ПРИМЕНЕНИЕ АЛИФАТИЧЕСКИХ ИМИНОПРОИЗВОДНЫХ КАМФОРЫ В КАЧЕСТВЕ ЭФФЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА штамм A/California/07/09 (H1N1) pdm09 и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) Российский патент 2018 года по МПК A61K31/133 C07C217/12 A61P31/16 

Описание патента на изобретение RU2651754C1

Изобретение относится к медицине и фармацевтике, конкретно, к биологически активным веществам, представляющим собой иминопроизводные камфоры общей формулы I:

где n=1, 2, 3, 4, 5;

которые могут использоваться в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09 и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1)) и могут быть использованы в медицине, вирусологии и фармакологии.

Одним из актуальных направлений современной медицинской химии является разработка противовирусных препаратов. Грипп - острое инфекционное заболевание дыхательных путей, вызываемое РНК-содержащим вирусом, имеющим высокую эпидемиологическую и клиническую значимость с высокой частотой осложнений среди лиц, повышенного уровня риска. Первая волна пандемии гриппа A/H1N1/2009 года стала достаточно серьезной проблемой - отсутствие необходимого количества средств противовирусной терапии, инъекционных препаратов для лечения тяжелых форм гриппозной инфекции, ограничение возможности использования препаратов вследствие появления резистентных штаммов.

Заболеваемость гриппом, вне редких пандемий, характеризуется ежегодными эпидемическими подъемами с выраженным сезонным характером. В странах Северного полушария эпидемии гриппа происходят, как правило, в зимний период. Однако спорадические случаи заболевания гриппом регистрируются также и в другие сезоны года. По данным ВОЗ, во всем мире ежегодные эпидемии гриппа приводят примерно к 3-5 млн. случаев тяжелых форм заболевания и примерно к 250000-500000 случаев смерти. Большинство случаев смерти, связанных с гриппом, в промышленно развитых странах происходит среди людей 65 лет и старше. Максимальные показатели заболеваемости отмечаются в городах с большой численностью населения (Москва, Санкт-Петербург и др.), где заболеваемость гриппом и ОРВИ превышает аналогичный показатель по России в 1,7 и 1,6 раза, соответственно [«Грипп у взрослых: методические рекомендации по диагностике, лечению, специфической и неспецифической профилактике» / под ред. академика, проф. А.Г. Чучалина Санкт-Петербург: Издательско-полиграфический комплекс «НП-Принт», 2014]. Грипп и ОРВИ остаются практически неконтролируемыми заболеваниями из-за высокой изменчивости антигенной структуры циркулирующих вирусов гриппа и гетерогенности возбудителей ОРВИ. Кроме того, вирусы гриппа и других ОРВИ способны изменять свои свойства и патогенность. Последним примером таких изменений является возбудитель гриппа H1N1, циркулирующий в эпидемический сезон 2009-2010 гг., получивший название «свиной грипп».

Противовирусные средства для лечения гриппа представляют собой очень ограниченную группу лекарственных препаратов, причем для большинства из них известна лекарственная резистентность.

Каркасные соединения (соединения имеющих в своем остове жесткий структурный блок) широко использовались в качестве противовирусных препаратов. Так, адамантановые препараты являются дешевыми в производстве, что делает их доступными для лечения и профилактики гриппа среди населения. Однако в настоящее время в результате широкого использования адамантановых препаратов (ремантадин и амантадин) значительно утрачены их противовирусные свойства в отношении вирусов гриппа А. Потерю активности в основном связывают с мутацией в трансмембранном домене белка М2 вируса гриппа. Кроме хорошо известного ремантадина, сравнимой с ним противовирусной активностью обладает достаточно обширный класс соединений. Так, известно средство на основе дейтифорина (2-(1'-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана, являющееся одним из наиболее интересных препаратов на основе природных бициклических каркасных соединений - борнанов [Патент RU 2448692 С2, оп. 27.04.2012]. Симметричные диимины на основе камфоры, разделенные алифатической цепочкой, обладают сравнительно высокой активностью (индекс селективности от 40 до 89) [Патент РФ 2520967]. Известно соединение, являющееся продуктом взаимодействия камфоры и аминоэтанола, обладающее высокой противовирусной активностью [Патент РФ 2530554].

Наиболее близким к структуре заявляемых соединений - прототипом, настоящего изобретения является дейтифорин, представляющий собой фармацевтические соли (2-(1'-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана общей формулы II

Недостатком известного соединения II является невысокая противовирусная активность.

Задачей изобретения является повышение эффективности подавления репродукции вируса гриппа и расширение ассортимента ингибиторов репродукции вируса гриппа для преодоления лекарственной устойчивости современных вирусных штаммов.

Поставленная задача решается новыми соединениями общей формулы I, обладающими выраженными свойствами ингибиторов репродукции вируса гриппа.

где n=1, 2, 3, 4, 5.

Соединения общей формулы I перспективны далее для использования как в индивидуальном виде, так и в качестве компонента композиционных противовирусных лекарственных форм.

Исследования биологической активности соединений I, проведенные в отношении двух штаммов вируса гриппа (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09 и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1)), показали их высокую эффективность как ингибиторов репродукции этого вируса. Камфора, будучи предшественником соединений I, не проявила противовирусной активности в проведенных исследованиях. Полученные количественные показатели ингибирования подтверждают высокую степень подавления репликации вируса гриппа в культуре клеток соединениями 1, превышающую тот же показатель у эталонов сравнения - амантадина и римантадина в 15 и более раз. Использование в качестве препаратов сравнения адамантановых производных обусловлено наличием жестких структурных фрагментов как в полученных нами соединениях, так и в указанных препаратах. Для соединений Ia, Ib проведено изучение токсичности in vivo. Было показано, что LD50 соединений Ia, Ib превышает 2000 мг на кг.

Синтез соединений Ia и Ib проводили в закрытой системе с использованием изопропилата титана в качестве дегидратирующего средства и при микроволновом облучении, что позволяет избежать снижения концентрации амина в реакционной смеси и приводит к увеличению выхода целевого продукта. При переходе к высшим гомологам бутиламина меняются условия синтеза соответствующих иминов. Нами показано, что в случае n≥3 оптимальными условиями синтеза иминов Ic-е является нагревание до кипения исходных реагентов без растворителя с использованием в качестве катализатора ZnCl2. Контроль над всеми реакциями осуществляли отбором проб и анализом с помощью ГХ-МС.

Спектральные исследования выполнены в Химическом Сервисном Центре коллективного пользования СО РАН. Величины удельного вращения [α]589 определяли на спектрометре PolAAr 3005. Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на спектрометрах Bruker AV-400 (1Н: 400.13 МГц, 13С: 100.61 МГц), DRX-500 (1Н: 500.13 МГц, 13С: 125.76 МГц). В качестве внутреннего стандарта использовали остаточные сигналы растворителя - хлороформа (δн 7.24, δс 76.90 м.д.). Нумерация атомов в соединениях дана для отнесения сигналов в спектрах ЯМР и не совпадает с нумерацией атомов в номенклатурном названии. Масс-спектры высокого разрешения записывали на спектрометре DFS Thermo Scientific в режиме полного сканирования в диапазоне m/z 0-500, ионизация электронным ударом 70 эВ при прямом вводе образца. Разделение продуктов реакций проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-200 μ, Masherey-Nagel). Хромато-масс-спектры записывали на газовом хроматографе Agilent 7890 А с квадрупольным масс-спектрометром Agilent 5975С в качестве детектора, кварцевая колонка HP-5MS 30000×0.25 мм, газ-носитель - гелий.. Удельное вращение выражено в (град⋅мл)⋅(г⋅дм)-1, концентрация раствора (г)⋅(100 мл)-1. Растворители перед использованием сушились и перегонялись.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1.

Общая методика получения оснований Шиффа с использованием микроволнового излучения.

В виалу для микроволновой печи объемом 10 мл поместили рассчитанные количества соответствующего амина (1.5 экв), (+)-камфоры (1 экв) и Ti(iOPr)4 (1 экв). Затем виалу поместили в микроволновую печь СЕМ (Discover). Время проведения реакции 1.5 часа, температура 140°C. По окончании реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавили 0.1 М КОН, перемешивали 15 мин. Образующийся осадок отфильтровали, супернатант разбавили насыщ. NaCl, экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4. Растворитель удалили на ротационном испарителе. Очищали колоночной хроматографией на 10 г SiO2, элюент гексан/этилацетат (100:0→0:100)+метанол (1%).

N-((1R,4R)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)пропан-1-амин.

Выход 45%. ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.71 (3Н, с, Ме-9), 0.84 (3Н, т, J=7.4, Ме-13), 0.87 (3H, с, Ме-10), 0.92 (3H, с, Ме-8), 1.14 (1Н, ддд, 2J=12.3, J4эндо, 5эндо=9.3, J4эндо, 5экзо=4.2, Н-4эндо), 1.30 (1H, ддд, J=12.3, J5эндо, 4эндо=9.3, J5эндо, 4экзо=4.5, Н-5эндо), 1.51-1.65 (3H, м, Н-5экзо, 2Н-12), 1.76-1.85 (1Н, м, Н-4экзо), 1.74-1.84 (1H, м, Н-4экзо), 1.78 (1Н, д, 2J=17.2, Н-2эндо), 1.87 (1Н, дд, J3, 2экзо=J3, 4экзо=4.5, Н-3), 2.83 (1Н, ддд, 2J=16.9, J2экзо, 3=4.5, J2экзо, 4экзо=3.8, Н-2экзо), 3.06-3.19 (2Н, м, Н-11). 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 180.9 с (С-1), 53.7 т (С-11), 52.9 с (С-6), 46.3 с (С-7), 43.4 д (С-3), 34.9 т (С-2), 31.8 т (С-5), 27.0 т (С-4), 23.3 т (С-12), 19.1 к (С-10), 18.5 к (С-9), 11.5 к (С-13), 11.0 к (С-8). (CHCl3, с=0.74). Найдено: m/z 193.1827 [М]+ C13H23N. Вычислено: М=193.1825.

N-((1R,4R)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)бутан-1-амин.

Выход 51%. ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): δ 0.70 (3H, с, Ме-9), 0.86 (3H, т, J=7.4, Ме-14), 0.87 (3H, с, 12 Ме-10), 0.91 (3H, с, Ме-8), 1.14 (1H, ддд, 2J=12.3, J4эндо, 5эндо=9.3, J4эндо, 5экзо=4.2, Н-4эндо), 1.19-1.37 (3H, м, Н-13, Н-5эндо), 1.47-1.55 (2Н, м, 2Н-12) 1.56-1.64 (1Н, м, Н-5экзо), 1.73-1.84 (1Н, м, Н-4экзо), 1.77 (1H, д, 2J=16.7, Н-2эндо), 1.87 (1Н, дд, J3, 2экзо=J3, 4экзо=4.4, Н-3), 2.28 (1Н, ддд, 2J=17.0, J2экзo, 3=4.5, J2экзo, 4экзо=3.8, Н-2экзо), 3.09-3.22 (2Н, м, Н-11). 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 180.6 с (С-1), 52.9 с (С-6), 51.6 т (С-11), 46.3 с (С-7), 43.4 д (С-3), 34.8 т (С-2), 32.3 т (С-12), 31.7 т (С-5), 27.0 т (С-4), 20.2 т (С-13), 19.0 к (С-10), 18.5 к (С-9), 13.5 к (С-14), 10.9 к (С-8). (CHCl3, с=0.88). Найдено: m/z 207.1979 [М]+ C14H25N. Вычислено: М=207.1982.

Пример 2.

Общая методика синтеза оснований Шиффа без растворителя.

Смесь (+)-камфоры 1 г (0.006 моль) и соответствующего амина (0.01 моль) помещали в круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником. Добавляли каталитическое количество ZnCl2 (5% моль). Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 8-24 ч в зависимости от строения амина. За ходом реакции следили по ХМС. После завершения реакции, добавили диэтиловый эфир, промыли насыщенным раствором NaCl, сушили безводным Na2SO4 и упаривали досуха. Полученный продукт очищали либо вакуумной перегонкой (Ic, Id, Ie), либо колоночной хроматографией на 20 г SiO2. Элюент гексан/этилацетат (100:0→0:100)+метанол (1%).

N-((1R,4R)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)пентан-1-амин.

Выход 59%. ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.67 (3H, с, Ме-9), 0.81 (3H, т, J=7.4, Ме-15), 0.84 (3H, с, Ме-10), 0.88 (3H, с, Ме-8), 1.11 (1Н, ддд, 2J=12.3, J4эндо, 5эндо=9.3, J4эндо, 5экзо=4.2, Н-4эндо), 1.15-1.30 (5Н, м, Н-14, Н-13, Н-5эндо), 1.45-1.53 (2Н, 2Н-12) 1.53-1.62 (1Н, м, Н-5экзо,), 1.71-1.81 (1H, м, Н-4экзо), 1.75 (1H, д, 2J=16.7, Н-2эндо), 1.84 (1Н, дд, J3, 2экзо=J3, 4экзо=4.4, Н-3), 2.25 (1H, ддд, 2J=17.0, J2экзо, 3=4.5, J2экзo, 4экзо=3.8, Н-2экзо), 3.04-3.19 (2Н, м, Н-11). 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 181.2 с (С-1), 53.2 с (С-6), 52.2 т (С-11), 46.6 с (С-7), 43.6 д (С-3), 35.2 т (С-2), 32.0 т (С-12), 30.1 т (С-5), 29.6 т (С-13), 27.3 т (С-4), 22.4 т (С-14), 19.3 к (С-10), 18.8 к (С-9), 13.9 к (С-15), 11.3 к (С-8). (CHCl3, с=0.88). Найдено: m/z 221.2138 [М]+ C15H27N. Вычислено: М=221.2136. ИК-спектр (v, см-1): 1685 (C=N).

N-((1R,4R)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)гексан-1-амин.

Выход 75%. ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0,70 (3H, с, Ме-9), 0.83 (3H, т, J=6.6, Ме-16), 0.87 (3Н, с, Ме-10), 0.91 (3H, с, Ме-8), 1.14 (1Н, ддд, 2J=12.3, J4эндо, 5эндо=9.3, J4эндо, 5экзо=4.2, Н-4эндо), 1.18-1.33 (7Н, м, Н-13, Н-14, Н-15, Н-5эндо), 1.46-1.54 (3H, м, 2Н-12, Н-5экзо), 1.72-1.84 (1H, м, Н-4экзо), 1.77 (1Н, д, 2J=16.7, Н-2эндо), 1.87 (1Н, дд, J3, 2экзо=J3, 4экзо=4.4, Н-3), 2.28 (1Н, ддд, 2J=17.0, J2экзo, 3=4.5, J2экзo, 4экзо=3.8, Н-2экзо), 3.09-3.22 (2Н, м, Н-11). 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 180.9 с (С-1), 53.1 с (С-6), 52.2 т (С-11), 46.6 с (С-7), 43.6 д (С-3), 35.1 т (С-2), 32.0 т (С-12), 31.5 т (С-5), 30.3 т (С-13), 27.3 т (С-4), 27.0 т (С-14), 22.4 т (С-15), 19.3 к (С-10), 18.8 к (С-9), 13.8 к (С-16), 11.3 к (С-8). (CHCl3, с=0.8). Найдено: m/z 235.2293 [М]+ C16H29N. Вычислено: М=235.2295.

N-((1R,4R)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)гептан-1-амин.

Выход 70%. ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.70 (3H, с, Ме-9), 0.82 (3H, т, J=6.8, Ме-17), 0.87 (3H, с, Ме-10), 0.91 (3H, с, Ме-8), 1.08-1.34 (10Н, м, Н-4эндо, Н-5эндо, 2Н-13, 2Н-14, 2Н-15, 2Н-16), 1.46-1.65 (3H, м, 2Н-12, Н-5экзо), 1.73-1.84 (1H, м, Н-4экзо), 1.77 (1H, д, 2J=16.7, Н-2эндо), 1.87 (1Н, дд, J3, 2экзо, J3, 4экзо=4.4, Н-3), 2.28 (1Н, ддд, 2J=17.0, J2экзо, 3=4.5, J2экзо, 4зкзо=3.8, Н-2экзо), 3.07-3.22 (2Н, м, Н-11). 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ, м.д.): 181.0 с (С-1), 53.2 с (С-6), 52.2 т (С-11), 46.6 с (С-7), 43.6 д (С-3), 35.2 т (С-2), 32.0 т (С-5), 31.7 т (С-12), 30.4 т (С-13), 29.0 т (С-14), 27.3 т (С-4 и С-15), 22.4 т (С-16), 19.3 к (С-10), 18.8 к (С-9), 13.9 к (С-17), 11.3 к (С-8). (CHCl3, с=1.0). Найдено: m/z 249.2449 [М]+ C17H31N. Вычислено: М=249.2451.

Пример 3.

Изучение цитотоксичности соединений Ia-е.

Цитотоксичность продуктов была изучена в отношении клеток MDCK. Клетки MDCK сеяли в 96-луночные планшеты и культивировали при 37°C в среде MEM с добавлением 10% сыворотки крупного рогатого скота в атмосфере 5% CO2 (в газопроточном инкубаторе Sanyo-175) до состояния монослоя. Из исследуемых соединений Ia-k готовили маточный раствор концентрации 10 мг/мл в диметилсульфоксиде, после чего готовили серию двукратных разведений препаратов в среде MEM от 1000 до 3,75 μg/ml. Растворенный препарат вносили в лунки планшетов и инкубировали 2 суток при 37°C. По истечении этого срока клетки промывали 2 раза по 5 минут фосфатно-солевым буфером, и количество живых клеток оценивали при помощи микротетразолиевого теста (МТТ). С этой целью в лунки планшетов добавляли по 100 мкл раствора (5 мг/мл) 3-(4,5-диметилтиазолил-2) 2,5-дифенилтетразолия бромида (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) на физиологическом растворе. Клетки инкубировали при 37°C в атмосфере 5% CO2 в течение 2 часов и промывали 5 минут фосфатно-солевым буфером. Осадок растворяли в 100 мкл на лунку ДМСО, после чего оптическую плотность в лунках планшетов измеряли на многофункциональном ридере Victor 1420 (Perkin Elmer, Finland) при длине волны 535 нм. По результатам теста для каждого продукта определяли 50% цитотоксическую дозу (CTD50), т.е. концентрацию соединения, вызывающую гибель 50% клеток в культуре. Результаты приведены в таблице.

Пример 4.

Изучение противовирусной активности препаратов.

Определение противовирусной активности препаратов проводили на клетках MDCK в 96-луночных планшетах для клеточных культур. Соединения растворяли в поддерживающей среде для клеток, вносили в лунки панелей с клеточным монослоем и инкубировали в течение 1 часа при 36°C в атмосфере 5% CO2.

Из вируссодержащей жидкости (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09) готовили серию десятикратных разведении от 10-1 до 10-7, добавляли в лунки с препаратами и инкубировали при 36°C в течение 48 часов в атмосфере 5% CO2. По окончании срока инкубации 100 мкл культуральной жидкости смешивали с равным объемом 1% куриных эритроцитов в отдельных планшетах с круглым дном. Учет результатов проводили через 60 минут инкубации при 20°C. За титр вируса принимали величину, обратную десятичному логарифму наибольшего разведения исходного вируса, способного вызвать положительную реакцию гемагглютинации в лунке и выражали в количестве 50% инфекционных доз (CTD50). Вирусингибирующее действие исследуемых соединений оценивали по снижению титра вируса в опыте по сравнению с контролем. На основании полученных данных рассчитывали 50% ингибирующую дозу ЕС50, то есть концентрацию препарата, снижающую уровень вирусной репродукции вдвое (на 0,3 lg ID50), и химиотерапевтический индекс, или индекс селективности (SI), представляющий собой отношение CTD50 к ЕС50.

В процессе исследования ингибирования репродукции вируса гриппа соединениями общей формулы I и эталонами сравнения (амантадином, ремантадином и дейтифорином) были получены результаты, приведенные в таблице.

Из таблицы видно, что соединения Ia-е проявляют выраженную противовирусную активность наряду с низкой токсичностью. Так, химиотерапевтический индекс соединений Ia и Ib превышает таковой у препаратов сравнения в 15 и более раз. Преимуществом данных веществ является их активность в отношении ремантадин-устойчивого штамма вируса гриппа A/California/07/09 (H1N1)pdm09 и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), что свидетельствует о перспективности применения их для терапии современных эпидемически актуальных вирусов, подавляющее большинство которых устойчивы к ремантадину.

Пример 5.

Для оценки острой токсичности синтезированных продуктов (Ia, Ib) in vivo использовали белых беспородных мышей (вес 16-20 г). В каждую группу исследования брали по 6 животных. Исследуемые соединения растворяли в физиологическом фосфатном буфере (рН 7.2) и вводили животным внутрибрюшинно однократно в объеме 0,2-0,5 мл. Диапазон доз соединений составил 200-2000 мг/кг веса животных. Смертность животных регистрировали в течение 3 суток после введения. На основании данных по смертности оценивали 50% летальную дозу, т.е. дозу, вызывающую гибель 50% животных в группе. Было показано, что LD50 соединений Ia, Ib превышает 2000 мг/кг.

Похожие патенты RU2651754C1

название год авторы номер документа
Гидрохлорид 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил 3-(пиперидин-1-ил)пропионат, используемый в качестве ингибитора вируса Эбола 2019
  • Яровая Ольга Ивановна
  • Соколова Анастасия Сергеевна
  • Щербаков Дмитрий Николаевич
  • Зыбкина Анастасия Владимировна
  • Зайковская Анна Владимировна
  • Пьянков Олег Викторович
  • Максютов Ринат Амирович
  • Салахутдинов Нариман Фаридович
RU2697716C1
ИМИНОПРОИЗВОДНЫЕ КАМФОРЫ - ЭФФЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09) 2014
  • Соколова Анастасия Сергеевна
  • Яровая Ольга Ивановна
  • Шернюков Андрей Владимирович
  • Третяк Татьяна Сергеевна
  • Зарубаев Владимир Викторович
  • Киселев Олег Иванович
  • Салахутдинов Нариман Фаридович
RU2554934C1
3-N-ЗАМЕЩЕННЫЕ БОРНИЛПРОПИОНАТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВИРУСА МАРБУРГ 2017
  • Яровая Ольга Ивановна
  • Соколова Анастасия Сергеевна
  • Кононова Алена Александровна
  • Чересиз Сергей Владимирович
  • Никитина Раиса Алексеевна
  • Чепурнов Александр Алексеевич
  • Зайковская Анна Владимировна
  • Пьянков Олег Викторович
  • Покровский Андрей Георгиевич
  • Максютов Ринат Амирович
  • Салахутдинов Нариман Фаридович
RU2649406C1
ИМИНОПРОИЗВОДНЫЕ КАМФОРЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АРОМАТИЧЕСКИЙ ИЛИ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЙ ФРАГМЕНТ, - ИНГИБИТОРЫ РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09) 2015
  • Яровая Ольга Ивановна
  • Соколова Анастасия Сергеевна
  • Шернюков Андрей Владимирович
  • Третяк Татьяна Сергеевна
  • Зарубаев Владимир Викторович
  • Бельский Юрий Павлович
  • Бельская Наталия Витальевна
  • Киселев Олег Иванович
  • Хазанов Вениамин Абрамович
  • Салахутдинов Нариман Фаридович
RU2607451C1
N-ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БОРНИЛАМИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ОРТОПОКСВИРУСОВ 2018
  • Яровая Ольга Ивановна
  • Соколова Анастасия Сергеевна
  • Бормотов Николай Иванович
  • Шишкина Лариса Николаевна
  • Серова Ольга Алексеевна
  • Максютов Ринат Амирович
  • Салахутдинов Нариман Фаридович
RU2687254C1
СИММЕТРИЧНЫЕ ДИИМИНЫ НА ОСНОВЕ КАМФОРЫ - ИНГИБИТОРЫ РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА (ШТАММ A/California/07/09 (H1N1)pdm09) 2013
  • Соколова Анастасия Сергеевна
  • Яровая Ольга Ивановна
  • Салахутдинов Нариман Фаридович
  • Киселев Олег Иванович
  • Зарубаев Владимир Викторович
  • Третяк Татьяна Сергеевна
RU2520967C1
O-Ациламидоксимы и 1,2,4-оксадиазолы, содержащие фрагмент бицикло[2.2.1]гептанона-2, в качестве ингибиторов репродукции филогенетически различных вирусов гриппа А: штаммы A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), A/Anhui/1/2013 (H7N9) 2022
  • Чернышов Владимир Владимирович
  • Яровая Ольга Ивановна
  • Есаулкова Яна Леонидовна
  • Синегубова Екатерина Олеговна
  • Зарубаев Владимир Викторович
  • Салахутдинов Нариман Фаридович
RU2798171C1
1-[ω-АРИЛОКСИАЛКИЛ(БЕНЗИЛ)]ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ГРИППА 2012
  • Зарубаев Владимир Викторович
  • Диваева Людмила Николаевна
  • Карпинская Любовь Антоновна
  • Киселев Олег Иванович
  • Морковник Анатолий Савельевич
RU2570906C2
6,13,13-ТРИМЕТИЛ-6,8,9,12-ТЕТРАГИДРО-6,9-МЕТАНОАЗЕПИНО[2,1-b]ХИНАЗОЛИН-10(7Н)-ОН В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ВИРУСОВ ГРИППА А 2017
  • Яровая Ольга Ивановна
  • Чернышов Владимир Владимирович
  • Штро Анна Андреевна
  • Зарубаев Владимир Викторович
  • Салахутдинов Нариман Фаридович
RU2664331C1
СРЕДСТВО, ПРЕДСТАВЛЯЮЩЕЕ СОБОЙ АМИД ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С 5-АМИНОУРАЦИЛОМ, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ГРИППА A/H1N1 2014
  • Балтина Лидия Ашрафовна
  • Балтина Лия Александровна
  • Зарубаев Владимир Викторович
  • Киселев Олег Иванович
  • Юнусов Марат Сабирович
RU2568849C9

Реферат патента 2018 года ПРИМЕНЕНИЕ АЛИФАТИЧЕСКИХ ИМИНОПРОИЗВОДНЫХ КАМФОРЫ В КАЧЕСТВЕ ЭФФЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА штамм A/California/07/09 (H1N1) pdm09 и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1)

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики. Предложено применение иминопроизводных камфоры общей формулы (I), где n=1, 2, 3, 4, 5, в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа штамм A/California/07/09 (H1N1) pdm09 и и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1). Технический результат: соединения проявляют выраженную противовирусную активность наряду с низкой токсичностью - химиотерапевтический индекс соединений (1а-е) значительно превышает таковой у препаратов сравнения. 1 табл., 5 пр.

Формула изобретения RU 2 651 754 C1

Алифатические иминопроизводные камфоры общей формулы I:

где n=1, 2, 3, 4, 5;

в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09 и штамм A/Puerto Rico/8/34 (H1N1).

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2018 года RU2651754C1

ПРИМЕНЕНИЕ 1,7,7-ТРИМЕТИЛБИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТАН-2-ИЛИДЕН-АМИНОЭТАНОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА 2013
  • Яровая Ольга Ивановна
  • Соколова Анастасия Сергеевна
  • Третяк Татьяна Сергеевна
  • Зарубаев Владимир Викторович
  • Киселев Олег Иванович
  • Салахутдинов Нариман Фаридович
RU2530554C1
US 8722938 B2 13.05.2014
ИМИНОПРОИЗВОДНЫЕ КАМФОРЫ - ЭФФЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09) 2014
  • Соколова Анастасия Сергеевна
  • Яровая Ольга Ивановна
  • Шернюков Андрей Владимирович
  • Третяк Татьяна Сергеевна
  • Зарубаев Владимир Викторович
  • Киселев Олег Иванович
  • Салахутдинов Нариман Фаридович
RU2554934C1
ЗАРУБАЕВ В.В
и др
Разработка новых препаратов против вируса гриппа на основе синтетических и природных соединений
Вопросы вирусологии, 2012, Том 57, N6, с.30-36.

RU 2 651 754 C1

Авторы

Яровая Ольга Ивановна

Соколова Анастасия Сергеевна

Штро Анна Андреевна

Зарубаев Владимир Викторович

Хазанов Вениамин Абрамович

Салахутдинов Нариман Фаридович

Даты

2018-04-23Публикация

2016-11-25Подача