Фармацевтическая композиция, содержащая вещество с анальгетической активностью Российский патент 2024 года по МПК A61K31/5513 A61K9/10 A61P25/04 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции, содержащей вещество с анальгетической активностью в форме твердой дисперсии.

Создание эффективных и безопасных обезболивающих средств является одной из актуальных задач медицины. Заявителями создан анальгетик нового типа действия, который работает по неопиоидному типу действия и не является антагонистом циклооксигеназы. Действующим веществом нового анальгетика является метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-пропокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-1-ил)ацетат формулы I:

Соединение формулы I описано в ряду 3-замещенных 1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов в патенте RU 2701557. Соединение формулы I проявляет выраженную анальгетическую активность в широком диапазоне доз от 0,01 до 1 мг/кг при пероральном и парентеральном введении грызунам и обладает низкой токсичностью - ЛД₅₀ составляет более 2000 мг/кг.

Основным препятствием создания лекарственного препарата на основе соединения формулы I являлась его плохая растворимость как в воде, так и во многих других полярных и неполярных растворителях, включая диметилсульфоксид, метанол, этанол, хлороформ. В частности, растворимость соединения формулы I в воде при рН=7,0 составляет всего 15,3 мг/л, а при рН=2,0 - 10,9 мг/л. Следствием этого являлась низкая биодоступность вещества при его пероральном введении и сложность в получении биодоступных фармацевтических композиций, пригодных для перорального и парентерального применения.

Одним из способов улучшения биодоступности труднорастворимых веществ при разработке лекарственных препаратов является получение аморфных твердых дисперсий, которые проявляют более высокую способность к растворению действующего вещества без ухудшения механических свойств и стабильности при хранении лекарственной формы. Для получения твердых дисперсий используют различные технологические подходы, в частности, технологию экструзии горячего расплава. Обязательными этапами данной технологи является расплавление или подплавление смеси из полимерного связующего и активного фармацевтического ингредиента и, возможно, но не обязательно, дополнительных вспомогательных веществ, и формирование из расплава экструдата.

На следующих стадиях экструдат обрабатывается любыми подходящими методами с целью подготовки к формированию готовой лекарственной формы. В результате проведения процесса по данной технологии формируется твердый раствор активного фармацевтического ингредиента в матрице. Существует ряд трудностей при подборе подходящей композиции вспомогательных веществ и технологических параметров.

Из уровня техники известны способы повышения биодоступности за счет повышения растворимости активной фармацевтической субстанции с помощью создания твердых дисперсных систем на основе полимерных матриц и мезопористых носителей (сорбентов).

Из уровня техники известны решения для повышения биодоступности малорастворимых в воде действующих веществ.

В RU 2659693 описана группа изобретений, в рамках которой раскрыта технология и состав для создания твердой дисперсной системы на основе сорбентов, содержащих алюмосиликаты или оксид кремния. Авторы получали дисперсные системы за счет осаждения действующего вещества на частицы из растворителя, либо за счет совместной экструзии действующего вещества, вспомогательных веществ и частиц сорбента, в процессе которой происходило расплавление действующего и вспомогательных веществ и распределение расплава в/на частицах сорбента. После попадания таких частиц в воду или среды желудочно-кишечного тракта человека, высвобождение действующего вещества происходило значительно лучше, чем у аналогов.

В WO 2001000175 раскрыты механически стабильные фармацевтические дозированные формы, которые являются твердыми растворами активных ингредиентов в матрице вспомогательного реагента. Матрица содержит гомополимер или сополимер N-винилпирролидона и жидкое или полужидкое поверхностно-активное вещество.

В WO 2000057854 раскрыты механически стабильные фармацевтические дозированные формы для перорального введения, которые содержат, по меньшей мере, одно активное соединение, по меньшей мере, одно термопластично формующееся образующее матрицу вспомогательное вещество и от 10 до 40% поверхностно-активного вещества, которое обладает значением ГЛБ (показатель гидрофильно-липофильного баланса) равным от 2 до 18, является жидким при 20°С или обладает температурой каплепадения, равной от 20 до 50°С.

В RU 2508105 раскрыта технология изготовления фармацевтической композиции, в составе которой используется состав, получаемый методом экструзии горячего расплава с целью улучшения технологических свойств и с целью повышения биодоступности действующего вещества в лекарственной форме.

В RU 2619840 раскрыт состав и технология получения фармацевтической композиции методом экструзии горячего расплава с целью улучшения фармакокинетических свойств лекарственного препарата.

На момент публикации авторов патента, в которой была частично раскрыта сущность изобретения, а также апробирована ее применимость [Гусев К.А., Маймистов Д.Н., Павловский В.И., Алиев А.Р., Павловский А.В., Иванова О.В., Цыренов Д.О., Флисюк Е.В. Разработка состава и технологии получения твердой дисперсной системы методом экструзии горячего расплава для повышения биодоступности действующего вещества. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022; 11(4): 108-115. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2022-11-4-108-115] не было известно описываемого решения для соединения формулы I.

Технический результат

Авторы обнаружили путь решения проблемы низкой растворимости и, как следствие, биодоступности действующего вещества путем получения твердой дисперсной системы полимер-соединение формулы I. Для создания такой системы были применены различные технологические подходы, включая методы осаждения из растворителя и экструзии горячего расплава с различными полимерами-носителями.

Были использованы различные растворители и полимеры-носители, однако из-за плохой растворимости соединения формулы I долгое время не удавалось получить аморфную твердую дисперсную систему без примесей кристаллов соединения, которая бы позволяла получать устойчивый водный раствор соединения формулы I.

Неожиданно было обнаружено, что при получении твердой дисперсной системы на основе сополимера винилпирролидона и винилацетата, содержащей соединение формулы I в определенных соотношениях, удалось значительно улучшить кинетику растворения действующего вещества в водной среде с получением стабильных водных растворов. Так, при исследовании твердой дисперсной системы на основе сополимера винилпирролидона и винилацетата и соединения формулы I (используемых в соотношении 97,5: 2,5), было обнаружено увеличение растворимости соединения формулы I из дисперсии в водном растворе до 3220 мг/л при рН=7,0 и 3045 мг/л при рН=2,0, что в 200-300 раз превышает растворимость соединения формулы I в исходной кристаллической форме - 15,3 мг/л при рН=7,0 и 10,9 мг/л при рН=2,0. При этом полученные водные растворы сохраняли устойчивость (отсутствовало выпадение осадка) не менее 24 ч. Значительное повышение растворимости соединения формулы I в форме твердой дисперсии приводило к значительному увеличению биодоступности соединения формулы I. Так, при внутрижелудочном введении соединения формулы I в высокой дозе (50 мг/кг) в виде суспензии с водой максимальная концентрация вещества в плазме крови (C_max) составляла всего 84±43 нг/мл, а величина экспозиции (AUC_0-∞) 311±223 нг × ч/мл, тогда как при внутрижелудочном введении соединения формулы I в меньшей дозе (10 мг/кг) в виде водного раствора твердой дисперсии в сополимере винилпирролидона и винилацетата величина C_max составила 305±63 нг/мл, a AUC_0-∞ -1924±989 нг × ч/мл. Т.е. биодоступность соединения формулы I при его пероральном введении в форме твердой дисперсии увеличилась примерно в 25 раз.

Авторами изобретения были разработаны технологии получения твердой дисперсной системы действующего вещества с полимером-носителем и составы для получения предпочтительного результата.

Кроме того, настоящее изобретение может быть применено посредством использования различных технологий или способов, известных в данной области техники, которые включают в себя гранулирование расплава, экструзию расплава, распылительную сушку и выпаривание растворителя, осаждение на мезопористых носителях (наночастицах, сорбентах), совместную экструзию действующего вещества и мезопористых наночастиц, но не ограничиваются ими.

Согласно лабораторному процессу изготовления, данное изобретение может быть применено посредством отгонки из смеси соединения формулы I с одним или несколькими полимерами, где данная композиция содержит один или несколько нерастворимых в воде полимеров и/или комбинацию одного или нескольких водорастворимых полимеров и одного или нескольких нерастворимых в воде полимеров, где отношение соединение формулы I: полимер находится в диапазоне от 1:1 до 2,5:100, растворителя или смеси органических или неорганических растворителей, таких как этиловый спирт, метиловый спирт, изопропиловый спирт, ацетон и др.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, данное изобретение может быть изобретение может быть применено посредством использования технологии экструзии горячего расплава, которая включает в себя экструзию горячего расплава соединения формулы I с одним или несколькими полимерами, где данная композиция содержит один или несколько нерастворимых в воде полимеров и/или комбинацию одного или нескольких водорастворимых полимеров и одного или нескольких нерастворимых в воде полимеров, где отношение соединение формулы I: полимер находится в диапазоне от 1:1 до 2,5:100.

Если используют и нерастворимый в воде полимер, и растворимый в воде полимер, предпочтительно, когда отношение соединения формулы I к полному количеству полимера составляет от 1:1 до 2,5:100.

Дополнительно в качестве матричного полимера твердая дисперсная система может содержать следующие водорастворимые полимеры, подходящие для использования в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь следующими веществами: гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, особенно гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона, например поливинилпирролидон (PVP), сополимеры N-винилпирролидона и винилпропионата; высокомолекулярные полиалкилен-оксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как метакриловая кислота/этилакр штатные сополимеры, метакриловая кислота/метилметакрилатные сополимеры, бутилметакрилат/2-диметиламиноэтилметакрилатные сополимеры, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты); полиакриламиды; винил ацетатные полимеры, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты; поливиниловый спирт; олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны; сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиаэтилцеллюлозу, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу, в частности гидроксипропилцеллюлозу, сукцинаты целлюлозы, в частности сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.

Нерастворимые в воде полимеры, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению, содержат акриловые сополимеры, например, Eudragit E100 или Eudragit ЕРО; Eudragit L30D-55, Eudragit FS30D, Eudragit RL30D, Eudragit RS30D, Eudragit NE30D, Eudragit NE30D, Acryl-Eze (Colorcon Co.); поливинилацетат, например, Kollicoat SR 30D (BASF Co.); производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, например, Surelease (Colorcon Co.), Aquacoat ECD и Aquacoat CPD (FMC Co.), производные полимеры молочной и гликолевой кислот, а также их сополимеры в различных соотношениях. Наиболее предпочтительно, нерастворимый в воде полимер представляет собой Eudragit Е100.

Пластификаторы могут внедряться в зависимости от используемого полимера и требований способа получения твердой дисперсии. Преимущественно пластификаторы применяются в экструзии горячего расплава, так как позволяют снизить температуру стеклования полимера и вязкость расплава в процессе и, тем самым, снизить температуру процесса и скорость вращения шнеков экструдера. Примеры пластификаторов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают в себя полисорбаты, такие как монолаурат сорбита (Span 20), монопальмитат сорбита, моностеарат сорбита, моноизостеарат сорбита; пластификаторы типа цитратных сложных эфиров, такие как триэтилцитрат, цитратфталат; пропиленгликоль; глицерин; полиэтиленгликоль с низкой молекулярной массой (ПЭГ) с молекулярными массами в диапазоне от 400 до 8000, такой как ПЭГ 600, ПЭГ 1000, ПЭГ 1500, ПЭГ 3000, ПЭГ 4000, ПЭГ 6000 или ПЭГ 7000; полиоксиэтиленовые производные касторового масла, такие как полиоксил касторовое масло, полиоксил 35 касторовое масло (Cremophor EL и Cremophor ELP), полиоксил 40 гидрированное касторовое масло (Cremophor RH 40), полиоксил 40 гидрированное касторовое масло (Cremophor RH 60), триацетин; дибутилсебацинат, трибутилсебацинат; дибутилтартрат, дибутилфталат, но не ограничиваются ими. Пластификатор предпочтительно присутствует в диапазоне от 0% до 10% от общей массы состава.

Экструзию горячего расплава выполняют в лабораторных или промышленных экструдерах, предназначенных для фармацевтического применения. Способ экструзии горячего расплава подразделяется на этапы: приготовление однородного расплава одного или нескольких веществ, включая действующее вещество, полимер и, необязательно, одного или нескольких наполнителей, и охлаждения расплава до его затвердевания. "Плавление" означает переход в жидкое или вязкотекучее состояние, в котором можно с помощью перемешивания равномерно распределять один компонент в другом.

Обычно один компонент (полимер-носитель) будет расплавляться, а другие компоненты будут растворяться в данном расплаве, образуя раствор, либо равномерно распределяться, образуя дисперсию. Плавление обычно включает нагрев выше точки размягчения полимера. Приготовление расплава может происходить множеством путей. Смешивание компонентов может иметь место до, во время или после образования расплава. Например, компоненты могут сначала смешиваться, затем, расплавляться и затем экструдироваться, или могут одновременно смешиваться и экструдироваться. Обычно расплав перед экструзией гомогенизируют, чтобы эффективно диспергировать действующее вещество.

В рамках данного изобретения температура расплава находится в интервале от приблизительно 50°С до приблизительно 200°С, предпочтительно от приблизительно 70°С до приблизительно 180°С, более предпочтительно от приблизительно 80°С до приблизительно 160°С.

Для реализации изобретения могут быть использованы одношнековые экструдеры, двухшнековые экструдеры или многошнековые экструдеры различной конструкции, предпочтительны двухшнековые экструдеры, которые могут иметь сонаправленное или противонаправленное вращение шнеков. Очевидно, что рабочие температуры определяются типом экструдера или вариантом конфигурации зон и шнеков используемого экструдера.

Полученные экструдаты могут иметь форму сфер, гранул, нитей, уплощенных частиц (чешуек), пеллет или цилиндров, кроме того, они могут быть по необходимости переработаны в любую желаемую форму.

Используемый в данном описании термин "экструдаты" относится к растворам твердых продуктов, твердым дисперсиям и стекловидным растворам действующего вещества с одним или несколькими полимерами и, необязательно, фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Согласно предпочтительному варианту осуществления порошковую смесь действующего вещества и одного или нескольких полимеров, и, необязательно, фармацевтических наполнителей подают в материальный цилиндр экструдера через зону загрузки, затем продавливают с помощью вращающегося шнека или шнеков экструдера через нагретый материальный цилиндр, вследствие чего порошковая смесь плавится, и полученный расплав подается на конвейер, где происходит его остывание, при этом формируется экструдат.

Экструдат может быть разрезан на части после затвердевания и далее может перерабатываться в подходящую форму. Более предпочтительно, экструдаты, полученные вышеописанным способом, затем перемалывают и измельчают в гранулы с помощью средств, известных специалисту в данной области техники.

Кроме того, экструзия горячего расплава является быстрым, непрерывным, одностадийным способом получения твердых дисперсных систем, который не требует последующей сушки или дополнительных промежуточных стадий; позволяет обеспечить малое время термический обработки действующего вещества и полимера-носителя; позволяет уменьшить температуру процесса за счет добавления пластификаторов и не требует значимых экономических вложений в оборудование по сравнению с другими способами. Дополнительно в процессе экструзии не используются растворители, а интенсивный процесс механической обработки, плавление и постоянное перемешивание позволяют получать экструдаты с высокой степенью однородности.

Приведенные ниже примеры служат для более подробного пояснения изобретения и не предназначены каким-либо образом ограничивать объем настоящего изобретения.

Пример 1

Твердую дисперсию соединения формулы I в сополимере винилпирролидона и винилацетата получали методом отгонки растворителя. Вариант состава:

В испарительную колбу для ротационного испарителя помещали 19,5 г Plasdone S-630, 0,5 г соединения формулы I, и 200 мл этилового спирта (95%). Перемешивали суспензию, а затем нагревали до кипения (78°С) с обратным холодильником. Кипятили до полного растворения соединения формулы I. Затем колбу с горячим раствором устанавливали на ротационном испарителе, включали вращение и медленно увеличивали вакуум, чтобы не происходило резкого вскипания смеси. После полного стеклования смеси продолжали отгон этилового спирта в течение 2-2,5 ч до полного прекращения отгона этилового спирта. Колбу снимали с ротационного испарителя, закрывали и давали остыть до температуры 20-25°С. Застеклованную массу снимали со стенок колбы металлическим шпателем, пересыпали в фарфоровую ступку и растирали. Полученную дисперсию соединения формулы I помещали в плотно закрывающуюся стеклянную или пластиковую тару. Выход дисперсии соединения формулы I составил 19,8 г (99%).

Пример 2

Твердую дисперсию соединения формулы I в сополимере винилпирролидона и винилацетата получали методом экструзии горячего расплава. Вариант состава:

Компоненты взвешивали, смешивали сополимер винилпирролидона и винилацетата с соединением формулы I, гомогенизировали, защищая от влаги воздуха.

Полученную смесь экстрадировало в двухшнековом экструдере при температуре от 130°С до 200°С, полученный экструдат измельчали на конусной мельнице до необходимого фракционного состава.

Пример 3

Твердую дисперсию соединения формулы I в смеси сополимера винилпирролидона и винилацетата с полиэтиленгликолем 1500 получали методом экструзии горячего расплава.

Вариант состава:

Компоненты взвешивали, смешивали сополимер винилпирролидона и винилацетата с полиэтиленгликолем 1500, добавляли соединение формулы I, тщательно перемешивали, гомогенизировали, защищая от влаги воздуха.

Полученную смесь экструдировали в двухшнековом экструдере при температуре от 110°С до 180°С, полученный экструдат измельчали на конусной мельнице до необходимого фракционного состава.

Пример 4

Оценивали влияние температурного режима экструзии на параметры качества твердой дисперсии соединения формулы I с полимерами-носителями.

Для определения оптимальных параметров процесса экструзии горячего расплава для получения твердой дисперсной системы образцы составов из вышеописанных примеров 2 и 3 были экструдированы при различных температурах. При этом оценивались следующие параметры качества: время выпадения осадка после растворения экструдата в воде и содержание суммы примесей соединения формулы I.

Образцы экструдата на основе смеси сополимера винилпирролидона и винилацетата с соединением формулы I, полученные при температуре экструзии 160°С и 180°С демонстрировали ограниченную стабильность в водных растворах, (время выпадения осадка составляло 4 ч). Повышение температуры экструзии до 180°С приводило к получению стабильных водных растворов экструдата - время выпадения осадка составляло 36 ч. При любом из изученных температурных режимов содержание примесей превышало 1% (табл. 1).

Образцы экструдата на основе смеси сополимера винилпирролидона и винилацетата с полиэтиленгликолем 1500 и соединением формулы I, полученные при температуре экструзии 160°С и 180°С, демонстрировали высокую стабильность в водных растворах время выпадения осадка составляло соответственно 28 и более 36 ч. При этом, температура экструзии 160°С обеспечивала получение твердой дисперсии с минимальным содержанием примесей - 0,36% (табл. 2).

Следует понимать, что фразеология и терминология, использованные в данном описании, даны с целью описания и не должны считаться ограничивающими. Использование терминов "включающий в себя", "содержащий" или "имеющий" и их вариаций означает охват предметов, перечисленных после, и их эквивалентов, а также дополнительных предметов.

Следует заметить, что использованные в этом описании и формуле изобретения формы единственного числа включают в себя ссылки на множественное число, если контекст ясно не диктует иное. Таким образом, например, ссылка на "полимер" включает в себя единственный полимер, а также два или больше разных полимеров; ссылка на "пластификатор" относится к единственному пластификатору или к комбинации двух или более пластификаторов, и т.п.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно раскрывается фармацевтическая композиция в виде твердой дисперсии с анальгетической активностью, которая содержит соединение – метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-пропокси-2,3-дигидро-1H-бензо[e][1,4]диазепин-1-ил)ацетат формулы I в эффективном количестве и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый полимер, выбранный из полимеров и сополимеров винилпирролидона, винилацетата и этиленгликоля. Также раскрывается способ получения такой фармацевтической композиции путем растворения соединения формулы I и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого полимера в растворителе или комбинации растворителей с последующим выпариванием растворителя из полученного раствора, а также способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что твердую дисперсию получают методом экструзии горячего расплава при температуре экструзии от 120°C до 200°C. Изобретение обеспечивает повышение растворимости соединения формулы I в водном растворе и его биодоступности при пероральном введении. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр. I

1. Фармацевтическая композиция в виде твердой дисперсии с анальгетической активностью, которая содержит соединение – метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-пропокси-2,3-дигидро-1H-бензо[e][1,4]диазепин-1-ил)ацетат формулы I

I

в эффективном количестве и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый полимер, выбранный из полимеров и сополимеров винилпирролидона, винилацетата и этиленгликоля.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемый полимер представляет собой сополимер винилпирролидона и винилацетата в соотношении 60 к 40.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемый полимер представляет собой смесь сополимера винилпирролидона и винилацетата в соотношении 60 к 40 и ПЭГ 1500.

4. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что твердую дисперсию получают путем растворения соединения формулы I и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого полимера в растворителе или комбинации растворителей с последующим выпариванием растворителя из полученного раствора.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют этиловый спирт, изопропиловый спирт.

6. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что твердую дисперсию получают методом экструзии горячего расплава.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что температура проведения экструзии от 120°C до 200°C.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что для снижения вязкости расплава и температуры экструзии фармацевтическая композиция по п.1 дополнительно содержит пластификатор.