СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ФИТОПЛЕНКИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРАВМАТИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА ПРИ ОРТОДОНТИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ Российский патент 2018 года по МПК A61K35/644 A61K36/28 A61P1/04 

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и может быть использовано для лечения травматических поражений слизистой оболочки полости рта при ортодонтическом лечении.

Высокий уровень распространенности зубочелюстных аномалий является одной из нерешенных и актуальных задач современной ортодонтии [Беньковский, В.В. Клиническая оценка гигиены полости рта пациентов, пользующихся ортодонтическими аппаратами: Автореф. дис. канд. мед. наук. - СПб, 2011. - 22 с.]. На сегодняшний день в 84% ортодонтическое лечение проводится с применением несъемной аппаратуры и в, частности, брекет-систем [Персии Л.С. Ортодонтия. Диагностика, виды зубочелюстных аномалий / Л.С. Персии. - М.: Ортодент - Инфо, 2009. - 360]. Проблема травматизации слизистой оболочки полости рта в ходе ортодонтического лечения, особенно в его начальной стадии, является одной из самых актуальных в ортодонтии [Шади Т.Э.Д. Характеристика частоты и распространенности осложнений, возникающих в процессе ортодонтического лечения несъемными аппаратами в городе Воронеже / Т.Э.Д. Шади // дис. … канд. мед. наук: 14.01.14, Воронеж, 2012. - 108 с.].

Все это говорит о необходимости разработки новых лекарственных препаратов и форм для лечения травматических поражений слизистой оболочки полости рта

Традиционно для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта применяются препараты различных фармакологических групп в зависимости от этиологии и патогенеза заболеваний - это разнообразные антибактериальные лекарственные средства (метронидазол, диоксидин, антибиотики (азитромицин, эритромицин, грамицидин)), антисептические препараты (хлоргексидин, перекись водорода, риванол, фурацилин)[Иванченко И.Г. Фармакотерапия при заболеваниях пародонта // Пародонтология. 2001. - №1-2 (19-20). - С.8.]. Широко применяющиеся в терапевтической стоматологии аппликационные средства (растворы, мази, пасты, гели и др.) недостаточно эффективны из-за невозможности обеспечения постоянства концентрации лекарственного вещества в полости рта, кратковременности его контакта, дискомфортности и длительности лечения.

В связи с этим разработка новых лекарственных средств пролонгированного действия в виде лекарственных пленок, на основе полимеров медицинского назначения с включением в них лекарственных растительных средств является перспективным, так как у растительных средств меньше нежелательных побочных эффектов, чем у синтетических, в том числе они реже вызывают аллергические реакции [Горбатова Е.А., Ломецкая Т.Н., Мануйлов Б.М. Отечественные препараты из растительного сырья в комплексном лечении заболеваний пародонта // Институт стоматологии. 2000. - 1 (6). - С. 32-33.]. В настоящее время имеются публикации об эффективности использования при воспалительных заболеваниях полости рта лекарственных препаратов, обладающих антиоксидантной активностью, так как именно окислительный стресс лежит в основе процесса воспаления [Дмитриева Л.А., Просвирова Е.П. Клинико-лабораторная оценка эффективности применения мексидола в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита. // Пародонтология. - 2004. - №4. - С. 12-15.].

Известны стоматологические пленки «Диплен-Дента» "НОРД-ОСТ" (г. Москва), в упаковке одна пленка 50×100 мм, толщина 0,02-0,06 мм разных составов с линкомицином, метронидазолом, гентамицином, клиндамицином, солкосерилом, фтором и хлоргексидином, лидокаином и хлоргексидином, дексаметазоном и хлоргексидином, пероксидом водорода для отбеливания зубов, которые удобны в применении, плотно фиксируются на десне, тонкие, эластичные, прозрачные, но при их выраженном терапевтическом эффекте они не лишены побочного действия, имеют противопоказания и ограничения к применению [ДипленДента - стоматологическая самоклеящаяся пленка [Электронный ресурс] Режим доступа: http://dentashop.ru/diplen.html. Дата доступа: 16.04.2016].

Известно средство для лечения травматического поражения слизистой оболочки полости рта в процессе ортодонтического лечения, представляющее собой мазь следующего состава: 40% спиртовая 1:5 настойка травы смолевки поникшей или корневищ с корнями левзеи, цветков ноготков лекарственных, травы таволги вязолистной, взятых в массовых частях 3:1:1 соответственно - 30 мл; вазелин, ланолин безводный, взятые в массовых частях 3:2 соответственно - 68,0 г; масло эфирное гвоздичное - 1,0 г; масло эфирное эвкалиптовое - 1,0 г [патент RU 2577240, 2016 г.].

Наиболее близким аналогом изобретения являются стоматологические фитопленки для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта, содержащие в качестве действующих веществ сангвиритрин, масляный экстракт цветков календулы и травы тысячелистника в соотношении 1:1 и сухой экстракт эхинацеи, в качестве пленкообразователя и пластификатора содержит соответственно гидроксиэтилцеллюлозу и глицерин, в качестве вспомогательных веществ содержит кремофор RH-40, натрия сахаринат, масло мятное и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас. %: Сангвиритрин - 0,05, Гидроксиэтилцеллюлоза - 2,0, Глицерин - 3,0, Масляный экстракт календулы и тысячелистника - 1,0, Сухой экстракт эхинацеи - 1,0, Кремофор RH-40 - 1,0, Натрия сахаринат - 0,1, Масло мятное - 0,1, Вода очищенная - до 100,0 [патент RU 2618392 от 03.05.2017].

Задачей изобретения расширение арсенала средств для лечения травматических поражений слизистой оболочки полости рта при ортодонтическом лечении.

Технический результат - получение нового лекарственного средства отечественного производства в форме стоматологических пленок для лечения травматических поражений слизистой оболочки полости рта при ортодонтическом лечении., обладающего пролонгированным антимикробным (грамположительные и грамотрицательные бактерии, дрожжеподобные и мицелиальные грибы, патогенные простейшие, в т.ч. полирезистентные штаммы микроорганизмов), ранозаживляющим, противовоспалительным, ангиопротекторным, кровоостанавливающим, антисептическим, регенерирующим, иммуностимулирующим и антиоксидантным действиями, с хорошей фиксацией на очаге поражения слизистой оболочки полости рта, удобного и гигиеничного в применении, не мешающего при общении и не видного окружающим.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для лечения травматических поражений слизистой оболочки полости рта при ортодонтическом лечении, выполненное в виде пленки, содержащее экстракты цветков календулы и травы тысячелистника в соотношении 1:1 в качестве действующих веществ, в качестве вспомогательных веществ пленкообразователь, пластификатор глицерин и воду очищенную, согласно изобретению дополнительно содержит в качестве действующего вещества 10% настойку прополиса и в качестве консерванта - 40% этиловый спирт, в качестве экстрактов цветков календулы и травы тысячелистника содержит сухой экстракт цветков календулы и сухой экстракт травы тысячелистника, полученные с использованием 40% этилового спирта методом перколяции, а в качестве пленкообразователя содержит желатин, при следующем соотношении исходных компонентов, мас. %:

Сухой экстракт цветков календулы 1,0 Сухой экстракт травы тысячелистника 1,0 Настойка прополиса 10% 9,0 Глицерин 4,5 Желатин 5,5 Этиловый спирт 40% 26 Вода очищенная 53

- Сухой экстракт календулы получают методом перколяции из разрешенных к применению в медицинской практике цветков календулы (Ноготков лекарственных цветки Flores Calendulae officinalis, ГФ XIII, ФС 2.5.0030.15), которые ускоряют эпителизацию тканей, обладают противовоспалительным, противовирусным, антиоксидантным действием. Способ получения: 50,0 г цветков календулы заливают равным объемом 40% этилового спирта и оставляют на 24 часа для смачивания сырья. Потом смоченное сырье загружают в перколятор и заливают 40% этиловым спиртом до «зеркала» и оставляют для извлечения на 48 часов. Далее следует перколяция, т.е. непосредственное процеживание экстрагента через слой сырья. Перколяция ведется с определенной скоростью: она соответствует 1/48 части рабочего объема (объема, занятого сырьем) в час. Пропускают столько растворителя, пока вытекающий раствор не станет бесцветным. Далее полученный жидкий экстракт сушат при температуре 50-60 С до состояния сухого экстракта. Полученный сухой экстракт представляет собой темно-коричневую аморфную массу со специфическим запахом. Готовый экстракт помещают в плотно укупоренные склянки темного стекла.

- Сухой экстракт тысячелистника получают методом перколяции из разрешенной к применению в медицинской практике травы тысячелистника (Тысячелистника трава HerbaMillefolii ГФ XI, ФС 53), обладающей антимикробным, противовоспалительным, кровоостанавливающим, антиоксидантным действием. Способ получения: 50,0 г травы тысячелистника заливают равным объемом 40% этилового спирта и оставляют на 24 часа для смачивания сырья. Потом смоченное сырье загружают в перколятор и заливают 40% этиловым спиртом до «зеркала» и оставляют для извлечения на 48 часов. Далее следует перколяция, т.е. непосредственное процеживание экстрагента через слой сырья. Перколяция ведется с определенной скоростью: она соответствует 1/48 части рабочего объема (объема, занятого сырьем) в час. Пропускают столько растворителя, пока вытекающий раствор не станет бесцветным. Далее полученный жидкий экстракт сушат при температуре 50-60 C до состояния сухого экстракта. Полученный сухой экстракт представляет собой темно-коричневый порошок со специфическим запахом. Готовый экстракт помещают в плотно укупоренные склянки темного стекла.

- Настойка прополиса 10% (ФС 42-3736-99) представляет собой жидкость коричневого цвета с характерным смолистым запахом прополиса, полученную на основе 80% этилового спирта. Стимулирует репарацию тканей, обладает антиоксидантным, противовирусным, противогрибковым, противовоспалительным, антибактериальным действием.

Желатин (ГОСТ 11293-89) - представляет собой высокомолекулярное соединение животного происхождения. Гранулы от светло-желтого до желтого цвета, без запаха, с размером частиц до 10 мм. Набухают в холодной воде и растворяются в горячей воде с образованием растворов с широким диапазоном вязкости. В приготовлении лекарственных форм используется способность его водных растворов при охлаждении образовывать твердый гель. Обладает влагоудерживающей способностью, широким спектром совместимости с другими продуктами, такими как гидроколлоиды, сахара, крахмал, глюкоза и др.

- Глицерин - пропан-1,2,3-триол (ГФ XIII, ФС 2.2.0006.15) - C₃H₈O₃, Прозрачная, бесцветная или почти бесцветная, сиропообразная жидкость без запаха, гигроскопичен. Смешивается с водой и этиловым спиртом 95%, мало растворим в ацетоне, практически не растворим в жирных маслах. Плотность - 1,223-1,233. Температура кипения +290°C.

- Спирт этиловый 40% получают из спирта этилового 95% (ГФ XIII, ФС 2.1.0036.15).

- Вода очищенная (ГФ XIII, ФС 2.2.0020.15).

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что заявляемый оригинальный состав стоматологической пленки обеспечивает получение лечебного средства пролонгированного действия с высокой терапевтической активностью, точностью дозирования, постоянством концентрации препарата в течение продолжительного времени, высокой адгезионной способностью к влажным тканям слизистой оболочки полости рта. При этом при аппликации на очаг поражения слизистой оболочки полости рта пленка смачивается слюной, становится мягкой и, превращается в гель, постепенно в течение 3-5 ч в зависимости от места локализации, что обеспечивает точность дозирования, пролонгированный выход БАВ и повышение терапевтического эффекта. Аппликацию пленок может осуществлять как врач, так и сам пациент в домашних условиях.

Состав стоматологической пленки обеспечивает высокую прилипаемость к слизистым поверхностям, надежную фиксацию лекарственного средства на деснах, удобство и гигиеничность в применении, не мешают при общении и не заметны окружающим. Пленкообразователь желатин улучшает структуру основы, технологические свойства пленок, способствует лучшему распределению экстрактов цветков календулы и травы тысячелистника, настойки прополиса в основе, повышает биодоступность биологически активных веществ лекарственных компонентов, пластификатор глицерин придает основе оптимальную вязкость, обеспечивает эластичность пленок. Придание лекарственному средству формы пленки обеспечивает получение препарата с пролонгированным действием с высокой терапевтической активностью. Введение в состав 40% этилового спирта обеспечивает растворимость сухих экстрактов цветков календулы и травы тысячелистника и является консервантом данной лекарственной формы.

Помимо проявления известных свойств, каждый лечебный компонент пленок в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма.

Было проведено изучение антибактериальных свойств растительных экстрактов: цветков календулы (flores Calendulae), травы тысячелистника (herba Millefolii) и аптечного препарата - 10% настойки прополиса. В качестве тестовых микроорганизмов использовали штаммы Escherichia coli №25922, Candida albicans №24433, Staphylococcus aureus №966 из коллекции Клиники и штаммы Streptococcus oralis №27417 и Streptococcus sobrinus №28417, из коллекции кафедры фундаментальной и прикладной микробиологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, изолированные от больных с пародонтозом. Чувствительность определяли полуколичественным диско-диффузионным методом на среде Мюллера-Хинтона («HiMedia», Индия), на которую в течение 15 минут после приготовления «сплошным газоном» высевали стандартный инокулюм, соответствующий значению 0,5 по МакФарланду и содержащий 1,5⋅10⁸ КОЕ/мл бактерий.

Для проведения опыта использовались пленки, пропитанные экстрактом травы тысячелистника (herba Millefolii) (диск №1), аптечным препаратом - 10% настойкой прополиса (диск №2), экстрактомцветков календулы (flores Calendulae) (RHCK №3) и смесью экстрактов травы тысячелистника (herba Millefolii), цветков календулы (flores Calendulae) и 10% настойки прополиса (диск №4). В качестве положительного контроля использовали диски с оксациллином в концентрации 1 мкг на диск («HiMedia», Россия). В качестве отрицательного контроля использовали диски из пленки без какой-либо пропитки. Посевы инкубировали в течение суток при температуре 37°C в аэробных и микроаэрофильных условиях (метод «горящей свечи») в атмосфере, обогащенной CO₂. Исследования проводили в 3-х сериях. Активность оценивали по среднеарифметическому значению диаметра зон задержки роста (мм).

На основании проведенных исследований и средних значений диаметров зон задержки роста наибольшая антимикробная активность по отношению ко всем видам протестированных микроорганизмов была показана для экстракта прополиса (14,8 мм). Сопоставимые результаты были получены при исследовании смеси (тысячелистник обыкновенный (herba Millefolii) + прополис + календула лекарственная (flores Calendulae)), также проявившей высокую противомикробную активность по отношению ко всем протестированным микроорганизмам и оцененной по среднему значению диметра зон задержки роста - 13,1 мм. Наименьшая антимикробная активность, характеризовавшаяся средним диметром зон задержки роста 1,3 мм, имела место при тестировании экстракта цветков календулы (flores Calendulae). Наибольшим спектром антибактериальной активности, включавшем грам + и грамотрицательные бактерии, а также грибы (С. albicans) обладали 3 экстракта: на основе прополиса, из смеси (тысячелистник обыкновенный (herba Millefolii) + прополис + календула лекарственная (flores Calendulae) и из травы тысячелистника (herba Millefolii).

Было также проведено изучение антиоксидантной активности. Объектами исследования явились сухие экстракты, полученные с использованием 40% этилового спирта методом перколяции из следующих видов лекарственного растительного сырья: цветки календулы (flores Calendulae), трава тысячелистника (herba Millefolii) и аптечный препарат - 10% настойка прополиса. Антиоксидантную активность определяли методом спектрофотометрии, основанном на аутоокислении адреналина при 347 нм. Спиртовые извлечения из исследуемых растений и их смесей вносили в модельную систему, в которой генерировались и протекали реакции аутоокисления адреналина в буферном растворе при pH=12. Измерение спектров поглощения проводили на приборе «SHIMADZUUV-1800». В качестве препарата сравнения использовали 0,05% раствор аскорбиновой кислоты.

Для обоснования состава у каждого компонента отдельно и в смеси были исследованы антиоксидантные свойства. В результате проведенных исследований оказалось, что экстракты из цветков календулы и травы тысячелистника в исследуемых концентрациях не обладали антиоксидантной активностью, а настойка прополиса снижала аутоокисление адреналина в среднем на 40,5±2,1%, препарат сравнения (аскорбиновая кислота) на 41,6±2,21%. При измерении антиоксидантной активности смеси из исследуемых компонентов (цветки календулы, трава тысячелистника и прополис) оказалось, что изучаемая композиция снижала аутоокисление адреналина в среднем на 38,9±2,6%. Согласно используемой методике, полученные значения более 10% свидетельствуют о наличии антиоксидантной активности у исследуемого вещества. При расчете достоверных отличий с использованием критерия Фишера оказалось, что величина антиоксидантной активности исследуемого состава не отличается от антиоксидантной активности настойки прополиса и препарата сравнения (Fэмп.<Fкр, 2,78<5,6).

Пример 1. Состав стоматологической пленки на 100,0 г пленочной массы: сухой экстракт цветков календулы - 1,0 г; сухой экстракт травы тысячелистника - 1,0 г, 10% настойка прополиса - 9,0 мл, глицерин - 4,5 г, желатин - 5,5 г, 40% спирт этиловый - 26 мл, вода очищенная - 53 мл.

Получают стоматологические пленки следующим образом: 5,5 г желатина заливают 53 мл воды очищенной и оставляют набухать на 30-45 мин. Потом нагревают на водяной бане до получения прозрачного раствора. 1,0 г сухого экстракта календулы, 1,0 г сухого экстракта тысячелистника растворяют в 26 мл 40% этилового спирта, прибавляют 9 мл 10% настойки прополиса, 4,5 г глицерина и полученный водный раствор желатина и перемешивают. Готовый гель представляет собой упруго-вязкую, эластичную, пластичную, однородную текучую массу.

Все перемешивают и вливают в пластиковую форму. Высушивают при температуре 22-28°C в течение 48 часов. Далее с форм полученную пленочную массу снимают и нарезают на квадраты размером 1 см². Выход фитопленок по массе составляет 10-11% от первоначальной массы пленочного раствора.

Полученные стоматологические пленки однородные, прочные, эластичные, без разрывов, обеспечивают высокую прилипаемость к слизистым поверхностям, надежную фиксацию лекарственного средства на деснах, удобство и гигиеничность в применении, не мешают при общении и не заметны окружающим.

Пример 2. Состав стоматологической пленки на 100,0 г пленочной массы: сухой экстракт цветков календулы - 1,0 г; сухой экстракт травы тысячелистника - 1,0 г, 10% настойка прополиса - 9,0 мл, глицерин - 5,5 г, желатин - 5,5 г, 40% спирт этиловый - 26 мл, вода очищенная - 53 мл.

Изготавливают стоматологические пленки аналогичным образом.

Полученные стоматологические пленки однородные, тонкие, тягучие, липкие, отмечаются неудобства при аппликации на очаг поражения слизистой оболочки полости рта или твердых тканей зуба, при фиксации скользят по поверхности.

Пример 3. Состав стоматологической пленки на 100,0 г пленочной массы: сухой экстракт цветков календулы- 1,0 г; сухой экстракт травы тысячелистника - 1,0 г, 10% настойка прополиса - 9,0 мл, глицерин - 3,5 г, желатин - 5,5 г, 40% спирт этиловый - 26 мл, вода очищенная - 53 мл.

Изготавливают стоматологические пленки аналогичным образом.

Полученные стоматологические пленки однородные, тонкие, не эластичные, с разрывами, отмечаются неудобства при аппликации на очаг поражения слизистой оболочки полости рта, фиксируется недостаточно.

Пример 4. Состав стоматологической пленки на 100,0 г пленочной массы: сухой экстракт цветков календулы - 1,0 г; сухой экстракт травы тысячелистника - 1,0 г, 10% настойка прополиса - 9,0 мл, глицерин - 4,5 г, желатин - 6,5 г, 40% спирт этиловый - 26 мл, вода очищенная - 53 мл.

Изготавливают стоматологические пленки аналогичным образом.

Полученные стоматологические пленки однородные, прочные, эластичные, с разрывами, отмечаются неудобства при аппликации на очаг поражения слизистой оболочки полости рта или твердых тканей, плохо фиксируются.

Пример 5. Состав стоматологической пленки на 100,0 г пленочной массы: сухой экстракт цветков календулы - 1,0 г; сухой экстракт травы тысячелистника - 1,0 г, 10% настойка прополиса - 9,0 мл, глицерин - 4,5 г, желатин - 4,5 г, 40% спирт этиловый - 26 мл, вода очищенная - 53 мл.

Изготавливают стоматологические пленки аналогичным образом.

Полученные стоматологические пленки неоднородные, непрочные, маслянистые, малоэластичные, с разрывами, при аппликации невозможно зафиксировать пленки на очаг поражения слизистой оболочки полости рта.

Из приведенных примеров видно, что с точки зрения прилипаемости к слизистым поверхностям, фиксации лекарственного средства на деснах, удобства применения, растворения и высвобождения биологически активных веществ, пролонгированности действия, эффективности лечения оптимальным является состав стоматологической пленки, описанный в примере 1 (таблица).

Представленные результаты дают возможность рекомендовать использование лекарственных пленок при лечении травматических поражений слизистой оболочки полости рта при ортодонтическом лечении в качестве перспективной лекарственной формы для применения в стоматологической практике.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения травматических поражений слизистой оболочки полости рта при ортодонтическом лечении. Средство для лечения травматических поражений слизистой оболочки полости рта при ортодонтическом лечении, выполненное в виде пленки, содержащее экстракты цветков календулы и травы тысячелистника в соотношении 1:1 в качестве действующих веществ, в качестве вспомогательных веществ пленкообразователь, пластификатор глицерин и воду очищенную, отличающееся тем, что дополнительно содержит в качестве действующего вещества 10% настойку прополиса и в качестве консерванта - 40% этиловый спирт, в качестве экстрактов цветков календулы и травы тысячелистника содержит сухой экстракт цветков календулы и сухой экстракт травы тысячелистника, полученные с использованием 40% этилового спирта методом перколяции, а в качестве пленкообразователя содержит желатин, при определенном соотношении исходных компонентов. Вышеописанное средство обладает пролонгированным антимикробным действием, хорошо фиксируется на очаге поражения слизистой оболочки полости рта. 1 табл., 5 пр.

Средство для лечения травматических поражений слизистой оболочки полости рта при ортодонтическом лечении, выполненное в виде пленки, содержащее экстракты цветков календулы и травы тысячелистника в соотношении 1:1 в качестве действующих веществ, в качестве вспомогательных веществ пленкообразователь, пластификатор глицерин и воду очищенную, отличающееся тем, что дополнительно содержит в качестве действующего вещества 10% настойку прополиса и в качестве консерванта - 40% этиловый спирт, в качестве экстрактов цветков календулы и травы тысячелистника содержит сухой экстракт цветков календулы и сухой экстракт травы тысячелистника, полученные с использованием 40% этилового спирта методом перколяции, а в качестве пленкообразователя содержит желатин, при следующем соотношении исходных компонентов, мас. %:

Сухой экстракт цветков календулы 1,0 Сухой экстракт травы тысячелистника 1,0 Настойка прополиса 10% 9,0 Глицерин 4,5 Желатин 5,5 Этиловый спирт 40% 26 Вода очищенная 53