Анксиолитическое средство Российский патент 2018 года по МПК C07D311/80 A61K31/353 A61P25/24 

Изобретение относится к области медицины, в частности фармакологии, и может быть использовано для устранения эмоциональной неустойчивости, тревоги, страхов, навязчивости при невротических состояниях.

В медицине используется более 100 препаратов для целей лечения неврозов, психосоматических расстройств, вегетативных дисфункций при климаксе и в постклимактерический период. Анксиолитические средства (транквилизаторы) представлены в основном производными 3,4-бензодиазепина (диазепам, феназепам, лоразепам, оксазепам и др.). Имеются и небензодиазепиновые транквилизаторы, структурно относящиеся к разным химическим классам [Шабанов П.Д. Психофармакология. СПб: Н-Л, 2008. 368 с.]. Это и М-холинолитики (бенактизин, метамизил), производные глицерола (мепротан), триметоксибензойной кислоты (триоксазин), азапирона (буспирон), бензимидазола (афобазол). Описаны также и транквилизирующие свойства у некоторых производных 7-оксикумарина [Денисенко П.П., Тарасенко А.А. Хлорпропоксипроизводные 7-оксикумарина, обладающие транквилизирующим и гепатопротекторным действием // Патент РФ №2452732 от 10.06.2012. БИ №16].

Цель изобретения - поиск новых анксиолитических средств среди производных 7-оксикумарина (умбеллиферона), обладающих и другими типами центральной активности, в частности антидепрессантными.

Задача решена с помощью синтетических соединений 1 и 2, представляющих собой соответственно 7-(2-морфолино-2-оксоэтокси)-2,3-дигидроциклопента[с]хромен-4(1Н)-он (1) и 3-(2-морфолино-2-оксоэтокси)-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-бензо[с]хромен-6-он (2).

Синтез соединений описан ниже.

Соединение 1

7-(2-Морфолино-2-оксоэтокси)-2,3-дигидроциклопента[с]хромен-4(1Н)-он

1 г 7-гидроксикумарина растворили в 50 мл ацетона, добавили 0.85 г поташа и 0.64 г 2-хлор-1-морфолиноэтан-1-она. Реакционную массу перемешивали 2 суток, упарили, смешали с 50 мл воды, осадок отфильтровали. После перекристаллизации из этанола получили 0.95 г 7-(2-морфолино-2-оксоэтокси)-2,3-дигидроциклопента[с]хромен-4(1Н)-она. Т. пл. 163-164°С. ИК спектр, ν, см-1: 732, 753, 820, 836, 869, 922, 957, 972, 1031, 1065, 1077, 1111, 1124, 1136, 1171, 1234, 1265, 1278, 1339, 1371, 1405, 1433, 1469, 1517, 1563, 1618, 1629, 1674, 1714, 2856, 2873, 2919, 2965, 3001, 3048, 3060, 3458. Спектр ЯМР 1H, δ, м. д.: 2.03-2.07 (2Н, м), 2.68 (2Н, т), 2,98 (2Н, т), 3.34-3,36 (4Н, м), 3.54-193,60 (4Н, м), 4.94 (2Н, с), 6,89-6,96 (2Н, м), 7,42-7,44 (1H, м). Элементный анализ, вычислено: С, 65.64; Н, 5.81; N, 4.25; О, 24.29. Найдено: С, 65.51; Н, 5.70; N,4.18.

Соединение 2

3-(2-Морфолино-2-оксоэтокси)-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-бензо[с]хромен-6-он

Синтезировали аналогично. Т. пл. 169-170°С. ИК спектр, ν, см-1: 724, 755, 812, 868, 957, 1030, 1041, 1071, 1109, 1148, 1174, 1183, 1229, 1041, 1071, 1109, 1149, 1173, 1183, 1229, 1245, 1268, 1280, 1336, 1369, 1395, 1431, 1440, 1510, 1615, 1673, 1698, 1709, 2869, 2914, 2936, 3048, 3421. Спектр ЯМР 1H, δ, м. д.: 1.67-1.70 (4Н, м), 2,32-2,36 (2Н, м), 2,66-2,70 (2Н, м), 4.33-4,35 (4Н, м), 3,53-3,59 (4Н, м), 4,93 (2Н, с), 6,86-6,89 (2Н, м), 7,51-7,54 (1H, д). Элементный анализ, вычислено: С, 66.46; Н, 6.16; N, 4.08; О, 23.30. Найдено: С, 66.31; Н, 6.10; N,4.19.

Исследование активности синтезированных соединений

1. Исследование поведения в приподнятом крестообразном лабиринте.

Поведение крыс самцов Вистар массой 200-220 г оценивали в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» и плавательном тесте Порсолта. Лабиринт состоял из двух открытых рукавов 50×10 см и двух закрытых рукавов 50×10 см с отрытым верхом, расположенных перпендикулярно относительно друг друга. Высота над полом 1 м. Животное помещали в центр лабиринта. Путем нажатия соответствующей клавиши этографа, связанного с компьютером, фиксировали время пребывания в закрытых и открытых рукавах, время свешивания в отрытых рукавах и выглядывания из закрытых рукавов. Продолжительность теста составляла 5 минут [Лебедев А.А., Пшеничная А.Г., Бычков Е.Р., Якушина Н.Д., Шабанов П.Д. Антагонист рецепторов кортиколиберина астрессин снимает тревожно-фобические состояния у крыс, выращенных в социальной изоляции // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. 2016. Т. 14, №4. C. 24-31. Doi: 10.17816/RCF14424-31].

2. Исследование антидепрессантной активности в тесте Порсолта. Плавательный тест «отчаяния» Порсолта [Porsolt R.D., Anton G., Blavet N. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments // Eur. J. Pharmacol. 1978. V. 47. P. 379-391] предусматривает оценку двигательной активности крыс, помещенных в стеклянный цилиндр диаметром 20 см и высотой 40 см, на 1/3 заполненный водой с температурой 27±1°С. Животное помещают в цилиндр на 6 минут, регистрируют время активного и пассивного плавания и время иммобилизации. Увеличение активного плавания и уменьшение времени иммобилизации рассматривают как антидепрессантный эффект.

Результаты. Из таблицы 1 видно, что соединение 1 (1-5-15 мг/кг) не меняло времени пребывания в открытых рукавах лабиринта, но достоверно снижало число заходов в темные рукава лабиринта. Также для соединения 1 не выявлено дозной зависимости. Соединение 2 зависимо от дозы на 80-270%, увеличивало время пребывания крыс в открытых рукавах лабиринта, при этом в дозе 5 мг/кг оно вызывало эффект, максимально выраженный в данных исследованиях. Увеличение дозы до 15 мг/кг не приводило к усилению анксиолитического действия соединения 2. Наконец, препараты сравнения бензодиазепиновый транквилизатор диазепам 0,5 мг/кг и седативный антидепрессант амитриптилин 1 мг/кг сходным образом вдвое увеличивали время пребывания крыс в открытых рукавах лабиринта, то есть действовали приблизительно как соединение 2 в дозах 1 и 15 мг/кг.

Примечание: • - различия достоверны по сравнению с контрольной группой при р<0,05

Антидепрессантную активность оценивали в плавательном тесте Порсолта. Для изучения выбрали максимальную дозу 15 мг/кг для соединений 1 и 2. Антидепрессантным эффектом обладали вещества сравнения транквилизатор диазепам 0,5 мг/кг и антидепрессант амитриптилин 1 мг/кг, а также соединение 2. Указанные вещества приблизительно в равной степени уменьшали время иммобилизации животных с 29,0±1,8 сек в контроле до 6-14 сек при введении веществ. Соединение 1, напротив, более чем в 2 раза увеличивало время иммобилизации, что указывает на наличие у него седативного компонента действия.

Примечание: • - различия достоверны по сравнению с контрольной группой при р<0.05.

Заключение. Соединение 2 в дозах 1-5-15 мг/кг оказывает типичное противотревожное (анксиолитическое) действие, оцениваемое в приподнятом крестообразном лабиринте. Степень выраженности анксиолитического действия соединения 2 в дозе 5 мг/кг на 50% превышает транквилизирующее действие диазепама и амитриптилина в данном тесте. Антидепрессантными свойствами в плавательном тесте Порсолта обладает лишь соединение 2 в дозе 15 мг/кг, при этом степень выраженности анти депрессанта ого действия сопоставима с действием препаратов сравнения диазепама и амитриптилина. Следовательно, соединению 2 присущи анксиолитические и антидепрессантные свойства, сопоставимые или превышающие таковые препаратов сравнения - бензодиазепинового транквилизатора диазепама и седативного антидепрессанта амитриптилина. Соединение 1 не обладает выраженными анксиолитическими свойствами на уровне препаратов сравнения.

Изобретение относится к 3-(2-морфолино-2-оксоэтокси)-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-бензо[с]хромен-6-ону. Технический результат: получено новое соединение 3-(2-морфолино-2-оксоэтокси)-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-бензо[с]хромен-6-он, обладающий анксиолитическими и антидепрессантными свойствами. 2 табл.

3-(2-Морфолино-2-оксоэтокси)-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-бензо[с]хромен-6-он формулы 1

обладающий анксиолитическими (противотревожными) и антидепрессантными свойствами, сопоставимыми или превышающими аналогичное действие препаратов сравнения диазепама и амитриптилина.