ТВЕРДЫЕ ДИСПЕРСИИ НЕРАСТВОРИМОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И СПОСОБЫ ИХ ПРИГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/42 A61K47/30 A61K47/00 A61K9/14 A61K9/20 A61J3/02 A61P25/00 A61P25/28 

Область Техники

Настоящее изобретение относится к твердым дисперсиям, которые можно применять для улучшения биодоступности нерастворимого лекарственного средства при его пероральном введении, в частности к твердой дисперсии нерастворимого лекарственного средства, 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты, и к способам его приготовления.

Уровень Техники

3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты представляет собой производное азола, имеющее следующую формулу:

Оно было подано в Корейской Патентной Заявке №2010-0016686. Это соединение обладает высокой защитной эффективностью для нервных клеток и, таким образом, показывает терапевтический эффект в отношении таких заболеваний, связанных с гибелью нервных клеток или нейродегенерацией. Тем не менее, поскольку оно имеет чрезвычайно низкую растворимость в воде, оно демонстрирует очень низкую биодоступность при пероральном введении.

Нерастворимые лекарственные средства демонстрируют низкую растворимость и скорость растворения в желудочном соке, жидкостях организма и т.д. из-за их низкой растворимости в воде и, таким образом, их абсорбция через желудочно-кишечный тракт ингибируется для обеспечения низкой биодоступности при их пероральном введении. Так, были испробованы различные подходы для улучшения растворимости или абсорбируемости нерастворимых лекарственных средств. Их примеры включают превращение кристаллического соединения в его аморфную форму, обеспечение изменения физических свойств для увеличения области поверхности при помощи микронизации или улучшение эмульсии или микроэмульсии при помощи сурфактанта или подходящего сольвента для увеличения растворимости и абсорбируемости. Поскольку аморфная форма имеет более высокую растворимость в воде - в 10-1600 или более раз выше, чем таковая у кристаллической формы - если соединение превращают в аморфную форму, его биодоступность может значительно увеличиться. Тем не менее, аморфная форма имеет высокую склонность к повторной кристаллизации в кристаллическую форму, имеющую низкую свободную энергию с течением времени и, таким образом, имеет недостаток в виде низкой стойкости при хранении. Подход увеличения области поверхности через микронизацию частиц может быть эффективным в отношении улучшения скорости растворения таких соединений, имеющих низкий уровень растворения. Тем не менее, природную растворимость соединения нельзя изменить. Более того, микронизацию при помощи дробилки, такой как молотковая дробилка или струйная мельница, можно применять с некоторыми ограничениями в зависимости от энергии химической активности соединения. Часто применяют способы для улучшения растворимости путем приготовления микроэмульсии при помощи растворителя, такого, как сурфактант, но применение растворителя, органического сольвента или сурфактанта ограничено из-за их токсичности. В качестве другого способа для улучшения растворимости нерастворимых лекарственных средств пробуют исследования при помощи твердых дисперсий. Твердая дисперсия представляет собой систему, где частицы лекарственного средства диспергированы в водорастворимом полимерном матриксе в твердой фазе. Это может расширить область поверхности частиц лекарственного средства путем уменьшения их размера. Поскольку лекарственное средство превращают в аморфную форму во время способа приготовления твердой дисперсии и, таким образом, оно существует частично или полностью в аморфной форме, оно является эффективным в отношении увеличения растворимости лекарственного средства и его стойкости при хранении. Сушка распылением и экструзия расплава известны как способы для приготовления твердой дисперсии. Сушка распылением представляет собой способ приготовления твердой дисперсии путем смешивания лекарственного средства и водорастворимого полимера с подходящим сольвентом в зависимости от свойств лекарственного средства и водорастворимого полимера, и далее распыления смеси. Проблема способа сушки распылением заключается в трудности нахождения сольвента, который может растворить вместе нерастворимое лекарственное средство и растворимый в воде полимер. В частности, когда лекарственное средство имеет низкую растворимость в выбранном сольвенте и поскольку следует применять большое количество органического сольвента, способ можно с трудом применять в промышленном производстве, и он может вызывать проблемы рекуперации сольвента и загрязнение окружающей среды. Экструзия расплава представляет собой способ для образования твердой дисперсии путем расплавления смеси лекарственного средства и водорастворимого полимера при температуре точки плавления лекарственного средства и температуре перехода в стеклообразное состояние полимерной смеси или выше для превращения лекарственного средства в аморфную форму и обеспечения полимера при помощи экструзии пластичностью. Настоящие изобретатели обнаружили, что твердую дисперсию нерастворимого соединения, чьи растворимость, биодоступность и физико-химическая стабильность значительно улучшены, можно эффективно приготовить при помощи способа экструзии расплава в конкретных условиях окружающей среды. Далее они завершают настоящее изобретение.

Ссылки на известный уровень техники

Патентные документы

Корейская Патентная Заявка №2010-0016686

Корейская Патентная Заявка №2010-0041436

Раскрытие Изобретения

Техническая Проблема

Настоящее изобретение предоставляет твердую дисперсию, которая может улучшить растворимость и физико-химическую стабильность нерастворимого лекарственного средства, 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты, и способы его приготовления.

Решение Проблемы

С целью решения проблемы настоящее изобретение предоставляет твердую дисперсию, отличающуюся тем, что она включает 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты в качестве активного ингредиента, и растворимый в воде полимер, имеющий температуру перехода в стеклообразное состояние ниже точки плавления 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты, в качестве носителя, и приготовленную при помощи экструзии расплава. Твердая дисперсия настоящего изобретения может дополнительно включать смягчитель.

Настоящее изобретение также предоставляет способ приготовления твердой дисперсии путем смешивания активного ингредиента 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты с носителем растворимого в воде полимера и путем экструзии расплава смеси при температуре ниже точки плавления активного ингредиента. В способе в соответствии с настоящим изобретением смесь может дополнительно включать смягчитель.

Здесь и далее настоящее изобретение будет объяснено в больших деталях.

Активный ингредиент 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты («CBI» ниже), применяемый в настоящем изобретении, представляет собой замещенное производное азола, имеющее следующую формулу. В настоящем изобретении термин CBI применяют как включающий все фармацевтически приемлемые соли, изомеры, сольваты и комбинации вышеперечисленного вещества.

CBI можно применять с целью предотвращения или лечения заболеваний, выбираемых из группы, состоящей из приступов, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, болезни Пика, болезни Крейцфельда-Якоба, Гуамского комплекса Паркинсон-БАС-деменция, болезни Вильсона, рассеянного склероза, прогрессирующего надъядерного паралича, нейропатической боли и биполярного расстройства, кортикобазальной дегенерации, шизофрении, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, деменции, бокового амиотрофического склероза, заболевания сетчатки, эпилепсии, инсульта, транзиторных ишемических атак, ишемии миокарда, миоишемии, ишемии, вызванной хирургическим вмешательством, связанной с длительной остановкой мозгового кровообращения, травмы головы, травмы спинного мозга, гипоксии и депрессии.

Вышеупомянутый активный ингредиент CBI содержится предпочтительно в количестве от 10 до 70% по весу на основании общего веса композиции. Можно легко обеспечить гомогенность содержимого в твердой дисперсии, когда активный ингредиент содержится в количестве по меньшей мере 10% по весу, и можно достигнуть эффекта улучшенной биодоступности и растворения благодаря смешиванию полимерного носителя, когда активный ингредиент содержится в количестве 70% по весу или меньше.

В твердой дисперсии настоящего изобретения носитель может включать растворимый в воде полимер, имеющий температуру перехода в стеклообразное состояние ниже, чем таковая у активного ингредиента CBI, предпочтительно поливинилпирролидон и/или ацетатсукцинат гипромеллозы, более предпочтительно поливинилпирролидон К30 в качестве поливинилпирролидона. Растворимый в воде полимер содержится предпочтительно в количестве 30% по весу или более, более предпочтительно в количестве от 30 до 90% по весу на основании общего веса композиции. Можно применять поливинилпирролидон, имеющий любой молекулярный вес, но, в частности, желательно применять те, которые имеют молекулярный вес от 30000 до 60000, поскольку они могут обеспечить вязкость, которая будет легкой для экструзии расплава.

Настоящее изобретение может включать смягчитель. Можно применять любой смягчитель, который может облегчить литье под давлением расплава, но предпочтительно применять D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоля-1000-сукцинат (TPGS), полиэтиленгликоль 400 или оба вещества. Смягчитель применяют предпочтительно в количестве от 1 до 10% по весу на основании общего веса композиции.

В качестве предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, предоставляют твердые дисперсии, включающие активный ингредиент CBI от 10 до 50% по весу и растворимый в воде полимер поливинилпирролидон от 50 до 90% по весу, или включающие активный ингредиент CBI от 10 до 50% по весу, растворимый в воде полимер поливинилпирролидон или ацетатсукцинат гипромеллозы от 45 до 85% по весу, и смягчитель D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль-1000-сукцинат (TPGS) или полиэтиленгликоль 400 от 1 до 5% по весу.

Настоящее изобретение также предоставляет способ приготовления CBI-содержащей твердой дисперсии путем смешивания CBI, растворимого в воде полимера и опционального смягчителя, и путем экструзии расплава этой смеси при температуре ниже точки плавления CBI. В частности, способ настоящего изобретения характеризуется тем, что твердую дисперсию изготавливают путем экструзии расплава при температуре ниже точки плавления активного ингредиента CBI.

Вышеупомянутую смесь расплавляют, когда она проходит четыре (4) или более нагревательных устройства, чья температура последовательно снижается. В частности, смесь лекарственного средства и растворимого в воде полимера, которые были смешаны заранее в виде порошка, помещают в экструдер и экструдируют расплавом для приготовления твердой дисперсии настоящего изобретения, где экструдер составлен из нескольких нагревательных устройств, спроектированных раздельными друг от друга и соединенных последовательно. Здесь отличаемые нагревательные устройства контролируют на наличие температуры ниже точки плавления расплавляемого лекарственного средства - т.е. активного ингредиента CBI. Более предпочтительно нагревательные устройства состоят из нагревательных устройств от первого до четвертого, где температура плавления первого нагревательного устройства контролируется на уровне от 160 до 145°С, второго нагревательного устройства от 144 до 120°С, третьего нагревательного устройства от 119 до 80°С и четвертого нагревательного устройства от 79 до 70°С.

От более раннего способа приготовления твердой дисперсии путем экструзии расплава при температуре, которая значительно превышает - настолько, например, как от 15 до 30°С или более - точку плавления лекарственного средства для полного превращения лекарственного средства в аморфную форму, способ приготовления настоящего изобретения отличается тем, что твердую дисперсию изготавливают путем экструзии расплава при температуре ниже точки плавления активного ингредиента CBI. Хотя плавление производят при температуре ниже точки плавления, экструзию проводят через длительное охлаждение и последующее плавление путем прохождения через несколько нагревательных устройств, чьи установленные температуры последовательно снижаются. Таким образом, активный ингредиент в достаточной степени превращается в аморфную форму даже при температуре ниже точки плавления, и становится возможным приготовить твердую дисперсию, демонстрирующую отличные свойства растворения и биодоступность, как показано в Таблице 13 и на Фигурах 2 и 3. Как объяснено выше, поскольку твердую дисперсию изготавливают путем экструзии расплава при температуре ниже точки плавления активного ингредиента CBI в способе приготовления настоящего изобретения, не существует возможности декомпозиции или повреждения активного ингредиента CBI или применяемого полимерного носителя. Также, поскольку не требуется применение органического сольвента для приготовления дисперсии, отсутствует беспокойство о загрязнении окружающей среды или о подвергании опасности производственной среды. Твердая дисперсия, приготовленная в соответствии с настоящим изобретением, или пероральный препарат, включающий твердую дисперсию, не включает никакой органический сольвент, сурфактант и т.д., но включает только растворимый в воде полимер, который является очень безопасным для организма и, таким образом, является отличным с точки зрения безопасности. Более того, по сравнению со способом сушки распылением способу приготовления не требуется стадия отбора органического сольвента и он, таким образом, является простым.

Твердую дисперсию в соответствии с настоящим изобретением экструдируют в твердом виде, и она может загустевать в виде длинного капилляра. Ее размельчают при помощи применения подходящего резака или мельницы для измельчения так, чтобы ее можно было приготовить в форме порошка. Этот порошок можно приготовить в форме таблетки, которую можно вводить в организм человека, или им можно заполнять желатиновую капсулу.

Когда твердую дисперсию производят в виде перорального препарата для удобства введения, она может включать фармацевтически приемлемый эксципиент. В качестве эксципиента можно применять микрокристаллическую целлюлозу или лактозу в качестве разбавителя для достижения желаемого объема, и можно добавить стеарат магния, стеариновую кислоту или SiO₂ в качестве лубриканта, обеспечивающего порошок текучестью и предотвращающего механическую адгезию во время заполнения капсулы. Также в качестве дезинтегрирующего средства для помощи в дезинтеграции таблетки можно применять кроскармелозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия и кросповидон.

Твердая дисперсия в соответствии с настоящим изобретением заметно увеличивает растворимость нерастворимого соединения CBI в воде. Таким образом, CBI демонстрирует скорость растворения, которая удовлетворяет критериям Теста Растворения Таблетки (см. Эксперимент 3). Также в качестве результата фармакокинетического теста с использованием собак породы Бигль дисперсия демонстрирует высокую биодоступность CBI после его перорального введения (см. Эксперимент 4).

Таким образом, композицию для перорального введения и фармацевтическую композицию, каждая из которых включает твердую дисперсию настоящего изобретения, можно эффективно применять для лечения всех заявленных выше заболеваний, против которых CBI проявляет терапевтическую эффективность, в частности, заболеваний центральной нервной системы, включая дегенеративное заболевание головного мозга.

Здесь и далее настоящее изобретение будет объяснено в больших деталях при помощи Примеров. Тем не менее, следующие Примеры служат только для иллюстрирования настоящего изобретения в качестве конкретных типов техник в его практике, и не предназначены для ограничения ими объема настоящего изобретения каким бы то ни было образом.

Полезные Эффекты Изобретения

Твердая дисперсия настоящего изобретения значительно увеличивает растворимость и скорость растворения нерастворимого соединения CBI для эффективного повышения биодоступности при пероральном введении. Препараты, содержащие твердую дисперсию настоящего изобретения, являются физико-химически очень стабильными и имеют высокую стабильность при хранении. Более того, поскольку способ приготовления твердой дисперсии в соответствии с настоящим изобретением не включает применение ни органического сольвента, ни сурфактанта, он является безопасным. Дисперсию экструдируют расплавом при температуре ниже точки плавления активного ингредиента и, таким образом, не следует волноваться о декомпозиции или повреждении активного лекарственного средства или полимера, и способ приготовления является простым.

Краткое Описание Чертежей

Фигура 1 показывает результаты Сканирующей Электронной Микроскопии для CBI, полученного в Препарате 1 (слева), и CBI-содержащей твердой дисперсии настоящего изобретения, полученной в Примере 1 (справа).

Фигура 2 показывает результаты теста на растворимость содержащей твердую дисперсию таблетки, полученной в Примере 7.

Фигура 3 показывает фармакокинетический профиль, наблюдаемый после перорального введения собаке породы Бигль твердой дисперсии настоящего изобретения.

Лучший Режим для Осуществления Изобретения

Препарат 1

Препарат 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты (CBI)

Препарат 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты (CBI) описан в подробностях в Корейской Патентной Заявке №2010-0041436. Подробнее, он приготовлен, как описано ниже.

4-Бензилоксибензальдегид (4,24 г, 20 ммоль) растворяют в смеси сольвента этанола и воды (3:1, 100 мл) в концентрации 0,2 моль, перемешивая. NH₂OH-HCl (2,78 г, 40 ммоль) и ацетат натрия (2,46 г, 30 ммоль) добавляют туда и далее перемешивают в течение приблизительно 30 минут при комнатной температуре. Завершение реакции подтверждают жидкостной хроматографией, воду и этанол прогоняют под сниженным давлением для получения бледно-желтого твердого вещества. Это твердое вещество выделяют три раза с водой и этилацетатом, и слой органического сольвента подвергают состоянию сниженного давления. Сырое соединение повторно кристаллизуют из гексана/этилацетата (10:1) для получения соединения в виде белого остатка. Таким образом, полученное твердое вещество 4-бензилокси-бензальдегидоксим (2,27 г, 10 ммоль, соединение 92% чистоты) растворяют в метиленхлориде (40 мл, 0,25 моль) и добавляют пропаргиловый спирт (1,77 мл, 30 ммоль). К этому раствору очень медленно и по каплям добавляют 10% NaOCl (13,7 мл, 20 ммоль) при 0°С при помощи капельной воронки. После всего добавляют NaOCl, смесь перемешивают в течение приблизительно 5 часов, во время которых температуру медленно поднимают до комнатной температуры. После того, как завершение реакции подтверждают жидкостной хроматографией, реагирующую смесь пропускают под сниженным давлением для выпаривания метиленхлорида. К остатку добавляют воду (200 мл) и получившееся твердое вещество фильтруют. Таким образом, фильтрованное соединение промывают избытком воды и далее наконец промывают диэтиловым эфиром. Твердое соединение, полученное таким образом, повторно кристаллизуется из этилацетата/гексана (1:2) для получения [3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил-]метанола в виде белого твердого вещества (Выход: 2,5 г). Хлорсульфонилизоцианат (1,04 мл, 12 ммоль) медленно добавляют к раствору THF (50 мл, 0,2 моль), содержащему [3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил-]метанол (2,813 г, 10 ммоль) в контейнере 250 мл при -78°С. После подтверждения исчезновения всех исходных материалов при помощи жидкостной хроматографии к реакционному раствору добавляют воду. Через 1 час производят дистилляцию под сниженным давлением для выпаривания THF. Туда добавляют воду (100 мл) и получившийся остаток фильтруют. Таким образом отфильтрованное твердое вещество промывают 100 мл воды и раствором этилацетата/гексана (1:2), высушивают для получения 3,4 г сухого продукта (Чистота: 95,9%). Этот сырой продукт повторно кристаллизуется из раствора этилацетата/гексана/метиленхлорида (1:4:1), содержащего 1% метанола для получения 2,743 г 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты (CBI) с чистотой 99%.

Примеры 1-6

Приготовление экструдированных расплавом твердых дисперсий

Твердые дисперсии, имеющие композиции из Таблиц 2-7, изготавливают из смеси CBI, растворимого в воде полимера и смягчителя при помощи двухшнекового экструдера, имеющего диаметр 18 мм. Смеси помещают в экструдер, где последовательно соединены четыре раздельных нагревательных устройства (Зона 1 ~ Зона 4), и полученные путем смешивания в сплаве и экструзии твердые дисперсии размалывают при помощи мельницы для измельчения для получения твердых дисперсий в Примерах 1-6 в виде порошка. Подробные условия приготовления показаны в Таблице 1. Поливинилпирролидон PVP K30 применяют в качестве растворимого в воде полимера. Сделанная фотография отображает CBI, полученный в Препарате 1 (слева), и CBI-содержащую твердую дисперсию, полученного в Примере 1 (справа) при помощи Сканирующей Электронной Микроскопии, как показано на Фигуре 1. Как можно увидеть на Фигуре 1, твердая дисперсия CBI равномерно диспергирована в полимерном матриксе преимущественно в виде аморфной микроструктуры.

Таблица 1 Показатель Результат Экструдер Leistritz 18 мм Скорость сверления 250 об/мин Инструмент Единичное отверстие, круглое, диаметр 3,0 мм

Температура зоны 4 75°С Температура зоны 3 110°С Температура зоны 2 140°С Температура зоны 1 150°С Скорость подачи порошка 1,0 кг/час Винтовой шнек 20 мм однозаходный шнек Мельница для помола Fitzmill L1A Скорость размельчения 9000 об/мин Стандартное сито 20

Таблица 2 Ингредиент Соотношение конечной композиции (% по весу) CBI 15% Поливинилпирролидон 85%

Таблица 3 Ингредиент Соотношение конечной композиции (% по весу) CBI 30% Поливинилпирролидон 70%

Таблица 4 Ингредиент Соотношение конечной композиции (% по весу) CBI 30% Поливинилпирролидон 69% TPGS 1%

Таблица 5 Ингредиент Соотношение конечной композиции (% по весу) CBI 30% Поливинилпирролидон 69% Полиэтиленгликоль 400 1%

Таблица 6 Ингредиент Соотношение конечной композиции (% по весу) CBI 15% Ацетатсукцинат гипромеллозы 84% Полиэтиленгликоль 400 1%

Таблица 7 Ингредиент Соотношение конечной композиции (% по весу) CBI 50% Ацетатсукцинат гипромеллозы 40% TPGS 10%

Сравнительный Пример 1

Приготовление экструдированной расплавом твердой дисперсии

Экструдированную расплавом твердую дисперсию из Сравнительного Примера 1 изготавливают в соответствии с такой же процедурой, как в Примере 1, за исключением того, что температуры нагревательных устройств установлены, как описано далее. Примеси измеряют при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии для твердых дисперсий из Примера 1 и Сравнительного Примера 1. Колонка, применяемая в настоящем эксперименте, представляет собой 150 см × 4,6 мм, 3,5 мкм С18 колонку, линейная скорость потока составляет 1,0 мл/мин, температура колонки составляет 30°С, и определение проводят на 260 нм. Подвижную фазу применяют в течение 30 минут под действием следующего градиентного условия с ацетонитрилом и 0,1% водным раствором трифторуксусной кислоты.

Таблица 8 Время (мин) Ацетонитрил 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты 0 мин 45 55 12 мин 45 55 20 мин 80 20 22 мин 45 55 30 мин 45 55

В результате, в случае твердой дисперсии Сравнительного Примера 1, которая была получена путем нагревания и плавления в Зоне 1, где начальная температура равна точке плавления CBI, во время процедуры образовываются продукты декомпозиции и определяются примеси, соответствующие Относительному Времени Удерживания (RRT) 0,87 и 1,32, в общем количестве 6,5%. Тем не менее, в твердой дисперсии настоящего изобретения определяется общее количество примеси, равное всего лишь 0,6%. Этот результат подтверждает, что способ приготовления настоящего изобретения является безопасным способом, где активный ингредиент декомпозируется с трудом.

Таблица 9 Нагревательное Устройство Сравнительный Пример - Состояние 1 Зона 1 165 Зона 2 155 Зона 3 140 Зона 4 90 Содержание CBI (%) 93,5% Общее количество примеси (%) 6,5%

Пример 7

Приготовление таблетки, содержащей твердую дисперсию

Таким образом, приготовленную твердую дисперсию можно приготовить в виде таблетки с целью легкого введения. Таблетку изготавливают путем добавления фармацевтически приемлемого дезинтегрирующего средства, растворителя и лубриканта в качестве эксципиентов, необходимых для приготовления таблетки. Конкретно, применяют твердую дисперсию, полученную в Примере 2, кроскармеллозу натрия в качестве дезинтегрирующего средства, стеарат магния в качестве лубриканта и микрокристаллическую целлюлозу в качестве растворителя. Таблетку изготавливают при помощи SiO₂ с целью увеличения текучести, и количества ингредиентов показаны в следующей Таблице 10.

Таблица 10 Ингредиент Вес единицы (мг) Соотношение (%) Функция CBI твердая дисперсия из Примера 2 16,7 6,7 Основной ингредиент
Твердая дисперсия (CBI 30%, растворимый в воде полимер 70%) Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH102) 217,1 86,8 Растворитель

Кроскармеллоза натрия (Ac-Di-Sol) 12,5 5 Дезинтегрирующее средство Стеарат магния 1,25 0,5 Лубрикант SiO₂ 2,5 1 Флуидизатор Общее Количество 250 100

Эксперимент 1

Определение растворимости активного ингредиента CBI

С несколькими вариантами сольвента - т.е., дистиллированная вода, метанол, этанол, ацетон и диэтиловый эфир - измеряют растворимость CBI. Конкретно, приблизительно от 5 до 40 мг CBI вводят в 1,5 мл пробирку, туда добавляют 1 мл тестового сольвента. Смесь медленно перемешивают в роторной мешалке в течение 24 часов в условиях комнатной температуры до достижения равновесия сольвента. После перемешивания суспендированный раствор отфильтровывают через мембранный фильтр 0,45 микрометров. Надосадочную жидкость собирают и разводят в два раза тем же количеством растворителя для анализа. Концентрацию CBI анализируют при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии. Колонка, применяемая в настоящем эксперименте, представляет собой 150 см × 4,6 мм, 5 мкм С18 колонку, подвижная фаза представляет собой смесь 35% ацетонитрила, 20% метанола и 45% дистиллированной воды по объему. Линейная скорость потока составляет 1,0 мл/мин, и определение проводят на 255 нм. Результаты показаны в Таблице 11, где величины представлены в виде среднего значения трех повторений ± среднеквадратическое отклонение.

Таблица 11 Сольвент Растворимость (мг/мл) Дистиллированная вода Не определяется Метанол 2,5 Этанол 1,5 Диэтиловый эфир 0,7 Ацетон 24,8

Результаты выше подтверждают, что CBI является чрезвычайно нерастворимым соединением, которое с трудом растворяется в воде.

Эксперимент 2

Термический анализ CBI

Оценки точки плавления и зависящего от температуры изменения свойств CBI производят при помощи DSC (Дифференциальной Сканирующей Калориметрии). Экспериментальная процедура кратко описана ниже. От 1 до 2 мг CBI, аккуратно взвешенных, вводят в стандартный алюминиевый чан. Температуру поднимают от 50°С до 350°С при скорости нагревания равной 100°С/мин. Термические свойства анализируют под потоком азота 25 мл/мин. Результаты анализа показаны в Таблице 12.

Таблица 12 № образца Точка плавления (°С) Удельная теплота плавления ΔН (Дж/г) Начальная температура Время пика Первый 164,15 167,94 155,692 Второй 164,23 167,09 129,708 Среднее значение 164,19 167,52 142,700

Эксперимент 3

Тест растворения таблетки, содержащей твердую дисперсию

Таблетку, содержащую твердую дисперсию, полученную в Примере 7, подвергают тесту растворения в соответствии со вторым способом Теста Растворения Фармакопеи Соединенных Штатов (способ с применением лопастной мешалки), как описано ниже, и результаты показаны на Фигуре 2.

Тест Растворения

Способ: второй способ Теста Растворения Фармакопеи Соединенных Штатов (способ с применением лопастной мешалки)

Среда растворения: содержащая 1,5% лаурилсульфат натрия (SLS) дистиллированная вода 500 мл

Скорость перемешивания: 50 об/мин

Температура элюента: 37±0,5°С

Как можно увидеть на Фигуре 2, таблетка, приготовленная из твердой дисперсии настоящего изобретения, показывает скорость растворения, которая удовлетворяет критериям Теста Растворения Таблетки - т.е. растворению на 80% или более за 45 минут. Исходя из этого результата можно подтвердить, что свойства растворения высоко нерастворимого CBI очень эффективно улучшены.

Эксперимент 4

Фармакокинетический тест твердой дисперсии для собаки породы Бигль

Непосредственно перед тестом трех собак породы Бигль взвешивают соответственно. Твердую дисперсию из Примера 3 в качестве тестовой группы и порошок CBI в качестве контрольной группы, взвешенные в количестве, соответствующем 40 мг/кг, помещают в желатиновую капсулу и далее вводят перорально. Непосредственно перед введением и через 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения производят забор крови из подколенной вены. Плазму отделяют от образца крови при помощи центрифугирования и хранят/держат при -20°С до проведения анализа. Для анализа образец плазмы (0,5 мл) правильным образом перемещают в 1,5 мл полипропиленовую пробирку центрифуги. Эту смесь перемешивают в течение 30 секунд и центрифугируют при 400 об/мин в течение 10 минут. Концентрацию CBI в плазме анализируют при помощи LC-MS/MS. В качестве подвижной фазы применяют смешанный раствор из 0,1% муравьиной кислоты-ацетонитрила/деионизированной воды (60/40, об./об.) при линейной скорости потока 0,25 мл/мин и Xterr®S C18 в качестве колонки (3,0×50 мм, 2,5 микрометра, Waters, USA). Пик определяют при помощи MRM (мониторинга множественных реакций) способа при помощи тройной-квадрупольной массовой спектрометрии. Ионизацию анализируют в положительном режиме при помощи ионизации электрораспылением (ESI), где температуру распыления ионов устанавливают на 500°С. В способе MRM протонированные молекулярные ионы CBI и внутреннее стандартное соединение мониторируют на наличие соотношения величин массы к заряду 91,0 и 155,0 соответственно. Область под кривой концентрации-времени (AUC) лекарственного средства в плазме высчитывают линейным методом трапеций. Результаты показаны в расположенной ниже Таблице 13 и на Фигуре 3.

Таблица 13 Время (часы) Концентрация CBI в крови (мкг/мл) Тестовая группа Контрольная группа 0 0,0±0,0 Ниже чувствительности количественного анализа 0,5 0,080±0,06 1 0,464±0,28 2 0,692±0,33 4 0,183±0,10 6 0,065±0,04 8 0,059±0,05 24 Не определяется AUClast (мкг*ч/мл) 1,98±0,96 AUCInf (мкг*ч/мл) 2,14±1,04

Как можно увидеть из результатов, расположенных выше, контрольная группа, которой вводят порошок CBI, показывает результат «ниже чувствительности количественного анализа» в всех временных зонах, что подтверждает то, что лекарственное средство совершенно не абсорбируется при пероральном введении. Напротив, тестовая группа, которой вводят твердую дисперсию настоящего изобретения, показывает максимальную концентрацию в крови 0,531 мкг/мл через 1 час после введения, что подтверждает то, что абсорбция при пероральном введения и биодоступность CBI заметно улучшены.

Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической дисперсии, содержащей 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты в качестве активного ингредиента, растворимый в воде полимер, имеющий температуру перехода в стеклообразное состояние ниже точки плавления активного ингредиента, в качестве носителя и смягчитель. Твердая дисперсия приготовлена путем экструзии расплавом. Растворимый в воде полимер выбирают из поливинилпирролидона, ацетатсукцината гипромеллозы и их комбинаций. Смягчитель выбирают из группы, состоящей из сукцината D-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000, полиэтиленгликоля 400 и их комбинаций. Также описаны способ приготовления твердой дисперсии и фармацевтическая композиция, которая включает твердую дисперсию и предназначена для лечения дегенеративного заболевания головного мозга. Твердая дисперсия настоящего изобретения повышает растворимость и скорость растворения активного ингредиента, который является нерастворимым лекарственным средством, для эффективного улучшения биодоступности при пероральном введении. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 13 табл., 7 пр.

1. Твердая фармацевтическая дисперсия, содержащая:

10-50% по весу 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты в качестве активного ингредиента,

45-85% по весу растворимого в воде полимера, имеющего температуру перехода в стеклообразное состояние ниже точки плавления активного ингредиента, в качестве носителя и

1-5% по весу смягчителя,

где твердая фармацевтическая дисперсия приготовлена путем экструзии расплавом,

где растворимый в воде полимер выбирают из поливинилпирролидона, ацетатсукцината гипромеллозы и их комбинаций и

где смягчитель выбирают из группы, состоящей из сукцината D-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000, полиэтиленгликоля 400 и их комбинаций.

2. Твердая фармацевтическая дисперсия по п. 1, которая включает от 50 до 85% по весу поливинилпирролидона.

3. Твердая фармацевтическая дисперсия по п. 1 или 2, которая плавится при температуре ниже точки плавления активного ингредиента.

4. Фармацевтическая композиция для перорального введения, которая включает твердую фармацевтическую дисперсию по любому из пп. 1-3 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

5. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний центральной нервной системы, которая включает твердую фармацевтическую дисперсию по любому из пп. 1-3 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, которая предназначена для лечения дегенеративного заболевания головного мозга.

7. Способ приготовления твердой фармацевтической дисперсии, который включает стадию смешивания

10-50% по весу 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты в качестве активного ингредиента,

45-85% по весу растворимого в воде полимера, имеющего температуру перехода в стеклообразное состояние ниже точки плавления активного ингредиента, в качестве носителя,

1-5% по весу смягчителя,

и стадию экструзии расплавом при температуре ниже точки плавления активного ингредиента,

где растворимый в воде полимер выбирают из поливинилпирролидона, ацетатсукцината гипромеллозы и их комбинаций и

где смягчитель выбирают из группы, состоящей из сукцината D-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000, полиэтиленгликоля 400 и их комбинаций.

8. Способ по п. 7, где смесь плавят при ее прохождении через четыре (4) или более нагревательных устройств, чья температура постепенно понижается.

9. Способ по п. 8, где нагревательные устройства состоят из нагревательных устройств от первого до четвертого, где температура плавления первого нагревательного устройства контролируется на уровне от 160 до 145°С, второго нагревательного устройства от 144 до 120°С, третьего нагревательного устройства от 119 до 80°С и четвертого нагревательного устройства от 79 до 70°С.