СПОСОБ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ АНГИОМАТОЗА СЕТЧАТКИ Российский патент 2018 года по МПК A61F9/08 

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для хирургического лечения ретинального ангиоматоза, который на поздних стадиях характеризуется развитием экссудативной отслойки сетчатки, как правило, с тракционным компонентом.

Доброкачественные сосудистые опухоли сетчатки, известные как капиллярные гемангиомы или гемангиобластомы, являются наиболее частым и ранним проявлением болезни Гиппеля-Линдау. Это редкое наследственное аутосомно-доминантное заболевание, связанное с различными мутациями гена супрессора опухолевого роста (ген - VHL), расположенного на коротком плече 3 хромосомы (3p 25-26) [Identification of the von Hippel-Lindau disease tumour suppressor gene / F. Latif [et al.] // Science - 1993. - Vol. 260. - P. 1317-1320]. Его встречаемость в популяции составляет 1 случай на 36000 человек. Заболевание манифестирует в возрасте от 10 до 60 лет, а средний возраст пациентов на момент выявления капиллярной гемангиомы сетчатки составляет около 25 лет [Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease / E.R. Maher [et al.] // Q J Med. - 1990. - Vol. 77. - P. 1151-1163; Von Hippel-Lindau disease / A.D. Singh, C.L. Shields, J.A. Shields // Surv Ophthalmol. - 2001. Vol. 46(2). - P. 117-142].

Патогенез ангиоматоза сетчатки на сегодняшний день является практически неизученным. Данные немногочисленных исследований по этой проблеме в основном посвящены сосудистому эндотелиальному фактору росту (vascular endothelial growth factor, VEGF), принимающему участие в патологическом ангиогенезе [Von Hippel-Lindau disease: molecular pathological basis, clinical criteria, genetic testing, clinical features of tumors and treatment / T. Shuin [et al.] // Jpn J Clin Oncol. - 2006. Vol. 36(6). - P. 337 - 43]. Отсутствие функционально активного белка, кодируемого геном-VHL, приводит к внутриклеточному увеличению гипоксия - индуцибельного фактора - 1α (hypoxia-inducible factor - 1α, HIF - 1α) с последующей гиперэкспрессией гена - VEGF [The von Hippel-Lindau protein, HIF hydroxylation, and oxygen sensing / W.G. Kaelin // Biochem Biophys Res Commun - 2005. Vol. 388. - P. - 627 - 38]. В экспериментах in vivo показано, что инактивация гена - VHL - сопровождается повышением уровня VEGF и образованием опухолей похожих на гемангиобластомы [Vascular tumors in livers with targeted inactivation of the von Hippel-Lindau tumor suppressor / V.H. Haase [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA - 2001. Vol. 98. - P. - 1583-1588]. Клинические исследования выявили повышение уровня VEGF во влаге передней камеры пациентов с капиллярными гемангиомами сетчатки [Elevated ocular levels of vascular endothelial growth factor in patients with von Hippel-Lindau disease / M. Los [et al.] // Ann Oncol. - 1997. - Vol. 8(10). - P. - 1015 - 22].

Ангиоматоз сетчатки характеризуется медленным прогрессирующим течением. Однако вопрос о сохранении зрения всегда остается серьезным и зависит от своевременности лечения, которое направлено на разрушение ангиоматозного узла. Для достижения этой цели используются различные способы: лазеркоагуляция, криотерапия, брахитерапия, наружная лучевая терапия, фотодинамическая терапия [Retinal capillary hemangiomas and von Hippel-Lindau disease / M.A. Magee [et al.] // Semin Ophthalmol. - 2006. - Vol. 21(3). - P - 143 - 50; Intravitreal ranibizumab, photodynamic therapy, and vitreous surgery for the treatment of juxtapapillary retinal capillary hemangioma / H.C. Angie Fong [et al.] // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2011. - Vol. 249. - P. - 625-627].

Транспупиллярная лазерная коагуляция капиллярной гемангиомы является эффективным методом лечения при небольших размерах ангиоматозных узлов и минимальной экссудативной активности. На поздних стадиях заболевания основной причиной снижения зрения является развитие экссудативной отслойки сетчатки, которая нередко сочетается с выраженными пролиферативными изменениями, что является показанием для проведения хирургического лечения - микроинвазивной витрэктомии [Сосудистые заболевания глаз / Кацнельсон Л.А. // - 1990. - 272 стр. 161-173; Von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review / E.R. Maher, H.P. Neumann, S. Richard // Eur J Hum Genet - 2011. - Vol. 19. - P. - 617-623].

Известен способ лечения ангиоматоза сетчатки с применением лазера на парах меди, который генерирует две волны длиной 511 и 578 нм с отношением мощности как 1,5:1. Режим работы лазера: мощность двухволнового излучения от 0,15 до 1,0 Вт, экспозиция от 0,1 до 0,5 с, диаметр пятна от 100 до 1000 мкм, количество коагулятов от 10 до 200. Диаметр пятна подбирается индивидуально для каждого случая от 100 до 1000 мкм [RU 2201187, 27.03.3003]. Недостатками предлагаемого способа лечения являются:

- возможность развития таких осложнений, как появление или увеличение по площади экссудативной отслойки сетчатки, кровоизлияний, усиление пролиферации и развитие тракционной отслойки сетчатки;

- применение транспупиллярной лазерной коагуляции ограничивается большими размерами капиллярной гемангиомы, ее периферической локализацией и наличием преретинального фиброза в области ангиоматозного узла.

Известен способ фотодинамической терапии ангиоматоза сетчатки. Для этого внутривенно вводят фотосенсебилизатор хлоринового ряда в дозе 0,8-1 мг/кг веса. За один час до транспупиллярного лазерного облучения вводят капельно 50% всей дозы в течение 10 минут. Оставшиеся 50% дозы вводят за 10 минут до облучения. Затем транспупиллярно облучают всю поверхность ангиоматозного образования лазерным излучением концентрично от центра к периферии. Плотность энергии при облучении в центре 100-120 Дж/см² на одно поле и на периферии 50-80 Дж/см². Облучение проводят с перекрытием соседних полей на 15-20% площади. На второй день интравитреально вводят антиангиогенные препараты: авастин 1,25 мг или кеналог 4 мг для предотвращения рецидивов ангиоматозного образования в отдаленном послеоперационном периоде [RU 2343889, 20.01.2009]. Преимуществом данного способа является избирательное накопление фотосенсибилизатора в сосудистой системе и клетках ангиоматозного образования, что снижает риск повреждения интактных тканевых структур. Однако у предлагаемого способа имеются следующие недостатки:

- необходимость строгого соблюдения расчета дозы фотосенсибилизатора, а также временных интервалов между его введением и лазерным облучением капиллярной гемангиомы;

- снижение эффективности способа при ангиоматозных узлах с большой проминенцией из-за невозможности проникновения лазерного излучения вглубь облучаемой ткани. В последующем это может привести к продолженному росту ангиоматозного узла;

- невозможность применения метода при обширной экссудативной отслойке сетчатки, выраженных фиброглиальных изменениях в области ангиоматозных узлов, недостаточной прозрачности оптических сред, локализации капиллярной гемангиомы ближе к крайней периферии сетчатки, повышенной чувствительности к фотосенсибилизатору;

- опасность развития таких осложнений, как ирит, катаракта, отслойка сетчатки и сосудистой оболочки;

- антиангиогенные препараты, вводимые интравитреально на второй день после фотодинамической терапии, по своему механизму действия не могут предотвращать возникновение рецидивов капиллярной гемангиомы в отдаленном периоде.

Известен способ хирургического лечения пациентов с далеко зашедшими стадиями ангиоматоза сетчатки. Витрэктомия 23 Ga выполняется по стандартной методике, с последующей эндолазерной коагуляцией и/или криотерапией небольших ангиоматозных узлов. При больших размерах капиллярных гемангиом или множественных близкорасположенных опухолях выполняется ретинэктомия и эндорезекция опухолей, с предварительной диатермокоагуляцией питающих сосудов. Операция завершается периферической круговой лазеркоагуляцией и эндотампонадой витреальной полости силиконовым маслом 5000 cSt или газом C₂F₆ [Pars plana vitrectomy in advanced cases of Von Hippel-Lindau eye disease / K. Krzystolik [et al.] // Retina - 2016. - Vol. 36(2). - P. - 325-334].

Однако применение данного способа не исключает риска рецидива экссудативной отслойки сетчатки, так как при больших ангиоматозных узлах бывает невозможно провести полноценно крио- или лазеркоагуляцию. Резекция опухоли, несмотря на предшествующую диатермокоагуляцию, сопровождается высоким риском геморрагических осложнений, что является причиной низких анатомо-функциональных результатов.

В последние годы в лечении ангиоматоза сетчатки стали применять интравитреально ингибиторы ангиогенеза [Long-Term Use of Intravitreal Bevacizumab (Avastin) for the Treatment of Von Hippel-Lindau Associated Retinal Hemangioblastomas / F.N. Hrisomalos, R.K. Maturi, P. Veena // The Open Ophthalmology Journal - 2010. Vol. 4. - P. - 66-69; Intravitreal ranibizumab therapy for retinal capillary hemangioblastoma related to von Hippel-Lindau disease / W.T. Wong [et al.] // Ophthalmology - 2008. - Vol. 115. - P. - 1957-1964].

На фоне применения антиангиогенной терапии отмечается снижение экссудации из ангиоматозных узлов, рассасывание твердого экссудата, уменьшение кистевидного отека сетчатки в макулярной зоне. Поэтому актуальным представляется интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза до хирургического лечения с целью профилактики возможных осложнений и улучшения функциональных результатов.

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ того же назначения, включающий введение ингибитора ангиогенеза с последующей микроинвазивной витрэктомией и резекцией больших ангиоматозных узлов [Lin P. En bloc resection of retinal hemangioma with combined tractional and serous retinal detachment. Retina Today, 2016, July/August Available at: http://retinatoday.com/2016/08/digital-supplement/ (Accessed 13 February 2017)]. В предлагаемом способе за один день до хирургического лечения интравитреально вводили бевацизумаб (Авастин; Genentech). Витрэктомию 23 Ga проводили по стандартной методике. Затем выполняли сегментацию и деламинацию преретинальных мембран. С целью гемостаза использовали диатермокоагуляцию приводящего и отводящего сосудов капиллярной гемангиомы. Также диатермокоагуляция использовалась для создания линии отграничения вокруг ангиоматозного узла. Пневмотическими ножницами 23 Ga и остроконечным пинцетом резецировали капиллярную гемангиому. Периодически повышали внутриглазное давление с целью дополнительного интраоперационного гемостаза. С помощью MVR-лезвия расширяли склеротомию, через которую ножницами Vannas резецировали передний край опухоли. Затем завершали круговую ретинотомию, дренировали субретинальную жидкость, удаляли субретинальный экссудат. Все манипуляции осуществлялись в сбалансированном солевом растворе (среде BSS). Для расправления сетчатки использовали жидкий перфлюорокарбон с последующей эндолазеркоагуляцией краев ретиномии. Операцию завершали эндотампонадой витреальной полости силиконовым маслом 5000 cSt. Недостатками способа являются:

- небольшой интервал между интравитреальным введением ингибитора ангиогенеза и витрэктомией. За такой короткий промежуток времени не успевает развиться эффект препарата, а во время операции препарат полностью удаляется вместе со стекловидным телом;

- необходимость расширения склеротомии, что увеличивает травматичность операции;

- выполнение резекции капиллярной гемангиомы и круговой ретинотомии, значительно повышающей риск интраоперационного кровотечения, что требует массивной диатермокоагуляции. Это является дополнительным травмирующим фактором, способствующим развитию и прогрессированию пролиферативной витреоретинопатии и возникновению рецидива отслойки сетчатки в послеоперационном периоде;

- обширная ретинотомия с ретинэктомией в послеоперацинном периоде может приводить к развитию гипотонии.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа хирургического лечения поздних стадий ангиоматоза сетчатки с наименьшей травматичностью.

Техническим результатом предлагаемого способа является полное разрушение ангиоматозных узлов различных размеров, снижение риска интраоперационных геморрагических осложнений, снижение вероятности рецидива отслойки сетчатки в послеоперационном периоде.

Технический результат достигается за счет введения ингибитора ангиогенеза за 7-10 дней до проведения витрэктомии, максимального удаления эпиретинальных мембран с пилингом внутренней пограничной мембраны (ВПМ) в макулярной зоне, послабляющей ретинотомии в области остаточного натяжения и эндолазерной коагуляции ангиоматозных узлов в воздушной среде.

Преимущества предлагаемого способа:

- проведение интравитреального введения ингибитора ангиогенеза за 7-10 дней до витрэктомии позволяет уменьшить экссудативную активность капиллярных гемангиом, отек сетчатки в центральной зоне, а также снизить риск интраоперационных кровотечений и образования макулярного разрыва во время процедуры пилинга внутренней пограничной мембраны (ВПМ);

- благодаря максимальному удалению спаянных с сетчаткой и ангиоматозными узлами эпиретинальных мембран удается мобилизовать сетчатку и выполнить послабляющую ретинотомию меньшей протяженности, что снижает травматичность вмешательства;

- пилинг ВПМ в макулярной зоне устраняет тангенциальные тракции со стороны измененной мембраны, что способствует лучшей резорбции отека нейроэпителия, снижает риск рецидива ЭРМ в послеоперационном периоде;

- эндолазерная коагуляция ангиоматозных узлов позволяет разрушить их с последующим формированием в этой зоне хориоретинального рубца.

Кроме того, возможное использование воздушной среды при проведении фотодеструкции создает дополнительный гемостатический эффект и обеспечивает большую визуализацию периферии сетчатки, где чаще располагаются капиллярные гемангиомы.

Способ осуществляют следующим образом.

За 7-10 дней до витрэктомии интравитреально вводят ингибитор ангиогенеза (например, ранибизумаб 0,5 мг (0,05 мл)). Затем проводят трансцилиарную витрэктомию по стандартной трехпортовой методике. Удаляют заднюю гиалоидную мембрану, как это принято. Эпиретинальные мембраны удаляют в центре, на периферии и на поверхности ангиоматозных узлов, осуществляют пилинг внутренней пограничной мембраны в макулярной зоне, выполняют локальную послабляющую ретинотомию в зоне остаточного натяжения сетчатки и проводят лазерную фотодеструкцию ангиоматозных узлов. Лазерную фотодеструкцию выполняют, преимущественно, в воздушной среде с увеличением экспозиции и уменьшением межимпульсного интервала. Преимущественные параметры лазерного излучения составляют: мощность 500-1500 мВт, экспозиция 0,5 до 1,0 с, частота импульсов 1,82-0,95 Гц.

Пример

Пациент М., 28 лет. Диагноз: OU - ангиоматоз сетчатки (Болезнь Гиппеля-Линдау) OD - 5 стадии, тотальная отслойка сетчатки, осложненная катаракта, вторичная глаукома, амавроз. OS - 4 стадии, экссудативно-тракционная отслойка сетчатки, макулярный отек.

Из анамнеза известно, что заболевание начало проявляться снижением зрения правого глаза в возрасте 10 лет. Проводилась транспупиллярная лазеркоагуляция ангиоматозных узлов. Из-за прогрессирования патологического процесса и возникшей тотальной отслойки сетчатки острота зрения на правом глазу снизилась до ноля в возрасте 13 лет. На левом глазу с 15 лет обнаружен рост ангиоматозных узлов. Лечение также заключалось в периодическом проведении транспупиллярной лазеркоагуляции. В течение года отмечает постепенное снижение зрения левого глаза.

По данным генетического исследования у пациента имеется двойная гетерозиготная мутация гена VHL. МРТ - признаков очаговых изменений головного мозга не выявлено.

По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости определяются множественные кисты поджелудочной железы.

Офтальмологический статус при поступлении:

VIS OD = 0 (ноль), VIS OS = 0,05 н/кор.

ВГД OD = 28 мм рт.ст., ВГД OS = 13 мм рт.ст.

Передний отрезок: OD - роговица прозрачная, передняя камера средней глубины, радужка атрофична, реакция на свет отсутствует, диффузное помутнение хрусталика, стекловидное тело не офтальмоскопируется. OS - роговица прозрачная, передняя камера средней глубины, радужка структурна, реакция на свет сохранена, хрусталик прозрачный, выраженная деструкция стекловидного тела.

Глазное дно: OD - не офтальмоскопируется. OS - диск зрительного нерва (ДЗН) и перипапиллярная сетчатка отечны. Сосуды сетчатки неравномерно расширены и извиты, больше нижневисочный сосудистый пучок. В макулярной области сетчатка отечна, рефлексы не определяются. На средней и крайней периферии во всех секторах глазного дна выявляются множественные ангиоматозные узлы от 0,5 до 2,5 диаметров ДЗН с экссудативной отслойкой сетчатки. В области ангиоматозных узлов имеются преретинальные геморрагии, вторичные фиброглиальные изменения с витреоретинальными тракциями, субретинально отложение твердого экссудата. На периферии во всех секторах глазного дна офтальмоскопируются пигментированные лазеркоагуляты.

Оптическая когерентная томография (ОКТ): OS - кистовидный отек в макуле, эпиретинальная мембрана.

Данные ультразвукового исследования (В - сканирование): в стекловидном теле плавающие помутнения, шварты, экссудавно-тракционная отслойка сетчатки в нижнем и внутреннем отделах. На отслоенной сетчатке определяются ангиоматозные узлы с проминенцией от 1,0 до 2,0 мм. В режиме цветового доплеровского картирования в проекции ангиоматозных узлов регистрируется активный внутриопухолевый кровоток.

Проведено лечение по предложенному способу. За 7 дней до витрэктомии пациенту интравитреально ввели 0,5 мг (0,05 мл) ранибизумаба (Луцентис, Novartis). Ко дню операции на глазном дне в области ангиоматозных узлов частично резорбировались преретинальные геморрагии; по данным ОКТ отмечалось уменьшение кистовидного отека в макуле. Витрэктомия калибром 25 Ga выполнена трехпортовым доступом через плоскую часть цилиарного тела. Отмечалась плотная адгезия ЗГМ к сетчатке в области ангиоматозных узлов. Предварительно окрашенная кеналогом ЗГМ удалена с помощью витреотома. Эпиретинальные мембраны удалили в центре, на периферии и на поверхности ангиоматозных узлов, осуществили пилинг внутренней пограничной мембраны в макулярной зоне, выполнили локальную послабляющую ретинотомию в зоне остаточного натяжения сетчатки и провели лазерную фотодеструкцию ангиоматозных узлов в воздушной среде лазерным излучением с длиной волны 532 нм. Параметры лазерного излучения: мощность 1000 мВт, экспозиция 0,7 с, частота импульсов 1,33 Гц. Лазеркоагуляты наносили черепицеобразно до полного закрытия поверхности ангиоматозного узла и визуального уменьшения его объема. Затем выполнена эндолазерная коагуляция зоны ретинотомии. Операция завершена эндотампонадой витреальной полости силиконовым маслом 5000 cSt (Siluron® syringe, Германия).

Операция прошла без осложнений, сетчатка прилегла на всем протяжении, ангиоматозные узлы полностью закрыты лазеркоагулятами, уменьшились в объеме.

При выписке: VIS OS=0,15 с кор. Глаз спокоен, роговица прозрачная, передняя камера средней глубины, радужка структурна, хрусталик прозрачный. На глазном дне: ДЗН бледно-розовый, с четкими границами. Зоны ангиоматозных узлов представлены обширными отечными фокусами белого цвета, с сегментарным током крови в ретинальных сосудах. Отмечались умеренные интраретинальные и субретинальные геморрагии в зонах лазеркоагуляции. Сетчатка прилежит на всем протяжении.

Через 1 год: Острота зрения остается стабильной, данные тонометрии в норме, передний отрезок без изменений, оптические среды прозрачны. На глазном дне: ДЗН бледно-розовый, границы четкие. Значительное уменьшение калибра и извитости сосудов сетчатки. В зонах лазеркоагуляции ангиоматозных узлов сформировались хориоретинальные рубцы с отложением пигмента. Появление новых ангиоматозных узлов не отмечается. По данным ОКТ: в макулярной зоне кистевидный отек сетчатки не определяется.

Таким образом, предлагаемый способ у пациентов с ангиоматозом сетчатки на поздних стадиях заболевания позволяет добиться положительного анатомо-функционального результата, достичь полной регрессии ангиоматозных образований, снизить риски интраоперационных осложнений и вероятность рецидива отслойки сетчатки в послеоперационном периоде.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии. Для хирургического лечения ангиоматоза сетчатки проводят интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза за 7-10 дней до витрэктомии. Проводят витрэктомию, удаляют эпиретинальные мембраны в центре, на периферии и на поверхности ангиоматозных узлов. Осуществляют пилинг внутренней пограничной мембраны в макулярной зоне. Выполняют локальную послабляющую ретинотомию в зоне остаточного натяжения сетчатки и проводят лазерную фотодеструкцию ангиоматозных узлов. Способ обеспечивает полное разрушение ангиоматозных узлов различных размеров, снижение риска интраоперационных геморрагических осложнений, снижение вероятности рецидива отслойки сетчатки в послеоперационном периоде. 4 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Способ хирургического лечения ангиоматоза сетчатки, включающий интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза, витрэктомию, удаление эпиретинальных мембран, ретинотомию, удаление субретинальной жидкости и твердого экссудата через ретинотомию, удаление ангиоматозных узлов, отличающийся тем, что ингибитор ангиогенеза вводят за 7-10 дней до витрэктомии, эпиретинальные мембраны удаляют в центре, на периферии и на поверхности ангиоматозных узлов, осуществляют пилинг внутренней пограничной мембраны в макулярной зоне, выполняют локальную послабляющую ретинотомию в зоне остаточного натяжения сетчатки и проводят лазерную фотодеструкцию ангиоматозных узлов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лазерную фотодеструкцию проводят при мощности лазерного излучения 500-1500 мВт с экспозицией от 0,5 до 1,0 с, частотой импульсов 1,82-0,95 Гц.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что лазерную фотодеструкцию выполняют с увеличением экспозиции и уменьшением межимпульсного интервала.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве ингибитора ангиогенеза используют ранибизумаб.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лазерную фотодеструкцию проводят в воздушной среде.