Способ лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, осложненного кардиогенным шоком Российский патент 2018 года по МПК A61K38/16 A61P9/10 

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии и неотложной медицинской помощи.

В последнее десятилетие в РФ смертность от инфаркта миокарда составила более 60000 человек в год или около 38% от всех случаев инфаркта миокарда.

При остром инфаркте миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST (ОИМпSТ) необходимо как можно быстрее, полноценно и стойко восстановить проходимость коронарной артерии - реперфузии. В клинической практике реперфузия может быть достигнута посредством первичной ангиопластики или назначением тромболитической терапии (ТЛТ). ТЛТ является относительно доступным и недорогим медикаментозным способом устранения стойкой окклюзии инфаркт-связанной артерии [Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю. Сравнительный клинико-экономический анализ применения тромболитиков фортелизин® и Актилизе® у пациентов с острым инфарктом миокарда // Качественная клиническая практика, 2011, №3, стр. 42-52]. Результаты крупных многоцентровых клинических исследований показали, что применение ТЛТ приводит к снижению госпитальной смертности и улучшению прогноза у пациентов с ОИМпSТ.

До последнего времени на отечественном фармацевтическом рынке присутствовали следующие тромболитические препараты: стрептокиназа, проурокиназа (Пуролаза), альтеплаза (Актилизе) и Тенектеплаза (Метализе). В 2012 г. Минздрав РФ зарегистрировал новый отечественный тромболитик фортелизин. Фортелизин - это рекомбинантный белок, полученный по генно-инженерной технологии E. coli и содержащий аминокислотную последовательность неиммуногенной стафилокиназы. В отличие от нативной стафилокиназы, в молекуле фортелизина были заменены 3 аминокислоты в иммунодоминантном эпитопе, что привело к отсутствию нейтрализующих антистафилокиназных антител при однократном введении и минимальному их образованию при повторном введении на 45-е сутки наблюдения (титры антител: 100 - фортелизин, 12000 - стафилокиназа).

Фортелизин не является ферментом и активирует плазминоген с образованием стехиометрического комплекса в соотношении 1:1. Установлено, что плазминоген в кровотоке имеет закрытую α-конформацию; плазминоген, связанный с интактным фибрином, - полузакрытую β-конформацию; плазминоген, связанный с частично деградированным фибрином, - полностью открытую γ-конформацию. Для превращения плазминогена в плазмин с помощью активаторов плазминогена необходима открытая γ-конформация. Фортелизин реагирует только с плазминогеном, находящимся в γ-конформации, и не связывается с плазминогеном в α-конформации, т.е. тем, который находится в кровотоке. Эта уникальная способность фортелизина связываться только с плазминогеном в открытой γ-конформации, который находится на тромбе, обусловливает его фибринселективность [С.С. Маркин, A.M. Семенов, В.А. Марков, Е.В. Вышлов, А.А. Низов, С.Б. Аксентьев, Э.А. Пономарев, П.А. Лебедев, О.Л. Барбараш, В.В. Кашталап. Исследование нового отечественного тромболитического препарата фортелизин® у больных с острым инфарктом миокарда // Сибирский медицинский журнал, 2012, Том 27, №1, стр. 27-32].

Доклинические исследования фортелизина показали, что он является малотоксичным препаратом. Однократное внутривенное введение кроликам препарата в дозе, превышающей расчетную терапевтическую дозу для человека в 40 раз, не вызывала токсических проявлений. Субхронические исследования на кроликах в течение 14 дней также не выявили токсического действия.

Прототипом настоящего изобретения является способ лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, заключающийся в назначении тромболитических препаратов, а именно фортелизина. Согласно прототипу фортелизин вводился двумя способами: двумя болюсами по 10 и 5 мг с интервалом 30 минут или 10 мг болюсом и 5 мг инфузионно в течение 30 минут [патент РФ №2483750 С1, опубл. 10.06.2013].

Недостатком данного способа является необходимость сравнительно длительной работы с пациентом, что затрудняет его применимость на догоспитальном этапе, в частности в машине скорой помощи.

Также, согласно инструкции фортелизин противопоказан к применению при кардиогенном шоке. При этом в литературе приводятся противоречивые данные о целесообразности ТЛТ при кардиогенном шоке.

Таким образом, целью настоящего изобретения является упрощение режима введения фортелизина, что облегчит его применимость на догоспитальном этапе, а также расширение применимости к больным с ОИМпSТ, осложненным кардиогенным шоком.

Технический результат изобретения: упрощение способа проведения ТЛТ фортелизином, расширение возможности его применения на догоспитальном этапе, в том числе в машине скорой помощи, и, как следствие, возможность раннего начала ТЛТ с увеличением ее эффективности; расширение применимости фортелизина к пациентам с кардиогенным шоком.

Поставленная цель решается и указанный технический результат достигается следующим образом. Больным с ОИМпSТ, осложненным кардиогенным шоком, назначают фортелизин в дозе 15 мг, который вводят однократным внутривенным болюсом в течение 10-15 сек не позднее 12 часов от начала заболевания.

В одном из вариантов, предпочтительно, фортелизин вводят не позднее 6 часов от начала заболевания.

В еще одном варианте, предпочтительно, фортелизин вводят на догоспитальном этапе в машине скорой помощи.

В еще одном варианте, дополнительно выполняют чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием.

Промышленная применимость изобретения демонстрируется следующими примерами.

Пример 1. Исследование фармакокинетических параметров

Проведено исследование фармакокинетических параметров при однократном внутривенном болюсном введении фортелизина в дозе 15 мг. Данные по исследованию концентрации препарата в плазме крови в установленные временные интервалы приведены в таблице 1.

Усредненный фармакокинетический профиль препарата фортелизин, полученный по данным от 50 пациентов, представлен на Фиг. 1.

В Таблице 2 представлены результаты расчета фармакокинетических параметров (М±SD) препарата фортелизин у 50 пациентов с ОИМпSТ.

Приведенные данные фармакокинетических параметров препарата фортелизин, который вводился однократно болюсно в дозе 15 мг показали, что период полувыведения - t_1/2α равен 5,77±0,72 мин, а терминальный период полувыведения t_1/2β - 32,08±4,11 мин.

Пример 2. Оценка эффективности применения однократного болюсного введения 15 мг фортелизина

Исследование эффективности осуществлено на пациентах с ОИМпSТ (290 человек). Среди них было 14 пациентов с кардиогенным шоком, 12 человек были старше 75 лет, у 11 пациентов фортелизин вводился в машине скорой медицинской помощи на догоспитальном этапе. Всем пациентам помимо тромболитических препаратов проводили стандартную терапию согласно рекомендациям по лечению инфаркта миокарда, в том числе назначали ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел, гепарин, β-блокаторы, ингибиторы АПФ, статины. Первая группа (190 человек) получала фортелизин однократным болюсным введением в соответствии с настоящим изобретением.

У 100 человек после введения фортелизина проводили ЧКВ со стентированием.

ЧКВ со стентированием является наиболее эффективным способом восстановления коронарного кровотока в ИСКА в первые 2 часа от первого медицинского контакта в течение 12 часов от возникновения симптомов. В случае если не удается провести ЧКВ в первые 2 часа от первого медицинского контакта проводят тромболитическую терапию с последующим ЧКВ.

Оценка эффективности терапии осуществлялась по первичным и вторичным критериям. Для сравнения в исследование включены пациенты (191 человек), которым проводили ТЛТ тенектеплазой (метализе), вводимой в соответствии с инструкцией в дозе в зависимости от массы тела (30-50 мг).

Первичные критерии эффективности включали положительную динамику ЭКГ в течение 90 и 180 минут после введения препарата и восстановление кровотока в ИСКА по данным коронароангиографии (КАГ), проведенной в течение 3-24 ч после проведения ТЛТ.

Результаты первичного критерия эффективности по данным ЭКГ представлены в Таблице 3. Через 90 мин после проведения ТЛТ наблюдалось у 152 из 190 пациентов в группе фортелизина (80,0%), у 153 из 191 пациента в группе метализе (80,1%).

Через 180 мин после проведения ТЛТ положительная ЭКГ-динамика наблюдалась у 90% больных в группе фортелизина и у 86% больных в группе метализе.

Восстановление кровотока в ИСКА по данным КАГ характеризуется наличием коронарного кровотока по критериям TIMI 2-3. Первичный критерий эффективности, т.е. восстановление коронарного кровотока по критериям TIMI 2-3 по данным КАГ, представлен в Таблице 4.

Суммарно восстановление коронарного кровотока по критериям TIMI 2±3 в группе фортелизина наблюдалось у 133 из 190 пациентов (70,0%), у 131 из 185 пациентов в группе метализе (70,8%).

После проведения ЧКВ со стентированием через 3-24 ч после введения фортелизина кровоток восстановился у всех 100 больных: по критериям TIMI 3 у 90 больных, по критериям TIMI 2 - у 10 больных.

Вторичный критерий эффективности фортелизина включал количество смертельных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в течение 30 дней со дня начала заболевания. Эти данные приведены в Таблице 5.

Во всех группах наблюдался низкий уровень смертности, не превышающий смертность при применении известных способов лечения. Малая выборка не позволяет выявить статистически значимых различий между группами, однако прослеживается тенденция к снижению смертности в группах однократного болюсного введения фортелизина, особенно в сочетании с ЧКВ со стентированием.

Однократное болюсное введение 15 мг фортелизина у больных ОИМпSТ не позднее 12 ч от начала заболевания является безопасным: ни у одного пациента во всех четырех группах не было ишемического или геморрагического инсульта. При этом максимальное снижение фибриногена в течение 1-х суток в группе фортелизина составило 8,9% от исходного уровня.

Пример 3. Применение фортелизина у пациентов с кардиогенным шоком.

У 14 пациентов при поступлении был диагностирован кардиогенный шок. Среди них 8 пациентам проводили ТЛТ однократным болюсным введением 15 мг фортелизина, восстановление коронарного кровотока по данным ЭКГ и/или КАГ наблюдалось у 6 пациентов (75%). В течение 30-дневного наблюдения не было отмечено смертельных исходов и повторного инфаркта миокарда.

Таким образом, была показана эффективность фортелизина в отношении пациентов с кардиогенным шоком.

Пример 4. Клинический пример, однократное болюсное введение фортелизина

Больной С., 64 года, острый передний инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, в анамнезе артериальная гипертензия 2 степени. Получено информированное добровольное согласие пациента, и проведена ТЛТ с однократным внутривенным болюсным введением 15 мг фортелизина в течение 12 сек. Через 90 минут по данным ЭКГ зафиксировано снижение сегмента ST, что говорит о восстановлении кровотока. Через 3 часа выполнена КАГ, подтвердившая восстановление кровотока.

Пример 5. Клинический пример, однократное болюсное введение фортелизина в сочетании с ЧКВ со стентированием у пациента с кардиогенным шоком

Больной С., 63 года, острый передний инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, кардиогенный шок (стадия III по Киллипу). В анамнезе артериальная гипертензия II степени, сахарный диабет II типа, курение, инфаркт миокарда задней стенки. Состояние больного тяжелое, вместе с тем было получено информированное согласие пациента на проведение ТЛТ с однократным болюсным введением 15 мг фортелизина в течение 14 сек затем ЧКВ с последующим стентированием ПНА. По данным КАГ коронарный кровоток по ИСКА, в данном случае ПНА, полностью восстановлен.

Заявленное изобретение может быть применено в клинической практике лечения ОИМпSТ, в том числе осложненного кардиогенным шоком. Изобретение позволит упростить способ лечения ОИМпSТ, обеспечить возможность проведения указанного лечения на догоспитальном этапе в машине скорой медицинской помощи, что сократит время от начала заболевания до реперфузии ИСКА, увеличив эффективность терапии. Также изобретение обеспечивает новые подходы комбинированного лечения ОИМпSТ, включающее догоспитальный тромболизис Фортелизином с последующим ЧКВ со стентированием.

А и В - коэффициенты пропорциональности (размерность мкг/л)

Alpha - константа скорости распределения препарата (размерность 1/мин)

Beta - константа скорости терминальной элиминации (размерность 1/мин)

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (OИMпST), осложненного кардиогенным шоком, согласно которому назначают фортелизин в дозе 15 мг, который вводят однократным внутривенным болюсом в течение 10-15 сек не позднее 12 часов от начала заболевания. Изобретение обеспечивает упрощение способа проведения тромболитической терапии (ТЛТ) фортелизином, расширение возможности его применения на догоспитальном этапе, в том числе в машине скорой помощи, и, как следствие, возможность раннего начала ТЛТ с увеличением ее эффективности, а также расширение применимости фортелизина к пациентам с кардиогенным шоком. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл., 5 пр.

1. Способ лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента SТ (ОИМпSТ), осложненного кардиогенным шоком, характеризующийся тем, что назначают фортелизин в дозе 15 мг, который вводят однократным внутривенным болюсом в течение 10-15 сек не позднее 12 часов от начала заболевания.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что фортелизин вводят не позднее 6 часов от начала заболевания.

3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что фортелизин вводят на догоспитальном этапе в машине скорой помощи.

4. Способ по пп. 1-3, характеризующийся тем, что дополнительно проводят ЧКВ со стентированием.