Способ профилактики феномена "no-reflow" при стентировании коронарной артерии у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, обусловленным массивным тромбозом Российский патент 2022 года по МПК A61F2/82 A61K31/22 A61K31/165 A61K31/341 A61K31/401 A61K31/727 A61P9/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и предназначено для профилактики феномена «no-reflow» при стентировании коронарной артерии у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, обусловленным массивным тромбозом.

Экстренное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с рутинной имплантацией стента в инфаркт-ответственную коронарную артерию (ИОКА) является золотым стандартом лечения больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМ↑ST) (Ibanez В et al. 20 17 ESC Guide lines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018; 39(2): 119-77). Однако после выполнения ЧКВ, в ряде случаев, ткань миокарда остается в состоянии гипоперфузии; такое состояние называется синдром «slow/no-reflow». Этот феномен развивается с частотой от 5 до 50% и является основной причиной увеличения массы некротизированного миокарда и, самое важное, летальности в течение 5 лет. В основе патогенетического компонента развития феномена «slow/no-reflow» помимо ишемического реперфузионного повреждения лежит дистальная атеротромботическая эмболизация периферического русла фрагментами разрушенной изъязвленной бляшки и/или тромба, возникающего после имплантации стента в процессе выполнении ЧКВ. В основном ИМ↑ST обусловлен магистральной окклюзией коронарной артерии, в 70% случаев сопровождается массивной тромботической нагрузкой ИОКА TTG, равной или превышающей 3 по шкале TTG (TIMI thrombus grade score). На сегодняшний день, сразу после успешной реканализации окклюзированной коронарной артерии, вне зависимости от ангиографической оценки коронарного тромбоза, рекомендуется немедленная имплантация стента, что может увеличивать риск развития феномена «slow/no-reflow».

Попытки предотвратить феномен «slow/no-reflow» с применением устройств дистальной защиты эффективности не продемонстрировали (Kelbaek Н et al. Randomized comparison of distal protection versus conventional treatment in primary percutaneous coronary intervention: the drug elution and distal protection in ST-elevation myocardial infarction (DEDICATION) trial. J Am Coll Cardiol. 2008;51(9):899-905).

Данные по применению различных устройств мануальной аспирационной тромбэктомии указывают на отсутствие четких доказательств пользы или вреда такого способа удаления тромботических масс, однако применение этих устройств у пациентов с массивным тромбозом ИОКА может иметь важное значение (Wald DS et al. Preventive percutaneous coronary intervention and aspiration thrombectomy-updates in the management of ST-elevation myocardial infarction. J Thorac Dis. 2016;8(8): 1908-12).

Использование ингибиторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов приводит к значительному снижению частоты повторной реваскуляризации целевого сосуда, однако не влияет на смертность и частоту повторных ИМ (Eisenberg MJ et al. Glycoprotein IIb/IIIa inhibition in the setting of acute ST-segment elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2003;42(1):1-6).

Отсроченное стентирование не улучшает клинические исходы и ассоциируется с большей частотой реваскуляризации целевого сосуда, но задержка в имплантации стента в течение нескольких суток способствует уменьшению или полной резорбции тромботических масс в ИОКА (Kelbaek Н et al. Deferred versus conventional stent implantation in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (DANAMI 3-DEFER): an open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10034):2199-206).

В уровне техники известен способ профилактики феномена «no-reflow» при стентировании коронарной артерии у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (Ke D et al, Delayed versus immediate stenting for the treatment of ST-elevation acute myocardial infarction with a high thrombus burden. Coron Artery Dis. 2012; 23(7):497-506). Способ включает проведение комплексного фармакологического сопровождения, а также выполнение двухэтапной реваскуляризации, включающей первичное чрескожное коронарное вмешательство и отсроченное стентирование коронарных артерий, при этом отсроченное стентирование коронарных артерий проводят не ранее, чем на 7 сутки после первичного чрескожного коронарного вмешательства. Недостатками данного способа являются слишком малая выборка пациентов, вовлеченных в исследование, а также отсутствие конкретики в вопросах проведения отсроченного стентирования после 7 суток.

Также в уровне техники известен способ профилактики феномена «по-reflow» при стентировании коронарной артерии у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST обусловленным массивным тромбозом (Азаров А.В. и др., Эффективность отсроченного стентирования коронарных артерий в профилактике феномена no-reflow у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(2), с. 103-108). Способ включает проведение комплексного фармакологического сопровождения, включающего прием статинов, β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков и ингибиторов протоновой помпы, а также выполнение двухэтапной реваскуляризации, включающей первичное чрескожное коронарное вмешательство и отсроченное стентирование коронарных артерий через 4 суток в среднем. Недостатком данного способа является низкая объективность выбора периода отсроченного вмешательства (стентирования) на основании только факта резорбции тромботических масс.

Таким образом, существует потребность в способе профилактики феномена «по-reflow» при стентировании коронарной артерии у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, обусловленным массивным тромбозом, лишенном вышеуказанных недостатков.

Техническим результатом предлагаемого способа является существенное снижение частоты риска развития феномена «slow/no-reflow» у данной группы пациентов за счет адекватного временного интервала при проведении отсроченного стентирования коронарной артерий и оптимального выбора дозировки статинов при проведении комплексной терапии.

Для достижения указанного технического результата в способе профилактики феномена «по-reflow» при стентировании коронарной артерии у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, обусловленным массивным тромбозом, включает проведение комплексного фармакологического сопровождения, включающего прием статинов, антикоагулянтов и дезагрегантов, β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, а также выполнение двухэтапной реваскуляризации, включающей первичное чрескожное коронарное вмешательство и отсроченное стентирование коронарных артерий, предлагается в качестве усиления комплексной терапии применять аторвостатин в дозировке 80 мг/сут. с первого дня поступления в стационар до выписки, а отсроченное стентирование коронарной артерии проводят не ранее, чем на 5-9 сутки после первичного чрескожного коронарного вмешательства при достижении резорбции тромботических масс 50% и более от исходных по результатам контрольной коронароангиографии. При необходимости применяют диуретики и ингибиторы протоновой помпы.

Фиг. 1-8 иллюстрируют приведенные клинические примеры.

Перед началом лечения пациентам проводился ряд исследований:

- Ангиографическое исследование. КАГ выполняли при поступлении и повторно на 5-6 сут. после поступления. Оценивали коронарный кровоток по шкале TIMI flow grade, corrected TIMI frame count (CTFC), ангиографическую степень коронарного тромбоза (TIMI thrombus grade score, TTG) и степень миокардиального контрастирования - по шкале Myocardial Blush Grade (MBG).

Шкала TIMI MBG применялась для оценки перфузии миокарда и рассчитывалась по степени поступления рентген-контрастного вещества в миокард и образования затенения ткани - так называемого «миокардиального румянца».

MBG степень 0 - отсутствие миокардиального румянца, степень 1 - минимальный миокардиальный румянец, степень 2 - умеренный миокардиальный румянец, но выражен в меньшей степени по сравнению с ангиографией контралатеральной или ипсилатеральной не инфаркт-связанной коронарной артерии, степень 3 - нормальный миокардиальный румянец, сопоставимый с ангиографией контралатеральной или ипсилатеральной не инфаркт-связанной коронарной артерии.

Наличие внутрикоронарного тромба определялось по ангиографической картине и оценивалось с применением ангиографической классификации коронарного тромбоза TTG. TTG-0 - отсутствие видимых ангиографических признаков тромбоза, TTG-1 вероятно наличие тромба, размытость и неровность контуров сосуда, TTG-2 - тромб размером не > половины диаметра ИОКА, TTG-3 - продольный размер тромба > половины, но < двух диаметров ИОКА, TTG-4 - продольный размер тромба > двух диаметров ИОКА, TTG-5 - массивный тромбоз ИОКА.

- Анализ ЭКГ. Регистрация ЭКГ проводилась на 12-канальном электрокардиографе. ЭКГ записывали при поступлении, непосредственно во время проведения процедуры и через 60 мин после ЧКВ не <2 раз. Надежным маркером достижения миокардиальной реперфузии по ЭКГ считалась резолюция сегмента ST≥70% от исходного или до полного разрешения с инверсией зубцов Т.

Диагностика феномена «slow/no-reflow». Степень адекватной реперфузии миокарда определяли в случае достижения коронарного кровотока по TIMI-3 в сочетании со степенью миокардиального контрастирования по MBG 2-3 и резолюцией сегмента ST ≥70% на ЭКГ.

Степень неадекватной реперфузии миокарда, т.е. феномен «slow/no-reflow», определяли в случае коронарного кровотока по TIMI-3 и степени миокардиального контрастирования - по MBG 0-1 и резолюции сегмента ST <70% на ЭКГ.

На госпитальном этапе и в ближайшем периоде наблюдения оценивали следующие показатели: смерть, повторный ИМ, повторную реваскуляризацию и большие клинически значимые кровотечения.

Статистическая обработка результатов. При статистической обработке результатов использовали программу SPSS Statistics 26.0. Проверка нормальности распределения проводилась методом Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса. При нормальном распределении данных количественный показатель представляли в виде средней арифметический (М) со стандартным отклонением (SD) и 95% доверительным интервалом (95% ДИ). Количественный показатель представляли в виде медианы (Me) с интерквартильным размахом (25-75% Q) при распределении, отличном от нормального. Межгрупповые различия оценивали при помощи t-критерия Стьюдента при нормальном распределении, а также с помощью U-критерия Манна-Уитни при распределении, отличном от нормального. Сравнительный анализ независимых категориальных переменных проводили с применением χ² Пирсона, либо точного теста Фишера. Номинальный показатель представляли абсолютным числом наблюдений, приведена процентная доля признака в подгруппах. Во всех процедурах статистического анализа критическим уровнем значимости считали р<0,05. Для определения силы связи между переменными вычисляли коэффициент Крамера V.

Способ осуществляют следующим образом.

После проведения коронароангиографии (КАГ), по результатам которой в сопоставлении с электрокардиографическими (ЭКГ) критериями верифицировали ИОКА, на первом этапе процедуры ЧКВ у пациентов с верифицированным острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST проводится так называемая минимальная инвазивная механическая стратегия (МИМС) с усиленной комплексной терапией. После восстановления кровотока пациенты с ангиографическими признаками крупного тромба в просвете магистральной коронарной артерии (TTG≥3) на втором этапе процедура ЧКВ производится задержка в имплантации стента в ИОКА, составляющая 5-9 суток.

Минимальная инвазивная механическая стратегия. Выполнение МИМС подразумевает минимальное вмешательство на ИОКА: выполнение механической реканализации коронарным проводником, в случае невосстановления кровотока выполнялась механическая реканализация в сочетании со стандартной баллонной вазодилятацией (диаметр баллонного катетера не превышал 1,5 или 2,0 мм) и/или мануальной вакуумной тромбоаспирации (аспирационный катетер 6 FrExport).

До поступления в стационар все больные получали ДАТ в виде 300 мг ацетилсалициловой кислоты в сочетании с нагрузочной дозой клопидогрела 600 мг или тикагрелора 180 мг. В качестве антикоагулянта применяли стандартный нефракционированный гепарин в дозе 5000 ME. После проведения КАГ все пациенты с восстановленным коронарным кровотоком и наличием коронарного тромбоза (TTG≥3) получали блокаторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов на срок до 48 ч. В качестве антикоагулянта в процессе ЧКВ применяли непрерывное внутривенное введение нефракционированного гепарина натрия в дозировке 50-60 МЕ/кг до достижения целевого уровня гепаринизации, который оценивали по определению активированного времени свертывания - ACT (activated clotting time), целевой показатель составлял 300-350 с. По завершении введения блокаторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов, т.е. после 48 ч, дальнейшая инфузия гепарина натрия не проводилась. На период с первого дня поступления в стационар до выписки в качестве усиления терапии назначается аторвостатин в дозировке 80 мг/сут. С первых суток поступления больные также получали β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, при необходимости - диуретики и ингибиторы протоновой помпы.

Пример 1. Больной 68 л, поступил в блок реанимации и интенсивной терапии для кардиологических больных в РСЦ г. Мытищи, 26.05.2015 года в 19.10 с жалобами на дискомфорт за грудиной, общую слабость. Из анамнеза известно, что на фоне полного благополучия около 16.30 внезапно появилась слабость, головокружение, кратковременная потеря сознания с непроизвольной дефекацией. Вызвана бригада СМП, ситуация расценена как обморочное состояние, оказана помощь, от госпитализации отказался. Через 30-40 мин ухудшение состояния: появилась боль за грудиной, тошнота, усилилась слабость. Повторно вызвана бригада СМП, на ЭКГ верифицирован острый инфаркт миокарда. На до госпитальном этапе морфин, аспирин, нагрузочная доза клопидогреля, гепарин. На момент поступления состояние тяжелое. Кожные покровы обычной окраски. Отеков нет. Дыхание в легких жесткое, проводится во все отделы, хрипов нет. ЧД 20 в мин Тоны сердца приглушены, ЧСС 64 в мин. АД 140\80 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Дизурических явлений нет. На ЭКГ: элевация сегмента ST II, III, AVF, реципрокные депрессии в I, AVL до 2 мм. В биохимическом анализе крови КФК 392 ед\л (N 24-170), ЛДГ 348 ед\л (N 103-227). Поставлен диагноз: Острый нижний инфаркт миокарда левого желудочка с подъемом сегмента ST от 26.05.2015. Пароксизм фибрилляции предсердий от 26.05.2015. В экстренном порядке выполнена диагностическая коронарография: правый тип коронарного кровообращения, значимого стенотического поражения в системе левой коронарной артерии не выявлено, правая коронарная артерия -доминирующая, в средней трети резко стенозирована с наличием массивного неокклюзирующего тромба в просвете, по ангиографической классификации коронарного тромбоза TTG -4 (продольный размер тромба >2 диаметров инфаркт-ответственной артерии), кровоток TIMI-2 (Фиг. 1). Начата инфузия блокаторов IIb/IIIa гликопротеинов рецепторов (эптифибатид). Контрольная ангиография через 10-20-30 мин, коронарный кровоток TIMI-3. На ЭКГ резолюция сегмента ST≥70%, жалоб ангинозного характера нет. От имплантации стента в текущую сессию решено воздержаться. Катетер, интродьюсер удален. Гемостаз с применением зашивающего устройства Proglide 6F. Продолжена усиленная антикоагулянтая и антиагрегантная терапия. В качестве антикоагулянта применяли непрерывное внутривенное введение нефракционированного гепарина натрия в дозировке 50-60 МЕ/кг до достижения целевого уровня гепаринизации, который оценивали по определению активированного времени свертывания - ACT (activated clotting time), целевой показатель составлял 300-350 с. В качестве усиления комплексной терапии с первого дня поступления в стационар до выписки назначен аторвостатин в дозировке 80 мг/сут.

Через 3 суток 29.05.2015 контрольная КАГ: отмечается положительная динамика: отмечается регрессия тромботических масс до уровня TTG -3 (продольный размер тромба > но <2 диаметров инфаркт-ответственной артерии), коронарный кровоток TIMI-3 (Фиг. 2). От имплантации стента в текущую сессию так же решено воздержаться. Продолжена усиленная дезагрегантная терапия, аторвостатин в дозировке 80 мг/сут., а так же β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, статины, Через 5 суток 01.06.2015 контрольная КАГ трансрадиальным доступом, отмечается положительная динамика: отмечается регрессия тромботических масс до уровня TTG -2 (тромб размером не более инфаркт-ответственной артерии), коронарный кровоток TIMI-3, сохраняется резкий стеноз средней трети ПКА. (Фиг. 3). Выполнено прямое стентирование стенотического поражения стентом с лекарственным покрытием 4.0×22 мм, получен хороший ангиографический результат: кровоток TIMI-3, краевых диссекций и мальапозиции стента нет. Катетер и интродьсер удален. Гемостаз. (Фиг. 4). В течение госпитального периода больших кардиальных осложнений и клинически значимые кровотечения отмечено не было. Пациент выписан 08.06.2015.

Пример 2. Больной 55 л, поступил в блок реанимации и интенсивной терапии для кардиологических больных в РСЦ г. Мытищи, 10.05.2016 года в 6.30 с жалобами на дискомфорт за грудиной, общую слабость. Из анамнеза известно, ухудшение состояния с вечера 09.05.16 около 23.00, в покое отметил дискомфорт за грудиной, общую слабость, лечился самостоятельно, без эффекта. Ночью 10.05.16 около 03.00 вызвал бригаду СМП, на ЭКГ верифицирован острый инфаркт миокарда. На до госпитальном этапе морфин, аспирин, нагрузочная доза клопидогреля, гепарин. На момент поступления состояние тяжелое. Кожные покровы обычной окраски. Отеков нет. Дыхание в легких жесткое, проводится во все отделы, хрипов нет. ЧД 18 в мин. Тоны сердца приглушены, ЧСС 76 в мин. АД 150\80 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Дизурических явлений нет. На ЭКГ: зубцы QS III, AVF, реципрокные депрессии в V2-V6. В биохимическом анализе крови КФК 1102 ед\л (N 24-170), КФК- MB 181 ед\л (N 0-25), ЛДГ 244 ед\л (N 103-227). Поставлен диагноз: Острый нижний инфаркт миокарда левого желудочка с подъемом сегмента ST от 09.05.2016. Больной в течение 10 минут подан в рентген операционную, выполнена диагностическая КАГ, на которой выраженный правый тип коронарного кровоснабжения сердца, в системе ЛКА: ОВ и промежуточная ветвь диффузно изменены, без значимого стенотического поражения, ПМЖВ - диффузно изменена, в проксимальной трети погранично стенозирована не более 70%. Правая коронарная артерия доминирующая, в средней трети острая тромботическая окклюзия, кровоток TIMI-0. (Фиг. 5). Выполнена механическая реканализация коронарным проводником, восстановлен кровоток уровня TIMI 1 (Фиг. 6), последующая мануальная вакуумная тромбаспирация (получены тромботические массы различной степени зрелости) восстановлен коронарный кровоток до уровня TIMI-3 с наличием в просвете массивного неокклюзирующего тромба, по ангиографической классификации коронарного тромбоза TTG -4 (продольный размер тромба >2 диаметров инфаркт-ответственной артерии). (Фиг. 7). Начата инфузия блокаторов IIb/IIIa гликопротеинов рецепторов (эптифибатид). Контрольная ангиография через 10-20-30 мин, коронарный кровоток TIMI-3, жалоб ангинозного характера нет.От имплантации стента в текущую сессию решено воздержаться. Катетер, интродьюсер удален. Продолжена усиленная антикоагулянтая и антиагрегантная терапия. В качестве антикоагулянта применяли непрерывное внутривенное введение нефракционированного гепарина натрия в дозировке 50-60 МЕ/кг до достижения целевого уровня гепаринизации, который оценивали по определению активированного времени свертывания - ACT (activated clotting time), целевой показатель составлял 300-350 с. В качестве усиления комплексной терапии с первого дня поступления в стационар до выписки назначен аторвостатин в дозировке 80 мг/сут. Через 9 суток контрольная КАГ: отмечается положительная динамика: отмечается регрессия тромботических масс до уровня TTG -0, коронарный кровоток TIMI-3, значимого стенотического поражения не выявлено. Учитывая отсутствие стенотического субстрата, от имплантации стента решено воздержаться. (Фиг. 8). Катетер и интродьюсер удален. Гемостаз. Продолжена терапия; β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, аторвостатины. В течение госпитального периода больших кардиальных осложнений и клинически значимые кровотечения отмечено не было. Пациент выписан на 14 сутки.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет существенно снизить частоту риска развития феномена «slow/no-reflow» при стентировании коронарных артерий у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST за счет адекватного временного интервала при проведении отсроченного стентирования коронарных артерий и оптимального выбора дозировки статинов при проведении комплексной терапии.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии. Осуществляют комплексное фармакологического сопровождение, включающее прием статинов, антикоагулянтов и дезагрегантов, β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Выполняют двухэтапную реваскуляризацию: первичное чрескожное коронарное вмешательство и отсроченное стентирование коронарной артерии. При этом в качестве усиления комплексной терапии назначают аторвостатин в дозировке 80 мг/сут с первого дня поступления в стационар до выписки, а отсроченное стентирование коронарной артерии проводят не ранее чем на 5-9 сутки после первичного чрескожного коронарного вмешательства при достижении резорбции тромботических масс 50% и более от исходных по результатам контрольной коронароангиографии. Способ позволяет существенно снизить частоту риска развития феномена «slow/no-reflow» при стентировании коронарных артерий у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, обусловленным массивным тромбозом, за счет адекватного временного интервала при проведении отсроченного стентирования коронарной артерии и оптимального выбора дозировки статинов при проведении комплексной терапии. 8 ил., 2 пр.

1. Способ профилактики феномена «no-reflow» при стентировании коронарной артерии у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, обусловленным массивным тромбозом, включающий проведение комплексного фармакологического сопровождения, включающего прием статинов, β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, а также выполнение двухэтапной реваскуляризации, включающей первичное чрескожное коронарное вмешательство и отсроченное стентирование коронарной артерии, отличающийся тем, что в качестве усиления комплексной терапии применяют аторвостатин в дозировке 80 мг/сут с первого дня поступления в стационар до выписки, а отсроченное стентирование коронарной артерии проводят не ранее чем на 5-9 сутки после первичного чрескожного коронарного вмешательства при достижении резорбции тромботических масс 50% и более от исходных по результатам контрольной коронароангиографии.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в комплексном фармакологическом сопровождении при необходимости применяют диуретики и ингибиторы протоновой помпы.