и воспаленную лапы, и автоматически регистрировали силу, необходимую, чтобы вызвать отдергивание лапы. Эту процедуру проводили 3 раза на каждой лапе и рассчитывали среднее различие в силе, которая вызывала отдергивание лапы (фигура 8).

Пример 5: Артритическая боль (модель индукции боли иодацетатом мононатрия (MIA) у крыс

[00315] Способ, который выявляет анальгетическую/противовоспалительную активность у крыс после индукции остеоартрита, который проводят аналогично способу, описанному Guingamp et al (Arthritis & Rheumatism, 40(9): 1670-9, 1997).

[00316] Внутрисуставная инъекция йодацетата мононатрия индуцирует клинические признаки воспалительной остеоартритической боли.

[00317] На День 0 крыс взвешивали и инъецировали суспензию йодацетата мононатрия в суставное пространство одного колена (задняя конечность) (2 мг в 0,04 мл солевого раствора).

[00318] Тестируемые соединения вводили за один или шесть часов до испытания на боль. Соединение A (Соед. A), 1, 10, 100 мг/кг PO (перорально) за 6 часов до испытания; габапентин; 300 мг/кг PO (перорально) за 1 час до испытания). Соединение A представляет собой (S)-1-(1H-тетразол-5-ил)-бут-3-иниламин.

Оценка тактильной аллодинии: электронный тест фон Фрея

[00319] Для тактильной стимуляции животное помещали под перевернутый плексигласовый бокс (18×11,5×14 см) на сетчатое дно. Затем наконечником электронного зонда von Frey воздействовали с увеличением давления на невоспаленную и воспаленную лапы, и автоматически регистрировали силу, необходимую, чтобы вызвать отдергивание лапы. Эту процедуру проводили 3 раза на каждой лапе и рассчитывали среднее различие в силе, которая вызывала отдергивание лапы (фигура 9).

Пример 6: Анализ in vivo ингибирования CSE

Достижение «мишени»

[00320] Для оценки in vivo ингибирования CSE крысиным самцам Sprague Dawley (приблизительно 300 грамм) перорально вводили 1, 3, 10, 30 мг/кг Соединения A ((S)-1-(1H-тетразол-5-ил)-бут-3-иниламин) или носитель (20% HPβCD в воде). Через два часа после введения животных анестезировали изофлураном, и приблизительно 1 грамм ткани печени удаляли, быстро споласкивали в холодном солевом растворе и гомогенизировали в ледяном аналитическом буфере (100 мМ фосфата калия, pH 7.6), содержащем 0,5% Triton Х-100, с помощью политрона BioSpec Products Tissue-Tearor. Образцы центрифугировали в течение 30 минут при 4°C при 20000 X G и супернатант собирали. Концентрацию белка определяли с помощью коммерческого набора «BCA assay» фирмы Pierce с использованием BSA в качестве стандарта.

[00321] Ингибирование опосредованного CSE образования H₂S из цистеина определяли путем инкубирования 200 мкг белка гомогената печени в аналитическом буфере (100 мМ фосфат калия, pH 7,6), содержащем 10 мМ L-цистеина и 50 мкМ пиродоксаль-5'-фосфата (конечный объем 200 мкл), в течение 3 часов при 37°C в наружной лунке 96-глубоколуночных планшетов, содержащих стеклянные вставки (Waters, номер по каталогу 186000349) со 100 мкл улавливающего раствора (1% щелочной раствор ацетата цинка в 0,2N NaOH) для захвата образовавшегося H₂S, и запечатывали силиконовым матом TFE/silicone (Sun SRI, номер по каталогу 400026). Реакцию останавливали и определяли образовавшийся H₂S путем добавления 100 мкл 20 мМ N,N-диметил-н-фенилендиамина сульфата в 7,2N HCl с последующим добавлением 100 мкл 30 мМ FeCl₃⋅6H₂O в 1,2N HCl. После перемешивания в течение 20 минут при комнатной температуре 200 мкл этого раствора переносили в стандартный 96-луночный аналитический планшет с прозрачным дном и измеряли поглощение с использованием планшет-ридера SpectraMax (Molecular Devices). Результаты нормализовали по контрольному уровню без лизата (фигура 10).

Продолжительность эффекта

[00322] Для оценки продолжительности in vivo эффекта ингибирования CSE, крысиным самцам Sprague Dawley (приблизительно 300 грамм) перорально вводили 30 мг/кг Соединения A ((S)-1-(1H-тетразол-5-ил)-бут-3-иниламин) или носитель (20% HPβCD в воде). Через два, 24, 48, 72, 96, 120 или 144 часов после дозирования животных анестезировали изофлураном, и приблизительно 1 грамм ткани печени удаляли, быстро споласкивали в ледяном солевом растворе и гомогенизировали в ледяном аналитическом буфере (100 мМ фосфат калия, pH 7,6), содержащем 0,5% Triton Х-100, с помощью политрона BioSpec Products Tissue-Tearor. Образцы центрифугировали в течение 30 минут при 4°C при 20000 X G, и супернатант собирали. Концентрацию белка определяли с помощью коммерческого набора «BCA assay» фирмы Pierce с использованием BSA в качестве стандарта.

[00323] Ингибирование опосредованного CSE выделения H₂S из цистеина определяли путем инкубирования 200 мкг белка гомогената печени в аналитическом буфере (100 мМ фосфат калия, pH 7,6), содержащем 10 мМ L-цистеина и 50 мкМ пироксидаль-5'-фосфата (конечный объем 200 мкл), в течение 3 часов при 37°C в наружной лунке 96-глубоколуночных планшетов, содержащих стеклянные вставки (Waters, номер по каталогу 186000349) со 100 мкл улавливающего раствора (1% щелочной раствор ацетата цинка в 0,2N NaOH) для улавливания образовавшегося H₂S, и запечатывали силиконовым матом TFE/silicone (Sun SRI, номер по каталогу 400026). Реакцию останавливали и определяли образовавшийся H₂S путем добавления 100 мкл 20 мМ N,N-диметил-н-фенилендиамина сульфата в 7,2N HCl с последующим добавлением 100 мкл 30 мМ FeCl₃⋅6H₂O в 1,2N HCl. После перемешивания в течение 20 минут при комнатной температуре 200 мкл раствора переносили в стандартный 96-луночный планшет с прозрачным дном, и поглощение измеряли при 671 нм с использованием планшет-ридера (Molecular Devices). Результаты нормализовали по контрольному уровню без лизата (фигура 11).

Пример 7: Исследование для оценки эффективности, безопасности и переносимости соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) у пациентов с невропатической болью

(Постгерпетическая невралгия и посттравматическая невралгия)

[00324] Целью данного исследования является оценка безопасности и эффективности соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) в лечении невропатической боли от умеренной до тяжелой у пациентов с диагнозом постгерпетическая невралгия и посттравматическая невралгия.

[00325] Тип клинического исследования: Интервенционное клиническое исследование

[00326] План клинического исследования:

[00327] Распределение участников исследования: Рандомизированное

[00328] Классификация конечных точек исследования: Исследование безопасности/эффективности

[00329] Интервенционная модель: Параллельная оценка

[00330] Маскировка: Двойное слепое (субъект, исследователь)

[00331] Основная цель: Лечение

[00332] Первичные критерии эффективности:

[00333] Ежедневная вечерняя оценка средней интенсивности боли [Сроки проведения: Визит включения (за 7 дней до рандомизации) и в последние 7 дней 12-недельной фазы лечения] [Обозначено как данные о безопасности: №]

[00334] Вторичные критерии эффективности:

[00335] Самая сильная боль [Сроки проведения: Ежедневно в течение 12 недель] [Обозначено как данные о безопасности: №]

[00336] Краткий опросник оценки боли [Сроки проведения: Вплоть до Недели 13 (то есть во время визитов 1, 3, 7, 8. 9)] [Обозначено как данные о безопасности: №]

[00337] Опросник по симптомам невропатической боли [Сроки проведения: Вплоть до Недели 13 (то есть во время визитов 1, 3, 7, 8, 9)] [Обозначено как данные о безопасности: №]

[00338] Шкала оценки пациентом общего впечатления об изменении собственного состояния [Сроки проведения: Вплоть до Недели 13 (то есть во время Визитов 1, 3, 7, 8, 9] [Обозначено как данные о безопасности: №]

[00339] Подробное описание:

[00340] Настоящее исследование представляет собой рандомизированное (исследуемое лекарственное средство назначается по принципу случайной выборки), двойное слепое (ни врач-исследователь, ни пациент не знают, какое лекарственное средство назначено), плацебо-контролируемое исследование с целью определения оптимальных доз, а также оценки эффективности, безопасности и переносимости соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) у пациентов с постгерпетической невралгией и посттравматической невралгией, с последующим дополнительным двойным слепым и открытым (врач-исследователь и пациент знают, какое лекарственное средство назначено) исследованием. В данном исследовании оценивают безопасность и эффективность соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) в лечении пациентов, страдающих хронической невропатической болью от умеренной до тяжелой, которая не контролируется с помощью или без помощи стандартной терапии боли, и которые имеют диагноз постгерпетической невралгии (PHN) или посттравматической невралгии. Общая продолжительность исследования составляет приблизительно 130 недель (то есть включает фазу скрининга, 12-недельную двойную слепую фазу исследования эффективности, дополнительную двойную слепую фазу исследования безопасности и дополнительную открытую фазу исследования безопасности). Во время 12-недельной фазы лечения и 40-недельных двойных слепых фаз пациенты с PHN получают Плацебо, 1, 3 или 10 мг Соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), и пациенты с посттравматической невралгией получают плацебо или 10 мг Соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa); все дозы вводят в виде однократной подкожной (под кожу) (SC) инъекции каждые 28 дней. Во время 52-недельной открытой фазы исследования все пациенты получают однократную подкожную (SC) инъекцию Соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) до 10 мг каждые 4, 8 или 12 недель.

[00341] Отбор участников исследования

[00342] Возраст допускаемых к исследованию пациентов: от 18 до 80 лет

[00343] Пол допускаемых к исследованию пациентов: оба пола

[00344] Допуск к участию здоровых добровольцев: нет

[00345] Критерии включения в клиническое исследование:

[00346] Пациенты, диагностированные с постгерпетической невралгией или посттравматической невралгией и которые имеют хроническую невропатическую боль (боль, продолжающуюся в течение > 6 месяцев) от умеренной до тяжелой; принимающие на данный момент обезболивающие средства, но адекватно не контролируемые стандартной терапией, или не принимающие на данный момент обезболивающие средства из-за непереносимости или нежелания применять стандартное лечение.

[00347] Критерии исключения:

[00348] История отдельного болевого состояния (например, остеоартрит суставов), которое является более тяжелым, чем боль, обусловленная диагнозом PHN или посттравматической невралгии.

[00349] Пациенты с посттравматической невралгией, которые характеризуются комплексным регионарным болевым синдромом I типа.

[00350] Пациенты с люмбосакральной радикулопатией, неудачной операцией в пояснично-крестцовом отделе или повреждением позвоночника.

[00351] Пациент, у которого ожидается восстановление функции поврежденного нерва или подавление болевых импульсов в течение следующих 4 месяцев.

[00352] Пациенты с проявлением другой не рассматриваемой в исследовании невропатической боли, такой как боль в результате диабетической болезненной невропатии, сенсорных невропатий или боль, вызванная облучением, химиотерапией, алкоголем, ВИЧ-инфекцией.

[00353] Другая периферическая невропатия, парестезия или дизестезия, или любое другое ранее диагностированное неврологическое состояние, вызывающее указанные выше симптомы, которое не связано с PHN или посттравматической невралгией, рассматриваемой в исследовании.

[00354] Беременные женщины.

[00355] История отдельного болевого состояния (например, остеоартрита суставов), которое является более тяжелым, чем боль, обусловленная диагнозом PHN или посттравматической невралгией; пациенты с посттравматической невралгией, которая характеризуется комплексным регионарным болевым синдромом I типа; пациенты с люмбосакральной радикулопатией, неудачной операцией в пояснично-крестцовом отделе или повреждением позвоночника; пациенты, у которых ожидается восстановление функции поврежденного нерва или подавление болевых импульсов в течение следующих 4 месяцев; пациенты с проявлением другой не рассматриваемой в исследовании невропатической боли, такой как боль в результате диабетической болезненной невропатии, сенсорных невропатий или боль, вызванная облучением, химиотерапией, алкоголем, ВИЧ-инфекцией; другая периферическая невропатия, парестезия или дизестезия, или любое другое ранее диагностированное неврологическое состояние, вызывающее указанные выше симптомы, которое не связано с PHN или посттравматической невралгией, рассматриваемой в исследовании; беременные или кормящие женщины; диабет I и II типа.

Пример 8: Исследование, сравнивающее эффективность и безопасность Соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) с Плацебо у субъектов с диабетической невропатической болью

[00356] Цель: Оценка безопасности и эффективности соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) по сравнению с плацебо у субъектов с диабетической невропатической болью. Люди с диабетом могут в течение времени развивать повреждение нервов по всему организму с симптомами, такими как боль, покалывание или онемение (потеря чувствительности) в руках, плечах, ступнях и ногах.

[00357] Тип клинического исследования: Интервенционное клиническое исследование

[00358] План клинического исследования:

[00359] Распределение участников исследования: Рандомизированное

[00360] Классификация конечных точек исследования: Исследование безопасности/эффективности

[00361] Интервенционная модель: Параллельная оценка

[00362] Маскировка: Двойное слепое (субъект, исследователь)

[00363] Основная цель: Лечение

[00364] Первичные критерии эффективности:

[00365] Средний балл по шкале оценки боли за период 24 часа [Сроки проведения: 12 недель] [Обозначено как данные о безопасности: №]

[00366] Среднее за неделю значение, рассчитанное из средних баллов по шкале оценке боли за период 24 часа, измеренных по 11-бальной цифровой рейтинговой шкале, заполненной на основании ежедневного дневника субъекта.

[00367] Вторичные критерии эффективности:

[00368] Опросник по симптомам невропатической боли [Сроки проведения: 12 недель] [Обозначено как данные о безопасности: №]

[00369] Показатели тяжести общих характеристик невропатической боли (жжение, давление, сжатие)

[00370] Шкала оценки пациентом общего впечатления об изменении собственного состояния [Сроки проведения: 12 недель] [Обозначено как данные о безопасности: №]

[00371] Фиксирование оценки субъекта своей/своего общего впечатления о чувствительности после начала приема исследуемого лекарственного средства

[00372] Краткий опросник оценки боли [Сроки проведения: 12 недель] [Обозначено как данные о безопасности: №]

[00373] Регистрация тяжести и интерференции боли у субъекта.

[00374] Влияние невропатической боли по Опроснику качества жизни [Срок проведения: 12 недель] [Обозначено как данные о безопасности: №]

[00375] Регистрация оценки субъектом невропатической боли и ее воздействия на качество повседневной жизни.

[00376] Европейский опросник качества жизни - 5 направлений - 5 уровней [Срок проведения: 12 недель] [Обозначено как данные о безопасности: №]

[00377] Регистрация мобильности субъекта, заботы о себе, обычной активности, боли/дискомфорта и тревоги/депрессии.

[00378] Отбор участников исследования

[00379] Возраст допускаемых к исследованию пациентов: от 18 до 75 лет

[00380] Пол допускаемых к исследованию пациентов: оба пола

[00381] Допуск к участию здоровых добровольцев: нет

[00382] Критерии включения в клиническое исследование:

[00383] Субъекты в возрасте 18-75 лет, имеющие диагноз сахарный диабет и которые должны иметь диагноз болевой дистальной симметричной диабетической полиневропатии и присутствие продолжающейся боли, обусловленной диабетической периферической невропатией на протяжении по меньшей мере 6 месяцев.

[00384] Субъекты должны иметь средний балл больше 4 по общей шкале боли (Average pain score) за период 24 часа (0-10 цифровая рейтинговая шкала) до основного визита.

[00385] Субъект принимает лекарственное средство против диабетической невропатической боли в течение последних 3 месяцев.

[00386] Критерии исключения:

[00387] Субъект имеет симптоматические с клинической точки зрения невропатические болевые синдромы, которые могут не отличаться от диабетической невропатической боли или препятствовать оценке диабетической невропатической боли.

[00388] Субъект имеет впервые выявленные или клинически значимые расстройства или психические нарушения, которые будут мешать участию или будут препятствовать оценкам диабетической невропатической боли или другим функциям.

[00389] Субъект имеет клинически значимые отклонения, выявленные при клинических лабораторных исследованиях.

[00390] Субъект принимает опиодные препараты длительное время, за исключением трамадола в течение последних 3 месяцев до Скрининга.

[00391] Несмотря на то, что предпочтительные варианты осуществления по настоящему изобретению были показаны и описаны в настоящем документе, специалисту в данной области будет очевидно, что такие варианты осуществления представлены только в качестве примера. Многочисленные вариации, изменения и замещения возникнут для специалистов в данной области без отступления от изобретения. Должно быть понятно, что различные альтернативы вариантам осуществления изобретения, описанным здесь, можно применять при практическом осуществлении изобретения. Подразумевается, что прилагаемая формула определяет объем изобретения, и что тем самым охватываются способы и структуры, попадающие в пределы объема этой формулы, и их эквиваленты.

Изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, ингибирующим активность цистатионин-гамма-лиазы (CSE). В Формуле (I) А представляет собой

или -CONHSO₂R₄, где R₄ представляет собой независимо незамещенный алкил или незамещенный арил; X представляет собой CR₁ или N; R₁ представляет собой Н; каждый R₂ и R₃ представляет собой Н. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и способу лечения или предупреждения различных заболеваний, связанных с активностью CSE. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 11 ил., 2 табл., 17 пр.

1. Соединение Формулы (I), имеющее структуру

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:

А представляет собой

или -CONHSO₂R₄, где R₄ представляет собой независимо незамещенный алкил или незамещенный арил;

X представляет собой CR₁ или N;

R₁ представляет собой Н; и

каждый R₂ и R₃ представляет собой Н.

2. Соединение по п.1, в котором А представляет собой

или

3. Соединение по любому из пп.1, 2, в котором X представляет собой N.

4. Соединение по любому из пп.1, 2, в котором X представляет собой CR₁.

5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором А представляет собой

6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором А представляет собой

7. Соединение по любому из пп.1-4, в котором А представляет собой

8. Соединение по п.2, имеющее структуру

9. Соединение по п.2, имеющее структуру

10. Соединение по п.2, имеющее структуру

11. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность цистатионин-гамма-лиазы (CSE), содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль.

12. Способ лечения, или предупреждения, или уменьшения случаев развития острого повреждения почек (AKI) вследствие воздействия токсического агента (например, цисплатина, аминогликозидов и радиологического контрастного вещества), ноцицептивной боли, острой послеоперационной боли, невропатической боли, невралгии тройничного нерва, диабетической периферической невропатии, герпетической невралгии, постгерпетической невралгии, воспалительной боли, смешанных состояний невропатической боли и воспалительной боли, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита, острого панкреатита, хронического панкреатита, боли, связанной с острым панкреатитом, боли, связанной с хроническим панкреатитом, мигрени, подагры, алкилозирующего спондилита, системной эритематозной волчанки (SLE), синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), синдрома мультиорганной дисфункции (MODS), астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), чувствительной кожи, акне, розацеа, контактного дерматита, или боли, связанной с раком, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.

13. Способ по п.12, предназначенный для лечения, или предупреждения, или уменьшения случаев развития острой послеоперационной боли, невропатической боли, невралгии тройничного нерва, диабетической периферической невропатии, герпетической невралгии, постгерпетической невралгии, воспалительной боли, ревматоидного артрита, остеоартрита или мигрени, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.