МИКРОИГОЛЬНАЯ СИСТЕМА ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ВАКЦИНЫ ОТ ГЕПАТИТА Российский патент 2024 года по МПК A61K39/29 A61K9/00 A61L31/16 A61M37/00 A61P31/20 

Настоящее изобретение имеет отношение к микроигольной системе (для краткости MNS) для внутрикожного применения вакцины против гепатита, а именно антигена HBsAg.

Вакцина против гепатита может содержать HBsAg. HBsAg представляет собой поверхностный белок вирусной оболочки вируса гепатита B (HBV, 226 AA, 25.4 kDa, смотри базу данных UniProt: Q773S4). Кроме того, HBsAg является наиболее эффективным компонентом в разрешенных к применению вакцинах против гепатита (например, Engerix-B, Fendrix, HBVAXPRO и многих других). HBsAG представляет собой пять раз пересекающий мембрану трансмембранный белок с тремя дисульфидными мостиками на наружной поверхности мембраны. В то же время, он является антигеном, против которого образуются нейтрализующие антитела во время заражения гепатитом или после вакцинации от гепатита. HBsAGs также используются в форме вирусоподобных частиц (VLP) и не содержат нуклеиновых кислот (E.V. Grgacic и D.A. Anderson: Virus-like particles: passport to immune recognition. In Methods. 2006 Sep;40(1):60-5).

Кожа состоит из нескольких слоев. Внешний слой эпидермиса (роговой слой), stratum corneum, как известно, обладает барьерными свойствами для предотвращения проникновения чужеродных веществ в тело и предотвращения выхода собственных веществ из тела. Stratum corneum, который представляет собой сложную структуру из уплотненных роговых клеток, содержащих кератин, толщиной приблизительно 10-30 микрометров, образует водонепроницаемую мембрану для защиты тела. Природная непроницаемость stratum corneum предотвращает проникновение большинства фармацевтических средств и других веществ через кожу при внутрикожном введении. Клетки Лангерганса обнаруживаются во всем объеме основного гранулярного слоя эпителия и играют важную роль в первоначальной защите иммунной системы от инвазивных организмов. Этот слой кожи представляет собой подходящую целевую зону для некоторых типов вакцин, таких как антиген гепатита HBsAg.

Микроигольные системы (MNS), состоящие из микроигольного устройства (MNA) и возможно дополнительных компонентов, могут использовать силу нажатия, для того, чтобы надавливать на микроиглы (также: элементы, проникающие внутрь кожи) устройства (MNA) напротив места применения на коже, для того, чтобы пройти через stratum corneum и, таким образом, создать канал для жидкости, чтобы вакцина от гепатита могла быть внесена внутрь кожи. Такие микроигольные устройства (MNA) в микроигольных системах (MNS), а также их производство, описаны в предшествующем уровне техники и также описываются как микро(игольные) пластыри (MAP или "микроматричный пластырь").

Также известно, что вакцины от гепатита могут быть введены с помощью микроигл (например, DE60131688T2, WO200189622A1, WO200219985A2).

Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение возможности внутрикожного введения соответствующей композиции с целью вакцинации с помощью MNS, содержащей MNA.

Неожиданно оказалось, что поливинилпирролидон (для краткости PVP) является особенно подходящим для получения композиции для MNA для вакцинации от гепатита.

Эта цель достигается в соответствии с изобретением при помощи микроигольного устройства (MNA) согласно пункту 1, содержащего композицию из поливинилпирролидона и HBsAg для внутрикожного применения при вакцинации от гепатита.

Следовательно, изобретение имеет отношение к микроигольной системе, включающей MNA для внутрикожного применения при вакцинации от гепатита, содержащее композицию из поливинилпирролидона и HBsAg.

Следовательно, изобретение включает продукт, имеющий микроигольное устройство, содержащее или включающее композицию практически из поливинилпирролидона и HBsAg.

Такой продукт является, например, лекарственным средством, в частности, вакциной, содержащим выступающее вперед микроигольное устройство (MNA) для внутрикожного применения с целью вакцинации от гепатита.

Основным требованием для успешной иммунизации против гепатита B является выработка достаточно высокой концентрации антител (титра) в организме или крови (плазме) вакцинированных индивидуумов. В качестве серологически необходимого значения анти-HBsAg титр > 10 [мМЕ/мл] признан ВОЗ как клинически защищающий (смотри фиг. 1).

Особенно предпочтительным является микроигольное устройство согласно изобретению, которое имеет содержание HBsAg от 0,1 мкг до 100 мкг на микроигольное устройство.

Термин "внутрикожное применение" (синоним: "внутридермальное применение") описывает введение вакцины, в данном документе HBsAg из MNA в кожу, и требует введения микроигл в кожу.

Изобретение равным образом имеет отношение к способу осуществления внутрикожного применения при вакцинации от гепатита, включающему

a) закрепление микроигольной системы согласно изобретению на коже,

b) проникновение микроигольного устройства, содержащего композицию из PVP и HBsAg, в кожу.

В контексте этого изобретения микроигольная система является такой системой, которая используется на коже и включает микроигольное устройство, обеспечивающее введение вакцин внутрь кожи.

Микроигольная система может включать аппликатор, например, спусковое устройство, в предпочтительном варианте осуществления, при этом аппликатор является аппликатором с механическим или электрическим управлением. Например, аппликатор может иметь пистон (поршень), который размещается на или прикладывается к коже так, что микроиглы проникают внутрь кожи.

Спусковое устройство может содержать, например, насос (помпу), шприц или пружину, для того чтобы введение поршня в работу происходило с достаточной энергией. Поршень может быть любой формы и качества и в первую очередь служит для того, чтобы перевести микроигольное устройство из первого положения во второе положение с целью введения вакцин в кожу. Аппликатор также может содержать кнопку включения или шнур.

Микроигольное устройство может иметь некоторое количество микроигл для доставки вакцины через кожу или в кожу пациента, при этом микроигольное устройство прикладывается к коже пациента. Каждая из микроигл микроигольного устройства предпочтительно имеет удлиненный стержень с двумя концами, один конец стержня является основанием микроиглы, с помощью которого микроигла прикрепляется к плоскому держателю (опоре), или с помощью которого микроигла вставляется в опору. Конец стержня, противоположный опоре, предпочтительно является коническим, чтобы дать возможность микроигле проникать в кожу так легко, насколько это возможно. Каждая полая микроигла имеет, по меньшей мере, один проводящий проток или канал или, по меньшей мере, один канал ствола, который проходит от основания микроиглы до кончика микроиглы или приблизительно до кончика микроиглы. Каналы предпочтительно имеют круглый диаметр.

Микроиглы могут иметь ствол с круглым поперечным сечением или некруглым поперечным сечением, например, с треугольным, квадратным или многоугольным поперечным сечением. Ствол может иметь один или более каналов, который идет/идут от основания иглы до кончика или приблизительно до кончика иглы. Микроиглы могут быть сконструированы в виде (шипа) крючков, при этом одна или более из этих микроигл может иметь один или более таких «крючков». Кроме того, микроиглы могут иметь форму спирали и могут обеспечиваться возможностью вращения, способствуя, таким образом, проникновению внутрь кожи, когда применяется вращательное движение, и являясь причиной «заякоривания» в коже (DE 103 53 629 A1), в частности, на желательной глубине проникновения в эпидермис.

Диаметр микроиглы составляет в большинстве случаев от 1 мкм до 1000 мкм, предпочтительно от 10 мкм до 100 мкм. Диаметр канала составляет обычно от 3 мкм до 80 мкм и подходит для прохождения преимущественно жидких веществ, растворов и жидких препаратов. Длина микроиглы составляет обычно в пределах от 5 мкм до 6,000 мкм, в частности в пределах от 100 мкм до 700 мкм.

Своим основанием микроиглы прикрепляются к плоскому держателю или вставляются в плоский держатель. Микроиглы предпочтительно располагаются практически перпендикулярно к поверхности держателя. Микроиглы могут располагаться регулярным или нерегулярным образом. Набор из множества микроигл может содержать микроиглы с разными формами поперечного сечения, разными диаметрами и/или разной длины. Например, набор из множества микроигл может содержать только полые микроиглы.

Микроигольное устройство может иметь плоский держатель, при этом держатель может иметь форму круга, пластинчатую форму или пленковидную форму. Держатель может иметь круглую, овальную, треугольную, прямоугольную или многоугольную площадь основания. Держатель может быть сделан из различных материалов, таких как металл, керамический материал, полупроводник, органический материал, полимер или композитный материал.

В другом предпочтительном варианте осуществления при производстве микроигл в дополнение к PVP предпочтительными являются следующие вещества, которые могут входить в состав композиции: дисахарид, предпочтительно трегалоза, неионные поверхностно-активные вещества, предпочтительно полисорбаты (этоксилированные эфиры сорбита и жирной кислоты, такие как Твин), многоатомный спирт, в частности глицерол (глицерин).

Таблица 1

Вещество / название Функция Концентрация / доза
в% по весу HBsAg / вакцинный антиген Действующее вещество/ вакцина от 0,1 мкг до 100 мкг на MNA Поливинилпирролидон (PVP) Вспомогательное вещество от 1% до 95% (m/m) Трегалоза Вспомогательное вещество от 0,1% до 50% (m/m) Полисорбат Вспомогательное вещество от 0,01% до 10% (m/m) Глицерин Вспомогательное вещество от 0,1% до 10% (m/m) Вода Растворитель от 20% до 95% (m/m)

После высушивания жидкой композиции, например, чтобы получить микроигольное устройство (MNA) с остаточным содержанием воды 1-20% (m/m), состав MNA изменяется в соответствии с потерей воды.

Следовательно, изобретение имеет отношение к микроигольному устройству или продукту, в частности медицинскому изделию, предназначенному для внутрикожного применения с целью вакцинации от гепатита, в котором композиция содержит до 95% по весу поливинилпирролидона, в частности, от 0,1% до 50% по весу трегалозы, в частности 0,01% до 10% по весу полисорбата, в частности от 0,1% до 10% по весу глицерина.

Более того, особенно полезным может быть то, что MNAs согласно изобретению можно делать без адъювантов (смотри фиг. 1).

Примеры и чертежи:

Для производства микроигл согласно изобретению могут использоваться известные методы, такие как, например в McCrudden MT, Alkilani AZ, McCrudden CM, McAlister E, McCarthy HO, Woolfson AD, et al. Design и physicochemical characterisation of novel dissolving polymeric microneedle arrays for transdermal delivery of high dose, low molecular weight drugs. J Control Release. 2014; 180: 71-80.

В доклиническом in-vivo исследовании (морские свинки) описанная выше композиция продемонстрировала отличные результаты в виде полученных титров антител в крови вакцинированных животных после применения микро(игольных) пластырей (MAP); смотри фиг. 1.

Дизайн исследования включает примирование/стимулирование/стимулирование (0/1/3 месяцев) в 4 группах x 12 животных, из которых 3 - это MAP группы с (20/40/60мкг HBsAg/MNA), и одна - это контрольная группа с внутримышечным введением, в.м. 20мкг HBsAg/в.м.). Первичной конечной точкой является точка 4 месяца с последующими титрами через 6 и 12 месяцев.

Результаты исследования показывают, что во всех группах MNA и группе и синъекцией было достигнуто достаточно сильное (> красная линия) образование анти-HBsAg антител, серологически релевантное для оценки успеха вакцинации.

Более того, экспериментальные группы не показали какой-либо достоверной разницы между адъювантными (смотри фиг. 1, заштрихованные столбики) и неадъювантными композициями (смотри фиг. 1, незаштрихованные столбики), а также внутрикожным введением антигена при помощи микроматрицы и обычного применения при помощи инъекционной иглы.

Группа изобретений относится к микроигольному устройству, содержащему композицию поливинилпирролидона и HBsAg, предназначенному для внутрикожного применения для вакцинации от гепатита, где композиция дополнительно содержит трегалозу, полисорбат и глицерин, и где содержание поливинилпирролидона составляет от 1 до 95% по массе, содержание трегалозы составляет от 0,1 до 50% по массе, содержание полисорбата составляет от 0,01 до 10% по массе, содержание глицерина составляет от 0,1 до 10% по массе, также относится к медицинскому продукту, предназначенному для внутрикожного введения для вакцинации от гепатита, включающему микроигольное устройство, содержащее композицию из поливинилпирролидона и HBsAg, и также относится к способу осуществления внутрикожного введения для вакцинации HbsAg антигеном, отличающемуся тем, что введение осуществляют микроигольным устройством, содержащим композицию из поливинилпирролидона и HBsAg. Группа изобретений обеспечивает удобное введение вакцины против гепатита без адъювантов, что позволяет несколько усилить эффект вакцинации за счет введения HBsAg через микроигольное устройство. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

1. Микроигольное устройство, содержащее композицию поливинилпирролидона и HBsAg, предназначенное для внутрикожного применения для вакцинации от гепатита, где композиция дополнительно содержит трегалозу, полисорбат и глицерин, и где содержание поливинилпирролидона составляет от 1 до 95% по массе, содержание трегалозы составляет от 0,1 до 50% по массе, содержание полисорбата составляет от 0,01 до 10% по массе, содержание глицерина составляет от 0,1 до 10% по массе.

2. Микроигольное устройство по п. 1, в котором содержание HBsAg составляет от 0,1 мкг до 100 мкг на микроигольное устройство.

3. Микроигольное устройство по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что микроигольное устройство не содержит каких-либо других адъювантов.

4. Микроигольное устройство по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что микроигольное устройство содержит аппликатор.

5. Микроигольное устройство по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что микроигольное устройство содержит аппликатор вместе со спусковым механизмом.

6. Медицинский продукт, предназначенный для внутрикожного введения для вакцинации от гепатита, включающий микроигольное устройство, содержащее композицию из поливинилпирролидона и HBsAg по любому из пп. 1-5.

7. Продукт по п. 6, отличающийся тем, что микроигольное устройство содержит аппликатор.

8. Продукт по любому из пп. 6 или 7, отличающийся тем, что микроигольное устройство содержит аппликатор вместе со спусковым механизмом.

9. Способ осуществления внутрикожного введения для вакцинации HbsAg антигеном, отличающийся тем, что введение осуществляют микроигольным устройством, содержащим композицию из поливинилпирролидона и HBsAg, по любому из пп. 1-5.