Способ изготовления биодеградируемого микроигольного накожного патча для отсроченной гемостимуляции онкологических больных Российский патент 2023 года по МПК A61F2/00 A61M37/00 A61K9/00 

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, конкретно к онкологии, и касается средства коррекции нарушения гемопоэза, вызванного цитостатическим воздействием. Может быть использовано для гемостимуляции одновременно с проведением курса химиотерапии онкологических больных, а также для сокращения продолжительности периода нейтропении и ее клинических последствий.

Известно, что лейкопения является одним из наиболее часто встречаемых осложнений химиотерапии онкологических больных, опосредуя увеличение риска развития инфекции. Снижение количества лейкоцитов периферической крови развивается, как правило, на 10-14 день после проведения курса. В настоящее время для профилактики и лечения лейкопении и, в частности, нейтропении после химиотерапии используют препараты, содержащие рекомбинантный человеческий колониестимулирующий фактор. Одним из таких препаратов является филграстим, который содержит в основе рекомбинантную форму гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) и представляет собой стерильную бесцветную жидкость для парентерального введения. Г-КСФ является гемопоэтическим фактором роста, стимулирующим пролиферацию, дифференцировку и созревание гранулоцитов (Roberts A.W., 2005). После подкожного и внутривенного введения элиминации филграстима из организма протекает в соответствии с кинетикой 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки как у здоровых людей, так и у больных с опухолями составляет около 3,5 ч; скорость клиренса приблизительно 0,5-0,7 мл/мин/кг. Равновесная концентрация достигается только при непрерывных 24-часовых внутривенных инфузиях филграстима в дозе 20 мкг/кг в течение 11-20 дней без признаков кумуляции в течение наблюдаемого периода. Поэтому в рутинной клинической онкологической практике введение филграстима назначают на 2-5 день после курса цитостатиков. В ряде случаев соблюдение такого предписания на практике часто представляет значительные трудности, поскольку требует повторного посещения пациентом медицинского учреждения и проведения дополнительных инъекций, тогда как именно в этот период наблюдается максимальное проявление побочных осложнений химиотерапии системного характера (неукротимая рвота, диарея, лихорадка, яейтротоксичность и т.д.).

Для того чтобы избежать травматичного внутрисосудистого введения лекарственных средств, было предложено вводить их трансдермально с помощью аппликаторов или пластырей. Например, известен грансдермальный пластырь с целью введения биологически активных соединений, который включает фосфатное соединение токоферола и полимерный носитель, и способ его изготовления [RU 2553350]. С этой целью также предложено применение устройств, надрезающих или прокалывающих эпидермальный слой кожи, что призвано облегчить проникновение лекарственных соединений в дермальный слой. Известно устройство для диффузионного введения лекарственных средств через кожу с помощью микроигл [US 6132755 A]. Также известен способ получения устройства для нанесения на кожу поверхностных повреждений за счет воздействия на нее микровыступов или лезвий [US 5879326 A]. Известен способ лечения акне устройством для прокалывания рогового слоя, которое содержит снабженный микровыступами элемент, имеющий поверхность контакта с кожей и множество микровыступов для прокалывания рогового слоя на данной поверхности, выполненное с возможностью перемещения упомянутого снабженного микровыступами элемента поперечно по отношению к поверхности кожи во время контакта с кожей. [RU 2414257 С2].

Все эти способы предполагают только облегчение внесения лекарственного средства в поверхностные слои кожи с дальнейшим его распространением в глубь тканей путем диффузии в межтканевой жидкости с последующим проникновением в системный кровоток через систему капилляров дермы.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является способ изготовления микроигольного аппликатора, представляющего собой биорастворимую микроигольную матрицу, содержащую более одной микроиглы, несущей лекарственное средство, и подложку [RU 2652567 С1]. Микроиглы матрицы состоят из двух частей, первая часть, которая обращена к острию микроиглы, составляет 60-95% от высоты микроиглы и выполнена из смеси несущего биорастворимого агента и лекарственного средства, вторая часть, составляющая оставшуюся высоту микроиглы до основания микроиглы, выполнена из биорастворимого компонента. В качестве подложки микроигольный аппликатор содержит слой, выполненный из биорастворимого компонента или из нерастворимого агента, причем соотношение удельных скоростей растворения несущего биорастворимого агента и биорастворимого компонента составляет 1:200000÷950000 соответственно. При изготовлении микроигольного аппликатора микроиглы микроигольной матрицы выполняют по высоте из двух частей, для формирования первой части в конусообразные лунки пресс-формы на высоту 60-95% высоты этих лунок помещают смесь несущего биорастворимого агента и лекарственного средства, производят выдержку смеси при отрицательном давлении и проводят процесс дегидратации при температуре +22÷90°С в течение 8÷72 часов; для формирования второй части оставшийся объем лунок заполняют биорастворимым компонентом, также производят его выдержку при отрицательном давлении, далее выполняют процесс дегидратации при температуре +22÷90°С в течение 8÷72 часов, выше лунок размещают подложку.

Недостатком данного изобретения является то, что поступление лекарственных веществ в дерму кожи осуществляется путем пассивной диффузии в окружающие ткани, что не гарантирует проникновение терапевтического средства в нижележащий слой дермы, инъецированный кровеносными сосудами.

Для усиления обменных процессов в тканях предложено использовать электреты - диэлектрики, подвергшиеся внешнему воздействию, которое привело к поляризации материала, характеризуемой эффективной поверхностной плотностью заряда, и сохраняющие поляризованное состояние длительное время, что обеспечиваем существование электрического поля вокруг обработанного материала. Известно о применении электретов в медицине. Например, используют пленку электретную полимерную лечебную «Полимедэл» производства ООО «НПФ «Элмет» толщиной 10-30 мкм на основе медицинского фторопласта-4 с отрицательным зарядом, поверхностная плотность которого соответствует менее 10-6 Кл/мл. Согласно опубликованным данным, под влиянием поля, создаваемого «Полимедэлом», в тканях организма отмечается направленное движение ионов (то есть электрический ток), а также - колебания дипольных молекул, из которых в значительной степени состоят белковые структуры, что способствует улучшению кровообращения в мелких сосудах и скорости обмена веществами между клетками и окружающей их средой (В.А. Дробышев, 2010, https.//argo.pro/upload/iblocky8b2/polymedel-dobavit.pdf).

Задачей, решаемой данным изобретением, является создание способа получения биодеградируемого микроигольного накожного аппликатора (патча) для коррекции последствий нарушения гемопоэза, вызванного цитостатическим воздействием, предусматривающего возможность активного переноса молекул терапевтического средства в глубокие слои кожи пациента за счет электростатического поля, индуцируемого подложкой, представляющей собой пленку из электрета.

Отличием заявляемого способа является использование электрета для создания вокруг биодеградируемого микроигольного накожного патча электростатического поля с целью усиления микроциркуляции и транспортировки лекарственного средства в сеть кровеносных сосудов дермы.

Технический результат

Заявляемое изобретение обеспечивает возможность активного отсроченного направленного переноса терапевтического средства, например, Г-КСФ, после наложения накожного патча в ткани тела пациента.

Задача решается тем, что изготавливают микроигольную силиконовую форму с квадратным основанием площадью 100 см² и 100 конусообразными лунками глубиной 5 мм, расположенными рядами. Для получения патча конусообразные лунки заполняют раствором гиалуроновой кислоты (5 мг сухого вещества на 1 мл растворителя), смешанным с препаратом, содержащим рекомбинантный человеческий колониестимулирующий фактор, например, филграстим, в соотношении 1:2-1:10. Затем производят дегазацию формы при давлении 40 мбар с последующей дегидратацией при температуре +3°С в течение 48 часов. Для получения подложки используют пленку из медицинского фторопласта-4 (электрет) толщиной 20 микрон и площадью 9 см², обработанную коронным разрядом с напряжением не менее К) кВ, что обеспечивает удержание нормированного электрического заряда не менее 0.1 мкКл/м². Для фиксации пленки электрета на поверхность патча наносят слой биосовместимого клея (например БФ-6), после чего патч извлекают из силиконовой формы.

Изобретение иллюстрируется фигурой, на которой представлен биодеградируемый микроигольный накожный патч, полученный заявляемым способом.

К поверхности биодеградируемого микроигольного накожного патча (1) прикреплена с помощью биосовместимого клея (2) подложка, представляющая собой пленку из медицинского фторопласта-4 (электрета) (3).

Размеры полученного заявляемым способом патча: длина стороны микроигольного квадратного аппликатора 1 см, высота микроигл 1 мм, длина стороны пленки 3 см.

Биодеградируемый накожный микроигольный патч используют следующим образом.

Патч плотно прижимают к поверхности кожи для погружения микроигл в эпидермальный слой, где происходит биорезорбция микроигл патча, с последующим релизом лекарственного препарата в поверхностный эпителиальный слой кожи. Удерживающая электрический заряд пленка электрета обеспечивает формирование электростатического поля в прилежащих тканях, создающего условия для поступления биоактивных молекул в дерму кожи, пронизанную сосудами. Таким образом, несмотря на то, что патч с лекарственным препаратом накладывают сразу после введения противоопухолевого цитостатического препарата, гемостимулятор начинает проникать в сосудистую систему только по истечении периода времени, требующегося для биодеградации микроигл патча и поступления препарата в дермальный слой кожи с последующим проникновением в кровеносное русло. Таким образом, не требуется повторный визит пациента в лечебное учреждение для лечения лейкопении и проведения болезненных внутрисосудистых инъекций. Предложенный подход призван сократить пребывание пациента в лечебном учреждении и предотвратить развитие лейкопении из-за несвоевременного начала поддерживающей терапии.

Изобретение иллюстрировано двумя примерами.

Пример №1. Биодеградируемый микроигольный накожный патч изготавливали способом, описанным выше. Для получения патча конусообразные лунки заполняли раствором гиалуроновой кислоты (5 мг сухого вещества на 1 мл растворителя), смешанным с филграстимом в соотношении 1:2. Для получения электрета пленку из фторопласта обрабатывали коронным разрядом с напряжением 20 кВ.

Мышам линии Balb/c удаляли шерсть в области дорсальной поверхности грудной клетки, а затем внутрибрюшинно вводили по 0,01 мг/мышь раствора циклофосфамида (Эндоксан, Baxter, Германия). После этого мышам одной группы накладывали на кожу спины по одному биодеградируемому микроигольному патчу, плотно прижимали и фиксировали пластырем. Другую группу животных рассматривали как контроль. Исследование гематологических параметров, проведенное через 4 суток, показало, что использование биодеградируемых микроигольных патчей опосредовало достоверное повышение концентрации нейтрофилов крови в сравнении с контролем (р<0,05).

Пример №2. Биодеградируемый микроигольный накожный патч изготавливали способом, описанным выше. Для получения патча конусообразные лунки заполняли раствором гиалуроновой кислоты (5 мг сухого вещества на 1 мл растворителя), смешанным с филграстимом в соотношении 1:10. После обработки коронным разрядом с напряжением 10 кВ плотность заряда электрета, измеренная методом электростатической индукции, соответствовала 0,015 мкКл/м². Мышам линии Balb/c удаляли шерсть в области дорсальной поверхности грудной клетки, а затем внутрибрюшинно вводили по 0,01 мг/мышь раствора циклофосфамида (Эндоксан, Baxter, Германия). После этого мышам одной группы накладывали на кожу спины по одному биодеградируемому микроигольному патчу, плотно прижимали и фиксировали пластырем.

Другую группу животных рассматривали как контроль. Через 4 суток, после эвтаназии мышей, исследовали морфологию селезенки мышей и фенотип костного мозга, извлеченного из бедренных костей. Изучение морфологии селезенки показало, что в отличие от группы контроля, где наблюдали обеднение клеточного состава лимфоидной ткани органа, использование патча, полученного заявляемым способом, способствовало сохранению ее клеточного состава. Согласно полученным результатам, применение накожных биодеградируемых микроигольных патчей с гемостимуляторами обеспечивало достоверное увеличение в сравнении с интактным контролем (р«0.05) содержания в костном мозге делящихся СТ)34+клеток, маркированных Ki-67 (Ki-67(+) клеток), идентифицируемых как стволовые гемопоэтические клетки.

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, конкретно к онкологии, и касается средства коррекции нарушения гемопоэза, вызванного цитостатическим воздействием. Может быть использовано для гемостимуляции одновременно с проведением курса химиотерапии онкологических больных, а также для сокращения продолжительности периода нейтропении и ее клинических последствий. Способ заключается в том, что изготавливают микроигольную силиконовую форму с квадратным основанием площадью 100 см и 100 конусообразными лунками глубиной 5 мм, расположенными рядами, конусообразные лунки заполняют раствором гиалуроновой кислоты, смешанным с филграстимом в соотношении 1:2-1:10. Затем производят дегазацию формы при давлении 40 мбар с последующей дегидратацией при температуре +3°С в течение 48 часов. На поверхности патча при помощи биосовместимого клея фиксируют пленку из медицинского фторопласта-4 с отрицательным зарядом (электрет) толщиной 20 микрон и площадью 9 см², обработанную коронным разрядом с напряжением 50 кВ, после чего патч извлекают из силиконовой формы. Достигается возможность активного отсроченного направленного переноса терапевтического средства после наложения накожного патча в ткани тела пациента. 1 ил., 2 пр.

Способ изготовления биодеградируемого микроигольного накожного патча для отсроченной гемостимуляции онкологических больных, отличающийся тем, что изготавливают микроигольную силиконовую форму с квадратным основанием площадью 100 см² и 100 конусообразными лунками глубиной 5 мм, расположенными рядами, конусообразные лунки заполняют раствором гиалуроновой кислоты, смешанным с препаратом, содержащим рекомбинантный человеческий колониестимулирующий фактор, в соотношении 1:2-1:10; затем производят дегазацию формы при давлении 40 мбар с последующей дегидратацией при температуре +3°С в течение 48 часов; на поверхности патча при помощи биосовместимого клея фиксируют подложку, представляющую собой пленку из медицинского фторопласта-4 с отрицательным зарядом (электрет) толщиной 20 микрон и площадью 9 см², обработанную коронным разрядом с напряжением 50 кВ, после чего патч извлекают из силиконовой формы.