Способ прогнозирования преждевременных родов Российский патент 2024 года по МПК A61B8/00 G01N33/48 G01N33/493 A61B5/117 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования риска преждевременных родов (ПР) во П-Ш триместрах у беременных с мужским полом вынашиваемого плода.

В реестре наиболее актуальных акушерских проблем невынашивание беременности остается одной из наиболее значимых. Эта патология сохраняет стабильно высокую частоту (15-20% от исходов всех беременностей по данным ВОЗ). [Di Renzo DC, Cabero Roura L, Facchinetti F, et al. Preterm labor and birth management: recommendations from the European Association of Perinatal Medicine. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2017; 30 (17):2011-2030. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2017.1323860].

Преждевременные роды (ПР) - большой акушерский синдром, реализующийся в системе, мать - плацента - плод, длительно протекающий субклинически и влекущий за собой перинатальные, а также отдаленные осложнения [Ходжаева ЗС, Шмаков РГ, Адамян ЛВ, и др. редакторы. Клинические рекомендации: Преждевременные роды. Москва; 2020.]. Актуальность проблемы обусловлена высокой частотой распространенности ПР как в РФ (по данным за 2018 год - 6%), так и в мире (среднестатистический показатель - 9,6%: от 6,2% в Европе до 11,9% в Африке), не имеющей тенденции к снижению. С учетом срока беременности этот показатель варьируется: 22÷28 недель - 5-7%; 29÷34 недели - 33-42%; 34÷37 недель - 50-60%. К глубокому сожалению, данные показатели, по-прежнему, не снижаются.

В России, на основании клинических рекомендаций «Преждевременные роды №15-4/10/2-9480 от 12 декабря 2013 года» роды, которые проходят на сроке 28÷37 недель беременности определяются, как преждевременные (О60 по МКБ X). Последствия ПР для плода часто бывают фатальными: на долю ПР приходится 70% неонатальной смертности и 36% - младенческой. Особенно высок процент летальности среди новорожденных, появившихся на свет между 22 и 23⁶ неделями гестации: 98% при одноплодной беременности и 100% - при многоплодной. И только один из десяти выживших не имеет неврологических нарушений [Фомина АС. Преждевременные роды, современные реалии. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020; 6(3):434-446. DOI: 10.18413/2658-6533-2020-6-3-0-12].

Снижение уровня заболеваемости недоношенных и инвалидности с детства, во-многом, зависит от достижений в медико-биологических исследованиях, способствующих развитию индивидуализированного подхода в прогнозировании, диагностике и лечении различных патологических процессов в рамках персонофицированной медицины.

С этих позиций к числу наиболее значимых задач в акушерстве следует отнести развитие прогностического направления, позволяющего избежать развитие заболевания с необходимостью последующего лечения из-за медикаментозной нагрузки на организм матери и плода. С этой целью усилиями многих научных коллективов продолжается поиск маркеров ПР.

В настоящее время выявлено множество специфических и неспецифических факторов, в том числе, биохимических показателей крови, амниотической жидкости, отделяемого цервикального канала, указывающих на возможность развития ПР.

Так же актуально не только изучение факторов риска преждевременных родов, но и поиск триггеров, способствующих развитию преждевременных родов.

Из существующего уровня техники известен способ прогнозирования исходов беременности, отличающийся тем, что предварительно методом двухмерного ультразвукового сканирования определяют преимущественное расположение плаценты, выполняют забор капиллярной крови, определяют процентное содержание лимфоцитов и при наличии левостороннего расположения плаценты и содержания лимфоцитов в формуле крови 20% и менее прогнозируют неблагоприятный исход беременности (патент РФ №2268466, 2006 г.).

К недостаткам способа можно отнести то, что показатель формулы крови является непостоянным, реагирующим на различные факторы, не связанные с развитием данной акушерской патологии; отсутствие регламентированных сроков определения.

Известен способ диагностики угрожающих преждевременных родов, включающий биохимическое исследование периферической венозной крови у беременных женщин, отличающийся тем, что в сроки гестации 24-34 недели в плазме крови определяют концентрацию норадреналина и при ее значении, равном 167,6 пг/мл или менее, диагностируют угрожающие преждевременные роды (патент №2 630 461, Публикация: 2017.09.08).

Недостатком данного технического решения является то, что оно направлено на только диагностику преждевременных родов и не имеет прогностической направленности.

Из существующего уровня техники известен способ прогнозирования преждевременных родов у беременных с ретрохориальной гематомой (РХГ), характеризующийся тем, что в срок от 11 недель до 13 недель и 6 дней анализируют уровень β-субъединицы плацентарного гормона ХГЧ и белка РАРР-А, выраженных в МоМ, при этом у беременных с РХГ объемом более 1 см³ и уровнем РАРР-А менее 0,7 МоМ риск развития преждевременных родов возрастает в 9,5 раз, а при РХГ того же объема и уровнем β-субъединицы ХГЧ менее 0,4 МоМ риск развития преждевременных родов возрастает в 5,5 раз. (патент РФ№2642597, Публикация: 2018.01.25).

Недостатками данного технического решения являются - специфичность определения риска развития ПР только в 1 триместре.

Известен способ прогнозирования преждевременных родов путем совместного определения внеклеточной ДНК и интерлейкина-8 в плазме периферической крови, отличающийся тем, что в данном методе используют одновременное измерение общего количества внеклеточной ДНК методом полимеразной цепной реакции в реальном времени и IL-8 иммуноферментным методом в плазме крови у беременных женщин на 22-36 неделях гестации для определения переменной Р по формуле:

Р=1/(1+ехр(-(-4,1+4×X1-0,0001×X2))), где X1 - концентрация IL-8 в плазме периферической крови, выраженная в пг/мл; Х2 - концентрация ДНК в плазме периферической крови, выраженная в ГЕ/мл, при Р>0,5 преждевременные роды произойдут; при Р<0,5 преждевременные роды не произойдут (патент РФ№2682713, Публикация: 2019.03.21).

Его недостатки - сложность методики и высокая стоимость реактивов, что ограничивает ее применение.

Известен способ прогнозирования преждевременных родов, включающий выделение ДНК и генотипирование образцов периферической крови, отличающийся тем, что предварительно из анамнеза выясняют возраст пациентки, наличие вредных привычек, беременностей, закончившихся абортами, выкидышами, преждевременными родами, определяют генотипы гена интерлейкина IL1b Т>СЗ1 и гена интерлейкина TNFa - G>A308, рассчитывают прогностический коэффициент Y по формуле

Y=exp(2,54+0,19*X1+12,28*X2+0,07*X3+0,63*X4+2,43*X5+1,97*X6)/(1+exp(-2,54+0,19*X1+12,28*X2+0,07*X3+0,63*X4+2,43*X5+1,97*X6),

где Y - вероятность развития преждевременных родов; X1 - полиморфизм гена интерлейкина IL1b Т>СЗ1 (0 - нормальная гомозигота или гетерозигота, 1 - мутантная гомозигота); Х2 - полиморфизм гена интерлейкина TNFa - G>A308 (0 - нормальная гомозигота или гетерозигота, 1 - мутантная гомозигота); Х3 - возраст пациентки (в годах); Х4 - вредные привычки (курение) (0 - нет; 1 - есть); Х5 - наличие выкидышей и преждевременных родов (0 - нет; 1 - есть); Х6 - наличие абортов (0 - нет; 1 - есть) и при величине прогностического коэффициента Y>0,5 прогнозируют преждевременные роды (патент РФ№2626510,1, Публикация: 2017.07.28).

Недостатками данного технического решения являются сложность определения полиморфизма генов интерлейкинов IL1b Т>СЗ1 и TNFa - G>A308 и многофакторность исследуемых параметров.

Известен способ прогнозирования исхода беременности при угрожающих преждевременных родах путем определения в периферической венозной крови беременной женщины иммунокомпетентных клеток, отличающийся тем, что в сроке 22-34 недели беременности до начала сохраняющей терапии определяют относительное содержание Granzyme В-продуцирующих терминально-дифференцированных клеток (GrB+CD62L-CD45RA+) в популяции CD8+ лимфоцитов и при их значении равном 8,2% или менее прогнозируют преждевременные роды (патент РФ№2741500, Публикация: 2021.01.26).

Недостатками данного технического решения определения риска развития ПР только в ограниченные сроки от 22 до 34 недель беременности.

Наиболее близким к заявленному техническому решению является способ прогнозирования угрожающих преждевременных родов во II-III триместрах путем проведения УЗ-исследования, отличающийся тем, что у первобеременных женщин предварительно определяют сторону расположения плаценты, затем осуществляют доплерометрическое исследование кровотока в бедренных венах с использованием проксимальной компрессионной пробы и при установлении недостаточности клапанов бедренных вен в обеих конечностях у беременных с левосторонним и амбилатеральным расположением плаценты прогнозируют угрожающие преждевременные роды (патент РФ№2236178, Публикация: 2004.09.20). Недостатки прототипа устраняются в заявляемом техническом решении.

Общим недостатком всех выявленных в патентно-научной литературе методик является то, что ни в одной из них не рассматривается зависимость акушерских осложнений от половой принадлежности плода. В то время, как еще в 2014 году по данным FIGO мужской пол плода (МПП) был признан фактором риска преждевременных родов (Di Renzo G.C. et al., 2007, 2017).

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение является повышение результативности прогнозирования ПР у беременных с мужским полом вынашиваемого плода, т.е. с учетом полового диморфизма.

Данная задача решается тем, что у беременных во II-III триместрах методом УЗИ определяют пол плода и если выявлен мужской пол плода, методом механогистерографии измеряют сократительную активность в правых и левых отделах матки, в утренней моче методом иммуноферментного анализа определяют уровень 6-сульфатоксимелатонина, и если зарегистрирована двусторонняя сократительная активность правых и левых отделов матки, а уровень 6-сульфатоксимелатонина менее 87,5 нг/мл и, дополнительно определяют уровень личностной тревожности при помощи теста Спилбергера-Ханина и если выявлен уровень личностной тревожности более 46 баллов, то у беременных с мужским полом вынашиваемого плода прогнозируют развитие преждевременных родов.

Технический результат направлен на расширение арсенала средств прогнозирования и повышение точности прогнозирования преждевременных родов, с использованием количественных критериев, в широком диапазоне гестационного срока (начиная с 20 недели беременности), независимо от разнообразных клинических проявлений данного осложнения беременности.

Статистически значимые критерии риска преждевременных родов позволят своевременно и обоснованно направить женщину в акушерский стационар и начать лечение (Письмо Минздрава России от 17 декабря 2013 г. №15-4/10/2-9480 содержит клинические рекомендации (протокол лечения) «Преждевременные роды»). Это позволит снизить перинатальную смертность при развитии угрожающих преждевременных родов за счет оптимизации акушерской тактики путем неинвазивного объективного выявления предикторов наступления преждевременных родов.

Выбор критериев прогнозирования преждевременных родов проведен на основании анализа факторов риска развития осложнений беременности.

В результате наших исследований были выявлены параметры, которые оказались весьма показательными и пригодными для клинических целей. Способ был разработан на основании длительного наблюдения.

Традиционно при изучении гестационных проблем механизмы плодо-материнского взаимодействия принято рассматривать в рамках системного подхода, воплощенного в концепцию о функциональной системе «мать-плацента-плод» (Палиева Н.В., 2017; Хлопонина А.В., 2019; Радзинский В.Е., Боташева Т.Л. 2020). Согласно ее основным положениям с самых ранних этапов гестации отмечается формирование и последующая интеграция двух подсистем - «плод» и «мать», сообщение между которыми опосредовано каналами связи. Однако, в рамках данной концепции не учитывается важный, генетически детерминированный признак, свойственный подсистеме «плод» - половая принадлежность, влияние которого, в значительной степени определяет характер плодо-материнских отношений, специфики акушерских осложнений (Хлопонина А.В. 2019; Боташева Т.Л. и соавт., 2021).

В дальнейшем нашими исследованиями (Хлопонина А.В. 2019, Фабрикант А.Д., 2022) было доказано, что при вынашивании плодов мужского пола (в силу более высокого энергетического и трофического «запроса» со стороны мальчиков к материнскому организму) плацента в матке значительно чаще располагается амбилатерально, т.е. срединно, находясь одновременно в правых и левых ее отделах, таким образом, осуществляя усиление трансплацентарного обмена за счет кровоснабжения из бассейнов как правой, так и левой маточных артерий. В норме процессы вынашивания беременности основаны на принципе морфо-функциональной асимметриив организме беременных, тогда как роды аранжированы преобладанием функциональной симметрии, опосредованной, в том числе, амбилатеральным расположением плаценты (Боташева Т.Л. с соавт., 1992-2024; Гамаева Р.А. с соат., 2010; Пелипенко И.Г. с соат., 2021). В условиях функциональной симметрии существенно чаще регистрируется генерализованная (двусторонняя) изометрическая форма сократительной активности матки, приводящая к повышению внутриамниального давления и инициации динамики со стороны нижнего сегмента и шейки матки, что характерно для родовой деятельности. При асимметричных локальных изотонических маточных контракциях, являющихся частью маточно-плацентарной «помпы», повышение внутриамниального давления не происходит, шейка остается закрытой и беременность пролонгируется. Именно двусторонняя форма маточной активности наиболее часто регистрируется в случае мужского пола плода и опосредует механизм преждевременного плодоизгнания (Пол плода в регуляции вазоконстрикторных процессов у беременных с гестационным сахарным диабетом / А.Д. Фабрикант, Т.Л. Боташева, А.Н. Рымашевский, В.О. Андреева, Н.В. Палиева, О.П. Заводное, Е.В. Железнякова // XXI Всероссийский научно-образовательный форум «Мать и Дитя» 28-29 сентября 2020 года, Московская область, г. Красногорск. - 2020. - С.46).

В настоящее время главными признаками начала родовой деятельности считаются значительный рост уровня контрактильной активности, сопровождающийся созреванием шейки матки [Rossavik, I.K. Relation between total uterine impulse, method of delivery and one minute Apgar score // Br.J. Obstat. Gynecol. - 1985. - Vol. 85. - P. 847-851.]. Можно согласится с мнением клиницистов утверждающих, что в группу риска по угрожающим преждевременным родам должны входить все беременные с выявленной спонтанной сократительной активностью матки. Подтверждением этому является тот факт, что без контрактильной активности родовой акт не мыслим [Vanmathi, S.М. Preterm birth facts: A review / S. М. Vanmathi, M. Monitha Star, N. Venkateswaramurthy, R. Sambath Kumar // Research Journal of Pharmacy and Technology. - 2020. - Vol. 12, N3. - P. 1383-1390.].

Таким образом, на сегодняшний день можно признать, что вопрос о патогенезе преждевременной родовой деятельности окончательно не решен. Данные литературы свидетельствуют об усилении сократительной активности матки в III триместре беременности, как контрактильной составляющей компенсации [Боташева, Т.Л. Хронофизиологические и стереофункциональные особенности функциональной системы «мать-плацента-плод» при нормальном и осложненном течении беременности: автореф. дис… докт.мед. наук: 03.00.13,14.00.01 / Боташева Татьяна Леонидовна. - Москва, 1999. - 38 с.; Боташева, Т.Л. Сезонная периодичность мелатонинового обмена и гормонального статуса беременных в зависимости от пола плода / В.В. Васильева, А.В. Хлопонина, О.П. Заводнов, Л.В. Каушанская, Е.В. Железнякова // Медицинский вестник Юга России. - 2018. - Т. 9, №3. - С. 70-76.]. Это способствует движению крови по гиперемированным сосудам матки и межворсинчатому пространству, поддерживая, таким образом, газообмен в плаценте на достаточном уровне в качестве «периферического сердца» [Филимонов, В.Г. Функция матки в системе защитных реакций во время беременности / В.Г. Филимонов // Сборник научных трудов ВНИИ акушерства и гинекологии. - М., 1972. - С.176-189.].

На протяжении всей беременности сократительная активность матки меняется очень существенно. Если для I триместра характерны сокращения с высокой частотой и низкой амплитудой (по типу фибриляций), то II триместру присущи маточные контракции средней амплитуды с частотой 1 контракция в минуту и длительностью до 40 секунд. В III триместре формируются низкочастотные сокращения высокой амплитуды, и их частота колеблется от 2-5 за 10 минут до 1 контракции за несколько часов. Рост амплитуды и понижение частоты маточных контракций происходит постепенно, как и вне беременности [Кузьминых, Т.У. Роль биологически активных молекул в развитии сократительной деятельности матки / Т.У. Кузьминых, В.Ю. Борисова, И.П. Николаенков, Г.Р. Козонов, Г.X. Толибова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2019. - Т. 68, №1. - С.21-27.].

В последние годы появились сведения о существенной роли мелатониноваого обмена в обеспечении гестационной перестройки в материнском организме во время беременности и его роли в реализации родовой деятельности в частности, в поддержании антиоксидантной защиты, блокировании провоспали.тельных молекул (простаноидов, лейкотриенов и цитокинов), элиминации токсичных форм кислорода и азота, а также координации сократительной активности матки (Суточная периодичность родов при физиологической и осложненной беременности в зависимости от пола плода / Т.Л. Боташева, В.О. Андреева, Е.Ю. Лебеденко, А.Д. Фабрикант, А.В. Хлопонина, Е.В. Железнякова, О.П. Заводнов // Медицинский вестник Юга России. - 2021. - Т. 12, №1. - С.46-53.). Нами получены результаты о снижении уровня мелатонина у беременных с преждевременными родами (Пелипенко И.Г. с соавт., 2021).

Снижение уровня выработки мелатонина способствует изменениям в нейроэндокринной системе. В результате начинается ослабление репродуктивной функции и иммунной системы, снижается онкоустойчивость, формируются нарушения в адаптивных процессах и регуляции циркадных ритмов [Анисимов, В.Н. Световой десинхроноз и здоровье / В.Н. Анисимов // Светотехника. - 2019. -№1. - С.30-38.].

Мелатонин синтезируется в эпифизе - центральном регуляторе биологических ритмов [Янчогло, И. Роль и функции мелатонина / И. Янчогло // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2019. - Т. 8, №2(27). - С.115.]. Мелатонин снижает порог светочувствительности клетчатки глаза человека / Э.Б. Арушанян, К.Б. Ованесов // Экспериментальная и клинические фармакология. - 1999. - №2. - С. 58-60.; Matsumoto, S. Regulation of the phase and period of circadian rhythms restored by suprachiasmatic transplants / S. Matsumoto, J. Basil, A. E. Jetton // J. Biol. Rhythms. - 1996. - Vol. 11, N2. - P. 145-162.]. К особенным свойствам эпифиза относят его влияние на эндокринную систему человека, а именно, функцию, подавляющую активность гонад [Matsumoto, S. Regulation of the phase and period of circadian rhythms restored by suprachiasmatic transplants / S. Matsumoto, J. Basil, A.E. Jetton // J. Biol. Rhythms. - 1996. - Vol. 11, N2. - P. 145-162.].

Регуляция уровня мелатонина зависит от потока света на сетчатку глаз. Информация от светопринимающего аппарата сетчатки глаз, через супрахиазматические ядра гипоталамуса передается непосредственно в эпифиз, регулируя выработку мелатонина [Reiter, R.J. Melatonin and human reproduction / R.J. Reiter // Ann Med. - 1998. - Vol.30, N1. - P. 103-108.].

6-сульфатоксимелатонин (6-COMT) представляет собой основной метаболит мелатонина, экскретируемый с мочой. Установлено, что уменьшение ночной экскреции 6-СОМТ коррелирует с наличием тревоги/депрессии при некоторых патологиях, например, при ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, метаболическом синдроме, что должно учитываться при диагностике (Афлитонов М.А., Парцерняк С.А., Мироненко А.Н., Прощай Г.А., Топанова А.А., Парцерняк А.С. Особенности экскреции мелатонина при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии с тревожно-депрессивными расстройствами у мужчин молодого и среднего возраста. Артериальная гипертензия. 2015; 21(3):286-293. doi: 10.18705/1607-419Х-2015-21-3-286-293).

В связи с тем, что пинеалоциты не накапливают мелатонин, его концентрация в моче и крови напрямую соотносится с уровнем его выработки эпифизом [Jones, М.Е. Night shift work and risk of breast cancer in women: the Generations Study cohort / M.E. Jones, M.J. Schoemaker, E.C. McFadden et al. // British Journal of Cancer. - 2019. - Vol. 121, N2. - P. 172-179.]. Очевидна важная роль мелатонина, однако, недостаточно научных данных о его непосредственной причастности к маточной активности, хотя имеются сведения о его роли в развертывании родовой деятельности [Ичмелян, А.М. Зависимость развития аномалий родовой деятельности от уровня секреции мелатонина и эстрадиола: дисс. ⋅ канд. мед. наук: 14.00.01 / Ичмелян Альберт Мисакович. - Ростов-на-Дону, 2009. - 77 с.].

Имеются данные о влиянии функционального состояния вегетативной нервной системы (ВНС) на сократительную деятельность матки [Changes in transcriptional output of human peripheral blood mononuclear cells following resistance exercise / L.A. Carlson, S.W. Tighe, R.W. Kenefick et al. // Eur J Appl Physiol. - 2011. - Vol. 111(12). - P. 2919-2929]. Уровень ситуативной и личностной тревожности отражают состояние психо-эмоционального статуса. Имеются данные о том, что высокий уровень тревожности способствует активации нейро-гуморального центро-периферического звена регуляции механизмов плодоизгнания и повышение сократительной активности матки и маточного тонуса (Боташева Т.Л. с соавт., 2021). Традиционно для определения уровня ситуативной и личностной тревожности принято использовать тест Спилбергера-Ханина (https://dip-psi.ru/psikhologicheskiye-testy/post/metodika-diagnostiki-trevozhnosti-ch-d-spilberga-yu-l-hanina). Методика, предложенная Ч.Д. Спилбергером и адаптированная на русском языке Ю.Л. Ханиным, позволяет дифференцированно измерять тревожность и как личное свойство, и как состояние. Опросник Спилбергера-Ханина (STAI) - это тест из 40 утверждений, которые нужно оценить по шкале соответствия: «Нет, это не так», «Пожалуй, так», «Верно» или «Совершенно верно». Главная особенность шкалы: она проверяет как уровень ситуативной тревоги, так и выраженность тревожности как черты личности.

Первые 20 утверждений выявляют, находится ли человек сейчас в ситуации стресса, которая вызывает тревогу (это реактивная (ситуативная) тревога). Вторая половина опросника поможет понять, присуща ли тревожность характеру вообще (это личностная тревожность).

Результат: две шкалы от 20 до 80 баллов. Зеленый цвет секторов (до 30 баллов) показывает легкую ситуативную тревогу и личностную тревожность, желтый (до 44) - умеренную, красный (от 44) - высокую.

Время прохождения: 5 минут.

Тестирование по методике Спилбергера-Ханина проводится с применением двух бланков: один бланк для измерения показателей ситуативной тревожности, а второй - для измерения уровня личностной тревожности. При интерпретации показателей можно использовать следующие ориентировочные оценки тревожности:

до 30 баллов - низкая,

31 - 44 балла - умеренная;

45 и более - высокая.

Личностная тревожность - это индивидуальное свойство восприятия значительного числа событий в качестве угрожающих с реагированием на них состоянием тревоги.

Ситуативная (или реактивная) тревожность обусловлена ситуацией в данный момент времени, она характеризуется напряжением, беспокойством, нервозностью в конкретной обстановке.

В то же время чрезмерное повышение уровня тревожности ведет к развитию негативных последствий. Если психологический тест выражает у испытуемого высокий показатель личностной тревожности, то это дает основание предполагать у него появление состояния тревожности в разнообразных ситуациях. Сопоставление результатов по обеим подшкалам дает возможность оценить индивидуальную значимость стрессовой ситуации для испытуемого. Шкала Спилбергера в силу своей относительной простоты и эффективности широко применяется в клинике с различными целями: определение состояния в динамике и др.

Учитывая полиэтиологичность патологии, каждый из выявленных нами факторов при их сочетании/совокупности может привести к развитию преждевременных родов. Все вышеперечисленные факторы являются значимыми патогенетическими звеньями как срочной, так и преждевременной родовой деятельности и пошаговое включение каждого из факторов в процесс прогноза повышают точной прогноза.

Значимость и прогностическую ценность факторов определяли с помощью построения математической логистической регрессионной модели [Андрианов, В.В. Курс нормальной физиологии на основе теории функциональных систем / В.В. Андрианов, Н.А. Василюк, К.В. Судаков // Сеченовский вестник. - 2013. - №3 (13). - С.80-84.].

Вклад факторов, вошедших в логистическую регрессионную модель, составляет 86,5%. Положительная предсказующая ценность 90,5%.

Прогнозирование преждевременных родов, во-первых, необходимо для выявления группы риска и тщательного наблюдения за беременными этой группы с большей частотой, чем обычные пациентки в рамках акушерского скрининга, во-вторых, для своевременного определения времени проведения и объема терапевтических мероприятий. В тех клинических ситуациях, где прогнозируется наступление преждевременных родов и создается реальная угроза для жизни плода, необходимо немедленно начинать антенатальную терапию глюкокортикостероидами для профилактики респираторного дистресс-синдрома (РДС) плода, токолитическую терапию для обеспечения достаточного времени для перевода пациентки в профильное медицинское учреждение, где имеется отделение интенсивной терапии и выхаживания недоношенных новорожденных.

Подробное описание способа и примеры его клинического выполнения

У беременных при плановом обследовании во II-III триместрах (начиная с 20 недель беременности) методом УЗИ определяют пол плода. Все исследования выполнены на ультразвуковом приборе Samsung W10, работающем в импульсном доплеровском режиме. Используют конвексный электронный датчик с частотой 3,5 МГц.

Тех беременных, у которых выявлен мужской пол вынашиваемого плода методом механогистерографии с применением кардиотокографа «Сономед-200» (Россия), измеряют сократительную активность в правых и левых отделах матки (механогистерографический датчик устанавливается на передней брюшной стенке последовательно справа и слева на уровне пупочного кольца, время регистрации составляет по 15 минут с каждой стороны).

Также, беременные осуществляли сбор утренней порции мочи (в 6-8 часов утра), в которой в дальнейшем проводилось определение 6-сульфат-окси-мелатонина (6-СОМТ). Определение концентрации проводилось методом иммуноферментного анализа с помощью наборов «BUHLMANNEK-M6S» (BUHLMANN, Швейцария). Объем мочи записывался; для дальнейшего исследования моча дозированно разливалась в пробирки типа Эппендорф объемом 5,0 мл. До аналитического исследования пробы хранились в низкотемпературном холодильнике при температуре -75°С.

Полученные данные анализировались, и у тех беременных, у которых была зарегистрирована двусторонняя сократительная активность правых и левых отделов матки, а уровень 6-сульфатоксимелатонина в утренней моче составил менее 87,5 нг/мл, дополнительно определяли уровень личностной тревожности при помощи теста Спилбергера-Ханина (https://dip-psi.ni/psikhologicheskiye-testy/post/metodika-diagnostiki-trevozhnosti-ch-d-spilberga-yu-l-hanina). Если у обследуемой был выявлен высокий уровень личностной тревожности более 46 баллов, прогнозировали развитие преждевременных родов у данной беременной.

Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами:

Пример 1.

Беременная С-ова., 23 года, 25 недель беременности (II триместр). Пришла на очередной акушерский прием с жалобами на эпизодические тянущие боли внизу живота, в связи с чем была отправлена на УЗИ. В процессе ультразвукового осмотра патологии не выявлено, длина шейки матки 34 мм (норма). Пол плода мужской. При регистрации маточной активности выявлены двусторонние контракции в правых и левых отделах матки. Уровень 6-сульфатоксимелатонина в утренней моче 87,5 нг/мл, уровень личностной тревожности при помощи теста Спилбергера-Ханина 46 балла. Согласно заявляемому способу у беременной с мужским полом вынашиваемого плода прогнозируют развитие преждевременных родов. Через 7 дней развилась клиническая картина преждевременных родов. Ребенок недоношенный, вес 550 г, рост 27 см, респираторный дистресс, неврологические осложнения. Таким образом наш прогноз подтвердился.

Пример 2.

Беременная О-ева, 21 год, 28 недель беременности (III триместр). На УЗИ установлен мужской пол плода. В процессе механогистерографического исследования зарегистрированы односторонние (правосторонние) маточные контракции. Уровень 6-сульфатоксимелатонина 87,7 нг/мл. уровень личностной тревожности при помощи теста Спилбергера-Ханина 45,7 баллов. Согласно заявляемому способу у беременной с мужским полом вынашиваемого плода развитие преждевременных родов не прогнозируется. Признаки преждевременных родов не зарегистрированы на всех последующих этапах беременности. Роды в срок - 39 недель. Ребенок доношенный. Вес 3.600 г, рост 52 см, 8-9 баллов по шкале Апгар. Таким образом, наш прогноз подтвердился.

Пример 3

Беременная И-ва., 26 лет, 30 недель беременности (III триместр), на УЗИ установлен женский пол плода. В процессе механогистерографического исследования выявлена двусторонняя маточная активность, уровень 6-сульфатоксимелатонина 86,5 нг/мл, уровень личностной тревожности при помощи теста Спилбергера-Ханина - 48 баллов. Согласно заявляемому способу у беременной с женским полом вынашиваемого плода развитие преждевременных родов не прогнозируется. Признаки преждевременных родов не зарегистрированы на всех последующих этапах беременности. Роды в срок - 38 недель. Ребенок доношенный. Вес - 3.420 г, рост 52 см, 7-9 баллов по шкале Апгар. Таким образом, наш прогноз подтвердился.

Пример 4.

Беременная П-иева., 26 лет, 20 недель беременности (II триместр). Жалоб не предъявляет. В процессе ультразвукового осмотра установлен мужской пол плода, длина шейки матки 35 мм (норма). При регистрации маточной активности выявлены двусторонние контракции в правых и левых отделах матки. Уровень 6-сульфатоксимелатонина в утренней моче 85,6 нг/мл, уровень личностной тревожности при помощи теста Спилбергера-Ханина 49 балла. Согласно заявляемому способу у беременной с мужским полом вынашиваемого плода прогнозируют развитие преждевременных родов. В на 23 неделе беременности у пациентки развилась клиническая картина преждевременных родов. Ребенок глубоко недоношенный, вес 470 г, рост 23 см, респираторный дистресс, неврологические осложнения. Таким образом наш прогноз подтвердился.

Заявленным способом обследовано 369 беременных женщин с преждевременными родами. Результаты исследования показали высоко статистически значимое влияние фактора «половая принадлежность вынашиваемого плода» на формирование акушерской патологии. В частности, было доказано, что при вынашивании плодов мужского пола во II-III триместрах беременности в 2,4 раза чаще отмечалось развитие преждевременных родов. При этом у данной категории пациенток в 89,6% случаев регистрировалась двусторонняя сократительная активность матки, а также отмечался более низкий (в 1,8 раза) уровень мелатонина в материнском организме по сравнению с матерями девочек, которое может быть объяснено защитным механизмом, оберегающим теку яичек мальчиков от мелатониновой агрессии, повреждения и последующего бесплодия во внеутробной жизни. Кроме этого, у беременных с плодами мужского пола значимо чаще регистрировался высокий уровень личностной и ситуативной тревожности.

При обработке данных оценивались значения медианы и интерквартильного размаха (25%, 75%); статистическая значимость результатов рассчитывалась при доверительной вероятности 95%; для сравнения межгрупповых различий использовался непараметрический критерий Манна-Уитни (при уровне значимости 0,05), для сравнения трех зависимых групп при отсутствии нормального распределения применялся непараметрический метод Фридмена. Для выявленных статистически значимых различий проводится апостериорный анализ с помощью критерия Вилкоксона с поправкой Бонферрони; степень выраженности связей между изучаемыми факторами определяли при помощи непараметрического корреляционного анализа по Спирмену (рассматривались коэффициенты корреляции при уровне значимости 0,05); для определения иерархии значимости изучаемых признаков использовался многофакторный анализ «Деревья решений». Сравнивались относительные показатели (частоты, доли, проценты) между группами с помощью критерия хи-квадрат или точный критерий Фишера. Статистическая обработка данных велась с использованием пакетов прикладных программ Statistica версии 10.01, EXCEL 2010, IBM SPSS 24.0.

Преимущества метода

Заявленный способ обладает более высокой точностью, специфичностью, чем аналоги, что дает возможность с высокой вероятностью прогнозировать развитие ПР. Это позволит снизить число госпитализаций и необоснованных терапевтических вмешательств при низком риске преждевременных родов.

Метод позволит выбрать правильную тактику ведения беременности и снизить риск развития патологии матери и плода. Своевременно осуществлять профилактические меры при угрозе преждевременных родов и выбрать патогенетически обоснованный выбор метода терапии угрожающих ПР при высоком риске реализации спонтанных преждевременных родов.

Таким образом, предложенный способ удобен в применении, не травматичен и не инвазивен, безопасен для здоровья беременной и плода, широко доступен для современных учреждений родовспоможения. И может быть рекомендован в широкую клиническую практику.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии. Может быть использовано для прогнозирования риска преждевременных родов (ПР) во II-III триместрах у беременных с мужским полом вынашиваемого плода. Способ прогнозирования включает УЗИ-сканирование и исследование биологической жидкости. Во II-III триместрах беременности определяют пол плода. В случае, если выявлен мужской пол, то методом механогистерографии измеряют сократительную активность матки. Кроме того, методом ИФА в утренней моче определяют уровень 6-сульфатоксимелатонина. При регистрации двусторонней сократительной активности матки и уровне 6-сульфатоксиметалонина менее 87,5 нг/мл, дополнительно определяют уровень личностной тревожности с помощью теста Спилберга-Ханина. Если уровень личностной тревожности более 46 баллов, то у беременных с мужским полом плода прогнозируют преждевременные роды. Способ является безопасным для здоровья беременной и плода, позволяет выбрать правильную тактику ведения беременности при высоком риске. 4 пр.

Способ прогнозирования преждевременных родов, включающий УЗИ-сканирование и исследование биологической жидкости, отличающийся тем, что у беременных во II-III триместрах методом УЗИ определяют пол плода и если выявлен мужской пол плода, измеряют методом механогистерографии сократительную активность в правых и левых отделах матки, определяют в утренней моче методом иммуноферментного анализа уровень 6-сульфатоксимелатонина, и если зарегистрирована двусторонняя сократительная активность правых и левых отделов матки, а уровень 6-сульфатоксимелатонина менее 87,5 нг/мл, дополнительно определяют уровень личностной тревожности при помощи теста Спилбергера-Ханина, и если выявлен уровень личностной тревожности более 46 баллов, то у беременных с мужским полом вынашиваемого плода прогнозируют развитие преждевременных родов.