КАТИОНЫ ОДНОВАЛЕНТНЫХ МЕТАЛЛОВ СУХИХ ПОРОШКОВ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ Российский патент 2018 года по МПК A61K9/14 A61K31/00 A61K31/56 A61K47/02 A61P11/00 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка испрашивает приоритет по предварительным заявкам на патент США под номерами 61/387883, поданной 29 сентября 2010 года, и 61/481879, поданной 3 мая 2011 года, содержание каждой из которых включено в настоящий документ в качестве отсылки в полном объеме.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Легочная доставка лекарственных средств может предложить некоторые преимущества по сравнению с другими способами доставки. Эти преимущества включают быстрое начало действия препарата, удобство для самостоятельного назначения пациентом, возможности для снижения побочных эффектов препарата, удобство доставки, отказ от игл, и тому подобное. Благодаря этим преимуществам, ингаляционная терапия способна обеспечить систему доставки лекарств, которую легко использовать в стационарных или амбулаторных условиях.

Дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ) используют для доставки лекарственных средств в дыхательные пути. ДАИ, как правило, подходят для введения лекарственных средств, которые можно сформировать в виде вдыхаемых плотных сухих частиц в легкоиспаряющейся жидкости под давлением. Открытие клапана выпускает взвесь с относительно высокой скоростью. Затем жидкость улетучивается, оставляя быстро движущийся аэрозоль сухих частиц, которые содержат лекарственное вещество. ДАИ надежны в случае доставки лекарств в верхние и средние дыхательные пути; к их ограничениям относят, как правило, выделение невысоких доз за одно нажатие. Однако проявления таких заболеваний, как астма и респираторные инфекции, часто локализованы в области бронхиол и альвеол.

Доставка жидких аэрозолей является одной из наиболее ранних форм доставки лекарственных средств ингаляционным путем. Как правило, жидкие аэрозоли создает струйный небулайзер, который высвобождает сжатый воздух с высокой скоростью через небольшое отверстие, в результате чего в области выхода создается низкое давление согласно эффекту Бернулли. См., например, Патент США №5511726. Низкое давление используют для втягивания жидкости из второй трубы, которую распыляют наружу в виде аэрозоля. Эта жидкость разбивается на мелкие капли при ускорении в воздушном потоке. К недостаткам конструкции стандартного небулайзера относят сравнительно крупный размер первичных капель жидкого аэрозоля, что часто требует столкновения первичных капель с перегородкой для образования вторичных капель разбрызгивания, с размерами, пригодными для вдыхания, отсутствие единообразия размеров капель жидкого аэрозоля, рециркуляция значительного объема раствора препарата, и низкая плотность малых вдыхаемых капель жидкого аэрозоля во вдыхаемом воздухе.

Ультразвуковые небулайзеры используют плоские или вогнутые пьезоэлектрические диски, погруженные под резервуаром с жидкостью, чтобы резонировать с поверхностью резервуара с жидкостью, что приводит к образованию воронки в жидкости, которая выделяет частицы аэрозоля с поверхности (U.S. 2006/0249144 и U.S. 5551416). Поскольку в данном процессе образования аэрозоля не участвует воздушный поток, возможно получать высококонцентрированные аэрозоли; однако пьезоэлектрические составляющие сравнительно дорогие в производстве и неэффективны при образовании аэрозоля из взвеси, которая требует чтобы активные препараты были растворены при низких концентрациях в водном или физиологическом растворах. Более новые технологии жидких аэрозолей включают образование более мелких и однородных жидкостных дыхательных сухих частиц, за счет пропускания жидкости, из которой производится аэрозоль, через отверстия размером с микрон. См., например, Патент США №6131570; Патент США №5724957; и Патент США №6098620. К недостаткам данного метода относят сравнительно дорогие пьезоэлектрические и электронно-сетчатые компоненты, а также засорение отверстий из-за остаточных солей и плотных взвесей.

Ингаляция сухого порошка исторически опирается на лактозную смесь для обеспечения дозирования частиц, которые достаточно малы для вдыхания, но сами по себе не достаточно хорошо рассеиваются. Этот процесс, как известно, не эффективный и не работает для некоторых препаратов. К примеру, нагрузка препаратом в общем количестве сухого порошка является низкой из-за наличия, как правило, значительной и объемной составляющей лактозы как носителя. Некоторые группы пытались улучшить эти недостатки путем разработки составов для сухого порошкового ингалятора (DPI), которые вдыхаются и распыляются, и, следовательно, не требуют лактозной смеси. Составы сухих порошков для ингаляционной терапии описаны в Патент США №5993805 к Sutton et al.; Патент США №69216527 к Platz et al.; WO 0000176 к Robinson et al.; WO 9916419 к Tarara et al.; WO 0000215 к Bot et al. Патент США №5855913 к Hanes et al.; и Патенты США №№6136295 и 5874064 к Edwards et al.

Широкое клиническое применение доставки сухого порошка ингаляционным путем было ограничено сложностями в производстве сухих порошков с частицами соответствующего размера, плотности, и дисперсности; в хранении сухого порошка в сухом состоянии; а также в разработке удобного, управляемого вручную устройства, которое эффективно рассеивает в воздухе вдыхаемые сухие частицы для ингаляции. В дополнение к этому, размер частиц для сухих порошков, вводимых ингаляционным путем, по своей природе ограничен тем фактом, что чем меньше вдыхаемые сухие частицы, тем труднее их рассеивать в воздухе. Составы сухого порошка хотя и предлагают преимущества в сравнении с громоздкими жидкими дозируемыми формами и пропеллент-содержащими составами, но склонны к агрегации и низкой текучести, что значительно уменьшает дисперсность и эффективность терапии, основанной на ингаляции сухого порошка. Например, взаимодействие Ван-дер-Ваальса между частицами и эффект капиллярной конденсации, как известно, способствуют агрегации сухих частиц. Hickey, A. et al., "Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols", Pharmaceutical Technology, August, 1994.

Склонность частиц к агрегации или агломерации увеличивается при уменьшении размеров частиц. Для того, чтобы предотвратить агрегацию частиц меньших размеров, необходимо затратить сравнительно больше энергии для дисперсии.

Это может быть описано как зависимость пропускной способности на вдохе, так как степень дисперсии агломерированных частиц является функцией пропускной способности на вдохе. Для клинициста и пациента это обозначает что доза, которую получает пациент, варьирует в зависимости от его инспираторной пропускной способности.

Одним из примеров того, как данная область техники решает вопрос необходимости в высокой энергии для дисперсии, является требование к пациенту вдохнуть через пассивный сухой порошковый ингалятор (DPI) при высокой инспираторной пропускной способности. В Anderson, et al. European Respiratory Journal, 1997, Nov; 10(11): 2465-73, пациенту был введен тонкоизмельченный натрия хлорид для того, чтобы вызывать бронхо-провокацию. От пациентов требовалось форсировано дышать через DPI для того, чтобы получить бронхо-провокационную дозу. Требуемые скорости воздушных потоков больше или равные 50 л/мин через стандартный DPI и более 28 л/мин через DPI высокого сопротивления вырабатывали более высокие энергии для дисперсии.

Требование к пациенту вдыхать с высокой скоростью не всегда возможно, или прогнозируемо; например, в связи с физическим состоянием или болезнью пациента. В прошлом проблема доставки активных веществ в дыхательные пути в относительно постоянной дозе при различных скоростях воздушного потока решалась:

i) путем добавления крупных частиц носителя (например, как правило средний размер частиц более 40 мкм), такого как лактоза,

ii) за счет производства больших и пористых частиц (например, плотность утряски менее 0,4 г/см³), или

iii) с помощью активных сухих порошковых устройств, которые прилагают значительные силы для дисперсии порошков.

При первом способе все еще имеются значительные колебания при различных инспираторных потоках воздуха. Для второго способа требуются большие объемы порошка для введения относительно высоких доз порошка. Третий способ требует приобретения дорогого ингалятора, который при этом может иметь техническую неисправность.

Для преодоления межчастичных сил адгезии, Batycky et al. в Патенте США №.7182961 демонстрируют производство так называемых "аэродинамически легких респирабельных частиц", которые имеют объемный средний геометрический диаметр (ОСГД) более 5 микрон (мкм), который измеряется с помощью инструмента лазерной дифракции, такого как HELOS (Sympatec, Принстон, N.J.) и плотность утряски менее 0,4 г/см³. Смотреть: Batycky et al., колонка 4, строки 21-45, и колонка 7, строки 42-65.

Подобно Batycky, et al., Lipp et al., в Патенте США №7807200 демонстрируют производство "аэродинамически легких респирабельных частиц", которые имеют плотность утряски менее 0,4 г/см³. Смотреть Lipp et al., колонка 4, строка 65 до колонки 5, строка 47, где используется карбоксилатная частица, например, лимонная кислота и цитрат натрия; поливалентная соль, например, двухвалентная соль и фосфолипид, например, эндогенный фосфолипид легких. Благодаря наличию трех компонентов, а также пористой природе частицы, на что указывает плотность утряски менее 0,4 г/см³, состав, представленный в Lipp et al., было бы трудно приготовить при высокой нагрузке активных веществ.

Другой подход к повышению дисперсности вдыхаемых частиц со средним размером частиц менее 10 мкм, состоит в добавлении растворимого в воде полипептида или в добавлении подходящего вспомогательного вещества (включая и аминокислотные вспомогательные вещества, такие как лейцин) в количестве от 50% до 99,9% от общей массы композиции. См. Eljamal et al., Патент США №6582729, колонка 4, строки 12-19 и колонка 5, строка 55 до колонки 6, строка 31. Однако такой подход уменьшает количество активного вещества, которое может быть доставлено в фиксированном количестве порошка. Таким образом, для достижения намеченных результатов лечения требуется увеличить количество сухого порошка; например, может потребоваться несколько вдохов и/или частое назначение. Тем не менее, другие подходы предусматривают использование устройств, в которых применяются механические силы по отношению к мелким частицам, такие как давление сжатых газов, для разрыва адгезии между частицам во время или сразу перед введением. См., например, Патенты США №№7601336 к Lewis et al., 6737044 к Dickinson et al., 6546928 к Ashurst et al., или Патентная заявка США 20090208582 к Johnston et al.

Еще одним ограничением, которое является общим для каждого из этих способов, является то, что обычные аэрозоли включают в себя значительное количество инертных носителей, растворителей, эмульгаторов, пропеллентов, и других немедикаментозных материалов. Как правило, большое количество немедикаментозного материала необходимо для эффективного состава сухих вдыхаемых частиц, достаточно мелких для альвеолярного транспорта (например, менее 5 микрон; предпочтительно менее 3 микрон). Однако такое количество немедикаментозного материала ведет также к уменьшению чистоты и количества активного лекарственного вещества, которое может быть доставлено. Таким образом, эти способы по существу неспособны обеспечить введение высоких доз активного препарата непосредственно в транспортную систему пациента.

Таким образом, остается необходимость в составах для аэрозолей с частицами малых размеров, которые будут высокодисперсны. Кроме того, требуются способы для производства аэрозолей, содержащих большее количество лекарственного вещества и меньшее количество немедикаментозного материала. Наконец, необходим способ, который позволит пациенту быстро ввести единичную дозу с помощью одного или двух небольших вдохов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к вдыхаемым сухим частицам, которые содержат один или более одновалентного катиона металлов (например, Na+), и к сухим порошкам, которые содержат вдыхаемые частицы. В частности, аспекты изобретения относятся к вдыхаемым сухим порошкам, содержащим вдыхаемые сухие частицы, которые включают соли одновалентных катионов металлов в количестве по меньшей мере около 3% от веса сухой частицы; вдыхаемые сухие частицы имеют объемный средний геометрический диаметр (ОСГД) около 10 микрон или менее, и соотношение дисперсности (1/4 бар), менее чем около 2, измеряемое с помощью лазерной дифракции (RODOS/HELOS системы). Вдыхаемые сухие частицы, которые состоят на 10% из лейцина и на 90% из NaCl; либо на 60% из лейцина и на 40% из NaCl, и вдыхаемые сухие частицы, которые содержат двухвалентные катионы металлов в количестве 3% и более от веса сухой частицы, не включены в изобретение. Предпочтительно, чтобы вдыхаемые сухие частицы имели объемный средний геометрический диаметр (ОСГД) около 5,0 микрон или менее.

Вдыхаемый сухой порошок может иметь соотношение дисперсности (1/4 бар) менее чем около 1,5 при измерении при 1 бар и 4 бар параметрах дисперсности на системах лазерной дифракции HELOS/RODOS. Вдыхаемый сухой порошок может иметь фракцию тонкодисперсных частиц (ФТЧ) менее 5,6 микрон по меньшей мере в 45% и/или фракцию тонкодисперсных частиц (ФТЧ) менее 3,4 микрон по меньшей мере в 30%, и/или фракцию тонкодисперсных частиц (ФТЧ) менее 5,0 микрон не менее чем в 45%. Вдыхаемый сухой порошок может иметь массовый средний аэродинамический диаметр (МСАД) около 5 микрон или меньше.

Соль одновалентных катионов металлов, представленная в сухих вдыхаемых частицах, может иметь растворимость ≥0,5 г/л в воде или ≥400 г/л в воде при 25°C, при 1 баре. В некоторых вариантах воплощения, соль одновалентного металла отбирают из группы, состоящей из соли натрия, соли калия, соли лития и их комбинаций. Предпочтительные соли включают натрия хлорид, натрия лактат, натрия цитрат, натрия сульфат натрия или их комбинации. Другие предпочтительные соли включают в себя калия хлорид, калия цитрат и их комбинации.

Вдыхаемый сухой порошок может к тому же включать по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Вспомогательное вещество может присутствовать в любом желаемом количестве. В некоторых вариантах воплощения, вспомогательное вещество выбирают из группы, состоящей из лейцина, мальтодекстрина, маннита и их комбинаций.

Вдыхаемый сухой порошок может иметь плотность утряски более 0,4 г/см³, более 0,5 г/см³ или более 0,6 г/см³.

При желании, вдыхаемый сухой порошок может содержать фармацевтически активное средство. Фармацевтически активное средство может быть компонентом вдыхаемых сухих частиц, или его можно смешать с вдыхаемыми сухими частицами. В некоторых вариантах воплощения, фармацевтически активное средство является антибиотиком, LABA (бета-2-агонистом длительного действия), LAMA мускариновым антагонистом длительного действия), кортикостероидом, или любой их комбинацией.

В других вариантах воплощения, активное фармацевтическое средство является макромолекулой. Примером макромолекулы могут быть цитокин, хемокин, фактор роста, гормон или антитело.

Аспекты изобретения также относятся к способу лечения заболеваний дыхательной системы, который включает в себя введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества вдыхаемого сухого порошка, как описано в настоящем документе.

Аспекты изобретения также относятся к способу лечения или предупреждения обострений заболеваний дыхательной системы, который включает в себя введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества вдыхаемого сухого порошка, как описано в настоящем документе.

Аспекты изобретение также относятся к способу лечения или профилактики инфекционных заболеваний дыхательных путей, который включает в себя введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества вдыхаемого сухого порошка, как описано в настоящем документе.

Аспекты изобретения также относятся к сухим порошкам, описанным в настоящем документе, которые используются в терапии и для лечения или профилактики заболеваний, как описано в настоящем документе.

В настоящем документе описаны вдыхаемые сухие частицы, которые содержат один или более одновалентных катионов металлов (например, Na⁺ или K⁺), и сухие порошки, которые содержат вдыхаемые частицы. В частности, аспекты изобретения относятся к вдыхаемым сухим порошкам, которые содержат вдыхаемые сухие частицы, содержащие соли одновалентных катионов металлов в количестве по меньшей мере около 3% от веса сухой частицы. Вдыхаемые сухие частицы и вдыхаемые сухие порошки также могут содержать фармацевтически активные средства (например, терапевтические и/или профилактические средства). Например, одно или более активных средств входят в совместный состав (например, совместно высушенные распылением, совместно лиофилизированные, обработанные с помощью сверхкритических технологий на основе жидкостей и т.д.) с одной или более одновалентной солью (-ями) и, возможно, с одним или более вспомогательным веществом (-ами), для образования вдыхаемой сухой частицы. В другом примере, во вдыхаемые сухие порошки включают вдыхаемые сухие частицы, содержащие один или несколько одновалентных катионов металлов; они могут быть использованы в качестве носителей частиц для доставки одного или более фармацевтически активных веществ (например, в виде смеси вдыхаемых сухих частиц и одного или нескольких фармацевтически активных средств). В дальнейшем примере, одно или более активное вещество включено в состав совместно с одной или более одновалентной солью для образования вдыхаемых сухих частиц.

Эти вдыхаемые сухие частицы с совместным составом (включая первое, второе и т.д. активное вещество) могут быть использованы как таковые (сами по себе), или как носители частиц для доставки одного или нескольких дополнительных активных веществ (второе, третье, четвертое и т.д. активное вещество). Дополнительное активное вещество (-а) может быть, например, в микронизированной форме. Одно или несколько дополнительных активных веществ могут быть такими же активными веществами, которые представлены в совместном составе сухой частицы; другими активными веществами; или комбинацией из них.

Подходящие активные вещества включают, но не ограничиваются этим, мукоактивные или муколитические средства, сурфактанты, антибиотики, противовирусные, антигистаминные, препараты, подавляющие кашель, бронходилятаторы, противовоспалительные средства, стероиды, вакцины, адъюванты, отхаркивающие, макромолекулы, а также препараты, которые полезны при постоянном приеме при муковисцидозе (CF). Предпочтительные активные вещества включают в себя, но не ограничиваются этим, бета-2-агонисты длительного действия (например, формотерол, сальметерол), бета-агонисты короткого действия (например, альбутерол), кортикостероиды (например, флутиказон), мускариновые антагонисты длительного действия (например, тиотропий), антибиотики (например, левофлоксацин, тобрамицин), антитела (например, терапевтические антитела), гормоны (например, инсулин), цитокины, хемокины, факторы роста и их комбинации.

Для сухих порошков, предназначенных для лечения муковисцидоза, предпочтительными дополнительными активными веществами являются бета-агонисты короткого действия (например, альбутерол), антибиотики (например, левофлоксацин), рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I (например, дорназа альфа, также известная как ДНКаза), блокаторы натриевых каналов (например, амилорид), а также их комбинации.

Вдыхаемые сухие частицы данного изобретения, как правило, мелкие и рассеянные и могут быть использованы для введения фармацевтически активного вещества в легкие, в том числе и глубоко в легкие, для местного воздействия в легких и/или для абсорбции через легкие для системного воздействия. Вдыхаемые сухие частицы могут также быть крупными и рассеянными.

В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и сухие частицы, описанные в настоящем документе, мелкие и высокодисперсные, и имеют другие свойства, которые позволяют им быть доставленными в дыхательные пути, в том числе верхние воздухоносные пути и глубокие отделы легких при ингаляции, такие как высокая дисперсность, независимость от скорости воздушного потока и/или минимизированное рото-глоточное осаждение. Соответственно, сухие порошки и сухие частицы, описанные в настоящем документе, пригодны для доставки фармацевтически активных веществ в верхние дыхательные пути или глубоко в легкие для местного или системного воздействия.

В дополнение к тому, что они малы и диспергируемы, вдыхаемые сухие частицы, как правило, имеют плотность одновалентных катионов металлов (например, Na⁺ и K⁺) и/или плотность фармацевтически активного вещества. К примеру, сухие частицы могут содержать высокий процент соли одновалентных катионов металлов (т.е. быть плотностью как соли одновалентных катионов металлов) и/или содержать соли одновалентных катионов металлов, которые диссоциируют с освобождением двух или более молей одновалентных катионов металлов на один моль соли. В качестве альтернативы или в дополнение, сухие частицы могут содержать высокий процент одного или нескольких фармацевтически активных веществ. Соответственно, в некоторых аспектах, вдыхаема сухая частица в данном изобретении может иметь плотность соли одновалентных катионов металлов (например, соль натрия или соль, калия) и/или плотность активного вещества и быть мелкой и диспергируемой.

В другом аспекте, вдыхаемые сухие частицы имеют плотные массы (например, плотность утряски или поверхностную массовую плотность более 0,4 г/см³; или, по меньшей мере, около 0,45 г/см³ или более; около 0,5 г/см³ или более; примерно 0,55 г/см³ или более; примерно 0,6 г/см³ или более; около 0,7 г/см³ или более; или около 0,8 г/см³ или более), мелкие и диспергируемые.

Вдыхаемые сухие частицы, как правило, мелкие; обладают, к примеру, геометрическими диаметрами (ОСГД) менее 10 микрон, между 0,5 микрон и 10 микрон, от 1 микрона до 7 микрон или от 1 микрона до 5 микрон. Необязательно, массовый средний аэродинамический диаметр (МСАД) сухого порошка может быть менее 10 микрон; менее 5 микрон; между 0,5 и 10 микрон; более предпочтительно от 1 до 5 микрон; более предпочтительно от 1 до 3 микрон; или от 3 до 5 микрон. Частицы необязательно имеют плотность утряски или поверхностную массовую плотность более 0,4 г/см³; более 0,45 г/см³; более 0,55 г/см³; между 0,45 г/см³ и 1,2 г/см³, или между 0,55 г/см³ и 1,0 г/см³. Они также, как правило, диспергируемые.

Вдыхаемые сухие частицы также могут быть крупными, например, они могут обладать ОСГД между 10 микрон и 30 микрон, или между 10 микрон и 20 микрон. Необязательно, МСАД сухого порошка может быть между 0,5 и 10 микрон; более предпочтительно между 1 и 5 микрон. Частицы необязательно имеют плотность утряски или поверхностную массовую плотность между 0,01 г/см³ и 0,4 г/см³, или между 0,05 г/см³ и 0,25 г/см³. Они также, как правило, диспергируемые.

Вдыхаемые сухие порошки, которые содержат мелкие частицы и которые диспергируемые в воздухе, и предпочтительно плотные (например, плотные, как одновалентные катионы металлов и/или фармацевтически активные вещества) являются традиционной точкой зрения. Хорошо известно, что склонность частиц к агрегации или агломерации увеличивается при уменьшении размера частиц. См., например, Hickey, A. et al., "Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols", Pharmaceutical Technology, August, 1994.

Вдыхаемый сухой порошок и сухие частицы, описанные в настоящем документе, являются мелкими, диспергируемыми и плотными (например, плотность одновалентных катионов металлов (например, натрийсодержащая соль (соли)), активные вещества) и/или массовая плотность) и предоставляют преимущества для их назначения и/или терапевтического использования. Например, желаемая терапевтически эффективная доза активного вещества может быть доставлена, когда субъект вдыхает небольшой объем сухого порошка. Таким образом, по сравнению с обычными сухими порошками, такими как порошки, которые содержат лактозу в качестве переносчика частиц, меньшее количество порошка будет необходимо вводить для того, чтобы доставить желаемую дозу фармацевтически активного вещества. Например, желаемая доза может быть доставлена с помощью одного или двух вдохов через ингаляторы капсульного типа или пузырькового типа.

В некоторых вариантах воплощения, представленных в настоящем документе, вдыхаемые сухие порошки, которые содержат вдыхаемые частицы, которые являются малыми и диспергируемыми в воздухе без необходимости в дополнительном источнике энергии помимо вдоха субъекта. Таким образом, вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы могут быть использованы для доставки активных веществ в дыхательные пути без использования больших количеств неактивных компонентов (например, вспомогательных веществ, таких как лактозные переносчики частиц) в частицах или порошках, или с помощью устройств, которые прилагают механическую силу, чтобы разорвать агрегированные или агломерированные частицы во время или непосредственно перед назначением. Например, такие устройства, как пассивные ингаляторы сухого порошка могут быть использованы для доставки сухого порошка, который содержит одну или несколько солей одновалентных катионов и одно или более активное вещество, описанные в настоящем документе. В некоторых вариантах воплощения, вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не содержат никаких вспомогательных веществ (например, лейцин) в частицах или порошках.

Здесь представлены, в некоторых вариантах воплощения, вдыхаемые сухие частицы, которые содержат одну или более солей двухвалентных катионов металлов, таких как магний- или кальций-содержащие соли, где двухвалентные катионы металлов присутствуют в количестве менее чем 3% от веса.

В одном аспекте, вдыхаемые частицы являются не только мелкими и высокодисперсными, но и могут содержать большое количество активного вещества, например 5% или более; 10% или более; 20% или более; 30% или более; 40% или более; 50% или более; 60% или более; 70% или более; 80% или более; 90% или более; 95% или более; или 97% или более от веса сухой частицы. Когда вспомогательное вещество включено во вдыхаемый сухой порошок или частицы, вспомогательное вещество может содержать около 50% или менее от веса; около 40% или менее от веса; около 30% или менее от веса; около 20% или менее от веса; около 12% или менее от веса; около 10% или менее от веса; около 8% или менее от веса; около 5% или менее от веса; около 3% или менее от веса; около 2% или менее от веса; или около 1% или менее от веса.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигуры 1A-1E представляют графики, иллюстрирующие распределение аэродинамических частиц по размерам для образца сухого порошка данного изобретения, которое измеряют восьмиэтапным каскадным импактором типа Андерсен (ACI). Графики показывают, что все пять сухих порошков были вдыхаемого размера.

Фигуры 2A и 2B представляют графики, иллюстрирующие эффективность состава сухого порошка FP/SX (флутиказона пропионат/сальметерола ксинафоат) на основе одновалентных катионов в снижении общего количества клеток (фиг.2B) и клеток эозинофилов (фиг.2B) в овальбуминовой (OVA) модели аллергической астмы на мышах. Графики показывают, что высушенный распылением препарат (FP/SX) остается эффективным в лечении воспаления.

Фигуры 3A-3C представляют графики, иллюстрирующие эффективность состава сухого порошка FP/SX (флутиказона пропионат/сальметерола ксинафоат) на основе одновалентных катионов в снижении общего количества клеток (фиг.3A) и клеток эозинофилов (фиг.3B), а также в уменьшении гиперреактивности дыхательных путей (фиг.3C) в овальбуминовой (OVA) модели аллергической астмы на мышах. Графики показывают, что высушенный распылением препарат (FP/SX) остается эффективным в лечении как воспаления, так и гиперреактивности дыхательных путей.

Фигура 4 представляет график, иллюстрирующий эффективность состава сухого порошка FP/SX на основе одновалентных катионов в уменьшении гиперреактивности дыхательных путей в овальбуминовой модели аллергической астмы на мышах. Графики показывают, что высушенный распылением препарат (FP/SX) остается эффективным в лечении гиперреактивности дыхательных путей.

Фигура 5 представляет собой график, иллюстрирующий эффективность состава сухого порошка тиотроприума бромида (TioB) на основе одновалентных катионов в уменьшении гиперреактивности дыхательных путей в овальбуминовой модели аллергической астмы на мышах. Графики показывают, что высушенный распылением препарат (TioB) остается эффективным в лечении гиперреактивности дыхательных путей.

Фигуры 6A-6C представляют графики, иллюстрирующие эффективность состава сухого порошка FP/SX на основе одновалентных катионов в снижении общего количества клеток (фиг.6A) и клеток эозинофилов (фиг.6B), а также в уменьшении гиперреактивности дыхательных путей (фиг.6C) в модели домашней клещевой пыли (HDM) аллергической астмы на мышах. Графики показывают, что высушенный распылением препарат (FP/SX) остается эффективным в лечении как воспаления, так и гиперреактивности дыхательных путей.

Фигура 7 представляет график, иллюстрирующий эффективность состава сухого порошка ципрофлоксацина (IV поколение) в лечении бактериальной пневмонии в условиях in vivo в модели на мышах. График показывает, что высушенный распылением ципрофлоксацин активен в отношении P. aeruginosa.

Фигуры 8 и 9 представляют графики, иллюстрирующие эффективность состава сухого порошка инсулина на основе одновалентных катионов при нагрузке 8% и 5%, соответственно, в снижении уровня глюкозы в крови у мышей.

Фигуры 10A и 10B представляют графики, иллюстрирующие способность состава сухого порошка иммуноглобулина G (IgG) доставлять IgG как в легкие, так и в сыворотку мышей. Эти графики показывают, что доставка крупных протеинов в легкие составами протеинов и одновалентных катионов солей, высушенных распылением, возможно.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к вдыхаемым сухим частицам, которые содержат один или более одновалентных катионов металлов (например, Na⁺), и сухим порошкам, которые содержат вдыхаемые частицы. Сухие частицы могут также содержать фармацевтически активное средство, или могут быть использованы в качестве частиц-носителей для доставки» фармацевтически активных средств. Вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении, как правило, мелкие и диспергированные, и могут быть использованы для введения фармацевтически активного средства в легкие, в том числе в глубокие отделы легких, для местного воздействий на легкие или для абсорбции через легкие с целью системного воздействия.

В дополнение к малым размерам и диспергируемости, вдыхаемые сухие частицы, как правило, имеют плотность одновалентных катионов металлов (например, Na⁺) и/или фармацевтически активных средств. Вдыхаемые сухие порошки, которые содержат мелкие частицы, диспергируемы в воздухе и имеют предпочтительную плотность (например, плотность одновалентных катионов металлов и/или фармацевтически активных веществ), являются отклонением от традиционной точки зрения.

Хорошо известно, что склонность частиц к агрегации или агломерации увеличивается при уменьшении размера частицы. См., например, Hickey, A at al., "Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols», Parmaceutical Technology, August, 1994 год.

Представленные здесь вдыхаемые сухие порошки содержат вдыхаемые частицы, которые являются мелкими и диспергируемыми в воздухе без дополнительных источников энергии за исключением вдоха субъекта.

Таким образом, вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы могут быть использованы для доставки активных веществ в дыхательные пути без включения большого количества неактивных компонентов (например, вспомогательных веществ таких как лактоза как частица носитель) в частицы или порошки, или с помощью устройств, которые применяют механическую силу для разрыва агрегированных или агломерированный частиц во время или непосредственно перед введением.

Вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые частицы в данном изобретении могут быть плотным как одновалентные катионы металлов (например, соль(и), содержащая натрия, и/или активное вещество).

Таким образом, с одной точки зрения, вдыхаемые частицы являются не только мелкими и высокодисперсными, но также могут содержать большое количество одновалентных катионов металлов и/или фармацевтически активного вещества. Соответственно, необходимо вводить меньшее количество порошка для доставки желаемой дозы фармацевтически активного вещества по сравнению с традиционными сухими порошками, такими как порошки, которые содержат лактозу в качестве частицы носителя. Например, желаемая доза может быть доставлена с помощью одного или двух вдохов через ингалятор капсульного или пузырькового типа.

Вдыхаемые сухие порошки и сухие частицы, описанные здесь, являются мелкими и высокодисперсными, а также имеют другие свойства, такие как высокая дисперсность, независимость от скорости потока воздуха, и сведенное к минимуму осаждение в ротоглотке, что позволяет им при вдыхании попадать в дыхательные пути, включая как верхние воздухоносные пути, так и глубокие отделы легких. Соответственно, сухие порошки и сухие частицы, описанные здесь, подходят для доставки фармацевтически активных веществ в верхние воздухоносные пути или глубокие отделы легких с целью местного либо системного воздействия.

Определения

Термин «сухой порошок», используемый здесь, относится к композиции, которая содержит мелкодисперсные вдыхаемые сухие частицы, которые способны быть дисперсны в устройстве для ингаляции и в дальнейшем доступны для вдыхания субъектом. Такой сухой порошок может содержать примерно до 25%, примерно до 20% или примерно до 15% воды или других растворителей; или быть по существу свободным от воды или другого растворителя; или быть безводным.

Термин «сухие частицы», используемый здесь, относится к вдыхаемым частицам, которые могут содержать примерно до 25%, примерно до 20% или примерно до 15% воды или других растворителей; или быть по существу свободными от воды или другого растворителя; или быть безводными.

Термин «вдыхаемый», используемый здесь, относится к сухим частицам или сухим порошкам, которые являются подходящими для доставки в дыхательные пути (например, для легочной доставки) субъекта путем вдыхания. Вдыхаемые сухие порошки или сухие частицы имеют массовый средний аэродинамический диаметр (МСАД) примерно менее 10 микрон, предпочтительно от примерно 5 микрон или менее.

Термин «мелкий» используется здесь для описания вдыхаемых сухих частиц и относится к частицам, которые имеют объемный средний геометрический диаметр (ОСГД) около 10 микрон или менее, предпочтительно около 5 микрон или менее. ОСГД может также называться объемный средний диаметр (ОСД), х50 или Dv50.

В употребимом здесь значении, термин «назначение» или «введение» сухих вдыхаемых частиц относится к внедрению вдыхаемых сухих частиц в дыхательные пути субъекта.

В употребимом здесь значении, термин «дыхательные пути» включает верхние дыхательные пути (например, носовые ходы, полость носа, горло и глотку), дыхательные воздухоносные пути (например, гортань, трахею, бронхи и бронхиолы) и легкие (например, респираторные бронхиолы, альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки и альвеолы).

Термин «диспергируемый» является термином, который описывает свойство сухого порошка или сухих частиц распространяться во вдыхаемых аэрозолях. Диспергируемость сухого порошка или сухих частиц выражается здесь как индекс отношения объемного среднего геометрического диаметра (ОСГД), измеренного при давлении дисперсии (т.е. регуляторном) в 1 бар, к ОСГД, измеренному при давлении дисперсии (т.е. регуляторном) в 4 бара; ОСГД при 0,5 бар деленный на ОСГД при 4 барах, измеренные HELOS/RODOS; ОСГД при 0,2 бар, деленный на ОСГД при 2 барах, как измеренные HELOS/RODOS; или ОСГД при 0,2 барах, деленный на ОСГД при 4 барах, измеренные HELOS/RODOS. Эти индексы отношения упоминаются здесь как «1 бар/4 бар», «0,5 бар/4 бар», «0,2 бар/2 бар» и «0,2 бара/4 бар»; диспергируемость, соответственно, коррелирует с низким показателем индекса отношения. Например, 1 бар/4 бар относится к ОСГД вдыхаемых сухих частиц или порошков, выпущенных из отверстия диспергатора для сухого порошка RODOS (или равноценной техники) примерно при 1 бар, измеренному HELOS или другим лазерным дифракционным анализатором, разделенному на ОСГД тех же вдыхаемых сухих частиц или порошков, измеренному HELOS/RODOS при давлении 4 бар. Таким образом, высокодисперсный сухой порошок или сухие частицы будут иметь соотношения 1 бар/4 бар или 0,5 бар/4 бар, близкие к 1,0. Высокодисперсные порошки имеют низкую тенденцию к агломерации, агрегации или склеиванию вместе и/или, если они агломерированы, агрегированы или склеены вместе, то их легко диспергировать или деагломерировать когда их выпускают из ингалятора и они вдыхаются субъектом. Диспергируемость также может быть оценена путем замера размеров, испускаемых из ингалятора в зависимости от скорости потока. ОСГД также может называться объемным средним диаметром (ОСД), х50 или Dv50.

Термины «ТФЧ (<5,6)», «ТФЧ (<5,6 микрон)» и «тонкодисперсная фракция частиц менее 5,6 микрон», в употребимом здесь значении, относятся к фракции образцов сухих частиц, которые имеют аэродинамический диаметр менее 5,6 микрон. Например, ТФЧ (<5,6) может быть определена путем деления массы вдыхаемых сухих частиц, которые осаждаются на первом этапе и на собирательном фильтре второго этапа, осевших на каскадном импакторе типа Андерсен (ACI), на массу вдыхаемых сухих частиц, взвешенных в капсуле для доставки к инструменту. Этот параметр также может быть определен как «ТФЧ ОД (<5,6)», где ОД (total dose) означает полную дозу. Аналогичное измерение может быть проведено с использованием восьмиэтапного ACI. Отсечения восьмиэтапного ACI различные при стандартной скорости потока 60 л/мин, но ТФЧ_ОД (<5,6) могут быть экстраполированы на полный набор данных всех восьми этапов. Результат восьмиэтапного ACI может быть вычислен по USP способу с использованием доз, собранных в ACI, вместо того, что было в капсуле для определения ТФЧ.

Термины «ТФЧ (<5,0)», «ТФЧ<5 мкм», «ТФЧ (<5,0 микрон)» и «фракция тонкодисперсных частиц менее 5,0 микрон», в употребимом здесь значении, относятся к фракции массы вдыхаемых сухих частиц, которые имеют аэродинамический диаметр менее 5,0 микрометров. Например, ТФЧ (<5,0) может быть определена с использованием восьмиэтапного ACI при стандартной скорости потока 60 л/мин, экстраполируя из полного набора данных всех восьми этапов. Этот параметр также может быть определен как «ТФЧ ОД (<5,0)», где ОД (total dose) означает полную дозу. При использовании в сочетании с распределением геометрического размера, такого как дают Malvem Spraytec, Malvem Mastersizer или Sympatec HELOS измерители частиц, «ТФЧ (<5,0)» относится к фракции массы вдыхаемых сухих частиц, которые имеют геометрический диаметр менее 5,0 микрометров.

Термины «ТЧД (<4,4)», «ТЧД<4,4 мкм», «ТЧД (<4,4 микрон)» и «доза тонкодисперсных частиц менее 4,4 микрона», в употребимом здесь значении, относятся к массе вдыхаемых сухих частиц, которые имеют аэродинамический диаметр менее 4,4 микрометра. Например, ТЧД<4,4 мкм может быть определена, используя восьмиэтапный ACI при стандартной скорости потока 60 л/мин и, суммируя массу, осажденную на фильтре, и этапах 6, 5, 4, 3 и 2 для единичной дозы порошка запущенной в ACI.

Термины «ТФЧ (<3,4)», «ТФЧ (<3,4 микрон)» и «тонкодисперсная фракция частиц менее 3,4 микрон», в употребимом здесь значении, относятся к фракции массы вдыхаемых сухих частиц, которые имеют аэродинамический диаметр менее 3,4 микрон. Например, ТФЧ (<3,4) может быть определена путем деления массы вдыхаемых сухих частиц, которые осаждаются на собирательном фильтре второго этапа, осевших на ACI, на массу вдыхаемых сухих частиц, взвешенных в капсуле для доставки к инструменту. Этот параметр также может быть определен как «ТФЧ ОД (<3,4)», где ОД (общая доза) означает полную дозу. Аналогичное измерение может быть проведено с использованием восьмиэтапного ACI. Результат восьмиэтапного ACI также может быть вычислен по USP способу с использованием доз, собранных в ACI, вместо того, что было в капсуле для определения ТФЧ.

Термины «ТФЧ (<5,0)», «ТФЧ (<5,0 микрон)» и «фракция тонкодисперсных частиц менее 5,0 микрона», в употребимом здесь значении, относятся к фракции массы вдыхаемых сухих частиц, которые имеют аэродинамический диаметр менее 5,0 микрон. Например, ТФЧ (<5,0) может быть определена с использованием восьмиэтапного ACI при стандартной скорости потока 60 л/мин, экстраполируя из полного набора данных всех восьми этапов. Этот параметр также может быть определен как «ТФЧ_ОД (<5,0)», где ОД означает полную дозу.

В используемом здесь значении, термин "выпускаемая доза" или "ВД" означает указание на доставку лекарственного состава из подходящего ингалятора после момента впрыска или дисперсии. Более конкретно, для сухих порошковых составов, ВД является мерой процентной части порошка, который выделяет одна доза и который выходит из мундштука ингаляторного устройства. ВД определяется как отношение дозы, доставленной ингалятором к номинальной дозе (например, масса порошка на единицу дозы, помещенная в соответствующий ингаляторный прибор до впрыска). ВД является экспериментально измеряемым параметром, и может быть определена используя USP способ Section 601 Aerosols, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose from Dry Powder Inhalers, United States Pharmacopeia convention, Rockville, MD, 13^th Revision, 222-225, 2007. Этот способ использует in vitro настройки устройства для имитации дозирования пациента.

Термин "капсула испускаемой порошковой массы" или "СЕРМ", используемый здесь, относится к количеству состава сухого порошка, который испускает из капсулы или доза одного контейнера на протяжении одного акта вдыхания. СЕРМ измеряется гравиметрическим, как правило, путем взвешивания капсулы до и после акта вдыхания, чтобы определить массу состава порошка, который израсходован. СЕРМ может быть выражена в виде массы израсходованного порошка в миллиграммах, или в процентах от порошковой массы, наполняемой капсулу изначально до акта вдыхания.

Термин "эффективное количество", используемый здесь, относится к количеству активного вещества, необходимого для достижения желаемого терапевтического или профилактического эффекта, например количество, достаточное для снижения патогенной нагрузки (например, бактерий, вирусов); уменьшение симптомов (например, лихорадка, кашель, чихание, выделения из носа, диарея и т.п.); снижение вероятности возникновения инфекции; уменьшение вирусной репликации; улучшение или предотвращение ухудшения дыхательной функции (например, увеличение объема форсированного выдоха за 1 секунду ОФВ¹ и/или отношения объема форсированного выдоха в 1 секунду ОФВ₁ к форсированной жизненной емкости ОФВ₁/ЖЕЛ, снижению бронхоконстрикции); достижение эффективной сывороточной концентрации фармацевтически активного вещества; увеличение мукоцилиарного клиренса; снижение общего количества воспалительных клеток или модулирование профиля количества воспалительных клеток. Актуальное эффективное количество для конкретной ситуации может варьироваться в зависимости от конкретного сухого порошка или сухой частицы, способа введения и возраста, массы тела, общего состояния здоровья субъекта, а также тяжести симптомов и состояния, которое требует лечения. Подходящие количества сухих порошков и сухих частиц для введения и схему дозировки для конкретного пациента определяет врач-специалист на основе этих и других соображений.

Термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество", используемый здесь, означает, что вспомогательное вещество может быть доставлено в легкие без выраженного неблагоприятного токсического воздействия на легкие. Такие вспомогательные вещества, как правило, считаются безопасными (GRAS) Администрацией США по контролю за продуктами и лекарствами.

Все ссылки на соли (например, натрий содержащие соли) здесь включают безводные формы и все гидратированные формы солей.

Все весовые проценты даны на сухой основе.

Сухие порошки и сухие частицы

Аспекты изобретения относятся к вдыхаемым сухим порошкам и сухим частицам, которые содержат одну или более солей одновалентных катионов металлов, предпочтительно одну или более соль натрия и/или соль калия.

Химический состав

С одной точки зрения, вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении содержат одну или несколько солей одновалентных катионов металлов, таких как натриевая соль, калиевая соль и/или литиевая соль, но не содержат фармацевтически активного вещества. Эти виды сухих вдыхаемых частиц могут использоваться в качестве носителей для доставки фармацевтически активного вещества в дыхательные пути (например, легкие) для местного или системного воздействия. Например, данный вид вдыхаемой сухой частицы может быть смешан с фармацевтически активным веществом, например, в виде микронизированного порошка, для получения сухого порошка в данном изобретении.

С другой точки зрения, вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении содержат одну или несколько солей одновалентных катионов металлов, таких как натриевая соль и/или калиевая соль, а также содержат фармацевтически активное вещество. Эти виды вдыхаемых сухих частиц могут быть получены, например, путем сушки распылением сырья, которое содержит соли одновалентных катионов металлов, фармацевтически активное вещество и, возможно, вспомогательное вещество, как описано здесь. Этот вид сухой частицы может быть использован для доставки фармацевтически активного вещества в дыхательные пути (например, легкие) для местного или системного воздействия.

В дальнейшем аспекте, вдыхаемые сухие частицы содержат одну или более солей одновалентных металлов катионов и одно или более активное вещество. Эти сухие частицы, кроме того, могут быть скомбинированы с одним или более активным вещество, например, путем смешивания, для формирования вдыхаемого сухого порошка.

Изобретение исключает вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы, которые состоят из 10% лейцина и 90% NaCl; либо 60% лейцина и 40% NaCl. Изобретение также исключает вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы, которые содержат двухвалентные катионы металлов (например, в виде соли) в количестве 3% или более; либо которые содержат соли двухвалентных катионов металлов в количестве 5% и более. В некоторых вариантах воплощения, вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают натрия хлорид. В некоторых вариантах воплощения, вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают натрия цитрат или лимонную кислоту. В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают калия фосфат. В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают калия сульфат. В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают фосфолипид в качестве вспомогательного вещества. Некоторые примеры фосфолипидов включают дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC) и 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC). В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают сурфактант в качестве активного вещества. Некоторые примеры сурфактантов включают фосфолипиды, такие как дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC) и 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC). В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают лактозу в качестве вспомогательного вещества. В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают лейцин в качестве вспомогательного вещества. В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают маннит в качестве вспомогательного вещества. В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы не включают двухвалентную соль. К примерам двухвалентных солей относят соли кальция и магния.

Желаемые соли одновалентных металлов (например, соли натрия, соли калия) имеют одно или предпочтительно два или более следующих свойств: (i) могут быть переработаны во вдыхаемые сухие порошки; (ii) обладают достаточной физико-химической стабильностью в виде сухого порошка для облегчения производства порошка, который является диспергируемым и физически стабильным в определенном диапазоне условий, в том числе и при воздействии повышенной влажности; (iii) подвергаются быстрому растворению при осаждении в легких, например, половина массы катионов соли одновалентных металлов может быть растворена менее чем за 30 минут, менее чем за 15 минут, менее чем за 5 минут, менее чем за 2 минуты, менее чем за 1 минуту, или менее чем за 30 секунд; (iv) не обладает свойствами, которые могут привести к плохой переносимости или побочным эффектам, таким как значительный экзотермический или эндотермический нагрев раствора (ΔН); например, ΔН ниже чем примерно -10 ккал/моль или больше чем примерно 10 ккал/моль. Скорее всего, предпочтительный ΔН составляет примерно между около -9 ккал/моль и около 9 ккал/моль; между около -8 ккал/моль и около 8 ккал/моль; между около -7 ккал/моль и около 7 ккал/моль; между около -6 ккал/моль и около 6 ккал/моль; между около -5 ккал/моль и около 5 ккал/моль; между примерно -4 ккал/моль и около 4 ккал/моль; между около -3 ккал/моль и около 3 ккал/моль; между около -2 ккал/моль и около 2 ккал/моль; между около -1 ккал/моль и около 1 ккал/моль; или около 0 ккал/моль.

Подходящие соли натрия, калия и лития могут иметь желаемые характеристики растворимости. В целом, высоко- или умеренно растворимые соли натрия и калия являются предпочтительными. Например, соли натрия и калия, содержащиеся во вдыхаемых сухих частицах и сухих порошках могут иметь растворимость в дистиллированной воде при комнатной температуре (20-30°C) и 1 бар по меньшей мере, около 0,4 г/л; по меньшей мере, около 0,85 г/л; по меньшей мере, около 0,90 г/л; по меньшей мере, около 0,95 г/л; по меньшей мере, около 1,0 г/л; по меньшей мере, около 2,0 г/л; по меньшей мере, около 5,0 г/л; по меньшей мере, около 6,0 г/л; по меньшей мере, примерно 10,0 г/л; по меньшей мере, около 20 г/л; по меньшей мере, около 50 г/л; по меньшей мере, около 90 г/л; по меньшей мере, около 120 г/л; по меньшей мере, около 500 г/л; по меньшей мере, около 700 г/л или по меньшей мере, около 1000 г/л. Предпочтительно, соли натрия и калия имеют растворимость больше чем около 0,90 г/л, более 2,0 г/л или более чем около 90 г/л. Как вариант, соли натрия и калия, содержащиеся во вдыхаемых сухих частицах и сухих порошках, могут иметь растворимость в дистиллированной воде при комнатной температуре (20-30°C) и 1 бар между, по меньшей мере, около 0,4 г/л и около 200 г/л; между приблизительно 1,0 г/л и около 120 г/л; между 5,0 г/л и около 50 г/л.

Подходящие соли натрия, которые могут присутствовать во вдыхаемых сухих частицах в данном изобретении, например: натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сульфат, натрия лактат, натрия ацетат, натрия бикарбонат, натрия карбонат, натрия стеарат, натрия аскорбат, натрия бензоат, натрия бифосфат, натрия фосфат двухосновный, натрия фосфат, натрия бисульфит, натрия борат, натрия глюконат, натрия метасиликат, натрия пропионат и тому подобные. В предпочтительном аспекте, сухие порошки и сухие частицы включают натрия хлорид, натрия цитрат, натрия лактат, натрия сульфат или любую комбинацию этих солей. В другом предпочтительном аспекте, сухие порошки и сухие частицы включают натрия лактат, натрия сульфат, или любую комбинацию этих солей. В другом аспекте, сухие порошки и сухие частицы включают натрия ацетат, натрия карбонат, натрия глюконат или любую комбинацию этих солей.

Подходящие соли калия включают, например, калия хлорид, калия цитрат, калия бромид, калия йодид, калия бикарбонат, калия нитрит, калия персульфат, калия сульфит, калия сульфат, калия бисульфит, калия фосфат, калия ацетат, калия цитрат, калия глутамат, дикалия гуанилат, калия глюконат, калия малат, калия аскорбат, калия сорбат, калия сукцинат, калия натрия тартрат и любые их комбинации. Например, сухие порошки и сухие частицы включают калия хлорид, калия цитрат, калия фосфат, калия сульфат или любую комбинацию этих солей. В предпочтительном аспекте, сухие порошки и сухие частицы включают калия хлорид и/или калия цитрат.

Подходящие соли лития включают, например, лития хлорид, лития бромид, лития карбонат, лития нитрат, лития сульфат, лития ацетат, лития лактат, лития цитрат, лития аспартат, лития глюконат, лития малат, лития аскорбат, лития оротат, лития сукцинат или/и их комбинации.

Сухой порошок и частицы в данном изобретении могут содержать высокий процент солей натрия и/или солей калия в композиции и могут иметь плотность катионов натрия (Na⁺) и/или катионов калия (K⁺). Сухие частицы могут содержать 3% или более; 5% или более; 10% или более; 15% или более; 20% или более; 25% или более; 30% или более; 35% или более; 40% или более; 50% или более; 60% или более; 70% или более; 75% или более; 80% или более; 85% или более; 90% или более; или 95% или более соли натрия или соли калия по весу.

Как вариант или дополнительно, вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении могут содержать одновалентную соль катионов металлов (например, соль натрия или соль калия), которая обеспечивает одновалентные катионы (например, Na⁺ или K⁺) в количестве по меньшей мере около 3% от веса вдыхаемых сухих частицам. Например, вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении могут включать в себя соль натрия или соль калия, которая обеспечивает Na⁺ или K⁺, в количестве, по меньшей мере, около 5% от веса; по меньшей мере, около 7% от веса; по меньшей мере, около 10% от веса; по меньшей мере, около 11% от веса; по меньшей мере, около 12% от веса; по меньшей мере, около 13% от веса; по меньшей мере, около 14% от веса; по меньшей мере, около 15% от веса; по меньшей мере, около 17% от веса; по меньшей мере, около 20% от веса; по меньшей мере, около 25% от веса; по меньшей мере, около 30% от веса; по меньшей мере, около 35% от веса; по меньшей мере, около 40% от веса; по меньшей мере, около 45% от веса; по меньшей мере, около 50% от веса; по меньшей мере, около 55% от веса; по меньшей мере, около 60% от веса; по меньшей мере, около 65% от веса или по меньшей мере, около 70% от веса вдыхаемых сухих частиц.

В некоторых вариантах воплощения сухие частицы мелкие, диспергируемые и желательно имеют плотность либо катионов одновалентных металлов (например, натрия, калия), либо катионов солей одновалентных металлов (например, содержат по меньшей мере около 30% или по меньшей мере около 40% (в/в) катионов солей одновалентных металлов), и/или плотность активного вещества. В другом аспекте изобретения, сухие частицы мелкие, диспергируемые, и плотные по массе (например, плотность утряски, поверхностная массовая плотность). В данном последнем аспекте, частицы могут быть плотными, как катионы солей одновалентных металлов (например, натрия, калия), или могут иметь низкую загрузку катионов солей металлов в составе.

При желании, вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении содержат один или несколько других солей в дополнение к соли натрия и/или соли калия, такие как одна или более нетоксичные соли таких элементов, как магний, кальций, алюминий, кремний, скандий, титан, ванадий, хром, кобальт, никель, медь, марганец, цинк, олово, серебро и тому подобные.

Подходящие соли магния, которые могут присутствовать во вдыхаемых сухих частицах, описанных здесь, включают, например, магния фторид, магния хлорид, магния бромид, магния йодид, магния фосфат, магния сульфат, магния сульфит, магния карбонат, магния оксид, магния нитрат, магния борат, магния ацетат, магния цитрат, магния глюконат, магния малеат, магния сукцинат, магния малат, магния таурат, магния оротат, магния глицинат, магния нафтенат, магния ацетилацетонат, магния формиат, магния гидроксид, магния стеарат, магния гексафторосиликат, магния салицилат или/и любые их комбинации. В предпочтительном аспекте, сухой порошок или сухие частицы включают магния сульфат, магния лактат, магния хлорид, магния цитрат и магния карбонат. Предпочтительными солями магния являются магния сульфат и магния лактат.

Подходящие соли кальция, которые могут присутствовать во вдыхаемых сухих частицах, описанных здесь, включают, например, кальция хлорид, кальция сульфат, кальция лактат, кальция цитрат, кальция карбонат, кальция ацетат, кальция фосфат, кальция альгинат, кальция стеарат, кальция сорбат, кальция глюконат и тому подобные. В некоторых предпочтительных аспектах, сухой порошок или сухие частицы в данном изобретении не содержат кальция фосфат, кальция цитрат и/или кальция хлорид.

Когда вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении содержат соли катионов двухвалентных металлов, таких как соли кальция или соли магния, и соли одновалентных катионов, двухвалентные катионы, в качестве компонента одной или нескольких солей, присутствует в количестве менее 5% от веса сухой частицы; менее 3% от веса сухой частицы; между 0,01% и 2,9% от веса сухой частицы; либо от 0,1% до 2,9% от веса сухой частицы.

Вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении могут содержать одну или более солей катионов одновалентных металлов (например, соли натрия и/или соли калия) в общем количестве от примерно 1% до примерно 20% от веса вдыхаемых сухих частиц; от примерно 21% до примерно 60% от веса вдыхаемых сухих частиц; или примерно от 61% до примерно 100% от веса вдыхаемых сухих частиц. Например, вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении могут содержать одну или более солей катионов одновалентных металлов (например, соли натрия и/или соли калия) в общем количестве между примерно 1% и примерно 5%; примерно 5% и примерно 25%; примерно 5% и примерно 15%; примерно 21% и примерно 50%; примерно 21% и примерно 40%; примерно 30% и примерно 40%; примерно 30% и примерно 50%; примерно 61% и примерно 99%; примерно 61% и примерно 90%; примерно 70% и примерно 100%; примерно 70% и примерно 99%; или примерно 80% и примерно 99% от веса вдыхаемых сухих частиц.

При желании, вдыхаемые сухие частицы, описанные здесь, могут включать физиологически или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Например, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает в себя любой из стандартных углеводов, сахароспирты и аминокислоты, которые известны в данной области техники, в качестве вспомогательных веществ для ингаляционной терапии либо самостоятельно, либо в любой желаемой комбинации. Эти вспомогательные вещества, как правило, являются относительно легкосыпучими частицами; не утолщаются или полимеризуются при контакте с водой; являются токсикологически безопасными при вдыхании в качестве дисперсного порошка и не взаимодействуют с активным веществом настолько выражено, чтобы отрицательно влиять на желаемый физиологический эффект. Углеводные вспомогательные вещества, которые являются полезными в данной области техники, включают моно- и полисахариды. Представители моносахаридов включают углеводные вспомогательные вещества, такие как декстроза (безводная и моногидрат; также называют глюкоза и глюкозы моногидрат), галактоза, маннит, D-манноза, сорбоза и тому подобные. Представители дисахаридов включают лактозу, мальтозу, сахарозу, трегалозу и тому подобные. Представители трисахаридов включают раффинозу и тому подобные. Другие углеводные вспомогательные вещества включают мальтодекстрин и циклодекстрины, такие как 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин, которые могут быть использованы при желании. Представители сахароспиртов включают маннитол, сорбитол и тому подобное.

Подходящие аминокислотные вспомогательные вещества включают любые встречающиеся в природе аминокислоты, преобразованные в порошок стандартными фармацевтическими методами обработки и включающие неполярные (гидрофобные) аминокислоты и полярные (незаряженные, положительно заряженные и отрицательно заряженные) аминокислоты, как аминокислоты фармацевтического класса, так и просто относящиеся к безопасным (GRAS) Администрацией США по контролю за продуктами и лекарствами. Типичные примеры неполярных аминокислот включают аланин, изолейцин, лейцин, метионин, фенилаланин, пролин, триптофан и валин. Типичные примеры полярных незаряженных аминокислот включают цистеин, глицин, глутамин, серин, треонин и тирозин. Типичные примеры полярных положительно заряженных аминокислот включают аргинин, гистидин и лизин. Типичные примеры отрицательно заряженных аминокислот включают аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту. Эти аминокислоты могут быть в виде D- или L- форм оптических изомеров, или в виде смеси этих двух форм. Эти аминокислоты, как правило, доступны из коммерческих источников, которые предоставляют продукты фармацевтического класса, такие как Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wis. или Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo.

Предпочтительные аминокислотные вспомогательные вещества, такие как гидрофобная аминокислота лейцин, в виде D- или L-форм оптических изомеров или смеси из этих двух форм, могут присутствовать в сухих частицах данного изобретения в количестве около 99% или менее от веса вдыхаемых сухих частиц. Для примера, вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении могут содержать аминокислоту лейцин в количестве от примерно 0,1% до примерно 10% от веса; от 5% до примерно 30% от веса; от примерно 10% до около 20% от веса; от примерно 5% до примерно 20% от веса; от приблизительно 11% до приблизительно 50% от веса; от примерно 15% до примерно 50% от веса; от примерно 20% до примерно 50% от веса; от около 30% до около 50% от веса; от примерно 11% до примерно 40% от веса; от примерно 11% до примерно 30% от веса; от примерно 11% до примерно 20% от веса; от примерно 20% до примерно 40% от веса; от около 51% до около 99% от веса; от примерно 60% до примерно 99% от веса; от примерно 70% до примерно 99% от веса; от примерно 80% до примерно 99% от веса; от примерно 51% до примерно 90% от веса; от около 51% до около 80% от веса; от примерно 51% до примерно 70% от веса; от примерно 60% до примерно 90% от веса; от примерно 70% до примерно 90% от веса; около 45% или менее от веса; около 40% или менее от веса; около 35% или менее от веса; около 30% или менее от веса; около 25% или менее от веса; около 20% или менее от веса; около 18% или менее от веса; около 16% или менее от веса; около 15% или менее от веса; около 14% или менее от веса; около 13% или менее от веса; около 12% или менее от веса; около 11% или менее от веса; около 10% или менее от веса; около 9% или менее от веса; около 8% или менее от веса; около 7% или менее от веса; около 6% или менее от веса; около 5% или менее от веса; около 4% или менее от веса; около 3% или менее от веса; около 2% или менее от веса; или около 1% или менее от веса.

Предпочтительные углеводные вспомогательные вещества, такие как мальтодекстрин и маннит, могут присутствовать в сухих частицах в данном изобретении в количестве около 99% или менее от веса вдыхаемых сухих частиц. Например, вдыхаемые сухие частицы в данном изобретении могут содержать мальтодекстрин в количестве примерно от 0,1% до примерно 10% от веса; от 5% до примерно 30% от веса; от примерно 10% до примерно 20% от веса; от примерно 5% до примерно 20% от веса; от около 11% до около 50% от веса; от примерно 15% до примерно 50% от веса; от около 20% до примерно 50% от веса; от примерно 30% до примерно 50% от веса; от приблизительно 11% до приблизительно 40% от веса; от около 11% до около 30% от веса; от около 11% до около 20% от веса; от около 20% до примерно 40% от веса; от примерно 51% до примерно 99% от веса; от примерно 60% до примерно 99% от веса; от около 70% до около 99% от веса; от около 80% до около 99% от веса; от около 51% до примерно 90% от веса; от примерно 51% до примерно 80% от веса; от примерно 51% до примерно 70% от веса; от примерно 60% до примерно 90% от веса; от около 70% до около 90% от веса; около 45% или менее от веса; около 40% или менее от веса; около 35% или менее от веса; около 30% или менее от веса; около 25% или менее от веса; около 20% или менее от веса; около 18% или менее от веса; около 16% или менее от веса; около 15% или менее от веса; около 14% или менее от веса; около 13% или менее от веса; около 12% или менее от веса; около 11% или менее от веса; около 10% или менее от веса; около 9% или менее от веса; около 8% или менее от веса; около 7% или менее от веса; около 6% или менее от веса; около 5% или менее от веса; около 4% или менее от веса; около 3% или менее от веса; около 2% или менее от веса; или около 1% или менее от веса.

В некоторых предпочтительных аспектах, сухие частицы содержат одно из вспомогательных веществ, выбранное из: лейцин, мальтодекстрин, маннит или любые их комбинации. В конкретных вариантах воплощения вспомогательным веществом является лейцин, мальтодекстрин, или маннит.

Аспекты изобретения включают вдыхаемые сухие порошки, содержащие вдыхаемые сухие частицы, которые содержат одну или более соли катионов одновалентных металлов, такие как соли натрия и/или соли калия, и при этом не содержат фармацевтически активное вещество; данные соли смешаны с фармацевтически активным веществом в виде порошка (например, микронизированы). Эти частицы могут быть использованы в качестве частиц-носителей. Вдыхаемый сухой порошок может включать в себя любое желаемое фармацевтически активное вещество, соответствующее описанным здесь фармацевтически активным веществам.

Аспекты изобретения включают вдыхаемые сухие частицы, которые содержат одну или несколько солей катионов одновалентных металлов, таких как соли натрия и/или соли калия, а также содержат фармацевтически активное вещество, соответствующее любому из фармацевтически активных веществ, описанных в настоящем документе, в совместном составе.

Подходящие фармацевтически активные вещества для использования во вдыхаемых сухих порошках и вдыхаемых сухих частицах включают мукоактивные или муколитические вещества, сурфактанты, антибиотики, противовирусные препараты, антигистаминные препараты, подавляющие кашель препараты, бронхолитики, противовоспалительные средства, стероиды, вакцины, адъюванты, отхаркивающие, макромолекулы, или терапевтические средства, которые используются для постоянного приема, при муковисцидозе (CF).

Предпочтительные активные вещества включают, но не ограничиваются этим, бета-2-агонисты длительного действия, (например, формотерол, сальметерол), бета-агонисты короткого действия (например, альбутерол), кортикостероиды (например, флутиказон), мускариновые антагонисты длительного действия (например, тиотропиум), антибиотики (например, левофлоксацин, тобрамицин), антитела (например, терапевтические антитела), гормоны (например, инсулин), хемокины, цитокины, факторы роста и их комбинации. Когда сухие порошки предназначены для лечения муковисцидоза, предпочтительными дополнительными активными веществами являются бета-агонисты короткого действия (например, альбутерол), антибиотики (например, левофлоксацин), рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I (например, дорназа альфа, также известная как ДНКаза), блокаторы натриевых каналов (например, амилорид), а также их комбинации. В некоторых вариантах воплощения, фармацевтически активное вещество(а) может быть смешано с вдыхаемыми сухими частицами, описанных здесь, или могут быть в составе совместно (например, при высушивании распылением), если это необходимо.

В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие частицы и вдыхаемые сухие порошки могут содержать вещество, которое разрушает и/или диспергирует биопленки. Подходящие примеры веществ, способствующие разрушению и/или диспергированию биопленки, включают определенные стереоизомеры аминокислот, например D-лейцин, D-метионин, D-тирозин, D-триптофан и тому подобные (Kolodkin-Gal, I., D. Romero, et al. "D-amino acids trigger biofilm disassembly." Science 328(5978): 627-629). Например, лейцин, содержащийся в описанных здесь сухих порошках, которые содержат лейцин, целиком или частично может быть D-лейцином.

Примеры подходящих мукоактивных или муколитические средств включают MUC5AC и MUC5B муцины, ДНКазу, N-ацетилцистеин (NAC), цистеин, нацистелин, дорназу альфа, гельзолин, гепарин, гепарина сульфат, агонисты P2Y2-рецепторов (например, УТФ, INS365), натрия недокромил, гипертонический солевой раствор и маннит.

Подходящие сурфактанты включают L-альфа-фосфатидилхолина дипальмитоил ("DPPC"), дифосфотидил глицерол (DPPG), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин (DPPS), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DSPE), 1-пальмитоил-2-олеоилфосфатидилхолин (РОРС), жирные спирты, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, поверхностно-активных жирные кислоты, сорбитана триолеат (Span 85), гликохолат, сурфактин, полоксамеры, эфиры жирных кислот сорбитана, тилоксапол, фосфолипиды, и алкилированные сахара.

При желании, вдыхаемые сухие частицы и вдыхаемые сухие порошки могут содержать антибиотик. Можно использовать антибиотики, которые необходимы для лечения необходимой бактериальной инфекции. Вдыхаемые сухие частицы и вдыхаемые сухие порошки, которые содержат антибиотики, могут быть использованы для уменьшения распространения инфекции либо у одного пациента, либо между пациентами. Например, вдыхаемые сухие частицы и вдыхаемые сухие порошки для лечения бактериальной пневмонии или трахеобронхита (VAT), могут дополнительно содержать антибиотики, такие как макролиды (например, азитромицин, кларитромицин и эритромицин); тетрациклины (например, доксициклин, тигециклин); фторхинолоны (например, гемифлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин и моксифлоксацин); цефалоспорины (например, цефтриаксон, дефотаксим, цефтазидим, цефепим); пенициллины (например амоксициллин, амоксициллин с клавуланатом, ампициллин, пиперациллин, и тикарциллин), как вариант, с ингибиторами β-лактамазы (например, сульбактам, тазобактам и клавулановая кислота), например ампициллин-сульбактам, пиперациллин-тазобактам и тикарциллин с клавуланатом; аминогликозид (например, амикацин, арбекацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицина, паромомицина, родострептомицин, стрептомицин, тобрамицин, и апрамицин); пенемы или карбапенемы (например, дорипенем, эртапенем, имипенем и меропенем), монобактамы (например, азтреонам); оксазолидин (например, линезолид); ванкомицин; гликопептидные антибиотики (например, телаванцин), противотуберкулезные антибиотики и тому подобные.

При желании, вдыхаемые сухие частицы и вдыхаемые сухие порошки могут содержать средства для лечения инфекций, вызванных микобактериями, такими как микобактерия туберкулеза. Подходящие средства для лечения инфекций, вызванных микобактериями (например, микобактериями туберкулеза), включают аминогликозиды (например, капреомицин, канамицин, стрептомицин), фторхинолоны (например, ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин), изониазид и аналоги изониазида (например, этионамид), аминосалицилат, циклосерин, диарилхинолин, этамбутол, пиразинамид, протионамид, рифампицин и тому подобные.

При необходимости, вдыхаемые сухие частицы и вдыхаемые сухие порошки могут содержать соответствующие противовирусные средства, такие как озельтамивир, занамавир, амантадин, ремантадин, рибавирин, ганцикловир, валганцикловир, фоскавир, Cytogam® (антицитомегаловирусный иммуноглобулин), плеконарил, рупинтривир, паливизумаб, мотавизумаб, цитарабин, докозанол, денотивир, цидофовир и ацикловир. Вдыхаемые сухие частицы и вдыхаемые сухие порошки могут содержать соответствующие противогриппозные средства, такие как занамивир, озельтамивир, амантадин или ремантадин.

Соответствующие антигистаминные препараты включают клемастин, азаластин, лоратадин, фексофенадин и тому подобные.

Соответствующие препараты, подавляющие кашель, включают бензонатат, бенпроперин, клобутинал, димедрол, декстрометорфан, дибунат, федрилат, глауцин, оксаламин, пиперидион, опиоиды, такие как кодеин и тому подобные.

Соответствующие бронхиолитики включают бета-2-агонисты короткого действия; бета-2-агонисты длительного действия; бета-2-агонисты длительного действия (LABA); мускариновые антагонисты длительного действия (LAMA); комбинации LABA и LAMA; метилксантины; антихолинергические средства короткого действия (также могут называться антимускариновые средства короткого действия); бронхиолитики длительного действия и тому подобные.

Соответствующие бета-2-агонисты короткого действия включают альбутерол, адреналин, пирбутерол, левалбутерол, метапротеранол, максаир и тому подобные.

Примеры составов с альбутерола сульфатом (также называется сальбутамол) включают инспирил (AstraZeneca Plc), сальбутамол SANDOZ (Sanofi-Aventis), асмасал кликхейлер (Vectura Group Plc.), VENTOLIN® (GlaxoSmithKline Plc), сальбутамол GLAND (GlaxoSmithKline Plc), AIROMIR® (Teva Phannaceutical Industries Ltd), проэир HFA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), саламол (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), ипрамол (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), альбутерола сульфат TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) и тому подобные. Примеры адреналина включают эпинефрин Mist KING (King Pharmaceuticals, Inc) и тому подобные. Примеры пирбутерола в виде пирбутерола ацетата включают MAXAIR® (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) и тому подобные. Примеры левалбутерола включают HOPENEX® (Sepracor) и тому подобные. Примеры составов с метапротеронола сульфатом включают ALUPENT® (Boehringer Ingelheim GmbH) и тому подобные.

Соответствующие LABA включают сальметерол, формотерол и изомеры (например, арформотерол), кленбутерол, тулобутерол, вилантерол (REVOLAIR™), индакатерол, кармотерол, изопротеренол, прокатерол, бамбутерол, милветерол, олодатерол и тому подобные.

Примеры составов сальметерола включают сальметерол ксинафоат в виде SEREVENT® (GlaxoSmithKline Plc), сальметерол в виде инаспира (Laboratories Almirall, SA), ADVAIR® HFA (GlaxoSmithKline PLC), ADVAIR DISKUS® (GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc), плюсвент (Laboratorios Almirall, SA), VR315 (Novartis, Vectura Group PLC) и тому подобные. Примеры формотерола и изомеров (например, арформотерол) включают фостер (Chiesi Farmaceutici SpA), атимос (Chiesi Farmaceutici SpA, Nycomed Intemaional Management), FLUTIFORM® (Abbott Laboratories, SkyePharma PLC), MFF258 (Novartis AG), формотерол кликхейлер (Vectura Group PLC), формотерол HFA (SkyePharma PLC), OXIS® (AstraZeneca PLC), оксис рДАИ (AstraZeneca), FORADIL® Aerolizer (Novartis, Schering-Plough Corp, Merck), форадил® цертихейлер (Novartis, SkyePharma PLC), SYMBICORT® (AstraZeneca), VR632 (Novartis AG, Sandoz International GmbH), MFF258 (Merck & Co Inc, Novartis AG), ALVESCO® комбо (Nycomed International Management GmbH, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc), мометазона фуроат (Schering-Plough Corp) и тому подобные. Примеры кленбутерола включают VENTIPULMIN® (Boehringer Ingelheim) и тому подобные. Примеры тулобутерола включают хокуналин тэйп (Abbott Japan Co, Ltd, Maruho Co, Ltd) и тому подобные. Примеры вилантерола включают револаир™ (GlaxoSmithKline PLC), GSK64244 (GlaxoSmithKline PLC) и тому подобные. Примеры индакатерола включают QAB149 (Novartis AG, SkyePharma PLC), QMF149 (Merck & Co Inc) и тому подобные. Примеры кармотерола включают CHF4226 (Chiese Farrnaceutici SpA, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), CHF5188 (Chiesi Farrnaceutici S.p.A) и тому подобные. Примеры изопротеренол сульфата включают алудрин (Boehringer Ingelheim GmbH) и тому подобные. Примеры прокатерола включают мептин кликхейлер (Vectura Group PLC) и тому подобные. Примеры бамбутерола включают бамбек (AstraZeneca PLC) и тому подобные. Примеры милветерола включают GSK159797C (GlaxoSmithKline PLC), TD3327 (Theravance Inc) и тому подобные. Примеры олодатерола включают BI1744CL (Boehringer Ingelheim GmbH) и тому подобные.

Примеры LAMA включают тиотропиум (Spiriva), троспиума хлорид, гликопирролат, аклидиниум, ипратропиум и тому подобные.

Примеры составов тиотропиума включают SPIRIVA® (Boehringer-Ingleheim, Pfizer) и тому подобные. Примеры гликопирролата включают ROBINUL® (Wyeth-Ayerst), ROBINUL® форте (Wyeth-Ayerst), NVA237 (Novartis) и тому подобные. Примеры аклидиниума включают EKLIRA® (Forest Labaoratories, Almirall) и тому подобные.

Примеры комбинаций LABA и LAMA включают индакатерол с гликопирролатом, формотерол с гликопирролатом, индакатерол с тиотропиумом, олодатерол и тиотропиум, вилантерол с LAMA и тому подобные. Примеры комбинаций формотерола с гликопирролатом включают PT003 (Pearl Therapeutics) и тому подобные. Примеры комбинаций олодатерола и тиотропиума включают BI1744 с Spirva (Boehringer Ingelheim) и тому подобные. Примеры комбинаций вилантерола с LAMA включают GSK573719 с GSK642444 (GlaxoSmithKline PLC) и тому подобные.

Примеры комбинаций индакатерола с гликопирролатом включают QVA149A (Novartis) и тому подобные.

Примеры метилксантинов включают эуфиллин, эфедрин, теофиллин, окстрифиллин и тому подобные.

Примеры составов аминофиллина включают аминофиллин BOEHRINGER (Boehringer Ingelheim GmbH) и тому подобные. Примеры эфедрина включают Bronkaid® (Bayer AG), бронхолат (Sanofi-Aventis), Primatene® (Wyeth), Tedral CA®, маракс (Pfizer Inc) и тому подобные. Примеры теофиллина включают эуфиллин (Nycomed International Management GmbH), Teo-дур (Pfizer Inc, Teva Pharmacetuical Industries Ltd) и тому подобные. Примеры окстрифиллина включают холедил CA (Pfizer Inc) и тому подобные.

Примеры антихолинергических средств короткого действия включают ипратропиум бромид и окситропиум бромид.

Примеры составов ипратропиума бромида включают Atrovent® /аповент/ ипратропио (Boehringer Ingelheim GmbH), ипрамол (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) и тому подобные. Примеры окситропиума бромида включают оксивент (Boehringer Ingelheim GmbH) и тому подобные.

Соответствующие противовоспалительные средства включают ингибиторы лейкотриенов, ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ-4), другие противовоспалительные средства и тому подобные.

Соответствующие ингибиторы лейкотриенов включают составы с монтелукастом (ингибиторы цистинил-лейкотриенов), масилукаст, зафирлеукаст (ингибиторы лейкотриеновых рецепторов D4 и E4), пранлукаст, зилеутон (ингибиторы 5-липоксигеназы) и тому подобные.

Примеры монтелукаста (ингибитор цистинил-лейкотриенов) включают SINGULAIR® (Merck & Со Inc), лоратадин, монтелукаст натрия SCHERING (Schering-Plough Corp), MK0476C (Merck & Со Inc) и тому подобные. Примеры масилукаста включают МСС847 (AstraZeneca PLC) и тому подобные. Примеры зафирлукаста (ингибитор лейкотриеновых рецепторов D4 и E4) включают AKKOLATE® (AstraZeneca PLC) и тому подобные. Примеры пранлукаста включают азлаир (Schering-Plough Corp). Примеры зилеутона (5-LO) включают ZYFLO® (Abbott Laboratories), ZYFLO CR® (Abbott Laboratories, SkyePharma PLC), зилеутон Abbott Labs (Abbott Laboratories) и тому подобные. Соответствующие ФДЭ-4 ингибиторы включают циломиласт, рофлумиласт, оглемиласт, тофимиласт и тому подобные.

Примеры составов циломиласта включают арифло (GlaxoSmithKline PLC) и тому подобные. Примеры рофлумиласта включают Daxas® (Nycomed International Management GmbH, Pfizer Inc), APTA2217 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) и тому подобные. Примеры оглемиласта включают GRC3886 (Forest Laboratories Inc) и тому подобные. Примеры тофимиласта включают тофимиласт Pfizer Inc (Pfizer Inc) и тому подобные.

Другие противовоспалительные вещества включают омализумаб (анти-IgE иммуноглобулин, Daiichi Sankyo Company, Limited), золаир (анти-IgE иммуноглобулин, Genentech Inc, Novartis AG, Roche Holding Ltd), солфа (лейкотриен D4 антагонист и ингибитор фосфодиэстеразы, Takeda Pharmaceutical Company Limited), ингибиторы интерлейкина-13 и рецепторов к интерлейкину-13 (такие как AMG-317, MILR1444A; CAT-354, QAX576, IMA-638, анрукинзумаб, IMA-026, MK-6105, DOM-0910, и тому подобные), ингибиторы интерлейкина-4 и рецепторов к интерлейкину-4 (такие как питракинра, AER-003, AIR-645, APG-201, DOM-0919 и тому подобные), ингибиторы интерлейкина-1, такие как канакинумаб, антагонисты CRTh2 рецепторов, такие как AZD1981 (антагонист CRTh2 рецепторов, AstraZeneca), ингибитор эластазы нейтрофилов, такой как AZD9668 (ингибитор эластазы нейтрофилов от AstraZeneca), GW856553X лосмапимод (ингибитор Р38 киназы, GlaxoSmithKline PLC), арофиллин LAB ALMIRALL (ингибитор ФДЭ-4, Laboratories Almirall, SA), ABT761 (ингибитор 5-LO, Abbott Laboratories), Zyflo® (ингибитор 5-LO, Abbott Laboratories), BT061 (моноклональные антитела к анти-CD4, Boehringer Ingelheim GmbH), Corus (ингаляционный лидокаин для снижения эозинофилов, Gilead Sciences Inc), Prograf® (ингибитор интерлейкин-2-опосредованной активации Т-клеток, Astellas Pharma), бимосиамос Pfizer Inc (селективный ингибитор, Pfizer Inc), R411 (антагонист α4 β1/α4 β7 интегрина, Roche Holdings Ltd), Tilade® (ингибитор медиаторов воспаления, Sanofi-Aventis), Orenica® (ингибитор Т-клеточной ко-стимуляции, Bristol-Myers Squibb Company), Soliris® (анти-С5, Alexion Pharmaceuticals Inc), Entorken® (Farmacija Doo), Excellair® (миРНК селезеночной тирозинкиназы (Syk-киназы), ZaBeCor Pharmaceuticals, Baxter International Inc), KB003 (моноклональное антитело анти-GMCSF, KaloBios Pharmaceuticals), кромолин натрия (ингибирует высвобождение медиаторов тучных клеток): кромолин натрия BOEHRINGER (Boehringer Ingelheim GmbH), кромолин натрия TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), интал (Sanofi-Aventis), BI1744CL (олдатерол (антагонист β2-адренорецепторов) и тиотропиум, Boehringer Ingelheim GmbH), ингибиторы NFк-B, антагонисты CXR2 рецепторов, ингибиторы HLE рецепторов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и тому подобные.

Противовоспалительные вещества также включают соединения, которые подавляют/снижают клеточный ответ в виде молекул воспаления, таких как цитокины (например, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, IL-18, IL-25, IFN-α, IFN-β и другие), СС хемокины CCL-1 - CCL28 (некоторые из которых также известны, как, например, МСР-1, CCL2, RANTES), СХС хемокины CXCL1-CXCL17 (некоторые из которых также известны, как, например, IL-8, MIP-2), факторы роста (например, GM-CSF, NGF, SCF, TGF-β, EGF, VEGF и другие) и/или их соответствующие рецепторы.

Некоторые примеры вышеупомянутых противовоспалительных антагонистов/ингибиторов включают ABN912 (МСР-1/CCL2, Novartis AG), AMG76F (CCR4, Amgen Inc.), EMBREL® (TNF, Amgen Inc, Wyeth), huMAb OX40L GENENTECH (TNF суперсемейство, Genentech Inc, AstraZeneca PLC), R4930 (TNF суперсемейство, Roche Holding Ltd), SB683699/Firategrast (VLA4; GlaxoSmithKline PLC); CNT0148 (TNFα, Centocor, Inc, Johnson & Johnson, Schering-Plough Corp); канакинумаб (IL-1β, Novartis); исрапафант MITSUBISHI (PAF/IL-5, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), антагонисты/ингибиторы IL-4 и IL-4 рецепторов: AMG317 (Amgen Inc), BAY169996 (Bayer AG), AER-003 (Aerovance), APG-201 (Apogenix), антагонисты/ингибиторы IL-5 и IL-5 рецепторов: MEDI563 (AstraZeneca PLC, Medlmmune, Inc), BOSATRIA® (GlaxoSmithKline PLC), CINQUIL® (Ception Theraputic), TMC120B (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), босатриа (GlaxoSmithKline PLC), резлизумаб SCHERING (Schering-Plough Corp); MEDI528 (IL-9, AstraZeneca, Medlmmune, Inc), антагонисты/ингибиторы IL-13 и IL-13 рецепторов: TNX650 GENENTECH (Genentech), CAT-354 (AstraZeneca PLC, Medlmmune), AMG-317 (Takeda Pharmaceutical Company Limited), MK6105 (Merck & Co Inc), IMA-026 (Wyeth), IMA-638 анрукинзумаб (Wyeth), MILR1444A/лебрикизумаб (Genentech), QAX576 (Novartis), CNTO-607 (Centocor), MK-6105 (Merck, CSL); двойной ингибитор IL-4 и IL-13: AIR645/ISIS369645 (ISIS Altair), DOM-0910 (GlaxoSmithKline, Domantis), питракинра/AER001/AEROVANT™ (Aerovance Inc), AMG-317 (Amgen) и тому подобные.

Соответствующие стероиды включают кортикостероиды; комбинации кортикостероидов и LABA, комбинации кортикостероидов и LAMA; комбинации кортикостероидов, LABA и LAMA и тому подобные.

Соответствующие кортикостероиды включают будесонид, флутиказон, флунизолид, триамцинолона, беклометазон, мометазон, циклезонид, дексаметазон и тому подобные.

Примеры составов будесонида включают CAPTISOL-ENABLED® раствор с будесонидом для распыления (AstraZeneca PLC), PULMICORT® (AstraZeneca PLC), PULMICORT® флексхейлер (AstraZeneca Plc), PULMICORT® HFA-ДАИ безфреоновый дозированный ингалятор (AstraZeneca PLC), PULMICORT RESPULES® (AstraZeneca PLC), инфлармрид (Boehringer Ingelheim GmbH), PULMICORT® HFA-ДАИ безфреоновый дозированный ингалятор (SkyePharma PLC), будесонид дозированный ASTRAZENECA (AstraZeneca PLC), будесонид модулит (Chiesi Farrnaceutici SpA), CHF5188 (Chiesi Farrnaceutici SpA), Будесонид Abbott Labs (Abbott Laboratories), Будесонид кликхейлер (Vestura Group PLC), мифлонид (Novartis AG), ксавин (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), Будесонид TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), SYMBICORT® (KK AstraZeneca, AstraZeneca PLC), VR632 (Novartis AG, Sandoz International GmbH) и тому подобные.

Примеры составов флутиказона пропионата включают фликсотид эвохейлер (GlaxoSmithKline PLC), фликсотид небулс (GlaxoSmithKline Plc), FLOVENT® (GlaxoSmithKline Plc), FLOVENT® дискус (GlaxoSmithKline PLC), FLOVENT® HFA безфреоновый (GlaxoSmithKline PLC), FLOVENT® ротадиск (GlaxoSmithKline PLC), ADVAIR® HFA безфреоновый (GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc), ADVAIR DISCUS® (GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc), VR315 (Novartis AG, Vectura Group PLC, Sandoz International GmbH) и тому подобные. Другие составы флутиказона включают флутиказон как флузонал (Laboratories Almirall, SA), флутиказона фуроат как GW685698 (GlaxoSmithKline PLC, Thervance Inc), плюсвент (Laboratories Almirall, SA), FLUTIFORM® (Abbott Laboratories, SkyePharma PLC) и тому подобные.

Примеры составов флунизолида включают AEROBID® (Forest Laboratories Inc), AEROSPAN® (Forest Laboratories Inc) и тому подобные. Примеры триамцинолона включают триамцинолон ABBOTT LABS (Abbott Laboratories), AZMACORT® (Abbott Laboratories, Sanofi-Aventis) и тому подобные. Примеры беклометазона дипропионата включают бекловент (GlaxoSmithKline PLC), QVAR® (Johnson & Johnson, Schering-Plough Corp, Teva Pharmacetucial Industries Ltd), асмабек кликхейлер (Vectura Group PLC), беклометазон TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), ванцерил (Schering-Plough Corp), БДП модулит (Chiesi Farrnaceutici SpA), Clenil (Chiesi Farrnaceutici SpA), беклометазона дипропионат TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) и тому подобные. Примеры мометазона включают QAB149 мометазона фуроата (Schering-Plough Corp), QMF149 (Novartis AG), фомотерола фумарат, мометазона фуроат (Schering-Plough Corp), MFF258 (Novartis AG, Merck & Co Inc), ASMANEX® твистхейлер (Schering-Plough Corp) и тому подобные. Примеры цирлесонида включают ALVESCO® (Nycomed International Management GmbH, Sepracor, Sanofi-Aventis, Tejin Pharrna Limited), ALVESCO® комбо (Nycomed International Management GmbH, Sanofi-Aventis), ALVESCO® HFA безфреоновый (Nycomed Intenational Management GmbH, Sepracor Inc) и тому подобные. Примеры дексаметазона включают DEXPAK® (Merck), DEKADRON® (Merck), адренокот, СПС-Корт-Д, декаджект-10, солурекс и тому подобные. Другие кортикостероиды включают этипреднол диклоацетат TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) и тому подобные.

Комбинации кортикостероидов и LABA включают сальметерол с флутиказоном, формотерол с будесонидом, формотерол с флутиказоном, формотерол с мометазоном, индакатерол с мометазоном и тому подобные.

Примеры сальметерола с флутиказоном включают плюсвент (Laboratorios Almirall, SA), ADVAIR® HFA безфреоновый (GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc), ADVAIR® Discus (GlaxoSmithKline PLC, Theravance Inc), VR315 (Novartis AG, Vectura Group PLC, Sandoz International GmbH) и тому подобные. Примеры формотерола с будесонидом включают SYMBICORT® (AstraZeneca PLC), VR632 (Novartis AG, Vectura Group PLC), и тому подобное. Примеры вилантерола с флутиказоном включают GSK642444 с флутиказоном и тому подобные. Примеры формотерола с флутиказоном включают FLUTIFORM® (Abbott Laboratories, SkyePharma PLC) и тому подобные. Примеры формотерола с мометазоном включают DULERA®/MFF258 (Novartis AG, Merck & Со Inc) и тому подобные. Примеры индикатерола с мометазоном включают QAB149 мометазона фуроат (Schering-Plough Corp), QMF149 (Novartis AG) и тому подобные. Комбинации кортикостероидов с LAMA включают флутиказон с тиотропиумом, будесонид с тиотропиумом, мометазон с тиотропиумом, сальметерол с тиотропиумом, формотерол с тиотропиумом, индикатерол с тиотропиумом, вилантерол с тиотропиумом и тому подобные. Комбинации кортикостероидов с LAMA и LABA включают, например, флутиказон с сальметеролом и тиотропиумом.

Другие противоасматические молекулы включают: ARD111421 (агонист VIP-пептида, AstraZeneca PLC), AVE0547 (противовоспалительное, Sanofi-Aventis), AVE0675 (агонист TLR, Pfizer, Sanofi-Aventis), AVE0950 (ингибитор Syk-киназы, Sanofi-Aventis), AVE5883 (антагонист NK1/NK2, Sanofi-Aventis), AVE8923 (ингибитор бета триптазы, Sanofi-Aventis), CGS21680 (агонист А2А аденозиновых рецепторов, Novartis AG), ATL844 (антагонист A2B рецепторов, Novartis AG), BAY443428 (ингибитор триптазы, Bayer AG), CHF5407 (ингибитор M3 рецепторов, Chiesi Farrnaceutici SpA), ингибитор CPLA2 WYETH (ингибитор CPLA2, Wyeth), IMA-638 (антагонист IL-13, Wyeth), LAS100977 (LABA, Laboratorios Almirall, SA), MABA (антагонист M3 и β2 рецепторов, Chiesi Farmaceutici SpA), R1671 (моноклональные антитела, Roche Holding Ltd), CS003 (антагонист нейрокининовых рецепторов, Daiichi Sankyo Company, Limited), DPC168 (CCR антагонист, Bristol-Myers Squibb), E26 (анти-IgE, Genentech Inc), HAE1 (Genentech), IgE ингибитор Amgen (Amgen Inc), AMG853 (антагонист CRTH2 и D2 рецепторов, Amgen), IPL576092 (LSAID, Sanofi-Aventis), EPI2010 (антисмысловой аденозин 1, Chiesi Farmaceutici SpA), CHF5480 (ингибитор ФДЭ-4, Chiesi Farrnaceutici SpA), KI04204 (кортикостероид, Abbott Laboratories), SVT47060 (Laboratorios Salvat, SA), VML530 (ингибитор синтеза лейкотриенов, Abbott Laboratories), LAS35201 (антагонист M3 рецепторов. Laboratories Almirall, SA), MCC847 (антагонист D4 рецепторов, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), MEM1414 (ингибитор ФДЭ-4, Roche), TA270 (ингибитор 5-LO, Chugai Pharmaceutical Co Ltd), TAK661 (ингибитор хемотаксиса эозинофилов, Takeda Pharmaceutical Company Limited), TBC4746 (антагонист VLA-4, Schering-Plough Corp), VR694 (Vectura Group PLC), PLD177 (стероид, Vectura Group PLC), KI03219 (кортикостероид + LABA, Abbott Laboratories), AMG009 (Amgen Inc), AMG853 (антагонист D2 рецепторов, Amgen Inc);

AstraZeneca PLC: AZD1744 (CCR3/антагонист гистамин-1 рецепторов), AZD1419 (TLR9 агонист), ингибитор тучных клеток AstraZeneca, AZD3778 (CCR антагонист), DSP3025 (TLR7 агонист), AZD1981 (антагонист CRTH2 рецепторов), AZD5985 (CRTH2 антагонист), AZD8075 (CRTH2 антагонист), AZD1678, AZD2098, AZD2392, AZD3825, AZD8848, AZD9215, ZD2138 (ингибитор 5-LO), AZD3199 (LABA);

GlaxoSmithKline PLC: GW328267 (агонист А2 аденозиновых рецепторов), GW559090 (антагонист α4 интегрина), GSK679586 (моноклональные антитела), GSK597901 (агонист β2 адренергических рецепторов), AM103 (ингибитор 5-LO), GSK256006 (ингибитор ФДЭ-4), GW842470 (ингибитор ФДЭ-4), GSK870086 (глюкокортикоидный агонист), GSK159802 (LABA), GSK256066 (ингибитор ФДЭ-4), GSK642444 (LABA, агонист β2 адренергических рецепторов), GSK64244 и револаир (флутиказон/вилантерол), GSK799943 (кортикостероид), GSK573719 (антагонист мускариновых рецепторов) и GSK573719;

Pfizer Inc: PF3526299, PF3893787, PF4191834 (FLAP антагонист), PF610355 (агонист β2 адренергических рецепторов), СР664511 (ингибитор α4β1/VCAM-1 взаимодействия), СР609643 (ингибитор α4β1/VCAM-1 взаимодействия), СР690550 (JAK3 ингибитор), SAR21609 (TLR9 агонист), AVE7279 (переключатель Т1 хелперов), TBC4746 (VLA-4 антагонист); R343 (сигнализирующий ингибитор IgE рецепторов), SEP42960 (антагонист аденозиновых рецепторов A3);

Sanofi-Aventis: MLN6095 (CrTH2 ингибитор), SAR137272 (A3 антагонист), SAR21609 (TLR9 агонист), SAR389644 (антагонист DP1 рецепторов), SAR398171 (CrTH2 антагонист), SSR161421 (антагонист аденозиновых рецепторов A3);

Merck & Со Inc: MK0633, MK0633, MK0591 (5-LO ингибитор), MK886 (ингибитор лейкотриенов), BIO1211 (VLA-4 антагонист); Novartis AG: QAE397 (кортикостероиды длительного действия), QAK423, QAN747, QAP642 (CCR3 антагонист), QAX935 (TLR9 агонист), NVA237 (LAMA).

Фармацевтически активное вещество может также быть выбрано из группы, состоящей из агонистов потенциалзависимых катионных (TRP) каналов. В определенных вариантах воплощения, агонистом TRP является агонист подсемейств TRPC, TRPV, TRPM и/или TRPA1. В некоторых вариантах воплощения, агонист TRP каналов выбирают из группы, состоящей из агонистов TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPC6, TRPM6, и/или TRPA1. Соответствующие агонисты TRP каналов могут быть выбраны из группы, которую составляют аллил изотиоцианат (AITC), бензил изотиоцианат (BITC), фенил изотиоцианат, изопропил изотиоцианат, метил изотиоцианат, диаллил дисульфид, акролеин (2-пропеналь), дисульфирам (ANTABUSE®), фарнезил тиосалициловая кислота (FTS), фарнезил тиоуксусная кислота (FTA), хлодантоин (SPOROSTATIN®, фунгициды местного действия), (15-D-PGJ2), 5,8,11,14-эйкозотетраиновая кислота (ETYA), дибензоазепин, мефенаминовая кислота, флурибипрофен, кеопрофен, диклофенак, индометацин, SC алкины (SCA), пентенал, алкины горчичного масла (МОА), йодацетамин, алкин иодацетамида, (2-аминоэтил)метантиосульфонат (MTSEA), 4-гидрокси-2-нонил (HNE), 4-гидроксигексенал (ННЕ), 2-хлорбензалмалононитрил, N-хлортозиламид (хлорамин-Т), формальдегид, изофлуран, изовеллерал, перекись водорода, URB597, тиосульфинат, аллицин (разновидность тиосульфината), флуфенаминовая кислота, нифлуминовая кислота, карвакрол, эвгенол, ментол, гингерол, ицилин, метилсалицилат, арахидоновая кислота, циннемалдегид, супер синнемалдегид, тетрагидроканнабинол (ТНС или Δ⁹-ТНС), каннабидиол (CBD), каннабихромин (СВС), каннабигерол (CBG), ТГК кислоты (ТНС-А), КБД кислоты (CBD-A), соединение 1 (AMG5445), 4-метил-N[2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфенилсульфанил)этил]бензамид, N-[2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфенилсульфанил)этил]ацетамид, AMG9090, AMG5445, 1-олеоил-2-ацетил-sn-глицерин (OAG), карбахол, диацилглицерол (DAG), 1,2-дидеканоилглицерол, флуфенамат/флуфенаминовая кислота, нифлумат/нифлуминовая кислота, гиперфорин, 2-аминоэтоксидифенил борат (2-АРВ), дифенилбориновый ангидрид (DPBA), дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТНС или Δ⁹-THC), каннабиниол (CBN), 2-АРВ, O-1821, 11-гидрокси-Δ⁹-тетрагидроканнабинол, набилон, СР55940, HU-210, HU-211/дексанабинол, HU-331, HU-308, JVVH-015, WIN55, 212-2, 2-арахидоноилглицерол (2-AG), арвил, PEA, АМ404, O-1918, JWH-133, инценсол, инценсола ацетат, ментол, эвгенол, дигидрокарвеол, карвеол, тимол, ванилин, этилванилин, циннемальдегид, 2-аминоэтоксидифенил борат (2-АРВ), дифениламин (DPA), дифенилбориновый ангидрид (DPBA), камфара, (+)-борнеол, (-)-изопинокамфеол, (-)-фенхон, (-)-транс-пинокарвеол, изоборнеол, (+)-камфорхинон, (-)-α-туйон, α-пинена оксид, 1,8-цинеол/эвкалиптол, 6-бутил-m-крезол, карвакрол, р-силенол, креозол, пропофол, р-цимен, (-)-изоппулегол, (-)-карвон, (+)-дигидрокарвон, (-)-ментон, (+)-линалоол, гераниол, 1-изопропил-4-метилбицикло[3.1.0]гексан-4-ол, 4αPDD, GSK1016790A, 5’6’ эпоксиэйкозотриены (5’6’-ЕЕТ), 8’9’ эпоксиэйкозотриены (8’9’-ЕЕТ), АРР44-1, RN1747, состав Ib WO 200602909, состав IIb WO 200602909, состав IIc WO 200602929, состав IId WO 200602929, состав IIIb WO 200602929, состав IIIc WO 200602929, арахидоновая кислота (АА), 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (ТРА)/форбол 12-миристат 13-ацетат (РМА), бисандрографалид (ВАА), инценсол, инценсола ацетат, соединение IX WO 2010015965, соединение Х WO 2010015965, соединение XI WO 2010015965, соединение XII WO 2010015965, WO 2009004071, WO 2006038070, WO 2008065666, состав VII WO 2010015965, состав IV WO 2010015965, дибензоазепин, дибензооксазепин, состав I WO 2009071631, N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(4-хлорфенил)сульфонил]-3-оксогексагидро-1Н-азепин-4-ил}амино)карбонил]-3-метилбутил}-1-бензотиофен-2-карбоксамид, N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(4-фторфенил)сульфонил]-3-оксогексагидро-1Н-азепин-4-ил}амино)карбонил]-3-метилбутил}-1-бензотиофен-2-карбоксамид, N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(2-цианофенил)сульфонил]-3-оксогексагидро-1H-азепин-4-ил}амино)карбонил]-3-метилбутил}-1-метил-1H-индол-2-карбоксамид, и N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(2-цианофенил)сульфонил]-гексагидро-1H-азепин-4-ил}амино)карбонил]-3-метилбутил}-1-метил-1Н-индол-2-карбоксамид.

Соответствующие отхаркивающие средства включают гвайфенезин, гвайаколкулфонат, аммония хлорид, калия йодид, тилоксапол, сурьмы пентасульфид и тому подобные.

Соответствующие вакцины включают назально вдыхаемые вакцины против гриппа и тому подобные.

Соответствующие макромолекулы включают в себя белки и крупные пептиды, полисахариды и олигосахариды, молекулы ДНК и РНК нуклеиновых кислот и их аналогов, обладающие терапевтической, профилактической или диагностической активностью. Белки могут включать в себя факторы роста, гормоны, цитокины (например, хемокины) и антитела. Как здесь представлено, антитела могут включать: все виды иммуноглобулинов; например, IgG, IgM, IgA; IgE, IgD и т.д., из любых источников, например иммуноглобулины человека, грызунов, кроликов, коров, овец, свиней, собак, других млекопитающих, курицы, других птиц, видов водных животных и т.д.; моноклональные и поликлональные антитела; одноцепочечные антитела (в том числе IgNAR (одноцепочечные антитела, полученные из акул)); химерные антитела; бифункциональные/биспецифические антитела; гуманизированные антитела; антитела человека, и CDR-grafted антитела (привитые на гипервариабельном участке), которые являются специфическими для целевого белка или его фрагментов, а также включать фрагменты антител, в том числе Fab, Fab’, F(ab’)2, scFv, Fv, верблюжьи антитела, микроантитела, нанотела и малые модульные иммунофармацевтические средства (SMIP). Молекулы нуклеиновых кислот включают ДНК, например, кодирующие гены или фрагменты генов, либо РНК, в том числе мРНК; антисмысловые молекулы, такие как антисмысловые РНК; молекулы РНК, участвующие в РНК-интерференции (RNAi), такие как микроРНК (miRNA); малые интерферирующие РНК (siRNA) и малые шпильки РНК (shRNA), рибозимы или другие молекулы, способные ингибировать транскрипцию и/или трансляцию. Предпочтительны макромолекулы с молекулярным весом по меньшей мере 800 дальтон, по меньшей мере 3000 дальтон или по меньшей мере 5000 дальтон.

В предпочтительных вариантах воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица включает терапевтическое антитело. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения, антитело является моноклональным антителом. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения антитело является одноцепочечным антителом, химерным антителом, бифункциональным/биспецифическим антителом, гуманизированным антителом или их комбинацией. В предпочтительных вариантах воплощения антитело выбрано из группы, состоящей из: моноклональных антител, например, абциксиман (REOPRO®, химерные), адалимумаб (HUMIRA®, человеческие), алемтузумаб (САМРАТН®, гуманизированные), басиликсимаб (SIMULECT®, химерные), белимумаб (BENLISTA®, человеческие), бевацизумаб (AVASTIN®, гуманизированные), брентуксимаб ведотин (ADCETRIS®, химерные), канакинумаб (ILARIS®, человеческие), цетуксимаб (ERBITUX®, химерные), цертолизумаб пегол (CIMZIA®, гуманизированные), даклизумаб (ZENAPAX®, гуманизированные), деносумаб (PROLIA®, XGEVA®, человеческие), экулизумаб (SOLIRIS®, гуманизированные), эфализумаб (RAPTIVA®, гуманизированные), гемтузумаб (MYLOTARG®, гуманизированные), голимумаб (SYMPONI®, человеческие), ибритумомаб тиуксетан (ZEVALIN®, мышиные), инфликсимаб (REMICADE®, химерные), ипилимумаб (MDX-101) (YERVOY®, человеческие), муромонаб-CD3 (ортоклон OKT3, мышиные), натализумаб (TYSABRI®, гуманизированные), офатумумаб (ARZERRA®, человеческие), омализумаб (XOLAIR®, гуманизированные), паливизумаб (SYNAGIS®, гуманизированные), панитумумаб (VECTIBIX®, человеческий), ранибизумаб (LUCENTIS®, гуманизированные), ритуксимаб (RITUXAN®, MABTHERA®, химерные), тоцилизумаб (или атлизумаб) (ACTEMRA® и ROACTEMRA®, гуманизированные), тозитумомаб (BEXXAR®, мышиные), трастузумаб (HERCEPTIN®, гуманизированные) и биспецифические антитела, например катумаксомаб (REMOVAB®, крысино-мышиные гибридные моноклональные антитела).

Выбранные макромолекулярные активные вещества для системного применения включают, но не ограничиваются этим: VENTAVIS® (илопрост), кальцитонин, эритропоэтин (ЕРО), фактор ГХ, колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF), колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), гормон роста, инсулин, TGF-бета, альфа-интерферон, бета-интерферон, гамма-интерферон, рилизинг фактор лютеинизирующего гормона (LHRH), фолликулостимулирующий гормон (FSH), цилиарный нейротрофический фактор, рилизинг фактор гормона роста (GRF), инсулиноподобный фактор роста, инсулинотропин, антагонист рецепторов к интерлейкину-1, интерлейкин-3, интерлейкин-4, интерлейкин-6, макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), альфа-1 тимозин, IIb/IIIa ингибитор, альфа-1 антитрипсин, анти-RSV антитела, паливизумаб, мотавизумаб, и ALN-RSV, ген муковисцидозного трансмембранного регулятора (CFTR), дезоксирибонуклеаза (DNase), гепарин, бактерицидный/повышающий проницаемость белок (BPI), противоцитомегаловирусные (CMV) антитела, антагонист к рецепторам интерлейкина-1 и тому подобные, альфа-дефензины (например, человеческие белки нейтрофилов (HNP): HNP1, 2, 3 и 4; человеческие дефензины 5 и 6 (HD5 и HD6)), бета-дефензины (HBD1, 2, 3 и 4), или Θ - дефензины/ретроциклины, GLP-1 аналоги (лираглутид, экзенатид и т.д.), доменные антитела (dAbs), прамлинтида ацетат (симлин), аналоги лептина, синагис (паливизумаб, медиммун) и цисплатин. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица включает макромолекулу, участвующую во внутри- или межклеточной передаче информации, такую как фактор роста, цитокин, хемокин или гормон. В предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит гормон. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения, этим гормоном является инсулин.

Выбранные терапевтические средства, используемые для приема при хроническом муковисцидозе, включают антибиотики/макролидные антибиотики, бронхолитики, ингаляционные LABA и вещества, способствующие отхождению бронхиального секрета. Соответствующие примеры антибиотиков/макролидов включают тобрамицин, азитромицин, ципрофлоксацин, колистин, азтреонам и тому подобное. Другим примером антибиотика/макролида является левофлоксацин. Соответствующие примеры бронхиолитиков включают ингаляционные бета-агонисты короткого действия, такие как альбутерол и тому подобные. Соответствующие примеры ингаляционных LABA включают сальметерол, формотерол и тому подобные. Соответствующие примеры веществ, способствующих отхождению бронхиального секрета, включают пульмозим (дорназа альфа, Genentech) гипертонический физиологический раствор, ДНКазу, гепарин и тому подобные. Выбранные терапевтические средства, используемые для профилактики и/или лечения муковисцидоза, включают VX-770 (Vertex Pharmaceuticals) и амилорид.

Выбранные терапевтические средства, используемые для лечения идиопатического легочного фиброза, включают метелимумаб (CAT-192) (ингибитор TGF-β1 моноклональных антител, гензим), аэровантил (AER001, питракинра) (двойной IL-13, антагонист IL-4 белка, аэрованс), аэродерм (пегилированный аэровант, аэрованс), микроРНК, РНК-интерференции и тому подобные.

В предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица включает в себя антибиотик, такой как макролид (например, азитромицин, кларитромицин и эритромицин), тетрациклин (например, доксициклин, тигециклин), фторхинолон (например, гемифлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин и моцифлоксацин), цефалоспорин (например, цефтриаксон, дефотаксим, цефтазидим, цефепим), пенициллин (например, амоксициллин, амоксициллин с клавуланатом, ампициллин, пиперациллин и тикарциллин), необязательно с β-лактамазным ингибитором (например, сульбактам, тазобактам и клавулановая кислота), такие как ампициллин-сульбактам, пиперациллин-тазобактам и тикарциллин с клавуланатом, аминогликозид (например, амикацин, арбекацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин, родострептомицин, стрептомицин, тобрамицин, и апрамицин), пенем или карбапенем (например, дорипенем, эртапенем, имипенем и меропенем), монобактам (например, азтреонам), оксазолидин (например, линезолид), ванкомицин, гликопептидные антибиотики (например, телаванцин), противотуберкулезные антибиотики, тобрамицин, азитромицин, ципрофлоксацин, колистин и тому подобные. В предпочтительном варианте воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица включает в себя левофлоксацин. В другом предпочтительном варианте воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит азтреонам или его фармацевтически приемлемую соль (например, CAYSTON®). В еще одном предпочтительном варианте воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица не содержат тобрамицин. В другом варианте воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица не содержат левофлоксацин. В другом варианте воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица не содержат KAYSTON®.

В предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица включает в себя LABA, такие как сальметерол, формотерол и изомеры (например, арформотерол), кленбутерол, тулобутерол, вилантерол (Revolair™), индикатерол, кармотерол, изопротеренол, прокатерол, бамбутерол, милветерол и тому подобное. В еще одном предпочтительном варианте воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит формотерол. В другом предпочтительном варианте воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит сальметерол.

Если сухие порошки предназначены для лечения муковисцидоза, предпочтительными дополнительными терапевтическими средствами являются бета-агонисты короткого действия (например, албутерол), антибиотики (например, левофлоксацин), рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I (например, дорназа альфа, также известная как ДНКаза), блокаторы натриевых каналов (например, амилорид), а также их комбинации.

В предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица включает в себя LAMA, такие как тиотропиум, гликопирролат, аклидиниум, ипратропиум и тому подобное. В еще одном предпочтительном варианте воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица включает в себя тиотропиум.

В предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит кортикостероиды, такие как будесонид, флутиказон, флунизолид, триамцинолон, беклометазон, мометазон, циклезонид, дексаметазон и тому подобное. В еще одном предпочтительном варианте воплощения, вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит флутиказон.

В предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит комбинации двух или более из следующих: LABA, LAMA и кортикостероид. В еще одном предпочтительном варианте воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит флутиказон и сальметерол. В еще одном предпочтительном варианте воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемая сухая частица содержит флутиказон, сальметерол и тиотропиум.

Когда дополнительное терапевтическое средство вводится пациенту с сухим порошком или сухими частицами, описанными в настоящем документе, это средство и сухой порошок, или сухие частицы вводят для обеспечения перекрытия терапевтического эффекта от дополнительного терапевтического средства за счет назначения сухого порошка или сухих частиц. Например, LABA, такие как формотерол, либо бета-агонисты короткого действия, такие как альбутерол, можно вводить пациенту перед тем, как введены сухой порошок или сухие частицы, описанные в настоящем документе.

В предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемый сухой порошок или вдыхаемые сухие частицы не содержат сурфактанты, такие как L-альфа-фосфатидилхолин дипальмитоил («DPPC»), дифосфатидил глицерин (DPPG), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин (DPPS), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DSPE), 1-пальмитоил-2-олеоилфосфатидилхолин (РОРС), жирные спирты, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, поверхностно-активные жирные кислоты, сорбитан триолеат (Span 85), гликохолат, сурфактин, полоксомеры, эфиры жирных кислот сорбитана, тилоксапол, фосфолипиды или алкилированные сахара.

Свойства сухого порошка и сухих частиц

Сухие частицы в данном изобретении предпочтительно мелкие и диспергированные, и могут иметь плотность катионов натрия (Na⁺) и/или катионов калия (K⁺). Как правило, сухие частицы данного изобретения имеют ОСГД, измеренный HELOS/RODOS при 1,0 бар около 10 мкм или менее (например, приблизительно от 0,1 мкм до 10 мкм). Предпочтительно, сухие частицы в данном изобретении имеют ОСГД около 9 мкм или менее (например, приблизительно от 0,1 мкм до около 9 мкм); около 8 мкм или менее (например, от около 0,1 мкм до около 8 мкм); около 7 мкм или менее (например, от около 0,1 мкм до около 7 мкм); около 6 мкм или менее (например, от около 0,1 мкм до около 6 мкм); около 5 мкм или менее {например, менее 5 мкм, от около 0,1 мкм до около 5 мкм); около 4 мкм или менее (например, от 0,1 мкм до около 4 мкм); около 3 мкм или менее (например, от 0,1 мкм до около 3 мкм); около 2 мкм или менее (например, от 0,1 мкм до около 2 мкм); около 1 мкм или менее (например, от 0,1 мкм до около 1 мкм); приблизительно от 1 мкм до около 6 мкм; приблизительно от 1 мкм до около 5 мкм; приблизительно от 1 мкм до около 4 мкм; приблизительно от 1 мкм до около 3 мкм или приблизительно от 1 мкм до около 2 мкм, измеряемые HELOS/RODOS при 1,0 бара.

Вдыхаемые сухие порошки в данном изобретении могут иметь слабые характеристики текучести, такие как объемная текучесть потока, например, как при оценке отношения Хауснера, как описание в настоящем документе. Тем не менее, удивительно, что порошки являются высокодисперсными. Это удивительно, потому что и текучесть и диспергируемость, как известно, негативно влияет на агломерацию или агрегацию частиц. Таким образом, было неожиданно, что частицы, которые имеют слабые характеристики текучести, такие как объемная текучесть потока, могли бы быть весьма высокодисперсными.

Вдыхаемые сухие порошки могут иметь отношение Хауснера по меньшей мере 1,5, и может быть по меньшей мере 1,6; по меньшей мере 1,7; по меньшей мере 1,8; по меньшей мере 1,9; по меньшей мере 2,0; по меньшей мере 2,1; по меньшей мере 2,2; по меньшей мере 2,3; по меньшей мере 2,4; по меньшей мере 2,5; по меньшей мере 2,6 или по меньшей мере 2,7.

Как правило, сухие частицы настоящего изобретения диспергированы, и имеют 1 бар/4 бар и/или 0,5 бар/4 бар и/или 0,2 бар/4 бар и/или 0,2 бар/2 бар, от около 2,2 или менее (например, от около 1,0 до около 2,2) или около 2,0 или менее (например, примерно от 1,0 до примерно 2,0). Предпочтительно, сухие частицы данного изобретения имеют 1 бар/4 бар и/или 0,5 бар/4 бар от около 1,9 или менее (например, от около 1,0 до около 1,9); около 1,8 или менее (например, примерно от 1,0 до около 1,8); около 1,7 или менее (например, от около 1,0 до около 1,7); около 1,6 или менее (например, примерно от 1,0 до около 1,6); около 1,5 или менее (например, от около 1,0 до около 1,5); около 1,4 или менее (например, примерно от 1,0 до около 1,4); около 1,3 или менее (например, менее чем 1,3; примерно от 1,0 до около 1,3); около 1,2 или менее (например, от 1,0 до около 1,2); около 1,1 или менее (например, от 1,0 до около 1,1 мкм) или сухие частицы данного изобретения имеют 1 бар/4 бар и/или 0,5 бар/4 бар от около 1,0. Предпочтительно 1 бар/4 бар и/или 0,5 бар/4 бар измеряются лазерной дифракцией, используя HELOS/RODOS системы.

Альтернативно или в дополнение, вдыхаемые сухие частицы данного изобретения могут иметь МСАД около 10 микрон или менее, например, МСАД около от 0,5 микрона до примерно 10 микрон. Предпочтительно, сухие частицы данного изобретения имеют МСАД около 5 микрон или менее (например, от около 0,5 микрон до 5 микрон; предпочтительно примерно от 1 микрона до 5 микрон), около 4 микрон или менее (например, от около 1 микрона до примерно 4 микрон); около 3,8 микрон или менее (например, от около 1 микрона до примерно 3,8 микрон); около 3,5 микрон или менее (например, от около 1 микрон до примерно 3,5 микрон); около 3,2 микрон или менее (например, от около 1 микрона до примерно 3,2 микрон); около 3 микрон или менее (например, от около 1 микрон до примерно 3,0 микрон); около 2,8 микрон или менее (например, от около 1 микрон до примерно 2,8 микрон); около 2,2 микрон или менее (например, от около 1 микрон до примерно 2,2 микрон); около 2,0 микрон или менее (например, от около 1 микрона до примерно 2,0 микрон) или около 1,8 микрона или менее (например, от около 1 микрона до примерно 1,8 микрон).

Альтернативно или в дополнение, вдыхаемые сухие порошки или сухие частицы данного изобретения могут иметь ТФЧ менее примерно 5,6 микрон (ТФЧ<5,6 мкм) у по меньшей мере около 20%; по меньшей мере у около 30%; по меньшей мере у примерно 40%; предпочтительно по меньшей мере у приблизительно 45%; по меньшей мере, у около 50%; по меньшей мере у около 55%; по меньшей мере у около 60%; по меньшей мере, у около 65% или по меньшей мере у около 70%.

Альтернативно или в дополнение, сухие порошки или сухие частицы данного изобретения могут иметь ТФЧ менее примерно 5,0 микрон (ТФЧ_ОД<5,0 мкм) у по меньшей мере около 20%; у по меньшей мере около 30%; у по меньшей мере примерно 45%; предпочтительно по меньшей мере у приблизительно 40%; по меньшей мере, у около 45%; по меньшей мере у около 50%; по меньшей мере у около 60%; у по меньшей мере, у около 65% или у, по меньшей мере, около 70%.

Альтернативно или в дополнение, сухие порошки или сухие частицы данного изобретения могут иметь ТФЧ менее примерно 5,0 микрон выпущенной дозы (ТФЧ_ОД<5,0 мкм) у по меньшей мере около 45%; предпочтительно по меньшей мере у приблизительно 50%; по меньшей мере, у около 60%; по меньшей мере у около 65%; по меньшей мере у около 70%; у по меньшей мере, около 75%; у по меньшей мере, около 80% или у, по меньшей мере, около 85%. Альтернативно или в дополнение, сухие порошки или сухие частицы данного изобретения могут иметь ТФЧ менее примерно 3,4 микрон (ТФЧ<3,4 мкм) у по меньшей мере около 20%; предпочтительно по меньшей мере у приблизительно 25%; по меньшей мере, у около 30%; по меньшей мере у около 35%; по меньшей мере у около 40%; по меньшей мере, у около 45% или по меньшей мере у около 50% или по меньшей мере у около 55%.

Альтернативно или в дополнение, вдыхаемые сухие порошки и сухие частицы данного изобретения имеют плотность утряски от около 0,1 г/см³ до около 1,0 г/см³. Например, мелкие и диспергируемые сухие частицы имеют плотность утряски от около 0,1 г/см³ до около 0,9 г/см³, от около 0,2 г/см³ до около 0,9 г/см³, от около 0,2 г/см³ до около 0,9 г/см³, от около 0,3 г/см³ до около 0,9 г/см³, от около 0,4 г/см³ до около 0,9 г/см³, от около 0,5 г/см³ до около 0,9 г/см³, или от около 0,5 г/см³ до около 0,8 г/см³, более чем около 0,4 г/см³, более чем около 0,5 г/см³, более чем около 0,6 г/см³, более чем примерно 0,7 г/см³, около от 0,1 г/см³ до около 0,8 г/см³, около от 0,1 г/см³ до около 0,7 г/см³, около от 0,1 г/см³ до около 0,6 г/см³, около от 0,1 г/см³ до около 0,5 г/см³, около от 0,1 г/см³ до около 0,4 г/см³, около от 0,1 г/см³ до около 0,3 г/см³, менее 0,3 г/см³. В предпочтительном варианте воплощения, плотность утряски более чем около 0,4 г/см³. В другом предпочтительном варианте воплощения, плотность утряски более чем примерно 0,5 г/см³. Альтернативно, плотность утряски составляет менее 0,4 г/см³.

Альтернативно или в дополнение, вдыхаемые сухие порошки и сухие частицы данного изобретения могут иметь воду или растворитель в качестве содержимого в количестве менее 15% от веса вдыхаемой сухой частицы. Например, вдыхаемые сухие порошки и сухие частицы данного изобретения могут иметь воду или растворитель в качестве содержимого в количестве менее около 15% от веса, менее около 13% от веса, менее около 11,5% от веса, менее чем примерно 10% от веса, менее чем около 9% от веса, менее чем около 8% от веса, менее чем около 7% от веса, менее чем около 6% от веса, менее чем примерно 5% от веса, менее чем около 4% от веса, менее чем около 3% от веса, менее чем около 2% от веса, менее около 1% от веса или быть безводными. Вдыхаемые сухие частицы данного изобретения могут иметь содержание воды или растворителя в количестве менее около 6% от веса и более чем примерно 1%; менее чем около 5,5% и более чем примерно 1,5%; менее чем около 5% и более чем около 2%, около 2%, около 2,5%, около 3%, около 3,5%, около 4%, около 4,5%, около 5%.

Растворение вдыхаемых сухих порошков и вдыхаемых сухих частиц, при осаждения сухого порошка или частиц в легких, может быть быстрым или продолжительным. Период продолжительного растворения, с одной стороны, находится в пределах минутной временной шкалы, например, половина катиона кальция из кальция лактата может быть высвобождена из частицы более чем за около 30 минут или больше чем за около 45 минут. С другой стороны, период продолжительного растворения находится возле часовой шкалы времени, например, половина ионов кальция из лактата кальция может быть высвобождена на протяжении более чем примерно 1 час, более чем 1,5 часа, более чем около 2 часа, больше чем около 4 часов, более около 8 часов или более чем около 12 часов. Еще один аспект, что период продолжительного растворения представляет собой период в течение одного дня или двух дней.

Вдыхаемые сухие частицы быть охарактеризованы по содержанию кристаллических и аморфных частиц. Вдыхаемые сухие частицы «могут включать смесь, аморфного и кристаллического содержания, в которых соли одновалентных катионов, металлов, например, соли натрия и/или соли калия, по существу в находятся кристаллической фазе. Как описано в настоящем документе, вдыхаемые сухие частицы могут дополнительно содержать вспомогательное вещество, такое как лейцин, мальтодекстрин или маннит, и/или фармацевтически активное вещество. Вспомогательное вещество и фармацевтически активное вещество могут независимо друг от друга быть кристаллическими или аморфными или присутствовать в виде комбинации этих форм. В некоторых вариантах воплощения вспомогательным веществом является аморфное или преимущественно аморфное вещество. В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие частицы в основном кристаллические.

Это дает несколько преимуществ. Например, кристаллическая фаза (например, кристаллический натрия хлорид) может способствовать стабильности сухих частиц в сухом состоянии и характеристикам диспергированности, в то время как аморфная фаза (например, аморфное активное вещество и/или вспомогательное вещество) может способствовать быстрому поглощению воды и растворение частиц в осаждениях в дыхательных путях. Это особенно выгодно, когда соли с относительно высокой водной растворимостью (такие как хлорид натрия) присутствуют в сухих частицах в кристаллическом состоянии, а соли с относительно низкой водной растворимостью (такие как кальция цитрат) присутствуют в сухих частицах в аморфном состоянии.

Аморфная фаза может быть охарактеризована высокой температурой стеклования (Tg), такой как Tg по меньшей мере 100°C; по меньшей мере, 110°C; 120°C; по меньшей мере, 125°C; по меньшей мере, 130°C; не менее 135°C; по меньшей мере, 140°C; между 120°C и 200°C; между 125°C и 200°C; между 130°C и 200°C; между 120°C и 190°C; между 125°C и 190°C; между 130°C и 190°C; между 120°C и 180°C; между 125°C и 180°C или между 130°C и 180°C. Выборочно, аморфная фаза может быть охарактеризована высокой Tg, например по меньшей мере 80°C или по меньшей мере 90°C.

В некоторых вариантах воплощения вдыхаемые сухие частицы содержат вспомогательное вещество и/или активное вещество, богатое аморфной фазой и кристаллической фазой одновалентных солей (соли натрия, соли калия) и соотношение аморфной фазы к кристаллической фазе (в/в) составляет около от 5:95 до около 95:5, от около 5:95 до около 10:90, от около 10:90 до около 20:80, от около 20:80 до около 30:70, от около 30:70 до около 40:60, от около 40:60 до около 50:50, от около 50:50 до около 60:40, от около 60:40 до около 70:30, от около 70:30 приблизительно до 80:20 или примерно от 90:10 до примерно 95:5. В других вариантах воплощения вдыхаемые сухие частицы содержат аморфную фазу и кристаллическую фазу одновалентных солей и соотношение аморфной фазы к частице по весу (в/в) составляет примерно от 5:95 до примерно 95:5, от около 5:95 до около 10:90, от около 10:90 до около 20:80, от около 20:80 приблизительно до 30:70, от около 30:70 до около 40:60, от около 40:60 до около 50:50, от около 50:50 до около 60:40, от около 60:40 до около 70:30, от около 70:30 приблизительно до 80:20, или примерно от 90:10 до примерно 95:5. В других вариантах воплощения вдыхаемые сухие частицы содержат аморфную фазу и кристаллическую фазу одновалентных солей и соотношение кристаллической фазы к частице по весу (в/в) составляет около от 5:95 до около 95:5, от около 5:95 до около 10:90, от около 10:90 до около 20:80, от около 20:80 до около 30:70, от около 30:70 до около 40:60, от около 40:60 до около 50:50, от около 50:50 приблизительно до 60:40, примерно от 60:40 до примерно 70:30, около от 70:30 приблизительно до 80:20, или около 90:10 до около 95:5.

В дополнение к любому из признаков и свойств, описанных в настоящем документе, в любой комбинации, вдыхаемые сухие частицы могут иметь теплоту растворения, которая не сильно экзотермическая. Предпочтительно, теплота растворения определяется с использованием ионной жидкости, имитирующей легочную жидкость (например, как описано в Moss, O.R. 1979. Simulants of lung interstitial fluid. Health Phys. 36,447-448; или в Sun, G. 2001. Oxidative interactions of synthetic lung epithelial lining fluid with metal-containing particulate matter. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 281, L807-L815) при pH 7,4 и 37°C в изотермическом калориметре. Например, вдыхаемые сухие частицы могут иметь теплоту растворения, которая менее экзотермическая, чем теплота растворения дигидрата кальция хлорида; например, имеет теплоту растворения, которая более чем около -10 ккал/моль, более чем около 9 ккал/моль, более чем около -8 ккал/моль, более чем около -7 ккал/моль, более чем около -6 ккал/моль, более чем около -5 ккал/моль, более чем около -4 ккал/моль, более чем около -3 ккал/моль, более чем около -2 ккал/моль, более чем около -1 ккал/моль или от около -10 ккал/моль до около 10 ккал/моль.

Вдыхаемые сухие порошки и сухие частицы характеризуются высокой выпускаемой дозой (например, СЕРМ по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере, 95%) по сравнению, с ингаляторами сухого порошка, когда полная энергия вдыхания менее около 2 Дж или менее около 1 Дж, или менее примерно 0,8 Дж, или менее примерно 0,5 Дж, или менее примерно. 0,3 Дж, применимо к ингалятору сухого порошка. Сухой порошок может заполнят контейнер для единичной дозы, или контейнер единичной дозы может составлять по меньшей мере 10% от полного, по меньшей мере 20% от полного, по меньшей мере 30% от полного, по меньшей мере 40% от полного, по меньшей мере 50% от полного, по меньшей мере 60% от полного, по меньшей мере 70% от полного, по меньшей мере 80% от полного или по меньшей мере 90% от полного. Контейнер единичной дозы может являться капсулой (например, размера 000, 00, 0Е, 0, 1, 2, 3 и 4, с соответствующей объемной емкостью 1,37 мл, 950 мкл, 770 мкл, 680 мкл, 480 мкл, 360 мкл, 270 мкл и 200 мкл).

Здоровое взрослое население может достигать энергии вдоха, начиная с 2,9 Дж при комфортном вдохе до 22 Дж при максимальном вдохе; это спрогнозировано при использовании значений, полученных при измерении максимальной скорости потока на вдохе (PIFR) Clarke et al. (Journal of Aerosol Med, 6(2), p.99-110, 1993) для скорости потока Q у двух ингаляторов с сопротивлением 0,02 и 0,055 кПа/2/л/мин, при вдыхании объема 2 л, основываясь как на руководстве FDA для ингаляторов сухого порошка, так и на работах Tiddens et al. (Journal of Aerosol Med, 19(4), p.456-465, 2006), который выяснил, что средний объем воздуха, вдыхаемого взрослым человеком через различные порошковые ингаляторы РПИ, равен 2,2 л.

Предполагается, что больные с ХОЗЛ при легкой, средней и тяжелой степени смогут достигать максимальных значений энергии вдоха от 5,1 до 21 Дж, от 5,2 до 19 Дж и от 2,3 до 18 Дж соответственно. Это опять же основано на использовании данных, полученных при измерении PIFR для скорости потока Q в уравнении для энергии вдоха. Достигаемая PIFR для каждой группы определялась сопротивлением ингалятора, через который проводился вдох. Работа Breeders et al. (Eur Respir J, 18, p.780-783, 2001) была использована для прогнозирования максимальной и минимальной достижимой PIFR через 2 сухих порошковых ингалятора с сопротивлениями 0,021 и 0,032 кПа/2/л/мин для каждого.

Аналогичным образом предполагается, что взрослые пациенты с бронхиальной астмой, смогут достигать максимальной энергии вдоха от 7,4 до 21 Дж, основываясь на тех же предположениях, что и для населения с ХОЗЛ и на данных PIFR из работ Breeders et al.

Здоровые взрослые и дети, больные с ХОЗЛ, больные с бронхиальной астмой в возрасте от 5 и старше, а пациенты с CF (муковисцидозом) способны обеспечить, например, достаточное количество энергии, чтобы извлечь и диспергировать сухой порошок с составом, представленным в данном изобретении.

Преимущественным аспектом изобретения является производство порошков, которые рассеиваются при скорости потока, представленной в широком диапазоне, и которые являются относительно независимыми от скорости потока. В определенных аспектах, сухие частицы и сухие порошки данного изобретения могут быть использованы в простых, пассивных порошковых ингаляторах РПИ для широкого круга пациентов.

В предпочтительных аспектах, вдыхаемый сухой порошок содержит вдыхаемые сухие частицы, которые характеризуются:

1. ОСГД при 1 бар, измеряемый с помощью HELOS/RODOS системы, между 0,5 микрон и 10 микрон, предпочтительно от 1 микрона до 7 микрон, от 1 микрона до 5 микрон или от 1 микрона до 3 микрон;

2. 1 бар/4 бар при 1,6 или менее, предпочтительно менее 1,5, менее 1,4, менее 1,3, менее 1,2 или менее 1,1; и

3. плотность утряски от 0,4 г/см³ до примерно 1,2 г/см³; от 0,5 г/см³ до примерно 1,0 г/см³, предпочтительно между примерно 0,6 г/см³ до примерно 0,9 г/см³.

В других предпочтительных аспектах, вдыхаемый сухой порошок содержит вдыхаемые сухие частицы, которые характеризуются:

1. ОСГД при 1 бар, измеряемый с помощью HELOS/RODOS системы, между 0,5 микрон и 10 микрон, предпочтительно от 1 микрона до 7 микрон, от 1 микрона до 5 микрон или от 1 микрона до 3 микрон;

2. 1 бар/4 бар при 1,6 или менее, предпочтительно менее 1,5, менее 1,4, менее 1,3, менее 1,2 или менее 1,1; и

3. МСАД между 0,5 и 6,0; между 1,0 и 5,0 или между 1,0 и 3,0.

В других предпочтительных аспектах, вдыхаемый сухой порошок содержит вдыхаемые сухие частицы, которые характеризуются:

1. ОСГД при 1 бар, измеряемый с помощью HELOS/RODOS системы, между 0,5 микрон и 10 микрон, предпочтительно от 1 микрона до 7 микрон, от 1 микрона до 5 микрон или от 1 микрона до 3 микрон;

2. 1 бар/4 бар при 1,6 или менее, предпочтительно менее 1,5, менее 1,4, менее 1,3, менее 1,2 или менее 1,1; и

3. ТФЧ_ОД<5,0 мкм по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50% или по меньшей мере 60%.

В других предпочтительных аспектах, вдыхаемый сухой порошок содержит вдыхаемые сухие частицы, которые характеризуются:

1. ОСГД при 1 бар, измеряемый с помощью HELOS/RODOS системы, между 0,5 микрон и 10 микрон, от 1 микрона до 7 микрон, предпочтительно от 1 микрона до 5 микрон или от 1 микрона до 3 микрон;

2. 1 бар/4 бар при 1,6 или менее, предпочтительно менее 1,5, менее 1,4, менее 1,3, менее 1,2 или менее 1,1; и

3. отношение Хауснера превышает 1,5, более 1,8 или более чем в 2,1.

В других предпочтительных аспектах, вдыхаемый сухой порошок содержит вдыхаемые сухие частицы, которые характеризуются:

1. плотность утряски от примерно 0,4 г/см³ до примерно 1,2 г/см³; от 0,5 г/см³ до примерно 1,0 г/см³, предпочтительно между около 0,6 г/см³ до около 0,9 г/см³.

2. ТФЧ_ОД<5,0 мкм по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50% или по меньшей мере 60%.

3. отношение Хауснера превышает 1,5, более 1,8 или более чем в 2,1.

Для каждого из предпочтительных описанных вариантов воплощения, вдыхаемые сухие частицы, описанные здесь, содержат одновалентную соль, такую как соль натрия и/или соль калия, например, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия лактат, натрия сульфат, калия хлорид, калия цитрат, или любые их комбинации, в количестве между примерно 1% и примерно 20%, между примерно 3% и примерно 20%, между примерно 20% и примерно 60% или между примерно 60% и примерно 99%. Предпочтительные варианты воплощения могут также содержать:

(а) активное средство, такое как LABA (например, формотерол, сальметерол), бета-агонист короткого действия (например, альбутерол), кортикостероид (например, флутиказон), LAMA (например, тиотропиум), антибиотик (например, левофлоксацин, тобрамицин), антитела (например, терапевтические антитела), гормоны (например, инсулин), цитокины, факторы роста и их комбинации. Когда сухие порошки предназначены для лечения муковисцидоза, предпочтительными дополнительными терапевтическими средствами являются бета-агонисты короткого действия (например, альбутерол), антибиотики (например, левофлоксацин), рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I (например, дорназа альфа, также известная как ДНКаза), блокаторы: натриевых каналов (например, амилорид), а также их комбинации, в количестве от примерно 0,01% до примерно 10%; между примерно 10% и примерно 50% или между примерно 50% и примерно 99,9%; также может содержать,

(б) вспомогательные вещества, такие как лейцин, мальтодекстрин, маннит или любые их комбинации, и т.п., могут присутствовать в количестве около 80% или менее, или около 50% или менее, или около 20% или менее от веса сухих частиц.

Вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки, описанные здесь, подходят для ингаляционной терапии. Вдыхаемые сухие частицы могут быть изготовлены из соответствующих материалов, с необходимой шероховатостью поверхности, диаметром и плотностью для локальной доставки в указанные отделы дыхательной системы, таких как глубокие отделы легких или верхние и центральные дыхательные пути. Например, более высокая плотность или более крупные вдыхаемые сухие частицы могут быть использованы для доставки в верхние дыхательные пути, или смесь из вдыхаемых сухих частиц различных размеров в одном образце, представленную в том же или другом составе, можно вводить в различные намеченные отделы легких в одном назначении.

Так как вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы, описанные здесь, содержат соли, они могут быть гигроскопичны. Соответственно, желательно хранить и держать вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы при определенных условиях, которые предотвращают гидратацию порошков. Например, если желательно предотвратить гидратацию, относительная влажность для среды хранения должна быть менее 75%, менее 60%, менее 50%, менее 40%, менее 35%, менее 30%, менее 25%, менее 20%, менее 15%, менее 10%, или менее 5% влажности. В других вариантах воплощения среда хранения должна иметь влажность в пределах от 20% до 40%, от 25% до 35%, около 30%, от 10% до 20%, или около 15%. Вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы могут быть упакованы (например, в запечатанные капсулы, пузырьки, флаконы) именно в этих условиях.

В предпочтительных вариантах воплощения вдыхаемые сухие порошки или вдыхаемые сухие частицы данного изобретения обладают аэрозольными характеристиками, которые позволяют эффективно доставлять вдыхаемые сухие частицы в систему дыхания без использования пропеллентов.

Сухие частицы данного изобретения могут быть смешаны с активным ингредиентом или совместно входить в состав с активным ингредиентом для поддержания характерной высокой диспергируемости сухих частицы и сухих порошков данного изобретения.

Вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки могут быть приготовлены, используя любой подходящий способ. Есть много подходящих способов для того, чтобы приготовить вдыхаемые сухие порошки и частицы, традиционных в данной области, которые включают простое и двойное испарение растворителя эмульсии, высыхание путем распыления, лиофилизацию, измельчение (например, измельчение струей), смешивание, извлечение растворителя, выпаривание растворителя, разделение фаз, простую и сложную коацервацию, поверхностную полимеризацию, подходящие способы, которые включают использование суперкритического диоксида углерода (CO₂), сонокристаллизацию, агрегацию наночастиц и другие подходящие способы, включая их комбинации. Вдыхаемые сухие частицы могут быть созданы, используя известные в данной области способы получения микросфер или микрокапсул. Эти способы могут применяться при условиях, результатом которых является создание вдыхаемых сухих частиц с желаемыми аэродинамическими свойствами (например, аэродинамический диаметр и геометрический диаметр). При необходимости вдыхаемые сухие частицы с желаемыми свойствами, такими как размер и плотность, могут быть отделены, используя соответствующие способы, такие как просеивание.

Вдыхаемые сухие частицы - предпочтительно высушенные распылением. Подходящие способы высушивания в результате распыления описаны, например, K. Masters in "Spray Drying Handbook", John Wiley & Sons, New York (1984). Как правило, во время сушки распылением используется тепло от горячего газа, такого как нагретый воздух или азот, чтобы выпарить растворитель из капель, образованных при распылении непрерывно подающегося жидкого сырья. При желании высушивание распылением или другие способы, например, способ струйного измельчения, используемый, чтобы подготовить сухие частицы, может включать геометрический классификатор размеров частиц, определяющий геометрический диаметр производимых вдыхаемых сухих частиц, и/или действующий аэродинамический классификатор размеров частиц, который определяет аэродинамический диаметр производимых вдыхаемых сухих частиц.

Для высушивания распылением растворы, эмульсии или суспензии, которые содержат компоненты сухих частиц, которые должны быть получены в подходящем растворителе (например, водном растворителе, органическом растворителе, водно-органической смеси или эмульсии), распределяются в емкости для высушивания через распыляющее устройство. Например, сопло или ротационный распылитель могут использоваться, чтобы распределить раствор или суспензию в емкости для высушивания. Например, может использоваться ротационный распылитель, имеющий 4 или 24 колеса. Например, соответствующие осушители распылением могут быть укомплектованы ротационным распылителем или соплом, включая Mobile Minor Spray Dryer либо Model PSD-1, оба произведены GEA Group (Niro, Дания). Фактически условия сушки распыления изменчивы, что зависит, частично, от состава раствора для сушки распыления или суспензии и скорости потока распыления. Человек с обычными навыками в состоянии определить адекватные условия, основываясь на составе раствора, эмульсии или суспензии, которые будут высушиваться распылением, желаемых свойствах частиц и других факторах. Как правило, температура на входе осушителя распылением - от приблизительно 90°C до приблизительно 300°C, и предпочтительно от приблизительно 220°C до приблизительно 285°C. Температура на выходе осушителя распылением изменяется в зависимости от таких факторов как температура сырья и свойства высушиваемых материалов. В общем, температура на выходе от приблизительно 50°C до приблизительно 150°C, предпочтительно от приблизительно 90°C до приблизительно 120°C, или от приблизительно 98°C до приблизительно 108°C. При желании производимые вдыхаемые сухие частицы могут фракционироваться от объемного размера, например, используя решето, или фракционироваться по аэродинамическому размеру, например, используя циклон, и/или далее разделяться по плотности, используя способы, известные в данной области.

Чтобы подготовить вдыхаемые сухие частицы данного изобретения, вообще, раствор, эмульсию или суспензию, которая содержит желаемые компоненты сухого порошка (то есть, сырье), нужно подготовить и высушить распылением при подходящих условиях. Предпочтительно, растворенные или взвешенные концентрации твердых веществ в сырье, по меньшей мере приблизительно 1 г/л, по меньшей мере приблизительно 2 г/л, по меньшей мере приблизительно 5 г/л, по меньшей мере приблизительно 10 г/л, по меньшей мере приблизительно 15 г/л, по меньшей мере приблизительно 20 г/л, по меньшей мере приблизительно 30 г/л, по меньшей мере приблизительно 40 г/л, по меньшей мере приблизительно 50 г/л, по меньшей мере приблизительно 60 г/л, по меньшей мере приблизительно 70 г/л, по меньшей мере приблизительно 80 г/л, по меньшей мере приблизительно 90 г/л или по меньшей мере приблизительно 100 г/л. Сырье может быть обеспечено путем приготовления единичного раствора или суспензии с растворением или созданием взвеси из соответствующих компонентов (например, солей, наполнителей, других активных ингредиентов) в соответствующем растворителе. Растворитель, эмульсия или суспензия могут быть приготовлены, используя любые соответствующие способы, такие как смешивание массы сухих и/или жидких компонентов или стационарное совмещение жидких компонентов, чтобы получить комбинацию. Например, гидрофильный компонент (например, водный раствор) и гидрофобный компонент (например, органический раствор) могут быть объединены, используя стационарный миксер для получения комбинации. Комбинация затем может распыляться, чтобы образовались капли, которые высушиваются, чтобы получить вдыхаемые сухие частицы. Предпочтительно, чтобы этап распыления был выполнен немедленно после того, как компоненты объединены в стационарном миксере.

Сырье или компоненты сырья могут быть подготовлены, используя любой подходящий растворитель, такой как органический растворитель, водный растворитель или их смеси. Подходящие органические растворители, которые могут использоваться, включают, но не ограничиваясь, спиртами, такими как, например, этанол, метанол, пропанол, изопропанол, бутанолы и другие. Другие органические растворители включают, но не ограничиваются, перфторкарбонатами, дихлорметаном, хлороформом, эфиром, этилацетатом, эфиром метил тетрабутила и другими. Со-растворители, которые могут использоваться, включают водный растворитель и органический растворитель, такой как, не ограничиваясь, органические растворители, как описано выше. Водные растворители включают водные и буферные растворы.

Сырье или компоненты сырья могут быть любой желаемой pH, вязкость или другие свойства. При желании pH буфер может быть добавлен к растворителю или со-растворителю или к сформированной смеси. Вообще, pH смеси имеет диапазон от приблизительно 3 до приблизительно 8.

Вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки могут быть изготовлены и затем отделены, для примера, фильтрованием или центрифугированием посредством циклона, чтобы обеспечить образец частицы с предварительно заданным разбросом размеров. Например, более чем приблизительно 30%, более чем приблизительно 40%, более чем приблизительно 50%, более чем приблизительно 60%, более чем приблизительно 70%, более чем приблизительно 80%, или более чем приблизительно 90% вдыхаемых сухих частиц в образце может быть с диаметром в пределах отобранного диапазона. Отобранный диапазон, в пределах которого есть определенный процент вдыхаемых сухих частиц, может быть, например, любым из диапазонов размера, описанных здесь, таким как между приблизительно 0,1 и приблизительно 3 микрона ОСГД или между 0,5 и приблизительно 5 микрона ОСГД.

Изобретение также касается вдыхаемых сухих порошков или вдыхаемых сухих частиц, созданных приготовлением сырьевого раствора, эмульсии или суспензии, и высушиваемых распылением согласно способам, описанным здесь. Сырье может быть приготовлено, например, используя (а) одновалентную соль, такую как натрия хлорид или калия хлорид, в количестве приблизительно от 1% до 100% массы (например, всего растворенного вещества, используемого для того, чтобы подготовить сырье), наполнитель, такой как лейцин, в количестве приблизительно от 0% до 99% массы (например, всего растворенного вещества, используемого для того, чтобы подготовить сырье), и необязательно фармацевтически активный компонент в количестве приблизительно от 0,001% до 99% массы (например, от общего количества растворенного вещества, используемого для того, чтобы подготовить сырье), и один или более соответствующих растворителей для растворения растворенного вещества и формирования сырьевого раствора.

Любой подходящий способ может использоваться для того, чтобы смешать растворенные вещества и растворители для приготовления сырья (например, стационарное смешивание, смешивание масс). При желании могут быть включены в сырье дополнительные компоненты, которые вызывают или облегчают смешивание. Например, углекислый газ производит шипение или вспенивание и, таким образом, может служить для физического перемешивания растворяемого вещества и растворителей. Различные соли карбоната или бикарбоната могут вызвать тот же самый эффект, что и углерода диоксид, и поэтому могут использоваться в подготовке сырья в данном изобретении.

В варианте воплощения, вдыхаемые сухие порошки или вдыхаемые сухие частицы данного изобретения могут быть получены в реакции ионного обмена. В определенных вариантах воплощения данного изобретения два насыщенных или субнасыщенных раствора подавались в стационарный миксер, чтобы получить насыщенный или перенасыщенный раствор постстатического смешивания. Предпочтительно, после смешивания чтобы раствор был перенасыщен. Раствор после смешивания может быть перенасыщен во всех компонентах или перенасыщен в одном, двух или трех компонентах.

Эти два раствора могут быть водными или органическими, но предпочтительно большей частью водными. Когда активное вещество растворено в органическом растворителе, тогда один сырьевой раствор может быть органическим, в то время как другой может быть водным, или оба сырьевых раствора могут быть органическими. Постстатически смешанный раствор затем подается в распылительный блок распылительного осушителя. В предпочтительном варианте воплощения, постстатически смешанный раствор после смешивания немедленно подавался в распылительный блок. Некоторые примеры распылительного блока включают двухжидкостное сопло, ротационный распылитель или сопло давления. Предпочтительно, чтобы распылительный блок был двухжидкостным соплом. В одном варианте воплощения двухжидкостное сопло - это внутреннее смешивающее сопло; это означает, что газ попадает в жидкую сырьевую среду прежде выхода большей части через направленное наружу отверстие. В другом варианте воплощения двухжидкостные сопла - это внешние смешивающие сопла, что означает, что газ вторгается в жидкий сырьевой раствор после выхода через самое наружное отверстие. Диаметр вдыхаемых сухих частиц, например, их ОСГД, может быть измерен чувствительным к электрическим зонам прибором, таким как Multisizer IIe (Coulter Electronic, Лутон, Beds, Англия), или инструментом лазерной дифракции, таким как система HELOS (Sympatec, Принстон, NJ) или Mastersizer system (Malvem, Вустершир, UK). Другое оборудование для измерения геометрического диаметра частиц хорошо известно в данной области. Диаметр вдыхаемых сухих частиц в образце варьирует в зависимости от факторов, таких как композиция частицы и способы синтеза. Распределение вдыхаемых сухих частиц по размерам в образце можно выбрать для определения оптимального осаждения в предназначенных местах в пределах системы органов дыхания.

Экспериментально, аэродинамический диаметр может быть определен, используя замеры времени полета (TOF). Например, инструмент, такой как аэрозольный классификатор частиц (APS), спектрометр (TSI Inc., Шорвью, MN), может использоваться, чтобы измерить аэродинамический диаметр. APS измеряет время, затраченное на отдельные вдыхаемые сухие частицы, чтобы пройти между двумя фиксированными лазерными лучами.

Аэродинамический диаметр также может быть экспериментально определен, непосредственно используя обычные гравитационные осадочные способы, в которых измеряется время, необходимое для образца вдыхаемых сухих частиц, чтобы пройти определенное замеренное расстояние. Косвенные, способы измерения массового медианного аэродинамического диаметра включают каскадный импактор Андерсена (КИА) и способы многоэтапного жидкого импинджера (МКЖИ). Способы и инструменты для измерения аэродинамического диаметра частиц хорошо известны в данной области.

Плотность утряски - мера поверхностной массовой плотности, характеризующая частицу. Поверхностная массовая плотность частицы статистически изотропной формы определяется как масса частицы, разделенная на минимальный объем оболочки сферы, в пределах которой она может быть заключена. Особенности, которые могут способствовать низкой плотности утряски, включают неоднородную поверхностную текстуру, высокую когезионную способность частицы и пористую структуру. Плотность утряски может быть измерена при помощи инструментов, известных в данной области, таких как Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester (Vankel, NC), GeoPyc™ (Micrometrics Instrument Corp., Норкросс, GA), или SOTAX Tap Density Tester модель TD2 (SOTAX Corp., Хоршам, PA). Плотность утряски может быть определена, используя способ USP Bulk Density and Tapped Density, United States Pharmacopeia convention, Rockville, MD, 10^th Supplement, 4950-4951, 1999.

Фракция тонкодисперсных частиц может использоваться в качестве одного способа характеризовать выполнение аэрозоля рассеянного порошка. Фракция тонкодисперсных частиц описывает распределение частиц по размерам воздушно-капельных вдыхаемых сухих частиц. Весовой анализ, с помощью каскадного импактора, является одним из способов измерения распределения частиц по размеру или фракциям тонкодисперсных частиц в воздушно-капельных вдыхаемых сухих частицах. КИА - восьмиэтапный импактор, который может разделить аэрозоли на девять различных фракций, основан на аэродинамическом размере. Размер отсечения стадии зависит скорости потока, в котором функционирует КИА. КИА состоит из множества этапов, состоящих из наборов сопел (то есть реактивной пластины) и ударной поверхности (то есть ударного диска). На каждой стадии поток аэрозоля проходит через сопла и вторгается на поверхность. Воздушные сухие частицы в потоке аэрозоля с достаточно большой инерцией будут ударять в пластину. Меньшие воздушные сухие частицы, у которых нет достаточного количества инерции, чтобы воздействовать на пластину, останутся в потоке аэрозоля и будут нестись к следующему этапу. У каждого следующего этапа КИА есть более высокая скорость аэрозоля в соплах, так чтобы могли быть собраны меньшие вдыхаемые сухие частицы на каждого последующего этапа.

При желании также возможно использование двухэтапного сокращенного КИА, чтобы измерить фракцию тонкодисперсных частиц. Двухэтапный сокращенный КИА состоит только из двух последних этапов 0 и 2 восьмиэтапного КИА, так же как финальный накопительный фильтр, и позволяет собрать две раздельные порошковые фракции. Двухэтапный сокращенный КИА специально калиброван так, чтобы фракция порошка, который собран на второй стадии, была составлена из вдыхаемых сухих частиц с аэродинамическим диаметром меньше чем 5,6 микрон и больше чем 3,4 микрона. Фракция порошка, проходящая вторую стадию и вынесенная на финальный фильтр сбора состоит, таким образом, из вдыхаемых сухих частиц, имеющих аэродинамический диаметр меньше чем 3,4 микрона. Воздушный поток при такой калибровке составляет приблизительно 60 л/мин. ТФЧ (<5,6), как продемонстрировано, коррелирует с фракцией порошка, которая в состоянии достигнуть легких пациента, в то время как ТФЧ (<3,4), как продемонстрировано, коррелирует с фракцией порошка, который проникает глубоко в легкие пациента. Эти корреляции обеспечивают количественный индикатор, который может использоваться для оптимизации частиц.

ТФЧ (<5,6), как продемонстрировано, коррелирует с фракцией порошка, который способен добраться в легкое пациента, в то время как ТФЧ (<3,4), как продемонстрировано, коррелирует с фракцией порошка, который проникает глубоко в легкие пациента. Эти корреляции выступают как количественный индикатор, который может использоваться для оптимизации частиц.

КИА может использоваться, чтобы приблизительно определить выпускаемую дозу, которая здесь названа гравиметрическая восстановленная доза и аналитическая восстановленная доза. "Гравиметрическая восстановленная доза" определяется как отношение порошка, взвешенного на фильтрах всех стадий КИА к номинальной дозе. "Аналитическая восстановленная доза" определяется как отношение порошка, восстановленного при полоскании и анализе всех этапов, фильтров всех стадий, и индукционного порта КИА к номинальной дозе. ТФЧ_TD (<5,0) является отношением интерполированного количества порошка, накапливающегося ниже 5,0 мкм на КИА к номинальной дозе. ТФЧ_М) (<5,0) является отношением интерполированного количества, порошка, накапливающегося ниже 5,0 мкм на КИА к гравиметрической восстановленной дозе или к аналитической восстановленной дозе.

Другой способ приблизительно определить выпускаемую дозу состоит в том, чтобы определить, сколько порошка уходит из контейнера, например, упаковка с фиксатором. или блистера, при впрыске сухого порошкового ингалятора (СПИ). Это учитывает процент, оставляющий капсулу, но не принимает во внимание порошок, оседающий на СПИ. Выпускаемая порошковая масса - различие в весе капсулы с дозой перед приведением в действие ингалятора и весе капсулы после того как ингалятор приведен в действие. Это измерение можно назвать массой порошка, выпущенного капсулой (СЕРМ) или иногда "весом выстрела".

Многокаскадный жидкостный импинджер (МКЖИ) - другое устройство, которое может использоваться, чтобы измерить размеры фракции тонкодисперсных частиц. МКЖИ функционирует согласно тем же принципам, что и КИА, хотя вместо восьми этапов у МКЖИ есть пять. Дополнительно, каждая фаза МКЖИ состоит из смоченной этанолом стеклянной фарфоровой массы вместо твердой пластины. Этап смачивания используется, чтобы предотвратить сильный удар частицы и перезахват, который может встречаться при использовании КИА.

Геометрический гранулометрический состав частиц может быть измерен для вдыхаемого сухого порошка, будучи выпущенным из сухого порошкового ингалятора (СПИ) при помощи прибора лазерной дифракции, такого как Malvern Spraytec. С адаптером ингалятора в закрытой конфигурации, воздухонепроницаемый замок сделан для СПИ, заставляя выходящий аэрозоль пройти перпендикулярно через лазерный луч как внутренний поток. Таким образом, известные скорости воздушного потока могут быть затянуты в СПИ вакуумным давлением, чтобы освободить СПИ. Результирующая дисперсия геометрического размера частиц аэрозоля измеряется фотодатчиками с образцами, как правило, используемыми при 1000 Гц на протяжении вдоха и DV50, ГСО, ТФЧ<5,0 мкм, измеренным и усредненным по продолжительности вдоха.

Изобретение также касается вдыхаемого сухого порошка или вдыхаемых сухих частиц, произведенных с использованием любых способов, описанных здесь.

Вдыхаемые сухие частицы изобретения могут также быть характеризованы со стороны физико-химической стабильности солей или наполнителей, которые вдыхаемые сухие частицы содержат. Физико-химическая стабильность входящих в состав солей может оказать влияние на важные характеристики вдыхаемых частиц, включая срок годности, надлежащие условия хранения, приемлемую среду для применения, биологическую совместимость и эффективность солей. Химическая стабильность может быть оценена, используя известные способы. Одним примером способа, который может использоваться, чтобы оценить химическую стабильность, является обратно фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография (ОФ-ВЭЖХ). Вдыхаемые сухие частицы изобретения включают соли, которые, как правило, устойчивы на протяжении длительного периода времени.

При желании, вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки, описанные здесь, могут быть далее обработаны, чтобы увеличить стабильность. Важная особенность фармацевтических сухих порошков - устойчивы ли они при различной температуре и влажности. Нестабильные порошки поглощают влагу из внешней среды и агломерируют, таким образом нарушая дисперсию частиц порошка по размерам.

Наполнители, такие как мальтодекстрин, могут использоваться, чтобы создать более устойчивые частицы и порошки. Например, мальтодекстрин может действовать как стабилизатор аморфной фазы и ингибировать компоненты преобразования от аморфного до кристаллического состояния. Альтернативно, постпроцессовый шаг - помочь частицам в процессе кристаллизации контролируемым образом (например, на фильтре продукта при повышенной влажности), может использоваться с готовым порошком, потенциально далее обрабатываемым, чтобы восстановить их дисперсность, если агломераты сформировались во время процесса кристаллизации, например, путем прохождения частиц через циклон, для разрушения агломератов. Другой возможный подход это оптимизировать формирование частиц или создать условия, которые приведут к производству более кристаллизованных частиц и поэтому более устойчивых. Другой подход это использовать различные наполнители или разные уровни существующих наполнителей, чтобы попытаться произвести более устойчивые формы солей.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ И СПОСОБЫ

Вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы настоящего изобретения используются для введения в дыхательные пути. Введение в дыхательные пути может обеспечивать местное воздействие доставляемого фармацевтически активного вещества или его системное действие. Например, вдыхаемые сухие порошки могут быть введены в полость носа или верхние дыхательные пути для обеспечения, к примеру, противовоспалительного, антивирусного или антибактериального действия в носовой полости или верхних дыхательных путях. Вдыхаемые сухие порошки можно вводить в глубокие отделы легких, чтобы обеспечить местное действие в легких или для абсорбции в системный кровоток. Систематическая доставка некоторых фармакологически активных средств через легкие является особенно актуальной для веществ, которые претерпевают существенные метаболические изменения при первичном проходе (например, в печени) после перорального приема.

Вдыхаемые сухие порошки и вдыхаемые сухие частицы настоящего изобретения могут также вводиться через полость рта. Назначение через ротовую полость может быть использовано для местного воздействия доставленного фармацевтически активного вещества или для системного воздействия. Например, вдыхаемые сухие порошки могут быть введены в ротовую полость, чтобы обеспечить, например, противовоспалительное, антивирусное, или антибактериальное действие в ротовой полости.

Сухие порошки и сухие частицы настоящего изобретения могут вводиться субъекту, которому необходимо обеспечить системное воздействие фармацевтически активного средства, как при лечении инфекционного заболевания или при нарушении обмена веществ.

Сухие порошки и сухие частицы настоящего изобретения могут вводиться субъекту, которому необходимо обеспечить лечение респираторных заболеваний (например, заболеваний легких), таких как респираторная синцитиально-вирусная инфекция, идиопатический фиброз, дефицит альфа-1-антитрипсина, бронхиальная астма, гиперреактивность дыхательных путей, сезонная аллергия, бронхоэктатическая болезнь, хронический бронхит, эмфизема легких, хроническая обструктивная болезнь легких, муковисцидоз и т.д., а также для лечения и/или профилактики обострений этих хронических заболеваний, таких как обострения, вызванные вирусными инфекциями (например, вирус гриппа, вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, риновирус, аденовирус, метапневмовирус, вирус Коксаки, ECHO вирус, корона вирус, вирус герпеса, цитомегаловирус и др.), бактериальными инфекциями (например, Streptococcus pneumonia, который часто называют пневмококком, Staphylococcus aureus, Burkholderis ssp., Streptococcus agalactiae, Haemophilus injluenzae, Haemophilus parainjluenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Serratia marcescens, Mycobacterium tuberculosis, Bordetella pertussis и тому подобные), грибковыми инфекциями (например, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci, Coccidioides immitis, и тому подобное) или паразитарными инфекциями (например, Toxoplasma gondii, Strongyloides stercoralis и тому подобное) или аллергенами и раздражающими веществами окружающей среды (например, аэроаллергены, включая пыльцу и кошачью шерсть, взвешенные в воздухе частицы, и тому подобное).

Сухие порошки и сухие-частицы настоящего изобретения могут вводиться субъекту, которому необходимо обеспечить лечение и/или профилактику и/или уменьшить риск заражения инфекционными заболеваниями дыхательных путей, такими как пневмония (в том числе внебольничная пневмония, внутрибольничная пневмония (госпитальная пневмония - НАР; пневмония, ассоциированная с системой здравоохранения - НСАР; вентилятор-ассоциированная пневмония - VAP), вентилятор-ассоциированный трахеобронхит (VAT), бронхит, круп (например, постинтубационный круп, и инфекционный круп), туберкулез, грипп, простуда и вирусные инфекции (вирус гриппа, вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, риновирус, аденовирус, метапневмовирус, вирус Коксаки, ECHO вирус, корона вирус, вирус герпеса, цитомегаловирус и др.), бактериальные инфекции (например, Streptococcus pneumonia, который часто называют пневмококком, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Haemophilus injluenzae, Haemophilus parainjluenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Serratia marcescens, Mycobacterium tuberculosis, Bordetella pertussis и тому подобные), грибковые инфекции (например, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci, Coccidioides immitis, и тому подобное) или паразитарные инфекции (например, Toxoplasma gondii, Strongyloides stercoralis и тому подобное) или аллергены и раздражающие вещества окружающей среды (например, аэроаллергены, взвешенные в воздухе частицы, и тому подобное).

В некоторых аспектах, изобретение предоставляет способ для лечения легочных заболеваний, таких как бронхиальная астма, гиперреактивность дыхательных путей, сезонная аллергия, бронхоэктатическая болезнь, хронический бронхит, эмфизема, хроническая обструктивная болезнь легких, муковисцидоз и т.п., включающий введение в дыхательные пути субъекта, нуждающегося в этом, необходимого количества вдыхаемых сухих частиц или сухого порошка, как описано здесь.

В других аспектах, изобретение предоставляет способ для лечения или профилактики обострений хронического легочного заболевания, такого как бронхиальная астма, гиперреактивность дыхательных путей, сезонная аллергия, бронхоэктатическая болезнь, хронический бронхит, эмфизема, хроническая обструктивная болезнь легких, муковисцидоз и т.п., включающий введение в дыхательные пути субъекта, нуждающегося в этом, необходимого количества вдыхаемых сухих частиц или сухого порошка, как описано здесь.

В некоторых аспектах, изобретение предоставляет способ лечения или профилактики сердечно-сосудистого заболевания, аутоиммунных заболеваний, отторжений трансплантата, связанной с аллергией формой астмы, инфекций и рака. Например, изобретение предоставляет способ лечения или профилактики постменопаузального остеопороза, cryopyrin-связанных периодических синдромов (CAPS), пароксизмальной ночной гемоглобинурии, псориаза, ревматоидного артрита, псориатического артрита, болезни Бехтерева, рассеянного склероза и дегенерации желтого пятна. Например, сухие порошки или сухие частицы данного изобретения, совместно прописанные в рецептуре или смешанные с терапевтическими антителами, как описано здесь. Совместно прописанные в рецептуре или смешанные сухие порошки могут затем быть введены субъекту, нуждающемуся в лечении или профилактике.

В некоторых аспектах, изобретение предоставляет способ лечения или профилактики рака, такого как острый миелоидный лейкоз, В-клеточная лейкемия, неходжкинская лимфома, рак молочной железы (например, с повышенной экспрессией HER2/neu), глиома, плоскоклеточная карцинома, колоректальная карцинома, апластическая крупноклеточная (гигантоклеточная) лимфома (ALCL), лимфома Ходжкина, рак головы и шеи, острый миелобластный лейкоз (AML), меланома, и хронический лимфолейкоз (CLL). Как вариант или дополнительно, изобретение предоставляет способ лечения или профилактики рака с помощью анти-ангиогенной терапии рака. Например, сухие порошки или сухие частицы данного изобретения, совместно прописанные в рецептуре или смешанные с терапевтическими антителами, как описано здесь. Терапевтическими антителами могут быть рак-специфичные антитела, такие как гуманизированное моноклональное антитело, например, гемтузумаб, алемтузумаб, трастузумаб, нимотузумаб, бевацизумаб, или химерное моноклональное антитело, например, ритуксимаб и цетуксимаб. Совместно прописанные в рецептуре или смешанные сухие порошки могут затем быть введены субъекту, нуждающемуся в лечении или профилактике.

В некоторых аспектах, изобретение предоставляет способ лечения или профилактики воспаления, такого как ревматоидный артрит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, острое отторжение почечных трансплантатов, аллергическая астма умеренного и тяжелого течения. Например, сухие порошки или сухие частицы данного изобретения, совместно прописанные в рецептуре или смешанные с терапевтическими антителами, как описано здесь. Терапевтическими антителами могут быть специфичные воспалительные антитела, такие как химерные моноклональные антитела, например, инфликсимаб, базиликсимаб, гуманизированные моноклональные антитела, например, даклизумаб, омализумаб, или человеческие антитела, например, адалимумаб. Совместно прописанные в рецептуре или смешанные сухие порошки могут затем быть введены субъекту, нуждающемуся в лечении или профилактике.

В некоторых аспектах, изобретение предоставляет способ лечения или профилактики респираторно-синцитиальных (RSV) инфекций у детей. Например, сухие порошки или сухие частицы данного изобретения, совместно прописанные в рецептуре или смешанные с терапевтическими антителами, как описано здесь. Терапевтическими антителами могут быть специфичные антитела RSV инфекции, такие как гуманизированное моноклональное антитело паливизумаб, которое ингибирует слияние RSV (F) белка. Совместно прописанные в рецептуре или смешанные сухие порошки могут затем быть введены субъекту, нуждающемуся в лечении или профилактике респираторно-синтициальной инфекции.

В некоторых аспектах, изобретение предоставляет способ лечения или профилактики сахарного диабета. Например, сухие порошки или сухие частицы данного изобретения, совместно прописанные в рецептуре или смешанные с инсулином, как описано здесь. Совместно прописанные в рецептуре или смешанные сухие порошки могут затем быть введены субъекту, нуждающемуся в лечении или профилактике с помощью инсулина.

Вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки могут быть введены в дыхательные пути субъекта, нуждающегося в этом, используя любой подходящий способ, такой как способы инстиляции, и/или ингаляционное устройство, такое как порошковый ингалятор (СПИ) или дозирующий аэрозольный ингалятор (ДАИ). Целый ряд порошковых ингаляторов являются доступными, например ингаляторы, раскрытые в Патенте США №4995385 и 4069819, Spinhaler® (Fisons, Лофборо, Великобритания), Rotahalers®, Diskhaler® и Diskus® (GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, Северная Каролина), FlowCapss® (Hovione, Лореш, Португалия), Inhalators® (Boehringer-Ingelheim, Германия), Aerolizer® (Novartis, Швейцария), RS-01 с высоким сопротивлением и низким сопротивлением (Plastiape, Италия) и другие, известные специалистам в данной области.

Как правило, ингаляционные устройства (например, СПИ) способны доставить максимальное количество сухого порошка или сухих частиц за один вдох, которое определяется емкостью пузырька, капсулы (например, размера 000, 00, 0Е, 0, 1, 2, 3 и 4, с соответствующей объемной емкостью 1,37 мл, 950 мкл, 770 мкл, 680 мкл, 480 мкл, 360 мкл, 270 мкл и 200 мкл) или других устройств, в ингаляторе которых содержатся сухие частицы или сухие порошки. Соответственно, доставка требуемой дозы или необходимого количества может потребовать два или более вдохов. Предпочтительно, когда каждая доза, которую вводят субъекту, нуждающемуся в этом, содержит необходимое количество вдыхаемых сухих частиц или сухого порошка, и используется для введения не более чем примерно 4 вдоха. Например, каждую дозу вдыхаемых сухих частиц или сухого порошка можно вводить за один вдох либо 2, 3 или 4 вдоха. Вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки предпочтительно вводить за один, активируемый дыханием, шаг, используя активируемый дыханием СПИ. Когда используется этот тип устройства, энергия вдоха субъекта как рассеивает вдыхаемые сухие частицы, так и втягивает их в дыхательные пути.

Вдыхаемые сухие частицы или сухие порошки могут быть доставлены с помощью вдоха в требуемую область дыхательных путей, если это необходимо. Хорошо известно, что частицы с аэродинамическим диаметром от около 1 микрона до около 3 микрон, могут быть доставлены в глубокие отделы легких. Большие аэродинамические диаметры, например, от примерно 3 микрон до примерно 5 микрон, могут быть доставлены в центральные и верхние отделы дыхательных путей.

Для порошковых ингаляторов, преобладает осаждение в ротовой полости за счет инерционного столкновения, что характеризуется числом Стокса данного аэрозоля (де Гаан и соавт., Журнал Аэрозольной Науки, 35 (3), 309-331, 2003). При одинаковых геометрии ингалятора, схеме дыхания, геометрии ротовой полости, числе Стокса, и тому подобного, осаждения в ротовой полости в первую очередь определяются аэродинамическим размером вдыхаемого порошка. Таким образом, факторы, которые определяют осаждение порошка в ротовой полости, включают распределение отдельных частиц по размерам и диспергируемость порошка. Если МСАД отдельных частиц является слишком большим, например, более 5 мкм, то это повышает процентную долю порошка, которая осаждается в полости рта. Аналогичным образом, если порошок имеет плохую диспергируемость, это признак того, что частицы будут вылетать из порошкового ингалятора и попадать в полость рта в виде агломератов. Агломерированный порошок будет аэродинамически вести себя как отдельные частицы такого же размера, как агломераты, поэтому даже если отдельные частицы малы (например, МСАД 5 микрон или менее), при распределении вдыхаемого порошка по размерам может определяться МСАД более 5 мкм, что ведет к повышению осаждения в полости рта.

Таким образом, необходимо, чтобы порошок состоял из тонкодисперсных частиц (например, МСАД 5 микрон или менее, например, от 1 до 5 микрон) и высокодисперсных (например, 1 бар/4 бар или, как вариант, 0,5 бар/4 бар с 2,0 и, предпочтительно, менее 1,5). Более предпочтительно, чтобы вдыхаемый сухой порошок состоял из вдыхаемых сухих частиц с МСАД между 1 и 4 микронами, или между 1 и 3 микронами, и имел 1 бар/4 бар с менее 1,4 или менее 1,3 и, что более предпочтительно, менее 1,2.

Абсолютный геометрический диаметр частиц, измеряемый при 1 бар с помощью HELOS системы, не является критичным, при условии если поверхностная массовая плотность частицы является достаточной, так что МСАД находится в одном из диапазонов, перечисленных выше; МСАД является ОСГД, помноженный на квадратный корень из поверхностной массовой плотности (МСАД = ОСГД * корень квадратный (поверхностная массовая плотность)). Если необходимо доставить высокую единичную дозу фармацевтически активного вещества, используя дозирующий контейнер с фиксированным объемом, то требуются частицы с более высокой поверхностной массовой плотностью. Высокая поверхностная массовая плотность позволяет большей массе порошка содержаться в пределах дозирующего контейнера с фиксированным объемом. Предпочтительная поверхностная массовая плотность более 0,1 г/см³, более 0,25 г/см³, более 0,4 г/см³, более 0,5 г/см³, более 0,6 г/см³, более 0,7 г/см³ и более 0,8 г/см³.

Вдыхаемые сухие порошки и частицы данного изобретения могут быть использованы в композициях, пригодных для доставки лекарств через систему дыхания. Например, такие композиции могут включать смеси вдыхаемых сухих частиц данного изобретения и одну или более других сухих частиц или порошков, таких как сухие частицы или порошки, которые содержат другое активное вещество, или которые состоят или состоят в основном из одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вдыхаемые сухие порошки и сухие частицы, пригодные для использования по способам данного изобретения, могут проходить через верхние дыхательные пути (то есть ротоглотку и гортань); нижние дыхательные пути, которые включают трахею, с последующей бифуркацией в бронхи, и бронхиолы; и через терминальные бронхиолы, которые в свою очередь делятся на респираторные бронхиолы, ведущие в дальнейшем к конечной зоне дыхания, и альвеолы, или глубокие отделы легких.

В одном из вариантов воплощения данного изобретения, основная масса вдыхаемых сухих порошков или частиц осаждаются в глубоких отделах легких. В другом варианте воплощения данного изобретения, доставка осуществляется в первую очередь в центральные дыхательные пути. В другом варианте воплощения, доставка осуществляется в верхние дыхательные пути.

Вдыхаемые сухие, частицы или сухие порошки данного изобретения могут быть доставлены с помощью вдоха в различные фазы дыхательного цикла (например, ламинарный поток в середине дыхания). Преимущество высокой диспергируемости сухих порошков и сухих частиц в данном изобретении, в возможности целенаправленного осаждения в дыхательных путях. Например, дыхание-контролируемая доставка распыленных растворов, которая была не так давно разработана на основе доставки жидких аэрозолей (Дэлби и соавт., Ингаляционные аэрозоли, под редакцией Хикки, 2007, с.437). В этом случае распыленные капли выпускаются только в определенные фазы дыхательного цикла. Для доставки в глубокие отделы легких капли выпускаются в начале цикла вдыхания, в то время как для осаждения в центральных дыхательных путях они выпускаются в более позднюю фазу вдоха.

Высокодисперсные порошки в данном изобретении могут обеспечить преимущества для целенаправленных сроков доставки препарата в течение дыхательного цикла, а также места доставки в легкие человека. Так как вдыхаемые сухие порошки в данном изобретении могут быстро распыляться, например в области типичного ингаляционного приема, то можно управлять временем рассеивания порошка для доставки аэрозоля в определенное время в процессе вдыхания.

Для высокодисперсного порошка полная доза аэрозоля может быть рассеяна в начальной части вдоха. Пока скорость вдоха пациента возрастает до пиковой вдыхаемой скорости потока, высокой диспергируемый порошок начинает рассеиваться уже в начале рампы и доза может полностью рассеяться в первой части вдоха. Так как воздух, который вдыхают в начале вдоха, будет вентилировать самые глубокие отделы легких, рассеивание большей части аэрозоля в первой части вдоха предпочтительно для осаждения в глубоких отделах легких. Кроме того, для центрального осаждения, диспергирование аэрозоля при высокой концентрации в воздухе, который будет вентилировать центральные дыхательные пути, может быть достигнуто путем быстрого рассеивания дозы от середины до конца вдоха. Это может быть достигнуто за счет ряда механических и других средств, таких как переключатель, регулируемый по времени, давления или скорости потока, которая смешивает вдыхаемый пациентом воздух с порошком, который будет рассеиваться только после достижения условий переключения.

Дозировка аэрозоля, составы и системы доставки могут быть выбраны для конкретного терапевтического способа, как описано, например, в Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract, " в Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6: 273-313 (1990), и в Moren, "Aerosol Dosage Forms and Formulations", в Aerosol in Medicine, Principles, Diagnosis and Therapy, Moren, et al., Eds., Esevier, Amsterdam (1985).

Подходящие дозировки для обеспечения желаемого терапевтического эффекта могут быть определены врачом в зависимости от тяжести состояния (например, инфекции), общего благополучия субъекта и толерантности субъекта к вдыхаемым сухим частицам и сухим порошкам, и других соображений. На основании этих и других соображений, врач может определить соответствующие дозы и интервалы между приемами. Как правило, вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки вводятся один, два или три раза в день, по мере необходимости.

При необходимости или по указанию, вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки, описанные здесь, могут быть введены с одним или более других терапевтических веществ. Другие терапевтические вещества можно вводить любым подходящим способом, например, перорально, парентерально (например, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно, или подкожно), местно, ингаляционно (например, внутрибронхиально, при интраназальной или оральной ингаляции, интраназально в каплях), ректально, вагинально, и тому подобное. Вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки могут быть введены и ранее, в основном одновременно с, или после введения другого терапевтического вещества. Предпочтительно, чтобы вдыхаемые сухие частицы и сухие порошки и другие терапевтические вещества вводили так, чтобы обеспечить существенное перекрытие их фармакологического воздействия.

Еще одно преимущество, предоставляемое вдыхаемыми сухими порошками и вдыхаемыми сухими частицами, описанными здесь, это то, что эффективность доз может быть увеличена в результате гигроскопического роста частиц в легких, из-за роста содержания влаги в частицах. Склонность частично аморфных, высокосолевых композиций данного изобретения набирать воду при повышенной влажности также может быть выгодным с точки зрения их осаждения в естественных условиях. Из-за быстрого поглощения ними воды при высокой влажности, эти составы порошков могут подвергаться гигроскопическому росту, поглощать воду из влажного воздуха в дыхательных путях и транспортировать ее в легкие. Это может привести к увеличению их эффективного аэродинамического диаметра во время транспортировки в легкие, что будет и впредь содействовать их осаждению в дыхательных путях.

Примеры воплощения

Способы

Геометрический или Объемный диаметр. Объемный средний диаметр (ОСД) (×50), который также может именоваться как объемный средний геометрический диаметр (ОСГД) и Dv (50), определяется с использованием способа лазерной дифракции. Оборудование состояло из дифрактометра HELOS и диспергатора сухого порошка RODOS (Sympatec, Inc, Princeton, NJ). Диспергатор RODOS применяет поперечную силу к образцу частиц, контролируемому регуляторным давлением (как правило, установлен на уровне 1,0 бар при максимальном давлении выходного кольца) входящего сжатого сухого воздуха. Настройки давления могут варьировать, для изменения количества энергии, используемой для дисперсии порошка. Например, регуляторное давление может варьировать от 0,2 бар до 4,0 бар. Образец порошка рассеивается от микрошпателя в воронку RODOS системы. Дисперсные частицы проходят через лазерный луч, где результирующая дифракционная световая схема собирается, обычно с использованием R1 линзы, с помощью ряда детекторов. Ансамбль дифракционной схемы затем представлен в виде распределения частиц по размерам на основе объема с использованием дифракционной модели Фраунгофера, на основании того, что более мелкие частицы дифракциируют свет под большим углом. Используя этот способ, геометрическое стандартное отклонение (ГСО) для объемного срединного геометрического диаметра было также определено.

Фракция тонкодисперсных частиц. Аэродинамические свойства порошков, которые рассеивают с помощью ингаляционного прибора, были оценены Mk-II 1 ACFM каскадным импактором типа Андерсен (Copley Scientific Limited, Ноттингем, UK). Прибор был запущен в контролируемых условиях окружающей среды при температуре от 18 до 25°C и относительной влажности воздуха (RH) от 25% до 35%. Прибор состоит из восьми этапов, которые сепарируют частицы аэрозоля на основе инерциального столкновения. На каждом этапе, аэрозольный поток проходит через набор сопел и сталкивается с соответствующей ударной пластиной. Частицы, имеющие достаточно малую инерцию, будут продолжать движение с аэрозольным потоком к следующему этапу, в то время как остальные частицы будут сталкиваться с пластиной. На каждом последующем этапе аэрозоль. проходит через сопла с большей скоростью и аэродинамически меньшие частицы собираются на пластине. После того как аэрозоль проходит заключительный этап, фильтр собирает наиболее мелкие частицы, которые остаются. Гравиметрический или аналитический анализ может затем быть выполнен для определения распределения частиц по размерам.

Использование данной ударной техники применяется для сбора восьми отдельных фракций порошка. Капсулы (Capsugel, Greenwood, SC) были заполнены примерно на 20, 40 или 50 мг порошка и помещены в ручной, активируемый с помощью дыхания порошковый ингалятор (СПИ), RS-01 порошковый ингалятор высокого сопротивления (Plastiape, Оснаго, Италия). Капсула была проколота и порошок был проведен через каскадный импактор, работающий при скорости потока 60,0 л/мин в течение 2,0 секунд. При данной скорости потока, калиброванные диаметры отсечения для восьми этапов 8,6; 6,5; 4,4; 3,3; 2,0; 1,1; 0,5 и 0,3 микрон. Фракции были собраны путем помещения фильтров в аппарат и определения количества порошка, который падал на них с помощью гравиметрических и/или аналитических измерений. Фракция тонкодисперсных частиц от общей дозы порошка (ТФЧ_ОД) меньше или равна эффективному аэродинамическому диаметру отсечения, который рассчитывается при делении массы порошка, который находится на желаемых этапах импактора, на общую массу частиц в капсуле. Результаты представлены как фракция тонкодисперсных частиц менее 4,4 микрона (ТФЧ<4,4 микрона), а также массовый средний аэродинамический диаметр (МСАД) и ГСО, рассчитанный из ТФЧ тенденции на этапах. Фракция тонкодисперсных частиц может альтернативно рассчитываться по отношению к восстановленной или испускаемой дозе порошка путем деления массы порошка, взятой с желаемого этапа импактора, к общей восстановленной массе порошка.

При желании, двухэтапный сокращенный КИА также может быть использован для измерения фракции тонкодисперсных частиц. Двухэтапный сокращенный КИА состоит только из этапов 0 и 2, а также собирательного фильтра, присутствующих в восьмиэтапном КИА, и позволяет собрать две отдельные фракции порошка. В частности, в двухэтапный сокращенный КИА откалиброван так, что фракция порошка, собранная на втором этапе, состоит из вдыхаемых сухих частиц, которые имеют аэродинамический диаметр менее 5,6 микрон и более 3,4 микрона. Фракция порошка, проходящего этап два и осаждающегося на собирательном фильтре (стадия F), таким образом, состоит из вдыхаемых сухих частиц, имеющих аэродинамический диаметр менее 3,4 микрон. Воздушный поток при такой калибровке составляет около 60 л/мин.

Плотность утряски. Плотность утряски измеряют, используя модифицированный USP способ, требующий меньшего количества порошка путем следования USP <616> с заменой 1,5 см³ микроцентрифужной трубки (Eppendorf AG, Гамбург, Германия), или 0,3 см³ секции одноразовой серологической полистироловой микропипетки (Grenier Bio-One, Monroe, NC) с полиэтиленовыми наконечниками (Kimble Chase, Вайнленд, Нью-Джерси) для закрывания обоих концов и удержания порошка в секции пипетки. Приборы для измерения плотности утряски, известные специалистам в данной области, включают, но не ограничиваются, тестер плотности утряски, управляемый двухплатформным микропроцессором (Vankel, Cary, NC) или SOTAX тестером плотности утряски модели TD1 (Хоршам, РА). Плотность утряски является стандартным измерением поверхностной массовой плотности. Поверхностная массовая плотность изотропной частицы определяется как масса частицы, деленная на минимальный сферический поверхностный объем, в котором она может быть заключена.

Насыпная плотность. Насыпная плотность оценивается до измерения плотности утряски путем деления веса порошка на объем порошка, что оценивается с помощью измерительного прибора для объема.

Выделяемый геометрический или объемный диаметр. Объемный средний диаметр (ОСД) (Dv50) порошка после выделения ингалятором сухого порошка, который можно также назвать объемный средний геометрический диаметр (ОСГД) и ×50, был определен с помощью лазерного дифракционного способа Spraytec дифрактометром (Malvern, Inc, Уестборо, МА). Порошком были наполнены капсулы размера 3 (V-Caps, Capsugel), которые были помещены в порошковый ингалятор на основе капсулы (RS01 Model 7 High resistance, Plastiape, Италия), или СПИ, который был присоединен через герметичные соединения к ингаляторному адаптеру Spraytec. Постоянная скорость воздушного потока при проведении через СПИ обычно на 60 л/мин в течение определенного промежутка времени, как правило, в 2 секунды, контролируемого управляемым таймеромсоленоидом (TRK2000, Copley, Scientific, UK). Выходящий аэрозоль затем движется перпендикулярно через лазерный луч в качестве внутреннего потока. В результате геометрическое распределение размеров частиц аэрозоля было рассчитано с помощью программного обеспечения на основе измеряемой схемы разброса на фотоприемники с образцами, обычно взятыми при 1000 Гц на протяжении вдоха. Измеряемые Dv50, ГСО и ТФЧ<5,0 мкм были затем усреднены для протяженности всего вдоха.

Фракция тонкодисперсных частиц. Фракция тонкодисперсных частиц определяется с использованием информации, полученной с помощью КИА. Совокупная масса, осажденная на фильтре, и этапах 6, 5, 4, 3 и 2 для единичной дозы порошка, введенного в КИА, равна дозе тонкодисперсных частиц менее чем 4,4 микрон (ТЧД<4,4 мкм).

Масса порошка, выпущенного капсулой. Мера эмиссионных свойств порошков определяется с помощью информации, полученной от КИА тестов или выпускаемого геометрического диаметра с помощью Spraytec. Вес заполненной капсулы был зафиксирован в начале выполнения и конечный вес капсулы был записан после завершения выполнения. Разница в весе представляет количество порошка, выпущенного из капсулы (СЕРМ или масса порошка, испускаемого капсулой). СЕРМ сообщили в виде массы порошка или процентов, путем деления количества порошка, вылетающего из капсулы, на общую начальную массу частиц в капсуле.

Пример 1. Производство и характеристика сухих порошков одновалентных катионов

Несколько порошков данного изобретения были произведены с помощью сушки распылением однородных частиц. Сухие порошки произведены как показано в таблице 1.

Таблица 1 Композиции сухих порошков одновалентного катиона Состав Соль % насыщение солями (в/в) Вспомогательное вещество % насыщение, вспомогательным веществом (в/в) Препарат % насыщение препаратом (в/в) I Натрия хлорид 65,4 Лейцин 30 Флуказона пропионат/салметерола ксинафоат (FP/SX) 4/0,58 II Натрия лактат 10 Маннит 85,42 FP/SX 4/0,58 III Калия хлорид 60 Трегалоза 30 Будесонид 10 IV Натрия хлорид 40 Маннит 10 Ципрофлоксацин 50 V Калия цитрат 5 Мальтодекстрин 45 Тобрамицин 50 VI Натрия хлорид 40,9 Лейцин 59,1 н/п н/п VII Натрия хлорид 67,7 Лейцин, 30 FP/SX 2,0/0,29 VIII Натрия хлорид 66,7 Лейцин 30 FP/SX 2,9/0,42 IX н/п н/п Лейцин 95,4 FP/SX 4/0,58 X Натрия 65,4 Лейцин 30 FP/SX 4/0,58 хлорид XI н/п н/п Лактоза 95,4 FP/SX 4/0,58

Материалами, используемыми, чтобы сделать вышеуказанные порошки и их источники, являются следующие. Хлорид калия, цитрат калия, хлорид натрия, лактат натрия, L-лейцин, лактозы моногидрат, мальтодекстрин, маннит, трегалоза, будесонид, ципрофлоксацина гидрохлорид, флутиказона пропионат (FP), сальметерола ксинафоат (SX) и тобрамицин были получены от Sigma-Aldrich Co (Сент Луис, МО) или Spectrum Chemicals (Gardena, СА), за исключением лактата натрия (Chem Service, Вест Честер, РА), хлорида калия (Fisher Scientific, Питтсбург, РА) и трегалозы (Acros Organics, Morris Plane, NJ). Сверхчистая вода была от системы очистки воды (Millipore Corp, Биллерика, МА). Этиловый спирт (200 Proof, ACS/USP Grade) был от Pharmco-Aaper (Шелбивиль, KY).

Сушка распылением однородных частиц требует, чтобы интересующие ингредиенты были растворены в растворе или взвешены в однородной и стабильной суспензии. Большинство материалов, упомянутых в разделе о материалах, достаточно водорастворимы, чтобы подготовить подходящие растворы для сушки распылением. Тем не менее, будесонид, флуктиказона пропионат и сальметерола ксинафоат практически нерастворимы в воде. В результате их низкой растворимости предварительная работа для сырьевого состава была необходима для подготовки растворов или суспензий, которые могут быть высушены распылением. Будесонид, флуктиказона пропионат и сальметерола ксинафоат немного растворимы в этаноле, так что они были полностью растворены в 99% этаноле до смешивания с другими компонентами, растворенными в воде, для получения 2-10 г/л концентрации твердых частиц в растворе 60% этанола.

Для процесса сушки распылением соли наполнители и другие препараты были растворены или взвешены в растворителе (например, в воде). Концентрации твердых частиц (вес/объем) были выбраны в зависимости от растворимости различных компонентов (см. таблицу 2). Коэффициенты, используемые для составов, основаны на молекулярном весе безводных солей (см. таблицу 3).

Таблица 2 Растворимость солей Соль Растворимость в воде при 20-30°C, 1 бар Калия хлорид 1 г/2,8 мг¹ Калия цитрат Моногидрат, 1 г/0,65 мг¹ Натрия аскорбат 62 г/100 мг¹ Натрия бикарбонат Растворим в 10 частях Натрия карбонат Растворим в 3,5 частях Натрия хлорид 1 г/2,8 мг¹ Натрия цитрат Дигидрат, растворим в 1,3 частях¹ Натрия лактат Коммерчески доступный в виде 70-80% в воде¹ Двухосновный натрия фосфат Растворим в ~8 частях¹ Натрия пропионат 1 г/~1 мг¹ Натрия сульфат Растворим в 3,6 частях^{1 1} O’Neil, Maryadele J. The Merck Index: an Encyclopedia of Chemicals Drugs, and Biologicals. 14^th ed. Whitehouse Station, N.J.: Merck, 2006

Таблица 3 Процент веса K+ и Na+ в молекуле соли Соль Молекулярная формула MB (г/моль) % веса катиона в молекуле Калия хлорид KCl 74,55 52,45 Калия цитрат C⁶H⁵K³O⁷ 306,39 38,28 Натрия аскорбат C⁶H⁷NaO⁶ 198,11 20,23 Натрия бикарбонат CHNaO³ 84,01 47,71 Натрия карбонат CNa²O³ 105,99 43,38 Натрия хлорид NaCl 58,44 39,34 Натрия цитрат C⁶H⁵Na³O⁷ 258,07 26,73 Натрия лактат C³H⁵NaO⁷ 112,06 20,52 Двухосновный натрия фосфат HNa²O⁴P 141,96 28,23 Натрия пропионат C³H⁵NaO² 96,06 41,72 Натрия сульфат Na²O⁴S 142,04 32,37

Сухие порошки были подготовлены сушкой распылением на Buchi B-290 Mini Spray осушителе (BÜCHI Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария) с набором порошков от High Performance cyclone. Система использовала осушитель Büchi B-296 для обеспечения стабильной температуры и влажности воздуха, используемого для сушки распылением. Кроме того, при относительной влажности в помещении выше 30% RH, внешний LG осушитель (model 49007903, LG Electronics, Енглвуд Клиффс, NJ) работал постоянно. Для распыления жидкого сырья использовано Büchi двухжидкостное сопло диаметром 1,5 мм. Температура на входе рабочего газа может варьировать от 100°C до 220°C и температура на выходе от 80°C до 120°C со скоростью потока жидкого сырья от 3 мл/мин до 10 мл/мин. Двухжидкостное газовое распыление варьирует в пределах от 25 мм до 45 мм (от 300 л/час до 530 л/час) и скорость аспиратора от 70% до 100%. Сырье было подготовлено в виде пробы путем растворения определенной соли в сверхчистой воде, затем наполнителя, и, наконец, лечебного компонента. Для составов I-III и VII-IX, где будесонид, FP и SX практически не растворимы в воде, но легко растворимы в этаноле, компоненты препарата были полностью растворены в этаноле и медленно смешаны с водным раствором (соль и наполнитель, предварительно растворенные в воде), чтобы избежать осадка. Раствор помешивали на протяжении всего процесса, пока материалы не были полностью растворены в системе растворителей воды или этанола при комнатной температуре.

Сухие порошки состава I были получены путем распылительной сушки Büchi B-290 Mini осушителем (Büchi Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария) с набором порошков в 60 мл стеклянном сосуде от High Performance cyclone. Система, используемая Büchi B-296 осушителем и внешним осушителем LG (модель 49007903, LG Electronics, Енглвуд Клиффс, NJ) работала постоянно. Для распыления жидкого сырья использованы Büchi с двухжидкостным соплом диаметром 1,5 мм. Двухжидкостный распыленный газ был установлен на уровне 40 мм, скорость аспиратора до 90%. Воздух в помещении был использован в качестве сушильного газа. Температура на входе работающего газа была 180°C и температура на выходе от 86°C до 87°C со скоростью потока жидкого сырья от 8 мл/мин до 9 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 10 г/л в 60% этаноле.

Состав II был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 83°C до 85°C со скоростью потока жидкого сырья от 9 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 5 г/л в 60% этаноле.

Состав III был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 92°C до 94°C со скоростью потока жидкого сырья от 6 мл/мин до 7 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 5 г/л в 60% этаноле.

Состав IV был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 75°C до 81°C со скоростью потока жидкого сырья 6 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 10 г/л в сверхчистой воде.

Состав V был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 81°C до 86°C со скоростью потока жидкого сырья от 6 мл/мин до 7 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 5 г/л в сверхчистой воде.

Состав VI был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 61°C до 87°C со скоростью потока жидкого сырья 6 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 5 г/л в 60% этаноле.

Состав VII был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 88°C до 89°C со скорость потока жидкого сырья от 9 мл/мин до 10 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 10 г/л в 60% этаноле.

Состав VIII был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 84°C до 85°C со скорость потока жидкого сырья от 9 мл/мин до 10 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 10 г/л в 60% этаноле.

Состав IX был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 76°C до 87°C со скоростью потока жидкого сырья от 9 мл/мин до 10 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 5 г/л в 60% этаноле.

Состав Х был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 86°C до 87°C со скоростью потока жидкого сырья от 9 мл/мин до 10 мл/мин. Концентрация твердых частиц составляла 5 г/л в 60% этаноле.

Состав XI был произведен с использованием того же оборудования и настроек. Температура на входе рабочего газа составляла 180°C, а температура на выходе от 87°C до 88°C со скоростью потока жидкого сырья от 9 мл/мин до 10 мл/мин. Концентрация, твердых частиц составляла 5 г/л в 60% этаноле.

Составы I, II и VII-XI включают FP, SX и наполнители. Нагрузка препаратом для FP колебалась от 2,0 до 4,0 мас %, в то время как для SX колебалась от 0,29 до 0,58% мас. Более высокие нагрузки препаратом сравнимы с количества препарата, содержащегося в единичной дозировке коммерческого состава FP и SX. Более низкие нагрузки препаратом принимают во внимание степень осаждения коммерческого состава, а также ожидаемые аэрозольные свойства производимых здесь составов, нацеливать на номинальную массу препарата, которая приводит к желаемой дозе препарата.

Технологический выход от сушки распылением был получен путем расчета соотношения веса сухого порошка, собранного после процесса завершения сушки распылением, деленного на вес изначальных твердых компонентов, содержащихся в жидком сырье для распылительной сушки.

ТФЧ_TD (<5,6 микрон) и ТФЧ_ТТ) (<3,4 микрон) были измерены при оценке порошков двухэтапным КИА с использованием этапов 0, 2 и F. Порошковыми составами заполнили капсулы НРМС размера 3 вручную с весом наполнения, измеряемым гравиметрически с использованием аналитических весов. Веса наполнения 20 мг были заполнены для составов I-III и VI-XI, 40 мг для состава VII и 50 мг для составов IV и V. RS-01 СПИ был использован для рассеивания порошка в каскадном импакторе. Для каждого измерения была использована одна капсула, с двумя впрысками 2 л воздуха при 60 л/мин, посредством ингалятора сухого порошка (СПИ). Скорость потока и вдыхаемый объем были установлены с использованием контролируемого таймером соленоида с клапаном управления потоком. Три повторных измерения КИА были выполнены для каждого состава. Ударные пластины этапов были обернуты и предварительно взвешенные 81 мм фильтры из стекловолокна были поставлены на них. После ингаляционного приема, импактор был разобран и фильтры из стекловолокна были взвешены. Порошок, который собрался на втором этапе, состоял из вдыхаемых сухих частиц, которые имеют аэродинамический диаметр менее чем 5,6 микрона и более чем 3,4 микрон. Фракция порошка, прошедшего второй этап и осажденного на собирательном фильтре на этапе F, таким образом, состояла из вдыхаемых сухих частиц, имеющих аэродинамический диаметр менее 3,4 микрон. Результаты характеристик размеров порошков приведены в таблице 4 ниже.

Таблица 4 Характеристики размеров сухих порошков с одновалентными катионами Состав Сушка распылением, выход (%) FPF_TD<3,4 мкг (%) FPF_TD<5,6 мкг (%) I NaCl:Лейцин:FP/SX 52,1 59,1 72,3 II NaCl:Маннит:FP/SX 44,7 2,6 12,5 III KCl:Трегалоза:Будесонид 44,9 42,2 48,7 IV NaCl:Манит:Ципрофлоксацин 81,4 27,1 48,3 V KCit:Мальтодекстрин:Тобрамицин 69,2 35,9 51,8 VI NaCl:Лейцин 40,0 66,9 82,3 VII NaCl:Лейцин:РР/SX 54,7 59,1 76,4 VIII NaCl:Лейцин:РР/SX 58,7 53,1 74,9 IX Лейцин:РР/SX 43,5 26,1 40,0 Х NaCl:Лейцин:РР/SX 50,0 24,6 44,9 XI Лактоза:РР/SX 44,7 46,0 70,2

Полученные порошки были дополнительно охарактеризованы в отношении плотности и отношения диспергируемости.

Массовая плотность и плотность утряски определяли с помощью SOTAX Tap Density Tester model TD1 (Horsham, PA). Для любого заданного процесса, образец был помещен во взвешенный отдел 0,3 см одноразовой серологической полистироловой микропипетки (Grenier Bio-One, Monroe, NC) с использованием воронки, сделанной из бумаги для взвешивания (VWR International, West Chester, PA) и отдел пипетки был заткнут полиэтиленовыми насадками (Kimble Chase, Vineland, NJ) для сохранения порошка. Масса порошка и первоначальный объем (V₀) были записаны и пипетка была прикреплена к наковальне и работала в соответствии со способом USP I. Для первого прохода, пипетка была прокапана с использованием Тар Count 1 (500 стуков) и полученный объем V_a был записан. Для второго прохода. Тар Count 2 был использован (750 стуков), в результате получен новый объем V_b1. Если V_b1>98% от V_a, то тест был завершен; в противном случае Тар Count 3 был использован (1250 стуков) итеративно до V_bn>98% V_bn-1. Насыпная плотность была оценена до измерения плотности утряски путем деления веса порошка на его объем, оцененного с использованием прибора, измеряющего объем. Расчеты проводились для определения насыпной плотности порошка (d_B), плотности утряски (d_T), и отношения Хауснера (H), которое является плотностью утряски, деленной на насыпную плотность.

Объемный средний диаметр определяли с помощью HELOS лазерного дифрактометра и RODOS диспергатора сухого порошка (Sympatec, Inc, Принстон, NJ). Микрошпатель материала (около 5 миллиграмм) был введен в воронку RODOS, где поперечную силу применяют к образцу частиц, управляемых регуляторным давлением входящего сжатого сухого воздуха. Параметры давления варьировали для того, чтобы использовать различные количества энергии для рассеивания порошка. Регуляторное давление было установлено на уровне 0,2 бар, 0,5 бар, 1,0 бар, 2,0 бар и 4,0 бар, с максимальным давлением кольца отверстия при каждом давлении. Дисперсные частицы прошли через лазерный луч, где результирующая схема дифракции света собирается, с помощью R1 или R3 объективов, посредством ряда детекторов. Сетка группы дифракции затем переведена в основанное на объеме распределение частиц по размерам с использованием дифракционной модели Фраунгофера, на основании того, что более мелкие частицы преломляют свет под большими углами. Соотношения 1 бар/4 бар, 0,5 бар/4 бар, 0,2 бар/4 бар были получены путем деления средних значений объемного медианного диаметра, полученных при каждом из 0,2 бар, 0,5 бар и 1,0 бар на значение объемного медианного диаметра, полученное при 4,0 бар.

Результаты испытаний плотности для данных составов приведены в таблице 5. Плотности утряски для Составов I-Х были относительно высокими (например, >0,4 г/см³). Насыпные плотности были таковы, что отношение Хауснера был также довольно высоким для всех составов, в частности составов II и IX. Все порошки, прошедшие испытание, обладали отношением Хауснера, описанным в данной области как характерное для порошков с крайне низкими характеристиками текучести (см., например, USP <1174>). USP <1174> отмечает, что сухие порошки с отношением Хауснера более 1,35 являются низкотекучими порошками. На свойства текучести и диспергируемость отрицательно воздействуют агрегация или агломерация частиц. Поэтому неожиданно, что порошки с отношением Хауснера от 1,9 до 3,3 высокодиспергируемы и обладают хорошими аэрозольными свойствами.

Таблица 5 Характеристики сухих порошков с одновалентными катионами Состав Плотность HELOS/RODOS VMGD Насыпная плотность (г/см³) Плотность утряски (г/см³) Отношение Хаустера 1,4 бар 0,5/4 бар 0,2/4 бар При 1 бар (мкг) I NaCl:Лейцин:FP/SX 0,23±0,01 0,48±0,11 2,09 1,19 1,36 1,42 1,58 II NaCl:Маннит:РР/SX 0,12±0,02 0,39±0,11 3,25 1,10 1,62 2,12 11,0 III KCl:Трегалоза:Будесонид 0,29±0,03 0,59±0,00 2,03 1,18 1,39 1,83 1,27 IV NaCl:Манит:Ципрофлоксацин 0,32±0,13 0,60±0,02 1,88 0,92 1,00 1,21 2,00 V KCit:Мальтодекстрин:Тобрамицин 0,29±0,01 0,56±0,00 1,93 1,10 1,16 1,40 1,55 VI NaCl:Лейцин 0,21±0,11 0,41±0,02 1,94 1,09 1,11 1,26 1,89 VII NaCl:Лейцин:РР/SX 0,24±0,01 0,49±0,00 2,04 1,11 1,16 1,25 1,76 VIII NaCl:Лейцин:FP/SX 0,24±0,03 0,47±0,03 1,96 1,13 1,30 1,41 1,56 IX Лейцин:РР/SX 0,22±0,02 0,45±0,02 2,07 1,25 1,40 2,46 1,88 Х NaCl:Лейцин:РР/SX 0,37±0,01 0,76±0,08 2,05 1,07 1,32 1,93 1,44 Х1 Лактоза:РР/SX 0,10±0,00 0,19±0,00 1,86 1,05 1,17 1,36 1,89

Таблица 5 также показывает, что составы I-XI имеют HELOS/RODOS отношение диспергируемости при 1/4 бар между 0,92 и 1,25; при 0,5/4 бар между 1,00 и 1,62; и при 0,2/4 бар между 1,21 и 2,46. Значения, близкие к 1,0, как эти значения есть, считаются такими, которые указывают на порошки, которые являются высокодисперсными. В частности, состав I, IV, V-VIII и XI отображают высокодисперсное поведение, так как все имели отношение давления рассеивания меньше чем около 1,4.

Таблица 5 также показывает ОСГД при 1 бар для составов от I до XI. ОСГД для всех составов, за исключением состава II, находится между примерно 1,2 микрон и около 2,0 микрон.

Пример 2. Диспергируемость порошков с одновалентными катионами

Этот пример демонстрирует диспергируемость сухих порошковых составов, доставленных из порошковых ингаляторов в диапазоне скоростей потока на вдохе и объемов.

Диспергируемость различных порошковых составов исследовали путем измерения геометрического распределения частиц по размерам и процента порошка, выпускаемого из капсул, когда используется вдох через ингалятор сухого порошка с показателями скорости потока, репрезентативными для использования для пациентов. Распределение частиц по размерам и изменение веса заполненных капсул было измерено для различных порошковых составов в зависимости от скорости потока и вдыхаемого объема в пассивном ингаляторе сухого порошка.

Порошковыми составами были заполнены капсулы НРМС (Capsugel V-Caps) размера 3 вручную с весом наполнения, измеренным гравиметрически с использованием аналитических весов (Mettler Toledo XS205). Вес наполнения 20 мг был заполнен для составов I и III. Использовался пассивный сухой порошковый ингалятор на основе капсул (RS-01 Model 7, High Resistance, Plastiape S.p.A.) с удельным сопротивлением 0,036 кПа^1/2л/мин^-1. Скорость потока и вдыхаемый объем устанавливались с помощью таймер-контролируемого соленоидного клапана и клапана управления скоростью потока со встроенным массовым расходомером (TSI model 3063). Капсулы помещали в ингалятор сухого порошка, прокалывали, и ингалятор, запечатанный внутри цилиндра, выделял воздушную струю, выходящую из СПИ в лазерный дифракционный классификатор размеров частиц (Spraytec, Malvern) в своей открытой рабочей конфигурации. Устойчивый воздушный поток через систему был инициирован с помощью соленоидного клапана, и распределение частиц по размерам измерялось с помощью Spraytec на частоте 1 кГц в течение одного ингаляционного приема в течение не менее 2 секунд. Рассчитанные параметры распределения частиц по размерам включали объемный средний диаметр (Dv50) и геометрическое стандартное отклонение (ГСО). По окончании времени вдоха ингалятор сухого порошка открывают, капсулу удаляют и повторно взвешивают для расчета массы порошка, который был выпущен из капсулы во время вдоха. Два условия вдоха используются для каждого порошка, включая 60 л/мин и 2 л для высокоэнергетического условия вдыхания и 30 л/мин и 1 л для низкоэнергетического условия вдыхания. В каждых условиях вдоха 5 повторных капсул измеряются, и результаты Dv50, ГСО и масса порошка, выпускаемого капсулой (СЕРМ) усредняются.

Для того чтобы связать дисперсию порошка при различных скоростях потока, объемах и от ингаляторов различных сопротивлений, рассчитали энергию, необходимую для выполнения приема вдыхания. Энергия вдыхания рассчитывается как E=R²Q²V, где E является энергией вдыхания в Джоулях, R является сопротивлением ингалятора в кПа^1/2л/мин, Q является постоянной скоростью потока в л/мин и V является вдыхаемым объемом воздуха в литрах. В примере, описанном здесь, энергия вдыхания для случая с 60 л/мин и 2 л составила 9,2 Дж, в то время как для другого случая с 30 л/мин и 1 л, энергия вдыхания составила 1,2 Дж.

В таблице 6 показана доза, выпускаемая из капсулы (СЕРМ), и параметры распределения размеров частиц порошка, выпускаемого (Dv50 и ГСО) для составов I и III для капсулы, с весом наполнения 20 мг при использовании RS-01 ингалятора сухого порошка высокого сопротивления. Для каждого порошка, 2 л вдох используется в условиях высокой скорости потока 60 л/мин и 1 л вдох в условиях 30 л/мин. Для состава I, СЕРМ снизились умеренно от 62% до 44%, в то время как объемный средний диаметр увеличился только незначительно от 1,60 до 1,77 мкм с падением энергии вдоха от 9,2 до 1,2 Дж. Для состава III, хотя СЕРМ снизилась с 90 до 55%, более чем 50% веса заполненного порошка было выпущено из капсулы при низкоэнергетическом условии. Dv50 выпускаемого порошка было менее чем 5 микрометров для обоих ингаляционных условий.

Таблица 6 Аэрозольные свойства одновалентных порошков Скорость потока (л/мин) 60 30 Состав I DV(50) (мкг): 1,60±0,06 1,77±0,20 NaCl:Лейцин:РР/SX GSM (мкг): 2,94±0,46 4,27±0,53 СЕРТ (%): 62% 44% Состав III DV(50) (мкг): 1,63±0,05 3,43±0,74 KCl:Трегалоза:Будесонид GSM (мкг): 4,87±0,83 7,09±1,38 СЕРТ (%): 90% 55%

В таблице 7 показана доза, выпускаемая из капсулы (СЕРМ), и параметры распределения размеров частиц порошка, выпускаемого Dv(50) для составов от VI до XI при для указанном весе наполнения капсулы с использованием RS-01 ингалятора сухого порошка высокого сопротивления для нескольких скоростей потока. В данном примере сопротивление ингалятора 0,036 кПа^1/2л/мин, энергия вдыхания для случая с 60 л/мин и 2 л составила 9,2 Дж, для 30 л/мин и 1 л, она составила 1,2 Дж, для случая с 20 л/мин и 1 л, она составила 0,52 Дж, для случая с 15 л/мин и 1 л, она составила 0,29 Дж,.

Таблица 7 Аэрозольные свойства сухих порошковых составов из FP/SX на основе одновалентных катионов Скорость потока (л/мин) 60 30 20 15 Состав IV DV(50) (мет): 2,4 н/п н/п н/п NaCl:Манит:Ципрофлоксацин СЕРТ н/п н/п н/п н/п Состав VII - 1 DV(50) (мет): 1,37±0,15 2,29±0,06 3,53±0,18 5,43±0,42 NaCl:Лейцин:РР/SX (40 мг заполненная капсула) СЕРТ 99,1±0,1 69,5±26,8 54,9±26,9 36,1±16,5 Состав VII - 2 DV(50) (мет): н/п н/п н/п 5,33±0,13 NaCl:Лейцин:FP/SX СЕРТ н/п н/п н/п 90,7±2,8 Состав VIII DV(50) (мет): 1,62±0,17 2,48±0,67 3,65±0,08 5,42±0,16 NaCl:Лейцин:FP/SX СЕРТ 97,9±0,4 94,1±03,3 87,1±16,1 92,5±4,4 Состав IX DV(50) (мкг): 2,79±0,25 3,81±0,12 6,24±0,16 8,23±0,51 Лейцин:РР/SX СЕРТ 99,1±0,1 98,2±0,3 97,1±0,9 80,7±11,4 Состав Х DV(50) (мет): 1,96±0,22 31,11±6,96 87,03±22,43 96,81±11,81 NaCl:Лейцин:РР/SX СЕРТ 83,5±14,7 40,6±22,3 44,4±19,9 43,5±18,4 Состав XI DV(50) (мет): 2,47±0,16 7,95±0,88 39,61±11,08 61,16±4,71 Лактоза:РР/SX СЕРТ 91,9±2,8 49,9±19,6 47,8±21,8 32,5±17,5

Все составы порошков на 60 литров в минуту и 2 л были хорошо диспергируемы с сухим порошковым ингалятором со всеми перечисленными составами, имеющими более 80% от массы заполнения порошком, опорожненной из капсул и объемные медианные диаметры менее 5 мкм. При 30 литров в минуту и 1 л условии, соответствующем 1,2 Дж, составы VIII и IX поддерживали СЕРМ более 80%, а объемный средний диаметр - менее 5 мкм, с лишь незначительным увеличением диаметра, измеренным для любого состава. При условии самой низкой скорости потока 15 литров в минуту и 1 л, соответствующем 0,3 Дж энергии вдыхания, составы VII-2, VIII и IX показали более чем 80% СЕРМ и объемные медианные диаметры менее 10 мкм, что является очень хорошей дисперсностью при таком низком применяемом энергетическом условии.

Пример 3. Аэродинамический размер частиц порошка одновалентными катионами

Этот пример показывает, что аэродинамическое распределение по размерам составов сухого порошка, входящих в части одновалентных катионных солей, когда доставляется из сухого порошкового ингалятора, находится в диапазоне, подходящем для осаждения в дыхательных путях.

Аэродинамическое распределение частиц по размерам в пяти порошковых составах измеряется путем характеристики порошков восьмиэтапным КИА. Порошковые составы были заполнены в капсулы НРМС (Capsugel V-Caps) размера 3 вручную с весом наполнения, измеренным гравиметрически с использованием аналитических весов (Mettler Toledo XS205). Вес наполнения 20 мг был заполнен для составов I, II и III.; веса наполнения 50 мг были заполнены для составов IV и V. Перезагружаемый пассивный сухой порошковый ингалятор на основе капсул (RS-01 Model 7, High Resistance, Plastiape S.p.A.) использовался для разгона порошка в каскадном импакторе. Одна капсула была использована для каждого измерения, с двумя впрысками 2 л воздуха при 60 л/мин, проведенными через ингалятор сухого порошка (СПИ). Скорость потока и вдыхаемый объем устанавливаются с помощью таймер-контролируемого соленоидного клапана с клапаном управления скоростью потока (TPK2000, Copley Scientific). Три повторных измерения КИА были выполнены для каждого состава. Ударные пластины этапов были обернуты и предварительно взвешенные 81 мм фильтры из стекловолокна (1820-6537, Whatman) были помещены на них. После ингаляционного приема, импактор был разобран и фильтры из стекловолокна были взвешены для определения массы осажденного порошка на каждом этапе и на конечном фильтре. Распределение размеров выпускаемого порошка было усреднено по повторениям, и средняя масса порошка, доставленного к каждому из этапов (-1, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 и F), показана для каждого состава на Фиг. от 1A до 1E с погрешностями, которые дают стандартное отклонение для 3 повторений. Массовый средний аэродинамический диаметр (МСАД), геометрическое стандартное отклонение (ГСО), и доза тонкодисперсных частиц (ТЧД<4,4 мкм) выпускаемого порошка были рассчитаны и усреднены по повторениям, и сведены в табл.8.

Таблица 8 Аэродинамический размер частиц сухих порошковых составов с одновалентными катионами Распределение аэродинамического размера частиц (ACI-8) Состав MMAD (мкг) GSD (мкг) FPD<4,4 (мкг) I NaCl:Лейцин:РР/SX 3,01±0,16 1,81±0,04 11,2±0,8 II NaCl:Маннит:FP/SX 8,56±0,40 1,62±0,06 0,73±0,04 III KCl:Трегалоза:Будесонид 2,18±0,10 1,71±0,03 8,6±0,02 IV NaCl:Манит:Ципрофлоксацин 3,88±0,10 1,75±0,02 15,4±0,7 V KCit:Мальтодекстрин:Тобрамицин 2,91±0,11 1,83±0,00 21,1±1,4

Все пять составов, как было обнаружено, имели повторяющиеся распределения размера, как проиллюстрировано низкими стандартными отклонениями для всех этапов и расчетных значений. Все пять составов имели распределения по вдыхаемым размерам для составов I, III, IV и V, имеющих МСАД менее чем 5 микрометров, и состав II, имеющий МСАД менее 10 микрометров.

С максимальным ГСО в 1,83 для пяти составов, полидисперсность размеров распределения была относительно небольшой по сравнению с типичными составами сухих порошков для вдыхания. Дозы тонкодисперсных частиц, приведенные в таблице 8 на пять порошковых составов, показали, что значительная масса дозы порошка содержится в частицах мелкого диаметра, который бы, как ожидается, осаждался в легких.

Пример 4. Производство и оптимизация сухих порошков с одновалентными катионами.

Несколько порошков с одновалентными катионами, состоящих из сульфата натрия и маннита или мальтодекстрина, были произведены сушкой распылением однородных частиц. Порошки, которые были произведены, приведены ниже в таблице 9.

Таблица 9 Состав сухих порошков с одновалентными катионами Состав Соль % насыщение солями (в/в) Вспомогательное вещество % насыщение, вспомогательным веществом (в/в) XII Натрия сульфат 90 Маннит 10 XIII Натрия сульфат 50 Маннит 50 XIV Натрия
сульфат 10 Маннит 90 XV Натрия сульфат 90 Мальтодекстрин 10 XVI Натрия сульфат 50 Мальтодекстрин 50 XVII Натрия сульфат 10 Мальтодекстрин 90

Материалами для производства вышеуказанных порошков и их источников являются следующие: натрия сульфат, маннитол и мальтодекстрин были приобретены от Spectrum Chemicals (Gardena, СА). Сверхчистая воды была от системы очистки воды (Millipore Corp, Биллерика, МА).

Составы XII-XVII сухих порошков были подготовлены с помощью сушки распылением на Büchi B-290 Mini Spray Dryer (BUCHI Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария) с набором порошков от High Performance cyclone. Система использовала осушитель Büchi В-296 для обеспечения стабильной температуры и влажности воздуха, использованного для сушки распылением. Распыление жидкого сырья использовало Büchi двухжидкостное сопло с диаметром 1,5 мм. Температура на входе технологического газа была 100°C и температуре на выходе колебалась от 51°C до 58°C с скоростью потока жидкого сырья 2,6 мл/мин. Двухжидкостный распыленный газ был установлен на 40 мм (473 л/мин) и скорость аспиратора - на 80% (33 м³/ч). Воздух в помещении был использован в качестве сушильного газа. Сырье было подготовлено в виде пакета путем растворения конкретной соли в сверхчистой воде, затем наполнитель и, наконец, компонент препарата. Раствор продолжают помешивать на протяжении всего процесса, пока материалы полностью не растворятся в водном растворе при комнатной температуре. Концентрация твердых частиц была 10 г/л в 60% сверхчистой воде.

Как показано в таблице 10, все порошки были приемлемых результатов (выход собранного сухого порошка, деленный на общее содержание твердых частиц, добавленных к раствору) от распылительной сушки. Полученные порошки затем были охарактеризованы в отношении размера (ТФЧ_ОД<3,4 мкм и <5,6 мкм) с использованием двухэтапной КИА, как описано в примере 1. Большой процент частиц с ТФЧ_ОД менее 5,6 мкм и менее 3,4 мкм показал, что частицы порошка были вдыхаемыми и соответствующего размера для осаждения в легких.

Таблица 10 Характеристики размера сухих порошков с одновалентными катионами Состав Сушка распылением, выход (%) FPF_TD<3,4 мкг (%) FPF_TD<5,6 мкг (%) XII 81 27 49 XIII 79 26 49 XIV 77 32 54 XV 83 39 59 XVI 82 33 51 XVII 75 30 48

Насыпная плотность и плотность утряски порошков определяли с помощью TD1, как описано в примере 1. Результаты испытаний на плотность составов XII-XVII приведены в таблице 11.

Таблица 11 Характеристика сухих порошков с одновалентными катионами Состав Плотность HELOS/RODOS VMGD Насыпная плотность (г/см³) Плотность утряски (г/см³) Отношение Хаустера 1,4 бар 0,5/4 бар 0,2/4 бар При 1 бар (мкг) XII н/п н/п н/п 1,18 0,68 0,94 5,34 XIII 0,42±0,03 0,88±0,00 2,11 1,04 1,12 1,31 1,80 XIV 0,38±0,03 0,83±0,05 2,19 1,04 1,06 1,17 1,97 XV 0,34±0,06 0,79±0,28 2,31 1,20 1,07 1,13 2,34 XVI 0,41±0,02 0,88±0,01 2,15 0,97 1,01 1,05 1,76 XVII 0,29±0,03 0,57±0,06 1,93 1,01 0,98 1,20 2,12

Плотности утряски составов XIII-XVII были высокими (например, > чем 0,4 г/см³) и их отношение Хауснера было значительно выше 1,35; отношение обычно свидетельствует о порошках с низкой текучестью и дисперсностью. Тем не менее, измерение дисперсных свойств порошков показало, что составы были удивительно дисперсны, несмотря на наличие высокого отношения Хауснера.

Таблица 11 также показывает ОСГД для составов с XII по XVII при 1 бар. ОСГД при 1 бар для составов с XIII по XVII составляет от около 1,7 микрон до около 2,4 микрон.

Дисперсность сухих порошковых составов оценивали путем измерения геометрического распределения частиц по размерам Dv (50) и процента порошка, выпускаемого из капсул (СЕРМ) при различных скоростях потока, репрезентативных для использования для пациентов. Dv(50) и СЕРМ составов XII-XVII измеряли, как описано в примере 2, и результаты показаны в таблице 12.

Таблица 12 Аэрозольные свойства сухих порошков с одновалентными катионами Состав Скорость потока (л/мин) 60 30 20 15 XII DV(50) 2,29±0,02 2,33±0,03 2,58±0,08 3,10±0,10 (мкг): 91,2±1,7 73,2±12,5 47,2±21,0 39,5±15,6 СЕРТ(%) XIII DV(50) 2,19±0,05 2,34±0,03 2,70±0,05 3,35±0,04 (мкг): 98,4±0,8 97,2±0,5 93,7±2,6 92,8±4,0 СЕРТ(%) XIV DV(50) 2,16±0,07 2,30±0,02 2,70±0,05 3,26±0,09 (мкг): 94,6±0,8 88,8±2,2 78,2±10,9 78,8±4,3 СЕРТ(%) XV DV(50) 1,98±0,01 2,03±0,02 2,17±0,04 2,70±0,11 (мкг): 92,9±2,0 76,5±5,9 71,0±9,9 54,5±24,8 СЕРТ(%) XVI DV(50) 1,88±0,02 1,93±0,01 2,34±0,06 3,10±0,17 (мкг): 85,9±2,9 64,3±2,9 53,4±13,5 64,0±4,4 СЕРТ(%) XVII DV(50) 2,39±0,03 2,58±0,08 3,37±0,15 5,16±1,49 (мкг): 90,2±3,3 36,5±13,0 31,7±21,8 30,1±15,6 СЕРТ(%)

Все составы порошков при 60 литров в минуту и 2 л были хорошо рассеяны из порошкового ингалятора со всеми перечисленными составами, имеющего более 80% массы заполненного порошка, опорожняемого из капсул, и объемные медианные диаметры менее 5 микрометров. При 30 л/мин и 1 л состоянии, соответствующем 1,2 Дж, все составы все еще имели объемные медианные диаметры менее 5 микрометров и все, кроме состава XVII, имели больше чем 60% массы порошка, испускаемого из капсулы. При самом низком условии скорости потока 15 литров в минуту и 1 л, соответствующе 0,3 Дж энергии вдоха, все составы продемонстрировали незначительную агломерацию с объемными медианными диаметрами менее 5 микрометров, и составы XIII, XIV и XVI имели более 60% массы порошка, выпускаемого из капсулы, очень хорошую диспергируемость при таком низком энергетическом условии.

Пример 5. Сухие порошки, содержащие натриевую соль, необязательно в сочетании с активными лекарственными средствами

А. Подготовка порошка

Сырьевые растворы были подготовлены с целью производства сухих порошков, состоящих из сухих частиц, содержащих натриевую соль, необязательно наполнитель без соли, и по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество. Таблица 13 перечисляет компоненты сырьевых составов, используемых в подготовке сухих порошков, состоящих из сухих частиц. Проценты веса даны на сухой основе.

Таблица 13 Сырьевые композиции соли натрия с другими фармацевтически активными веществами Состав Соль % насыщение солями (в/в) Вспомогательное вещество % насыщение, вспомогательным веществом (в/в) Препарат % насыщение препаратом (в/в) XVIII Натрия хлорид 40,9 Лейцин 59,1 н/п 0 XIX Натрия хлорид 34,5 Лейцин 50,0 Флуказона пропионат/салметерола ксинафоат (FP/SX) 13,5/2,0 XX Натрия хлорид 65,42 Лейцин 34,47 Тиотропиум бромид (TioB) 0,113 XXI Натрия хлорид 53 Лейцин 27 Левофлоксацин 20 XXII Натрия хлорид 85,31 Лейцин 10,0 FP/SX/TioB 4,0/0,58/0,113 XXIII Натрия хлорид 65,42 Лейцин 29,89 FP/SX/TioB 4,0/0,58/0,113 XXIV Натрия сульфат 50,0 Маннит 40,0 Инсулин 10,0 XXV Натрия сульфат 50,0 Маннит 47,5 Иммуноглобулин G (IgG) 2,5 XXVI Натрия цитрат 45,42 Лейцин 50,0 FP/SX 4,0/0,58 XXVII Натрия сульфат 45,42 Лейцин 50,0 FP/SX 4,0/0,58 XXVIII Натрия сульфат 55,0 Маннит 40,0 Инсулин 5,0 XXIX Калия хлорид 50,0 Маннит 50,0 н/п н/п XXX Калия хлорид 10,0 Маннит 90,0 н/п н/п XXXI Калия цитрат 10,0 Маннит 90,0 н/п н/п XXXII Натрия лактат 10,0 Лейцин/Мальтодекстрин 50,0/39,9 TioB 0,113 XXXIII Натрия хлорид 65,4 Лейцин 30,0 FP/SX 4,0/0,58 н/п = не применяется

Сырьевые растворы были сделаны в соответствии с параметрами, приведенными в таблице 14.

Таблица 14 Условия состава Состав XVIII XIX XX XXI XXII Сухой остаток, всего (г) 10 7,5 3 5 10 Объем воды, всего (л) 2 2,25 0,3 0,5 0,4 Концентрация сухого остатка 5 3,3 10 10 10 (г/л) Количество NaCl в 1 л (г) 2,05 1,15 6,542 5,3 8,531 Количество лейцина в 1 л (г) 2,96 1,67 3,447 2,7 1,0 Количество FP в 1 л (г) 0 0,45 0 2,0 0,4 Количество SX в 1 л (г) 0 0,07 0 0 0,058 Количество TioB в 1 л (г) 0 0 0,0113 0 0,0113 Состав XXIII XXIV XXV XXVI XXVII Сухой остаток, всего (г) 4 5 5 2 2 Объем воды, всего (л) 0,4 0,5 0,5 1 1 Концентрация сухого остатка (г/л) 10 10 10 2 2 Количество NaCl в 1 л (г) 6,542 0 0 0 0 Количество NaSulf в 1 л (г) 0 5,0 5,0 0 4,542 Количество NaCit в 1 л (г) 0 0 0 4,542 0 Количество лейцина в 1 л (г) 2,989 0 0 5,0 5,0 Количество маннита в 1 л (г) 0 5,0 5,0 0 0 Количество FP в 1 л (г) 0,4 0 0 0,4 0,4 Количество SX в 1 л (г) 0,58 0 0 0,58 0,58 Количество TioB в 1 л (г) 0,0113 0 0 0 0 Количество инсулина в 1 л (г) 0 1 0 0 0 Количество IgG в 1 л (г) 0 0 0,25 0 0 Состав XXVIII XXIX XXX XXXI XXXII Сухой остаток, всего (г) 10 3 3 3 3 Объем воды, всего (л) 0,667 0,3 0,3 0,3 0,3 Концентрация сухого остатка (г/л) 15 10 10 10 10 Количество NaCl в 1 л (г) 0 0 0 0 0 Количество NaSulf в 1 л (г) 5,5 0 0 0 0 Количество NaLact в 1 л (г) 0 0 0 0 1,0 Количество KCl в 1 л (г) 0 5,0 1,0 0 0 Количество NaCit в 1 л (г) 0 0 0 1,0 0 Количество лейцина в 1 л (г) 0 0 0 0 5,0 Количество маннита в 1 л (г) 4,0 5,0 9,0 9,0 0 Количество мальтодекстрина в 1 л (г) 0 0 0 0 3,897 Количество TioB в 1 л (г) 0 0 0 0 0,113 Количество инсулина в 1 л (г) 0,5 0 0 0 0

Для всех составов жидкостное сырье было дозированно смешано.

Условия для состава XXXIII были следующие: все твердые частицы были 3 грамма (г), общий объем составлял 0,3 литра, общая концентрация твердых частиц составляла 10 граммов на литр, количество NaCl, лейцина, FP, и SX в одном литре было 6,542 г, 3,0 г, 0,4 г и 0,058 г, соответственно.

Составы от XVIII до XXXIII сухих порошков были подготовлены сушкой распылением на Büchi B-290 Mini Spray Dryer (BUCHI Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария) с набором порошков от High Performance cyclone в 60 мл стеклянном сосуде. Система использовала осушитель Büchi В-296 и внешний осушитель, LG (model 49007903, LG Electronics, Енглвуд Клиффс, NJ) работал постоянно, за исключением состава XXXII. Распыление жидкого сырья использовало Büchi двухжидкостное сопло диаметром 1,5 мм за исключением состава XXXII, для которого использовалось двухжидкостное сопло, диаметром 1,4 мм. Двухжидкостное распыление газа было установлено на уровне 40 мм (667 л/ч). Скорость аспиратора была установлена на 90% (35 м³/ч) для составов, XVIII, XIX и XXI; на 80% (32 м³/ч) для составов XX, XXIV, XXV, VVIIII, XXIX, XXX, XXXI и XXXIII, 70% для составов XXII, XXIII, XXVI, XXVII. Состав XXXII имел скорость аспиратора 100%, но поток азота ограничивал скорость до около 31 кг/ч или 26 м³/час. Воздух был использован в качестве сушильного газа и газа распыления, за исключением состава XXXII, где использовался азот. Таблица 15 ниже включает подробности об условиях сушки распылением.

Состав XXXIII был по существу того же состава, что и состав I. Приготовление раствора такое же, как для состава I. Условия процесса сушки распылением были такими же, как при переходе от состава 1 к составу XXXIII, за исключением того, что входная температура снизилась с 180°C до 100°C, ставка аспиратора была изменена с 90% до 80% (от 35 кубических метров в час до 32 кубических метров в час) и скорость подачи была увеличена с 8,6 до 10,2 мл/мин соответственно.

Таблица 15 Условия процесса сушки распылением Состав Параметры процесса XVIII XIX XX XXI XXII Концентрация сухого остатка жидкого сырья (г/л) 5 3,3 10 10 10 Температура входа технологического газа (°C) 180 180 115 180 180 Температура выхода технологического газа (°C) 61-87 77-92 67-68 89-92 74-75 Скорость потока технологического газа (л/ч) 667 667 667 667 667 Скорость потока распыляющегося газа (м³/ч) 35 35 32 35 29 Скорость потока жидкого сырья (мл/мин) 6,2 6,2 2,5 5,9 10 Состав Параметры процесса XXIII XXIV XXV XXVI XXVII Концентрация сухого остатка жидкого сырья (г/л) 10 10 10 2 2 Температура входа технологического газа (°C) 180 100 100 180 180

Температура выхода технологического газа (°C) 71-74 55-57 57-59 74-78 77-80 Скорость потока технологического газа (л/ч) 667 667 667 667 667 Скорость потока распыляющегося газа (м³/ч) 29 32 32 29 29 Скорость потока жидкого сырья (мл/мин) 12,1 2,9 2,8 10,2 10,5 Состав Параметры процесса XXVIII XXIX XXX XXXI XXXII Концентрация сухого остатка жидкого сырья (г/л) 15 10 10 10 10 Температура входа технологического газа (°C) 100 115 115 115 100 Температура выхода технологического газа (°C) 54-56 65-66 64-67 65-67 65-66 Скорость потока технологического газа (л/ч) 667 667 667 667 667 Скорость потока распыляющегося газа (м³/ч) 32 32 32 32 32 Скорость потока жидкого сырья (мл/мин) 3,2 2,8 2,7 2,7 2,7

Условия процесса сушки распылением для состава XXXIII были следующие: концентрация остатка твердых частиц в жидком сырье было 10 г/л, температура технологического газа на входе была 100°C, температура технологического газа на выходе была 42-43°C, скорость потока технологического газа была 667 л/ч, скорость распыления газа (м³/ч) была 32 м³/час и скорость потока жидкого сырья была 10,2 мл/мин.

Б. Характеристика порошка

Физические и аэрозольные свойства порошков представлены в таблицах от 16 до 20 ниже. Значения и +/- означают стандартную сообщаемую девиацию значений. Результаты двухэтапного КИА-2 представлены в табл.16 для ТФЧ_ОД<3,4 мкм и ТФЧ_ОД<5,6 мкм. Все составы имеют ТФЧ_ОД<3,4 мкм более 20%, и все, кроме составов XXV, XXX и XXXI, имеют ТФЧ_ОД<3,4 мкм более 30%. Каждый из составовоставы XVIII, XIX, XX, XXI, XXIV, XXVIII, XXXII имеет ТФЧ_ОД<3,4 мкм более чем 45%. Все составы имеют ТФЧ_ОД<5,6 мкм более чем 40%. Каждый из составовоставы от XVIII до XXIV, XXVII, XXVIII, XXXII. и XXXIII имеет ТФЧ_ОД<5,6 мкм более чем 60%.

Таблица 16 Аэродинамические свойства Состав ACI-2 FPF_TD<3,4 мкг FPF_TD<5,6 мкг % % XVIII 66,90% ± 0,52% 82,35% ± 3,70% XIX 47,49% ± 4,65% 67,70% ± 1,20% XX 53,96% ± 1,44% 73,00% ± 1,80% XXI 48,24% ± 0,49% 68,78% ± 1,81% XXII 40,29% ± 0,28% 65,33% ± 0,41% XXIII 37,80% ± 2,97% 62,74% ± 2,47% XXIV 53,92% ± 2,25% 69,47% ± 0,21% XXV 29,03% ± 0,12% 57,84% ± 0,52% XXVI 39,26% ± 1,35% 59,61% ± 0,90% XXVII 43,06% ± 5,09% 65,48% ± 6,09% XXVIII 56,37% ± 1,45% 71,90% ± 0,57% XXIX 33,70% ± 0,68% 50,43% ± 4,14% XXX 22,46% ± 0,73% 45,76% ± 1,25% XXXI 24,40% ± 3,68% 41,84% ± 4,50% XXXII 60,19% ± 1,59% 78,87% ± 0,66% XXXIII 38,73% ± 2,10% 64,87% ± 1,59%

Данные для составов XVIII и XIX недоступны для данных, представленных в таблицах с 16 по 20, за исключением RODOS данных для состава XVIII в таблице 20.

Все составы имеют плотность утряски более чем 0,35 г/см³ и все, кроме составов XXIII и XXIV, имеют плотность утряски более 0,40 г/см³. Каждый из составов XX, XXI, XXII, XXV, XXVI, XXVIII, XXX, XXXI и XXXII имеют плотность утряски более чем 0,50 г/см³. Состав XXI имеет плотность утряски 0,80 г/см³. Все составы имеют отношение Хауснера более или равное 1,5. Каждый из составов XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXX, XXXI и XXXIII имеет отношение Хауснера более 2,0. Состав XXII имеет отношение Хауснера 3,07. Измерение плотности для состава XXIX было невозможно.

Таблица 17 Характеристики плотности Состав Плотность Насыпная Утряски Отношения Хауснера г/см³ г/см³ XX 0,34 ± 0,01 0,52 ± 0,05 1,54 XXI 0,46 ± 0,1 0,80 ± 0,17 1,75 XXII 0,17 ± 0 0,52 ± 0,04 3,07 XXIII 0,18 ± 0,01 0,37 ± 0,06 2,09 XXIV 0,16 ± 0,02 0,37 ± 0,01 2,28 XXV 0,52 ± 0,01 0,77 ± 0,10 1,50 XXVI 0,23 ± 0,00 0,51 ± 0,04 2,21 XXVII 0,15 ± 0,02 0,42 ± 0,01 2,73 XXVIII 0,22 ± 0,07 0,53 ± 0,06 2,40 XXX 0,27 ± 0,02 0,70 ± 0,05 2,56 XXXI 0,31 ± 0,03 0,65 ± 0,05 2,09 XXXII 0,37 ± 0,02 0,67 ± 0,02 1,81 XXXIII 0,22 ± 0,01 0,49 ± 0,01 2,26

Таблица 18 показывает, что все составы имели геометрические диаметры (Dv50) меньше чем 3,0 мкм при испускании из ингалятора сухого порошка со скоростью потока 60 литров в минуту. Составы XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIX и XXXII имели Dv50 менее 2,0 мкм при скорости потока 60 литров в минуту. Все составы, за исключением XXXI, имели Dv50 менее 6,0 мкм при скорости потока 15 литров в минуту. Каждый из составов XXI, XXII, XXV, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXII, XXXIII имел Dv50 менее чем 5,0 мкм при скорости потока 15 литров в минуту.

Таблица 18 Геометрические диаметры Состав Диспергируемость - Spraytec При 60 л/м При 15 л/м DV(50) (мкг) GSD DV(50) (мкг) GSD XX 1,28±0,08 5,59±0,18 5,85±0,18 4,04±0,10 XXI 1,33±0,18 5,15±0,13 2,89±0,06 2,78±0,52 XXII 1,55±0,07 5,02±0,34 4,23±0,10 3,20±0,25 XXIII 1,70±0,07 4,47±0,25 5,09±0,20 3,27±0,11 XXIV 1,89±0,15 5,51±0,15 5,65±0,08 2,97±0,05 XXV 2,44±0,14 4,87±0,28 4,04±0,55 3,36±0,13 XXVI 2,08±0,04 4,85±0,22 5,38±0,09 3,43±0,08 XXVII 2,09±0,15 4,51±0,35 4,73±0,13 3,16±0,16 XXVIII 2,25±0,12 5,17±0,50 4,56±0,16 3,00±0,13 XXIX 1,72±0,02 4,04±0,29 3,55±0,21 5,96±0,46 XXX 2,77±0,03 3,84±0,24 4,32±0,18 4,31±0,11 XXXI 2,33±0,05 4,45±0,27 10,12±0,52 5,53±0,40 XXXII 0,99±0,12 5,40±0,17 2,80±0,10 3,29±0,13 XXXIII 2,52±0,16 4,9±0,4 4,85±0,08 3,07±0,09

Таблица 19 показывает, что все составы имели массу частиц, испускаемых капсулой (СЕРМ), более чем 94% при скорости 60 литров в минуту, и все составы, за исключением XXV, имели СЕРМ более 96% при скорости 60 литров в минуту. Все составы, за исключением XXI и XXX, имели СЕРМ более 80% при скорости 15 литров в минуту. Каждый из составов XX, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII, XXXII, XXXIII имел СЕРМ более 90% при скорости 15 л/мин.

Таблица 19 Свойства дисперсности Состав Диспергируемость - СЕРМ При 60 л/м При 15 л/м СЕРМ СЕРМ XX 99,33% ± 0,40% 96,92% ± 0,81% XXI 99,96% ± 0,00% 79,46% ± 0,11% XXII 97,46% ± 0,14% 95,94% ± 0,55% XXIII 99,47% ± 0,14% 97,92% ± 0,41% XXIV 98,96% ± 0,06% 91,28% ± 8,01% XXV 94,58% ± 0,66% 94,12% ± 0,83% XXVI 97,79% ± 0,28% 83,17% ± 9,74% XXVII 98,63% ± 0,61% 95,15% ± 0,88% XXVIII 98,66% ± 0,25% 95,23% ± 0,40% XXIX 96,46% ± 0,46% 85,83% ± 5,73% XXX 96,07% ± 0,47% 74,60% ± 11,85% XXXI 98,63% ± 0,19% 62,70% ± 9,68% XXXII 98,21% ± 0,10% 95,53% ± 0,62% XXXIII 100,07% ± 2,01% 95,72% ± 0,99%

Таблица 20 показывает, что все измеренные составы, за исключением XXIX, имели Dv50 менее 3,0 мкм при использовании RODOS с установкой на 1,0 бар, и все измеренные составы, кроме XXIV, XXVIII, XXIX и XXX, имели Dv50 менее 2,0 мкм. Все исследованные составы имели соотношение RODOS 0,5 бар/4 бар менее 1,4, и все исследованные составы, за исключением XXII, имели соотношение RODOS 0,5 бар/4 бар менее 1,3. Все исследованные составы имели соотношение RODOS 1 бар/4 бара менее или равное примерно 1,1.

Таблица 20 Свойства дисперсности (геометрический диаметр с использованием RODOS) Состав RODOS 0,5 бар 1,0 бар 4,0 бар 0,5/4 бар 1/4 бар DV(50) (мкг) GSD DV(50) (мкг) GSD DV(50) (мкг) GSD XVIII 1,93 1,68 1,89 1,76 1,74 1,71 1,11 1,09 XX 1,66 2,16 1,46 2,06 1,36 1,92 1,22 1,07 XXI 1,91 2,13 1,83 2,24 1,99 2,19 0,96 1,08 XXII 1,87 1,95 1,48 1,78 1,37 1,78 1,36 1,08 XXIII 1,95 1,96 1,74 1,93 1,6 1,91 1,22 1,09 XXIV 2,33 2,28 2,10 2,19 1,91 2,12 1,22 1,10 XXV 1,90 2,10 1,64 1,99 1,68 2,22 1,13 0,98 XXVI 2,09 1,86 1,83 1,84 1,68 1,80 1,24 1,09 XXVII 2,15 1,84 1,97 1,83 1,78 1,76 1,21 1,11 XXVIII 2,56 2,35 2,25 2,30 2,18 2,26 1,17 1,03 XXIX 2,51 2,41 3,67 2,48 3,36 2,16 0,75 1,09 XXX 2,62 2,35 2,55 2,34 2,42 2,27 1,08 1,05 XXXI 1,96 2,24 1,82 2,18 1,78 2,20 1,10 1,02 XXXII 1,61 2,23 1,46 2,20 1,41 2,15 1,14 1,04 XXXIII 2,15 2,07 1,90 2,05 1,73 2,06 1,24 1,10

Пример 6. Эффективность сухих порошков в мышиной модели аллергической астмы с яичным альбумином

Сухие порошковые составы, состоящие из лейцина, хлорида натрия, флутиказона пропионата (ФП) и сальметерола аксинафоата (SX), были протестированы на активность в мышиной модели аллергической астмы. Мышиная модель аллергической астмы была создана с использованием яичного альбумина (OVA). В этой модели мышей сенсибилизировали к OVA в течение двух недель, а затем вызывали приступ с помощью аэрозоля с OVA, как показано на схеме 1. Эта приступ индуцируется воспалением дыхательных путей и вызывает изменения в легочной функции. Принципиальное изменение в воспалении является увеличением числа эозинофилов в легких. Аналогичные изменения в легочной ткани и легочной функции наблюдаются у людей с астмой.

Схема 1. OVA процесс сенсибилизации, введение вещества, провоцирующего выделение антител, лечение и тестирование

Balb/c мыши были сенсибилизированы, и им было введено вещество, провоцирующее выделение антител к OVA, в дни, описанные выше. Сенсибилизации были выполнены интраперитонеальным введением OVA плюс Alum. Введение вещества, провоцирующего выделение антител, было выполнено распылением по всему телу 1% OVA раствора в течение 20 минут. Мышам вводили составы, перечисленные в таблице 9, 1 час до OVA-инъекции с 27 по 29 день и один раз на 30 день.

Таблица 21 Сухие порошки, протестированные в OVA мышиной модели аллергической астмы Состав Группа Композиция с сухим порошком (% в/в) Доставленная капсула (количество, наполненный вес, размер) Плацебо-А Контрольная 100% лейцин 3,30 мг, размер 00 XVIII: Контрольная 59,1% лейцина, 40,9% натрия хлорида 1,90 мг, размер 00 XIX Активная 50,0% лейцина, 34,5% натрия хлорида, 13,5% FP, 2,0% SX 1,90 мг, размер 00 XIX Активная 50,0% лейцина, 34,5% натрия хлорида, 13,5% FP, 2,0% SX 3,90 мг, размер 00

Мыши были сенсибилизированы и им было введено вещество, провоцирующее выделение антител к OVA, как описано и проиллюстрировано на Схеме 1, и пролечены один раз в день (QD) составом, содержащим лейцин (50,0%), NaCl (34,5%), FP (13,5%) и SX (2,0%) (Состав XIX, см. таблицу 21). Лечения были проведены в камере путем воздействия на все тело с помощью системы для ингалирования сухого порошка из капсул. Дозы варьировали, изменяя количество капсул, использованных для каждой экспозиции. Дозы представляли собой экспозиционную дозу для вдыхания каждой мышей, как рассчитано, на основе измеренных концентраций аэрозоля из выборки экспозиций камеры, доли тонкодисперсных частиц в порошке, времени экспозиции, массы мыши и минутного объема. Дыхательный минутный объем мыши был рассчитан с использованием стандартного уравнения (Bide at al. (2000) "Allometric respiration/body mass data for animals to be used for estimates of inhalation toxicity to yong adult humans", J. Appl. Toxicol. 20: 273-290). В заключительный день исследования (день 31) мышей подвергали эвтаназии и были выполнены бронхоальвеолярные смывы (БАС). Было определено общее число клеток в БАС. Кроме того, процент и общее количество макрофагов, полиморфноядерных клеток (нейтрофилов), лимфоцитов и эозинофилов были определены с помощью дифференциального окрашивания. Данные отображают среднее значение ±SEM по 5 мышей в группе и представлены в двух независимых экспериментах. Данные были проанализированы с помощью ANOVA - одностороннего дисперсионного анализа, и нескольких тестов сравнения Тьюки, а значок звездочки, представленный на фиг.2A и 2B, представляет p-значение p<0,01.

Данные, представленные на фиг.2A и 2B, показали, что у мышей, обработанных сухими порошковыми составами, включающими FP и SX, наблюдалось значительное снижение в общем подсчете воспалительных клеток (фиг.2A) и в подсчете эозинофилов (фиг.2B) по сравнению как с контролем лейцином (плацебо A), так и контрольным порошком, включающим лейцин и хлорид натрия (состав XVIII). Так как FP является стероидом с известными противовоспалительными свойствами, наблюдаемый эффект был связан с действием FP в дыхательных путях. Это по той причине, что доза на оси x была выражена в мг FP/кг массы тела. Данные говорят о том, что сухие порошковые составы FP и SX можно сделать небольшими, плотными и дисперсными, и в которых активность активного ингредиента не изменяется во время сушки распылением.

Пример 7. Влияние сухих порошков на воспаление и гиперреактивность дыхательных путей в овальбуминовой мышиной модели аллергической астмы

Мышиная модель аллергической астмы был создана с использованием яичного альбумина (OVA). Balb/c мыши были сенсибилизированы к овальбумину (OVA) в течение двух недель, а затем была сделана провокационная проба с помощью аэрозоля с OVA, как указано в схеме 2 ниже.

Схема 2. OVA-процесс сенсибилизации, введение вещества, провоцирующего выделение антител, лечение и тестирование

Мыши были сенсибилизированы и инъецированы OVA в дни, изображенные на Схеме 2 выше. Сенсибилизации были выполнены интраперитонеальным введением OVA плюс Alum. Провокационные пробы были выполнены распылением по всему телу 1% OVA-раствора в течение 20 минут. Мышей обрабатывали сухим порошком, включающим 50,0% лейцина, 34,5% натрия хлорида, 13,5% FP и 2,0% SX (состав XVIII), или плацебо сухим порошком (100% лейцин, т.е. Placebo-A), сухими порошками (СП) за 1 час до OVA-инъекции в дни 27-29 и дважды в день 30. Процедуры проводились в камере общего воздействия на тело с помощью капсулы на основе системы для сухого порошкового ингалятора. В заключительный день исследования (день 31) мышей подвергли эвтаназии и взяли бронхоальвеолярные смывы (БАС). Было определено общее количество клеток в БАС. Кроме того, процент и общее количество макрофагов, полиморфноядерных клеток (нейтрофилов), лимфоцитов и эозинофилов было определено с помощью дифференциального окрашивания. Данные показывают среднее значение ±SEM 5 мышей на группу и представлены из двух независимых экспериментов. Данные были проанализированы t-тестом Стьюдента, а значок звездочки, представленный на фиг.3A и 3B, представляет собой p-значение p<0,05.

Как видно из предыдущего (фиг.2A и 2B), мыши, обработанные FP/SX сухим порошком, демонстрировали снижение в подсчете общего количества воспалительных клеток и значительное снижение в количестве эозинофилов по сравнению с теми мышами, которые обработаны контролем лейциновым сухим порошком (фиг.3A и 3B).

В дополнение к воспалительным изменениям мыши, сенсибилизированные и которым ввели вещество, провоцирующее выделение антител к OVA, демонстрировали увеличенную гиперреактивность дыхательных путей. Было известно из литературы, что сальметерола ксинафоат (SX) улучшает функцию легких, в результате чего характерны более низкие значения удельного сопротивления дыхательных путей для животных и человека, которым вводят метахолина хлорид (MX) в 0,9% натрия хлорида для ингаляций (Schutz, N. (2004), «Prevention of bronchoconstriction in sensitized quinea pigs: efficacy of common prophylactic drugs", Respir Physiol Neurobiol 141 (2): 167-178).

Таким образом, удельное сопротивление дыхательных путей (УСДП) измеряли у мышей. Эти измерения были выполнены в 30 день. Базовые УСДП измерения проводились за 5 минут до лечения, после которых животные получили соответствующее лечение сухим порошком. Сразу же после лечения СП животные были возвращены для измерений плетизмографа, и были произведены измерения УСДП после лечения. Мыши впоследствии подверглись метахолиновому (MX) инъецированию с увеличением концентрации MX, который доставлялся через небулайзер в головную камеру. Данные представлены как среднее УСДП в течение 5 минут после введения MX. Нативные мыши, которые не были сенсибилизированы и которым ввели вещество, провоцирующее выделение антител к OVA, также перенесли PFT и МХ-инъекции для сравнения.

Как показано на фиг.3C, FP/SX сухой порошок уменьшает значения УСДП к уровню значений, измеренных у нативных мышей после каждого инъекции заданной концентрации MX. Это наблюдение было обусловлено совместным влиянием как уменьшения гиперреактивности дыхательных путей в результате воспаления дыхательных путей, так и влияния длительного действия бронхолитика - SX. Данные показали не только то, что сухие порошки могут быть сделаны мелкими, плотными и дисперсными, но и то, что активность высушенных распылением активных ингредиентов была сохранена.

Пример 8. Влияние одновалентных катионов на основе сухого порошка FP/SX (состав X) на воспаление и гиперреактивность дыхательных путей в модели с овальбумином мышиной аллергической астмы

А. Воспаление

Препарат X (30% лейцина, 65,4% NaCl, 4,0% флутиказона пропионата и 0,58% сальметерола ксинафоата, вес/вес на сухой основе) был оценен в мышиной модели аллергической астмы с использованием яичного альбумина (OVA) как аллергена. Эта модель была описана и показана схематически в примерах 6 и 7.

В этой модели мышей сенсибилизировали к OVA в течение двух недель и впоследствии вводили вещество, провоцирующее выделение антител, с помощью жидкого аэрозоля, OVA (пример 6). Это введение стимулировало воспаление легких и повышение гиперреактивности дыхательных путей в ответ на действие дыхательной провокационной пробы. Принципиальным изменением в воспалении было увеличение числа эозинофилов в легких. Подобные изменения в воспалении легких и легочной функции наблюдаются у людей с астмой.

Balb/c мышей сенсибилизировали и ввели вещество, провоцирующее выделение антител к OVA, в соответствии с протоколом сенсибилизации, описанным в примере 6. Мышей лечили плацебо-В сухим порошком (98% лейцина, 2% NaCl, вес/вес на сухой основе) и составом X. Ингаляции были сделаны в камере воздействия на все тело с помощью капсулы на основе системы сухого порошкового ингалятора. Как и в примере 7, в последний день исследования (день 31) мыши были умерщвлены и были выполнены бронхоальвеолярные смывы (БАС). Общее число клеток в БАС было определено. Кроме того, процент и общее количество эозинофилов было определено путем дифференциального окрашивания.

Было оценено влияние состава Х на воспаление. Флутиказона пропионат (ФП), как известно, уменьшает количество эозинофильных клеток и всех клеток в мышиной OVA-модели (Riesenfeld, E.Р. (2010), "Ингаляционный сальметерол и/или флутиказон изменяет структуру/функцию в мышиной модели аллергического заболевания дыхательных путей", Респираторные Исследования, 11:22). Тем не менее, эффект от совместного использования FP с натриевой солью в виде сухого порошка было неизвестно в данной области. Таким образом, состав Х был протестирован. Результаты для состава Х представлены в таблице 22. Эти данные показывают, что состав Х значительно снижает количество эозинофильных клеток и всей клеточности по сравнению с плацебо B (p<0,01 как для эозинофилов, так и общего числа клеток).

Таблица 22 Препарат X снижает эозинофильное и общее клеточное воспаление в мышиной модели аллергической астмы Плацебо-В Состав X клеток* 10⁶/мл Std Dev клеток*10⁶/мл Std Dev Эозинофилы 0,55 0,27 0,11 0,10 Все клетки 1,38 ,50 0,49 0,20

Б. Гиперреактивность

Сенсибилизация мышей OVA и последующее введение мышам вещества, провоцирующего выделение антител к OVA, было достигнуто, как описано и схематически показано на примерах 6 и 7. В дополнение к воспалительным изменениям у мышей, чувствительным к и с введенным веществом, провоцирующим выделение антител к OVA, увеличилась гиперреактивность дыхательных путей, как указано в примере 7, которая может быть измерена как изменения в сопротивлении дыхательных путей после бронхопровокации. Тестирование легочной функции было проведено в течение одного часа после лечения в 30 день. Это включало измерение удельного сопротивления дыхательных путей (УСДП) у мышей. УСДП было средством для оценки легочной функции. Базовые измерения УСДП проводились в течение 5 минут. Мыши впоследствии подверглись инъецированию метахолина (MX) для оценки легочной функции с повышением концентрации MX, который доставлялся через небулайзер в головную камеру с использованием доз MX 0 мг/мл, 50 мг/мл или 100 мг/мл.

Мышей заражали, чтобы проверить их легочную функцию в соответствии с методами и схемами, описанными в примере 7. Было известно из литературы, что сальметерола ксинафоат (SX) улучшает функцию легких, что проявляется в более низких значениях УСДП, для животных и человека, инъецированных метахолина хлоридом (MX) в 0,9% натрия хлорида для ингаляций (Schutz, N. (2004), «Prevention of bronchoconstriction in sensitized quinea pigs: efficacy of common prophylactic drugs", Respir Physiol Neurobiol 141 (2): 167-178).

Хотя влияния SX на УСДП были известны из литературы, эффект от совместного использования SX-составов с натриевой солью были неизвестны. Препарат Х (30% лейцина, 65,4% NaCl, 4,0% флутиказона пропионата и 0,58% сальметерола ксинафоата, вес/вес на сухой основе) был протестирован и сравнен с плацебо-В сухим порошком (98% лейцина, 2% NaCl, вес/вес на сухой основе). Результаты тестирования легочной функции, показаны на фиг.4. Эти данные показывают, что состав Х значительно сокращает УСДП во время применения MX по сравнению с Плацебо-В (p<0,05).

Пример 9. Влияние одновалентных катионов на основе сухого порошка тиотропийбромида (состав XX) на гиперреактивность дыхательных путей в модели овальбуминовой мышиной аллергической астмы

Подобная мышиная овальбуминовая модель аллергической астмы, которая была использована в примерах 6-8. Далее следовал протокол из примеров 6 и 7 сенсибилизации и последующего введения вещества, провоцирующего выделение антител к OVA. Тестирование легочной функции было проведено как в примере 8.

Было известно из литературы, что тиотропийбромид (ТиоБ) повышает функцию легких, результатом чего есть более низкие значения УСДП, для животных и человека, инъецированных метахолина хлоридом (MX) в 0,9% растворе натрия хлорида для ингаляций (Ohta, S. Et al. (2010), "Влияние тиотропийбромида на воспаление дыхательных путей и ремоделирование мышиной модели астмы", Клиническая и Экспериментальная аллергия 40: 1266-1275).

Хотя влияние ТиоБ на УСДП было известно из литературы, влияние совместного применения ТиоБ композиции с натриевой солью было неизвестно. Препарат XX (34,47% лейцина, 65,42% NaCl и 0,113% тиотропийбромида, вес/вес на сухой основе) был испытан и сопоставлен с плацебо-В сухим порошком (98% лейцина, 2% NaCl, вес/вес на сухой основе). Результаты тестирования легочной функции показаны на фиг.5. Эти данные показывают, что состав XX значительно сокращает УСДП во время инъецирования MX по сравнению с плацебо-В (p<0,00001).

Пример 10. Эффективность одновалентных катионов на основе сухих порошков, содержащих FP/SX, в модели аллергической астмы мышей, вызванной клещами домашней пыли

Препараты в виде сухого порошка (СП), включающие лейцин, хлорид натрия, флутиказона пропионат (ФП) и сальметерола ксинафоат (SX), были дополнительно протестированы на способность уменьшить воспаление и гиперреактивность дыхательных путей в мышиной модели аллергической астмы, вызванной клещами домашней пыли (HDM). Мышиная модель аллергической астмы была создана интраназальным введением 25 мкг лиофилизированых Dermatophagoides pteronyssinus HDM в 0, 7 и 14 день в течение двух недель, как показано на схеме 3 ниже. Появление аллергической астмы мышей, вызванной клещами домашней пыли, было связано с увеличением общих клеток воспаления, в первую очередь эозинофилов, в легких и, при хроническом проявлении, гиперреактивностью дыхательных путей. Эти подобные изменения в легких и легочной функции были обнаружены в человеческой астме.

Схема 3. Процесс сенсибилизации, введение вещества, провоцирующего выделение антител, лечения и тестирования аллергической астмы мышей, вызванной клещами домашней пыли

Balb/c мышей лечили сухим порошком, включающим 50,0% лейцин, 34,5% хлорид натрия, 13,5% FP и 2,0% SX (состав XIX), или плацебо сухим порошком 100% лейцина, на сухой основе (Placebo-A) один раз в день (QD), начиная с последнего дня HDM-сенсибилизации (день 14) до 17-го дня. Процедуры проводились в камере обработки всего тела с использованием капсулы на основе системы сухого порошкового ингалятора. Сразу же после лечения в 17 день животные прошли измерение легочной функции (PFT) с помощью двойной камеры плетизмографии. Измерения удельного сопротивления дыхательных путей (УСДП) проводились до и после инъекции метахолина (MX). Сразу же после лечения сухим порошком проводили базовые измерения УСДП в течение 5 минут. Затем провели измерения УСДП после увеличения дозы MX, который доставлялся через небулайзер в головную камеру. Данные представлены как среднее УСДП в течение 5 минут после МХ-введения.

Затем мыши были умерщвлены и были проведены бронхоальвеолярные смывы (БАС). Было определено общее число клеток в БАС, а процент и общее количество макрофагов, полиморфноядерных клеток (нейтрофилов), лимфоцитов и эозинофилов было определено с помощью дифференциального окрашивания. Группа нативных, несенсибилизированных, необработанных мышей также перенесла PFT и БАС для сравнения. Данные показывают среднее значение ±SEM и были проанализированы с помощью одностороннего дисперсионного анализа ANOVA и нескольких тестов сравнения Тьюки (*p<0,5) (**p<0,01).

FP/SX сухой порошок значительно уменьшает общее количество воспалительных клеток, приближаясь к уровню, что у нативных мышей, по сравнению с лечением плацебо-лейцином (фиг.6A). Кроме того, уровни эозинофилов были значительно сокращены почти на 60% (фиг.6B). Редукция воспаления и количество эозинофилов указали, что противовоспалительные свойства FP-стероидов поддерживаются в сухом порошке.

Кроме того, FP/SX в виде сухого порошка уменьшили значения УСДП ниже, чем измеренные у HDM-сенсибилизированных мышей, которые получали плацебо в виде сухого порошка (фиг.6C). Тот факт, что у мышей, получавших FP/SX сухого порошка, был показан меньший бронхоконстриктерный ответ на введение MX, чем у нативных мышей, в то время как экспонирование увеличило эозинофилию, показывает, что приведенная гиперреактивность у мышей, получавших FP/SX сухой порошок, была обусловлена главным образом влиянием длительно действующих бронходилататоров SX. Таким образом, данные показали, что активность каждого активного ингредиента в составе в виде мелкого, плотного и сухого дисперсного порошка, описанном здесь, была сохранена.

Пример 11. Эффективность моновалентных катионов на основе сухих порошков, содержащих FP/SX в липополисахаридной мышиной модели острого повреждения легких

В данном исследовании мышиная модель острого повреждения легких была использована для изучения влияния FP/SX, составленных с натриевой солью, на воспаление легких. Мышей подвергали ингаляции липополисахаридами (ЛПС), выделенными из Pseudomonas aeruginosa. Это инъецирование вызвало воспалительные изменения в легочной ткани и изменения в легочной функции. Принципиальным изменением в воспалении было увеличение числа нейтрофилов в легких. Подобные изменения в воспалении легких и в легочной функции были обнаружены у людей, страдающих от острого повреждения легких.

Мыши подвергались воздействию распыления на все тело с помощью небулайзера ЛПС, 1,12 мг/мл, в течение 30 минут. Лечение с помощью препарата Х в виде сухого порошка (30% лейцина, 65,4% NaCl, 4,0% флутиказона пропионата и 0,58% сальметерола ксинафоата, вес/вес на сухой основе) было выполнено в течение 1 часа после воздействия ЛПС с использованием камеры воздействия на все тело с помощью капсулы сухого порошка на основе системы порошкового ингалятора. Животных обрабатывали двумя 90 мг капсулами. Отдельная группа животных обрабатывалась двумя 30 мг капсулами плацебо-В сухого порошка (98% лейцина, 2% NaCl, вес/вес на сухой основе). Через три часа после лечения сухим порошком все мыши были умерщвлены и прошли промывание легких для определения общего числа клеток и дифференциального подсчета клеток.

Как показано в таблице 23, лечение мышей составом X значительно уменьшает общее количество клеток (p<0,01) и нейтрофилов (p<0,01) в БАС в сравнении с животными, подвергшимися воздействию плацебо-В. Таким образом, лечение мышей составом Х значительно уменьшает воспаление легких в модели ЛПС острого повреждения легких.

Таблица 23 Препарат Х уменьшает воспаление в модели острого повреждения легких у грызунов Плацебо-В Состав X клеток*10⁶/мл Std Dev клеток*10⁶/мл Std Dev Нейтрофилы 0,81 0,23 0,36 0,12 Все клетки 0,98 0,19 0,55 0,15

Пример 12. Эффективность моновалентных катионов на основе сухого порошка, содержащего ципрофлоксацин, в мышиной модели бактериальной пневмонии

Мышиная модель нейтропении вызванная Pseudomonas aeruginosa, была использована для оценки эффективности состава IV (10,0% маннитола, 40% раствора натрия хлорида, 50% ципрофлоксацина гидрохлорид, вес/вес на сухой основе). Мыши (C57BL6, ~20 г) получили две дозы циклофосфамида моногидрата (Sigma Aldrich, Сент-Луис, Миссури), растворенного в стерильной воде для инъекций в день -4 (200 мг/кг) и день -1 (100 мг/кг) по сравнению с днем инфицирования (день 0). Циклофосфамид был введен интраперитонеальной инъекцией и действует, чтобы уменьшить количество нейтрофилов.

P. aeruginosa (PAO1) была подготовлена в бактериальной культуре в 2,0 мл бульона Лурия Бертрани (ЛБ) в течение ночи при 37°C, в шейкере скоростью 430 оборотов в минуту. Культуру развели 1:100 на следующий день и выращивали до OD₆₀₀~0,3. После того как OD₆₀₀ достигла ~0,3, выполнили три промывания в стерильной PBS и полученную суспензию разбавили 1:2000B стерильной PBS [~1,3×10⁵ колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл]. Мыши были заражены 50 мкл бактериальной суспензии (~6×10³ КОЕ/мышь) путем интраназального закапывания под инъекционной анестезией.

Мыши получали состава IV или контрольный порошок, включающий 100% лейцина на сухой основе (Placebo-A) в качестве контроля, используя систему экспозиции в капсуле и блок управления потоками, который связан с камерой, которая индивидуально вмещает до 11 животных. Процедуры проводились через 4 часа после инфицирования P. aeruginosa. Время экспозиции зависело от количества капсул, которые могли быть выпущены. Представленные дозы представляют собой экспозиционную дозу для каждой мыши, как рассчитано, на основе измеренных концентраций аэрозоля выборки из экспозиции камеры, доли ципрофлоксацина в порошке, времени экспозиции, массы мыши и минутного объема. Мышиный минутный объем рассчитывался с использованием стандартного уравнения (Bide et al. (2000) "Данные аллометрического дыхания/массы тела для животных, которые будут использоваться для оценки ингаляционной токсичности для молодых взрослых людей", J. Appl. Toxicol. 20: 273-290). Двадцать четыре часа после заражения мышей подвергали эвтаназии путем инъекции пентобарбитала и легкие были собраны и гомогенизированы в стерильных PBS. Образцы легких гомогената серийно разводили в стерильном PBS и высевали на TSA-пластинах на кровяной агар. КОЕ были перечислены на следующей день. Как показано на фиг.7, по сравнению с контрольными животными, подвергшимися воздействию плацебо А, обработанные составом IV животные показали значительное уменьшение бактериальных титров через 24 часа после заражения. Эти данные показали, что высушенный распылением ципрофлоксацин был активен в отношении Pseudomonas aeruginosa в дозах менее 7,5 мг/кг, и что высушенные распылением составы ципрофлоксацина в виде сухого порошка можно делать мелкими, плотными и дисперсными.

Пример 13. Эффективность одновалентного катиона на основе сухого порошка, содержащего левофлоксацин в мышиной модели бактериальной пневмонии

Мышиная модель бактериальной инфекции была использована для оценки эффективности состава XXI в in vivo. Нейтропения была вызвана введением циклофосфамида (100 мг/кг) в дни -4 и -1. Бактерии (Pseudomonas aeruginosa) выращивали в течение ночи в 2 мл бульона Лурия Бертрани при 37°C и примерно 5×10³ КОЕ было введено на мышь с помощью интраназального введения в 50 мкл ФСБ. Через четыре часа после заражения животных лечили составом XXI (27% лейцина, 53% NaCl и 20% левофлоксацина; вес/вес на сухой основе) и плацебо-В сухим порошком (98% лейцина, 2% NaCl) с использованием камеры экспозиции на все тело и капсулы на основе системы сухого порошкового ингалятора. На следующий день животные были подвергнуты эвтаназии, а легкие и селезенку забрали и гомогенизировали, чтобы определить в легких бактериальную нагрузку и системную бактериальную нагрузку, соответственно. Гомогенаты серийно разбавляют на триптинсойагаровых пластинах и инкубируют в течение ночи при 37°C. На следующий день подсчитывают колониеобразующие единицы (КОЕ) подсчитывают КОЕ/мл для каждого легкого и селезенки.

Левофлоксацин, являясь мощным антибиотиком, должен значительно уменьшить КОЕ в селезенке при введении через желудочно-кишечный тракт. Неизвестно было следующее: (i) влияет ли совмещение левофлоксацина с натрия хлоридом на эффективность левофлоксацина при введении в легкие и (ii) будет ли этот совместный состав левофлоксацина, при введении в легкие, вызывать снижение КОЕ в селезенке. Результаты представлены в таблице 24. Было отмечено, что состав XXI значительно снижает бактериальную нагрузку в легких более чем на 4 log₁₀ КОЕ и в селезенке - почти в 100 раз по сравнению с плацебо-В у подопытных животных. Таким образом, лечение мышей составом XXI значительно сокращает в легких системную бактериальную нагрузку (КОЕ) при заражении Pseudomonas aeruginosa, доказывая, что левофлоксацин может быть: (i) совмещен с натриевой солью и иметь эффективность при введении в легкие и (ii) быть введенным в легкие в качестве состава для уменьшения КОЕ в селезенке.

Было отмечено из этих данных, что присутствие натрия в сухом порошке состава левофлоксацина не оказывает вредного влияния на эффективность левофлоксацина. Это удивительный результат, учитывая данные литературы, которая говорит, что различные формулы солей вредно влияют на биодоступность левофлоксацина, принятого через желудочно-кишечный тракт (Flor, S. Et al. (1990), "Влияние антацидов магния-алюминия гидроксида и карбоната кальция на биодоступность офлоксацина", Противомикробные Препараты и Химиотерапия 34 (12): 2436-2438), и (Pai, MP. et al. (2006), "Измененное устойчивое состояние фармакокинетики левофлоксацина у взрослых больных муковисцидозом, которые получают карбонат кальция", J. Cyst. Fibros., август; 5 (3): 153-7). (Офлоксацин представляет собой рацемическую смесь, которая состоит из 50% левофлоксацина, который, как известно, биологически активен, и 50% его энантиомеров.)

Таблица 24 Препарат XXI снижает бактериальную нагрузку во время инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa Плацебо-В Состав XXI КОЕ/мл Std Dev КОЕ/мл Std Dev Легкие 2,85*10⁸ 2,88*10⁸ 2,08*10⁴ 3,87*10⁴ Селезенка 1,57*10⁵ 1,78*10³ 2,16*10³ 6,81*10²

Пример 14. Эффективность одновалентных катионов на основе сухих порошков, содержащих инсулин, в снижении уровня глюкозы в крови у мышей

В этом исследовании составы XXIV и XXVIII (табл.25), содержащие рекомбинантный человеческий инсулин (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, МО, приблизительно 27,5 U/мг, сухой порошок), были использованы для определения, могут ли одновалентные катионы на основе сухих порошковых составов быть использованы для доставки белков в легкие и может ли этот сухой порошок быть использован для доставки белков системно.

Таблица 25 Препараты, содержащие инсулин, в виде сухого порошка Состав Соль % насыщение солями (в/в) Вспомогательное вещество % насыщение, вспомогательным веществом (в/в) Препарат % насыщение препаратом (в/в) % насыщение HCl (в/в) XXIV Натрия сульфат 49,0 Маннит 39,0 Инсулин 8,0 4,0 XXVIII Натрия сульфат 54,0 Маннит 39,0 Инсулин 5,0 2,0

Сульфат натрия/раствор маннитола доводят с помощью соляной кислоты (HCl) для получения низких pH раствора, в котором инсулин растворяется. Полученный СП содержит 8% инсулина (состав XXIV) и 5% инсулина (состав XXVIII).

В данном исследовании мышей (n=5) обрабатывали 6 капсулами либо состава XXIV, либо XXVIII, с другой группой животных, которых обрабатывали 6 капсулами контроля плацебо-В порошком (98% лейцина, 2% NaCl), с использованием камеры воздействия на все тело с капсулой на основе системы сухого порошкового ингалятора. Цельная кровь была взята из мышей из пореза на хвосте. Уровень глюкозы в крови были измерен при 0 минут (непосредственно перед обработкой СП), 30 минут, 1 час и 2 часа после обработки СП с использованием системы мониторинга глюкозы в крови LIFESCAN OneTouch Ultra 2 (Johnson & Johnson, Нью-Брансуик, Нью-Джерси).

Результаты представлены на фигуре 8 (состав XXIV, 8% инсулина) и фиг.9 (состав XXVIII, 5% инсулина). Животные, получившие плацебо, плацебо-В, показали небольшое повышение уровня глюкозы, похожий на стресс ("борьбы или бегства") в ответ на введение порошка и/или взятие крови при надрезе хвоста. Уровни глюкозы быстро и значительно снизились у животных, которых лечили инсулином, до уровней, достигавших нижнего предела обнаружения сенсора глюкозы (20 мг/дл) через 2 часа после обработки СП. Это показывает, что одновалентные катион-содержащие сухие порошки могут быть использованы для доставки белков. Гормоны, такие как инсулин, доставляемые в животную модель СП, могут иметь быстродействующие, системные физиологические, фармакологические эффекты in vivo.

Пример 15. Натриевый состав белка иммуноглобулина обеспечивает доставку белка как локально в легкие, так и системно

В этом исследовании состав XXV (50,0% сульфата натрия, 47,5% маннита, 2,5% бычьего иммуноглобулина G (IgG), вес/вес на сухой основе) был использован для определения, могут ли одновалентные катионы солей на основе сухих порошковых составов быть использованы для доставки белков в легкие и/или системно через легкие.

В данном исследовании мыши были обработаны составом XXV с использованием камеры для экспозиции всего тела с использованием капсулы на основе системы сухого порошкового ингалятора. Животные были затем обработаны 3 или 6 капсулами состава XXV с другой группой животных, которые были обработаны 6 капсулами контрольного плацебо-порошка (98% лейцина, 2% NaCl; плацебо-В). Плацебо-контроль был проведен, чтобы убедиться, что не было никакой перекрестной реактивности с бычьим IgG и нативными белками мыши или в сыворотке, или в бронхоальвеолярном смыве (БАС). Сразу же после обработки СП животных умерщвляли, проводили БАС и собирали сыворотку. Промывную жидкость и сыворотку затем исследовали на бычий IgG с помощью коммерчески доступного ИФА-набора.

Данные для обнаружения IgG в легком показаны на фиг.10-A, а для обнаружения IgG в сыворотке показаны на фиг.10-B. Плацебо-В (n=3 животных) был ниже определяемого уровня анализа, который показал, что не было никакой перекрестной реактивности между бычьим IgG и нативным белком мыши в любой сыворотке или БАС. Можно увидеть, что обнаруживаемые IgG доставлены в легкие и системно, через легкие, увеличились ступенчато с увеличением, числа капсул, доставленных в животные. Это показало, что сухие порошки, содержащие одновалентный катион, могут быть использованы для доставки белков. Даже крупные белки, такие как иммуноглобулины, такие как IgG, и антитела, доставленные в животную модель СП, могут иметь быстродействующий, системный, физиологический, фармакологический эффекты в in vivo.

Пример 16. Оптимизация состава сухого порошка флутиказона пропионата на основе натрия и сальметерола ксинафоата на основе натрия

Два состава пропионата флутиказона/сальметерола ксинафоата (FP/SX) на основе натриевой соли были обработаны, составы I и XXXIII (см. таблицу 26). Сухой порошок состава I производится путем распылительной сушки на Бюхи В-290 Мини-распылительной сушилке (Buchi Labortechnik AG, Flawil, Швейцария) со сбором порошка в 60 мл стеклянный сосуд с высокой производительностью циклона. Система, которая использует Бюхи В-296 сушилку и внешние LG-сушилки (модель 49007903, LG Electronics, Englewood Cliffs, NJ), работала постоянно. Для распыления жидкой подачи использованы двухжидкостные сопла Бюхи с 1,5 мм в диаметре. Двухжидкостный распылитель газа был установлен на уровне 40 мм, и уровень аспиратора - на 90% (35 м³/ч). Воздух в помещении был использован в качестве сушильного газа. Температура на входе технологического газа была 180°C, и температура на выходе - от 86°C до 87°C, с расходом жидкости сырья от 8 мл/мин, до 9 мл/мин. Концентрация твердых веществ составляла 10 г/л в 60% этанола и 40% воды.

Препарат XXXIII представлен одними и теми же химическими компонентами, что и состав состава I, как указано в таблице 26. Приготовление раствора было таким же, как и для состава I, в частности, концентрация твердых веществ составляла 10 г/л в 60% этанола и 40% воды. Условия распылительной сушки состава XXXIII были такими же, как для состава I, кроме того, что для состава XXXIII температура на входе была снижена с 180°C до 100°C, уровень аспиратора был изменен с 90% до 80% (с 35 кубических метров в час до 32 кубических метров в час), а скорость подачи была увеличена с 8,6 до 10,2 мл/мин.

Таблица 26 Препараты FP/SX на основе хлорида натрия Состав Соль % насыщение солями (в/в) Вспомогательное вещество % насыщение, вспомогательным веществом (в/в) Препарат % насыщение препаратом (в/в) I Натрия хлорид 65,4 Лейцин 30,0 FP/SX 4,0/0,58 XXXIII Натрия хлорид 65,4 Лейцин 30,0 FP/SX 4,0/0,58

Изменение условий обработки, использованных для создания состава XXXIII, было определено путем оптимизации процесса. Препарат XXXIII имел значительно более высокое количество порошка, выпущенного из капсулы (СЕРМ) как при более высоком расходе 60 литров в минуту, так и при более низкой скорости потока 15 литров в минуту, чем имел состав I при расходе 60 литров в минуту и 30 литров в минуту. Следует отметить, что состав I работает только на более низкой скорости потока 30 литров в минуту, которая обеспечивает большую дисперсную энергию, чем при 15 литрах в минуту, в то время как СЕРМ состава XXXIII была значительно выше, чем у состава I, на нижней скорости потока. СЕРМ имеет значение, когда речь идет об определении дозы состава и, следовательно, активного агента, который пациент получает через ингалятор. Препарат XXXIII также имеет улучшенное соотношение дисперсности на высокой скорости потока/дисперсности на низкой скорости потока, чем состав I. Результаты характеристики дисперсности можно увидеть в таблице 27.

Этот пример показал, как состав одновалентной соли, которая содержит активный агент, может быть оптимизирован для получения частиц и порошков с улучшенными свойствами.

Таблица 27 Диспергируемость СЕРМ свойства Состав Диспергируемость - СЕРМ При 60 л/м Состав I при 30 л/м Состав II при 15 л/м I 62% ± н/п 44% ± н/п XXXIII 100,1% ± 2,0% 95,7% ± 1,0%

Пример 17. Моновалентные катионы металлов СП, содержащие тиотропинбромид, являются эффективными для улучшения функции легких у мышей, которым ввели метахолина хлорид (MX) в мышиной модели риновирусной инфекции

Была использована мышиная модель риновирусной инфекции с риновирусами с незначительными деформациями 1В (REF). Женская инбредная линия Balb/c мышей (вес тела на начальный день использования; 16,8-24,3 г) была получена от Charles River Laboratories. Мыши (n=4) были инфицированы интраназально 5×10⁶ TCID50 Риновируса-1В. Мыши подвергались воздействию сухого порошка состава XXXII с помощью специально созданной системы воздействия на все тело через 18 часов после заражения вирусом. После лечения сухим порошком проведено определение легочной функции напротяжении 1 часа. Измерение базового удельного сопротивления дыхательных путей (УСДП) проводилось в течение 5 минут до начала лечения и после введения метахолина (MX), который доставлялся через небулайзер в головную камеру, с увеличением концентрации MX (0-100 мг/мл). Данные представлены в таблице 28 как среднее УСДП за 5 минут после введения MX.

Таблица 28 Концентрация метахолина (мг/мл) Плацебо-В Состав XXXII Сопротивление воздухоносных путей (смН2O*с) Std Dev Сопротивление воздухоносных путей (смН2O*с) Std Dev 0 3,30 0,22 2,71 (n.s.) 0,96 50 8,55 3,92 2,68 (р<0,05) 1,04 100 15.26 4.81 3.47 (p<0.01) 0,50

Данные показывают, что состав XXXII значительно сократил УСДП во время МХ-инъецирования по сравнению с плацебо (p<0,05) при 50 и 100 мг/мл MX.

Содержание каждого из патентов, патентных заявок, патентных публикаций и опубликованых статей, указанных в данном описании, включено в качестве ссылки полностью.

Группа изобретений относится к вдыхаемым сухим порошкам, которые используются для лечения или профилактики респираторных заболеваний. Раскрыты сухие порошки для лечения респираторных заболеваний, состоящие из вдыхаемых сухих частиц, включающих соли одновалентных металлов в количестве по меньшей мере 3 % от веса сухой частицы и фармацевтически активное вещество, представляющее собой антибиотик, LABA, LAMA, кортикостероид или их комбинацию. При этом сухие частицы, входящие в состав сухих порошков, характеризуются объемным средним геометрическим диаметром 5 мкм или менее, плотностью утряски между 0.45 г/см³ и 1.2 г/см³ и соотношением объемного среднего геометрического диаметра, измеренного при давлении дисперсии 1 бар, разделенного на объемный средний геометрический диаметр, измеренный при давлении дисперсии 4 бар, менее 1.5. Также раскрыты применения сухих порошков для изготовления лекарственных средств для лечения и профилактики респираторных заболеваний и их обострений. Группа изобретений за счет высокой диспергируемости сухих частиц позволяет осуществлять лечение и профилактику респираторных заболеваний путем вдоха сухих порошков в легкие пациента, используя только энергию вдыхания пациента, без использования частиц носителей или активных ингаляторов. 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 20 ил., 28 табл., 17 пр.

1. Вдыхаемый сухой порошок для лечения респираторного заболевания, состоящий из гомогенных вдыхаемых сухих частиц, которые включают

a) один или более катионов солей одновалентных металлов; при этом одна или несколько солей катионов одновалентных металлов присутствует в количестве по меньшей мере 3 % от веса сухой частицы, и

b) фармацевтически активное вещество, причем фармацевтически активное вещество является антибиотиком, LABA, LAMA, кортикостероидом или любой их комбинацией,

где вдыхаемый сухой порошок состоит из вдыхаемых сухих частиц, имеющих объемный средний геометрический диаметр (ОСГД) 5 мкм или менее и соотношение объемного среднего геометрического диаметра, измеренного при давлении дисперсии 1 бар, разделенного на объемный средний геометрический диаметр, измеренный при давлении дисперсии 4 бар, менее чем 1,5, как измерено способом лазерной дифракции с использованием РОДОС/HELOS системы, и где вдыхаемые сухие частицы имеют плотность утряски между 0,45 г/см³ и 1,2 г/см³, при условии, что вдыхаемые сухие частицы не содержат двухвалентных катионов металлов в количестве 3% или более от веса данной сухой частицы.

2. Вдыхаемый сухой порошок по п.1, отличающийся тем, что вдыхаемый сухой порошок имеет фракцию массы вдыхаемых сухих частиц менее 5,6 микрона, по меньшей мере в 45 мас.%.

3. Вдыхаемый сухой порошок по п.1, отличающийся тем, что вдыхаемый сухой порошок имеет массовый средний аэродинамический диаметр (МСАД) 5 микрон или менее.

4. Вдыхаемый сухой порошок по п.1, отличающийся тем, что вдыхаемый сухой порошок дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

5. Вдыхаемый сухой порошок по п.4, отличающийся тем, что по меньшей мере один наполнитель выбран из группы, состоящей из лейцина, мальтодекстрина, маннита и их комбинаций.

6. Вдыхаемый сухой порошок по п.1, отличающийся тем, что соль одновалентных катионов металлов является солью натрия.

7. Вдыхаемый сухой порошок по п.6, отличающийся тем, что соль натрия является хлоридом натрия, лактатом натрия, цитратом натрия, сульфатом натрия или их комбинацией.

8. Вдыхаемый сухой порошок по п.1, отличающийся тем, что соль одновалентных катионов металлов является солью калия.

9. Вдыхаемый сухой порошок по п.1, отличающийся тем, что плотность утряски порошка более чем 0,55 г/см³.

10. Вдыхаемый сухой порошок для лечения респираторного заболевания, содержащий вдыхаемые сухие частицы, которые включают

a) один или более катионов солей одновалентных металлов; при этом одна или несколько солей катионов одновалентных металлов присутствует в количестве по меньшей мере 3% от веса сухой частицы, и

b) фармацевтически активное вещество, причем фармацевтически активное вещество является макромолекулой,

где вдыхаемые сухие частицы имеют объемный средний геометрический диаметр (ОСГД) 5 мкм или менее и соотношение объемного среднего геометрического диаметра измеренного при давлении дисперсии 1 бар, разделенного на объемный средний геометрический диаметр, измеренный при давлении дисперсии 4 бар, менее чем 1,5, как измерено способом лазерной дифракции с использованием РОДОС/HELOS системы, и где вдыхаемые сухие частицы имеют плотность утряски между 0,45 г/см³ и 1,2 г/см³, при условии, что вдыхаемые сухие частицы не содержат двухвалентных катионов металлов в количестве 3% или более от веса данной сухой частицы.

11. Вдыхаемый сухой порошок по п.10, отличающийся тем, что фармацевтически активное вещество выбрано из группы, состоящей из антител, гормонов и факторов роста.

12. Вдыхаемый сухой порошок для лечения респираторного заболевания, содержащий вдыхаемые сухие частицы, которые включают одновалентную соль, которая представляет собой соль натрия, активное вещество, которое представляет собой LAMA, и вспомогательное вещество, где соль натрия представляет собой хлорид натрия, которое содержится в количестве между 60% и 99%, LAMA представляет собой тиотропиум, который содержится в количестве между 0,01% и 10%, и вспомогательное вещество представляет собой лейцин, который содержится в количестве 30% или менее, причем все весовые проценты даны в расчете на порошковую массу, наполняющую капсулу изначально до акта вдыхания, и

где вдыхаемые сухие частицы характеризуются объемным средним геометрическим диаметром (ОСГД) при 1 бар и измерении способом лазерной дифракции, с использованием РОДОС/HELOS системы, между 0,5 мкм и примерно 5 мкм, и соотношение объемного среднего геометрического диаметра, измеренного при давлении дисперсии 1 бар, разделенного на объемный средний геометрический диаметр, измеренный при давлении дисперсии 4 бар, менее чем 1,5, и плотность утряски между 0,4 г/см³ и 1,2 г/см³.

13. Вдыхаемый сухой порошок по п.1, где вдыхаемые сухие частицы дополнительно характеризуются массой порошка, испускаемой капсулой, по меньшей мере 80% в расчете на порошковую массу, наполняющую капсулу изначально до акта вдыхания при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка при следующих условиях: общая энергия вдоха менее чем 2 Дж при использовании капсулы размера 3, которая заполнена по меньшей мере на 10% вдыхаемыми сухими частицами.

14. Вдыхаемый сухой порошок по любому из пп.10 или 11, где вдыхаемые сухие частицы дополнительно характеризуются массой порошка, испускаемой капсулой, по меньшей мере 80% в расчете на порошковую массу, наполняющую капсулу изначально до акта вдыхания при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка при следующих условиях: общая энергия вдоха менее чем 2 Дж при использовании капсулы размера 3, которая заполнена по меньшей мере на 10% вдыхаемыми сухими частицами.

15. Вдыхаемый сухой порошок по п.12, где вдыхаемые сухие частицы дополнительно характеризуются массой порошка, испускаемой капсулой, по меньшей мере 80% в расчете на порошковую массу, наполняющую капсулу изначально до акта вдыхания при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка при следующих условиях: общая энергия вдоха менее чем 2 Дж при использовании капсулы размера 3, которая заполнена по меньшей мере на 10% вдыхаемыми сухими частицами.

16. Вдыхаемый сухой порошок по п.1, где вдыхаемые сухие частицы дополнительно характеризуются средним объемным диаметром менее чем 5 мкм при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка, имеющего сопротивление 0,036 (кПа)^1/2/(л/мин), при следующих условиях: общая энергия вдоха менее чем 1,2 Дж при скорости потока 30 л/мин, при использовании капсулы размера 3, которая содержит общую массу 20 мг, где указанная общая масса состоит из вдыхаемых сухих частиц.

17. Вдыхаемый сухой порошок по любому из пп.10 или 11, где вдыхаемые сухие частицы дополнительно характеризуются средним объемным диаметром менее чем 5 мкм при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка, имеющего сопротивление 0,036 (кПа)^1/2/(л/мин), при следующих условиях: общая энергия вдоха менее чем 1,2 Дж при скорости потока 30 л/мин, при использовании капсулы размера 3, которая содержит общую массу 20 мг, где указанная общая масса состоит из вдыхаемых сухих частиц.

18. Вдыхаемый сухой порошок по п.12, где вдыхаемые сухие частицы дополнительно характеризуются средним объемным диаметром менее чем 5 мкм при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка, имеющего сопротивление 0,036 (кПа)^1/2/(л/мин), при следующих условиях: общая энергия вдоха менее чем 1,2 Дж при скорости потока 30 л/мин, при использовании капсулы размера 3, которая содержит общую массу 20 мг, где указанная общая масса состоит из вдыхаемых сухих частиц.

19. Применение вдыхаемого сухого порошка по любому из пп.1, 10, 11 или 12 для изготовления лекарственного средства для лечения респираторного заболевания.

20. Применение вдыхаемого сухого порошка по любому из пп.1, 10, 11 или 12 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики обострения респираторного заболевания.

21. Применение вдыхаемого сухого порошка по любому из пп.1, 10, 11 или 12 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики инфекционного респираторного заболевания.

22. Применение по п.20, где респираторное заболевание представляет собой астму, гиперреактивность дыхательных путей, сезонную аллергию, бронхоэктатическую болезнь, хронический бронхит, эмфизему, хроническую обструктивную болезнь легких, муковисцидоз.