Способ оценки психического состояния пациентов с эндогенными психическими расстройствами при их клиническом обследовании и способ комплексной оценки состояния иммунной системы таких пациентов Российский патент 2018 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано в области диагностики и прогноза эндогенных психических заболеваний, в частности, для:

- объективизации оценки психического состояния больных, страдающих эндогенными приступообразными психозами, с целью определения степени активности патологического процесса на разных его этапах и степени выраженности регуляторных механизмов воспалительных реакций;

- мониторинга психического состояния пациентов в ходе патогенетически обусловленной редукции его проявлений;

- предикции степени редукции подспудных признаков остроты психотических проявлений и их динамики, внешне завуалированных в условиях психотропной терапии;

- оценки качества и степени полноты клинически диагностированной ремиссии;

- предикции экзацербации заболевания при длительном динамическом наблюдении пациентов в состоянии ремиссии разной степени качества и длительности.

Использованные термины и сокращения:

аАТ - аутоантитела

ЛЭ - лейкоцитарная эластаза

ОБМ - основной белок миелина

ОФД - ортофенилендиамин

α1-ПИ - a1-протеиназный ингибитор

PBS - фосфатный буферный раствор.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние годы клинической психиатрией в области диагностики и прогноза эндогенных психических заболеваний, практически нерешенными остаются вопросы о возможном использовании в психиатрической практике лабораторных методов, позволяющих объективно оценивать остроту и тяжесть патологического процесса в мозге, осуществлять мониторинг характеристик заболевания и предсказывать персонифицированные закономерности дальнейшего его течения.

Эндогенные приступообразные заболевания (шизофрения, аффективные и шизоаффективные психозы) объединяются эндогенными механизмами формирования и являются патогенетически запрограммированными патологическими процессами головного мозга со свойственными только им специфичностью проявлений, патокинезом расстройств, стереотипом развития и формой течения заболевания. Внешние (клинические) проявления эндогенного процесса находятся под влиянием как средовых факторов, так и используемой психофармакотерапии и при этом могут не совпадать по времени с этапами развития патологического процесса, закономерности которого жестко контролируются патогенетически. Это может затруднять истинное представление об объективном ходе его развития [Снежневский А.В. Синдромологическая и нозологическая классификация психической патологии // Руководство по психиатрии / Под ред. А.В. Снежневского. – М.: Медицина, 1983. - С. 80-96; Тиганов А.С. Шизофрения. Классификация. Типичные клинические проявления и течение // Психиатрия: Руководство для врачей: в 2 т. - М.: Медицина, 2012. - Т. 1. - С. 449-458].

Известны способы оценки психического состояния пациентов с эндогенными психическими расстройствами при их клиническом обследовании, включающие клиническое наблюдение и психометрическое обследование с использованием международных диагностических и оценочных шкал.

Клиническое наблюдение представляет собой качественную клиническую оценку психопатологических проявлений психических расстройств у пациента, как в виде отдельных признаков-симптомов, так и в виде синдромальной оценки состояния по характерному для каждого синдрома комплексу/набору симптомов. Кроме этого, оценивается выраженность психических расстройств, как позитивных, так и негативных. Синдромальная характеристика позволяет определить уже нозологическую принадлежность данного состояния пациента.

Психометрическое обследование с использованием международных психометрических шкал (как диагностических, так и оценочных, рейтинговых) позволяет разграничить шизофрению, аффективные психозы, эндогенные и неэндогенные депрессии, дать количественную оценку психопатологического состояния пациента в целом и оценить степень тяжести отдельных симптомов динамике в виде суммы балов (по предложенной в шкале градации), а также оценить побочные явления в процессе психофармакологической терапии. [Stanley R. Kay, Abraham Fiszbein. Lewis A. Opler. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for Schizophrenia //Schizophr Bull. - 1987. - 13(2). - 261-276; Тиганов A.C. Психиатрия: Руководство для врачей в двух томах. - М.: Медицина. 2012, 808 с; Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М.: Новый цвет. - 2001. - 237 с]

Сочетание клинического обследования и психометрической оценки позволяет более объективно оценивать как изменения психического состояния в течение времени у отдельного пациента, так и сравнивать отдельные психические состояния у различные больных [Ann М. Mortimer. Symptom rating scales and outcome in schizophrenia // Br J Psychiatry. - 2 0 0 7. - 1 91 (supp 1. 5 0). – s. 7-14; Д.А. Смирнова. Негативные симптомы шизофрении в фокусе исследователя, клинициста и пациента (по материалам 26-го Конгресса Европейской коллегии нейропсихофармакологии) // Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. - 2014. - 02. – С. 7-18]. Данные количественной оценки психического статуса на основании психодиагностических шкал и опросников являются дополнением к традиционному клиническому психиатрическому обследованию.

Недостатком известных способов, включающих клиническую и психометрическую оценку является то, что они оба являются в значительной степени субъективными, т.к. зависят от мнения исследующего врача, его опыта, квалификации и т.д.

Известен лабораторный способ дифференциальной диагностики эндогенных психических расстройств, при котором проводят одномерный электрофорез сыворотки крови больных, и оценивают электрофоретический спектр распределения сывороточных белков. При выявлении белков с молекулярной массой 128, 114, 21 кДа диагностируют параноидную форму шизофрении, при выявлении белков с молекулярной массой 88 и 32 кДа диагностируют простую форму шизофрении, а при выявлении белков с молекулярной массой 65 и 38 кДа диагностируют острое полиморфное расстройство, [патент РФ №2522236, 2013 г.].

Однако, данный способ не предусматривает диагностику других форм психических заболеваний, таких как аффективные психозы, шизоаффективные, аутистические расстройства и др.; не предусматривает определения остроты и тяжести патологического процесса, а также не обладает предикционной способностью в плане дальнейшего развития заболевания, а кроме того, не предусматривает комплексное определении клинических параметров и показателей врожденного и приобретенного иммунитета в сыворотке крови пациентов для диагностики эндогенных психических расстройств.

На основании результатов многочисленных исследований, проведенных в последние годы в ФГНБУ НЦПЗ была выявлена вовлеченность врожденного (воспалительные реакции) и приобретенного (аутоантитела к нейроантигенам) иммунитета в патогенез эндогенных психических заболеваний. При исследовании клинико-биологических корреляций из широкого спектра воспалительных медиаторов был выделен ряд показателей, тесно взаимосвязанных с клиническими особенностями психического состояния пациента и степенью активности патологического процесса [Каледа В.Г., Клюшник Т.П., Сармаиова З.В., Отман И.П., Дупин A.M. Корреляция клинических и иммунологических показателей при первом приступе юношеского эндогенного психоза // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109(1). - С. 16-19; Клюшник Т.П., Сиряченко Т.М., Сармаиова З.В., Отман И.Н., Дупин A.M. Иммунологические реакции при различных формах психической патологии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109(4). - С. 55-58; Щербакова И.В. Особенности врожденного и приобретенного иммунитета при высоком риске возникновения шизофрении и в процессе ее развития: Дис.… доктора мед. наук. - М., 2006].

В частности, была показана высокая энзиматическая активность лейкоцитарной эластазы - протеолитического фермента, принимающего участие в развертывании воспалительных реакций, что имеет место при обострении эндогенных психических заболеваний, но в ремиссии активность этого фермента снижается. Повышение энзиматической активности ЛЭ в острой стадии заболевания в большинстве случаев сопровождается также повышением функциональной активности α1-ПИ, синтезирующегося печенью белка острой фазы воспаления, который связывается с ЛЭ и снижает ее деструктивный потенциал, что в свою очередь способствует ограничению и разрешению воспалительного процесса. Низкая активность этого ингибитора может приводить к неконтролируемому протеолизу тканевых белков и развитию вторичных метаболических повреждений, что является неблагоприятным фактором в ходе дальнейшего развития заболевания [Клюшник Т.П., Сиряченко Т.М., Брусов О.С, Сарманова З.В., Отман К.Н., Дупин A.M. Поиск предикторов эффективности антипсихотической терапии шизофрении по иммунологическим показателям сыворотки крови // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - Т. 108(1). - С. 31-35].

Были также получены данные, свидетельствующие о том, что активация приобретенного иммунитета (появление в крови аутоантител к белкам нервной ткани) сопровождает наиболее тяжелые патологические процессы в головном мозге, преимущественно характерные для прогредиентных форм психических заболеваний [Каледа В.Г., Клюшник Т.П., Сармаиова З.В., Отман И.П., Дупин A.M. Корреляция клинических и иммунологических показателей при первом приступе юношеского эндогенного психоза // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109(1). - С. 16-19; Клюшник Т.П., Сиряченко Т.М., Брусов О.С, Сарманова З.В., Отман К.Н., Дупин A.M. Поиск предикторов эффективности антипсихотической терапии шизофрении по иммунологическим показателям сыворотки крови // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - Т. 108(1). - С. 31-35; Щербакова К.В., Каледа B.Г., Бархатова А.Н., Клюшник Т.П. Маркеры эндотелиальной дисфункции при приступообразно-прогредиентной шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2005. - Т. 105(3). - С. 43-46].

Также показано, что изменения значений вышеперечисленных показателей врожденного иммунитета могут не только возникать синхронно с изменениями клинических проявлений психического состояния больных, но и порой опережать их по времени возникновения. В последнем случае изменения показателей врожденного иммунитета будут предшествовать по времени клиническим изменениям психического состояния [Клюшник Т.П., Зозуля С.А., Андросова Л.В., Сарманова З.В., Отман И.И., Дупин A.M., Пантелеева Т.П., Олейчик И.В. и др. Иммунологический мониторинг эндогенных приступообразных психозов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2014. - Т. 2. - С. 31-35], то есть определение иммунологических показателей в динамике может быть использовано для объективного прогноза дальнейшего развития заболевания и степени выздоровления больного при его клиническом обследовании.

Выявленные закономерности послужили основой для создания новой медицинской технологии «Нейро-иммуно-тест», объективно дополняющей клиническое обследование пациента в динамике. Технология заключается в комплексном определении клинических параметров и показателей врожденного и приобретенного иммунитета в сыворотке крови пациента в течение эндогенного психического заболевания.

Характер изменения этих показателей по сравнению с контрольными значениями позволяет определить активность течения патологического процесса в мозге пациента, оценивать степень его остроты и тяжести, на каждом этапе определять период активного течения процесса, а также полноту и качество наступившей ремиссии.

Анализ изменения показателей врожденного и приобретенного иммунитета в динамике позволяет вероятностно предсказывать закономерный ход дальнейшего развития заболевания. Сравнительная оценка этих параметров при экзацербации процесса (до начала терапии) и на последующих его этапах может свидетельствовать о степени выраженности психотических расстройств и их изменений в разные периоды заболевания, свойственные закономерностям его течения.

Оценку психического состояния пациентов проводят в точках взятия образцов крови для измерения иммунологических показателей. Она проводится как методом клинического наблюдения, так и психометрическим с использованием международных оценочных шкал PANSS (для оценки позитивных и негативных синдромов) и SANS (для оценки негативных симптомов в ремиссии). Больные в период обследования находятся на психофармакотерапии.

Затем определяют ряд показателей, характеризующих состояние врожденного и приобретенного иммунитета и взаимосвязанных с функционированием мозга, а именно: протеолитической активности ЛЭ, функциональной активности a1-протеиназного ингибитора и уровней аутоантител к нейроантигенам - основному белку миелина и белку S100B, - а также проводят последующую оценку полученных результатов.

Лейкоцитарная эластаза ЛЭ - высокоактивная сериновая протеаза с широкой субстратной специфичностью, содержащаяся в азурофильных гранулах нейтрофилов. ЛЭ секретируется во внеклеточное пространство при активации этих клеток в процессе развития неспецифического иммунного ответа на различные стимулы, включая инфекционные агенты, иммунные комплексы, эндотоксины и т.д. Попадающая во внеклеточное пространство ЛЭ расщепляет основное вещество, эластиновые и коллагеновые волокна сосудистых базальных мембран и соединительной ткани, белки плазмы крови, иммуноглобулины и т.д. [Яровая Г.А., Доценко В.Л., Мешкова Е.А. Патогенетическая роль лейкоцитарной эластазы. Новый спектрофотометрический метод ее определения в плазме крови человека // Информационный бюллетень. - М., 1995. - №1. - С. 16-18; Raptis S.Z., Pham С.Т. Neutrophil-derived serine proteases in immune complex-mediated diseases // Immunol. Res. - 2005. - V. 32. - №1-3. - P. 211-216].

Являясь звеном воспалительных реакций, носящих санационный характер, в ряде случаев этот фермент может проявлять значительный деструктивный потенциал в отношении сосудистого эндотелия (в случае повреждений мозга - эндотелия сосудов гематоэнцефалического барьера), способствуя вторичным метаболическим повреждениям мозга [Shimakura A., Kamanaka Y., Ikeda Y., Kondo K., Suzuki Y., Umemura K. Neutrophil elastase inhibition reduces cerebral ischemic damage in the middle cerebral artery occlusion // Brain Res. - 2000. - V. 858. - №1. - P. 55-60].

Основной регулятор активности фермента - α1-протеиназный ингибитор, отвечающий за 90% антипротеолитической активности плазмы крови (ингибирует активность трипсина, плазмина, некоторых факторов свертывания крови и т.д.) и подавляющий активность ЛЭ с высокой константой ассоциации (≥10⁷ М×c^-1). Контролируя протеолитическую активность ЛЭ, этот ингибитор создает условия для ограничения очага воспаления и/или деструкции. Показано, что функциональная активность α1-ПИ определяет течение многих воспалительных и/или деструктивных процессов [Travis J., Salvesen G.S. Human plasma proteinase inhibitors // Annual Review Biochemistry. - 1983. - V. 52. - P. 655-70].

Нормальными компонентами иммунной системы любого здорового человека являются естественные аутоантитела (аАТ) практически ко всем антигенам организма, в том числе к белкам нервной ткани. Естественное содержание и соотношение аАТ в сыворотке крови колеблется в определенных пределах, характерных для каждого возраста, и может резко изменяться при различных заболеваниях [Jankovic B.C., Djordjijevic D. Differential appearance of autoantibodies to human brain S100 protein, neuron specific enolase and myelin basic protein in psychiatric patients // Int. J. Neurosci. - 1991. - V. 60. - №1-2. - P. 119-127]. При реализации изобретения определяют уровни аАТ к двум белкам нервной ткани: белку S100B и основному белку миелина (OEM). ОБМ участвует в организации сборки и поддержания целостности миелина нервных волокон; S100B - Са²⁺ - связывающий белок нервной ткани - является трофическим фактором для серотонинергических нейронов, влияет на миграторную активность нейробластов, на координацию функционирования различных отделов нервной системы.

Известен способ прогнозирования психомоторного развития детей с перинатальным поражением центральной нервной системы, (патент РФ №2475747, 2011 г); способ лабораторного выявления последствий перинатальных поражений центральной нервной системы и определения степени их тяжести у детей, (патент РФ №2425371, 2010 г); способ определения характера патофизиологических нарушений психомоторного развития детей первого года жизни, патент РФ №2231074, 2003 г); способ выявления групп риска развития нервно-психических заболеваний, патент РФ №2218569, 2002 г), в которых частично описано определение ряда иммунологических показателей, однако ни один из них не описывает, не подразумевает и не предвосхищает предложенный способ оценки психического состояния пациентов, поскольку все они связаны с неврологическими расстройствами.

Здесь необходимо подчеркнуть, что общепринятой в медицинской науке считается точка зрения, согласно которой неврологические расстройства базируется на морфологическом уровне патологии нервной системы, а психические - в значительной степени связаны с функциональным уровнем поражения головного мозга. Поскольку цели воздействия в этих двух дисциплинах при лечении различны, то методы, применяемые в неврологии и в психиатрии, требуют отдельной независимой разработки и не могут быть механически перенесены из одной дисциплины в другую.

Авторами впервые было показано, что определение иммунологических показателей сыворотки крови пациентов, взаимосвязанных с функционированием мозга и характеризующих состояние врожденного и приобретенного иммунитета пациента, а также регистрация изменения таких показателей в динамике заболевания при сравнении с аналогичными показателями образцов сыворотки здоровых лиц позволяет осуществить комплексную оценку состояния иммунной системы пациентов и объективно оценить психическое состояние пациентов с эндогенными психозами.

Технической задачей настоящего изобретения является создание способа для мониторинга состояния пациентов с эндогенными психозами, для оценки остроты психического состояния, качества и степени полноты ремиссии, наступающей после снижения активности болезненного процесса, а также способа комплексной оценки состояния иммунной системы таких пациентов.

Целью изобретения является обеспечение возможности использования в психиатрической практике лабораторных методов, позволяющих объективно оценивать психическое состояние пациента с эндогенными психозами, остроту и тяжесть патологического процесса в мозге, осуществлять мониторинг характеристик заболевания и предсказывать персонифицированные закономерности дальнейшего его течения.

С этой целью в способе оценки психического состояния пациентов с эндогенными психическими расстройствами при их клиническом обследовании, включающем клиническое наблюдение и психометрическое обследование с использованием международных оценочных шкал и анализ полученных результатов, дополнительно осуществляют комплексную оценку состояния иммунной системы таких пациентов путем определения иммунологических показателей сыворотки крови, взаимосвязанных с функционированием мозга, и характеризующих состояние врожденного и приобретенного иммунитета, а также изменение таких показателей в динамике заболевания, при этом в качестве иммунологических показателей используют энзиматическую активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), функциональную активность α₁-протеиназного ингибитора (α₁-ПИ) и уровень аутоантител к нейроантигенам - основному белку миелина (ОБМ) и белку S100B.

При этом анализ полученных результатов состояния иммунной системы пациентов проводят путем сравнения степени отклонения определяемых показателей врожденного и/или приобретенного иммунитета от аналогичных показателей образцов сыворотки здоровых лиц, при этом диапазон активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) - (201-250) нмоль/мин × мл характеризуется как слабое повышение, диапазон - (251-300) нмоль/мин × мл - умеренное повышение, а повышение активности (ЛЭ) более 300 нмоль/мин × мл -выраженное повышение, при нормальной активности ЛЭ в сыворотке крови человека - (150-200) нмоль/мин × мл; сниженная или нормальная активность α₁-протеиназного ингибитора (α₁-ПИ) при повышенной активности ЛЭ свидетельствует о недостаточности антипротеолитической емкости сыворотки крови при нормальной активности α1-ПИ - (28-32) ИЕ/мл, а повышение уровня аутоантител (аАТ) к основному белку миелина (ОБМ) и белку S100B, при норме 0,6-0,9 ед. опт. пл. характеризует тяжесть патологического процесса в мозге.

Для решения поставленной задачи предложен также способ комплексной оценки состояния иммунной системы пациентов с эндогенными психическими расстройствами при их клиническом обследовании, при котором определяют иммунологические показатели сыворотки крови пациента, взаимосвязанные с функционированием мозга и характеризующие состояние врожденного и приобретенного иммунитета пациента, а также изменение таких показателей в динамике заболевания, и проводят анализ полученных результатов, при этом в качестве иммунологических показателей используют энзиматическую активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), функциональную активность α1-протеиназного ингибитора (α₁-ПИ) и уровень аутоантител к нейроантигенам - основному белку миелина (ОБМ) и белку S100B.

При этом анализ полученных результатов состояния иммунной системы пациентов проводят путем сравнения степени отклонения определяемых показателей врожденного и/или приобретенного иммунитета от аналогичных показателей образцов сыворотки здоровых лиц, при этом диапазон активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) - (201-250) нмоль/мин × мл характеризуется как слабое повышение, диапазон - (251-300) нмоль/мин × мл - умеренное повышение, а повышение активности (ЛЭ) более 300 нмоль/мин × мл -выраженное повышение, при нормальной активности ЛЭ в сыворотке крови человека -(150-200) нмоль/мин × мл; сниженная или нормальная активность α₁-протеиназного ингибитора (α₁-ПИ) при повышенной активности ЛЭ свидетельствует о недостаточности антипротеолитической емкости сыворотки крови при нормальной активности α1-ПИ - (28-32)ИЕ/мл, а повышение уровня аутоантител (аАТ) к основному белку миелина (ОБМ) и белку S100B, при норме 0,6-0,9 ед. опт. пл. характеризует тяжесть патологического процесса в мозге.

Как уже отмечалось, характер изменения этих показателей по сравнению с контрольными значениями позволяет определить активность течения патологического процесса в мозге пациента, оценить степень его остроты и тяжести на каждом этапе, а также полноту и качество наступившей ремиссии.

Анализ изменения показателей врожденного и приобретенного иммунитета в динамике позволяет вероятностно предсказывать закономерный ход дальнейшего развития заболевания. Сравнительная оценка этих параметров при экзацербации процесса (до начала терапии) и на последующих его этапах может свидетельствовать о степени выраженности психотических расстройств и их изменений в разные периоды заболевания, свойственные закономерностям его течения.

Способ реализуют следующим образом.

Психиатры осуществляют оценку психического состояния пациентов, которая проводится как методом клинического наблюдения, так и с использованием психометрических международных оценочных шкал PANSS (для оценки позитивных и негативных синдромов) и SANS (для оценки негативных симптомов в ремиссии).

Клиническое наблюдение проводится в виде беседы врача-исследователя с пациентом, в процессе которой выявляются психопатологические расстройства, проявляющиеся в виде жалоб, высказываний, суждений, поведения, жестикуляции и мимики больного, и затем дается клиническая оценка состояния (качественная, синдромальная и по степени выраженности расстройств).

Кроме этого, проводится оценка состояния по отдельным симптомам (позитивным и негативным) путем прицельного опроса и последующего заполнения бланков, PANSS и SAN, с оценкой симптомов, по предложенным в шкалах градациям, в баллах. Это позволяет в результате получить количественную суммарную оценку, и отдельно - по позитивным и негативным субшкалам.

Больные в период обследования находятся на психофармакотерапии, включающей в себя соответствующую синдромальной характеристике их состояния комбинацию психотропных препаратов (нейролептиков, антидепрессантов, нормотимиков).

Сочетание качественной клинической и количественной психометрической оценок психопатологического состояния больного позволяет оценить остроту и стадию в развитии эндогенного заболевания, от выраженного острого, острого, подострого психотического состояния до неполной и полной ремиссии.

Для осуществления количественной психометрической оценки в точках взятия образцов крови для измерения иммунологических показателей у пациентов берут кровь, отделяют сыворотку, и определяют показатели, характеризующих состояние врожденного и приобретенного иммунитета, а именно: протеолитической активности ЛЭ, функциональной активности a1-протеиназного ингибитора и уровней аутоантител к нейроантигенам - основному белку миелина и белку S100B.

1. Для определения протеолитической активности ЛЭ применяют спектрофотометрический метод [Доценко В.Л., Пешкова Е.А., Яровая Т.А. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным α₁-протеиназным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом // Вопросы медицинской химии. - 1994. - Т. 40. - №3. - С. 20-25; Visser J., Blout E. The use of p-nitrophenyl N-tert-butyl-oxycarbonyl-L-alaninate as substrate for elastase // Biochem. Biophys. Acta. - 1972. - V. 268. - P. 257-260], который основан на частичном выделении эластазы из ее комплекса с ингибитором (α1-ПИ) и расщеплении ею специфического хромогенного субстрата N-терт-бутоксикарбонил-L-аланин-паранитрофенилового эфира (BOC-Ala-ONp) (ICN Biomedical Inc.), что приводит к возрастанию оптической плотности пробы. Контрольная проба состоит из 0,480 мл фосфатного буфера (рН 6,5) и 0,02 мл 0,40% раствора ВОС (3,1 мг BOC-Ala-ONp разводят в 1 мл ацетонитрила). Измерение проводят при t=25°С. Регистрируют оптическую плотность с помощью компьютерной программы SWIFT 1000 Reaction Kinetics (Version 2.03, Biochrom Ltd) на спектрофотометре Ultrospec 1100 (Amercham) в течение 3 мин при длине волны 347 нм, соответствующей максимуму поглощения продукта реакции (ΔЕ/_минВОС). Опытная проба состоит из 0,480 мл фосфатного буфера (рН 6,5); 0,02 мл разведенного ацетонитрилом субстрата и 0,005 мл исследуемой сыворотки. Регистрацию оптической плотности проводят аналогичным образом (ΔЕ/мин_проба).

Результат рассчитывают по следующим формулам:

1) определение среднего арифметического значения изменения оптической плотности, анализируемой пробы за 1 мин (ΔЕ) (ед. опт. пл./мин):

ΔЕ=ΔЕ/мин_проба - ΔЕ /_минВОС;

2) определение фактора пересчета (F):

F ^- K/V_cывор,

где К - пересчетный коэффициент, учитывающий объем пробы (0,5 мл) и коэффициент молярной экстинкции субстрата (4,6 мл × моль^-1 × см^-1); V_сыввop - объем сыворотки (мл);

3) определение активности лейкоцитарной эластазы (А) (нмоль/мин × мл):

А=ΔЕ × F.

Измерение активности ЛЭ каждого образца сыворотки рекомендуется проводить 3 раза, после чего вычислить среднее арифметическое значение активности ЛЭ.

2. Измерение функциональной активности а1-ПИ в сыворотке крови проводят с помощью унифицированного энзиматического метода [Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности α₁-антитрипсина и α₂-макроглобулина в сыворотке крови человека // Вопросы медицинской химии. - 1977. - Т. 25. - №4. - С. 492-497]. Метод основан на взаимодействии этого ингибитора с трипсином при использовании в качестве субстрата N-α-бензоил-L-аргининэтилового эфира гидрохлорида (BAEE) (ICN Biomedical Inc): α1-ПИ образует с трипсином комплекс, не гидролизующий ВАЕЕ. Активность α1-ПИ в сыворотке определяют по степени торможения ВАЕЕ-эстеразной активности трипсина определенным количеством исследуемой сыворотки. В кварцевых кюветах готовят две пробы: сначала контрольную, потом опытную. Контрольная проба состоит из 2,0 мл 0,05 М трис-HCl буфера (рН 8,0) и 0,01 мл 0,01% раствора трипсина в 1 мМ растворе HCl с 10 мМ CaCl₂. Кювету инкубируют при +25°С в течение 3 мин. Затем добавляют 1 мл 1,5 мМ раствора ВАЕЕ и измеряют прирост оптической плотности (ΔЕ/мин) при длине волны 253 нм на спектрофотометре Ultrospec 1100 (Amercham). Регистрируют оптическую плотность с помощью компьютерной программы SWIFT 1000 Reaction Kinetics (Version 2.03, Copyright 1997-2002 Biochrom Ltd). Опытная проба состоит из 1,9 мл трис-HCl-буфера с рН 8,0; 0,01 мл 0,01% раствора трипсина и 0,1 мл разведенной физиологическим раствором (1:50) сыворотки крови. Кювету инкубируют при +25°С в течение 3 мин. Затем добавляют 1,0 мл субстрата и аналогичным образом измеряют прирост оптической плотности (АЕ/мин _к).

Результат рассчитывают по следующей формуле:

где ΔЕ/мин_{контроль} и ΔЕ/мин_проба - скорости гидролиза

ВАЕЕ трипсином в контрольной и опытной пробах, соответственно равные приросту оптической плотности за 1 мин; 2,73 - расчетный коэффициент; 50 - фактор разведения сыворотки; 0,1 - количество сыворотки, взятой для анализа (мл).

Активность α1-ПИ выражают в ИЕ/мл.

3. Определение содержания аАТ к ОБМ и S100B в образцах сыворотки крови проводится методом стандартного твердофазного иммуноферментного анализа (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay - ELISA).

Этапы определения:

1. В лунки планшета вносят по 100 мкл раствора белка в концентрации 1 мг/мл в 50 мМ фосфатном буферном растворе рН 8,1/8,5 (PBS) и инкубируют его 20 мин при +37°С, а затем в течение суток при +4°С. Для удаления несвязавшегося белка планшет 2-3 раза промывают дистиллированной водой.

2. Для предотвращения неспецифической сорбции в каждую лунку вносят по 200 мкл 0,5% раствора желатина в PBS и инкубируют 1 ч при +37°С. Для удаления избытка желатина планшет 5-7 раз промывают дистиллированной водой и 2 раза PBS, содержащем 0,05% твин-20.

3. В лунки планшета вносят по 100 мкл опытной или контрольной сыворотки в разведении 1:40 в PBS, содержащем 0,05% твин-20 и 0,5% желатин и инкубируют 1 ч при +37°С. Для удаления несвязавшихся аАТ планшет 5-7 раз промывают дистиллированной водой и 2 раза PBS, содержащем 0,05% твин-20.

4. В лунки планшета вносят по 100 мкл конъюгата антител с пероксидазой хрена к суммарным иммуноглобулинам человека в разведении согласно инструкции в PBS, содержащем 0,05% твин-20 и 0,5% желатин. Планшет инкубируют 1 ч при +37°С. Для удаления избытка конъюгата планшет 5-7 раз промывают дистиллированной водой, 2-3 раза PBS, содержащем 0,05% твин-20, и еще 2-3 раза дистиллированной водой.

5. В лунки планшета вносят по 100 мкл реакционной смеси, содержащей 0,05% ОФД и 0,01% перекись водорода в 5,0 мМ цитратном буфере (рН 5.0).

6. После развития окраски через 7 мин реакцию останавливают внесением в каждую лунку 50 мкл 1 М раствора серной кислоты и измеряют оптическую плотность при длине волны 492 нм с использованием многоканального спектрофотометра Multiskan RC (Labsystems, Финляндия).

Для стандартизации определений, получаемых на разных планшетах, в каждой постановке реакции в качестве контроля используют «стандартную» сыворотку, оптическая плотность которой в соответствующем разведении равна 1. Коэффициент соответствия между различными планшетами определяют как соотношение оптической плотности показателей контрольной сыворотки на этих планшетах: К=1/OD

Измерения образцов испытуемой и контрольных сывороток проводят в двух параллелях. Конечный результат, отражающий уровень аАТ, выражается в единицах оптической плотности и представляет собой среднее арифметическое из двух измерений, умноженное на коэффициент соответствия: OD=К × (OD1+OD2)/2.

Обработка полученных данных

В норме активность ЛЭ в сыворотке крови человека составляет 150-200 нмоль/мин х мл. Диапазон ее активности в 201-250 нмоль/мин × мл характеризует слабое повышение, а диапазон в 251-300 нмоль/мин × мл - умеренное. Повышение активности ЛЭ более 300 нмоль/мин × мл характеризует выраженное повышение.

Активность ЛЭ в норме может служить подтверждением отсутствия в организме человека тех или иных патологических процессов, связанных с воспалительными реакциями. Повышенная активность ЛЭ в крови пациентов с эндогенными психическими заболеваниями свидетельствует о наличии текущего патологического процесса в мозге с разной степенью его активности.

При повторных определениях в ходе течения заболевания повышение активности ЛЭ от нормального до слабого, умеренного или выраженного свидетельствует о нарастающей активации (обострении) патологического процесса в мозге и может предшествовать диагностике обострения психотической симптоматики клиническим методом.

Активность α1-ПИ в норме составляет 28-32 ИЕ/мл. Наблюдаемое при повышении активности ЛЭ параллельное повышение активности α1-ПИ направлено на ограничение воспалительных реакций и свидетельствует о сохранности антипротеолитического компенсаторного потенциала. Сниженная или нормальная активность α1-ПИ (при повышенной активности ЛЭ) свидетельствует о недостаточности антипротеолитической емкости сыворотки крови и является неблагоприятным прогностическим фактором плане дальнейшего развертывания патологического процесса в головном мозге.

Иммунологические показатели в оценке степени активности эндогенного психоза в условиях психофармакотерапии.

Анализ полученных результатов с использованием требований доказательной медицины позволил определить прогностическую значимость предложенных решений.

Если до начала лечения у пациента в сыворотке крови выявлена высокая активность ЛЭ и α1-ПИ (200 нмоль/мин × мл < ЛЭ <300 нмоль/мин × мл, α1-ПИ >35 ИЕ/мл), а уровень аутоантител к нейроантигенам в пределах нормы (0,6-0,9 ед. опт. пл.), то с вероятностью около 85% эти показатели являются прогностическим фактором благоприятного течения заболевания с выходом в ремиссию хорошего качества.

Если до начала лечения выявлена высокая активность ЛЭ и высокий уровень аутоантител к нейроантигенам (ЛЭ >300 нмоль/мин × мл, аАТ к ОБМ >0,9 ед. опт. пл., аАТ к S100B >0,9 ед. опт. пл.), то это означает, что с вероятностью около 80% у пациента течение эндогенного психического заболевания будет неблагоприятным с длительным сохранением резистентного к терапии психотического состояния и терапевтической ремиссией низкого качества с остаточной продуктивной симптоматикой.

Пример 1. Больная Ш., 1988 г.р. Диагноз: шизофрения приступообразная с повторными маниакально-парафренными состояниями в приступах (F20.01 + F 31.2 по МКБ-10).

Больная росла активной, общительной, мечтательной, любила фантазировать. В школе училась хорошо. Окончив филологический факультет МГУ, работала менеджером по связям с общественностью. С подросткового возраста страдала перепадами настроения: в депрессиях имели место явления дисморфофобии, идеи отношения, порчи, рудиментарные явления идеаторных автоматизмов, в гипоманиях - дромоманические тенденции, сексуальная расторможенность. В возрасте 24 лет (январь 2012 г.) родила дочь. Вскоре после родов возникло маниакально-бредовое состояние, в клинической картине которого преобладали психомоторное возбуждение, изменчивый фон настроения. Бредовые идеи преследования и порчи сменились идеями мессианства. По бредовым мотивам, пытаясь «спасти» ребенка, повезла его в храм Христа Спасителя и попала в ДТП, в результате которого младенец попал в реанимацию (скончался через 11 дней). Больная в психомоторном возбуждении была госпитализирована в ПБ, затем переведена в клинику НЦПЗ РАМН, и была включена в программу мониторинга пациентов с использованием лабораторной диагностики «Нейро-иммуно-тест».

Психическое состояние больной при поступлении оценивалось как подострое, маниакально-парафренное с частичной критикой к бредовым переживаниям. На реальную смерть ребенка адекватно не реагировала. Психометрическая оценка тяжести состояния по PANSS в день поступления равнялась 66 баллам, что свидетельствовало о подостром психотическом состоянии. Комплексная оценка иммунологических показателей от 14.03.2013 г. соответствовала уровню активности текущего патологического процесса в головном мозге легкой степени, свойственной состоянию неполной ремиссии (активность ЛЭ - 218,2 нмоль/мин х мл, α1-ПИ - 38,2 ИЕ/мл, уровень аАТ - 0,7 и 0,64 ед. опт. пл. соответственно) (см. табл. 1). Через месяц психофармакотерапии психопатологические проявления заболевания у больной редуцировались, фон настроения выровнялся, появилась критика к перенесенному болезненному состоянию и эмоционально адекватное восприятие факта утраты ребенка. Отмечалось становление неполной ремиссии, суммарная оценка состояния по PANSS составляла уже 47 баллов. Однако обнаруживалось некоторое увеличение значений иммунологических показателей, что указывало на подострое психотическое состояние у больной в тот период и необходимость сохранять активную психофармакотерапию больной в ремиссии (ЛЭ - 252 нмоль/мин × мл, α1-ПИ - 35,4 ИЕ/мл, уровень аАТ - 0,52 и 0,79 ед. опт. пл. соответственно).

После выписки из стационара больная не работала, была вялой, подавленной, актуализировались переживания по поводу утраты ребенка. На фоне отмены поддерживающей психотропной терапии в начале июня 2012 г. вновь развилось острое маниакально-парафренное состояние с чувством восторга, и уверенностью, что ее ребенок жив. В связи с импульсивным поведением и сексуальной расторможенностью 20.06.2012 г.была повторно госпитализирована в клинику НЦПЗ РАМН, где находилась до 27.08.2012 г.

При поступлении состояние характеризовалось выраженным психомоторным возбуждением с бредом воздействия, переоценкой своей сексуальной притягательности, бредовой уверенностью, что может предвидеть будущее, угадывать чужие мысли и воздействовать на окружающих. Тяжесть состояния по PANSS равнялась 112 баллам и соответствовала выраженной остроте психотического состояния. При этом комплексная оценка иммунологических показателей указывала на активность текущего патологического процесса в головном мозге легкой степени, соответствуя клиническому состоянию неполной ремиссии (ЛЭ - 207,0-217,6 нмоль/мин × мл, α1-ПИ - 32,0-39,6 ИЕ/мл, уровень аАТ - 0,53-0,7 и 0,72-0,86 ед. опт. пл.).

В процессе комбинированного лечения нейролептиками психическое состояние больной улучшилось, упорядочилось поведение, стала спокойнее, наладился сон, уменьшился негативизм по отношению к близким. Психометрическая оценка состояния через 2 нед. после поступления (03.07.2012 г.) равнялась уже 72 баллам PANSS, то есть подострому психотическому состоянию, тогда как комплексная оценка иммунологических показателей оставалась на прежнем уровне активности патологического процесса в головном мозге легкой степени (состояние неполной ремиссии). И только через месяц психофармакотерапии, когда клиническая картина состояния больной характеризовалась ровным фоном настроения с полной редукцией бредовых расстройств и формированием к ним критического отношения, тяжесть состояния по PANSS снизилась до 48 баллов, клинически свидетельствуя о наступлении неполной ремиссии. Комплексная оценка иммунологических показателей также отражала отсутствие активности текущего патологического процесса в головном мозге (ЛЭ - 194.4 нмоль/мин × мл, α1-ПИ - 34,0 ИЕ/мл и уровень аАТ - 0,75 ед. опт. пл.). То есть в данной точке имело место уже почти полное совпадение значений иммунологических и клинических показателей в характеристиках активности патологического процесса на данном этапе заболевания.

Больная была выписана из стационара на поддерживающей терапии, но лекарства принимала нерегулярно. Отмечалась нестабильность настроения, частой, еженедельной сменой полюса аффекта. Через 1 мес после выписки состояние больной оценивалось уже как неустойчивая ремиссия, психометрическая оценка его по PANSS от 06.10.2012 г.равнялась 55 баллам, то есть стала на границе перехода его на уровень «обострения» психотического состояния. Вместе с тем комплексная оценка иммунологических показателей в тот же день более отчетливо соответствовала активности текущего патологического процесса в головном мозге средней степени выраженности (ЛЭ в крови повысилась до 267,3 нмоль/мин х мл, α1-ПИ - до 29,7 ИЕ/мл, уровень аАТ - до 0,61, и 0,58 ед. опт. пл.) и указывала на отчетливое подострое состояние психоза, как бы предваряя последующие данные клинического наблюдения за динамикой психического состояния больной и его оценкой.

С января 2013 г. стала значительно активнее, устроилась на работу, часто встречалась с друзьями. В марте 2013 г.вновь стала взбудораженной, нарушился сон. Вновь появилась уверенность, что ее дочь жива, во всем видела скрытый смысл, считала, что беременна и должна рожать, называла себя именем известной певицы. Нарастало психомоторное возбуждение с неадекватным поведением. 11.03.2013 г.вновь была стационирована в клинику НЦПЗ РАМН, где находилась до 05.06.2013 г.

При поступлении состояние больной определялась как маниакально-парафренное с растерянностью, эпизодами ориентированного онейроида с дурашливостью и повышением температуры тела до 37,8°С, выраженной тахикардией до 120 уд./мин. Оценка по PANSS при поступлении соответствовала 125 баллам, свидетельствуя о выраженной остроте психоза. Вместе с тем комплексная оценка иммунологических показателей в тот же день указывала на активность текущего патологического процесса в головном мозге легкой степени, соответствующей состоянию неполной ремиссии (активность ЛЭ - 241,9 нмоль/мин × мл, α1-ПИ - 40,3 ИЕ/мл, и уровень AT - 0,54-0,68 ед. опт. пл.).

В связи с резистентностью к проводимому лечению больной был назначен азенапин и ЭСТ. Улучшение в состоянии больной отмечалось после 5-го сеанса. На конец апреля 2013 г. (через 1,5 мес. после поступления) клиническая картина его характеризовалась ровным фоном настроения с полной редукцией психопатологических расстройств. Тяжесть состояния по PANSS на 29.04.2013 г. равнялась 52 баллам и клинически соответствовала картине неполной ремиссии. Комплексные иммунологические показатели по-прежнему соответствовали легкой степени тяжести текущего патологического процесса в головном мозге, то есть также оставались на уровне неполной ремиссии (ЛЭ - 250 нмоль/мин × мл, α1-ПИ - 34,4 ИЕ/мл, уровень AT - 0,54-0,68 ед. опт. пл.). Таким образом, клинические и иммунологические показатели в этой точке оценки совпадали по своим значениям.

Через месяц, перед выпиской (05.06.2013 г.), у больной отмечался ровный фон настроения, с критикой относилась к перенесенному психозу, была рассудительна, настроена на продолжение амбулаторного лечения азенапином. Тяжесть состояния по PANSS снизилась до 39 баллов (практически полная ремиссия). Комплексная же оценка иммунологических показателей оставалась на том же уровне текущего патологического процесса легкой степени, характеризующего состояние неполной ремиссии (ЛЭ - 224,6 нмоль/мин × мл, α1-ПИ - 29 ИЕ/мл, аАТ-ФРН - 0,61, аАТ-ОБМ - 0,45). Таким образом, клиническая и психометрическая оценка клинического состояния больной в динамике от острого психоза до становления ремиссии (от 11.03.2013 г. к 29.04.2013 г. и к 05.06.2013 г.) улучшилась до оценки состояния больной как выход в «полную ремиссию», но тяжесть текущего патологического процесса в головном мозге по результатам иммунологических обследований в тех же точках оставалась на одном уровне, характеризующем неполную ремиссию.

Это клиническое наблюдение с очевидностью иллюстрирует положение о том, что иммунологические показатели, отражая закономерные тенденции течения патологического процесса в головном мозге, могут опережать клинические характеристики состояния больного или совпадать с ними во времени, их правомерно рассматривать как предикторы реализации патогенетически заданного стереотипа развития заболевания, хронологически прогнозирующие клинические закономерности смены степени активности патологического процесса в головном мозге на разных его этапах.

На Рис. 1. показано соотношение клинических (no PANSS) и иммунологических показателей (ЛЭ, с^∧-ПИ и уровней аАТ к S100B и ОБМ) в динамике эндогенного психоза (Пример 1).

Пример 2. Больная X., 1989 г.р. Диагноз: шизофрения, приступообразное течение с аффективно-бредовыми состояниями в приступах (F 20.01 + F 32.2; F 31.5 и F 31.6 по МКБ-10).

Личность больной преморбидно характеризовалась сочетанием шизоидных, истерических и психастенических черт со склонностью к патологическому фантазированию. В детстве имели место эпизоды фобических невротических расстройств. В возрасте 10-11 лет перенесла два психогенно спровоцированных депрессивных состояния, продолжительностью от 3 до 6 мес.с астено-адинамическими проявлениями, неуверенностью в собственных силах, идеями малоценности. С 14 лет наблюдались сезонные спады (осенью) и подъемы (весной) настроения.

В возрасте 16 лет перенесла психогенно спровоцированное депрессивное состояние с витальным компонентом, идеями самообвинения, расстройствами сна и аппетита. Состояние продолжалось 6 мес., лечилась амбулаторно антидепрессантами.

В 2006 и 2009 гг.(в возрасте 17 и 20 лет) перенесла два развернутых психотических состояния маниакально-бредовой структуры с парафренными идеями могущества, величия в сочетании с бредом отношения, воздействия, бредом чужих родителей, вербальными псевдогаллюцинациями и идеаторными психическими автоматизмами. Оба раза лечилась в ПБ. Окончание приступов сопровождалось непродолжительными постпсихотическими депрессиями и выходом в стойкую ремиссию. В течение года сохранялся сезонный характер аффективных расстройств. Поддерживающую психотропную терапию принимала нерегулярно, продолжала обучение в вечерней школе; окончив ее, поступила в колледж.

С 07.11.2011 по 21.12.2011 г. (в возрасте 22 лет) находилась на стационарном лечении в клинике НЦПЗ РАМН, состояние больной определялось тревожно-боязливой депрессией с бредовыми идеями самообвинения и деперсонализационно-дереализационными расстройствами. Была включена в программу клинико-иммунологического мониторинга пациентов с использованием медицинской технологии «Нейро-иммуно-тест». Психометрическая оценка тяжести состояния по PANSS на 09.09.2011 г.составила 65 баллов, что свидетельствовало лишь о подостром психотическом состоянии у больной. Однако комплексная оценка иммунологических показателей в той же точке соответствовала тяжелой степени активности текущего патологического процесса, клинически соответствующей выраженной остроте психотического состояния (активность ЛЭ - 269,8 нмоль/мин × мл, α1-ПИ - 47 ИЕ/мл, уровень аАТ - 1,13 и 0,78 ед. опт. пл.) (см. табл.1). На фоне лечения людиомилом, абилифаем, депакином-хроно настроение больной постепенно выровнялось, редуцировались идеи виновности, явления депрессивной анестезии. С полной критикой относилась к болезни, строила реальные планы на будущее. 21.12.2011 г., через 1,5 мес.после поступления в стационар, тяжесть психического состояния по оценке PANSS составила 33 балла, что соответствовало ремиссии хорошего качества (практически полной ремиссии). Однако комплексная оценка иммунологических показателей оставалась на прежнем уровне активности текущего патологического процесса в головном мозге средней/тяжелой степени, что указывало на сохранение отчетливой остроты психотического состояния у больной (активность ЛЭ - 233,38 нмоль/мин × мл, а - ПИ - 54,6 ИЕ/мл, уровень аАТ - 1,03 и 0,97 ед. опт. пл.).

В картине последующей терапевтической ремиссии у больной преобладал маниакальный фон настроения, перемежающийся непродолжительными периодами депрессии, которые легко купировались антидепрессивной терапией. Периодически устраивалась на работу частным преподавателем английского языка, справлялась с работой, но быстро ее оставляла. Много времени уделяла общению с друзьями, рисованию «для себя». Амбулаторно проходила клинико-иммунологическое обследование в НЦПЗ РАМН. При плановом посещении врача, 31.07.2012 г. (примерно через 6 мес. ремиссии), психометрическая оценка состояния больной по PANSS была 32 балла, что подтверждало состояние ремиссии хорошего качества (полная ремиссия). Комплексная же оценка иммунологических показателей в этой точке обследования показала некоторое снижение активности текущего патологического процесса в головном мозге до средней степени тяжести, то есть соответствовала уровню подострого психотического состояния (активность ЛЭ - 201 нмоль/мин × мл, α1-ПИ - 32 ИЕ/мл, уровень аАТ - 1,0 и 0.9 ед. опт. пл.).

При обследовании через год ремиссии, 25.01.2012 г., у больной сохранялось относительно стабильное психическое состояние, оценка по PANSS была 36 баллов, однако обнаружено значительное повышение значений иммунологических показателей при их комплексной оценке, которые соответствовали средней/тяжелой степени активности текущего патологического процесса в головном мозге, свойственной острому психотическому состоянию (активность ЛЭ - до 254,9 нмоль/мин × мл, α1-ПИ - до 48 ИЕ/мл, уровень аАТ - 0,96 и 0,74 ед. опт. пл.). То есть иммунологическое обследование больной с самого начала ее поступления в стационар говорило о наивысшей степени активности патологического процесса в головном мозге, об отчетливой остроте психотического состояния, которая сохранялась и в период клинически обозначенной ремиссии в течении заболевания.

С августа 2013 г. в состоянии больной стал нарастать маниакальный аффект. К середине сентября появилась раздражительность, плаксивость, чувствовала, что у нее «одновременно и минус, плюс». 16.09.2013 г. (в возрасте 24 лет) была вновь госпитализирована в клинику НЦПЗ РАМН, где находилась до 25.11.2013 г.Состояние при поступлении определялось как смешанное аффективное (с сочетанием идеомоторного возбуждения и бессонницы со сниженным фоном настроения, тревожностью, страхом сойти с ума), с бредовыми идеями отношения, значения. Тяжесть состояния больной при поступлении оценивалась по PANSS на 85 баллов и указывала на отчетливое обострение психотических расстройств. Параллельная комплексная оценка иммунологических показателей отражала среднюю степень тяжести активности текущего патологического процесса, соответствующую подострому состоянию психоза у больной. То есть практически обнаруживалось совпадение значений клинических и иммунологических данных в оценке степени активности (остроты) текущего патологического процесса как подострого психотического состояния или обострения. При этом иммунологические показатели указывали на сохранение активности патологического процесса на уровне подострого состояния еще в период клинически определяемой предшествующей ему ремиссии, прогнозируя таким образом уже на том этапе заболевания клиническое обострение психоза в настоящем приступе.

На фоне проводимого лечения (арипипразолом, кветиапином, вальпроатом натрия) психотическая симптоматика у больной полностью редуцировалась, выровнялся фон настроения, сформировалась формальная критика к перенесенному психотическому состоянию. На первый план выступили психопатоподобные расстройства, нарушения мышления в виде резонерства, недостаточная критика к оценке заболевания в целом. На момент выписки клиническое состояние больной оценивалось по PANSS на 41 балл, то есть в психическом состоянии больной под влиянием психофармакотерапии острота психоза значительно редуцировалась, и обнаружились признаки становления ремиссии с неполной критикой к перенесенному психозу и изменениями личности. Но оценка комплексных иммунологических показателей в этой точке по-прежнему соответствовала средней степени активности текущего патологического процесса в головном мозге и, несмотря на клинические признаки ремиссии, свидетельствовала о сохраняющемся подостром характере психоза на данном этапе заболевания.

На Рис. 2 показано соотношение клинических (no PANSS) и иммунологических показателей (ЛЭ, α1-ПИ и уровней аАТ к S100B и ОБМ) в динамике эндогенного психоза (Пример 2).

На рис. 2 наглядно видна опережающая роль иммунологических показателей по сравнению с клиническими параметрами в оценке степени активности текущего патологического процесса в головном мозге у пациентки в каждом из обследований, которые предваряют информацию о характере течения заболевания и активности процесса на последующих его этапах.

Таким образом, разработанная медицинская технология «Нейро-иммуно-тест» и методика дифференцированного подхода к оценке клинических и иммунологических показателей в характеристике патологического процесса в головном мозге больных дают возможность объективно осуществлять предикцию дальнейшей динамики эндогенного психоза и степени его активности (остроты) в каждом конкретном случае и с помощью информации, предоставляемой иммунологическими данными, позволяют на практике обоснованно осуществлять выбор и тактику терапии, определять ее интенсивность, длительность, режим дозирования на каждом из клинических этапов заболевания.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использована для мониторинга состояния пациентов с эндогенными психозами, а также для оценки остроты психического состояния. Способ оценки психического состояния пациентов с эндогенными психическими расстройствами включает клиническое наблюдение и психометрическое обследование. Дополнительно осуществляют комплексную оценку состояния иммунной системы, при этом в качестве иммунологических показателей используют энзиматическую активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), функциональную активность α₁-протеиназного ингибитора (α₁-ПИ) и уровень аутоантител к нейроантигенам - основному белку миелина (ОБМ) и белку S100B. Оценку психического состояния пациентов осуществляют путем сравнения степени отклонения определяемых иммунологических показателей сыворотки крови от аналогичных показателей образцов сыворотки крови здоровых лиц. Группа изобретений относится также к оценки состояния иммунной системы пациентов с эндогенными психическими расстройствами. Диапазон активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) -(201-250) нмоль/мин × мл характеризуют как слабое повышение, диапазон - (251-300) нмоль/мин × мл - умеренное повышение, а повышение активности (ЛЭ) более 300 нмоль/мин × мл - выраженное повышение при нормальной активности ЛЭ в сыворотке крови человека - (150-200) нмоль/мин × мл. Сниженная или нормальная активность α₁-протеиназного ингибитора (α₁-ПИ) при повышенной активности ЛЭ свидетельствует о недостаточности антипротеолитической активности сыворотки крови при нормальной активности α1-ПИ -(28 - 32) ИЕ/мл; а повышение уровня аутоантител (аАТ) к основному белку миелина (ОБМ) и белку S100B, при норме (0,6-0,9) ед. опт. пл. характеризует наличие аутоиммунного компонента патологического процесса в мозге. Использование данной группы изобретений позволяет проводить комплексную оценку психического состояния пациентов с эндогенными психическими расстройствами с учетом патологического процесса в головном мозге на определенном временном отрезке развития заболевания, отражая степень активности (остроты) психотического состояния. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл., 2 ил.

1. Способ оценки психического состояния пациентов с эндогенными психическими расстройствами при их клиническом обследовании, включающий клиническое наблюдение и психометрическое обследование с использованием международных оценочных шкал и анализ полученных результатов, отличающийся тем, что дополнительно осуществляют комплексную оценку состояния иммунной системы таких пациентов путем определения иммунологических показателей сыворотки крови, взаимосвязанных с функционированием мозга и характеризующих состояние врожденного и приобретенного иммунитета, и выявляют изменение таких показателей в динамике заболевания, при этом в качестве иммунологических показателей используют энзиматическую активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), функциональную активность α₁-протеиназного ингибитора (α₁-ПИ) и уровень аутоантител к нейроантигенам - основному белку миелина (ОБМ) и белку S100B, а оценку психического состояния пациентов осуществляют путем сравнения степени отклонения определяемых иммунологических показателей сыворотки крови от аналогичных показателей образцов сыворотки крови здоровых лиц.

2. Способ оценки психического состояния пациентов по п. 1, отличающийся тем, что диапазон активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) - (201-250) нмоль/мин × мл характеризуют как слабое повышение, диапазон - (251-300) нмоль/мин × мл - как умеренное повышение, а повышение активности (ЛЭ) более 300 нмоль/мин × мл - как выраженное повышение, при нормальной активности ЛЭ в образцах сыворотки крови здоровых лиц - (150-200) нмоль/мин × мл; сниженная или нормальная активность α₁-протеиназного ингибитора (α₁-ПИ) при повышенной активности ЛЭ свидетельствует о недостаточности антипротеолитической активности сыворотки крови при нормальной активности α1-ПИ - (28-32) ИЕ/мл; а повышение уровня аутоантител (аАТ) к основному белку миелина (ОБМ) и белку S100B, при норме (0,6-0,9) ед. опт. пл. характеризует острое психотическое состояние у пациентов с эндогенными психическими расстройствами.

3. Способ комплексной оценки состояния иммунной системы пациентов с эндогенными психическими расстройствами при оценке психического состояния таких пациентов, характеризующийся тем, что определяют иммунологические показатели сыворотки крови пациента, взаимосвязанные с функционированием мозга и характеризующие состояние врожденного и приобретенного иммунитета пациента, а также изменение таких показателей в динамике заболевания, и проводят анализ полученных результатов путем сравнения степени отклонения определяемых показателей врожденного и/или приобретенного иммунитета от аналогичных показателей образцов сыворотки крови здоровых лиц, при этом в качестве иммунологических показателей используют энзиматическую активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), функциональную активность α₁-протеиназного ингибитора (α₁-ПИ) и уровень аутоантител к нейроантигенам - основному белку миелина (ОБМ) и белку S100B и диапазон активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) - (201-250) нмоль/мин × мл характеризуют как слабое повышение, диапазон - (251-300) нмоль/мин × мл - умеренное повышение, а повышение активности (ЛЭ) более 300 нмоль/мин × мл - выраженное повышение при нормальной активности ЛЭ в сыворотке крови человека - (150-200) нмоль/мин × мл; сниженная или нормальная активность α₁-протеиназного ингибитора (α₁-ПИ) при повышенной активности ЛЭ свидетельствует о недостаточности антипротеолитической активности сыворотки крови при нормальной активности α1-ПИ -(28 - 32) ИЕ/мл; а повышение уровня аутоантител (аАТ) к основному белку миелина (ОБМ) и белку S100B, при норме (0,6-0,9) ед. опт. пл. характеризует наличие аутоиммунного компонента патологического процесса в мозге.