ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СУХИЕ ПОРОШКИ Российский патент 2022 года по МПК A61K9/14 A61K9/72 A61K31/496 A61P31/10 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент США №62/408376, поданной 14 октября 2016 г., полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0001] Легочные грибковые инфекции, вызванные Aspergillus spp. и другими грибками, обуславливают все большую обеспокоенность у пациентов со сниженной дыхательной функцией, таких как пациенты с кистозным фиброзом (CF). Например, пациенты могут иметь хроническую легочную грибковую инфекцию или аллергический бронхолегочный аспергиллез (АВРА), тяжелое воспалительное состояние, которое, как правило, лечат в ходе длительного курса перорального введения стероидов. Известно множество противогрибковых средств, в том числе триазолы (например, итраконазол), полиены (например, амфотерицин В) и эхинокандины. При пероральном введении противогрибковые средства обычно характеризуются низкой растворимостью в воде и плохой биодоступностью, а получение фармацевтических составов, которые можно вводить для обеспечения безопасных и терапевтических уровней противогрибковых средств, сопряжено со сложностями. Противогрибковые средства обычно вводят в виде составов для перорального или внутривенного (IV) введения в качестве средств для лечения грибковых инфекций, в том числе легочной инфекции и АВРА. Однако такие составы ограничены плохой биодоступностью при пероральном введении, неблагоприятными побочными эффектами и токсичностью, а также обширными взаимодействиями лекарственных средств. Альтернативные подходы, такие как доставка в дыхательные пути посредством ингаляции, которые теоретически могут снизить системные побочные эффекты, также представляют сложности. В частности, широко известно, что средства с плохой растворимостью в воде оказывают при вдыхании очаговую легочную токсичность (например, вызывают очаговое воспаление, гранулему). Традиционный подход к решению проблемы очаговой токсичности плохорастворимых средств заключается в составлении средства для повышения скорости его растворения, например, с применением аморфных составов.

[0002] Химическая структура итраконазола описана в патенте США №4916134. Итраконазол представляет собой противогрибковое средство на основе триазола, обеспечивающее терапевтические преимущества (например, в лечении грибковых инфекций) и являющееся активным ингредиентом в SPORANOX® (итраконазол; Janssen Pharmaceuticals), которое можно доставлять перорально или внутривенно. Итраконазол можно синтезировать с применением различных способов, которые широко известны из уровня техники.

[0003] Существует потребность в новых составах противогрибковых средств, которые можно безопасно вводить с целью лечения грибковых инфекций.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Настоящее изобретение относится к сухим порошкообразным составам, содержащим однородные пригодные для вдыхания сухие частицы, которые содержат 1) противогрибковое средство в виде кристаллических частиц, 2) стабилизатор и необязательно 3) одно или несколько вспомогательных веществ. В одном конкретном аспекте противогрибковое средство в виде кристаллических частиц не является противогрибковым средством на основе полиена. В другом конкретном аспекте настоящее изобретение относится к 1) противогрибковому средству на основе триазола в виде кристаллических частиц, 2) стабилизатору и необязательно 3) одному или нескольким вспомогательным веществам. В более конкретном аспекте противогрибковое средство на основе триазола представляет собой итраконазол.

[0005] Во всех аспектах настоящего изобретения противогрибковое средство в виде кристаллических частиц представлено в форме субчастицы, составляющей от приблизительно 50 нм до приблизительно 5000 нм (Dv50). В одном варианте осуществления субчастица составляет от приблизительно 50 нм до приблизительно 800 нм (Dv50). В одном варианте осуществления субчастица составляет от приблизительно 50 нм до приблизительно 300 нм (Dv50). В одном варианте осуществления субчастица составляет от приблизительно 50 до приблизительно 200 нм (Dv50). В одном варианте осуществления субчастица составляет от приблизительно 100 нм до приблизительно 300 нм (Dv50). Противогрибковое средство присутствует в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 95% по весу. Противогрибковое средство присутствует в количестве от приблизительно 40% до приблизительно 90% по весу. Противогрибковое средство присутствует в количестве от приблизительно 55% до приблизительно 85% по весу. Противогрибковое средство присутствует в количестве от приблизительно 55% до приблизительно 75% по весу. Противогрибковое средство присутствует в количестве от приблизительно 65% до приблизительно 85% по весу. Противогрибковое средство присутствует в количестве от приблизительно 40% до приблизительно 60% по весу. Предпочтительно противогрибковое средство является кристаллическим на по меньшей мере приблизительно 50%. Соотношение противогрибковое средство : стабилизатор (вес : вес) составляет от приблизительно 1:1 до 50:1. Соотношение противогрибковое средство : стабилизатор может быть больше или равно 10:1, приблизительно 10:1 или приблизительно 20:1. Соотношение противогрибковое средство : стабилизатор может составлять от приблизительно 5:1 до приблизительно 20:1, от приблизительно 7:1 до приблизительно 15:1 или от приблизительно 9:1 до приблизительно 11:1. Стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 45% по весу. Стабилизатор может присутствовать в количестве от приблизительно 4% до приблизительно 10% по весу. Одно или несколько вспомогательных веществ присутствуют в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 99% по весу. Одно или несколько вспомогательных веществ могут присутствовать в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 50% по весу. Вспомогательное вещество может представлять собой соль натрия.

[0006] В некоторых вариантах осуществления одно или несколько вспомогательных веществ могут включать соль, содержащую катион одновалентного металла, соль, содержащую катион двухвалентного металла, аминокислоту, сахароспирт или их комбинации. Одно или несколько вспомогательных веществ могут включать соль натрия и аминокислоту, например, хлорид натрия или сульфат натрия и лейцин. Одно или несколько вспомогательных веществ могут включать соль магния и аминокислоту, например, лактат магния и лейцин.

[0007] В некоторых вариантах осуществления стабилизатор может представлять собой полисорбат 80, или олеиновую кислоту, или их соль. Стабилизатор может представлять собой полисорбат 80 и присутствовать в количестве 10 вес.% или меньше. Стабилизатор может представлять собой полисорбат 80 и присутствовать в количестве 7 вес.% или меньше. Стабилизатор может представлять собой полисорбат 80 и присутствовать в количестве 3 вес.% или меньше. Стабилизатор может представлять собой олеиновую кислоту и присутствовать в количестве 10 вес.% или меньше. Стабилизатор может представлять собой олеиновую кислоту и присутствовать в количестве 7 вес.% или меньше. Стабилизатор может представлять собой олеиновую кислоту и присутствовать в количестве 3 вес.% или меньше.

[0008] В некоторых вариантах осуществления пригодные для вдыхания сухие частицы могут характеризоваться объемным медианным геометрическим диаметром (VMGD), составляющим приблизительно 10 микронов или меньше, приблизительно 5 микронов или меньше. В некоторых вариантах осуществления пригодные для вдыхания сухие частицы могут характеризоваться плотностью после утряски, составляющей 0,2 г/куб. см или больше. Пригодные для вдыхания сухие частицы могут характеризоваться плотностью после утряски от 0,2 г/куб. см до 1,0 г/куб. см.

[0009] В некоторых вариантах осуществления сухой порошок характеризуется MMAD, составляющим от приблизительно 1 микрона до приблизительно 5 микронов. Сухие частицы могут характеризоваться коэффициентом дисперсности при 1/4 бар (1/4 бар), составляющим менее приблизительно 1,5, как измерено посредством лазерной дифракции. Сухие частицы могут характеризоваться коэффициентом дисперсности при 0,5/4 бар (0,5/4 бар), составляющим приблизительно 1,5 или меньше, как измерено посредством лазерной дифракции. Сухой порошок может характеризоваться FPF менее 5 микронов, составляющей приблизительно 25% или больше от общей дозы.

[0010] Настоящее изобретение также относится к способам лечения грибковых инфекций посредством введения сухих порошков, описанных в данном документе, нуждающемуся в этом субъекту путем ингаляции. Настоящее изобретение также относится к способам лечения кистозного фиброза посредством введения сухих порошков, описанных в данном документе, нуждающемуся в этом субъекту путем ингаляции. Настоящее изобретение также относится к способам лечения астмы посредством введения сухих порошков, описанных в данном документе, нуждающемуся в этом субъекту путем ингаляции. Настоящее изобретение также относится к способам лечения аспергиллеза посредством введения сухих порошков, описанных в данном документе, нуждающемуся в этом субъекту путем ингаляции. Настоящее изобретение также относится к способам лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АВРА) посредством введения сухих порошков, описанных в данном документе, нуждающемуся в этом субъекту путем ингаляции. Настоящее изобретение также относится к способам лечения или снижения тяжести обострения респираторного заболевания посредством введения сухих порошков, описанных в данном документе, нуждающемуся в этом субъекту путем ингаляции. Настоящее изобретение также относится к сухим порошкам, описанным в данном документе, для применения в лечении грибковых инфекций. Настоящее изобретение также относится к сухим порошкам, описанным в данном документе, для применения в лечении аспергиллеза. Настоящее изобретение также относится к сухим порошкам, описанным в данном документе, для применения в лечении аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АВРА). Настоящее изобретение также относится к сухим порошкам, описанным в данном документе, для применения в лечении обострения респираторного заболевания у индивидуума.

[0011] Сухой порошок можно доставлять пациенту посредством пассивного ингалятора сухого порошка из капсулы.

[0012] Настоящее изобретение также относится к сухому порошку, получаемому посредством способа, предусматривающего высушивание распылением суспензии, стабилизированной поверхностно-активным веществом, с необязательными вспомогательными веществами, причем получают сухие частицы, которые по своему составу являются однородными.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0013] ФИГ. 1: график рентгеновской дифракции частиц для составов I и II.

[0014] ФИГ. 2: график рентгеновской дифракции частиц для составов III и IV.

[0015] ФИГ. 3: график рентгеновской дифракции частиц для составов V и VI.

[0016] ФИГ. 4: график рентгеновской дифракции частиц для составов VII и VIII.

[0017] ФИГ. 5: график рентгеновской дифракции частиц для составов XI.

[0018] ФИГ. 6: график рентгеновской дифракции частиц для составов XII.

[0019] ФИГ. 7: график рентгеновской дифракции частиц для составов XIII.

[0020] ФИГ. 8: график рентгеновской дифракции частиц для составов XIV.

[0021] ФИГ. 9: график рентгеновской дифракции частиц для составов XV.

[0022] ФИГ. 10: график рентгеновской дифракции частиц для составов XVI.

[0023] ФИГ. 11: график рентгеновской дифракции частиц для составов XVII.

[0024] ФИГ. 12: график рентгеновской дифракции частиц для составов XVIII.

[0025] ФИГ. 13: график рентгеновской дифракции частиц для составов XIX.

[0026] ФИГ. 14: Суммарное массовое растворение ISM, собранной после распыления порошкообразных составов на основе итраконазола из RS01 при 60 л/мин в UniDose, а затем тестирования с растворением посредством POD в устройстве USP Apparatus II.

[0027] ФИГ. 15. Суммарное процентное массовое растворение ISM, собранной после распыления порошкообразных составов на основе итраконазола из RS01 при 60 л/мин в UniDose, а затем тестирования с растворением посредством POD в устройстве USP Apparatus II.

[0028] ФИГ. 16а. Зависимость между периодом полурастворения и размером частиц итраконазола в различных порошкообразных составах.

[0029] ФИГ. 16b. Зависимость между периодом полурастворения и площадью поверхности итраконазола в различных порошкообразных составах.

[0030] ФИГ. 17. Зависимость между периодом полурастворения и Cmax итраконазола в различных порошкообразных составах.

[0031] ФИГ. 18. Зависимость между периодом полурастворения и Cmax с подбором дозы для различных порошкообразных составов на основе итраконазола, выраженная в виде соотношения с составом XIX.

[0032] ФИГ. 19. Суммарное процентное массовое растворение ISM, собранной после распыления суспензионных составов на основе итраконазола (составов XX и XXI) из небулайзера Micro Mist при 15 л/мин в UniDose, а затем тестирования с растворением посредством POD в устройстве USP Apparatus II.

[0033] ФИГ. 20. Суммарный массовый процент восстановленной дозы из различных порошкообразных составов на основе итраконазола, отложенных на ступени 4 cNGI.

[0034] ФИГ. 21. Зависимость между периодом полурастворения и Cmax итраконазола в различных порошкообразных составах.

[0035] ФИГ. 22. Зависимость между скоростью диффузии и Cmax с подбором дозы для различных порошкообразных составов на основе итраконазола, выраженная в виде соотношения с составом XIX.

[0036] ФИГ. 23. Суммарный массовый процент восстановленной дозы из распыленных суспензионных составов на основе итраконазола (составов XX и XXI), отложенных на ступени 4 cNGI.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0037] Настоящее изобретение относится к пригодным для вдыхания сухим порошкам, которые содержат противогрибковое средство в виде кристаллических частиц. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что сухие порошкообразные составы, которые содержат противогрибковые средства, такие как итраконазол, в аморфной форме характеризуются меньшими величинами времени удерживания в легких, сниженными соотношениями воздействия в легком относительно плазмы крови и нежелательными токсичными эффектами в отношении ткани легкого при вдыхании терапевтических доз. Без ограничения какой-либо конкретной теорией полагают, что кристаллические формы (например, нанокристаллические формы) материала характеризуются более медленной скоростью растворения в легком, что обеспечивает более продолжительное воздействие в течение 24-часового периода после введения и сводит к минимуму системное воздействие. Кроме того, наблюдаемая очаговая токсичность в ткани легкого без дозирования аморфного вещества не связана с общим воздействием лекарственного средства на ткань легкого с точки зрения общей дозы или продолжительности воздействия. Итраконазол не обладает известной активностью в отношении клеток легкого человека или животного, и, таким образом, повышение местной концентрации не обладает местной фармакологической активностью, которая бы объясняла очаговую токсичность. Наоборот, токсичность аморфной формы, по-видимому, связана с повышенной растворимостью, вторичной для аморфной природы итраконазола, что приводит в результате к перенасыщению лекарственного средства в межклеточном пространстве и происходящей в результате перекристаллизации в ткани, приводящей к очаговому гранулематозному воспалению. Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что сухие порошки, которые содержат противогрибковые средства в виде кристаллических частиц, являются менее токсичными для ткани легкого. Это было неожиданным, поскольку противогрибковые средства в виде кристаллических частиц характеризуются более низкой скоростью растворения по сравнению с аморфными формами и остаются в легком дольше, чем соответствующая доза противогрибкового средства в аморфной форме.

[0038] Степень кристалличности противогрибкового средства, а также размер кристаллических частиц противогрибкового средства, по-видимому, являются важными для эффективной терапии и для сниженной токсичности в легком. Без ограничения какой-либо конкретной теорией полагают, что кристаллические частицы противогрибкового средства будут растворяться в жидкости слизистой оболочки дыхательных путей быстрее, чем более крупные кристаллические частицы, отчасти из-за большей величины площади поверхности. Также полагают, что кристаллическое противогрибковое средство будет растворяться медленнее в жидкости слизистой оболочки дыхательных путей, чем аморфное противогрибковое средство. Соответственно, сухие порошки, описанные в данном документе, можно составлять с применением противогрибковых средств в виде кристаллических частиц, которые обеспечивают необходимую степень кристалличности и размер частиц, а также можно адаптировать для достижения необходимых фармакокинетических свойств, избегая при этом неприемлемой токсичности в легких.

[0039] Пригодные для вдыхания сухие порошки по настоящему изобретению включают однородные пригодные для вдыхания сухие частицы, которые содержат 1) противогрибковое средство в виде кристаллических частиц, 2) стабилизатор и необязательно 3) одно или несколько вспомогательных веществ. Соответственно, сухие порошки характеризуются пригодными для вдыхания сухими частицами, которые содержат стабилизатор, необязательно одно или несколько вспомогательных веществ и субчастицу (частица, которая меньше пригодной для вдыхания сухой частицы), которая содержит кристаллическое противогрибковое средство. Такие пригодные для вдыхания сухие частицы можно получать с применением любого подходящего способа, например, путем получения исходного сырья, в котором противогрибковое средство в виде кристаллических частиц суспендировано в водном растворе вспомогательных веществ, и распылительного высушивания исходного сырья.

[0040] Сухие порошки можно вводить пациенту посредством ингаляции, такой как пероральная ингаляция. Для обеспечения пероральной ингаляции можно применять ингалятор сухого порошка, такой как пассивный ингалятор сухого порошка. Сухие порошкообразные составы можно применять для лечения или предупреждения у пациента грибковых инфекций, таких как аспергиллез. Пациентами, которые получат пользу от сухих порошков, являются, например, пациенты, страдающие кистозным фиброзом, астмой, и/или находящиеся в группе повышенного риска развития грибковых инфекций из-за сильной иммунной недостаточности. При лечении таких пациентов вдыхаемый состав противогрибкового средства (например, итраконазола) сводит к минимуму множество недостатков составов для перорального или внутривенного (IV) введения.

Определения

[0041] Используемый в данном документе термин "приблизительно" относится к относительному диапазону плюс или минус 5% от указанного значения, например, "приблизительно 20 мг" будет означать "20 мг плюс или минус 1 мг".

[0042] Используемые в данном документе термины "введение" или "осуществление введения" пригодных для вдыхания сухих частиц относится к введению пригодных для вдыхания сухих частиц в дыхательные пути субъекта.

[0043] Используемый в данном документе термин "аморфный" указывает на отсутствие значительной кристалличности при анализе посредством порошковой рентгеновской дифракции (XRD).

[0044] Используемый в данном документе термин "масса порошка, испускаемого из капсулы" или "СЕРМ" относится к количеству сухого порошкообразного состава, испускаемого в ходе процедуры ингаляции из капсулы или емкости с однократной дозой. СЕРМ измеряют гравиметрически, обычно путем взвешивания капсулы до и после процедуры ингаляции для определения массы извлеченного порошкообразного состава. СЕРМ может быть выражена либо как масса извлеченного порошка в миллиграммах, либо как процентная доля от начальной массы помещенного в капсулу порошка до процедуры ингаляции.

[0045] Используемый в данном документе термин "в виде кристаллических частиц" относится к противогрибковому средству (включая его фармацевтически приемлемые формы, в том числе соли, гидраты, энантиомеры и т.п.), которое находится в форме частицы (т.е. субчастицы, которая меньше пригодных для вдыхания сухих частиц, которые включают сухие порошки, раскрытые в данном документе), и в которой противогрибковое средство является на по меньшей мере приблизительно 50% кристаллическим. Процент кристалличности противогрибкового средства относится к процентной доле соединения, которое находится в кристаллической форме, относительно общего количества соединения, присутствующего в виде субчастицы. При необходимости противогрибковое средство может быть на по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% или приблизительно 100% кристаллическим. Противогрибковое средство в виде кристаллических частиц находится в форме частицы, которая имеет объемный медианный диаметр (Dv50), составляющий от приблизительно 50 нанометров (нм) до приблизительно 5000 нм, предпочтительно имеет Dv50 от 80 нм до 1750 нм или предпочтительно имеет Dv50 от 50 нм до 800 нм.

[0046] Термин "диспергируемый" является термином из уровня техники, который описывает характеристику сухого порошка или пригодных для вдыхания сухих частиц, подлежащих рассеиванию посредством пригодного для вдыхания аэрозоля. Дисперсность сухого порошка или пригодных для вдыхания сухих частиц выражена в данном документе, в одном аспекте, как частное от деления волюметрического медианного геометрического диаметра (VMGD), измеренного при прикладываемом к дисперсии (т.е. регулируемом) давлении, составляющем 1 бар, на VMGD, измеренный при прикладываемом к дисперсии (т.е. регулируемом) давлении, составляющем 4 бар, или же как частное от деления VMGD при 0,5 бар на VMGD при 4 бар, измеренных посредством лазерной дифракции, например, посредством HELOS/RODOS. Такие показатели частного от деления упомянуты в данном документе как "соотношение дисперсности при 1 бар/4 бар" и "соотношение дисперсности при 0,5 бар/4 бар" соответственно, при этом дисперсность коррелирует с низким показателем частного от деления. Например, соотношение дисперсности при 1 бар/4 бар относится к VMGD сухого порошка или пригодных для вдыхания сухих частиц, испускаемых из отверстия диспергирующего устройства для сухого порошка RODOS (или посредством эквивалентного оборудования) при давлении приблизительно 1 бар, измеренных с помощью HELOS или другой системы лазерной дифракции, разделенному на VMGD того же сухого порошка или пригодных для вдыхания сухих частиц, измеренных при 4 бар посредством HELOS/RODOS. Таким образом, высокодисперсные сухой порошок или пригодные для вдыхания сухие частицы будут характеризоваться соотношением дисперсности при 1 бар/4 бар или соотношением дисперсности при 0,5 бар/4 бар, которые близки к 1,0. Высокодисперсные порошки характеризуются низкой склонностью к агломерации, агрегации или комкованию и/или, в случае агломерации, агрегации или комкования, легко диспергируются или деагломерируются при выходе из ингалятора и вдыхании субъектом. В другом аспекте дисперсность оценивают посредством измерения размера частиц, испускаемых из ингалятора, в зависимости от скорости потока. При снижении скорости потока через ингалятор количество энергии в воздушном потоке, доступное для переноса в порошок для его диспергирования, уменьшается. Высокодисперсный порошок будет характеризоваться распределением частиц по размерам, таким как характеризуется аэродинамически по его масс-медианному аэродинамическому диаметру (MMAD) или геометрически по его VMGD, который значительно не повышается в диапазоне значений скорости потока, типичных для ингаляции людьми, таких как от приблизительно 15 до приблизительно 60 литров в минуту (л/мин), от приблизительно 20 до приблизительно 60 л/мин или от приблизительно 30 л/мин до приблизительно 60 л/мин. Высокодисперсный порошок также будет характеризоваться массой или дозой испускаемого порошка или же массой или дозой испускаемого из капсулы порошка, составляющими приблизительно 80% или больше даже при более низких значениях скорости потока при ингаляции. VMGD также может называться объемным медианным диаметром (VMD), х50 или Dv50.

[0047] Используемый в данном документе термин "сухие частицы" относится к пригодным для вдыхания частицам, которые могут содержать в общей сложности не более приблизительно 15% воды и/или другого растворителя. Предпочтительно сухие частицы содержат воду и/или другой растворитель, общее количество которых составляет не более приблизительно 10%, не более приблизительно 5%, не более приблизительно 1% или от 0,01% до 1% по весу сухих частиц, или могут практически не содержать воды и/или другого растворителя.

[0048] Используемый в данном документе термин "сухой порошок" относится к композициям, которые содержат пригодные для вдыхания сухие частицы. Сухой порошок может содержать в общей сложности не более приблизительно 15% воды и/или другого растворителя. Предпочтительно сухой порошок содержит воду и/или другой растворитель, общее количество которых составляет не более приблизительно 10%, не более приблизительно 5%, не более приблизительно 1% или от 0,01% до 1% по весу сухого порошка, или может практически не содержать воды и/или другого растворителя. В одном аспекте сухой порошок представляет собой пригодный для вдыхания сухой порошок.

[0049] Используемый в данном документе термин "эффективное количество" относится к количеству средства, необходимого для достижения требуемого эффекта, такого как лечение грибковой инфекции, например, аспергиллеза, в дыхательных путях пациента, например, пациента с кистозным фиброзом (CF), пациента с астмой и пациента с иммунной недостаточностью, лечение аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АВРА) и лечение или снижение частоты возникновения или тяжести обострения респираторного заболевания. Фактическое эффективное количество для конкретного применения может варьировать в зависимости от конкретных сухого порошка или пригодных для вдыхания сухих частиц, способа введения и возраста, веса, общего состояния здоровья субъекта и тяжести симптомов или состояния, лечение которых осуществляют. Подходящие количества сухих порошков и сухих частиц, подлежащих введению, а также схемы дозирования для конкретного пациента может определить клинический врач обычной квалификации, исходя из данных и других соображений.

[0050] Используемый в данном документе термин "испускаемая доза" или "ED" относится к показателю доставки состава лекарственного средства из подходящего ингаляционного устройства после события включения или диспергирования. Более конкретно, в случае сухих порошкообразных составов ED является процентной долей порошка, который высвобождается из упаковки с однократной дозой и который выходит из мундштука ингаляционного устройства. ED определяется как соотношение дозы, доставленной посредством ингаляционного устройства, и номинальной дозы (т.е. массы порошка на однократную дозу, помещенную в подходящее ингаляционное устройство перед включением). ED является экспериментально измеряемым параметром и может быть определен с применением способа согласно параграфу 601 USP, Aerosols, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose from Dry Powder Inhalers, Фармакопейная Конвенция Соединенных Штатов, Роквилл, Мэриленд, 13-ая редакция, 222-225, 2007. В данном способе применяют устройство in vitro, настроенное для имитации дозирования пациенту.

[0051] Используемый в данном документе термин "номинальная доза" относится к отдельной дозе противогрибкового средства, равной 1 мг или больше. Номинальная доза является общей дозой, вдыхаемой/вводимой посредством одной капсулы, блистерной упаковки или ампулы.

[0052] Используемые в данном документе термины "FPF (<Х)", "FPF (<Х микронов)" и "тонкодисперсная фракция менее X микронов", где X равняется, например, 3,4 микрона, 4,4 микрона, 5,0 микрона или 5,6 микрона, относятся к фракции образца сухих частиц, которые имеют аэродинамический диаметр, составляющий менее X микронов. Например, FPF (<Х) можно определить посредством деления массы пригодных для вдыхания сухих частиц, отложенных на второй ступени и на конечном собирающем фильтре двухступенчатого сложенного каскадного импактора Андерсена (ACI), на массу пригодных для вдыхания сухих частиц, отвешенных в капсулу для доставки в оборудование. Данный параметр можно также идентифицировать как "FPF_TD(<X)", где TD означает общую дозу. Подобное измерение можно осуществить с применением восьмиступенчатого ACI. Пороговые значения восьмиступенчатого ACI являются различными при стандартной скорости потока 60 л/мин, но FPF_TD(<X) можно экстраполировать из восьмиступенчатого полного набора данных. Результаты восьмиступенчатого ACI можно также рассчитать посредством способа согласно USP с применением дозы, собранной в ACI, вместо того, что было в капсуле для определения FPF. Подобным образом можно использовать семиступенчатый импактор следующего поколения (NGI).

[0053] Используемые в данном документе термины "FPD (<Х)", 'FPD<Х микронов", FPD(<X микронов)" и "тонкодисперсная доза менее X микронов", где X равняется, например, 3,4 микрона, 4,4 микрона, 5,0 микронов или 5,6 микрона, относятся к массе терапевтического средства, доставляемого посредством пригодных для вдыхания сухих частиц, которые характеризуются аэродинамическим диаметром, составляющим менее X микрометров. FPD<Х микронов можно определить, применяя восьмиступенчатый ACI при стандартной скорости потока 60 л/мин и суммируя массу, отложенную на конечном собирающем фильтре, и либо непосредственно рассчитывая, либо экстраполируя значение FPD.

[0054] Используемый в данном документе термин "пригодный для вдыхания" относится к сухим частицам или сухим порошкам, которые являются подходящими для доставки в дыхательные пути (например, легочной доставки) субъекта посредством ингаляции. Пригодные для вдыхания сухие порошки или сухие частицы характеризуются масс-медианным аэродинамическим диаметром (MMAD), составляющим менее приблизительно 10 микронов, предпочтительно приблизительно 5 микронов или меньше.

[0055] Используемый в данном документе термин "дыхательные пути" включает верхние дыхательные пути (например, носовые проходы, полость носа, горло и глотка), дыхательные пути, в которых происходит газообмен (например, гортань, трахея, бронхи и бронхиолы) и легкие (например, дыхательные бронхиолы, альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки и альвеолы).

[0056] Используемый в данном документе термин "небольшая" для описания пригодных для вдыхания сухих частиц относится к частицам, которые характеризуются объемным медианным геометрическим диаметром (VMGD), составляющим приблизительно 10 микронов или меньше, предпочтительно приблизительно 5 микронов или меньше или менее 5 микронов.

[0057] Используемый в данном документе термин "стабилизатор" относится к соединению, которое улучшает физическую стабильность противогрибковых средств в виде кристаллических частиц при суспендировании в жидкости, в которой противогрибковое средство является плохорастворимым (например, снижает агрегацию, агломерацию, Оствальдовское созревание и/или флокуляцию частиц). Подходящие стабилизаторы являются поверхностно-активными веществами и амфифильными материалами и включают полисорбаты (PS; сложные эфиры полиоксиэтилированного сорбита и жирной кислоты), такие как PS20, PS40, PS60 и PS80; жирные кислоты, такие как лауриновая кислота, пальмитиновая кислота, миристиновая кислота, олеиновая кислота и стеариновая кислота; сложные эфиры сорбита и жирной кислоты, такие как Span20, Span40, Span60, Span80 и Span85; фосфолипиды, такие как дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин (DPPS), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC), 1-пальмитоил-2-олеоилфосфатидилхолин (РОРС) и 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DOPC); фосфатидилглицерины (PG), такие как дифосфатидилглицерин (DPPG), DSPG, DPPG, POPG и т.д.; 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DSPE); жирные спирты; бензиловый спирт, простой полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир; гликохолат; сурфактин; полоксамеры; поливинилпирролидон (PVP); блок-сополимеры PEG/PPG (плюроники/полоксамеры); простые полиоксиэтиленхолестериловые эфиры; простые алкиловые эфиры РОЕ; тилоксапол; лецитин и т.п. Предпочтительными стабилизаторами являются полисорбаты и жирные кислоты. Особенно предпочтительным стабилизатором является PS80. Другим предпочтительным стабилизатором является олеиновая кислота.

[0058] Используемый в данном документе термин "однородная сухая частица" относится к частицам, содержащим кристаллическое лекарственное средство (например, нанокристаллическое лекарственное средство), которое подвергают предварительной обработке в виде суспензии, стабилизированной поверхностно-активным веществом. Затем образуют однородную сухую частицу посредством распылительного высушивания суспензии, стабилизированной поверхностно-активным веществом, с (необязательными) вспомогательными веществами, в результате чего получают сухие частицы, которые являются однородными по своему составу или, более конкретно, идентичными по своему составу, покрытых поверхностно-активным веществом частиц кристаллического лекарственного средства и необязательно одного или нескольких вспомогательных веществ.

Сухие порошки и сухие частицы

[0059] Настоящее изобретение относится к сухим порошкообразным составам, содержащим пригодные для вдыхания сухие частицы, которые содержат 1) противогрибковое средство в виде кристаллических частиц, 2) стабилизатор и 3) одно или несколько вспомогательных веществ. В составы, описанные в данном документе, можно включать любые требуемые противогрибковые средства. Широко известно множество противогрибковых средств, например, противогрибковые средства на основе полиена, такие как амфотерицин В; противогрибковые средства на основе триазола, такие как итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол и посаконазол; противогрибковые средства на основе эхинокандина, такие как каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин. Другие противогрибковые средства на основе триазола включают клотримазол, изавуконазол и миконазол. Включен новый химический класс тритерпеноидных ингибиторов глюкансинтазы, например, SCY-078. Также включены противогрибковые средства на основе оротомида, такие как F901318, который ингибирует дигидрооротат-дегидрогеназу.

[0060] Степень кристалличности противогрибкового средства, а также размер субчастиц противогрибкового средства, по-видимому, являются важными для эффективной терапии и для сниженной токсичности в легком. Без ограничения какой-либо конкретной теорией полагают, что более мелкие субчастицы противогрибкового средства в кристаллической форме будут растворяться в жидкости слизистой оболочки дыхательных путей быстрее, чем более крупные частицы, отчасти из-за большей величины площади поверхности. Также полагают, что кристаллическое противогрибковое средство будет медленнее растворяться в жидкости слизистой оболочки дыхательных путей, чем аморфное противогрибковое средство. Соответственно, сухие порошки, описанные в данном документе, можно составлять с применением противогрибковых средств в виде кристаллических частиц, которые обеспечивают необходимую степень кристалличности и размер субчастиц, а также можно адаптировать для достижения необходимых фармакокинетических свойств, избегая при этом неприемлемой токсичности в легких.

[0061] Пригодные для вдыхания сухие частицы содержат от приблизительно 1% до приблизительно 95% противогрибкового средства по весу (вес.%). Предпочтительно, чтобы пригодная для вдыхания сухая частица содержала то количество противогрибкового средства, благодаря которому терапевтически эффективную дозу можно было вводить и поддерживать без необходимости вдыхать большие объемы сухого порошка более трех раз в день. Например, предпочтительно, чтобы пригодные для вдыхания сухие частицы содержали от приблизительно 10% до 75%, от приблизительно 15% до 75%, от приблизительно 25% до 75%, от приблизительно 30% до 70%, от приблизительно 40% до 60%, приблизительно 20%, приблизительно 50% или приблизительно 70% противогрибкового средства по весу (вес.%). Пригодные для вдыхания сухие частицы могут содержать приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90% или приблизительно 95% противогрибкового средства по весу (вес.%). В определенных вариантах осуществления диапазон противогрибкового средства в пригодных для вдыхания сухих частицах является следующим: от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 55% до приблизительно 85%, от приблизительно 55% до приблизительно 75% или от приблизительно 65% до приблизительно 85% по весу (вес.%). Количество противогрибкового средства, присутствующего в пригодных для вдыхания сухих частицах, взятое по весу, также называется "лекарственной нагрузкой".

[0062] Противогрибковое средство присутствует в пригодных для вдыхания сухих частицах в виде кристаллических частиц (например, нанокристаллических). Более конкретно, в виде субчастицы, которая составляет от приблизительно 50 нм до приблизительно 5000 нм (Dv50), при этом предпочтительно, чтобы противогрибковое средство являлось на по меньшей мере 50% кристаллическим. Например, в случае любой требуемой лекарственной нагрузки размер субчастицы может составлять приблизительно 100 нм, приблизительно 300 нм, приблизительно 1500 нм, от приблизительно 80 нм до приблизительно 300 нм, от приблизительно 80 нм до приблизительно 250 нм, от приблизительно 80 нм до приблизительно 200 нм, от приблизительно 100 нм до приблизительно 150 нм, от приблизительно 1200 нм до приблизительно 1500 нм, от приблизительно 1500 нм до приблизительно 1750 нм, от приблизительно 1200 нм до приблизительно 1400 нм или от приблизительно 1200 нм до приблизительно 1350 нм (Dv50). В определенных вариантах осуществления субчастица составляет от приблизительно 50 нм до приблизительно 2500 нм, от приблизительно 50 нм до 1000 нм, от приблизительно 50 нм до 800 нм, от приблизительно 50 нм до 600 нм, от приблизительно 50 нм до 500 нм, от приблизительно 50 нм до 400 нм, от приблизительно 50 нм до 300 нм, от приблизительно 50 нм до 200 нм или от приблизительно 100 нм до 300 нм. Кроме того, в случае любой требуемой лекарственной нагрузки и размера субчастицы степень кристалличности противогрибкового средства может составлять по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, или же противогрибковое средство может быть приблизительно на 100% кристалличным. Предпочтительно противогрибковое средство является кристаллическим на приблизительно 100%.

[0063] Противогрибковое средство в виде кристаллических частиц можно получать с любым требуемым размером субчастиц, применяя подходящий способ, такой как влажное размалывание, размалывание на струйной мельнице или другой подходящий способ, предусматривающий при необходимости стабилизатор.

[0064] Пригодные для вдыхания сухие частицы также включают стабилизатор. Стабилизатор способствует поддержанию требуемого размера противогрибкового средства в виде кристаллических частиц во время влажного размалывания, при распылительном высушивании исходного сырья, и содействует при смачивании и диспергировании. Предпочтительно применять как можно меньше стабилизатора, необходимого для получения требуемого сухого порошка. Количество стабилизатора обычно связано с количеством противогрибкового средства, присутствующего в сухой частице, и может находиться в диапазоне от приблизительно 1:1 (противогрибковое средство : стабилизатор (вес : вес)) до приблизительно 50:1 (вес : вес), при этом ≥ (больше или равно) 10:1 является предпочтительным. Например, соотношение противогрибковое средство : стабилизатор (вес : вес) в сухих частицах может составлять ≥ (быть больше или равным) 10:1, приблизительно 10:1, приблизительно 20:1 или от приблизительно 10:1 до приблизительно 20:1. В определенных вариантах осуществления соотношение составляет от приблизительно 5:1 до приблизительно 20:1, от приблизительно 7:1 до приблизительно 15:1 или от приблизительно 9:1 до приблизительно 11:1. Кроме того, количество стабилизатора, который присутствует в сухих частицах, может находиться в диапазоне от приблизительно 0,05% до приблизительно 45% по весу (вес.%). В определенных вариантах осуществления диапазон составляет от приблизительно 1% до приблизительно 15%, от приблизительно 4% до приблизительно 10% или от приблизительно 5% до приблизительно 8% по весу (вес.%). Обычно является предпочтительным, чтобы пригодные для вдыхания сухие частицы содержали менее приблизительно 10% стабилизатора по весу (вес.%), например, 7 вес.%, 5 вес.% или 1 вес.%. В качестве альтернативы, пригодные для вдыхания сухие частицы содержат приблизительно 5 вес.%, приблизительно 6 вес.%, приблизительно 7 вес.%, приблизительно 7,5 вес.%, приблизительно 8 вес.% или приблизительно 10% стабилизатора. Особенно предпочтительно, чтобы пригодные для вдыхания сухие частицы содержали менее приблизительно 5 вес.% стабилизатора. Особенно предпочтительным стабилизатором для применения в сухих порошках, описанных в данном документе, является полисорбат 80. Другим предпочтительным стабилизатором является олеиновая кислота (или ее солевые формы). В отличие от предшествующего уровня техники, в котором применяют поверхностно-активное вещество для предотвращения начала кристаллизации в полученном сухом порошке, поверхностно-активное вещество в настоящем изобретении добавляют для стабилизации коллоидной суспензии кристаллического лекарственного средства в антирастворителе.

[0065] Пригодные для вдыхания сухие частицы также включают любое подходящее и требуемое количество одного или нескольких вспомогательных веществ. Сухие частицы могут предусматривать общее содержание вспомогательных веществ, составляющее от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 99 вес.%, при этом от приблизительно 25 вес.% до приблизительно 85 вес.% или от приблизительно 40 вес.% до приблизительно 55 вес.% является более типичным. Сухие частицы могут предусматривать общее содержание вспомогательных веществ, составляющее приблизительно 1 вес.%, приблизительно 2 вес.%, приблизительно 4 вес.%, приблизительно 6 вес.%, приблизительно 8 вес.% или менее приблизительно 10 вес.%. В определенных вариантах осуществления диапазон составляет от приблизительно 5% до приблизительно 50%, от приблизительно 15% до приблизительно 50%, от приблизительно 25% до приблизительно 50%, от приблизительно 5% до приблизительно 40%, от приблизительно 5% до приблизительно 30%, от приблизительно 5% до приблизительно 20% или от приблизительно 5% до приблизительно 15%.

[0066] Многие вспомогательные вещества широко известны из уровня техники и могут быть включены в сухие порошки и сухие частицы, описанные в данном документе. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которые являются особенно предпочтительными для сухих порошков и сухих частиц, описанных в данном документе, включают соли, содержащий катион одновалентного и двухвалентного металла, углеводы, сахароспирты и аминокислоты.

[0067] Подходящие соли, содержащие катион одновалентного металла, включают, например, соли натрия и соли калия. Подходящие соли натрия, которые могут присутствовать в пригодных для вдыхания сухих частицах по настоящему изобретению, включают, например, хлорид натрия, цитрат натрия, сульфат натрия, лактат натрия, ацетат натрия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, стеарат натрия, аскорбат натрия, бензоат натрия, бифосфат натрия, фосфат натрия, бисульфит натрия, борат натрия, глюконат натрия, метасиликат натрия и т.п.

[0068] Подходящий соли калия включают, например, хлорид калия, бромид калия, йодид калия, бикарбонат калия, нитрит калия, персульфат калия, сульфит калия, бисульфит калия, фосфат калия, ацетат калия, цитрат калия, глутамат калия, двузамещенный гуанилат калия, глюконат калия, малат калия, аскорбат калия, сорбат калия, сукцинат калия, тартрат калия-натрия и любую их комбинацию.

[0069] Подходящие соли, содержащие катион двухвалентного металла, включают соли магния и соли кальция. Подходящие соли магния включают, например, лактат магния, фторид магния, хлорид магния, бромид магния, йодид магния, фосфат магния, сульфат магния, сульфит магния, карбонат магния, оксид магния, нитрат магния, борат магния, ацетат магния, цитрат магния, глюконат магния, малеат магния, сукцинат магния, малат магния, таурат магния, оротат магния, глицинат магния, нафтенат магния, ацетилацетонат магния, формиат магния, гидроксид магния, стеарат магния, гексафторсиликат магния, салицилат магния или любую их комбинацию.

[0070] Подходящие соли кальция включают, например, хлорид кальция, сульфат кальция, лактат кальция, цитрат кальция, карбонат кальция, ацетат кальция, фосфат кальция, альгинат кальция, стеарат кальция, сорбат кальция, глюконат кальция и т.п.

[0071] Предпочтительной солью натрия является сульфат натрия. Предпочтительной солью натрия является хлорид натрия. Предпочтительной солью натрия является цитрат натрия. Предпочтительной солью магния является лактат магния.

[0072] Углеводные вспомогательные вещества, которые являются пригодными в связи с этим, включают моно- и полисахариды. Иллюстративные моносахариды включают декстрозу (безводную и моногидрат; также называемые глюкозой и моногидратом глюкозы), галактозу, D-маннозу, сорбозу и т.п. Иллюстративные дисахариды включают лактозу, мальтозу, сахарозу, трегалозу и т.п. Иллюстративные трисахариды включают рафинозу и т.п. Другие углеводные вспомогательные вещества включают декстран, мальтодекстрин и циклодекстрины, например, при желании можно использовать 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Иллюстративные сахароспирты включают маннит, сорбит и т.п. Предпочтительным сахароспиртом является маннит.

[0073] Подходящие аминокислотные вспомогательные вещества включают любую из встречающихся в природе аминокислот, которые образуют порошок при стандартных методиках фармацевтической обработки и включают неполярные (гидрофобные) аминокислоты и полярные (незаряженные, положительно заряженные и отрицательно заряженные) аминокислоты, такие аминокислоты являются фармацевтической степени чистоты и в целом признаны безопасными (GRAS) Управлением по контролю над продуктами питания и лекарственными средствами. Иллюстративные примеры неполярных аминокислот включают аланин, изолейцин, лейцин, метионин, фенилаланин, пролин, триптофан и валин. Иллюстративные примеры полярных, незаряженных аминокислот включают цистеин, глицин, глутамин, серии, треонин и тирозин. Иллюстративные примеры полярных, положительно заряженных аминокислот включают аргинин, гистидин и лизин. Иллюстративные примеры отрицательно заряженных аминокислот включают аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту. Предпочтительной аминокислотой является лейцин.

[0074] Сухие частицы, описанные в данном документе, содержат 1) противогрибковое средство в виде кристаллических частиц, 2) стабилизатор и необязательно 3) одно или несколько вспомогательных веществ. В некоторых аспектах сухие частицы содержат первое вспомогательное вещество, которое представляет собой соль, содержащую катион одновалентного или двухвалентного металла, и второе вспомогательное вещество, которое представляет собой аминокислоту, углевод или сахароспирт. Например, первое вспомогательное вещество может представлять собой соль натрия или соль магния, а второе вспомогательное вещество может представлять собой аминокислоту (такую как лейцин). В более конкретных примерах первое вспомогательное вещество может представлять собой сульфат натрия, хлорид натрия или лактат магния, а второе вспомогательное вещество может представлять собой лейцин. Еще более конкретно, первое вспомогательное вещество может представлять собой сульфат натрия, а второе вспомогательное вещество может представлять собой лейцин. В другом примере первое вспомогательное вещество может представлять собой соль натрия или соль магния, а второе вспомогательное вещество может представлять собой сахароспирт (такой как маннит). В более конкретных примерах первое вспомогательное вещество может представлять собой сульфат натрия, хлорид натрия или лактат магния, а второе вспомогательное вещество может представлять собой маннит. В иных примерах сухие частицы содержат противогрибковое средство в виде кристаллических частиц, стабилизатор и одно вспомогательное вещество, например, соль натрия, соль магния или аминокислоту (например, лейцин).

[0075] В одном аспекте настоящее изобретение относится к сухим порошкообразным составам, содержащим пригодные для вдыхания сухие частицы, содержащие 1) противогрибковое средство в виде кристаллических частиц, 2) стабилизатор и 3) одно или несколько вспомогательных веществ, при условии, что противогрибковое средство не представляет собой противогрибковое средство на основе полиена (например, амфотерицин В).

[0076] В одном предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к сухим порошкообразным составам, содержащим пригодные для вдыхания сухие частицы, содержащие 1) противогрибковое средство на основе триазола в виде кристаллических частиц, 2) стабилизатор и 3) одно или несколько вспомогательных веществ.

[0077] В одном аспекте настоящее изобретение относится к сухим порошкообразным составам, содержащим пригодные для вдыхания сухие частицы, содержащие от приблизительно 50% до приблизительно 80% противогрибкового средства на основе триазола в виде кристаллических частиц, от приблизительно 4% до приблизительно 40% стабилизатора и от приблизительно 1% до приблизительно 9% одного или нескольких вспомогательных веществ; от приблизительно 45% до приблизительно 85% противогрибкового средства на основе триазола в виде кристаллических частиц, от приблизительно 3% до приблизительно 15% стабилизатора, от приблизительно 3% до приблизительно 40% соли натрия и от приблизительно 1% до приблизительно 9% одной или нескольких аминокислот; от приблизительно 45% до приблизительно 85% противогрибкового средства на основе триазола в виде кристаллических частиц, от приблизительно 3% до приблизительно 15% стабилизатора, от приблизительно 3% до приблизительно 40% сульфата натрия и от приблизительно 1% до приблизительно 9% лейцина; где все проценты являются процентами по весу, и все составы дают в сумме не более 100% в пересчете на сухое вещество.

[0078] В особенно предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к сухим порошкообразным составам, содержащим пригодные для вдыхания сухие частицы, содержащие 1) итраконазол в виде кристаллических частиц, 2) стабилизатор и 3) одно или несколько вспомогательных веществ. В данном особенно предпочтительном аспекте сухой порошкообразный состав не содержит лактозы.

[0079] В одном аспекте настоящее изобретение относится к сухому порошкообразному составу, содержащему 50% итраконазола, 35% сульфата натрия, 10% лейцина и 5% полисорбата 80.

[0080] В одном аспекте настоящее изобретение относится к сухому порошкообразному составу, содержащему 50% итраконазола, 37% сульфата натрия, 8% лейцина и 5% полисорбата 80.

[0081] В другом аспекте настоящее изобретение относится к сухому порошкообразному составу, содержащему 60% итраконазола, 26% сульфата натрия, 8% лейцина и 6% полисорбата 80.

[0082] В другом аспекте настоящее изобретение относится к сухому порошкообразному составу, содержащему 70% итраконазола, 15% натрия, 8% лейцина и 7% полисорбата 80.

[0083] В другом аспекте настоящее изобретение относится к сухому порошкообразному составу, содержащему 75% итраконазола, 9,5% сульфата натрия, 8% лейцина и 7,5% полисорбата 80.

[0084] В другом аспекте настоящее изобретение относится к сухому порошкообразному составу, содержащему 80% итраконазола, 4% сульфата натрия, 8% лейцина и 8% полисорбата 80.

[0085] В другом аспекте настоящее изобретение относится к сухому порошкообразному составу, содержащему 80% итраконазола, 10% сульфата натрия, 2% лейцина и 8% полисорбата 80.

[0086] В другом аспекте настоящее изобретение относится к сухому порошкообразному составу, содержащему 80% итраконазола, 11% сульфата натрия, 1% лейцина и 8% полисорбата 80. Сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы предпочтительно являются небольшими, образующими плотную массу и диспергируемыми. Для измерения волюметрического медианного геометрического диаметра (VMGD) можно применять систему лазерной дифракции, например, систему Spraytec (оборудование для анализа размера частиц, Malvern Instruments) и систему HELOS/RODOS (датчик для лазерной дифракции с разбрасывателем сухих частиц, Sympatec GmbH). Пригодные для вдыхания сухие частицы характеризуются VMGD, измеренным посредством лазерной дифракции с настраиванием прикладываемого к дисперсии давления (также называемого регулируемым давлением) в 1,0 бар, при максимальном давлении на кольце, с применением системы HELOS/RODOS, составляющим приблизительно 10 микронов или меньше, приблизительно 5 микронов или меньше, приблизительно 4 мкм или меньше, приблизительно 3 мкм или меньше, от приблизительно 1 мкм до приблизительно 5 мкм, от приблизительно 1 мкм до приблизительно 4 мкм, от приблизительно 1,5 мкм до приблизительно 3,5 мкм, от приблизительно 2 мкм до приблизительно 5 мкм, от приблизительно 2 мкм до приблизительно 4 мкм или от приблизительно 2 мкм до приблизительно 3 мкм. Предпочтительно VMGD составляет приблизительно 5 микронов или меньше или приблизительно 4 мкм или меньше. В одном аспекте сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы характеризуются минимальным VMGD, составляющим приблизительно 0,5 микрона или приблизительно 1,0 микрон.

[0087] Сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы предпочтительно характеризуются соотношением дисперсности при 1 бар/4 бар и/или соотношением дисперсности при 0,5 бар/4 бар, составляющими менее приблизительно 2,0 (например, от приблизительно 0,9 до менее приблизительно 2), приблизительно 1,7 или меньше (например, от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,7), приблизительно 1,5 или меньше (например, от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,5), приблизительно 1,4 или меньше (например, от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,4) или приблизительно 1,3 или меньше (например, от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,3), и предпочтительно характеризуются соотношением дисперсности при 1 бар/4 бар и/или при 0,5 бар/4 бар, составляющим приблизительно 1,5 или меньше (например, от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,5) и/или приблизительно 1,4 или меньше (например, от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,4).

[0088] Сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы предпочтительно характеризуются плотностью после утряски, составляющей по меньшей мере приблизительно 0,2 г/см³, по меньшей мере приблизительно 0,25 г/см³, плотностью после утряски, составляющей по меньшей мере приблизительно 0,3 г/см³, по меньшей мере приблизительно 0,35 г/см³, плотностью после утряски, составляющей по меньшей мере 0,4 г/см³. Например, сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы характеризуются плотностью после утряски, составляющей более 0,4 г/см³ (например, от более 0,4 г/см³ до приблизительно 1,2 г/см³), плотностью после утряски, составляющей по меньшей мере приблизительно 0,45 г/см³ (например, от приблизительно 0,45 г/см³ до приблизительно 1,2 г/см³), по меньшей мере приблизительно 0,5 г/см³ (например, от приблизительно 0,5 г/см³ до приблизительно 1,2 г/см³), по меньшей мере приблизительно 0,55 г/см³ (например, от приблизительно 0,55 г/см³ до приблизительно 1,2 г/см³), по меньшей мере приблизительно 0,6 г/см³ (например, от приблизительно 0,6 г/см³ до приблизительно 1,2 г/см³) или по меньшей мере от приблизительно 0,6 г/см³ до приблизительно 1,0 г/см³. В качестве альтернативы, сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы предпочтительно характеризуются плотностью после утряски, составляющей от приблизительно 0,01 г/см³ до приблизительно 0,5 г/см³, от приблизительно 0,05 г/см³ до приблизительно 0,5 г/см³, от приблизительно 0,1 г/см³ до приблизительно 0,5 г/см³, от приблизительно 0,1 г/см³ до приблизительно 0,4 г/см³ или от приблизительно 0,1 г/см³ до приблизительно 0,4 г/см³. В качестве альтернативы, сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы характеризуются плотностью после утряски, составляющей от приблизительно 0,15 г/см³ до приблизительно 1,0 г/см³.

[0089] Сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы характеризуются объемной плотностью, составляющей по меньшей мере приблизительно 0,1 г/см³ или по меньшей мере приблизительно 0,8 г/см³. Например, сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы характеризуются объемной плотностью, составляющей от приблизительно 0,1 г/см³ до приблизительно 0,6 г/см³, от приблизительно 0,2 г/см³ до приблизительно 0,7 г/см³, от приблизительно 0,3 г/см³ до приблизительно 0,8 г/см³.

[0090] Пригодные для вдыхания сухие частицы и сухие порошки, если сухие порошки являются пригодными для вдыхания сухими порошками, предпочтительно характеризуются MMAD, составляющим менее 10 микронов, предпочтительно MMAD, составляющим приблизительно 5 микронов или меньше или приблизительно 4 микрона или меньше. В одном аспекте пригодные для вдыхания сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы предпочтительно характеризуются минимальным MMAD, составляющим приблизительно 0,5 микрона или приблизительно 1,0 микрон. В одном аспекте пригодные для вдыхания сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы предпочтительно характеризуются минимальным MMAD, составляющим приблизительно 2,0 микрона, приблизительно 3,0 микрона или приблизительно 4,0 микрона.

[0091] Сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы предпочтительно характеризуются FPF, что менее приблизительно 5,6 микрона (FPF<5,6 мкм), составляющей по меньшей мере приблизительно 35%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 45%, по меньшей мере приблизительно 60%, от приблизительно 45% до приблизительно 80% или от приблизительно 60% до приблизительно 80% от общей дозы.

[0092] Сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы предпочтительно характеризуются FPF, что менее приблизительно 3,4 микрона (FPF<3,4 мкм), составляющей по меньшей мере приблизительно 20%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 25%, по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 40%, от приблизительно 25% до приблизительно 60% или от приблизительно 40% до приблизительно 60% от общей дозы.

[0093] Сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы предпочтительно характеризуются общим содержанием воды и/или растворителя, составляющим не более приблизительно 15% по весу, не более приблизительно 10% по весу, не более приблизительно 5% по весу, не более приблизительно 1% или от приблизительно 0,01% до приблизительно 1%, или могут практически не содержать воды или другого растворителя.

[0094] Сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы предпочтительно можно вводить при низкой энергии ингаляции. Чтобы установить связь между дисперсностью порошка при различных значениях скорости потока при ингаляции, объемах и ингаляторах с различными значениями сопротивления, можно рассчитать энергию, требуемую для осуществления процедуры ингаляции. Энергию ингаляции можно рассчитать исходя из уравнения E=R²Q²V, где Е представляет собой энергию ингаляции в джоулях, R представляет собой сопротивление ингалятора в кПа^1/2/л/мин, Q представляет собой постоянную скорость потока в л/мин, и V представляет собой вдыхаемый объем воздуха в л.

[0095] Предполагали, что популяции взрослых здоровых людей смогут достичь значений энергии ингаляции, находящихся в диапазоне от 2,9 джоуля в случае комфортных ингаляций до 22 джоулей в случае максимальных ингаляций, с применением значений пиковой скорости инспираторного потока (PIFR), измеренных Clarke et al. (Journal of Aerosol Med, 6(2), p. 99-110, 1993), для скорости потока Q при двух значениях сопротивления ингалятора 0,02 и 0,055 кПа^1/2/л/мин, при объеме ингаляции 2 л на основе как методических документов FDA для ингаляторов сухого порошка, так и работы Tiddens et al. (Journal of Aerosol Med, 19(4), p. 456-465, 2006), которые установили, что у взрослых средний вдыхаемый объем посредством разнообразных DPI составляет 2,2 л.

[0096] Предполагается, что взрослые пациенты с легким, умеренным и тяжелым COPD смогут достичь максимальных значений энергии ингаляции от 5,1 до 21 джоуля, от 5,2 до 19 джоулей и от 2,3 до 18 джоулей соответственно. Это опять-таки основывается на применении измеренных значений PIFR для скорости потока Q в уравнении для энергии ингаляции. PIFR, достигаемая для каждой группы, зависит от сопротивления ингалятора, посредством которого осуществляют ингаляцию. Работу Breeders et al. (Eur Respir J, 18, p. 780-783, 2001) применяли для прогнозирования максимальной и минимальной достигаемой PIFR посредством двух ингаляторов сухого порошка со значениями сопротивления, составляющими 0,021 и 0,032 кПа^1/2/л/мин в каждом случае.

[0097] Подобным образом предполагали, что взрослые пациенты, страдающие астмой, смогут достичь максимальных значений энергии ингаляции, составляющих от 7,4 до 21 джоуля, исходя из тех же предположений, что и для популяций с COPD, и данных PIFR от Breeders et al.

[0098] Здоровые взрослые и дети, пациенты с COPD, пациенты, страдающие астмой, возрастом 5 лет и больше, а также пациенты с CF, например, способны к обеспечению достаточной энергия ингаляции для высвобождения и диспергирования сухих порошкообразных составов по настоящему изобретению.

[0099] Сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы предпочтительно характеризуются высокой испускаемой дозой, такой как СЕРМ, составляющей по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, из пассивного ингалятора сухого порошка, подвергнутого общей энергии ингаляции, составляющей приблизительно 5 джоулей, приблизительно 3,5 джоуля, приблизительно 2,4 джоуля, приблизительно 2 джоуля, приблизительно 1 джоуль, приблизительно 0,8 джоуля, приблизительно 0,5 джоуля или приблизительно 0,3 джоуля, примененной в отношении ингалятора сухого порошка. Емкость, вмещающая сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы, может содержать приблизительно 5 мг, приблизительно 7,5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг или приблизительно 30 мг. В одном аспекте сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы характеризуются СЕРМ, составляющей 80% или больше, и VMGD, составляющим 5 микронов или меньше, при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка, характеризующегося сопротивлением, составляющим приблизительно квадратный корень 0,036 (кПа)/литры в минуту при следующих условиях: скорость потока воздуха 30 л/мин, прогон в течение 3 секунд с использованием капсулы размера 3, которая содержит общую массу 10 мг. В дополнительном аспекте сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы характеризуются СЕРМ, составляющим 80% или больше, и VMGD, составляющим 5 микронов или меньше, при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка, характеризующегося сопротивлением, составляющим приблизительно квадратный корень 0,036 (кПа)/литры в минуту в следующих условиях: скорость потока воздуха 20 л/мин, прогон в течение 3 секунд с использованием капсулы размера 3, которая содержит общую массу 10 мг. В дополнительном аспекте сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы характеризуются СЕРМ, составляющим 80% или больше, и VMGD, составляющим 5 микронов или меньше, при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка, характеризующегося сопротивлением, составляющим приблизительно квадратный корень 0,036 (кПа)/литры в минуту в следующих условиях: скорость потока воздуха 15 л/мин, прогон в течение 4 секунд с использованием капсулы размера 3, которая содержит общую массу 10 мг.

[00100] Сухим порошком можно заполнить емкость для однократной дозы, или емкость для однократной дозы может являться заполненной на по меньшей мере 2%, заполненной на по меньшей мере 5%, заполненной на по меньшей мере 10%, заполненной на по меньшей мере 20%, заполненной на по меньшей мере 30%, заполненной на по меньшей мере 40%, заполненной на по меньшей мере 50%, заполненной на по меньшей мере 60%, заполненной на по меньшей мере 70%, заполненной на по меньшей мере 80% или заполненной на по меньшей мере 90%. Емкость для однократной дозы может представлять собой капсулу (например, размера 000, 00, 0Е, 0, 1, 2, 3 и 4 с соответствующими значениями объемной вместимости, составляющими 1,37 мл, 950 мкл, 770 мкл, 680 мкл, 480 мкл, 360 мкл, 270 мкл и 200 мкл). Капсула может являться заполненной на по меньшей мере приблизительно 2%, заполненной на по меньшей мере приблизительно 5%, заполненной на по меньшей мере приблизительно 10%, заполненной на по меньшей мере приблизительно 20%, заполненной на по меньшей мере приблизительно 30%, заполненной на по меньшей мере приблизительно 40% или заполненной на по меньшей мере приблизительно 50%. Емкость для однократной дозы может представлять собой блистерную упаковку. Блистерная упаковка может быть упакована в виде отдельной блистерной упаковки или в составе набора блистерных упаковок, например, 7 блистерных упаковок, 14 блистерных упаковок, 28 блистерных упаковок или 30 блистерных упаковок. Одна или несколько блистерных упаковок могут предпочтительно являться заполненными на по меньшей мере 30%, заполненными на по меньшей мере 50% или заполненными на по меньшей мере 70%.

[00101] Преимуществом настоящего изобретения является получение порошков, которые хорошо диспергируются в широком диапазоне значений скорости потока и являются относительно независимыми от скорости потока. Сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы по настоящему изобретению позволяют использовать простой пассивный DPI для широкой популяции пациентов.

[00102] В определенных аспектах настоящее изобретение относится к сухим порошкам и/или пригодным для вдыхания сухим частицам, которые содержат противогрибковое средство в виде кристаллических частиц (например, частиц от приблизительно 80 нм до приблизительно 1750 нм, таких как от приблизительно 60 нм до приблизительно 175 нм, от приблизительно 150 нм до приблизительно 400 нм или от приблизительно 1200 нм до приблизительно 1750 нм), стабилизатор и необязательно одно или несколько вспомогательных веществ. Определенные сухие порошки и пригодные для вдыхания сухие частицы имеют следующие составы, представленные в таблице 1. Сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы, описанные в данном документе, предпочтительно характеризуются следующим: 1) VMGD при 1 бар, измеренным с применением системы HELOS/RODOS, составляющим приблизительно 10 микронов или меньше, предпочтительно приблизительно 5 микронов или меньше; 2) соотношением дисперсности при 1 бар/4 бар и/или соотношением дисперсности при 0,5 бар/4 бар, составляющим приблизительно 1,5 или меньше, приблизительно 1,4 или меньше или приблизительно 1,3 или меньше; 3) MMAD, составляющим приблизительно 10 микронов или меньше, предпочтительно приблизительно 5 микронов или меньше; 4) FPF<5,6 мкм, составляющей по меньшей мере приблизительно 45% или по меньшей мере приблизительно 60% от общей дозы, и/или 5) FPF<3,4 мкм, составляющей по меньшей мере приблизительно 25% или по меньшей мере приблизительно 40% от общей дозы. При необходимости сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы дополнительно характеризуются плотностью после утряски, составляющей приблизительно 0,2 г/см³ или больше, приблизительно 0,3 г/см³ или больше, приблизительно 0,4 г/см³ или больше, более 0,4 г/см³, приблизительно 0,45 г/см³ или больше или приблизительно 0,5 г/см³ или больше.

[00103] Сухими порошками и/или пригодными для вдыхания сухими частицами, описанными посредством любого из диапазонов или конкретно раскрытых составов, охарактеризованными в предыдущем абзаце, можно наполнять емкость, например капсулу или блистерную упаковку. Если емкость представляет собой капсулу, то капсула является, например, капсулой размера 2 или размера 3, и предпочтительно является капсулой размера 3. Материалом капсулы может являться, например, желатин или НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза), и предпочтительно является НРМС.

[00104] Сухой порошок и/или пригодные для вдыхания сухие частицы, описанные и охарактеризованные выше, могут содержаться в ингаляторе сухого порошка (DPI). DPI может представлять собой DPI с капсулой или DPI с блистерной упаковкой, и предпочтительно представляет собой DPI с капсулой. Более предпочтительно ингалятор сухого порошка выбран из семейства RS01 ингаляторов сухого порошка (Plastiape S.p.A., Италия). Более предпочтительно ингалятор сухого порошка выбран из HR RS01 или UHR2 RS01. Наиболее предпочтительно ингалятор сухого порошка представляет собой HR RS01.

Способы получения сухих порошков и сухих частиц

[00105] Пригодные для вдыхания сухие частицы и сухие порошки можно получать с применением любого подходящего способа, при условии, что сухой порошкообразный состав не может являться экстемпоральной дисперсией. Многие подходящие способы получения сухих порошков и/или пригодных для вдыхания сухих частиц являются общепринятыми в данной области техники и включают выпаривание растворителя из одинарной или двойной эмульсии, распылительное высушивание, лиофильное высушивание, размалывание (например, размалывание на струйной мельнице), смешивание, экстрагирование растворителем, выпаривание растворителя, разделение фаз, простую и сложную коацервацию, полимеризацию на границе фаз, подходящие способы, которые предусматривают применение диоксида углерода в сверхкритическом состоянии (СО₂), кристаллизацию под действием звука, образование агрегата наночастиц и другие подходящие способы, в том числе их комбинации. Пригодные для вдыхания сухие частицы можно получать с применением способов получения микросфер или микрокапсул, известных из уровня техники. Такие способы можно применять в условиях, которые приводят в результате к образованию пригодных для вдыхания сухих частиц с требуемыми аэродинамическими свойствами (например, аэродинамическим диаметром и геометрическим диаметром). При необходимости можно выбрать пригодные для вдыхания сухие частицы с требуемыми свойствами, такими как размер и плотность, применяя подходящие способы, такие как просеивание.

[00106] Подходящие способы для выбора пригодных для вдыхания сухих частиц с требуемыми свойствами, такими как размер и плотность, включают мокрое просеивание, сухое просеивание и аэродинамические классификаторы (такие как циклоны).

[00107] Пригодные для вдыхания сухие частицы предпочтительно являются подвергнутыми распылительному высушиванию. Подходящие методики распылительного высушивания описаны, например, K. Masters в "Spray Drying Handbook", John Wiley & Sons, Нью-Йорк (1984). Обычно в ходе распылительного высушивания тепло от горячего газа, такого как нагретый воздух или азот, применяют для выпаривания растворителя из капель, образованных посредством распыления непрерывно подаваемой жидкости. Если применяют горячий воздух, то перед применением воздуха из него по меньшей мере частично удаляют влагу. В случае применения азота газообразный азот может "иссякнуть", что означает, что дополнительный водяной пар не объединяют с газом. При необходимости уровень влажности азота или воздуха можно установить перед началом цикла распылительного высушивания на фиксированном значении, выше "иссякнувшего" азота. При необходимости распылительное высушивание или другое оборудование, например, оборудование для размалывания на струйной мельнице, применяемое для получения сухих частиц, может включать поточный геометрический гранулометр, посредством которого определяют геометрический диаметр пригодных для вдыхания сухих частиц по мере их получения, и/или поточный аэродинамический гранулометр, посредством которого определяют аэродинамический диаметр пригодных для вдыхания сухих частиц по мере их получения.

[00108] В случае распылительного высушивания растворы, эмульсии или суспензии, которые содержат компоненты сухих частиц, подлежащих получению в подходящем растворителе (например, водном растворителе, органическом растворителе, водно-органической смеси или эмульсии), распределяют в сушильном сосуде посредством распылительного устройства. Например, для распределения раствора или суспензии в сушильном сосуде можно использовать форсунку или вращающийся распылитель. Форсунка может являться двухжидкостной форсункой, которая может находиться в установке для внутреннего перемешивания или установке для внешнего перемешивания. В качестве альтернативы можно использовать вращающийся распылитель, имеющий 4- или 24-реберный диск. Примеры подходящих распылительных сушилок, которые можно оборудовать вращающимся распылителем и/или форсункой, включают распылительную сушилку Mobile Minor или модель PSD-1, обе из которых изготовлены GEA Niro, Inc. (Дания), распылительную сушилку В-290 Mini ( Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария), распылительную сушилку ProCepT Formatrix R&D (ProCepT nv, Зельзате, Бельгия), наряду с несколькими другими вариантами распылительной сушилки. Фактические условия распылительного высушивания будут варьировать в зависимости, отчасти, от состава раствора или суспензии, подвергаемых распылительному высушиванию, и значений расхода материалов. Специалист в данной области техники сможет определить подходящие условия, исходя из составов раствора, эмульсии или суспензии, подлежащих распылительному высушиванию, требуемых свойств частиц и других факторов. В целом температура на входе в распылительную сушилку составляет от приблизительно 90°С до приблизительно 300°С. Температура на выходе из распылительной сушилки будет варьировать в зависимости от таких факторов, как температура питания и свойства материалов, высушивание которых осуществляют. Обычно температура на выходе составляет от приблизительно 50°С до приблизительно 150°С. При необходимости пригодные для вдыхания сухие частицы, которые получают, можно разделять на фракции в зависимости от волюметрического размера, например, с применением сита, или разделять на фракции в зависимости от аэродинамического размера, например, с применением циклона, и/или дополнительно разделять в соответствии с плотностью, применяя методики, известные специалистам в данной области техники.

[00109] Для получения пригодных для вдыхания сухих частиц по настоящему изобретению обычно готовят эмульсию или суспензию, которые содержат требуемые компоненты сухого порошка (т.е. исходное сырье), и высушивают распылением при подходящих условиях. Предпочтительно концентрация растворенных или суспендированных твердых веществ в исходном сырье составляет по меньшей мере приблизительно 1 г/л, по меньшей мере приблизительно 2 г/л, по меньшей мере приблизительно 5 г/л, по меньшей мере приблизительно 10 г/л, по меньшей мере приблизительно 15 г/л, по меньшей мере приблизительно 20 г/л, по меньшей мере приблизительно 30 г/л, по меньшей мере приблизительно 40 г/л, по меньшей мере приблизительно 50 г/л, по меньшей мере приблизительно 60 г/л, по меньшей мере приблизительно 70 г/л, по меньшей мере приблизительно 80 г/л, по меньшей мере приблизительно 90 г/л или по меньшей мере приблизительно 100 г/л. Исходное сырье может быть обеспечено посредством получения единственного раствора, суспензии или эмульсии посредством растворения, суспендирования или эмульгирования подходящих компонентов (например, солей, вспомогательных веществ, других активных ингредиентов) в подходящем растворителе. Раствор, эмульсию или суспензию можно получать с применением любых подходящих способов, таких как объемное смешивание сухих и/или жидких компонентов или статическое смешивание жидких компонентов с образованием комбинации. Например, гидрофильный компонент (например, водный раствор) и гидрофобный компонент (например, органический раствор) можно объединять с применением статического смесителя с образованием комбинации. Затем комбинацию можно распылять с получением капель, которые высушивают с образованием пригодных для вдыхания сухих частиц. Предпочтительно стадию распыления осуществляют непосредственно после объединения компонентов в статическом смесителе. В качестве альтернативы стадию распыления осуществляют в отношении раствора, подвергнутого объемному смешиванию.

[00110] Исходное сырье можно получать с применением любого растворителя, в котором противогрибковое средство в форме частиц характеризуется низкой растворимостью, такого как органический растворитель, водный растворитель или их смеси. Подходящие органические растворители, которые можно использовать, включают без ограничения спирты, такие как, например, этанол, метанол, пропанол, изопропанол, бутанолы и другие. Другие органические растворители включают без ограничения тетрагидрофуран (THF), перфторуглероды, дихлорметан, хлороформ, простой эфир, этилацетат, метил-трет-бутиловый эфир и другие. Сорастворители, которые можно использовать, включают водный растворитель и органический растворитель, такой как без ограничения органические растворители, описанные выше. Водные растворители включают воду и буферные растворы. Предпочтительный растворитель представляет собой воду.

[00111] Для смешивания растворенных веществ и растворителей с целью получить исходное сырье можно применять различные способы, которые известны из уровня техники (например, статическое смешивание, объемное смешивание). При необходимости можно применять другие подходящие способы смешивания. Например, в исходное сырье можно включать дополнительные компоненты, которые обуславливают или облегчают смешивание. Диоксид углерода, например, обеспечивает вспенивание или выделение пузырьков газа, что, таким образом, может способствовать физическому смешиванию растворенного вещества и растворителей.

[00112] Исходное сырье или компоненты исходного сырья могут характеризоваться любым требуемым рН, вязкостью или другими свойствами. При необходимости к растворителю, или сорастворителю, или к образованной смеси можно добавлять рН-буфер. Обычно рН смеси находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 8.

[00113] Сухой порошок и/или пригодные для вдыхания сухие частицы можно изготовлять и затем разделять, например, с помощью фильтрования или центрифугирования посредством циклона, для обеспечения образца частиц с предварительно выбранным распределением по размеру. Например, в образце более приблизительно 30%, более приблизительно 40%, более приблизительно 50%, более приблизительно 60%, более приблизительно 70%, более приблизительно 80% или более приблизительно 90% пригодных для вдыхания сухих частиц могут иметь диаметр в пределах выбранного диапазона. Выбранный диапазон, в пределы которого попадает определенный процент пригодных для вдыхания сухих частиц, может представлять собой, например, любой из диапазонов размеров, описанных в данном документе, например, VMGD от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 микронов.

[00114] Суспензия может представлять собой наносуспензию, подобную промежуточному соединению, для получения сухого порошка, содержащего нанокристаллическое лекарственное средство.

[00115] Сухой порошок может представлять собой лекарственное средство, заключенное в материал матрицы, такой как сульфат натрия и лейцин. Необязательно сухой порошок может быть высушен распылением так, что сухие частицы являются небольшими, плотными и диспергируемыми.

[00116] Сухие порошки могут состоять исключительно из пригодных для вдыхания сухих частиц, описанных в данном документе, без других частиц носителя или вспомогательного вещества (так называемые "чистые порошки"). При необходимости сухие порошки могут содержать смеси пригодных для вдыхания сухих частиц, описанных в данном документе, и других частиц носителя или вспомогательного вещества, таких как частицы носителя, представляющего собой лактозу, которые составляют более 10 микронов, от 20 микронов до 500 микронов и предпочтительно от 25 микронов до 250 микронов.

[00117] В предпочтительном варианте осуществления сухие порошки не содержат частицы носителя. В одном аспекте частицы кристаллического лекарственного средства заключены в матрицу, содержащую вспомогательное вещество и/или стабилизатор. Сухой порошок может содержать пригодные для вдыхания сухие частицы с однородным содержимым, где каждая частица содержит кристаллическое лекарственное средство. Таким образом, используемое в данном документе "однородное содержимое" означает, что каждая пригодная для вдыхания частица содержит некоторое количество противогрибкового средства в виде кристаллических частиц, стабилизатора и вспомогательного вещества.

[00118] Сухие порошки могут содержать пригодные для вдыхания сухие частицы, где по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или практически все частицы (по весу) содержат противогрибковое средство.

[00119] Сухие порошки могут содержать частицы кристаллического лекарственного средства, распределенные по матрице, содержащей одно или несколько вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества могут содержать любое количество солей, Сахаров, липидов, аминокислот, поверхностно-активных веществ, полимеров или других компонентов, подходящих для фармацевтического применения. Предпочтительные вспомогательные вещества включают сульфат натрия и лейцин. Сухие порошки, как правило, изготовляют посредством обработки кристаллического лекарственного средства, в первую очередь, для регуляции размера частиц с применением любого ряда методик, которые знакомы специалистам в данной области техники (например, влажное размалывание, размалывание на струйной мельнице). Кристаллическое лекарственное средство обрабатывают в антирастворителе стабилизатором с образованием суспензии. Предпочтительные стабилизаторы включают полисорбат (Tween) 80 и олеиновую кислоту. Стабилизированную суспензию кристаллического лекарственного средства затем высушивают распылением с одним или несколькими дополнительными вспомогательными веществами. Полученные в результате сухие частицы содержат кристаллическое лекарственное средство, диспергированное по матрице из вспомогательного вещества, при этом каждая сухая частица имеет однородный состав.

[00120] В конкретном варианте осуществления сухой порошок по настоящему изобретению получают, исходя из кристаллического лекарственного средства (например, итраконазола), которое обычно можно получить в диапазоне микрокристаллических размеров. Размер частицы микрокристаллического лекарственного средства уменьшают до нанокристаллического размера с применением любой из ряда методик, знакомых специалистам в данной области техники, включая без ограничения гомогенизацию под высоким давлением, гомогенизацию с большим усилием сдвига, размалывание на струйной мельнице, стержневое размалывание, микрофлюидизацию или влажное размалывание (также известное как шаровое размалывание, размалывание гранулами или размалывание в шаровой мельнице). Влажное размалывание часто является предпочтительным, поскольку оно позволяет получить широкий диапазон распределений частиц по размерам, в том числе в области нанометровых размеров (< 1 мкм). Особенно важным в области субмикронного размера становится применение стабилизирующих поверхность компонентов, таких как поверхностно-активные вещества (например, Tween 80). Поверхностно-активные вещества позволяют создавать субмикронные частицы во время размалывания и способствуют образованию физически стабильных суспензий, поскольку они изолируют множество поверхностей с высокой энергией, созданных во время размалывания, предотвращая агрегацию и осаждение. Таким образом, присутствие поверхностно-активного вещества является важным для распылительного высушивания однородных микрочастиц, поскольку поверхностно-активное вещество обеспечивает образование однородной и стабильной суспензии, обеспечивающей структурную однородность среди частиц. Применение поверхностно-активного вещества позволяет создавать микросуспензии или наносуспензий. В случае поверхностно-активного вещества, частицы нанокристаллического лекарственного средства (например, ITZ) суспендируют в стабильной коллоидной суспензии в антирастворителе. Как антирастворитель для лекарственного средства можно использовать воду или комбинацию воды и других смешиваемых растворителей, таких как спирты или кетоны, в качестве непрерывной фазы антирастворителя для коллоидной суспензии. Исходное сырье для распылительного высушивания можно получать путем растворения растворимых компонентов в требуемом (требуемых) растворителе (растворителях) с последующим диспергированием стабилизированной поверхностно-активным веществом наносуспензии кристаллического лекарственного средства в полученном в результате исходном сырье при перемешивании, хотя способ не ограничен данным конкретным порядком операций.

[00121] Способы анализа сухих порошков и/или пригодных для вдыхания сухих частиц находятся в разделе «Примеры» ниже.

Терапевтическое применение и способы

[00122] Сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы по настоящему изобретению подходят для введения в дыхательные пути, например, нуждающемуся в этом субъекту для лечения респираторных (например, легочных) заболеваний, таких как кистозный фиброз, астма, особенно тяжелая астма, и пациентам с сильной иммунной недостаточностью. Данное лечение является особенно пригодным в лечении видов аспергиллеза. Данное лечение также пригодно для лечения грибковых инфекций, восприимчивых к итраконазолу. Другим аспектом настоящего изобретения является лечение аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АВРА), например, у пациентов с легочным заболеванием, таким как астма или кистозный фиброз.

[00123] В других аспектах настоящее изобретение представляет собой способ лечения, снижения частоты возникновения или тяжести или предупреждения обострений, вызванных грибковой инфекцией в дыхательных путях, такой как аспергиллез. В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой способ лечения, снижения частоты возникновения или тяжести или предупреждения обострений, вызванных грибковой инфекцией в дыхательных путях, такой как аспергиллез. В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой способ лечения, снижения частоты возникновения или тяжести или предупреждения обострений, вызванных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АВРА), например, у пациентов с легочным заболеванием, таким как астма или кистозный фиброз.

[00124] В других аспектах настоящее изобретение представляет собой способ облегчения симптомов респираторного заболевания и/или хронического легочного заболевания, такого как кистозный фиброз, астма, особенно тяжелая астма, и тяжелой иммунной недостаточности у пациентов. В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой способ облегчения симптомов аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АВРА) в данных популяциях пациентов. В еще одном аспекте настоящее изобретение представляет собой способ снижения степени воспаления, уменьшения применения стероидов или снижения необходимости в лечении стероидами.

[00125] В других аспектах настоящее изобретение представляет собой способ улучшения функции легких пациента с респираторным заболеванием и/или хроническим легочным заболеванием, таким как кистозный фиброз, астма, особенно тяжелая астма, и пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью. В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой способ улучшения функции легких пациента с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АВРА).

[00126] Сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы можно вводить в дыхательные пути нуждающегося в этом субъекта с применением любого подходящего способа, такого как методики инсталляции, и/или посредством устройства для ингаляции, такого как ингалятор сухого порошка (DPI) или ингалятор отмеренных доз (MDI). Доступен ряд DPI, таких как ингаляторы, раскрытые в патентах США №4995385 и 4069819, Spinhaler^® (Fisons, Лафборо, Великобритания), Rotahalers^®, Diskhaler^® и Diskus^® (GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, Северная Каролина), FlowCaps^® (Hovione, Лориш, Португалия), Inhalators^® (Boehringer-Ingelheim, Германия), Aerolizer^® (Novartis, Швейцария), RS01 с высоким сопротивлением, сверхвысоким сопротивлением и низким сопротивлением (Plastiape, Италия) и другие, известные специалистам в данной области техники.

[00127] Нижеприведенные статьи в научных журналах включены посредством ссылки для их основательного обзора следующих конфигураций ингалятора сухого порошка (DPI): 1) DPI с капсулой для однократной дозы, 2) DPI с блистерной упаковкой для многократной дозы и 3) DPI с резервуаром для многократной дозы. N. Islam, Е. Gladki, "Dry powder inhalers (DPIs)-A review of device reliability and innovation", International Journal of Pharmaceuticals, 360(2008): 1-11. H. Chystyn, "Diskus Review", International Journal of Clinical Practice, June 2007, 61, 6, 1022-1036. H. Steckel, B. Muller, "In vitro evaluation of dry powder inhalers I: drug deposition of commonly used devices", International Journal of Pharmaceuticals, 154(1997): 19-29. Некоторые иллюстративные устройства DPI с капсулой представляют собой RS-01 (Plastiape, Италия), Turbospin^® (РН&Т, Италия), Brezhaler^® (Novartis, Швейцария), Aerolizer (Novartis, Швейцария), Podhaler^® (Novartis, Швейцария), HandiHaler^® (Boehringer Ingelheim, Германия), AIR^® (Civitas, Массачусетс), Dose One^® (Dose One, Мэн) и Eclipse^® (Rhone Poulenc Rorer). Некоторые иллюстративные DPI с однократной дозой представляют собой Conix^® (3М, Миннесота), Cricket^® (Mannkind, Калифорния), Dreamboat^® (Mannkind, Калифорния), Occoris^® (Team Consulting, Кембридж, Великобритания), Solis^® (Sandoz), Trivair^® (Trimel Biopharma, Канада), Twincaps^® (Hovione, Лориш, Португалия). Некоторые иллюстративные устройства DPI с использованием блистерной упаковки представляют собой Diskus^® (GlaxoSmithKline (GSK), Великобритания), Diskhaler^® (GSK), Taper Dry^® (3М, Миннесота), Gemini^® (GSK), Twincer^® (Университет Гронингена, Нидерланды), Aspirair^® (Vectura, Великобритания), Acu-Breathe^® (Respirics, Миннесота, США), Exubra^® (Novartis, Швейцария), Gyrohaler^® (Vectura, Великобритания), Omnihaler^® (Vectura, Великобритания), Microdose^® (Microdose Therapeutix, США), Multihaler^® (Cipla, Индия), Prohaler^® (Aptar), Technohaler^® (Vectura, Великобритания) и Xcelovair^® (Mylan, Пенсильвания). Некоторые иллюстративные устройства DPI с использованием резервуара представляют собой Clickhaler^® (Vectura), Next DPI^® (Chiesi), Easyhaler^® (Orion), Novolizer^® (Meda), Pulmojet^® (Sanofi-aventis), Pulvinal^® (Chiesi), Skyehaler^® (Skyepharma), Duohaler^® (Vectura), Taifun^® (Akela), Flexhaler^® (AstraZeneca, Швеция), Turbuhaler^® (AstraZeneca, Швеция), Twisthaler^® (Merck) и другие, известные специалистам в данной области техники.

[00128] Обычно устройства для ингаляции (например, DPI) способны доставлять максимальное количество сухого порошка или сухих частиц за одно ингалирование, что связано с вместимостью блистерных упаковок, капсул (например, размера 000, 00, 0Е, 0, 1, 2, 3 и 4 с соответствующими величинами объемной вместимости, составляющими 1,37 мл, 950 мкл, 770 мкл, 680 мкл, 480 мкл, 360 мкл, 270 мкл и 200 мкл) или других средств, которые содержат сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы в пределах ингалятора. Предпочтительно блистерная упаковка имеет объем, составляющий приблизительно 360 микролитров или меньше, приблизительно 270 микролитров или меньше или более предпочтительно приблизительно 200 микролитров или меньше, приблизительно 150 микролитров или меньше или приблизительно 100 микролитров или меньше. Предпочтительно капсула является капсулой размера 2 или капсулой размера 4. Более предпочтительно капсула является капсулой размера 3. Соответственно, для доставки требуемой дозы или эффективного количества может понадобиться две или больше ингаляций. Предпочтительно каждая доза, которую вводят нуждающемуся в этом субъекту, содержит эффективное количество пригодных для вдыхания сухих частиц или сухого порошка и вводится с применением не более приблизительно 4 ингаляций. Например, каждую дозу сухого порошка или пригодных для вдыхания сухих частиц можно вводить в виде однократной ингаляции или 2, 3 или 4 ингаляций. Сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы предпочтительно вводят за одну активированную вдохом стадию с применением пассивного DPI. При применении данного типа устройства энергия вдоха субъекта обеспечивает как диспергирование пригодных для вдыхания сухих частиц, так и втягивание их в дыхательные пути.

[00129] Сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы, подходящие для применения в способах по настоящему изобретению, могут продвигаться через верхние дыхательные пути (т.е. ротоглотку и гортань), нижние дыхательные пути, которые включают трахею с последующими бифуркациями на бронхи и бронхиолы, и через концевые бронхиолы, разделяющиеся, в свой очередь, на респираторные бронхиолы, ведущие затем к конечной респираторной зоне, альвеолам или глубоко в легкие. В одном варианте осуществления настоящего изобретения большая масса пригодных для вдыхания сухих частиц откладывается глубоко в легком. В другом варианте осуществления настоящего изобретения доставка осуществляется главным образом в центральные дыхательные пути. В другом варианте осуществления доставка осуществляется в верхние дыхательные пути. В предпочтительном варианте осуществления большая масса пригодных для вдыхания сухих частиц откладывается в дыхательных путях, в которых не происходит газообмен.

[00130] При необходимости или если указано, сухие порошки и пригодные для вдыхания сухие частицы, описанные в данном документе, можно вводить с одним или несколькими другими терапевтическими средствами. Другие терапевтические средства можно вводить любым подходящим путем, к примеру, перорально, парентерально (например, внутривенная, внутриартериальная, внутримышечная или подкожная инъекция), местно, посредством ингаляции (например, внутрибронхиальная, интраназальная или пероральная ингаляции, интраназальные капли), ректально, вагинально и т.п. Пригодные для вдыхания сухие частицы и сухие порошки можно вводить перед, практически одновременно или после введения другого терапевтического средства. Предпочтительно сухие порошки и/или пригодные для вдыхания сухие частицы и другое терапевтическое средство вводят так, чтобы обеспечить существенное перекрытие их фармакологических активностей.

[00131] В связи с этим сухие порошки и пригодные для вдыхания сухие частицы, описанные в данном документе, предназначены для вдыхания, и настоящее изобретение исключает применение сухого порошкообразного состава в получении экстемпоральной дисперсии. Экстемпоральная дисперсия известна специалистам в данной области техники как препарат, получение которого завершается непосредственно перед применением, а значит, непосредственно перед введением лекарственного средства пациенту. Используемый в данном документе термин "экстемпоральная дисперсия" относится ко всем случаям, в которых раствор или суспензию не производят непосредственно в фармацевтической промышленности и коммерциализируют в готовой к использованию форме, а получают в момент, который следует за получением сухой твердой композиции, обычно в момент, незадолго до введения пациенту.

ПРИМЕРЫ

[00132] Материалы, используемые в следующих примерах, и их поставщики перечислены ниже. Хлорид натрия, сульфат натрия, полисорбат 80, олеиновая кислота, гидроксид аммония, маннит, лактат магния и L-лейцин получали от Sigma-Aldrich Со. (Сент-Луис, Миссури), Spectrum Chemicals (Гардина, Калифорния), Applichem (Мэриленд Хайте, Миссури), Alfa Aesar (Тьюксбери, Массачусетс), Thermo Fisher (Уолтем, Массачусетс), Croda Chemicals (Восточный Йоркшир, Великобритания) или Merck (Дармштадт, Германия). Итраконазол получали от Neuland (Принстон, Нью-Джерси) или SMS Pharmaceutical ltd (штат Телангана, Индия). Амфотерицин В получали от Synbiotics Ltd (Ахмадабад, Индия). Вода сверхвысокой чистоты (тип II ASTM) являлась водой из системы очистки (Millipore Corp., Биллерика, Массачусетс) или эквивалента.

Способы

[00133] Геометрический или объемный диаметр суспензий. Объемный медианный диаметр (х50 или Dv50), который может также называться объемным медианным геометрическим диаметром (VMGD), суспензий активного средства определяли с применением методики лазерной дифракции. Оборудование состояло из прибора Horiba LA-950, оснащенного автоматической системой рециркуляции для обработки и извлечения образца или кюветой для образца с фиксированным объемом. Образец дисперсионной среды, состоящий либо из деионизированной воды, либо деионизированной воды с менее 0,5% поверхностно-активного вещества, такого как полисорбат 80 или додецилсульфат натрия. Для того чтобы способствовать диспергированию суспензии, можно применять ультразвуковую энергию. Если лазерное излучение находилось в правильном диапазоне, образец подвергали воздействию ультразвука в течение 60 секунд в режиме 5. Затем образец измеряли и указывали распределение частиц по размерам.

[00134] Геометрический или объемный диаметр сухих порошков. Объемный медианный диаметр (х50 или Dv50), который может также называться объемным медианным геометрическим диаметром (VMGD), сухих порошкообразных составов определяли с применением методики лазерной дифракции. Оборудование состояло из дифрактометра HELOS и диспергирующего устройства для сухого порошка RODOS (Sympatec, Inc., Принстон, Нью-Джерси). В диспергирующем устройстве RODOS прикладывается усилие сдвига в отношении образца частиц, контролируемое за счет регулируемого давления (как правило, установленного на 1,0 бар с максимальным давлением на кольце входного отверстия) входящего сжатого сухого воздуха. Устанавливаемыми параметрами давления можно варьировать для варьирования количества энергии, применяемой для диспергирования порошка. Например, энергию дисперсии можно модулировать посредством изменения регулируемого давления от 0,2 бар до 4,0 бар. Образец порошка переносят с микролопатки в горловину RODOS. Диспергированные частицы продвигаются через лазерный луч, где полученную в результате картину рассеянного света собирают, как правило, с применением линз R1, посредством серии детекторов. Совокупную дифракционную картину затем преобразуют в объемное распределение частиц по размерам с применением модели дифракции Фраунгофера, исходя из того, что более мелкие частицы рассеивают свет на углы большей величины. С применением данного способа диапазон распределения также определяется по формуле (Dv[90] - Dv[10])/Dv[50]. Величина диапазона значений дает относительный показатель полидисперсности распределения частиц по размерам.

[00135] Аэродинамические характеристики, определяемые посредством каскадного импактора Андерсена. Аэродинамические свойства порошков, диспергированных из ингаляционного устройства, оценивали с помощью каскадного импактора Андерсена Mk-II 1 ACFM (Copley Scientific Limited, Ноттингем, Великобритания) (ACI). Прибор ACI работал в контролируемых условиях окружающей среды: при температуре от 18 до 25°С и относительной влажности (RH) от 25 до 35%. Прибор состоял из восьми ступеней, на которых разделяли аэрозольные частицы согласно инерционному столкновению. На каждой ступени аэрозольный поток проходил через ряд форсунок и сталкивался с соответствующей импакторной пластиной. Частицы, характеризующиеся достаточно низкой инертностью, продолжали двигаться с аэрозольным потоком на следующую ступень, тогда как остальные частицы сталкивались с пластиной. На каждой последующей ступени аэрозоль проходил через форсунки с более высокой скоростью и на пластине собирались аэродинамически более мелкие частицы. После прохождения аэрозоля через конечную ступень, на фильтре, называемом "конечным собирающим фильтром", были собраны наименьшие частицы, которые остались. Затем можно проводить гравиметрический и/или химический анализ для определения распределения частиц по размерам. Каскадный импактор с короткими стопками, также называемый сложенным каскадным импактором, применяют в том числе, чтобы сократить рабочее время для оценки двух границ разделения частиц по аэродинамическому размеру. Благодаря данному сложенному каскадному импактору ступени исключаются, за исключением тех, что требуются для получения фракций мелких и крупных частиц. Применяемые методики столкновения обеспечивали сбор двух или восьми отдельных фракций порошка. Капсулы (НРМС, размера 3; Capsugel Vcaps, Пипак, Нью-Джерси) заполняли порошком до конкретного веса и помещали в ручное устройство активируемого вдохом ингалятора сухого порошка (DPI), DPI RS01 с высоким сопротивлением или DPI UHR2 со сверхвысоким сопротивлением (оба от Plastiape, Ознаго, Италия). Капсулу прокалывали и порошок пропускали через каскадный импактор, работающий при скорости потока 60,0 л/мин в течение 2,0 с. При данной скорости потока калиброванные пороговые диаметры для восьми ступеней составляли 8,6, 6,5, 4,4, 3,3, 2,0, 1,1, 0,5 и 0,3 микрона, а для двух ступеней, применяемых посредством каскадного импактора с короткими стопками, на основе каскадного импактора Андерсена, пороговые диаметры составляли 5,6 микрона и 3,4 микрона. Фракции собирали путем помещения фильтров в устройство и определения количества порошка, который остался на них, посредством гравиметрических измерений или химических измерений с помощью HPLC.

[00136] Аэродинамические характеристики, определяемые посредством импактора следующего поколения. Аэродинамические свойства порошков, диспергированных из ингаляционного устройства, оценивали посредством импактора следующего поколения (Copley Scientific Limited, Ноттингем, Великобритания) (NGI). Для измерений с применением NGI обеспечивали работу оборудования NGI в контролируемых условиях окружающей среды: при температуре от 18 до 25°С и относительной влажности (RH) от 25 до 35%. Оборудование состояло из семи ступеней, на которых разделяли аэрозольные частицы, исходя из инерционного столкновения, и могло работать при разнообразных значениях скорости потока. На каждой ступени аэрозольный поток проходил через ряд форсунок и сталкивался с соответствующей импакторной поверхностью. Частицы, характеризующиеся достаточно низкой инертностью, продолжали двигаться с аэрозольным потоком на следующую ступень, тогда как остальные частицы сталкивались с поверхностью. На каждой последующей ступени аэрозоль проходил через форсунки с более высокой скоростью и на пластине собирались аэродинамически более мелкие частицы. После прохождения аэрозоля через конечную ступень, в коллекторе с микроотверстиями были собраны наименьшие частицы, которые остались. Затем можно проводить гравиметрический и/или химический анализ для определения распределения частиц по размерам. Капсулы (НРМС, размера 3; Capsugel Vcaps, Пипак, Нью-Джерси) заполняли порошком до конкретного веса и помещали в ручное устройство активируемого вдохом ингалятора сухого порошка (DPI), DPI RS01 с высоким сопротивлением или DPI RS01 со сверхвысоким сопротивлением (оба от Plastiape, Ознаго, Италия). Капсулу прокалывали и порошок пропускали через каскадный импактор, работающий при указанной скорости потока 2,0 литра вдыхаемого воздуха. При указанной скорости потока рассчитывали пороговые диаметры для ступеней. Фракции собирали путем помещения смоченных фильтров в устройство и определения количества порошка, который остался на них, посредством химических измерений с помощью HPLC.

[00137] Тонкодисперсная доза. Тонкодисперсная доза указывает на массу одного или нескольких терапевтических средств в конкретном диапазоне размеров и может использоваться для прогнозирования массы, которая достигнет некоторой области в дыхательных путях. Тонкодисперсную дозу можно измерить гравиметрически или химически посредством либо ACI, либо NGI. При гравиметрическом измерении ввиду предположения, что сухие частицы являются однородными, массу порошка на каждой ступени и собирающем фильтре можно умножить на фракцию терапевтического средства в составе для определения массы терапевтического средства. При химическом измерении порошок из каждой ступени или фильтра собирали, разделяли и анализировали, например, с помощью HPLC для определения содержания терапевтического средства. Рассчитывали суммарную массу, отложенную на каждой из ступеней при определенной скорости потока, и интерполировали суммарную массу, соответствующую диаметру частицы 5,0 микрометров. Данная суммарная масса однократной дозы порошка, содержащейся в одной или нескольких капсулах, включенных в импактор, равнялась тонкодисперсной дозе, составляющей менее 5,0 микронов (FPD<5,0 микронов).

[00138] Масс-медианный аэродинамический диаметр. Масс-медианный аэродинамический диаметр (MMAD) определяли с применением информации, полученной посредством каскадного импактора Андерсена (ACI). Для каждой ступени рассчитывали суммарную массу согласно пороговому диаметру ступени и нормализовали по восстановленной дозе порошка. Затем рассчитывали MMAD порошка посредством линейной интерполяции пороговых диаметров ступени, которые ограничивают 50-й процентиль. Альтернативой способу измерения MMAD является применение импактора следующего поколения (NGI). Как и ACI, рассчитывали MMAD, при этом для каждой ступени рассчитывали суммарную массу согласно пороговому диаметру ступени и нормализовали по восстановленной дозе порошка. Затем рассчитывали MMAD порошка посредством линейной интерполяции пороговых диаметров ступени, которые ограничивают 50-й процентиль.

[00139] Геометрический или объемный диаметр испускаемого вещества. Объемный медианный диаметр (Dv50) порошка после его испускания из ингалятора сухого порошка, который может также называться объемным медианным геометрическим диаметром (VMGD), определяли посредством методики лазерной дифракции с применением дифрактометра Spraytec (Malvern, Inc.). Порошком заполняли капсулы размера 3 (V-Caps, Capsugel) и помещали в ингалятор сухого порошка с использованием капсулы (RS01 модель 7 с высоким сопротивлением, Plastiape, Италия) или DPI, и DPI герметизировали внутри баллона. Баллон подсоединяли к источнику воздуха с повышенным давлением с постоянным потоком воздуха через систему, измеряемым посредством массового расходомера, и его продолжительность контролировали с помощью управляемого таймером клапана с электромагнитным приводом. Выход из ингалятора сухого порошка подвергали комнатному давлению, и полученная в результате аэрозольная струя проходила через лазер дифракционного гранулометра (Spraytec) в его открытой конфигурации перед захватом посредством вакуумного экстрактора. Постоянную скорость потока воздуха через систему инициировали с применением клапана с электромагнитным приводом. Поток воздуха с постоянной скоростью пропускали через DPI, как правило, при 60 л/мин в течение установленной продолжительности, как правило, составляющей 2 секунды. В качестве альтернативы скорость потока воздуха, пропускаемого через DPI, иногда составляла 15 л/мин, 20 л/мин или 30 л/мин. Полученное в результате геометрическое распределение частиц аэрозоля по размерам рассчитывали с помощью программного обеспечения на основе измеренного паттерна рассеивания на фотодетекторах с образцами, как правило, отобранными при 1000 Гц во время ингаляции. Измеренные Dv50, GSD, FPF<5,0 мкм затем усредняли по продолжительности ингаляции.

[00140] Испускаемая доза (ED) относится к массе терапевтического средства, которое было выпущено из подходящего ингаляционного устройства после события включения или диспергирования. ED определяли с применением способа на основании параграфа 601 USP, Aerosols, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose from Dry Powder Inhalers, Фармакопейная Конвенция Соединенных Штатов, Роквилл, Мэриленд, 13-ая редакция, 222-225, 2007. Содержимое капсул диспергировали с применением либо ингалятора RS01 HR при падении давления, составляющем 4 кПа, и типичной скорости потока, составляющей 60 л/мин, или UHR2 RS01 при падении давления, составляющем 4 кПа, и типичной скорости потока, составляющей 39 л/мин. Испускаемый порошок собирали на фильтре в устройстве для отбора образцов с держателем фильтра. Устройство для отбора образцов ополаскивали подходящим растворителем, таким как вода, и анализировали с применением способа HPLC. При гравиметрическом анализе применяли устройство для отбора образцов с более коротким держателем фильтра, чтобы уменьшить отложение в устройстве, и фильтр взвешивали перед и после определения массы порошка, доставляемого из DPI к фильтру. Затем рассчитывали испускаемую дозу терапевтического средства на основе содержания терапевтического средства в доставляемом порошке. Испускаемая доза может быть представлена как масса терапевтического средства, доставляемого из DPI, или как процентная доля от загруженной дозы.

[00141] Термогравиметрический анализ. Термогравиметрический анализ (TGA) проводили с применением либо модели Q500, либо термогравиметрического анализатора модели Discovery (ТА Instruments, Нью-Касл, Делавэр). Образцы либо помещали в открытую алюминиевую чашу DSC, либо герметизируемую алюминиевую чашу DSC, которую затем автоматически открывали пробиванием отверстия перед наступлением времени тестирования. Значения веса тары заранее регистрировали посредством оборудования. Применяли следующий способ: скорость изменения температуры 5,00°С/мин от температуры окружающей среды (~35°С) до 200°С. Снижение веса регистрировали в зависимости от температуры, которая не превышала 140°С. TGA позволял рассчитать содержание летучих соединений в сухом порошке. При применении способов только с водой или водой в сочетании с летучими растворителями, снижение веса, определяемое посредством TGA, является хорошей оценкой содержания воды.

[00142] Порошковая рентгеновская дифракция. Кристаллическую природу составов оценивали посредством порошковой рентгеновской дифракции (PXRD). 20-30 мг образца материала анализировали посредством порошкового рентгеновского дифрактометра (D8 Discover с детектором LINXEYE; Bruker Corporation, Биллерика, Массачусетс или эквивалент) с применением рентгеновской трубки с Cu с 1,5418 А при времени сбора данных 1,2 секунда/шаг в диапазоне сканирования 5-45°2θ и размере шага 0,02°2θ.

[00143] Определение содержания итраконазола/чистоты с применением HPLC. Способ высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) с применением колонки С18 с обращенной фазой, соединенной с детектором ультрафиолетового излучения (УФ), разрабатывали для идентификации, анализа массового содержания, анализа CUPMD и примесей составов PUR1900. Колонку с обращенной фазой уравновешивали до 30°С, и автоматический пробоотборник настраивали на 5°С. Подвижные фазы, 20 мМ одноосновный фосфат натрия с рН 2,0 (подвижная фаза А) и ацетонитрил (подвижная фаза В), применяли в градиентном элюировании при соотношении от 59:41 (А:В) до 5:95 (А:В), в течение времени записи хроматограммы, составляющем 19,5 минуты. Обнаружение осуществляли посредством УФ при 258 нм, и объем впрыска составлял 10 мкл. Содержание итраконазола в порошках определяли количественно относительно стандартной кривой.

[00144] Идентификацию известных примесей А, В, С, D, Е, F и G (показано в монографии Ph. Eur. 01/2011:1335) подтверждали путем сравнения времени удерживания пиков примесей в образцах PUR1900 с таковым эталонного стандарта USP смеси примесей итраконазола, в которую ввели примесь А. Идентифицировали неизвестные примеси и определяли их количество по относительному времени удерживания к таковому основного пика итраконазола и области, выше границы обнаружения (LOD). Все примеси измеряли в процентах площади относительно пика итраконазола.

[00145] Уменьшение размера частиц. Распределение частиц по размерам кристаллического активного средства можно модулировать с применением ряда методик, знакомых специалистам в данной области техники, включая без ограничения гомогенизацию под высоким давлением, гомогенизацию с большим усилием сдвига, размалывание на струйной мельнице, стержневое размалывание, микрофлюидизацию или влажное размалывание (также известное как шаровое размалывание, размалывание гранулами или размалывание в шаровой мельнице). Влажное размалывание часто является предпочтительным, поскольку оно позволяет получить широкий диапазон распределений частиц по размерам, в том числе в области нанометровых размеров (<1 мкм).

[00146] Уменьшение размера частиц с применением влажного размалывания с низкой энергией. Одна методика уменьшения размера частиц активного средства представляла собой влажное размалывание с низкой энергией (также известное как вальцовое размалывание или размалывание посредством вибрационной мельницы). Суспензии активного средства готовили в антирастворителе, который может представлять собой воду или любой растворитель, в котором активное средство существенно не растворяется. Затем к суспензии добавляют стабилизаторы, которые могут представлять собой без ограничения неионогенные поверхностно-активные вещества или амфифильные полимеры, наряду со средой для размалывания, которая может быть без ограничения сферической с высокой износостойкостью и иметь размер в диаметре, находящийся в диапазоне от 0,03 до 0,70 миллиметра. Сосуды, содержащие суспензии, затем вращали с применением вибрационной мельницы (US Stoneware, Восточная Палестина, Огайо, США), при этом периодически отбирали образцы для проведения оценки размера частиц (LA-950, HORIBA, Киото, Япония). Когда размер частиц достаточно уменьшался, или когда достигался минимальный размер частиц, суспензию процеживали через сито для удаления среды для размалывания и восстанавливали продукт.

[00147] Уменьшение размера частиц с применением влажного размалывания с высокой энергией. Другой методикой уменьшения размера частиц активного средства было влажное размалывание с высокой энергией с применением роторно-статорной мельницы или мельницы с взбалтываемой средой. Суспензии активного средства готовили в антирастворителе, который может представлять собой воду или любой растворитель, в котором активное средство существенно не растворяется. Затем к суспензии добавляют стабилизаторы, которые могут представлять собой без ограничения неионогенные поверхностно-активные вещества или амфифильные полимеры, наряду со средой для размалывания, которая может быть без ограничения сферической с высокой износостойкостью и иметь размер в диаметре, находящийся в диапазоне от 0,03 до 0,70 миллиметра. Суспензии затем загружали в мельницу, которая могла работать либо в периодическом режиме, либо в режиме рециркуляции. Процесс предусматривал взбалтывание суспензии и среды для размалывания в камере для размалывания, что увеличивало подводимую в систему энергию и ускоряло процесс уменьшения размера частиц. Камера для размалывания и сосуд для рециркуляции были заключены в кожух и активно охлаждались во избежание повышений температуры в продукте. В ходе процесса контролировали скорость взбалтывания и скорость рециркуляции суспензии. Периодически отбирали образцы для оценки размера частиц (LA-950, HORIBA, Киото, Япония). Когда размер частиц достаточно уменьшался, или когда достигался минимальный размер частиц, суспензию удаляли из мельницы.

[00148] Уменьшение размера частиц с применением микрофлюидизации. Еще одна методика уменьшения распределения частиц активного средства по размерам представляла собой микрофлюидизацию. Обработка на основе микрофлюидизации представляла собой однократную операцию влажной обработки с высоким сдвиговым усилием, применяемую для уменьшения размера частиц жидкостей и твердых веществ. Установку можно конструировать с различными взаимосвязанными камерами, которые представляют собой цилиндрические модули с определенными конструкциями отверстия и канала, через которые проходит жидкость при высоких значениях давления для контроля значений скорости сдвига. Продукт входит в установку через впускной резервуар и подается в камеру для взаимодействия с неизменяемой геометрией постоянной формы при значениях скорости не более 400 м/с посредством насоса высокого давления. Затем эффективно охлаждается, в случае необходимости, и собирается в выводном резервуаре. Процесс можно повторять при необходимости (например, выполнять множество "проходов") для достижения целевых размеров частиц. Размер частиц активного средства периодически контролировали посредством лазерной дифракции (LA-950, HORIBA, Киото, Япония). Когда размер частицы достаточно снижался, или когда достигался минимальный размер частицы, суспензию извлекали из установки.

[00149] Уменьшение размера частиц с применением размалывания на струйной мельнице. Еще одна методика уменьшения распределения частиц активного средства по размерам представляла собой размалывание на струйной мельнице. В струйных мельницах для измельчения и распределения в одной камере без двигающихся частей применяется энергия потока (сжатого воздуха или газа). Активированные воздухом под высоким давлением частицы ускоряются при высокой скорости вращения в мелкую камеру для измельчения. Когда частицы сталкиваются одна с другой, их размер уменьшается. Центробежная сила удерживает более крупные частицы в области вращения и измельчения до достижения требуемого мелкого размера частицы. Центростремительная сила тянет требуемые частицы к статическому классификатору, где обеспечивается их выход при достижении правильного размера частиц. Конечный размер частиц контролируют путем изменения скорости подачи и давления распыляющего вещества.

[00150] Получение жидкого исходного сырья для распылительного высушивания. Для распылительного высушивания однородных частиц требуется, чтобы ингредиенты, представляющие интерес, были растворены в растворе или суспендированы в однородной и стабильной суспензии. В исходном сырье можно применять воду или сочетание воды и других смешиваемых растворителей, таких как спирты или кетоны, в качестве растворителя в случае растворов, или в качестве непрерывной фазы в случае суспензий. Исходное сырье с различными составами получали путем растворения растворимых компонентов в требуемом (требуемых) растворителе (растворителях) с последующим диспергированием стабилизированной поверхностно-активным веществом суспензии, содержащей активное средство, в полученном в результате растворе при перемешивании, хотя способ не ограничен данным конкретным порядком операций.

[00151] Распылительное высушивание с применением распылительной сушилки Niro. Сухие порошки получали посредством распылительного высушивания с использованием распылительной сушилки Niro Mobile Minor (GEA Process Engineering Inc., Колумбия, Мэриленд), при этом порошок собирали с циклона, фильтра продукта или обоих. Распыление подаваемой жидкости проводили с применением либо двухжидкостной форсунки с параллельными потоками от Niro (GEA Process Engineering Inc., Колумбия, Мэриленд), либо двухжидкостной форсунки 1/4J Spraying Systems (Карол Стрим, Иллинойс) с газовым колпачком 67147 и колпачком для жидкости 2850SS, хотя возможны также другие компоновки двухжидкостных форсунок. В некоторых вариантах осуществления двухжидкостная форсунка может находиться в установке для внутреннего перемешивания или установке для внешнего перемешивания. Дополнительные методики распыления включают центробежное распыление или применение механической форсунки. Жидкое сырье подавали с применением шестереночных насосов (Cole-Parmer Instrument Company, Верной Хилс, Иллинойс) непосредственно в двухжидкостную форсунку или в статический смеситель (Charles Ross & Son Company, Хаапподж, штат Нью-Йорк) сразу перед введением в двухжидкостную форсунку. Дополнительная методика подачи жидкости включает подачу из сосуда под давлением. В качестве сушильного газа можно применять азот или воздух, при условии, что перед применением воздуха из него по меньшей мере частично удаляют влагу. Азот или воздух под давлением можно применять в качестве распыляющего газа, подаваемого в двухжидкостную форсунку. Температура сушильного газа на входе может находиться в диапазоне от 70°С до 300°С, а температура на выходе - от 30°С до 120°С, при этом скорость подачи жидкого исходного сырья составляет от 10 мл/мин до 100 мл/мин. Подача газа к двухжидкостному распылителю может изменяться в зависимости от выбора форсунки, и при этом для двухжидкостной форсунки с параллельными потоками Niro может находиться в диапазоне от 5 кг/ч до 50 кг/ч, а для двухжидкостной форсунки 1/4J Spraying Systems может находиться в диапазоне от 30 г/мин до 150 г/мин. Скорость распыления газа можно настроить для достижения определенного массового соотношения газа и жидкости, которое непосредственно влияет на создаваемый размер капель. Давление внутри сушильного барабана может находиться в диапазоне от +3'' водного столба до -6'' водного столба. Высушенные распылением порошки можно собирать в контейнере на выходе из циклона, на картридже или мешочном фильтре, или как из циклона, так и картриджа или мешочного фильтра.

[00152] Распылительное высушивание с применением распылительной сушилки . Сухие порошки получали посредством распылительного высушивания с помощью распылительной сушилки В-290 Mini ( Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария), при этом порошок собирали либо из стандартного циклона, либо высокоэффективного циклона. Система работала либо с воздухом, либо с азотом в качестве сушильного и распыляющего газа в режиме открытого контура (одно прохождение). В случае цикла с применением воздуха в системе применяли осушитель В-296 для обеспечения стабильной температуры и влажности воздуха, применяемого для распылительного высушивания. Кроме того, если относительная влажность в помещении превышала 30% RH, то непрерывно работал внешний осушитель LG (модель 49007903, LG Electronics, Энглвуд Клифс, Нью-Джерси). Если в цикле применяли азот, то применяемый источник азота находился под давлением. Кроме того, аспиратор системы регулировали для поддержания давления в системе на уровне -2,0'' водного столба. При распылении подаваемой жидкости применяли двухжидкостную форсунку с диаметром 1,5 мм или распылитель Schlick 970-0 с 0,5 мм соплом для жидкости ( GmbH, Кобур г., Германия). Температура на входе технологического газа могла находиться в диапазоне от 100°С до 220°С, а температура на выходе - от 30°С до 120°С, при этом расход жидкого исходного сырья составлял от 3 мл/мин до 10 мл/мин. Газ, выходящий из двухжидкостного распылителя, находится в диапазоне от 25 мм до 45 мм (от 300 л/ч до 530 л/ч) в случае двухжидкостной форсунки , а в случае распылителя Schlick давление распыляющего воздуха составляет более 0,3 бара. Уровень аспиратора находится в диапазоне от 50% до 100%.

[00153] Оценка стабильности. Физико-химическую стабильность и характеристики аэрозоля выбранных составов оценивали при 2-8°С, 25°С/60% RH, и если количество материала позволяло, 40°С/75% RH, как подробно описано в руководстве Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (ICH) Q1. Образцы для определения стабильности хранили в калиброванных камерах (модели РН024 и РН074 от Darwin Chambers Company, Сент-Луис, Миссури). Образцы нерасфасованного порошка отвешивали в пробирки из желтого стекла, закупоривали при 30% RH и индукционно запаивали в алюминиевые мешки (Drishield 3000, 3М, Сент-Пол, Миннесота) с осушителем, представляющим собой диоксид кремния (2,0 г, Multisorb Technologies, Буффало, штат Нью-Йорк). Кроме того, для оценки стабильности составов в капсулах, целевую массу порошка вручную отвешивали в капсулу НРМС размера 3 (Capsugel Vcaps, Пипак, Нью-Джерси) с допустимым отклонением +/- 0,2 мг при 30% RH. Заполненные капсулы затем разделяли на аликвоты в полиэтиленовые бутылки высокой плотности (HDPE) и индукционно запаивали в алюминиевые мешки с осушителем, представляющим собой диоксид кремния.

Пример 1. Сухие порошкообразные составы на основе стабилизированного полисорбатом 80 нанокристаллического итраконазола, содержащие сульфат натрия/маннит

А. Получение порошка.

[00154] Нанокристаллический итраконазол получали посредством составления смеси 11,662 г итраконазола (партия ITI0114005 Neuland) в 103,789 г воды и 1,1662 г полисорбата 80 (партия 2DI0112 Spectrum). Затем к суспензии добавляли 129,625 г среды для размалывания на основе 500 мкм полистирола (Dow Chemical, Мидленд, Мичиган) и суспензию размалывали при 1000 об/мин в течение одного часа, затем при 1500 об/мин в течение 30 минут перед сбором. Конечный медианный размер частиц (Dv(50)) размолотой суспензии составлял 124 нм.

[00155] Получали растворы исходного сырья и применяли для изготовления сухих порошков, состоящих из нанокристаллического итраконазола, полисорбата 80 и других дополнительных вспомогательных веществ. Целевыми являлись лекарственные нагрузки итраконазола, составляющие 20 вес.% и 50 вес.%, в пересчете на сухое вещество. Растворы исходного сырья, которые применяли для распылительного высушивания частиц, получали следующим образом. Требуемое количество воды отвешивали в стеклянный сосуд соответствующего размера. В воду добавляли вспомогательные вещества и обеспечивали перемешивание раствора до визуальной прозрачности. Затем к раствору вспомогательных веществ добавляли содержащую итраконазол суспензию и перемешивали до визуальной однородности. Исходное сырье затем подвергали распылительному высушиванию. В ходе распылительного высушивания исходное сырье перемешивали. Значения массы исходного сырья составляли 83,3 г, что поддерживало производственные операции в течение 15 минут. В таблице 2 перечислены компоненты исходного сырья, применяемого в получении сухих порошков.

[00156] Сухие порошки составов I и II изготовляли из данного исходного сырья посредством распылительного высушивания с помощью распылительной сушилки В-290 Mini ( Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария) со сбором порошка посредством циклона. Система работала в режиме открытого контура (одно прохождение) с применением азота в качестве сушильного и распыляющего газа. При распылении подаваемой жидкости применяли форсунку с 1,5 мм колпачком и 0,7 наконечником для жидкости. Аспиратор системы регулировали для поддержания давления в системе на уровне -2,0'' водного столба.

[00157] Для изготовления сухих порошков следовали следующим условиям распылительного высушивания. В случае составов I и II концентрация твердых веществ в жидком исходном сырье составляла 3,0 вес.%, температура на входе технологического газа составляла от 117°С до 119°С, температура на выходе технологического газа составляла 50°С, расход сушильного газа составлял 17,0 кг/ч, расход распылительного газа составлял 30,4 г/мин, распылительный газ, и расход жидкого исходного сырья составлял 6,0 мл/мин. Полученные в результате сухие порошкообразные составы приведены в таблице 3 ниже.

В. Характеристика порошка.

[00158] Характеристики объемного размера частиц для двух составов приведены в таблице 4. Разброс при 1 бар, составляющий 1,83 и 1,67 для составов I и II соответственно, указывает на относительно узкое распределение по размерам. Соотношение дисперсности при 1 бар/4 бар, составляющее 1,07 и 1,12 для составов I и II соответственно, указывает на то, что они относительно независимы от энергии дисперсии, требуемой характеристики, которая обеспечивает схожую дисперсию частиц в диапазоне значений энергии дисперсии.

[00159] Геометрический размер частиц и массу порошка, испускаемого из капсулы (СЕРМ), измеренные и/или рассчитанные при скоростях потока 60 литров в минуту (л/мин) и 20 л/мин, смоделированных как у пациента, измерены для двух составов и приведены в таблице 5. Небольшие изменения в СЕРМ и геометрическом размере при скоростях потока от 60 л/мин до 20 л/мин указывают на то, что сухие порошкообразные составы являются относительно независимыми от инспираторного потока пациента, указывая на то, что пациенты, дышащие при изменяющихся скоростях потока воздуха, получат относительно одинаковую терапевтическую дозу.

[00160] Аэродинамический размер частиц, тонкодисперсные фракции и тонкодисперсные дозы, измеренные и/или рассчитанные посредством восьмиступенчатого каскадного импактора Андерсена (ACI-8), приведены в таблице 6. Тонкодисперсная доза для обоих составов I и II указывает, что высокая процентная доля от номинальной дозы, которой заполнена капсула, достигает ступеней импактора (38,8% и 37,1% соответственно) и, как предполагается, будет доставлена в легкие. MMAD составов I и II составлял 3,59 микрона и 3,17 микрона соответственно, указывая на отложение в центральных дыхательных путях и дыхательных путях, в которых не происходит газообмен.

[00161] Потерю веса составов I и II измеряли посредством TGA и было показано, что она составляла 0,48% и 0,15% соответственно.

[00162] Содержание итраконазола в составах I и II измеряли посредством HPLC-UV, и оно составляло 102,9% и 103,1% соответственно.

[00163] Кристалличность составов I и II оценивали посредством XRD. Наблюдения за дифракционной картиной итраконазола в обоих составах указывали на то, что процесс размалывания или распылительного высушивания не влияет на итраконазол в твердом состоянии. Дополнительные пики, наблюдаемые на картинах, соответствовали дополнительным вспомогательным веществам в составах (ФИГ. 1).

[00164] Определили, что составы I и II являются стабильными после хранения в течение шести месяцев при 2-8°С и 25°С/60% RH.

Пример 2. Сухие порошкообразные составы на основе стабилизированного полисорбатом 80 нанокристаллического итраконазола, содержащие хлорид натрия/лейцин

А. Получение порошка.

[00165] Нанокристаллический итраконазол получали посредством составления смеси 11,662 г итраконазола (партия ITI0114005 Neuland) в 103,789 г воды и 1,1662 г полисорбата 80 (партия 2DI0112 Spectrum). Затем к суспензии добавляли 129,625 г среды для размалывания на основе 500 мкм полистирола (Dow Chemical, Мидленд, Мичиган) и суспензию размалывали при 1000 об/мин в течение одного часа, затем при 1500 об/мин в течение 30 минут перед сбором. Конечный медианный размер частиц (Dv(50)) размолотой суспензии составлял 124 нм.

[00166] Получали растворы исходного сырья и применяли для изготовления сухих порошков, состоящих из нанокристаллического итраконазола, полисорбата 80 и других дополнительных вспомогательных веществ. Целевыми являлись лекарственные нагрузки итраконазола, составляющие 20 вес.% и 50 вес.%, в пересчете на сухое вещество. Растворы исходного сырья, которые применяли для распылительного высушивания частиц, получали следующим образом. Требуемое количество воды отвешивали в стеклянный сосуд соответствующего размера. В воду добавляли вспомогательные вещества и обеспечивали перемешивание раствора до визуальной прозрачности. Затем к раствору вспомогательных веществ добавляли содержащую итраконазол суспензию и перемешивали до визуальной однородности. Исходное сырье затем подвергали распылительному высушиванию. В ходе распылительного высушивания исходное сырье перемешивали. Значения массы исходного сырья составляли 83,3 г, что поддерживало производственные операции в течение 15 минут. В таблице 7 перечислены компоненты исходного сырья, применяемого в получении сухих порошков.

[00167] Сухие порошки составов I и II изготовляли из данного исходного сырья посредством распылительного высушивания с помощью распылительной сушилки В-290 Mini ( Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария) со сбором порошка посредством циклона. Система работала в режиме открытого контура (одно прохождение) с применением азота в качестве сушильного и распыляющего газа. При распылении подаваемой жидкости применяли форсунку с 1,5 мм колпачком и 0,7 наконечником для жидкости. Аспиратор системы регулировали для поддержания давления в системе на уровне -2,0'' водного столба.

[00168] Для изготовления сухих порошков следовали следующим условиям распылительного высушивания. В случае составов I и II концентрация твердых веществ в жидком исходном сырье составляла 3,0%, температура на входе технологического газа составляла от 138°С до 141°С, температура на выходе технологического газа составляла 60°С, расход сушильного газа составлял 17,0 кг/ч, расход распылительного газа составлял 30,4 г/мин, распылительный газ, и расход жидкого исходного сырья составлял 6,0 мл/мин. Полученные в результате сухие порошкообразные составы приведены в таблице 8.

В. Характеристика порошка.

[00169] Характеристики объемного размера частиц для двух составов приведены в таблице 9. Разброс при 1 бар, составляющий 1,76 и 1,86 для составов III и IV соответственно, указывает на относительно узкое распределение по размерам. Соотношение дисперсности при 1 бар/4 бар, составляющее 1,19 и 1,05 для составов III и IV соответственно, указывает на то, что они относительно независимы от энергии дисперсии, требуемой характеристики, которая обеспечивает схожую дисперсию частиц в диапазоне значений энергии дисперсии.

[00170] Геометрический размер частиц и массу порошка, испускаемого из капсулы (СЕРМ), измеренные и/или рассчитанные при скоростях потока 60 литров в минуту (л/мин) и 20 л/мин, смоделированных как у пациента, измерены для двух составов и приведены в таблице 10. Небольшие изменения в СЕРМ и геометрическом размере при скоростях потока от 60 л/мин до 20 л/мин указывают на то, что сухие порошкообразные составы являются относительно независимыми от инспираторного потока пациента, указывая на то, что пациенты, дышащие при изменяющихся скоростях потока воздуха, получат относительно одинаковую терапевтическую дозу.

[00171] Аэродинамический размер частиц, тонкодисперсные фракции и тонкодисперсные дозы, измеренные и/или рассчитанные посредством восьмиступенчатого каскадного импактора Андерсена (ACI-8), приведены в таблице 11. Тонкодисперсная доза для обоих составов III и IV указывает, что высокая процентная доля от номинальной дозы, которой заполнена капсула, достигает ступеней импактора (55,5% и 49,4% соответственно) и, как предполагается, будет доставлена в легкие. MMAD составов III и IV составлял 3,14 микрона и 3,30 микрона соответственно, указывая на отложение в центральных дыхательных путях и дыхательных путях, в которых не происходит газообмен.

[00172] Потерю веса составов III и IV измеряли посредством TGA и было показано, что она составляла 0,15% и 0,08% соответственно.

[00173] Содержание итраконазола в составах III и IV измеряли посредством HPLC-UV, и оно составляло 103,7% и 104,9% соответственно.

[00174] Кристалличность составов III и IV оценивали посредством XRD. Наблюдения за дифракционной картиной итраконазола в обоих составах указывали на то, что процесс размалывания или распылительного высушивания не влияет на итраконазол в твердом состоянии. Дополнительные пики, наблюдаемые на картинах, соответствовали дополнительным вспомогательным веществам в составах (ФИГ. 2).

[00175] Определили, что составы III и IV являются стабильными после хранения в течение шести месяцев при 2-8°С и 25°С/60% RH.

Пример 3. Сухие порошкообразные составы на основе стабилизированного полисорбатом 80 нанокристаллического итраконазола, содержащие лактат магния/лейцин

А. Получение порошка.

[00176] Нанокристаллический итраконазол получали посредством составления смеси 11,662 г итраконазола (партия ITI0114005 Neuland) в 103,789 г воды и 1,1662 г полисорбата 80 (партия 2DI0112 Spectrum). Затем к суспензии добавляли 129,625 г среды для размалывания на основе 500 мкм полистирола (Dow Chemical, Мидленд, Мичиган) и суспензию размалывали при 1000 об/мин в течение одного часа, затем при 1500 об/мин в течение 30 минут перед сбором. Конечный медианный размер частиц (Dv(50)) размолотой суспензии составлял 124 нм.

[00177] Получали растворы исходного сырья и применяли для изготовления сухих порошков, состоящих из нанокристаллического итраконазола, полисорбата 80 и других дополнительных вспомогательных веществ. Целевыми являлись лекарственные нагрузки итраконазола, составляющие 20 вес.% и 50 вес.%, в пересчете на сухое вещество. Растворы исходного сырья, которые применяли для распылительного высушивания частиц, получали следующим образом. Требуемое количество воды отвешивали в стеклянный сосуд соответствующего размера. В воду добавляли вспомогательные вещества и обеспечивали перемешивание раствора до визуальной прозрачности. Затем к раствору вспомогательных веществ добавляли содержащую итраконазол суспензию и перемешивали до визуальной однородности. Исходное сырье затем подвергали распылительному высушиванию. В ходе распылительного высушивания исходное сырье перемешивали. Значения массы исходного сырья составляли 83,3 г, что поддерживало производственные операции в течение 15 минут. В таблице 12 перечислены компоненты исходного сырья, применяемого в получении сухих порошков.

[00178] Сухие порошки составов V и VI изготовляли из данного исходного сырья посредством распылительного высушивания с помощью распылительной сушилки В-290 Mini ( Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария) со сбором порошка посредством циклона. Система работала в режиме открытого контура (одно прохождение) с применением азота в качестве сушильного и распыляющего газа. При распылении подаваемой жидкости применяли форсунку с 1,5 мм колпачком и 0,7 наконечником для жидкости. Аспиратор системы регулировали для поддержания давления в системе на уровне -2,0'' водного столба.

[00179] Для изготовления сухих порошков следовали следующим условиям распылительного высушивания. В случае составов V и VI концентрация твердых веществ в жидком исходном сырье составляла 3,0%, температура на входе технологического газа составляла от 171°С до 173°С, температура на выходе технологического газа составляла 80°С, расход сушильного газа составлял 17,0 кг/ч, расход распылительного газа составлял 30,4 г/мин, распылительный газ, и расход жидкого исходного сырья составлял 6,0 мл/мин. Полученные в результате сухие порошкообразные составы приведены в таблице 13.

В. Характеристика порошка.

[00180] Характеристики объемного размера частиц для двух составов приведены в таблице 14. Разброс при 1 бар, составляющий 1,70 и 1,83 для составов V и VI соответственно, указывает на относительно узкое распределение по размерам. Соотношение дисперсности при 1 бар/4 бар, составляющее 1,02 и 1,05 для составов V и VI соответственно, указывает на то, что они относительно независимы от энергии дисперсии, требуемой характеристики, которая обеспечивает схожую дисперсию частиц в диапазоне значений энергии дисперсии.

[00181] Геометрический размер частиц и массу порошка, испускаемого из капсулы (СЕРМ), измеренные и/или рассчитанные при скоростях потока 60 литров в минуту (л/мин) и 20 л/мин, смоделированных как у пациента, измерены для двух составов и приведены в таблице 15. Небольшие изменения в СЕРМ и геометрическом размере при скоростях потока от 60 л/мин до 20 л/мин указывают на то, что сухие порошкообразные составы являются относительно независимыми от инспираторного потока пациента, указывая на то, что пациенты, дышащие при изменяющихся скоростях потока воздуха, получат относительно одинаковую терапевтическую дозу.

[00182] Аэродинамический размер частиц, тонкодисперсные фракции и тонкодисперсные дозы, измеренные и/или рассчитанные посредством восьмиступенчатого каскадного импактора Андерсена (ACI-8), приведены в таблице 16. Тонкодисперсная доза для обоих составов V и VI указывает, что высокая процентная доля от номинальной дозы, которой заполнена капсула, достигает ступеней импактора (39,6% и 44,6% соответственно) и, как предполагается, будет доставлена в легкие. MMAD составов V и VI составлял 3,97 микрона и 3,42 микрона соответственно, указывая на отложение в центральных дыхательных путях и дыхательных путях, в которых не происходит газообмен.

[00183] Потерю веса составов V и VI измеряли посредством TGA и было показано, что она составляла 5,157% и 3,087% соответственно.

[00184] Содержание итраконазола в составах V и VI измеряли посредством HPLC-UV, и оно составляло 99,7% и 100,6% соответственно.

[00185] Кристалличность составов V и VI оценивали посредством XRD. Наблюдения за дифракционной картиной итраконазола в обоих составах указывали на то, что процесс размалывания или распылительного высушивания не влияет на итраконазол в твердом состоянии. Дополнительные пики, наблюдаемые на картинах, соответствовали дополнительным вспомогательным веществам в составах (ФИГ. 3).

[00186] Определили, что составы V и VI являются стабильными после хранения в течение шести месяцев при 2-8°С и 25°С/60% RH.

Пример 4. Сухие порошкообразные составы на основе стабилизированного олеиновой кислотой нанокристаллического итраконазола, содержащие сульфат натрия/лейцин

А. Получение порошка.

[00187] Нанокристаллический итраконазол получали посредством составления смеси 11,646 г итраконазола (партия ITI0114005 Neuland) в 104,233 г воды, 0,582 г олеиновой кислоты (Croda 000705097) и 9,44 г 10% гидроксида аммония. Затем к суспензии добавляли 129,625 г среды для размалывания на основе 500 мкм полистирола (Dow Chemical, Мидленд, Мичиган) и суспензию размалывали при 1000 об/мин в течение одного часа, затем при 1500 об/мин в течение еще одного часа перед сбором. Конечный медианный размер частиц (Dv(50)) размолотой суспензии составлял 120 нм.

[00188] Получали растворы исходного сырья и применяли для изготовления сухих порошков, состоящих из нанокристаллического итраконазола, олеиновой кислоты и других дополнительных вспомогательных веществ. Целевыми являлись лекарственные нагрузки итраконазола, составляющие 50 вес.% и 70 вес.%, в пересчете на сухое вещество. Растворы исходного сырья, которые применяли для распылительного высушивания частиц, получали следующим образом. Требуемое количество воды отвешивали в стеклянный сосуд соответствующего размера. В воду добавляли вспомогательные вещества и обеспечивали перемешивание раствора до визуальной прозрачности. Затем к раствору вспомогательных веществ добавляли содержащую итраконазол суспензию и перемешивали до визуальной однородности. Исходное сырье затем подвергали распылительному высушиванию. В ходе распылительного высушивания исходное сырье перемешивали. Объемы исходного сырья находились в диапазоне от 100 до 193,3 г, что поддерживало производственные операции в течение 16-34 минут. В таблице 17 перечислены компоненты исходного сырья, применяемого в получении сухих порошков.

[00189] Сухие порошки составов VII и VIII изготовляли из данного исходного сырья посредством распылительного высушивания с помощью распылительной сушилки В-290 Mini ( Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария) со сбором порошка посредством циклона. Система работала в режиме открытого контура (одно прохождение) с применением азота в качестве сушильного и распыляющего газа. При распылении подаваемой жидкости применяли форсунку с 1,5 мм колпачком и 0,7 наконечником для жидкости. Аспиратор системы регулировали для поддержания давления в системе на уровне -2,0ʺ водного столба.

[00190] Для изготовления сухих порошков следовали следующим условиям распылительного высушивания. В случае составов VII и VIII концентрация твердых веществ в жидком исходном сырье составляла 3,0%, температура на входе технологического газа составляла от 131°С до 133°С, температура на выходе технологического газа составляла 60°С, расход сушильного газа составлял 17,0 кг/ч, расход распылительного газа составлял 30,4 г/мин (1,824 кг/ч), и расход жидкого исходного сырья составлял 6,0 мл/мин. Полученные в результате сухие порошкообразные составы приведены в таблице 18.

В. Характеристика порошка.

[00191] Характеристики объемного размера частиц для двух составов приведены в таблице 19. Разброс при 1 бар, составляющий 1,94 и 1,81 для составов VII и VIII соответственно, указывает на относительно узкое распределение по размерам. Соотношение дисперсности при 1 бар/4 бар, составляющее 1,22 и 1,11 для составов VII и VIII соответственно, указывает на то, что они относительно независимы от энергии дисперсии, требуемой характеристики, которая обеспечивает схожую дисперсию частиц в диапазоне значений энергии дисперсии.

[00192] Геометрический размер частиц и массу порошка, испускаемого из капсулы (СЕРМ), измеренные и/или рассчитанные при скоростях потока 60 литров в минуту (л/мин) и 20 л/мин, смоделированных как у пациента, измерены для двух составов и приведены в таблице 20. Небольшие изменения в СЕРМ и геометрическом размере при скоростях потока от 60 л/мин до 20 л/мин указывают на то, что сухие порошкообразные составы являются относительно независимыми от инспираторного потока пациента, указывая на то, что пациенты, дышащие при изменяющихся скоростях потока воздуха, получат относительно одинаковую терапевтическую дозу.

[00193] Аэродинамический размер частиц, тонкодисперсные фракции и тонкодисперсные дозы, измеренные и/или рассчитанные посредством восьмиступенчатого каскадного импактора Андерсена (ACI-8), приведены в таблице 21. Тонкодисперсная доза для обоих составов VII и VIII указывает, что высокая процентная доля от номинальной дозы, которой заполнена капсула, достигает ступеней импактора (56,0% и 52,6% соответственно) и, как предполагается, будет доставлена в легкие. MMAD составов VII и VIII составлял 2,77 микрона и 3,08 микрона соответственно, указывая на отложение в центральных дыхательных путях и дыхательных путях, в которых не происходит газообмен.

[00194] Потерю веса составов VII и VIII измеряли посредством TGA и было показано, что она составляла 0,47% и 0,33% соответственно.

[00195] Содержание итраконазола в составах VII и VIII измеряли посредством HPLC-UV, и оно составляло 101,5% и 101,4% соответственно.

[00196] Кристалличность составов VII и VIII оценивали посредством XRD. Наблюдения за дифракционной картиной итраконазола в обоих составах указывали на то, что процесс размалывания или распылительного высушивания не влияет на итраконазол в твердом состоянии. Дополнительные пики, наблюдаемые на картинах, соответствовали дополнительным вспомогательным веществам в составах (ФИГ. 4).

[00197] Определили, что составы VII и VIII являются стабильными после хранения в течение шести месяцев при 2-8°С и 25°С/60% RH.

Пример 5. Эталонные жидкие составы на основе нанокристаллического и микрокристаллического итраконазола

[00198] Готовили жидкие составы на основе итраконазола в виде кристаллических частиц.

[00199] Состав IX представлял собой микросуспензию итраконазола с полисорбатом 80. Концентрация итраконазола в жидкости составляла 5 мг/мл. Соотношение итраконазола и полисорбата 80 составляло 10:1 (вес/вес). Медианный размер кристаллов итраконазола составлял 1600 нанометров.

[00200] Состав X представлял собой наносуспензию итраконазола с полисорбатом 80. Концентрация итраконазола в жидкости составляла 5 мг/мл. Соотношение итраконазола и полисорбата 80 составляло 10:1 (вес/вес). Медианный размер кристаллов итраконазола составлял 132 нанометра.

Пример 6. Сухой порошкообразный состав на основе стабилизированного олеиновой кислотой нанокристаллического итраконазола, содержащий сульфат натрия/лейцин

А. Получение порошка.

[00201] Нанокристаллический итраконазол получали посредством составления смеси 30,374 г итраконазола (Neuland ITI0714011) в 87,018 г воды, 1,519 г олеиновой кислоты (Croda 000705097) и 2,585 г гидроксида аммония (Acros В0522464). Затем к суспензии добавляли 129,625 г среды для размалывания на основе 500 мкм полистирола (Dow Chemical, Мидленд, Мичиган) и суспензию размалывали при 1800 об/мин в течение двух часов перед сбором. Конечный медианный размер частиц (Dv(50)) размолотой суспензии составлял 124 нм.

[00202] Готовили раствор исходного сырья и применяли для изготовления сухого порошка, состоящего из нанокристаллического итраконазола, олеиновой кислоты и других дополнительных вспомогательных веществ. Целевой являлась лекарственная нагрузка итраконазола, составляющая 50 вес.% в пересчете на сухое вещество. Раствор исходного сырья, который применяли для распылительного высушивания частиц, получали следующим образом. Требуемое количество воды отвешивали в стеклянный сосуд соответствующего размера. В воду добавляли вспомогательные вещества и обеспечивали перемешивание раствора до визуальной прозрачности. Затем к раствору вспомогательных веществ добавляли содержащую итраконазол суспензию и перемешивали до визуальной однородности. Исходное сырье затем подвергали распылительному высушиванию. Масса исходного сырья составляла 1219,4 г, что поддерживало производственные операции в течение примерно 3,5 часа. В таблице 22 перечислены компоненты исходного сырья, применяемого в получении сухого порошка.

[00203] Сухой порошок состава XI изготовляли из данного исходного сырья посредством распылительного высушивания с помощью распылительной сушилки В-290 Mini ( Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария) со сбором порошка посредством циклона. Система работала в режиме открытого контура (одно прохождение) с применением азота в качестве сушильного и распыляющего газа. При распылении подаваемой жидкости применяли форсунку с 1,5 мм колпачком и 0,7 наконечником для жидкости. Аспиратор системы регулировали для поддержания давления в системе на уровне -2,0ʺ водного столба.

[00204] Для изготовления сухого порошка следовали следующим условиям распылительного высушивания. В случае состава XI концентрация твердых веществ в жидком исходном сырье составляла 3,0%, температура на входе технологического газа составляла от 129°С до 132°С, температура на выходе технологического газа составляла 60°С, расход сушильного газа составлял 17,0 кг/ч, расход распылительного газа составлял 30,4 г/мин, и расход жидкого исходного сырья составлял 6,0 мл/мин. Полученный в результате сухой порошкообразный состав приведен в таблице 23.

В. Характеристика порошка.

[00205] Характеристики объемного размера частиц для состава приведены в таблице 24. Разброс при 1 бар, составляющий 2,77 для состава XI, указывает на относительно узкое распределение по размерам. Соотношение дисперсности при 1 бар/4 бар, составляющее 1,28 для состава XI, указывает на то, что размер частиц является относительно независимым от энергии дисперсии, требуемой характеристики, которая обеспечивает схожую дисперсию в диапазоне значений энергии дисперсии.

[00206] Геометрический размер частиц и массу порошка, испускаемого из капсулы (СЕРМ), измеренные и/или рассчитанные при скоростях потока 60 литров в минуту (л/мин) и 20 л/мин, смоделированных как у пациента, измеряли для состава и указали в таблице 25. Небольшие изменения в СЕРМ и геометрическом размере при скоростях потока от 60 л/мин до 20 л/мин указывают на то, что сухой порошкообразный состав является относительно независимым от инспираторного потока пациента, указывая на то, что пациенты, дышащие при изменяющихся скоростях потока воздуха, получат относительно одинаковую терапевтическую дозу.

[00207] Аэродинамический размер частиц, тонкодисперсные фракции и тонкодисперсные дозы, измеренные и/или рассчитанные посредством импактора следующего поколения (NGI), приведены в таблице 26. Тонкодисперсная доза для состава XI указывает, что высокая процентная доля от номинальной дозы, которой заполнена капсула, достигает ступеней импактора (42%) и, как предполагается, будет доставлена в легкие. MMAD состава XI составлял 3,37 микрона, указывая на отложение в центральных дыхательных путях и дыхательных путях, в которых не происходит газообмен.

[00208] Потерю веса состава XI измеряли посредством TGA и было показано, что она составляла 0,31%.

[00209] Содержание итраконазола в составе XI измеряли посредством HPLC-UV, и оно составляло 99,7%.

[00210] Кристалличность состава XI оценивали посредством XRD. Наблюдения за дифракционной картиной итраконазола в составе указывали на то, что процесс размалывания или распылительного высушивания не влияет на итраконазол в твердом состоянии. Дополнительные пики, наблюдаемые на картине, соответствовали дополнительным вспомогательным веществам в составах (ФИГ. 5).

Пример 7. Сухие порошкообразные составы на основе стабилизированного полисорбатом 80 кристаллического итраконазола с варьирующими размерами частиц, содержащие сульфат натрия/лейцин

А. Получение порошка.

[00211] Нанокристаллический итраконазол для состава XII получали посредством составления смеси 30,090 г итраконазола (Neuland ITI0114005 и ITI0714011) в 87,262 г воды и 3,009 г полисорбата 80. Затем к суспензии добавляли 129,625 г среды для размалывания на основе 500 мкм полистирола (Dow Chemical, Мидленд, Мичиган) и суспензию размалывали при 1800 об/мин в течение одного часа перед сбором. Конечный медианный размер частиц (Dv(50)) размолотой суспензии составлял 132 нм. Далее по тексту данный способ называется "способом влажного размалывания №1".

[00212] Нанокристаллический итраконазол для состава XIII получали в виде суспензии, содержащей 10 вес.% итраконазола и 1,0 вес.% полисорбата 80 в деионизированной воде. Полисорбат 80 растворяли в 89,0% DI воде с помощью магнитной мешалки, затем медленно добавляли итраконазол, также с помощью магнитной мешалки. После суспендирования всего итраконазола состав обрабатывали с помощью процессора М-110Р Microfluidizer при 30000 фунтов/кв. дюйм на протяжении 120 циклов с применением охлаждающего змеевика с ледяной водой для охлаждения материала в ходе обработки. Конечный медианный размер частиц (Dv(50)) размолотой суспензии составлял 198 нм. Далее по тексту данный способ называется "способом микрофлюидизации №1".

[00213] Нанокристаллический итраконазол для состава XIV получали посредством составления смеси 30,090 г итраконазола (Neuland ITI0114005) в 87,26195 г воды и 3,009 г полисорбата 80. Затем к суспензии добавляли 129,625 г среды для размалывания на основе 500 мкм полистирола (Dow Chemical, Мидленд, Мичиган) и суспензию размалывали при 1000 об/мин в течение 30 минут перед сбором. Конечный медианный размер частиц (Dv(50)) размолотой суспензии составлял 258 нм. Далее по тексту данный способ называется "способом влажного размалывания №2".

[00214] Микрокристаллический итраконазол для состава XV получали с применением струйной мельницы Qualification Micronizer (Sturtevant, Ганновер, Массачусетс, США). Давление подачи устанавливали на 90 фунтов/кв. дюйм и давление измельчения устанавливали на 40 фунтов/кв. дюйм. Итраконазол непрерывно подавали в мельницу, пока не было размолото 60,3 г итраконазола. Конечный медианный размер частиц (Dv(50)) размолотого API составлял 1600 нм. Далее по тексту данный способ называется "способом размалывания на струйной мельнице №1". Тонкоизмельченный итраконазол для состава XV вводили в состав суспензии, состоящей из 10 вес.% итраконазола и 1,0 вес.% полисорбата 80 в деионизированной воде. Размер партии составлял 200 г. Полисорбат 80 растворяли в 89,0% DI воде посредством магнитной мешалки, затем медленно добавляли итраконазол и обеспечивали перемешивание до тех пор, пока суспензия не стала визуально диспергированной и однородной.

Получали растворы исходного сырья и применяли для изготовления сухих порошков, состоящих из кристаллического итраконазола, полисорбата 80 и других дополнительных вспомогательных веществ. Целевой являлась лекарственная нагрузка итраконазола, составляющая 50 вес.% в пересчете на сухое вещество. Растворы исходного сырья, которые применяли для распылительного высушивания частиц, получали следующим образом. Требуемое количество воды отвешивали в стеклянный сосуд соответствующего размера. В воду добавляли вспомогательные вещества и обеспечивали перемешивание раствора до визуальной прозрачности. Затем к раствору вспомогательных веществ добавляли содержащую итраконазол суспензию и перемешивали до визуальной однородности. Исходное сырье затем подвергали распылительному высушиванию. В ходе распылительного высушивания исходное сырье перемешивали. Значения массы исходного сырья составляли от 166,67 г до 1219,4 г, что поддерживало производственные операции в течение от 30 минут до 3,5 часа. В таблице 27 перечислены компоненты исходного сырья, применяемого в получении сухих порошков.

[00215] Сухие порошки составов XII-XV изготовляли из данного исходного сырья посредством распылительного высушивания с помощью распылительной сушилки В-290 Mini ( Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария) со сбором порошка посредством циклона. Система работала в режиме открытого контура (одно прохождение) с применением азота в качестве сушильного и распыляющего газа. При распылении подаваемой жидкости применяли форсунку с 1,5 мм колпачком и 0,7 наконечником для жидкости. Аспиратор системы регулировали для поддержания давления в системе на уровне -2,0ʺ водного столба.

[00216] Для изготовления сухого порошка следовали следующим условиям распылительного высушивания. В случае составов XII, XIV и XV концентрация твердых веществ в жидком исходном сырье составляла 3%, температура на входе технологического газа составляла от 127°С до 140°С, температура на выходе технологического газа составляла 60°С, расход сушильного газа составлял 17,0 кг/ч, расход распылительного газа составлял 30,0 г/мин, и расход жидкого исходного сырья составлял 6,0 мл/мин. Полученные в результате сухие порошкообразные составы приведены в таблице 28.

[00217] Для изготовления сухого порошка следовали следующим условиям распылительного высушивания. В случае состава XIII концентрация твердых веществ в жидком исходном сырье составляла 3%, температура на входе технологического газа составляла 134°С, температура на выходе технологического газа составляла 60°С, расход сушильного газа составлял 17,0 кг/ч, расход распылительного газа составлял 30,4 г/мин, и расход жидкого исходного сырья составлял 6,0 мл/мин. Полученные в результате сухие порошкообразные составы приведены в таблице 28.

В. Характеристика порошка

[00218] Характеристики объемного размера частиц для четырех составов приведены в таблице 29. Разброс при 1 бар, составляющий менее 2,10 для составов XII-XV, указывает на относительно узкое распределение по размерам. Соотношение дисперсности при 1 бар/4 бар, составляющее менее 1,25 для составов XII-XV, указывает на то, что они относительно независимы от энергии дисперсии, требуемой характеристики, которая обеспечивает схожую дисперсию частиц в диапазоне значений энергии дисперсии.

[00219] Геометрический размер частиц и массу порошка, испускаемого из капсулы (СЕРМ), измеренные и/или рассчитанные при скорости потока 60 литров в минуту (л/мин) и 30 л/мин, смоделированных как у пациента, измеряли для составов XII, XIV и XV и указывали в таблице 30. Небольшие изменения в СЕРМ и геометрическом размере при скоростях потока от 60 л/мин до 30 л/мин указывают на то, что сухие порошкообразные составы являются относительно независимыми от инспираторного потока пациента, указывая на то, что пациенты, дышащие при изменяющихся скоростях потока воздуха, получат относительно одинаковую терапевтическую дозу. Для состава XIII не проводили тестирование касательно размера испускаемых частиц из-за отсутствия достаточных количеств материала.

[00220] Аэродинамический размер частиц, тонкодисперсные фракции и тонкодисперсные дозы, измеренные и/или рассчитанные посредством восьмиступенчатого каскадного импактора Андерсена (ACI-8) или импактора следующего поколения (NGI), приведены в таблице 31. Тонкодисперсная доза для всех составов XII-XV указывает, что более 30% номинальной дозы достигает ступеней импактора и, таким образом, предположительно будет доставлено в легкие. MMAD составов XII-XV находится в диапазоне от 3,42 до 4,76, указывая на отложение в центральных дыхательных путях и дыхательных путях, в которых не происходит газообмен.

[00221] Потерю веса составов VII и VIII измеряли посредством TGA, и она подробно изложена в таблице 32.

[00222] Содержание итраконазола в составах VII и VIII измеряли посредством HPLC-UV, и оно подробно изложено в таблице 33.

[00223] Кристалличность состава XII оценивали посредством XRD. Наблюдения за дифракционной картиной итраконазола в составе указывали на то, что процесс размалывания или распылительного высушивания не влияет на итраконазол в твердом состоянии. Дополнительные пики, наблюдаемые на картине, соответствовали дополнительным вспомогательным веществам в составах (ФИГ. 6).

[00224] Кристалличность состава XIII оценивали посредством XRD. Наблюдения за дифракционной картиной итраконазола в составе указывали на то, что процесс размалывания или распылительного высушивания не влияет на итраконазол в твердом состоянии. Дополнительные пики, наблюдаемые на картине, соответствовали дополнительным вспомогательным веществам в составах (ФИГ. 7).

[00225] Кристалличность состава XIV оценивали посредством XRD. Наблюдения за дифракционной картиной итраконазола в составе указывали на то, что процесс размалывания или распылительного высушивания не влияет на итраконазол в твердом состоянии. Дополнительные пики, наблюдаемые на картине, соответствовали дополнительным вспомогательным веществам в составах (ФИГ. 8).

[00226] Кристалличность состава XV оценивали посредством XRD. Наблюдения за дифракционной картиной итраконазола в составе указывали на то, что процесс размалывания или распылительного высушивания не влияет на итраконазол в твердом состоянии. Дополнительные пики, наблюдаемые на картине, соответствовали дополнительным вспомогательным веществам в составах (ФИГ. 9).

Пример 8. Сухой порошкообразный состав на основе стабилизированного полисорбатом 80 кристаллического итраконазола, содержащий сульфат натрия/лейцин и сниженные уровни полисорбата 80

А. Получение порошка.

[00227] Микрокристаллический итраконазол для состава XVI получали с применением струйной мельницы Qualification Micronizer (Sturtevant, Ганновер, Массачусетс, США). Давление подачи устанавливали на 90 фунтов/кв. дюйм и давление измельчения устанавливали на 40 фунтов/кв. дюйм. Итраконазол (партия ITZ-0715005 SMS Pharma) непрерывно подавали в мельницу, пока не было размолото 60 г итраконазола. Конечный медианный размер частиц (Dv(50)) размолотого API составлял приблизительно 1510 нм.

[00228] Микрокристаллический итраконазол для состава XVI вводили в состав суспензии, состоящей из 10 вес.% итраконазола и 0,25 вес.% полисорбата 80 в деионизированной воде. Размер партии составлял 440 г. Полисорбат 80 растворяли в 89,75% DI воде посредством магнитной мешалки, затем медленно добавляли тонкоизмельченный итраконазол и обеспечивали перемешивание до тех пор, пока суспензия не стала визуально диспергированной и однородной.

[00229] Получали раствор исходного сырья и применяли для изготовления сухого порошка, состоящего из нанокристаллического итраконазола, полисорбата 80 и других дополнительных вспомогательных веществ. Целевой являлась лекарственная нагрузка итраконазола, составляющая 50 вес.% в пересчете на сухое вещество. Раствор исходного сырья, который применяли для распылительного высушивания частиц, получали следующим образом. Требуемое количество воды отвешивали в стеклянный сосуд соответствующего размера. В воду добавляли вспомогательные вещества и обеспечивали перемешивание раствора до визуальной прозрачности. Затем к раствору вспомогательных веществ добавляли содержащую итраконазол суспензию и перемешивали до визуальной однородности. Исходное сырье затем подвергали распылительному высушиванию. Объем исходного сырья составлял 3000 г, что поддерживало производственные операции в течение примерно одного часа. В таблице 34 перечислены компоненты исходного сырья, применяемого в получении сухого порошка.

[00230] Сухой порошок состава XVI изготовляли из данного исходного сырья посредством распылительного высушивания с помощью распылительной сушилки Niro Mobile Minor (GEA Process Engineering Inc., Колумбия, Мэриленд) со сбором посредством мешочного фильтра. Система работала в режиме открытого контура (одно прохождение) с применением азота в качестве сушильного и распыляющего газа. При распылении подаваемой жидкости применяли распылитель Schlick 940-0 с 1,0 мм соплом для жидкости. Аспиратор системы регулировали для поддержания давления в системе на уровне -2,0ʺ водного столба.

[00231] Для изготовления сухого порошка следовали следующим условиям распылительного высушивания. В случае состава XVI концентрация твердых веществ в жидком исходном сырье составляла 1,2%, температура на входе технологического газа составляла от 181°С до 185°С, температура на выходе технологического газа составляла 65°С, расход сушильного газа составлял 80 кг/ч, расход распылительного газа составлял 250 г/мин, обратное давление распылительного газа на входе распылителя составляло от 30,4 фунта/кв. дюйм до 31,4 фунта/кв. дюйм, и расход жидкого исходного сырья составлял 50 мл/мин. Полученный в результате сухой порошкообразный состав приведен в таблице 35.

В. Характеристика порошка.

[00232] Характеристики объемного размера частиц для состава приведены в таблице 36. Разброс при 1 бар, составляющий 1,93 для состава XVII, указывает на относительно узкое распределение по размерам. Соотношение дисперсности при 1 бар/4 бар, составляющее 1,03 для состава XVIII, указывает на то, что размер частиц является относительно независимым от энергии дисперсии, требуемой характеристики, которая обеспечивает схожую дисперсию в диапазоне значений энергии дисперсии.

[00233] Потерю веса состава XVI измеряли посредством TGA и было показано, что она составляла 0,37%.

[00234] Кристалличность состава XVI оценивали посредством XRD. Наблюдения за дифракционной картиной итраконазола в составе указывали на то, что процесс размалывания или распылительного высушивания не влияет на итраконазол в твердом состоянии. Дополнительные пики, наблюдаемые на картине, соответствовали дополнительным вспомогательным веществам в составах (ФИГ. 10).

Пример 9. Сухой порошкообразный состав на основе стабилизированного полисорбатом 80 нанокристаллического амфотерицина В, содержащий сульфат натрия/лейцин

А. Получение порошка

[00235] Нанокристаллический амфотерицин В получали посредством составления смеси четырех отдельных аликвот 1,9 г амфотерицина В (Synbiotics 15A02NO3) в 16,96 г воды и 0,190 г полисорбата 80 (Acros Organics, А0365196) в стеклянном лабораторном стакане объемом 30 мл. Затем к суспензии добавляли 57,88 г среды для размалывания на основе 300 мкм стабилизированной оксидом иттрия циркониевой керамики (YTZ) (TOSOH, Япония) и суспензию размалывали при 200 об/мин в течение двадцати одного часа перед сбором. Отдельные образцы объединяли для получения одной партии суспензии. Конечный медианный размер частиц (Dv(50)) размолотой суспензии составлял 134 нм.

[00236] Получали раствор исходного сырья и применяли для изготовления сухого порошка, состоящего из нанокристаллического амфотерицина В, полисорбата 80 и других дополнительных вспомогательных веществ. Целевой являлась лекарственная нагрузка амфотерицина В, составляющая 50 вес.% в пересчете на сухое вещество. Раствор исходного сырья, который применяли для распылительного высушивания частиц, получали следующим образом. Требуемое количество воды отвешивали в стеклянный сосуд соответствующего размера. В воду добавляли вспомогательные вещества и обеспечивали перемешивание раствора до визуальной прозрачности. Затем к раствору вспомогательных веществ добавляли содержащую амфотерицин В суспензию и перемешивали до визуальной однородности. Исходное сырье затем подвергали распылительному высушиванию. Объем исходного сырья составлял 250 г, что поддерживало производственные операции в течение примерно 45 минут. В таблице 37 перечислены компоненты исходного сырья, применяемого в получении сухого порошка.

[00237] Сухой порошок состава XVII изготовляли из данного исходного сырья посредством распылительного высушивания с помощью распылительной сушилки В-290 Mini ( Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария) со сбором порошка посредством циклона. Система работала в режиме открытого контура (одно прохождение) с применением азота в качестве сушильного и распыляющего газа. При распылении подаваемой жидкости применяли форсунку с 1,5 мм колпачком и 0,7 мм наконечником для жидкости. Аспиратор системы регулировали для поддержания давления в системе на уровне -2,0ʺ водного столба.

[00238] Для изготовления сухого порошка следовали следующим условиям распылительного высушивания. В случае состава XVII концентрация твердых веществ в жидком исходном сырье составляла 2,0%, температура на входе технологического газа составляла от 132°С до 138°С, температура на выходе технологического газа составляла 60°С, расход сушильного газа составлял 17,0 кг/ч., расход распылительного газа составлял 30,4 г/мин, и расход жидкого исходного сырья составлял 6,0 мл/мин. Полученный в результате сухой порошкообразный состав приведен в таблице 38.

В. Характеристика порошка

[00239] Характеристики объемного размера частиц для состава приведены в таблице 39. Разброс при 1 бар, составляющий 2,02 для состава XVII, указывает на относительно узкое распределение по размерам. Соотношение дисперсности при 1 бар/4 бар, составляющее 1,02 для состава XVII, указывает на то, что размер частиц является относительно независимым от энергии дисперсии, требуемой характеристики, которая обеспечивает схожую дисперсию в диапазоне значений энергии дисперсии.

[00240] Аэродинамический размер частиц, тонкодисперсные фракции и тонкодисперсные дозы, измеренные и/или рассчитанные посредством импактора следующего поколения (NGI), приведены в таблице 40. Тонкодисперсная доза для состава XVII указывает, что высокая процентная доля от номинальной дозы, которой заполнена капсула, достигает ступеней импактора (40,5%) и, как предполагается, будет доставлена в легкие. MMAD состава XVII составлял 3,90 микрона, указывая на отложение в центральных дыхательных путях и дыхательных путях, в которых не происходит газообмен.

[00241] Потерю веса состава XVII измеряли посредством TGA и было показано, что она составляла 3,58%

[00242] Кристалличность состава XVII оценивали посредством XRD. Наблюдения за дифракционной картиной амфотерицина В в составе указывали на то, что процесс размалывания или распылительного высушивания не влияет на амфотерицин В в твердом состоянии. Дополнительные пики, наблюдаемые на картине, соответствовали дополнительным вспомогательным веществам в составах (ФИГ. 11).

Пример 10. Сухой порошкообразный состав на основе стабилизированного полисорбатом 80 нанокристаллического амфотерицина В, содержащий хлорид натрия/лейцин

А. Получение порошка

[00243] Нанокристаллический амфотерицин В получали посредством составления смеси четырех отдельных аликвот 1,9 г амфотерицина В (Synbiotics 15A02NO3) в 16,96 г воды и 0,190 г полисорбата 80 (Acros Organics А0365196) в стеклянном лабораторном стакане объемом 30 мл. Затем к суспензии добавляли 57,88 г среды для размалывания на основе 300 мкм стабилизированной оксидом иттрия циркониевой керамики (YTZ) (TOSOH, Япония) и суспензию размалывали при 200 об/мин в течение двадцати одного часа перед сбором. Отдельные образцы объединяли для получения одной партии суспензии. Конечный медианный размер частиц (Dv(50)) размолотой суспензии составлял 134 нм.

[00244] Получали раствор исходного сырья и применяли для изготовления сухого порошка, состоящего из нанокристаллического амфотерицина В, полисорбата 80 и других дополнительных вспомогательных веществ. Целевой являлась лекарственная нагрузка амфотерицина В, составляющая 50 вес.% в пересчете на сухое вещество. Раствор исходного сырья, который применяли для распылительного высушивания частиц, получали следующим образом. Требуемое количество воды отвешивали в стеклянный сосуд соответствующего размера. В воду добавляли вспомогательные вещества и обеспечивали перемешивание раствора до визуальной прозрачности. Затем к раствору вспомогательных веществ добавляли содержащую амфотерицин В суспензию и перемешивали до визуальной однородности. Исходное сырье затем подвергали распылительному высушиванию. Объем исходного сырья составлял 250 г, что поддерживало производственные операции в течение примерно 45 минут. В таблице 41 перечислены компоненты исходного сырья, применяемого в получении сухого порошка.

[00245] Сухой порошок состава XVII изготовляли из данного исходного сырья посредством распылительного высушивания с помощью распылительной сушилки В-290 Mini ( Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария) со сбором порошка посредством циклона. Система работала в режиме открытого контура (одно прохождение) с применением азота в качестве сушильного и распыляющего газа. При распылении подаваемой жидкости применяли форсунку с 1,5 мм колпачком и 0,7 мм наконечником для жидкости. Аспиратор системы регулировали для поддержания давления в системе на уровне -2,0ʺ водного столба.

[00246] Для изготовления сухого порошка следовали следующим условиям распылительного высушивания. В случае состава XVIII концентрация твердых веществ в жидком исходном сырье составляла 2,0%, температура на входе технологического газа составляла от 131°С до 132°С, температура на выходе технологического газа составляла 60°С, расход сушильного газа составлял 17,0 кг/ч, расход распылительного газа составлял 30,4 г/мин, и расход жидкого исходного сырья составлял 6,0 мл/мин. Полученный в результате сухой порошкообразный состав приведен в таблице 42.

В. Характеристика порошка

[00247] Характеристики объемного размера частиц для состава приведены в таблице 43. Разброс при 1 бар, составляющий 2,27 для состава XVIII, указывает на относительно узкое распределение по размерам. Соотношение дисперсности при 1 бар/4 бар, составляющее 1,01 для состава XVIII, указывает на то, что размер частиц является относительно независимым от энергии дисперсии, требуемой характеристики, которая обеспечивает схожую дисперсию в диапазоне значений энергии дисперсии.

[00248] Аэродинамический размер частиц, тонкодисперсные фракции и тонкодисперсные дозы, измеренные и/или рассчитанные посредством импактора следующего поколения (NGI), приведены в таблице 44. Тонкодисперсная доза для состава XVIII указывает, что высокая процентная доля от номинальной дозы, которой заполнена капсула, достигает ступеней импактора (47,4%) и, как предполагается, будет доставлена в легкие. MMAD состава XVIII составлял 3,91 микрона, указывая на отложение в центральных дыхательных путях и дыхательных путях, в которых не происходит газообмен.

[00249] Потерю веса состава XVIII измеряли посредством TGA и было показано, что она составляла 3,35%.

[00250] Кристалличность состава XVIII оценивали посредством XRD. Наблюдения за дифракционной картиной амфотерицина B в составе указывали на то, что процесс размалывания или распылительного высушивания не влияет на амфотерицин B в твердом состоянии. Дополнительные пики, наблюдаемые на картине, соответствовали дополнительным вспомогательным веществам в составах (ФИГ. 12).

Пример 11. Высушенный распылением сухой порошкообразный состав на основе итраконазола, сульфата натрия и лейцина

А. Получение порошка

[00251] Получали раствор исходного сырья с использованием системы сорастворителя вода-тетрагидрофуран (THF) и применяли для изготовления сухого порошка, состоящего из итраконазола, сульфата натрия и лейцина. Целевой являлась лекарственная нагрузка итраконазола, составляющая 50 вес.% в пересчете на сухое вещество. Раствор исходного сырья, который применяли для распылительного высушивания частиц, получали следующим образом. Требуемое количество воды отвешивали в стеклянный сосуд соответствующего размера. В воду добавляли вспомогательные вещества и обеспечивали перемешивание раствора до визуальной прозрачности. Требуемое количество THF отвешивали в стеклянный сосуд соответствующего размера. К THF добавляли итраконазол и обеспечивали перемешивание раствора до визуальной прозрачности. Затем к раствору вспомогательных веществ добавляли содержащий итраконазол раствор THF и перемешивали до визуальной однородности. Исходное сырье затем подвергали распылительному высушиванию. Объем исходного сырья составлял 5 л, что поддерживало производственные операции в течение примерно 8,5 часа. В таблице 45 перечислены компоненты исходного сырья, применяемого в получении сухого порошка.

[00252] Сухой порошок состава XVII изготовляли из данного исходного сырья посредством распылительного высушивания с помощью распылительной сушилки В-290 Mini ( Labortechnik AG, Флавиль, Швейцария) со сбором порошка посредством циклона. Система работала в режиме открытого контура (одно прохождение) с применением азота в качестве сушильного и распыляющего газа. При распылении подаваемой жидкости применяли форсунку с 1,5 мм колпачком и 0,7 мм наконечником для жидкости. Аспиратор системы регулировали для поддержания давления в системе на уровне -2,0ʺ водного столба.

[00253] Для изготовления сухого порошка следовали следующим условиям распылительного высушивания. В случае состава XIX концентрация твердых веществ в жидком исходном сырье составляла 12,0 г/л, температура на входе технологического газа составляла от 92°С до 103°С, температура на выходе технологического газа составляла 40°С, расход сушильного газа составлял 17,0 кг/ч, расход распылительного газа составлял 2830 г/мин, и расход жидкого исходного сырья составлял 10,0 мл/мин. Полученный в результате сухой порошкообразный состав приведен в таблице 46.

В. Характеристика порошка

[00254] Характеристики объемного размера частиц для состава приведены в таблице 47. Разброс при 1 бар, составляющий 2,32 для состава XIX, указывает на относительно узкое распределение по размерам. Соотношение дисперсности при 1 бар/4 бар, составляющее 1,12 для состава XIX, указывает на то, что размер частиц является относительно независимым от энергии дисперсии, требуемой характеристики, которая обеспечивает схожую дисперсию в диапазоне значений энергии дисперсии.

[00255] Геометрический размер частиц и массу порошка, испускаемого из капсулы (СЕРМ), измеренные и/или рассчитанные при скорости потока 60 литров в минуту (л/мин) и 30 л/мин, смоделированных как у пациента, измеряли для состава и указали в таблице 48. Небольшие изменения в СЕРМ и геометрическом размере при скоростях потока от 60 л/мин до 20 л/мин указывают на то, что сухой порошкообразный состав является относительно независимым от инспираторного потока пациента, указывая на то, что пациенты, дышащие при изменяющихся скоростях потока воздуха, получат относительно одинаковую терапевтическую дозу.

[00256] Аэродинамический размер частиц, тонкодисперсные фракции и тонкодисперсные дозы, измеренные и/или рассчитанные посредством импактора следующего поколения (NGI), приведены в таблице 49. Тонкодисперсная доза для состава XIX указывает, что высокая процентная доля от номинальной дозы, которой заполнена капсула, достигает ступеней импактора (41,1%) и, как предполагается, будет доставлена в легкие. MMAD состава XIX составлял 3,80 микрона, указывая на отложение в центральных дыхательных путях и дыхательных путях, в которых не происходит газообмен.

[00257] Потерю веса состава XIX измеряли посредством TGA и было показано, что она составляла 0,37%.

[00258] Содержание итраконазола в составе XIX измеряли посредством HPLC-UV, и оно составляло 99, 0%.

[00259] Кристалличность состава XIX оценивали посредством XRD (ФИГ. 13). Пики итраконазола не наблюдались, что указывало на отсутствие заметных уровней итраконазола в составе. Как было показано, все пики, наблюдаемые в составе, соответствовали вспомогательным веществам. Поэтому твердое состояние итраконазола в составе XIX можно охарактеризовать как аморфное.

Пример 12. Исследование растворения in vitro сухих порошкообразных составов, содержащих итраконазол.

А. Исследование растворения in vitro

[00260] Модель in vitro использовали с целью обеспечения прогностического теста для понимания растворения итраконазола. Растворение лекарственного средства является обязательным условием для клеточного поглощения и/или абсорбции посредством легких. Следовательно, кинетика растворения итраконазола играет ключевую роль в определении степени его абсорбции из дыхательных путей. В случае сухих частиц, содержащих итраконазол, которые доставляются в дыхательные пути в виде аэрозоля, судьба итраконазола в данных частицах зависит от их физико-химических свойств. Для того чтобы итраконазол в аэрозольных сухих частицах оказывал локальное действие на легкие, сухая частица должна сначала подвергаться растворению, чтобы итраконазол присутствовал в жидкости и ткани легкого, тем самым воздействуя на грибковую инфекцию. Однако после того как произойдет растворение итраконазола в жидкости легкого, итраконазол может становиться более доступным для проникновения и системной абсорбции. Предполагалось, что скорость растворения итраконазола будет пропорциональна его растворимости, концентрации в окружающей жидкой пленке и площади поверхности раздела твердой и жидкой фаз. Растворимость зависит от соединения, состава и физической формы лекарственного средства. Общий объем жидкости в легком составляет 10-30 мл, при этом объем жидкости выстилки соответствует приблизительно 5 мкл/см², что может поставить под угрозу растворимость и последующую абсорбцию плохорастворимых молекул, таких как у итраконазола.

[00261] Следующую модель растворения in vitro использовали для понимания свойств растворения аэрозолей сухого порошка, содержащих итраконазол. Аэрозольные частицы собирали с четко определенными пороговыми значениями распределения частиц аэрозоля по размерам (APSD) с применением импактора следующего поколения (NGI) (Copley Scientific, Великобритания), а затем моделировали поведение при растворении с применением модели жидкости легкого.

[00262] Систему сбора аэрозольной дозы UniDose (ТМ) (Nanopharm, Ньюпорт, Великобритания) совместно с модифицированным импактором следующего поколения (NGI) применяли для равномерного отложения массы определенной ступени импактора (ISM), которую определяют как дозу, собираемую на ступени 2 и ниже импактора следующего поколения, на подходящий фильтр для последующих исследований растворения в устройстве USP V - «лопасть над диском» (POD).

В. Материалы и способы исследования растворения in vitro

[00263] Материалы, применяемые в исследовании, приведены в таблице 50. Порошкообразные составы, капсулы и упаковочные материалы уравновешивали при 22,5±2,5°С и 30±5% RH. Составы инкапсулировали в капсулы НРМС размера 3 при тех же условиях. Вес содержимого для порошкообразных препаратов составлял 10 мг. Составы распыляли из капсул посредством устройства DPI с капсулой, содержащей однократную дозу (RS01, Plastiape, Ознаго, Италия).

[00264] Одну капсулу каждого состава распыляли при 60 л/мин (вдыхаемый объем 4 л) с применением ингалятора сухого порошка (DPI) Plastiape RS01. Аэрозольную дозу собирали посредством системы UniDose. Один миллилитр составов в виде суспензий распыляли в cNGI при 15 л/мин с применением небулайзера Micro Mist™ (Hudson RCI, Темекула, Калифорния, США). Систему сбора UniDose применяли для равномерного отложения всей массы определенной ступени импактора (т.е. ниже ступени 2 NGI) на мембрану фильтра из стеклянного микроволокна, которая видна как место, где осаждаются кружки (представляющие собой частицы или капли). Фильтр помещали в дисковую кассету и проводили исследования растворения с применением 500 мл PBS с рН 7,4+2,0% SDS в POD («лопасть над диском», USP V) USP Apparatus II при 37°С. В случае всех исследований в сосуде поддерживали условия достаточного разбавления. Образцы отбирали в определенные моменты времени и тестировали в отношении содержания лекарственного средства посредством HPLC Agilent (Санта-Клара, Калифорния, США) серии 1260 Infinity. Данные были представлены в виде первичных данных суммарного массового процента и данных суммарного массового процента (%) на 240 минуте (мин).

С. Результаты исследований растворения посредством UniDose POD массы на ступени импактора (ISM) из составов

[00265] Графики первичных данных суммарного массового растворения и данных суммарного массового процента растворения ISM составов показаны на ФИГ. 14 и 15 соответственно. UniDose ISM и период полурастворения каждого порошкообразного состава сведены в таблицу 50. Размер частицы кристалла итраконазола в суспензии и удельная площадь поверхности (SSA) кристаллов итраконазола, оцененные с применением измеренного распределения частиц по размерам, также приведены в таблице 51.

[00266] На основе данных суммарной массы собранная ISM составов находилась в диапазоне 2,1-2,6 мг итраконазола. Эти данные свидетельствуют о том, что эффективность распыления составов в виде аэрозоля составляла примерно 50%, исходя из номинальной дозы, поскольку нагрузка итраконазола в каждой частице составляла 50%, и номинальная доза составляла 5 мг итраконазола (10 мг порошка).

[00267] Скорость растворения состава XIX являлась самой высокой, причем более 80% лекарственного средства растворилось в течение первого момента времени. Из-за кинетики быстрого растворения состава XIX было невозможно рассчитать период полурастворения. Период полурастворения других порошкообразных составов показал следующий ранговый порядок по кинетике их растворения:

XI>XII>XIII>XIV>XV> чистый ITZ

[00268] Данные, показанные на ФИГ. 14 и 15, также оценивали в отношении зависимости между размером частиц составов XI, XII, XIII, XIV и XV и их соответствующим периодом полурастворения, как показано на ФИГ. 16а. Такие данные свидетельствуют о хорошей корреляции между размером частицы кристалла итраконазола и периодом полурастворения. На ФИГ. 16b показана зависимость между удельной площадью поверхности кристаллов итраконазола и периодом полурастворения. Такие данные свидетельствуют о том, что при увеличении площади поверхности частиц в составе период полурастворения сокращается. Такие данные подчеркивают, что размер частиц и, соответственно, площадь поверхности лекарственного вещества влияют на поведение при растворении состава.

[00269] Исходя из фармакокинетических данных, приведенных в примере 14, состав XIX характеризовался самым высоким системным воздействием. Это коррелировало с данными по растворению, которые свидетельствуют о том, что данный состав характеризуется кинетикой быстрого растворения. Зависимость между периодом полурастворения других порошкообразных составов и Cmax или Cmax, выраженной в виде соотношения Cmax ответа состава XIX, показаны на ФИГ. 17 и 18, соответственно. Существовала обратная зависимость между периодом полурастворения и Cmax, которая свидетельствовала о том, что более высокая скорость растворения приводила в результате к большему системному воздействию. Корреляция между соотношением Cmax и системным ответом состава XIX с периодом полурастворения являлась более сильной. Такие данные свидетельствуют о том, что ответы системного воздействия составов на основе итраконазола модулируются посредством их поведения при растворении и, в свою очередь, физико-химическими свойствами составов.

[00270] Графики первичных данных суммарного массового процента растворения ISM состава в виде наносуспензии и состава в виде микросуспензии, определенных посредством UniDose POD, показаны на ФИГ. 19.

[00271] Скорость растворения состава в виде наносуспензии была выше, чем у состава виде микросуспензии. Период полурастворения состава в виде наносуспензии и состава в виде микросуспензии составлял 5,3 и 35,5 мин соответственно.

Пример 13. Исследование растворения и проницаемости in vitro сухих порошкообразных составов, содержащих кристаллический итраконазол.

A. Исследование растворения и проницаемости in vitro

[00272] Использовали биологически адекватную систему для тестирования растворения, основанную на имитации границы раздела водной и воздушной сред на границе респираторного эпителия с применением способа на основе клеток in vitro. Модифицированный импактор следующего поколения, который включал чашки для культуры клеток на ступенях для сбора (cNGI), применяли для однородного отложения материалов на культуры клеток. Измеряли растворение и проникновение лекарственного средства через монослой эпителиальных клеток.

B. Материалы и способы исследования растворения и проницаемости in vitro

[00273] Монослои эпителиальных клеток, выращенные на границе раздела водной и воздушной сред на проницаемой вставке Snapwell™ (Corning Costar, Массачусетс, США), вставляли в cNGI. Линию клеток Calu-3 (АТСС, LGC Standards, Теддингтон, Великобритания) (пассаж 32-50) выращивали в минимально обогащенной среде (MEM), дополненной аминокислотами, не относящимися к незаменимым, 10% (об./об.) фетальной бычьей сыворотки, 1% (об/об) пенициллина-стрептомицина и 1% (об/об) фунгицида фунгизона, и поддерживали в увлажненной атмосфере 95%/5% воздуха/СО₂, соответственно, при 37°С. Клетки высевали на вставки Snapwell при плотности 5×10⁵ клеток.см^-2 и культивировали в условиях взаимодействия с воздухом, начиная со дня 2 в культуре, в течение 12 дней. Трансэпителиальное электрическое сопротивление (TEER) измеряли с применением пинцетного электрода EVOM2, подсоединенного к эпителиальному вольтомметру EVOM2 (World Precision Instruments, Хитчин, Великобритания), и монослои с TEER выше 450 Ом.см² считались конфлюэнтными.

[00274] Snapwell, содержащие клетки Calu-3 ALI, переносили в чашу модифицированного NGI и помещали на ступень 4 NGI (Copley Scientific, Ноттингем, Великобритания). Одну капсулу с порошкообразным составом распыляли в cNGI при 60 л/мин в течение 4 секунд. Один миллилитр суспензионных составов распыляли в cNGI при 15 л/мин с применением небулайзера Micro Mist (Hudson RCI, Темекула, Калифорния, США).

[00275] Материалы, применяемые в исследовании, приведены в таблице 49. Порошкообразные составы, капсулы и упаковочные материалы уравновешивали при 22,5±2,5°С и 30±5% RH. Составы инкапсулировали в капсулы НРМС размера 3 при тех же условиях. Вес содержимого для порошкообразных препаратов составлял 10 мг. Составы распыляли из капсул посредством устройства DPI с капсулой, содержащей однократную дозу (RS01, Plastiape, Ознаго, Италия). Одну капсулу каждого состава распыляли при 60 л/мин (вдыхаемый объем 4 л) с применением ингалятора сухого порошка (DPI) Plastiape RS01.

[00276] После дозирования дозы на Snapwell на ступени 4, Snapwell переносили в 6-луночные планшеты, которые содержали 2 мл PBS с рН 7,4+2,0% SDS, поддерживаемые при 37°С. В различные моменты времени отбирали базолатеральные образцы и измеряли содержание лекарственного средства посредством HPLC Agilent (Санта-Клара, Калифорния, США) серии 1260 Infinity. Общую дозу, доставленную в клетки, измеряли из общего количества лекарственного средства, растворенного с течением времени, и по лизису клеток после эксперимента.

[00277] С. Результаты cNGI комплексного исследования растворения и проницаемости порошкообразных составов на основе итраконазола

[00278] Графики суммарного массового процента (%) от общей восстановленной дозы порошкообразных составов на основе итраконазола, что доставлено в клетки на ступени 4, показаны на ФИГ. 20. Эти данные свидетельствуют об отличиях между кинетикой растворения и проницаемости различных составов. Чистый ITZ в состоянии поставки характеризовался кинетикой более медленного растворения и проницаемости, чем другие составы, тогда как состав XIX характеризовался кинетикой самого быстрого растворения и проницаемости.

[00279] Для понимания данных cNGI для различных составов авторы настоящего изобретения применяли данные для расчета скорости диффузии лекарственного вещества, принимая во внимание отличия в загруженной дозе. Это осуществляли с применением следующего уравнения:

[00280] где J представляет собой поток (градиент cNGI профиля растворение/проницаемость), А представляет собой площадь барьера, и С₀ представляет собой загруженную дозу. Такие данные обобщены в таблице 52, при этом показывают, что скорость диффузии для составов следовала ранговому порядку:

XIX>XI>XII>XIII>XIV>XV> чистый ITZ

[00281] Исходя из фармакокинетических данных, приведенных в примере 14, состав XIX характеризовался самым высоким системным воздействием. Это коррелировало со скоростью диффузии данного состава, свидетельствуя о том, что данный состав характеризуется кинетикой быстрого растворения и проникновения. Зависимость между скоростью диффузии других порошкообразных составов и Cmax или Cmax, выраженных в виде соотношения Cmax ответа состава XIX, показаны на ФИГ. 21 и 22 соответственно. Существовала зависимость между скоростью диффузии и Cmax, которая свидетельствовала о том, что более высокая скорость диффузии приводила в результате к большему системному воздействию. Корреляция между соотношением Cmax и системного ответа состава XIX и скоростью диффузии являлась более сильной.

[00282] Графики первичных данных суммарного массового процента растворения ISM состава в виде наносуспензии и состава в виде микросуспензии, определенных посредством cNGI, представлены на ФИГ. 23. Данные cNGI свидетельствуют о том, что скорость диффузии состава в виде наносуспензии была выше, чем у состава в виде микросуспензии.

Пример 14. Исследование РК ингаляции однократной дозы у крыс

A. Материалы и способы

[00283] Образцы крови и ткани легкого отбирали у крыс после однократного введения посредством ингаляции каждого из пяти различных составов на основе итраконазола в течение периода воздействия 60 минут с целью оценки системного воздействия итраконазола и его метаболита, гидроксиитраконазола, на самцов крыс при номинальном уровне дозы, составляющем 5 мг/кг. Концентрации в плазме крови итраконазола и гидроксиитраконазола в образцах, взятых в конце периода воздействия и через не более 96 часов после конца воздействия, измеряли посредством утвержденных способов LC-MS/MS.

B. Результаты - плазма крови

[00284] Максимальные средние концентрации итраконазола в плазме крови (C_max) и значения площади под кривыми средней концентрации в плазме крови от времени, оцененные до времени последнего измеримого образца (AUC_{последний}), обобщены в таблице 53.

[00285] Соотношения максимальных средних концентраций в плазме крови (C_max) и значений площади под кривыми средней концентрации в плазме крови от времени (AUC_{последний}) в каждой группе относительно значений C_max и AUC_{последний} для группы, получающей состав XIX, исходя из значений C_max и AUC_{последний}, скорректированных в отношении отличий в получаемых дозах, представлены в таблице 54.

[00286] Скорость (C_max) и степень (AUC_{последний}) системного воздействия итраконазола на крыс были максимальными после воздействия состава XIX. C_max и AUC_{последний} являлись подобными после воздействия состава XII и состава XI и являлись несколько более низкими после воздействия состава XIV. C_max и AUC_{последний} являлись самыми низкими после воздействия состава XV. Подобную картину наблюдали для скорости и степени системного воздействия гидроксиитраконазола, хотя значения C_max и АUC_{последний} после воздействия состава XII были ниже, чем таковые после воздействия состава XI и несколько выше, чем после воздействия состава XIV.

С. Результаты - ткань легкого

[00287] Максимальные средние концентрации итраконазола в ткани легкого (C_max) и значения площади под кривыми средней концентрации в ткани легкого от времени, оцененные до времени последнего измеримого образца (AUC_{последний}), обобщены в таблице 55.

[00288] Соотношения максимальных средних концентраций в ткани легкого (C_max) и значений площади под кривыми средней концентрации в ткани легкого от времени (AUC_{последний}) в каждой группе относительно значений C_max и AUC_{последний} для группы, получающей состав XIX, исходя из значений C_max и AUC_{последний}, скорректированных в отношении отличий в получаемых дозах, представлены в таблице 56.

[00289] Скорость (C_max) и степень (АUC_{последний}) локального воздействия на легкие крыс итраконазола были самыми низкими после воздействия состава XIX. C_max и AUC_{последний} являлись в общем подобными после воздействия состава XII, состава XI и состава XIV, хотя AUC_{последний} после воздействия состава XII являлась несколько ниже, чем таковая после воздействия других двух составов. После воздействия состава XV C_max являлась лишь немного выше, чем таковая после воздействия состава XIX, и являлась ниже, чем значения для других составов, тогда как AUC_{последний} являлась выше, чем таковая после воздействия состава XIX, и являлась в общем подобной таковой после воздействия других составов. Значения C_max и AUC_{последний} для гидроксиитраконазола являлись самыми высокими после воздействия состава XIX, и являлись ниже после воздействия состава XII, состава XI, состава XIV и состава XV, но являлись в общем подобными для всех четырех из данных составов.

[00290] Соотношения значений AYC_{последний} в легком и данных соответствующих значений в плазме крови представлены в таблице 57.

[00291] Соотношения ткань легкого: плазма крови в случае итраконазола являлись самыми низкими после воздействия состава XIX, являлись подобными после воздействия состава XII и состава XI и являлись несколько выше после воздействия состава XIV. Самое высокое соотношение наблюдали после воздействия состава XV. Соотношения ткань легкого : плазма крови в случае гидроксиитраконазола являлись подобными после воздействия каждого состава и являлись гораздо ниже соотношений, наблюдаемых в случае итраконазола.

Выводы

[00292] Системное воздействие итраконазола на крыс являлось самым высоким после введения состава XIX. Системное воздействие являлось подобным после введения посредством ингаляции состава XII и состава XI и являлось несколько ниже после введения состава XIV. Системное воздействие являлось самым низким после введения состава XV. Подобную картину наблюдали при системном воздействии гидроксиитраконазола, системное воздействие после введения состава XII являлось ниже, чем таковое после введения состава XI, и несколько выше, чем таковое после введения состава XIV.

[00293] Локальное воздействие итраконазола на легкие крыс являлось самым низким после воздействия состава XIX. Локальное воздействие являлось в общем подобным после введения состава XII, состава XI и состава XIV. После введения состава XV максимальные концентрации являлись лишь немного выше, чем таковые после введения состава XIX, и являлись ниже, чем значения для других составов, тогда как значения AUC_{последний} являлись выше, чем таковые после воздействия состава XIX, и являлись в общем подобными таковым после воздействия других составов. Локальное воздействие гидроксиитраконазола являлось самым высоким после введения состава XIX, и являлось ниже после введения состава XII, состава XI, состава XIV и состава XV, но являлось в общем подобным для всех четырех из данных составов.

Пример 15. Сухие порошкообразные составы на основе аморфного итраконазола, полученные для применения в исследованиях токсичности в течение 28 дней

А. Получение порошка

[00294] Получали раствор исходного сырья с использованием системы сорастворителя вода-тетрагидрофуран (THF) и применяли для изготовления сухого порошка, состоящего из итраконазола, сульфата натрия и лейцина. Целевой являлась лекарственная нагрузка итраконазола, составляющая 50 вес.% в пересчете на сухое вещество. Раствор исходного сырья, который применяли для распылительного высушивания частиц, получали следующим образом. Требуемое количество воды отвешивали в стеклянный сосуд соответствующего размера. В воду добавляли вспомогательные вещества и обеспечивали перемешивание раствора до визуальной прозрачности. Требуемое количество THF отвешивали в стеклянный сосуд соответствующего размера. К THF добавляли итраконазол и обеспечивали перемешивание раствора до визуальной прозрачности. Затем к раствору вспомогательных веществ добавляли содержащий итраконазол раствор THF и перемешивали до визуальной однородности. Исходное сырье затем подвергали распылительному высушиванию. Объем отдельного исходного сырья составлял 9,5625 л. Готовили четырнадцать порций такого исходного сырья для получения в общей сложности 133,875 л, что поддерживало производственные операции в течение примерно 30 часов. В таблице 58 перечислены компоненты каждого исходного сырья, применяемого в получении сухого порошка.

[00295] Сухой порошок состава XX изготовляли из данного исходного сырья посредством распылительного высушивания с помощью распылительной сушилки Niro Mobile Minor (GEA Process Engineering Inc., Колумбия, Мэриленд) со сбором посредством мешочного фильтра. Система работала в режиме открытого контура (одно прохождение) с применением азота в качестве сушильного и распыляющего газа. При распылении подаваемой жидкости применяли распылитель Niro с 1,0 мм соплом для жидкости. Аспиратор системы регулировали для поддержания давления в системе на уровне -2,0ʺ водного столба.

[00296] Для изготовления сухого порошка следовали следующим условиям распылительного высушивания. В случае состава XX концентрация твердых веществ в жидком исходном сырье составляла 12 г/л, температура на входе технологического газа составляла от 120°С до 140°С, температура на выходе технологического газа составляла 40°С, расход сушильного газа составлял 80 кг/ч, расход распылительного газа составлял 352,2 г/мин, обратное давление распылительного газа на входе распылителя составляло от 45 фунтов/кв. дюйм до 57 фунтов/кв. дюйм, и расход жидкого исходного сырья составлял 75 мл/мин. Полученный в результате сухой порошкообразный состав приведен в таблице 59. Итраконазол в составе являлся аморфным.

В. Характеристика порошка

[00297] Характеристики объемного размера частиц для состава приведены в таблице 60. Разброс при 1 бар, составляющий 1,83 для состава XX, указывает на относительно узкое распределение по размерам. Соотношение дисперсности при 1 бар/4 бар, составляющее 1,06 для состава XX, указывает на то, что размер частиц является относительно независимым от энергии дисперсии, требуемой характеристики, которая обеспечивает схожую дисперсию в диапазоне значений энергии дисперсии.

[00298] Потерю веса состава XX измеряли посредством TGA и было показано, что она составляла 0,34%.

[00299] Содержание итраконазола в составе XX измеряли посредством HPLC-UV, и оно составляло 100,9% от номинального.

Пример 16. Сухие порошкообразные составы на основе кристаллического итраконазола, полученные для применения в исследованиях токсичности в течение 28 дней.

А. Получение порошка

[00300] Нанокристаллический итраконазол для состава XXI получали в виде суспензии, содержащей 25 вес.% итраконазола (партия ITZ-0715005 SMS Pharma) и 2,5 вес.% полисорбата. Полисорбат 80 растворяли в 72,5% деионизированной воде с помощью магнитной мешалки, затем добавляли итраконазол и суспендировали путем перемешивания посредством магнитной мешалки. После суспендирования всего итраконазола состав обрабатывали посредством Netzsch MiniCer с применением среды для измельчения 0,2 мм (TOSOH, Токио, Япония) с 90% заполнением камеры. Для изготовления суспензии итраконазола применяли следующие условия. Скорость мельницы составляла 3000 об/мин, скорость насоса на входе составляла 100 об/мин, температура рециркуляционного охладителя составляла 10°С, давление воздуха на входе составляло 4,5 бара, и продолжительность цикла составляла 30-40 минут. Данным образом обрабатывали восемь суспензий и объединяли с получением конечной партии суспензии. Конечный медианный размер частиц (Dv(50)) размолотой суспензии составлял 130 нм.

[00301] Нанокристаллический итраконазол для состава XXII получали в виде суспензии, содержащей 10 вес.% итраконазола и 0,7 вес.% олеиновой кислоты, 1,5% гидроксида аммония в деионизированной воде. Олеиновую кислоту растворяли в 87,8% деионизированной воде с помощью магнитной мешалки, а затем добавляли гидроксид аммония и растворяли посредством магнитной мешалки. Наконец, добавляли итраконазол и перемешивали с помощью магнитной мешалки с образованием суспензии. После суспендирования всего итраконазола состав обрабатывали посредством Netzsch MiniCer с применением среды для измельчения 0,5 мм (TOSOH, Токио, Япония) с 90% заполнением камеры. Для изготовления суспензии итраконазола применяли следующие условия. Скорость мельницы составляла 3000 об/мин, скорость насоса на входе составляла 100 об/мин, температура рециркуляционного охладителя составляла 10°С, давление воздуха на входе составляло 4,5 бара, и продолжительность цикла составляла 200-240 минут. Данным образом обрабатывали восемь суспензий и объединяли с получением конечной партии суспензии. Конечный медианный размер частиц (Dv(50)) размолотой суспензии составлял 115 нм.

[00302] Микрокристаллический итраконазол для состава XXIII получали с применением струйной мельницы Qualification Micronizer (Sturtevant, Ганновер, Массачусетс, США). Давление подачи устанавливали на 85 фунтов/кв. дюйм и давление измельчения устанавливали на 45 фунтов/кв. дюйм. Итраконазол непрерывно подавали в мельницу, пока не было размолото 480,0 г итраконазола. Конечный медианный размер частиц (Dv(50)) размолотого API составлял 1640 нм. Тонкоизмельченный итраконазол для состава XXIII затем вводили в состав суспензии, состоящей из 10 вес.% итраконазола и 0,25 вес.% полисорбата 80 в деионизированной воде. Размер партии составлял 4800 г. Полисорбат 80 растворяли в 88,75% деионизированной воде посредством магнитной мешалки, затем медленно добавляли итраконазол и обеспечивали перемешивание до тех пор, пока суспензия не стала визуально диспергированной и однородной.

[00303] Получали суспензии исходного сырья и применяли для изготовления сухих порошков, состоящих из кристаллического итраконазола и других дополнительных вспомогательных веществ. Целевой являлась лекарственная нагрузка итраконазола, составляющая 50 вес.% в пересчете на сухое вещество. Суспензии исходного сырья, которые применяли для распылительного высушивания частиц, получали следующим образом. Требуемое количество воды отвешивали в стеклянный сосуд соответствующего размера. В воду добавляли вспомогательные вещества и обеспечивали перемешивание раствора до визуальной прозрачности. Затем к раствору вспомогательных веществ добавляли содержащую итраконазол суспензию и перемешивали до визуальной однородности. Исходное сырье затем подвергали распылительному высушиванию. В ходе распылительного высушивания исходное сырье перемешивали. Значения массы отдельного исходного сырья для состава XXI составляли 7,5 кг в каждом случае. Шесть из таких видов исходного сырья являлись высушенными распылением, что поддерживало производственные операции в течение четырнадцати часов. Значения массы отдельного исходного сырья для состава XXII составляли 6,0 кг в каждом случае. Три из таких видов исходного сырья являлись высушенными распылением, что поддерживало производственные операции в течение шести часов. Значения массы отдельного исходного сырья для состава XXIII составляли 8,0 кг в каждом случае. Четыре из таких видов исходного сырья являлись высушенными распылением, что поддерживало производственные операции в течение примерно 11 часов. В таблице 61 перечислены компоненты исходного сырья, применяемого в получении сухих порошков.

[00304] Сухие порошки составов XXI-XXIII изготовляли из данного исходного сырья посредством распылительного высушивания с помощью распылительной сушилки Niro Mobile Minor (GEA Process Engineering Inc., Колумбия, Мэриленд) со сбором посредством мешочного фильтра. Система работала в режиме открытого контура (одно прохождение) с применением азота в качестве сушильного и распыляющего газа. При распылении подаваемой жидкости применяли распылитель Niro с двухжидкостной форсункой с 1,0 мм соплом для жидкости. Аспиратор системы регулировали для поддержания давления в системе на уровне -2,0ʺ водного столба.

[00305] Для изготовления сухих порошков следовали следующим условиям распылительного высушивания. В случае составов XXI и XXII концентрация твердых веществ в жидком исходном сырье составляла 3%, температура на входе технологического газа составляла от 170°С до 190°С, температура на выходе технологического газа составляла 65°С, расход сушильного газа составлял 80,0 кг/ч, расход распылительного газа составлял 250,0 г/мин, и расход жидкого исходного сырья составлял 50,0 г/мин. Полученные в результате сухие порошкообразные составы приведены в таблице 64. В случае состава XXIII концентрация твердых веществ в жидком исходном сырье составляла 1,2%, температура на входе технологического газа составляла 170-190°С, температура на выходе технологического газа составляла 65°С, расход сушильного газа составлял 80,0 кг/ч, расход распылительного газа составлял 250,0 г/мин, и расход жидкого исходного сырья составлял 50,0 г/мин. Полученный в результате сухой порошкообразный состав приведен в таблице 63.

В. Характеристика порошка

[00306] Характеристики объемного размера частиц для трех составов приведены в таблице 64. Разброс при 1 бар, составляющий менее 2,05 для составов XII-XV, указывает на относительно узкое распределение по размерам. Соотношение дисперсности при 1 бар/4 бар, составляющее менее 1,25 для составов XXI-XXIII, указывает на то, что они относительно независимы от энергии дисперсии, требуемой характеристики, которая обеспечивает схожую дисперсию частиц в диапазоне значений энергии дисперсии.

[00307] Потерю веса составов XXII-XXIII измеряли посредством TGA, и она подробно описана в таблице 65.

[00308] Содержание итраконазола в составах XXI-XXIII измеряли посредством HPLC-UV, и оно подробно изложено в таблице 66.

Пример 17. Исследования токсичности А и В посредством ингаляции в течение 28 дней у крыс.

А. Материалы и способы

С целью оценки фармакокинетики как в плазме крови, так и в легком, а также возможности локальной токсичности в ткани проводили два отдельных исследования в течение 28 дней. В первом исследовании, исследовании А в течение 28 дней, обеспечивали введение 5 группам животных ежедневно в течение 28 дней либо контролей, представляющих собой воздух ибо плацебо, либо одной из трех доз состава XX. Во втором исследовании, исследовании В в течение 28 дней, обеспечивали дозирование 7 группам крыс одного из трех составов на основе кристаллического итраконазола в виде наночастиц ежедневно в течение 28 дней, или в случае одной группы раз в три дня. Группы и достигнутые дозы подробно описаны в таблицах 67 и 68.

В обоих исследованиях образцы крови и ткани легкого отбирали у крыс после первого и последнего введения посредством ингаляции каждого состава с целью оценки воздействия на легкое и системного воздействия и накопления итраконазола у самцов и самок крыс. Кроме того, образцы легочной ткани, в том числе гортани, трахеи, бифуркации трахеи (киля) и легких, отбирали у всех животных через 24 часа после последней дозы с целью оценки изменений, представляющих собой микроскопические патологии, возникающих в результате дозирования. Концентрации итраконазола в плазме крови и легком в образцах измеряли посредством утвержденных способов LC-MS/MS.

В. Результаты - плазма крови

Максимальные средние концентрации итраконазола в плазме крови (C_max) и значения площади под кривыми средней концентрации в плазме крови от времени, оцененные до времени последнего измеримого образца (AUC_{0-последний}) в дни 1 и 28 у самцов и самок крыс в исследовании А в течение 28 дней с применением аморфного итраконазола, обобщены в таблице 69, и в исследовании B в течение 28 дней с применением кристаллического итраконазола, обобщены в таблице 70.

Несмотря на отличия в абсолютных достигнутых дозах между различными составами, понятно, что пик (C_max) и общее (AUC_{0-последний}) системное воздействие в случае PUR1920 является выше, чем таковое в случае любого из кристаллических составов, как после однократной дозы (день 1), так и после повторного дозирования (день 28). В таблице 71, приведенной ниже, обобщены нормализованные по дозе средняя C_max и AUC_{0-последний} в случае итраконазола для каждого из составов в обоих исследованиях в течение 28 дней с применением целевой дозы, составляющей 15 мг/кг/день, в каждом исследовании. Нормализации достигали путем деления измеренных значений воздействия на фактическую достигнутую дозу для каждого исследования в каждый день.

Нормализованные по дозе C_max и AUC_{0-последний} для системного воздействия итраконазола у крыс в день 1 являлись самыми высокими после воздействия состава XX. Ко дню 28 состав XX все еще в общем проявлял более высокие нормализованные по дозе C_max и AUC_{0-последний} относительно кристаллического состава XXI, в частности у самок, однако в случае некоторых составов отличие было менее выраженным при несколько более высоком значении AUC_{0-последний} у самцов. Такие данные демонстрируют, что в случае данной достигнутой доставленной в легкое дозы системное воздействие, которое возникает в результате ингаляции кристаллических составов, является в общем меньшим, чем таковое в случае состава XX. Однако учитывая, что системное воздействие зависит как от скорости растворения материала в легком, так и проницаемости ткани легкого, это также демонстрирует, что со временем кристаллические составы действительно показывают адекватное растворение и проникновение в ткань для сужения или устранения отличия, обеспечивая уверенность в том, что кристаллические составы являются не просто нерастворимыми отложениями в легком.

С. Результаты - ткань легкого

Средние значения остаточной концентрации в ткани легкого в дни 1 и 28 (23 часа после окончания предыдущего дозирования) в каждой группе, выраженные как соотношение к соответствующим средним значениям концентрации в плазме крови в один и тот же момент времени, представлены в таблице 72.

Соотношения ткань легкого : плазма крови для итраконазола являлись самыми низкими после воздействия состава XX и являлись, соответственно, гораздо выше для всех кристаллических составов как в день 1, так и день 28. Такие данные показывают, что кристаллические составы обеспечивают существенно более высокое воздействие на легкое с меньшим системным воздействием при тестируемых дозах, увеличивая воздействие в месте действия, при этом сводя к минимуму возможность возникновения нежелательных эффектов от системного воздействия.

D. Результаты - патология в легком

В исследовании А в течение 28 дней полученные микроскопические результаты, связанные с составом XX, были найдены в респираторной ткани при ≥5 мг/кг/день. При всех дозах присутствовало гранулематозное воспаление, от минимального до слабого, а макрофаги и многоядерные гигантские клетки часто содержали внутрицитоплазматические спикулы. При самой высокой дозе, где был включен период восстановления в течение 28 дней, они восстановились лишь частично. Зарегистрированная патология считалась неблагоприятной при всех дозах из-за ее рассредоточенного проявления и того факта, что она не полностью исчезла в течение периода выздоровления. Спикулообразные образования, отмеченные при патологии, как представляется, являются итраконазолом, который, как авторы настоящего изобретения предполагают, образуется, когда аморфный материал перенасыщает жидкость выстилки легкого и межклеточное пространство, что ведет к кристаллизации API после нескольких доз. Исследования воздействия с более короткой продолжительностью с тем же составом не показали таких результатов.

В исследовании B в течение 28 дней составы XXI и XXIII ассоциировались с минимальными неблагоприятными накоплениями пенистых макрофагов в легких только при 40 мг/кг/день в случае состава XXI, единственного состава, дозирование которого осуществляли на том уровне. Не было четкого различия в частоте возникновения и тяжести обнаруженных результатов между крысами, которых дозировали составами XXI-XXIII при сопоставимых уровнях дозы. В целом уровень, при котором отсутствуют видимые неблагоприятные воздействия (NOAEL), составлял примерно 15 мг/кг/день в случае всех трех тестируемых кристаллических составов.

Патологические результаты, связанные с аморфными композициями в дыхательных путях крыс, имели иной характер, чем те, которые индуцированы кристаллическими составами, при этом результаты в последней группе в большей степени связаны с реакцией клиренса на скопившийся материал в просвете дыхательных путей по сравнению с гранулематозным воспалением в слизистой оболочке. Кроме того, связанные с аморфным составом результаты вовлекали больше областей в дыхательных путях и являлись неблагоприятными при более низкой дозе.

Выводы

Системное воздействие, т.е. уровни итраконазола в плазме крови крыс являлись самыми высокими после введения состава XX. Системное воздействие в общем являлось более низким после введения посредством ингаляции составов XXI-XXIII, хотя ко дню 28 дозирования отличия являлись меньшими, чем после однократной дозы. Воздействие на легкое, однако, было заметным и соответственно выше в случае составов XXI-XXIII по сравнению с составом XX. При сравнении воздействия на легкое и системного воздействия соотношение в случае состава XX способствовало воздействию на легкое, а не системному воздействию. Однако соотношение легкое : плазма крови являлось существенно выше в случае каждого из кристаллических составов, XXI-XXIII. Такие данные указывают на то, что кристаллические составы обеспечивают существенно более высокие локальные концентрации итраконазола, при этом приводя в результате к такому же или меньшему системному воздействию, как состав XX.

Аморфная природа итраконазола в составе XX приводит к повышенной растворимости и быстрому проходу через легкое в системный кровоток, о чем свидетельствует значительно более высокое системное воздействие в день 1. Дозирование состава XX также приводило в результате к очаговой токсичности в форме спикулообразных отложений в слизистой оболочке, что обуславливало гранулематозное воспаление, которое являлось неблагоприятным при всех тестируемых дозах, и всего 5 мг/кг/день. При применении кристаллических наночастиц в составах XXI-XXIII удержание в легком являлось существенно выше, что приводило к более высокому локальному воздействию, чем при применении аморфных составов, при этом обычно с таким же или меньшим системным воздействием. Данное изменение в профиле воздействия обладает преимуществом в повышении эффективности в легком, при этом нежелательные эффекты системного воздействия итраконазола не являются хуже и возможно дополнительно сведены к минимуму относительно состава XX. Кроме того, составы XXI-XXIII показали значительно более низкий потенциал в отношении неблагоприятных микроскопических патологических результатов, несмотря на существенно более высокое локальное воздействие.

Краткое описание in-vitro и краткое описание примера in-vivo

Исследование эффектов физической формы итраконазола в сухих порошкообразных составах включало многократное прогрессирование посредством исследований растворения и проницаемости in-vitro и исследований фармакокинетики и токсичности однократной и многократной доз in-vivo. Исследования растворения in-vitro демонстрируют, что физическая форма итраконазола, а также размер кристаллических частиц в составе, играют важную роль в определении скорости растворения, а также скорости, с которой доставленный материал, как ожидается, будет проходить через легкое в системный кровоток. Такие данные демонстрируют способность контролировать ключевые аспекты как воздействия в легком, так и системного воздействия для обеспечения модулирования как эффективности, так и, возможно, модулирования неблагоприятных результатов. Такие результаты in-vitro тестировали в исследовании РК ингаляции однократной дозы in-vivo, подтверждающем, что при доставке посредством ингаляции порошки с кристаллическими наночастицами итраконазола приводили в результате к более длительному удержанию в легком, обуславливая более высокое соотношение легкого к плазме крови, а также сниженному пику и общему системному воздействию по сравнению с составом, содержащим аморфный итраконазол, после однократной дозы. Пример, обобщающий исследования токсичности посредством ингаляции в течение 28 дней, дополнительно продемонстрировал, что различные значения кинетики воздействия посредством аморфного и кристаллического итраконазола в сухих порошкообразных составах, в отношении воздействия на легкое и системного воздействия, сохраняются в течение нескольких дней дозирования. Кроме того, при исследовании эффектов микроскопической патологии аморфного и кристаллического материалов после нескольких дней дозирования, очевидно, что существуют различия как в природе, так и тяжести таких результатов, при этом кристаллический материал показывает меньшее количество неблагоприятных результатов и только при более высоких значениях воздействия на легкое.

Настоящее изобретение относится к сухим порошкообразным составам, содержащим пригодные для вдыхания сухие частицы, которые содержат 1) противогрибковое средство в виде кристаллических частиц, 2) стабилизатор и 3) одно или несколько вспомогательных веществ. 8 н. и 39 з.п. ф-лы, 17 пр., 72 табл., 24 ил.

1. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок, содержащий однородные пригодные для вдыхания сухие частицы, которые содержат a) итраконазол в форме кристаллических частиц; b) стабилизатор, где стабилизатор представляет собой полисорбат 80 или олеиновую кислоту или ее соль; c) лейцин; и d) соль натрия, причем кристаллические частицы находятся в форме субчастиц от 50 нм до 1750 нм, причем сухой порошок имеет период полурастворения, составляющий 4,13 минут или более, но менее чем 16,84 минут, как измерено посредством воздействия 10 мг сухого порошка из капсулы HPMC размера 3 с применением ингалятора RS01 при 60 л/мин для общего объема 4 л, посредством сбора пригодной для вдыхания массы на мембране фильтра из стеклянного микроволокна с применением системы сбора UniDose и посредством оценки профиля растворения в устройстве USP V – «лопасть над диском» с использованием 500 мл среды на основе фосфатно-солевого буферного (PBS) раствора с pH 7,4, содержащей 2,0% додецилсульфата натрия при 37°C.

2. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по п. 1, где субчастица составляет от 50 нм до 800 нм (Dv50).

3. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по п. 1, где субчастица составляет от 50 нм до 300 нм (Dv50).

4. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по п. 1, где субчастица составляет от 50 нм до 200 нм (Dv50).

5. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по п. 1, где субчастица составляет от 100 нм до 300 нм (Dv50).

6. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где итраконазол присутствует в количестве от 1% до 95% по весу.

7. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где итраконазол присутствует в количестве от 40% до 90% по весу.

8. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где итраконазол присутствует в количестве от 55% до 85% по весу.

9. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где итраконазол присутствует в количестве от 55% до 75% по весу.

10. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из пп. 1-8, где итраконазол присутствует в количестве от 65% до 85% по весу.

11. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из пп. 1-7, где итраконазол присутствует в количестве от 40% до 60% по весу.

12. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где итраконазол является на по меньшей мере 50% кристаллическим.

13. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где соотношение итраконазол:стабилизатор (вес:вес) составляет от 1:1 до 50:1.

14. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где соотношение итраконазол:стабилизатор (вес:вес) составляет 10:1 или больше, 10:1 или 20:1.

15. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где соотношение итраконазол:стабилизатор (вес:вес) составляет от 5:1 до 20:1, от 7:1 до 15:1 или от 9:1 до 11:1.

16. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где стабилизатор присутствует в количестве от 0,05% до 45% по весу.

17. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где стабилизатор присутствует в количестве от 4% до 10% по весу.

18. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где лейцин присутствует в количестве от 5% до 50% по весу.

19. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где соль натрия присутствует в количестве от 10% до 99% по весу.

20. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по п. 19, где соль натрия присутствует в количестве от 5% до 50% по весу.

21. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащий одно или несколько дополнительных вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из соли, содержащей катион одновалентного металла, соли, содержащей катион двухвалентного металла, сахароспирта или их комбинаций.

22. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где соль натрия выбрана из группы, состоящей из хлорида натрия и сульфата натрия.

23. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по п. 22, где соль натрия представляет собой хлорид натрия.

24. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по п. 22, где соль натрия представляет собой сульфат натрия.

25. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из пп. 1-15, где стабилизатор представляет собой полисорбат 80 и присутствует в количестве, составляющем 10 вес.% или меньше.

26. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из пп. 1-15, где стабилизатор представляет собой олеиновую кислоту или ее соль и присутствует в количестве, составляющем 10 вес.% или меньше.

27. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по п. 25, где стабилизатор представляет собой полисорбат 80 и присутствует в количестве, составляющем 7 вес.% или меньше.

28. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по п. 26, где стабилизатор представляет собой олеиновую кислоту или ее соль и присутствует в количестве, составляющем 7 вес.% или меньше.

29. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по п. 25, где стабилизатор представляет собой полисорбат 80 и присутствует в количестве, составляющем 3 вес.% или меньше.

30. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по п. 26, где стабилизатор представляет собой олеиновую кислоту или ее соль и присутствует в количестве, составляющем 3 вес.% или меньше.

31. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где пригодные для вдыхания сухие частицы характеризуются объемным медианным геометрическим диаметром (VMGD), составляющим 10 микронов или меньше.

32. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где пригодные для вдыхания сухие частицы характеризуются объемным медианным геометрическим диаметром (VMGD), составляющим 5 микронов или меньше.

33. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где пригодные для вдыхания сухие частицы характеризуются плотностью после утряски, составляющей от 0,2 г/куб. см до 1,0 г/куб. см.

34. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где сухой порошок характеризуется MMAD, составляющим от 1 микрона до 5 микронов.

35. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где сухие частицы характеризуются соотношением дисперсности при 1/4 бар (1/4 бар), составляющим менее 1,5, как измерено посредством лазерной дифракции.

36. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из пп. 1-34, где сухие частицы характеризуются соотношением дисперсности при 0,5/4 бар (0,5/4 бар), составляющим 1,5 или меньше, как измерено посредством лазерной дифракции.

37. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где сухой порошок характеризуется FPF менее 5 микронов, составляющей 25% или больше от общей дозы.

38. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где сухой порошок доставляется пациенту посредством пассивного ингалятора сухого порошка из капсулы.

39. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из предыдущих пунктов, где пригодные для вдыхания сухие частицы характеризуются массой порошка, испускаемого из капсулы, составляющей по меньшей мере 80% при испускании из пассивного ингалятора сухого порошка, который характеризуется сопротивлением, составляющим квадратный корень 0,036 (кПа)/литры в минуту при следующих условиях: скорость потока при ингаляции 30 л/мин. в течение периода 3 секунды с использованием капсулы размера 3, которая содержит общую массу 10 мг, при этом указанная общая масса состоит из пригодных для вдыхания сухих частиц, и где объемный медианный геометрический диаметр пригодных для вдыхания сухих частиц, испускаемых из ингалятора, измеренный посредством лазерной дифракции, составляет 5 микронов или меньше.

40. Применение противогрибкового пригодного для вдыхания сухого порошка по любому из предыдущих пунктов в изготовлении лекарственного средства для лечения грибковой инфекции, причем лекарственное средство пригодно для введения в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом.

41. Применение противогрибкового пригодного для вдыхания сухого порошка по любому из пп. 1-39 в изготовлении лекарственного средства для лечения грибковой инфекции, причем лекарственное средство пригодно для введения в дыхательные пути нуждающегося в этом пациента с кистозным фиброзом.

42. Применение противогрибкового пригодного для вдыхания сухого порошка по любому из пп. 1-39 в изготовлении лекарственного средства для лечения грибковой инфекции, причем лекарственное средство пригодно для введения в дыхательные пути нуждающегося в этом пациента с астмой.

43. Применение противогрибкового пригодного для вдыхания сухого порошка по любому из пп. 1-39 в изготовлении лекарственного средства для лечения аспергиллеза, причем лекарственное средство пригодно для введения в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом.

44. Применение противогрибкового пригодного для вдыхания сухого порошка по любому из пп. 1-39 в изготовлении лекарственного средства для лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеза (ABPA), причем лекарственное средство пригодно для введения в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом.

45. Применение противогрибкового пригодного для вдыхания сухого порошка по любому из пп. 1-39 в изготовлении лекарственного средства для лечения или снижения частоты возникновения или тяжести обострения респираторного заболевания, причем лекарственное средство пригодно для введения в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, где обострение представляет собой грибковую инфекцию.

46. Применение противогрибкового пригодного для вдыхания сухого порошка по любому из пп. 1-39 в изготовлении лекарственного средства для лечения грибковой инфекции у пациента с иммунной недостаточностью, причем лекарственное средство пригодно для введения в дыхательные пути нуждающегося в этом пациента с иммунной недостаточностью.

47. Противогрибковый пригодный для вдыхания сухой порошок по любому из пп. 1-39, полученный посредством способа, включающего стадии распылительного высушивания суспензии, стабилизированной поверхностно-активным веществом, где получают сухие частицы, которые являются по своему составу однородными.