СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(ФТОРМЕТОКСИ)-1,1,1,3,3,3-ГЕКСАФТОРИЗОПРОПАНА (СЕВОФЛУРАНА) Российский патент 2018 года по МПК C07C41/22 C07C43/12 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способам получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана или фторметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира).

Севофлуран является ингаляционным анестетиком, который широко используется в хирургической практике, поскольку обладает низкой токсичностью, быстрым действием в качестве анестезирующего средства и быстро выводится из организма [патент США 3689571, МКИ С07С 43/12, оп. 05.09.1972].

Известен ряд методов синтеза севофлурана, включающих, в основном, получение промежуточного хлорсодержащего соединения - севохлорана (СВХ), а затем проведение нуклеофильного замещения хлора в СВХ на фтор:

Для проведения фторирования предлагается применение различных фторирующих агентов.

Так, известно [патент США 6100434, МПК С07С 43/12, оп. 8.08.2000] использование в качестве фторирующего СВХ агента фторида калия в присутствии растворителей, которыми служат диметилсульфоксид, диметилформамид (ДМФА), N-метилпирролидон, вода, трет-бутанол, высшие (т.е. С 5) алкил-ненуклеофильные спирты и фенолы, гексаметилфосфорамид, полиэтиленгликоль с молекулярным весом 400 (предпочтительно).

Для получения севофлурана [патент РФ 2368597, МПК С07С 41/22, С07С 43/12, оп.27.09.2009] из СВХ используется водный раствор фторида калия в присутствии триэтиламина в качестве активатора.

Так же для активации процесса фторирования СВХ фторидом калия в воде используются катализаторы фазового переноса [патент США 8058482, МКИ С07С 43/13, оп. 15.11.2011].

В качестве нуклеофильного реагента также используется гидрофторид с активаторами.

Описано [патент ФРГ 2823969, МКИ С07В 31/00; С07В 39/00, оп. 13.12.1979] получение фторсодержащих эфиров, включая монофторметиловые эфиры, путем замещения хлора в эфирах соответствующего строения на фтор с применением комплексных соединений гидрофторида, предпочтительно с третичными аминами.

Интенсивное исследование фторирующей способности аминных комплексов с фтороводородом началось с работ Д.Э. Олаха по изучению комплексов фторводорода с пиридином [Olah G.A. J. Org. Chem. - 1979, 44, №22, p. 3872-3880].

Эти исследования нашли отражения в способе синтеза севофлурана [патент США 5969193 МКИ С07С 41/00, оп. 19.10.1999] в жидкой фазе из СВХ и комплексов гидрофторида с третичными аминами.

Так же синтез севофлурана [патент США 5886239, МКИ С07С 41/00, оп. 23.03.1999] из СВХ осуществлен с использованием комплекса гидрофторида со стерически защищенным третичным амином.

Раскрыт [патент США 8729313, МКИ С07С 41/22, оп. 20.05.2014] способ получения севофлурана из СВХ взаимодействием с нуклеофильным реагентом при использовании растворителя, содержащего севофлуран. В качестве нуклеофильного реагента используется гидрофторид, растворенный в амине.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ [патент РФ 2169724, МПК С07С 41/22, С07С 43/12, оп. 27.06.2001], который заключается в получении монофторметиловых эфиров, включая получение севофлурана, путем взаимодействия соответствующего монохлорметилового эфира с гидрофторидной солью стерически затрудненного третичного амина. Превращение монохлорметилового эфира в монофторметиловый проводится предпочтительно при температуре флегмы монохлорметилового эфира. В качестве стерически затрудненного амина используется диизопропилэтиламин. Процесс осуществляют без растворителя или в его присутствии. Указано, что выход севофлурана составляет 78-95%.

Недостатком всех предложенных способов получения севофлурана из СВХ путем нуклеофильного замещения хлора на фтор является их осуществление в периодических условиях с образованием значительного количества примесей. Так же в большинстве случаев процесс происходит в присутствии воды, количество которой необходимо строго контролировать, так как СВХ в воде превращается в соответствующий спирт, что снижает выход продукта и его чистоту. Примесями могут быть: не прореагировавшие СВХ и фториды, хлориды, соответствующие растворители, гексафторизопропиловый спирт (ГФИП), соли четвертичного основания и соли хлорида водорода с амином. Эти соединения трудно отделить, а значит, затрудняется последующая очистка севофлурана, к чистоте которого предъявляются жесткие требования.

Задачей настоящего изобретения является создание нового способа получения севофлурана из СВХ с достижением следующего технического результата: упрощение способа получения севофлурана и повышение его эффективности.

Технический результат достигается посредством создания способа получения севофлурана из СВХ с высоким выходом, селективностью и минимальным количеством примесей (поддающихся легкому отделению) за счет возвращения растворителя и не прореагировавших компонентов обратно в реактор.

Сущность предлагаемого способа состоит в том, что разработан способ получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) гидрофторированием 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана), отличающийся тем, что фторирование проводят гидрофторидом в присутствии диметилформамида при температуре 60-120°C. Возможно осуществление непрерывной подачи реагентов в стехиометрическом соотношении, в реакторе с ректификационной колонной, снабженной дефлегматором, с непрерывным рециклом флегмы, обеспечивающим соотношение севофлорана к севохлорану в реакционной смеси в интервале от 15:85 до 58:42 масс. % соответственно.

Также возможен периодический способ получения севофлурана, при котором фторирование проводят с однократной загрузкой реагентов в течение 10-20 часов, без рецикла флегмы.

Известно, что при пропускании гидрофторида в ДМФА образуется комплексное соединение [Тараканова Е.Г. и др. Строение и стабильность комплексов, образуемых молекулами фтористого водорода и ДМФА. Журнал структурной химии, 2005, том 46, №1, с. 26-31]. Для образования стабильного комплексного соединения гидрофторида и ДМФА их мольное соотношение должно находиться в интервале от 1:1 до 7:1 соответственно.

В предлагаемом способе указанное комплексное соединение используется в качестве фторирующего агента.

При непрерывном проведении способа в реактор, снабженный перемешивающим устройством и подключенный к ректификационной колонне с дефлегматором, загружают гидрофторид и ДМФА в мольном соотношении, находящемся в интервале от 1:1 до 7:1 соответственно, для образования комплексного соединения. Затем начинают непрерывно подавать СВХ и гидрофторид в мольном соотношении 1:1-1,05, т.е. стехиометрическом. Реакционная масса разогревается до 60-120°C. Возможно проведение реакции при более высоких температурах, но при этом возникает опасность коррозии элементов реактора и необходимость создания определенного давления для поддержания СВХ в жидкой фазе, что нетехнологично.

Параметры ректификационной колонны и условия процесса подбирают таким образом, что бы ДМФА, не прореагировавшие СВХ и гидрофторид максимально возвращать в реактор, а отношение массовых долей севофлурана к СВХ в реакционной смеси поддерживают в интервале, масс. %: от 15:85 до 58:42 соответственно. Использование значений вне этого интервала нецелесообразно, так как меньшее содержание севофлурана уменьшает конверсию СВХ, а большее содержание севофлурана уменьшает его выход из дефлегматора, практически не влияя на конверсию СВХ.

Способ осуществляют на установке, представленной на Фигуре, где:

1 - реактор;

2 - ректификационная колонна;

3 - дефлегматор.

В результате процесса происходит непрерывное получение сырца с содержанием севофлурана 75-85%, причем образующиеся побочные продукты можно легко отделить известными методами.

Периодический способ проводится аналогично. Отличия заключаются в проведении способа в реакторе без ректификационной колонны и выдерживании реакционной смеси в течение 10-20 часов.

ПРИМЕРЫ ВЫПОЛНЕНИЯ СПОСОБА

ПРИМЕР 1

Периодическое получение севофлурана.

В реактор, снабженный перемешивающим устройством, при комнатной температуре загружают ДМФА (36,550 г, 0,50 моля). При перемешивании под слой ДМФА подают гидрофторид (60,000 г, 3,000 моля). Скорость подачи контролируется по температуре реакционной массы, которая не должна превышать температуру проведения синтеза.

К полученному комплексу (96,550 г, 0,500 моля) состава (HF)₆⋅(ДМФА) добавляют СВХ (108,230 г, 0,500 моля). Реакционную массу выдерживают при температуре 60°C в течение 14 часов при постоянном перемешивании, после чего содержимое промывают водой и высушивают. Получают 106,000 г сырца с содержанием севофлурана (выход) 4,67%, СВХ 81,19% (конверсия 18, 81%). Селективность 24,83%.

ПРИМЕР 2

Периодическое получение севофлурана.

В реактор при комнатной температуре загружают ДМФА (49,340 г, 0,675 моля). При перемешивании под слой ДМФА подают гидрофторид (75,600 г, 3,780 моля). Скорость подачи контролируется по температуре реакционной массы, которая не должна превышать температуру проведения синтеза.

К полученному комплексу (124,940 г 0,675 моля) состава (НР)_5,6⋅(ДМФА) добавляют СВХ (146,100 г, 0,675 моля). Реакционную массу выдерживают при температуре 70°C в течение 17 часов при постоянном перемешивании, после чего содержимое промывают водой и высушивают. Получают 143,000 г сырца с содержанием севофлурана (выход) 22,28%, СВХ 76,81% (конверсия 23,19%) и 0,64% ГФИП. Селективность 96,07%.

Примеры 3-21, отражающие зависимость конверсии севохлорана и селективности синтеза севохлорана при периодическом его получении от температуры и продолжительности процесса, сведены в Таблицу 1.

Пример 22

Непрерывное получение севофлурана.

В реактор с ректификационной колонной, снабженной дефлегматором на выходе, загружают ДМФА (2,375 кг, 0,0325 кмоль) и подают гидрофторид. Скорость подачи гидрофторида контролируют по температуре реакционной массы, которая не должна превышать температуру синтеза. После подачи 3,900 кг (0,195 кмоль) гидрофторида его подачу продолжают со скоростью 0,650 кг/час (0,0325 кмоль/час) и начинают подавать СВХ (7,036 кг/час, 0,0325 кмоль/час). Параметры ректификационной колонны и флегмовое число выбираются таким образом, чтобы отношение массовых долей севофлурана к СВХ в реакционной смеси составляло 33,2% к 66,8% соответственно. Температура синтеза - 90°C.

На выходе из дефлегматора получают: 1,186 кг/ч, (0,0325 кмоль/ч) хлорида водорода, 0,020 кг/ч (0,001 кмоль/ч) гидрофторида, 6,500 кг/ч (0,0325 кмоль/ч) севофлурана, 0,100 кг/ч (0,000595 кмоль/ч) ГФИП, следы СВХ (5⋅10^-6 кг/ч, 0,23⋅10^-7 кмоль/ч).

Примеры выполнения изобретения 23-28, при условии синтеза, аналогичном примеру 22, выражающие зависимость содержания севофлурана в потоке из дефлегматора (в флегме) от отношения массовых долей севофлурана к СВХ в реакционной смеси при температуре 90°C, представлены в Таблице 2.

Результаты примеров выполнения изобретения 29-33, при условии синтеза, аналогичном примеру 22, выражающие зависимость содержания севофлурана в потоке из дефлегматора от температуры в реакторе, при отношении массовых долей севофлурана к СВХ в реакционной смеси 33,2% к 66,8%, представлены в Таблице 3.

Таким образом, приведенные примеры подтверждают, что задача, поставленная перед авторами, решена: создан более простой способ получения севофлурана из СВХ с повышением его эффективности, а именно с высоким выходом, селективностью и минимальным количеством примесей (поддающихся легкому отделению).

¹ - севофлуран

² - гидрохлорид

³ - гидрофторид

¹ - гидрохлорид

² - гидрофторид

³ - севофлуран

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана), являющегося ингаляционным анестетиком. Способ заключается в гидрофторировании 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана), которое проводят гидрофторидом в присутствии диметилформамида при температуре 60-120°C. Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с высоким выходом, селективностью и минимальным количеством примесей с использованием простой технологии. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 22 пр.

1. Способ получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) гидрофторированием 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана), отличающийся тем, что фторирование проводят гидрофторидом в присутствии диметилформамида при температуре 60-120°C.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что его проводят с непрерывной подачей реагентов в стехиометрическом соотношении в реакторе с ректификационной колонной, снабженной дефлегматором.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что осуществляют непрерывный рецикл флегмы, поддерживая соотношение севофлорана к севохлорану в реакционной смеси в интервале от 15:85 до 58:42 масс. % соответственно.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реагенты загружают в реактор в стехиометрическом соотношении и проводят фторирование периодически в течение 10-20 часов.