СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПЛЕНКИ С РАСТИТЕЛЬНЫМИ КОМПОНЕНТАМИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА Российский патент 2020 года по МПК A61K9/70 A61K36/28 A61K36/53 A61K47/10 A61K47/42 A61P1/02 A61P31/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и может быть использовано для лечения и профилактики воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта.

Воспалительные заболевания слизистой оболочки полости рта представляют серьезную проблему, поскольку характеризуются хроническим течением с периодическими обострениями, имеют неоднозначный прогноз, значительно ухудшают качество жизни больных. Высокая распространенность заболеваний данной группы обусловлена влиянием на организм человека различных факторов окружающей среды, в том числе иммунодепрессивных, и как следствие этого приводит к снижению иммунитета организма человека [Ронь Г.И., Чернышева Н.Д. Определение местного иммунологического статуса у пациентов с хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом // Проблемы стоматологии. - 2009. - №1.]. Многообразие факторов, приводящих к развитию заболеваний с проявлениями местного воспалительного процесса, диктует необходимость создания новых, эффективных и безопасных лекарственных препаратов для лечения и профилактики воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта, обладающих многосторонним механизмом действия.

В настоящее время ассортимент препаратов для лечения и профилактики воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта в основном представлен антибактериальными (дентамет, грамидин, линкомицин), антисептическими (камистад, себидин, стомафлор) и противовоспалительными (холисал, тантум верде) препаратами, которые препятствуют формированию иммунных реакций организма на патогенные бактерии [Григорьян А.С., Грудянов А.И., Рабукина Н.А., Фролова О.А. Болезни пародонта. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004, с. 239-289]. Кроме того, в практической стоматологии широко используются различные лекарственные формы, которые наносятся непосредственно на пораженные участки слизистой оболочки полости рта - это мази, гели, пасты и другие.

Однако, при всей выраженности терапевтического эффекта, данные группы лекарственных препаратов имеют некоторые недостатки, а именно, они способны нарушать баланс микрофлоры в полости рта, вызывать побочные и аллергические реакции. В связи с этим актуальной задачей является разработка новых препаратов на основе лекарственного растительного сырья, которые обладают широким спектром лечебного и профилактического действия, практически не вызывают аллергических реакций и могут использоваться длительно при лечении хронических заболеваний. В этом плане целесообразным и перспективным является создание лекарственной формы пролонгированного действия в виде фитопленок, содержащих растительные компоненты, которые обеспечивают удобство применения, сохранение необходимой концентрации биологически активных веществ в полости рта, не вызывают дискомфорт, способствуют хорошему контакту лекарственной формы со слизистой оболочкой полости рта [Горбатова Е.А., Ломецкая Т.Н., Мануйлов Б.М. «Отечественные препараты из растительного сырья в комплексном лечении заболеваний пародонта» // Институт стоматологии. 2000. - 1 (6). - С. 32-33].

Пленки представляют собой твердую дозированную лекарственную форму в виде тонких пластин подходящего для применения размера и длительности лечебного эффекта. Пленка может содержать одно или несколько действующих веществ, вспомогательные, пленкообразующие вещества, и предназначена для местного воздействия на слизистую оболочку полости рта и десен. Введение в состав пленок растительных компонентов, обладающих противовоспалительной, антибактериальной, иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью, является перспективным, так как снижение активности антиоксидантной защиты и иммунного статуса в ротовой полости приводит к воспалительным заболеваниям слизистой оболочки полости рта [Вейсгейм Л.Д., Гаврикова Л.М., Дубачева С.М. // Dental Forum. - 2016. - С. 16-20.]

Известны десневые пластины для лечения гингивита и пародонтита. Одна десневая пластина в качестве активных компонентов содержит 1,5 г прополиса и 1 г сбора лекарственных растений, включающий в себя листья шалфея, траву люцерны, цветки ромашки, листья мать-и-мачехи, траву зверобоя, траву тысячелистника, цветки календулы, кору дуба, листья мяты, листья одуванчика, взятые в равном соотношении, и 1 г порошка альгиновой кислоты, которая оказывает бактерицидное и бактериостатическое действие, но может вызывать аллергические реакции [патент RU 2637411, 2017].

Известно средство для лечения и профилактики заболеваний полости рта в виде пластин произвольной формы, содержащее в качестве биологически активного вещества хвойный хлорофиллин натрия, в качестве пленкообразователя - желатин или агар-агар при следующем соотношении компонентов, мас. %: хвойный хлорофиллин натрия - 0,5-5,0; желатин или агар-агар - 70,0-80,0; вода - остальное, которое положительно влияет на трофику и кровоснабжение слизистой ротовой полости и пародонта, но может изменять свои технологические свойства при изменении рН среды и, следовательно, ухудшать высвобождение биологически активных веществ из лекарственной формы [патент RU 2143887, 2000].

Известны лекарственные пленки «Пиявит» для лечения воспалительных заболеваний пародонта, содержащие в качестве лекарственного средства препарат "Пиявит", получаемый из слюнных желез медицинских пиявок, в качестве основы содержит натрий карбоксиметилцеллюлозу или альгинат натрия, или их смесь и пластификатор-глицерин при следующем соотношении компонентов, мас. %: раствор "Пиявит" (0,6-0,9 г препарата на 0,9%-ном растворе натрия хлорида) - 95,0 натрийкарбоксиметилцеллюлоза или альгинат натрия - 3,0 глицерин - 2,0 или раствор "Пиявит" (0,6-0,9 г препарата на 0,9%-ном растворе натрия хлорида) - 95,0, натрий карбоксиметилцеллюлоза - 2,5, альгинат натрия - 0,5, глицерин - 2,0. Пленки представляют собой эластичные пластины светло-бежевого цвета, не создают ощущения дискомфорта во рту, обладают хорошей степенью адгезии, удобно фиксируются на слизистой оболочке полости рта, но не лишены побочных действий и имеют характерный запах и вкус, что приводит к ограничению в применении [патент RU 2201194, 2003].

Наиболее близким аналогом изобретения по технической сущности и достигаемому результату являются стоматологические фитопленки для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта, содержащие в качестве действующих веществ сангвиритрин, масляный экстракт цветков календулы и травы тысячелистника в соотношении 1:1 и сухой экстракт эхинацеи, в качестве пленкообразователя и пластификатора содержит соответственно гидроксиэтилцеллюлозу и глицерин, в качестве вспомогательных веществ содержит кремофор RH-40, натрия сахаринат, масло мятное и воду, очищенную при следующем соотношении компонентов, мас. %: сангвиритрин - 0,05, гидроксиэтилцеллюлоза - 2,0, глицерин - 3,0, масляный экстракт календулы и тысячелистника - 1,0, сухой экстракт эхинацеи - 1,0, кремофор RH-40 - 1,0, натрия сахаринат - 0,1, масло мятное - 0,1, вода очищенная - до 100,0 [патент RU 2618392, 2017].

Задачей изобретения является расширение арсенала средств растительного происхождения для лечения и профилактики воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта.

Технический результат - создание нового лекарственного средства с растительными компонентами отечественного производства в форме стоматологических пленок, обладающих пролонгированным антимикробным, антисептическим, противовоспалительным, ранозаживляющим, иммуностимулирующим действием и удобным в применении.

Указанный технический результат достигается тем, что стоматологические пленки для лечения и профилактики воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта содержат в качестве биологически активных веществ сухой экстракт травы монарды, полученный перколяцией при соотношении сырье : экстрагент 1:1, и сухой экстракт эхинацеи, в качестве вспомогательных веществ пленкообразователь желатин, пластификатор глицерин, консервант 40% спирт этиловый и воду очищенную, при следующем соотношении исходных компонентов, масс. %:

Сухой экстракт травы монарды, полученный перколяцией при соотношении сырье : экстрагент 1:1 1,0 Сухой экстракт эхинацеи 1,0 Глицерин 5,0 Желатин 6,0 Спирт этиловый 40% 28 Вода очищенная 59

Все компоненты, входящие в состав пленок, разрешены для применения в медицине:

- Сухой экстракт монарды получают методом перколяции из травы монарды, который обладает противовоспалительным, антибактериальным, антисептическим и антиоксидантным действием. Способ получения: 50,0 г травы монарды заливают равным объемом 40% спирта этилового и оставляют на 24 часа для смачивания сырья, затем сырье загружают в перколятор, заливают 40% спиртом этиловым до «зеркала» и оставляют для экстрагирования на 48 часов. Далее следует перколяция, непосредственное поглощение экстрагентом биологически активных веществ сырья монарды. Перколяция ведется со скоростью 1/48 части рабочего объема (объема, занятого сырьем) в час до полного истощения сырья, пока вытекающий раствор не станет бесцветным. Полученный жидкий экстракт сушат при температуре 50-60°С до состояния сухого экстракта. Сухой экстракт представляет собой темно-коричневую аморфную массу со специфическим запахом. Готовый продукт помещают в плотно укупоренные склянки темного стекла.

- Сухой экстракт эхинацеи (ФСП 42-0356-2391-02) - кристаллический порошок темно-коричневого цвета, со специфическим вкусом и запахом. Легко растворим в воде и спирте. Повышает местный иммунитет при воспалительных заболеваний слизистых оболочек полости рта, ускоряет процесс заживления ран.

- Желатин (ФС.2.1.0099.18, ГФ XIV т. 3, стр. 3825) - представляет собой высокомолекулярное соединение животного происхождения. Гранулы от светло-желтого до желтого цвета, без запаха, с размером частиц до 10 мм. Набухают в холодной воде и при нагревании образуют коллоидный раствор. В приготовлении лекарственных форм используется способность его водных растворов при охлаждении образовывать твердый гель. Обладает влагоудерживающей способностью, широким спектром совместимости с другими продуктами, такими как гидроколлоиды, сахара, крахмал, глюкоза и др.

- Глицерин (глицирол) - пропан-1,2,3-триол (ФС 2.2.0006.15, ГФ XIV т. 3, стр. 3699) - C₃H₈O₃, Прозрачная, бесцветная или почти бесцветная, сиропообразная жидкость без запаха. Гигроскопичен, смешивается с водой и этиловым спиртом 95%, мало растворим в ацетоне, практически не растворим в жирных маслах. Плотность - не менее 1,244 г/см³. Температура кипения +290°С.

- Спирт этиловый 40% получают из спирта этилового 95% (ФС 2.1.0036.15, ГФ XIV т. 3, стр. 4804).

- Вода очищенная (ФС 2.2.0020.18, ГФ XIV т. 3, стр. 3602).

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что заявляемый оригинальный состав стоматологической пленки обеспечивает получение лечебного средства пролонгированного действия с высокой терапевтической активностью, точностью дозирования, постоянством концентрации препарата в течение продолжительного времени, высокой адгезионной способностью к влажным и твердым тканям слизистой оболочки полости рта. При этом при аппликации на очаг поражения слизистой оболочки полости рта или твердых тканей зуба пленка смачивается слюной, становится мягкой и, превращается в гель, постепенно в течение 3-5 ч в зависимости от места локализации, что обеспечивает пролонгированный выход биологически активных веществ, точность дозирования и выраженный терапевтический эффект. Аппликацию пленок может осуществлять как врач, так и сам пациент в домашних условиях.

Состав стоматологической пленки обеспечивает хорошую прилипаемость пленки к слизистым поверхностям полости рта, надежную фиксацию на деснах, удобство и гигиеничность в применении, не мешают при общении и не заметны окружающим. Пленкообразователь желатин улучшает структуру основы, технологические свойства пленок, способствует лучшему распределению экстрактов травы монарды и эхинацеи в основе, повышает биодоступность биологически активных веществ лекарственных компонентов, пластификатор глицерин придает основе оптимальную вязкость, обеспечивает эластичность пленок. Экстракт эхинацеи повышает устойчивость слизистой полости рта к бактериальным и грибковым инфекциям, нормализует деятельность клеточного и гуморального звена иммунитета, а также: повышает активность местных факторов защиты, снижает риск повторных заболеваний. Введение в состав 40% спирта этилового обеспечивает хорошую растворимость сухих экстрактов травы монарды и эхинацеи и является консервантом данной лекарственной формы.

Для выбора оптимального состава лекарственной формы изучены следующие составы:

Пример 1. Состав пленки на 100,0 г пленочной массы: сухой экстракт травы монарды - 1,0 г; сухой экстракт травы эхинацеи - 1,0 г, глицерин - 5,0 г, желатин - 6,0 г, 40% спирт этиловый - 28 мл, вода очищенная - 59 мл.

Технология получения: к 6,0 г желатина добавляют 59 мл воды очищенной и оставляют набухать на 30-45 мин, далее нагревают на плитке до получения прозрачного раствора. 1,0 г сухого экстракта монарды, 1,0 г сухого экстракта эхинацеи растворяют в 28 мл 40% спирта этилового, прибавляют 5,0 г глицерина, добавляют в полученный при нагревании водный раствор желатина и перемешивают. Готовый гель представляет собой упруго-вязкую, эластичную, пластичную, однородную текучую массу. Полученную массу вливают в пластиковую форму и высушивают при температуре 22-28°С в течение 48 часов. Затем полученную пленочную массу снимают с форм и нарезают на квадраты размером 1 см². Выход фитопленок по массе составляет 10-11% от первоначальной массы пленочного раствора.

Полученные пленки темно-коричневого цвета, имеют приятный запах, гладкую поверхность, однородные, эластичные. Хорошо прилипают к слизистым поверхностям, надежно фиксируются на деснах. Удобны в применении, гигиеничны и не мешают при общении.

Пример 2. Состав пленки на 100,0 г пленочной массы: сухой экстракт травы монарды - 1,0 г; сухой экстракт травы эхинацеи - 1,0 г, глицерин - 5,5 г, желатин - 6,0, 40% спирт этиловый - 28 мл, вода очищенная - 58,5 мл.

Изготавливают пленки аналогичным образом, как указано в примере 1. Полученные пленки имеют гладкую поверхность, однородные, темно-коричневого цвета, имеют приятный запах, липкие и тягучие. При фиксации на слизистую оболочку полости рта и десен скользят с поверхности.

Пример 3. Состав пленки на 100,0 г пленочной массы: сухой экстракт травы монарды - 1,0 г; сухой экстракт травы эхинацеи - 1,0 г, глицерин - 4,5, желатин - 6,0 г, 40% спирт этиловый - 28 мл, вода очищенная - 59,5 мл.

Изготавливают пленки аналогичным образом, как указано в примере 1.

Полученные пленки темно-коричневого цвета, имеют приятный запах, однородные, не эластичные, имеются значительные разрывы, тонкие, плохо фиксируются.

Пример 4. Состав пленки на 100,0 г пленочной массы: сухой экстракт травы монарды - 1,0 г; сухой экстракт травы эхинацеи - 1,0 г, глицерин - 5,0, желатин - 6,5 г, 40% спирт этиловый - 28 мл, вода очищенная - 58,5 мл.

Изготавливают пленки аналогичным образом, как указано в примере 1.

Полученные пленки темно-коричневого цвета, имеют приятный запах, поверхность шероховатая, плотные, малоэластичные, однородные, имеются разрывы, плохо фиксируются.

Следует отметить, что из приведенных примеров по технологическим свойствам, с точки зрения прилипаемости к слизистым поверхностям, фиксации лекарственного средства на деснах, удобства применения, растворения, высвобождения биологически активных веществ и пролонгированности действия, эффективности лечения оптимальным является состав стоматологической пленки, описанный в примере 1 (табл. 1).

Для оценки динамики высвобождения биологически активных веществ из лекарственной формы в опытах in vitro использовали метод диализа через полупроницаемую мембрану. На начальном этапе стенки и дно корзины выстилали листом целлофана марки МСАТ -100 с толщиной листа и средней площадью не менее 55 см², далее пленки тонким слоем располагали на дне корзины и заливали водой очищенной объемом 50 мл, которую использовали в качестве среды. С помощью термостата поддерживали температуру водной среды в пределах 34±2°С, скорость вращения корзинки - 100 об/мин. Пробы диализата отбирали через 15, 30, 45, 60 минут с последующим восполнением диализата. Объем диализата составляло 5 мл. В полученном диализате проводили определение количественного содержания флавоноидов. Количественное определение проводили методом дифференциальной спектрофотометрии при длине волны 389 нм, в кювете с толщиной 10 мм. Результаты исследования представлены в таблице 2. В результате проведенных исследований, можно отметить, что наиболее оптимальным составом стоматологических пленок по высвобождению флавоноидов является состав №1 (табл. 2).

Оценку антимикробной активности проводили для сухого экстракта травы монарды, как основного действующего компонента лекарственной формы, и для водного диализата, полученного из пленок при определении высвобождения биологически активных веществ из лекарственной формы. Определение антимикробной активности проводили диско-диффузным методом: стерильные диски пропитывали исследуемыми препаратами и помещали в чашку Петри с питательной средой с заранее засеянными микроорганизмами. После аппликации дисков, чашки Петри помещали в термостат при температуре 35°С и инкубировали в течение 18-24 ч. По окончании времени оценивали зоны задержки роста микроорганизмов. Результаты проведенного исследования представлены в таблице 3. Установлено, что сухой экстракт из травы монарды и водный диализат, полученный из лекарственной формы обладают антимикробной активностью в отношении С. albicans, Ps. aeruginos, St. aureus, Kl. pneunoniae в сравнении с гатифлоксацином (табл. 3).

Представленные результаты дают возможность рекомендовать использование лекарственных фитопленок для лечения и профилактики заболеваний слизистой оболочки полости рта в качестве перспективной лекарственной формы для применения в стоматологической практике.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к антимикробному средству для слизистой оболочки полости рта, выполненному в виде пленки, содержащему в качестве биологически активных веществ сухой экстракт эхинацеи и сухой экстракт травы монарды, полученный перколяцией при соотношении сырье:экстрагент 1:1, в качестве вспомогательных веществ пластификатор глицерин и пленкообразователь желатин, полученному при следующем соотношении исходных компонентов: сухой экстракт травы монарды, полученный перколяцией при соотношении сырье:экстрагент 1:1 – 1,0 г; сухой экстракт эхинацеи – 1,0 г; глицерин – 5,0 г; желатин – 6,0 г; спирт этиловый 40% – 28 мл; вода очищенная – 59 мл. Технический результат заключается в антимикробном действии средства с растительными компонентами в форме пленки для слизистой оболочки полости рта, которое также удобно в применении. 3 табл., 4 пр.

Антимикробное средство для слизистой оболочки полости рта, выполненное в виде пленки, содержащее в качестве биологически активных веществ сухой экстракт эхинацеи и сухой экстракт травы монарды, полученный перколяцией при соотношении сырье:экстрагент 1:1, в качестве вспомогательных веществ пластификатор глицерин и пленкообразователь желатин, полученное при следующем соотношении исходных компонентов:

сухой экстракт травы монарды, полученный перколяцией при соотношении сырье:экстрагент 1:1 – 1,0 г;

сухой экстракт эхинацеи – 1,0 г;

глицерин – 5,0 г;

желатин – 6,0 г;

спирт этиловый 40% – 28 мл;

вода очищенная – 59 мл.