ПОРОШКИ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ С УЛЬТРАНИЗКОЙ ПЛОТНОСТЬЮ Российский патент 2018 года по МПК A61K9/16 A61K31/198 A61K31/05 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/724781, поданной 9 ноября 2012 года; предварительной заявки на патент США №61/884319; предварительной заявки на патент США №61/884315; предварительной заявки на патент США №61/884436, все из которых поданы 30 сентября 2013 года. Настоящая заявка является частично продолжающей заявкой для заявки №13/679245, поданной 16 ноября 2012 года, на основании которой был выдан патент США №8545878, и частично продолжающей заявкой для заявки па патент США №13/945160, поданной 18 июля 2013 года. Содержание всех указанных выше заявок включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Доставка больших доз лекарственного средства путем ингаляции является крайне сложной. Ингаляторы сухого порошка обеспечивают преимущества при доставке больших доз лекарственных средств. Если рассматривать состав в виде сухого порошка, то выбор состава с высоким процентным содержанием лекарственного средства и низким процентным содержанием вспомогательных веществ может способствовать доставке больших доз лекарственного средства, но получение и применение указанных порошков может быть затруднено. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что сухой порошок для ингаляции с ультранизкой плотностью делает возможным размещение высоких доз порошка в камере для доставки и при этом высвобождается из ингалятора в виде частиц, вдыхаемых с высокой эффективностью.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В изобретении предложены фармацевтические композиции для доставки путем ингаляции, содержащие частицы, содержащие фармацевтический агент и имеющие геометрический размер более примерно 5 мкм и плотность после утряски менее примерно 0,075 г/см³. В изобретении также предложены способы доставки фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению в дыхательные пути пациента. В одном из вариантов реализации фармацевтические композиции содержат частицы, содержащие леводопу для доставки в дыхательные пути пациента, страдающего болезнью Паркинсона, путем ингаляции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из вариантов реализации изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для доставки путем ингаляции, содержащую частицы, содержащие фармацевтический агент и имеющие средний геометрический размер более примерно 5 микрон (мкм) и плотность после утряски менее примерно 0,075 г/см³. Согласно одному из аспектов изобретения плотность после утряски составляет от примерно 0,02 до 0,075 г/см³. Согласно другому аспекту изобретения плотность после утряски составляет от примерно 0,02 до 0,05 г/см³. Согласно дополнительному аспекту изобретения плотность после утряски составляет от примерно 0,03 до 0,06 г/см³. Согласно одному из аспектов изобретения плотность после утряски составляет от примерно 0,03 до 0,04 г/см³. Согласно другому аспекту изобретения средний геометрический размер составляет примерно от 5 мкм до 30 мкм, от 5 мкм до 10 мкм, от 7 мкм до 15 мкм или от 7 мкм до 12 мкм.

В другом варианте реализации изобретение представляет собой способ доставки фармацевтического агента в дыхательную систему пациента, включающий стадии:

обеспечения порошка в камере и ингаляторе для пациента, при этом указанный порошок содержит частицы фармацевтического агента;

диспергирования порошка путем активации вдохом пациента;

доставки частиц в дыхательную систему пациента;

при этом при диспергировании порошка средний геометрический диаметр частиц, доставляемых в дыхательную систему пациента, меньше диаметра частиц, содержащихся в указанной камере.

Согласно одному из аспектов изобретения порошок имеет плотность после утряски менее примерно 0,75 г/см³, от примерно 0,02 до 0,075 г/см³ или от примерно 0,025 до 0,055 г/см³.

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения ингалятор представляет собой ингалятор сухого порошка. Можно использовать ряд ингаляторов, включая Aerolizer, Diskus, Flexhaler, Handihaler, Neohaler, Pressair, Rotahaler, Turbohaler и Twisthaler. Другие ингаляторы сухого порошка, которые можно применять, описаны в патенте США №6766799, патенте США №7278425 и патенте США №8496002, содержание каждого из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки в той части, которая касается ингаляционных устройств, описанных в настоящей заявке.

Согласно одному из аспектов изобретения камера представляет собой капсулу или блистерную упаковку. Согласно одному из аспектов изобретения ингалятор имеет сопротивление от примерно 0,05 до примерно 0,25, от примерно 0,15 до примерно 0,25, от 0,05 до примерно 0,15, от 0,2 до примерно 0,25 или примерно 0,2. Сопротивление согласно настоящему описанию измеряют как: квадратный корень из см Н₂О/(литры/минута).

Согласно другому аспекту изобретения порошок в указанной камере имеет средний геометрический размер более примерно 5 мкм, от примерно 5 мкм до примерно 30 мкм, от примерно 5 мкм до примерно 15 мкм или от примерно 7 мкм до примерно 12 мкм. В одном конкретном варианте реализации частицы в указанной камере имеют средний геометрический диаметр 10-12 мкм, а частицы, доставляемые в дыхательные пути пациента, имеют средний геометрический диаметр 8-9 мкм. В другом варианте реализации средний геометрический диаметр частиц, доставляемых в дыхательные пути пациента, меньше диаметра частиц в указанной камере на величину в диапазоне от 5% до 20%, от 5% до 10% или от 8% до 15%.

В одном из вариантов реализации изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для доставки путем ингаляции, содержащую частицы леводопы, имеющие геометрический размер более примерно 5 мкм и плотность после утряски менее примерно 0,075 г/см³. Согласно одному из аспектов настоящего изобретения частицы содержат фосфолипид. Согласно другому аспекту настоящего изобретения частицы содержат соль. Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения частицы содержат поверхностно-активное вещество или полимер.

В одном из вариантов реализации частицы согласно настоящему изобретению имеют площадь внешней поверхности более 10 м²/г. В другом варианте реализации площадь внешней поверхности составляет более 15 м²/г, более 20 м /г или от примерно 10 м²/г до примерно 50 м²/г.

В одном конкретном варианте реализации изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для доставки путем ингаляции, содержащую частицы леводопы, имеющие геометрический размер от примерно 8 мкм до примерно 12 мкм и плотность после утряски от примерно 0,025 г/см³ до примерно 0,050 г/см³. Настоящее изобретение в некоторых случаях может быть охарактеризовано частицами, имеющими аэродинамический диаметр от примерно 2,5 мкм до 5 мкм, частицами, имеющими площадь внешней поверхности от примерно 10 м²/г до примерно 50 м²/г, или указанными частицами, дополнительно содержащими соль и фосфолипид. В одном конкретном варианте реализации изобретение представляет собой композицию для доставки путем ингаляции, содержащую частицы леводопы, дипальмитоилфосфатидилхолин и хлорид натрия, при этом указанные частицы имеют геометрический размер от примерно 8 мкм до примерно 12 мкм и плотность после утряски от примерно 0,025 г/см³ до примерно 0,050 г/см³. В более конкретном варианте реализации изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для доставки путем ингаляции, содержащую частицы леводопы, дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC) и хлорид натрия, при этом указанные частицы имеют геометрический размер от примерно 8 мкм до примерно 12 мкм и плотность после утряски от примерно 0,025 г/см³ до примерно 0,050 г/см³, аэродинамический диаметр от примерно 2,5 мкм до 5 мкм и площадь внешней поверхности от примерно 10 до примерно 50 м²/г.

Порошок для ингаляций может содержать дополнительные вспомогательные вещества. Примеры вспомогательных веществ включают соли, такие как хлорид натрия (NaCl), цитрат натрия, лактат натрия и хлорид калия, и фосфолипиды, такие как дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), дилауроилфосфатидилхолин (DLPC), двунасыщенный фосфатидилхолин (DSPC). В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит порошок, содержащий 90% леводопы, 8% дипальмитоилфосфатидилхолина и 2% хлорида натрия, где процентное содержание приведено в пересчете на количество сухих твердых веществ в порошке. В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит ингалируемый порошок, в котором массовое отношение сухих веществ леводопа : DPPC : NaCl составляет 90:8:2. В другом варианте реализации капсула содержит ингалируемый порошок, в котором массовое отношение сухих веществ леводопа : DPPC : NaCl составляет 90:5:5.

Гравиметрический анализ с использованием каскадных импакторов представляет собой способ измерения распределения распыляемых частиц по размерам. Каскадный импактор Андерсена (ACI) представляет собой 8-каскадный импактор, который может разделять аэрозоли на девять различных фракций на основании аэродинамического размера. Предельные значения размеров для каждого каскада зависят от скорости потока, при которой эксплуатируют ACI. Предпочтительно ACI калибруют при 60 л/мин. В одном из вариантов реализации для оптимизации частиц используют двухкаскадный осадительный ACI. Двухкаскадный осадительный ACI состоит из ступеней 0, 2 и F восьмикаскадного ACI и позволяет собирать две отдельные фракции порошков. На каждой ступени поток аэрозоля пропускают через отверстия, где происходит его столкновение с поверхностью. Частицы из потока аэрозоля, обладающие достаточно большой инерцией, взаимодействуют с подложкой. Более мелкие частицы, не обладающие достаточной инерцией для взаимодействия с подложкой, остаются в потоке аэрозоля и переносятся на следующую ступень.

ACI калибруют таким образом, что фракцию порошка, собираемую в первой ступени, называют в настоящем описании «фракцией мелкодисперсных частиц» или «FPF». FPF соответствует процентному содержанию частиц, имеющих аэродинамический диаметр менее 5,6 мкм. Фракцию порошка, прошедшую первую ступень ACI и осажденную на улавливающем фильтре, называют «FPF(3,4)». Эта фракция соответствует процентному содержанию частиц, имеющих аэродинамический диаметр менее 3,4 мкм.

Было продемонстрировано, что фракция FPF соответствует фракции порошка, осаждающейся в легких пациента; в то же время было продемонстрировано, что FPF(3,4) соответствует фракции порошка, проникающей в глубокие отделы легких пациента. Согласно настоящему изобретению FPF ингалируемого порошка, содержащегося в капсуле в номинальной дозе (т.е. процентное содержание частиц в порошке, содержащемся в капсуле, имеющих аэродинамический диаметр менее 5,6 мкм), составляет примерно 40% или более. В одном из вариантов реализации FPF номинальной дозы порошка для ингаляции, содержащегося в капсуле, составляет примерно 50%, 60% или 70% или 80%о или 90%. В одном из вариантов реализации FPF составляет от примерно 50% до примерно 60% от номинальной дозы порошка для ингаляции, содержащегося в ингаляторе. В одном из вариантов реализации FPF составляет от примерно 55% до примерно 65% от номинальной дозы порошка для ингаляции, содержащегося в ингаляторе. В одном из вариантов реализации FPF составляет от примерно 50% до примерно 70% от номинальной дозы порошка для ингаляции, содержащегося в ингаляторе. В одном из вариантов реализации FPF составляет от примерно 57% до примерно 62% от номинальной дозы порошка для ингаляции, содержащегося в ингаляторе. В одном из вариантов реализации FPF составляет от примерно 50% до примерно 69% от номинальной дозы порошка для ингаляции, содержащегося в ингаляторе. В одном из вариантов реализации FPF составляет примерно 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64% или 65% от номинальной дозы порошка для ингаляции, содержащегося в ингаляторе.

Согласно настоящему описанию термин «номинальная доза порошка» представляет собой общее количество порошка, содержащееся в капсуле. Согласно настоящему описанию термин «номинальная доза лекарственного средства» представляет собой общее количество лекарственного средства (например, леводопы), содержащееся в номинальной дозе порошка. Связь номинальной дозы порошка с номинальной дозой лекарственного средства соответствует содержанию лекарственного средства в процентах в порошке.

В одном из вариантов реализации номинальная доза порошка составляет 25-50 мг в пересчете на массу сухих веществ. В дополнительном варианте реализации номинальная доза порошка составляет 25-40 мг в пересчете на массу сухих веществ. В дополнительном варианте реализации номинальная доза порошка составляет 30-35 мг в пересчете на массу сухих веществ или 32-38 мг в пересчете на массу сухих веществ.

Другой способ измерения распределения распыляемых частиц по размерам является использованием многокаскадного жидкостного импинджера (MSLI). Принцип работы многокаскадного жидкостного импинджера (MSLI) аналогичен принципу действия каскадного импактора Андерсона (ACI), но вместо восьми ступеней в MSLI используют пять. Кроме того, каждая ступень MSLI состоит из стекловидной фритты, увлажненной метанолом, вместо твердой подложки, используемой на каждой ступени в ACI. Увлажненную ступень используют для предотвращения отражения и вторичного уноса, которые могут происходить в ACI. MSLI используют для подтверждения зависимости от скорости потока для порошка. Это можно проводить путем эксплуатации MSLI при 30, 60 и 90 л/мин и измерения фракции порошка, собранного па 1 ступени и улавливающем фильтре. Если фракции, собранные на каждой ступени, остаются практически неизменными для различных скоростей потока, то порошок рассматривают как по существу не зависящий от скорости потока.

В одном из вариантов реализации ингалируемые порошки согласно настоящему изобретению имеют плотность после утряски менее примерно 0,075 г/см³. Например, частицы имеют плотность после утряски от 0,02 г/см³ до 0,075 г/см³, от 0,02 г/см³ до 0,05 г/см³, от 0,03 г/см³ до 0,06 г/см³, от 0,03 г/см³ до 0,04 г/см³ или менее примерно 0,05 г/см³ или плотность после утряски менее примерно 0,04 г/см³, плотность после утряски менее примерно 0,03 г/см³. Плотность после утряски можно измерять с использованием приборов, известных специалистам в данной области техники, таких как Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester (Vankel, N.C.) или прибор GEOPYC™ (Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA, 30093). Плотность после утряски является стандартным показателем плотности массы в оболочке. Плотность после утряски можно определять при помощи способа определения объемной плотности и плотности после утряски согласно USP, United States Pharmacopia Convention, Rockville, Md., 10^th Supplement, 4950-4951, 1999. Характерные признаки, которые могут способствовать снижению плотности после утряски, включают неоднородную текстуру поверхности и пористую структуру. Плотность массы в оболочке для изотропных частиц определяют как массу частицы, отнесенную к минимальному объему сферической оболочки, внутри которого может быть заключена указанная частица. В одном из вариантов реализации изобретения частицы имеют плотность массы в оболочке менее примерно 0,4 г/см³.

Ингалируемый порошок согласно настоящему изобретению имеет предпочтительный размер частиц, например, объемный средний геометрический диаметр (VMGD), составляющий по меньшей мере примерно 1 микрон (1 мкм). В одном из вариантов реализации VMGD составляет более 5 мкм. В других вариантах реализации VMGD составляет от примерно 5 мкм до 30 мкм, от примерно 5 мкм до 10 мкм, от примерно 7 мкм до 15 мкм и от примерно 7 мкм до 12 мкм. Диаметр частиц, высушенных распылением, например, VMGD, можно измерять с использованием прибора лазерной дифракции (например, Helos производства Sympatec, Принстон, Нью-Джерси). В данной области техники хорошо известны и другие приборы для измерения диаметра частиц. Диаметр частиц в образце может быть различным в зависимости от таких факторов, как состав частиц и способы синтеза. Распределение частиц по размерам в образце можно подбирать для оптимального осаждения в целевых участках дыхательных путей.

Частицы ингалируемого порошка согласно настоящему изобретению предпочтительно имеют «массовый средний аэродинамический диаметр» (MMAD), также называемый в настоящем описании «аэродинамический диаметр», составляющий от примерно 1 мкм до примерно 5 мкм или находящийся в любом поддиапазоне в пределах от примерно 1 мкм до примерно 5 мкм. Например, MMAD составляет от примерно 1 мкм до примерно 3 мкм, или MMAD составляет от примерно 3 мкм до примерно 5 мкм. В одном из вариантов реализации MMAD составляет от 1,5 мкм до 2,5 мкм. Аэродинамический диаметр можно определять экспериментально при помощи способа гравитационного осаждения, где время, за которое совокупность оседающих частиц порошка преодолевает определенное расстояние, используют непосредственно для вычисления аэродинамического диаметра частиц. Косвенным способом измерения массового среднего аэродинамического диаметра (MMAD) является использование многокаскадного жидкостного импинджера (MSLI). Аэродинамический диаметр, d_аэp, можно рассчитать при помощи следующего уравнения:

d_aэp=d_г√ρ_утр,

где d_г представляет собой геометрический диаметр, например, MMGD, а ρ представляет собой плотность порошка.

Порошки для применения в капсулах согласно настоящему изобретению, как правило, получают путем сушки распылением. В некоторых случаях сушка распылением может обеспечивать чрезмерно высушенные частицы, которые плохо поддаются обработке, и введение таких частиц в капсулу и обеспечение при этом достаточной плотности может быть затруднено. Источник азота с конкретным уровнем влаги молено пропускать вокруг, через или сквозь сухой порошок для введения конкретного количества влаги в сухой порошок. Указанная влага может обеспечивать желаемую рабочую плотность порошка. Способы сушки распылением согласно настоящему изобретению описаны в примерах настоящего описания и в патентах США №6848197 и 8197845, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылок.

Ингалируемый порошок, содержащий леводопу, например, такой, как описан выше, используют для наполнения капсул, подходящих для применения в ингаляторе. Термин «материал капсулы», используемый в настоящем описании, относится к материалу, из которого получают оболочку капсулы для ингаляции. В одном из вариантов реализации материал капсулы согласно настоящему изобретению выбран из желатина, производных целлюлозы, крахмала, производных крахмала, хитозана и синтетических пластмасс.

При использовании желатина в качестве материала капсулы примеры согласно настоящему изобретению могут быть выбраны из полиэтиленгликоля (ПЭГ), ПЭГ 3350, глицерина, сорбита, пропиленгликоля, блоксополимеров ПЭО-ППО и других полиспиртов и простых полиэфиров. При использовании производных целлюлозы в качестве материала капсулы примеры согласно настоящему изобретению могут быть выбраны из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы. При использовании синтетических пластмасс в качестве материала капсулы примеры согласно настоящему изобретению могут быть выбраны из полиэтилена, поликарбоната, сложного полиэфира, полипропилена и полиэтилентерефталата. В одном из вариантов реализации материал капсулы дополнительно содержит диоксид титана. В одном из предпочтительных вариантов реализации капсула содержит ГПМЦ и диоксид титана. В одном из вариантов реализации капсула содержит каррагинан. В дополнительном варианте реализации капсула содержит хлорид калия. В дополнительном варианте реализации капсула содержит ГПМЦ, каррагинан, хлорид калия и диоксид титана. В одном из вариантов реализации размер капсулы выбран из 000, 00, 0, 1 или 2. В конкретном варианте реализации капсула имеет размер 00.

В одном конкретном варианте реализации капсула представляет собой капсулу из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ). В другом конкретном варианте реализации капсула представляет собой капсулу из гидроксипропилметилцеллюлозы с размером 00. В одном конкретном варианте реализации материал капсулы содержит ГПМЦ и диоксид титана, а капсула имеет размер 00.

В одном из вариантов реализации капсула 00 содержит от 15 до 50 граммов леводопы в пересчете на массу сухих веществ. В другом варианте реализации капсула 00 содержит от 20 до 40 граммов леводопы в пересчете на массу сухих веществ. В другом варианте реализации капсула 00 содержит от 25 до 35 граммов леводопы в пересчете на массу сухих веществ. В другом варианте реализации капсула 00 содержит примерно 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 или 40 граммов леводопы в пересчете на массу сухих веществ.

Согласно одному из аспектов изобретения порошки имеют низкий электростатический заряд, что позволяет проводить высокодисперсное распыление из капсулы.

Капсулы согласно настоящему изобретению особенно подходят для применения в ингаляторе сухого порошка для доставки композиции сухого порошка, содержащей леводопу, пациенту, пораженному, например, болезнью Паркинсона, и нуждающемуся в лечении леводопой. Пациенту, нуждающемуся в лечении, может требоваться поддерживающая терапия болезни Паркинсона или резервная терапия болезни Паркинсона, например, которая может быть обязательной в случае острого эпизода и/или эпизода застывания, вызванного болезнью Паркинсона. В одном из вариантов реализации капсулы применяют в ингаляторе сухого порошка для доставки эффективного количества композиции сухого порошка пациенту за один вдох, как описано в патентах США №6858199 и 7556798, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылок.

Согласно настоящему описанию термин «эффективное количество» обозначает количество, требуемое для достижения желаемых действия или эффективности. Фактические эффективные количества лекарственного средства могут быть различными в зависимости от конкретного используемого лекарственного средства или его комбинации, конкретной полученной композиции, способа введения и возраста, веса, состояния пациента и тяжести эпизода, подвергающегося лечению. В случае предшественника, агониста дофамина или их комбинации эффективное количество представляет собой количество, уменьшающее симптомы болезни Паркинсона, для которых требуется терапия. Дозировки для конкретных пациентов описаны в настоящей заявке, и специалисты в данной области техники могут определять их, принимая во внимание общепринятые факторы (например, при помощи соответствующего традиционного фармакологического протокола). Например, эффективные количества леводопы, вводимой перорально, находятся в диапазоне от примерно 50 миллиграммов (мг) до примерно 500 мг. Во многих случаях традиционная схема долгосрочного лечения с использованием леводопы (перорально) включает 100 мг восемь (8) раз в день.

Введение более одного предшественника, агониста дофамина или их комбинации, в частности леводопы, карбидопы, апоморфина и других лекарственных средств, можно проводить одновременно или последовательно. Карбидопа или бенсеразид, например, часто вводят для подтверждения полного подавления периферической активности карбоксилазы. Можно использовать внутримышечный, подкожный, пероральный и другие способы введения. В одном из вариантов реализации указанные другие агенты доставляют в дыхательную систему. Указанные соединения или композиции можно вводить до, после или одновременно. В предпочтительном варианте реализации частицы, которые вводят в дыхательные пути, включают и леводопу, и карбидопу. Термин «совместное введение» используют в настоящем описании для обозначения периодического введения конкретного предшественника, агониста дофамина или их комбинации и/или других композиций для лечения эпизодов, а также вызывающих их состояний, описанных в настоящей заявке.

В одном из вариантов реализации долгосрочная терапия с использованием леводопы включает применение фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, в ингаляторе сухого порошка для доставки леводопы путем ингаляции в комбинации с пероральным введением карбидопы. В другом варианте реализации доставку леводопы путем ингаляции обеспечивают во время эпизода, в то время как для долгосрочного лечения можно применять традиционное пероральное введение леводопы/карбидопы. В дополнительном варианте реализации долгосрочная терапия с использованием леводопы включает применение фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, в ингаляторе сухого порошка для доставки леводопы путем ингаляции в комбинации с пероральным введением бенсеразида. В другом варианте реализации доставку леводопы путем ингаляции обеспечивают во время эпизода, в то время как для долгосрочного лечения можно применять традиционное пероральное введение леводопы/бенсеразида.

Настоящее изобретение дополнительно описано при помощи следующих неограничивающих примеров.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Первый способ получения порошка

Леводопу и DPPC выдерживали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего взвешивали требуемые количества воды и этанола и переносили в сосуды для подачи водной (с рубашкой) и органической фазы (без рубашки), соответственно. Температуру рубашки сосуда с водной фазой устанавливали на 55°С, оставляли взвешенную воду нагреваться до 52,5°С, после чего в сосуд с водной фазой добавляли требуемое количество хлорида натрия и L-допы, а в сосуд с органической фазой добавляли требуемое количество DPPC, после чего их растворяли путем перемешивания. Воздушную прослойку в сосуде для подачи водной фазы продували азотом с расходом 70 ст.куб.фут/час (2,0 куб.м/час).

Сушку распылением начинали, запуская поток сушильного газа (расход устанавливали на 95 кг/час) и систему выведения газов, устройство нагревания сушильного газа устанавливали на 125°С. Включали устройство нагрева фильтра для продукта и устанавливали на 60°С, включали устройство нагрева блока с жидкостью и устанавливали на 55°С. После достижения температуры на выходе распылительной сушилки 80°С, запускали газ для распыления (расход устанавливали на 22 г/мин) и чистые растворители (расход водной фазы = 28 мл/мин, расход органической фазы = 42 мл/мин) и оставляли для стабилизации, оставляли систему охлаждаться и для стабилизации при температуре на выходе 52,5°С. Вызывали колебания фильтра с продуктом и устанавливали расход потока для продувки фильтра с продуктом на 15 ст.куб.фут/час (0,4 куб.м/час). После стабилизации системы при 52,5°С переключали блок подачи жидкости на подачу растворителей. В таблице 1 приведены параметры, поддерживаемые на протяжении всей операции.

Порошок после сушки распылением собирали каждый час и переносили в сосуд большего размера, выдерживаемый в контролируемых условиях при 20°С и отн.вл. 15%. После израсходования подаваемых растворителей переключали блок подачи жидкости на подачу чистых растворителей и проводили цикл продолжительностью примерно 10 минут, в это время собирали конечную партию порошка и объединяли с другими партиями. После 10-минутного пропускания чистого растворителя систему останавливали, выключая линии подачи жидкостей, газа для распыления, устройство нагрева сушильного газа, линию подачи сушильного газа и, наконец, систему выведения газов.

Указанный способ обеспечивает порошок, содержащий примерно 3,4% воды по массе.

Пример 2. Второй способ получения порошка и специальная сушка

Леводопу и DPPC выдерживали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего взвешивали требуемые количества воды и этанола и переносили в сосуды для подачи водной (с рубашкой) и органической фазы (без рубашки), соответственно. Температуру рубашки сосуда с водной фазой устанавливали на 55°С, оставляли взвешенную воду нагреваться до 52,5°С, после чего в сосуд с водной фазой добавляли требуемое количество хлорида натрия и L-допы, а в сосуд с органической фазой добавляли требуемое количество DPPC, после чего их растворяли путем перемешивания. Воздушную прослойку в сосуде для подачи водной фазы продували азотом с расходом 70 ст.куб.фут/час (2,0 куб.м/час).

Сушку распылением начинали, запуская поток сушильного газа (расход устанавливали на 95 кг/час) и систему выведения газов, устройство нагревания сушильного газа устанавливали на 125°С. Включали устройство нагрева фильтра для продукта и устройства нагрева оптимизированного продувочного газа и устанавливали на 60°С, включали устройство нагрева блока с жидкостью и устанавливали на 55°С. После достижения температуры на выходе распылительной сушилки 80°С, запускали газ для распыления (расход устанавливали на 22 г/мин), чистые растворители (расход водной фазы = 28 мл/мин, расход органической фазы = 42 мл/мин) и оптимизированный сушильный газ (расход устанавливали на 70 кг/ч) и оставляли для стабилизации, оставляли систему охлаждаться и для стабилизации при температуре на выходе 52,5°С. Вызывали колебания фильтра с продуктом и устанавливали расход потока для продувки фильтра с продуктом на 15 ст.куб.фут/час (0,4 куб.м/час). После стабилизации системы при 52,5°С переключали блок подачи жидкости на подачу растворителей. В таблице 2 приведены параметры, поддерживаемые на протяжении всей операции.

Порошок после сушки распылением собирали каждый час и переносили в сосуд большего размера, выдерживаемый в контролируемых условиях при 20°С и отн.вл. 15%. После израсходования подаваемых растворителей переключали блок подачи жидкости на подачу чистых растворителей и проводили цикл продолжительностью примерно 10 минут, в это время собирали конечную партию порошка и объединяли с другими партиями. После 10-минутного пропускания чистого растворителя систему останавливали, выключая линии подачи жидкостей, оптимизированного сушильного газа, газа для распыления, устройство нагрева сушильного газа, линию подачи сушильного газа и, наконец, систему выведения газов.

Указанный способ обеспечивает порошок, содержащий примерно 2,2% воды по массе. Указанное снижение содержания воды на 1% обеспечивает значительное улучшение стабильности продукта.

Образец 1: Данные для нефасованного порошка (до заполнения):

VMGD=10,2 мкм; и

Плотность после утряски = 0,033 г/см³.

Образец 2: Те же данные, но VMGD измеряли для партии после заполнения (60031):

VMGD=8,6 мкм; и

Плотность после утряски = 0,033 г/см³.

Образец 1. Порошок, высвобождаемый из ингалятора сухого порошка с сопротивлением 0,2 (28,3 л/мин):

VMGD=9,4 мкм; и

Плотность после утряски = 0,048 г/см³.

Образец 2. Порошок, высвобождаемый из ингалятора сухого порошка с сопротивлением 0,2 (60 л/мин):

VMGD=8,8 мкм; и

Плотность после утряски = 0,042 г/см³.

Предложенные выше частицы имеют очень низкую плотность для ингалируемых продуктов. Указанные частицы с очень низкой плотностью обладают преимуществом при заполнении капсул. Как следствие низкой плотности агрегаты указанных частиц можно разрушать или расслаивать перед высвобождением из ингалятора. Указанные частицы, полученные в результате разрушения/расслаивания агрегата, обладают хорошими свойствами текучести, и для таких частиц можно ожидать хорошее осаждение в легких.

Несмотря на то, что настоящее изобретение конкретно показано и описано при помощи предпочтительных вариантов реализации, специалистам в данной области техники понятно, что можно проводить изменения формы и деталей настоящего изобретения, не выходя за рамки объема изобретения, охваченного прилагаемой формулой изобретения. Также следует понимать, что варианты реализации, описанные в настоящей заявке, не являются взаимно исключающими, и отличительные признаки различных вариантов реализации можно полностью или частично объединять согласно настоящему изобретению.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтические композиции для доставки в легкие, содержащие частицы леводопы, которые имеют геометрический размер более 5 мкм, в частности от 8 до 12 мкм; плотность после утряски менее 0,075 г/см³, в частности от 0,025 до примерно 0,050 г/см³; и содержание воды от 1,90 до 2,90 процента по массе. Группа изобретений обеспечивает повышение стабильности фармацевтической композиции за счет уменьшения содержания воды в составе композиции. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

1. Фармацевтическая композиция для доставки в легкие, содержащая частицы леводопы, имеющие геометрический размер более примерно 5 мкм, плотность после утряски менее примерно 0,075 г/см³ и содержание воды от 1,90 до 2,90 процента по массе.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат фосфолипид.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат соль, причем соль представляет собой хлорид натрия, цитрат натрия, лактат натрия или хлорид калия.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат поверхностно-активное вещество.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат полимер.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат сахар.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют площадь внешней поверхности более примерно 10 м²/г.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют площадь внешней поверхности более примерно 15 м²/г.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют площадь внешней поверхности более примерно 20 м²/г.

10. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют площадь внешней поверхности от примерно 10 до примерно 50 м²/г.

11. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют аэродинамический диаметр от примерно 2,5 до 5 мкм.

12. Фармацевтическая композиция для доставки в легкие, содержащая частицы леводопы, имеющие:

геометрический размер от примерно 8 до примерно 12 мкм;

плотность после утряски от примерно 0,025 до примерно 0,050 г/см³;

содержание воды от 1,90 до 2,90 процента по массе.

13. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат фосфолипид.

14. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат соль, причем соль представляет собой хлорид натрия, цитрат натрия, лактат натрия или хлорид калия.

15. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат поверхностно-активное вещество.

16. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат полимер.

17. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы содержат сахар.

18. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют площадь внешней поверхности более примерно 10 м²/г.

19. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют площадь внешней поверхности более примерно 15 м²/г.

20. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют площадь внешней поверхности более примерно 20 м²/г.

21. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанные частицы имеют площадь внешней поверхности от примерно 10 до примерно 50 м²/г.