СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(ФТОРМЕТОКСИ)-1,1,1,3,3,3-ГЕКСАФТОРИЗОПРОПАНА (СЕВОФЛУРАНА) Российский патент 2024 года по МПК C07C41/22 C07C43/12 

Изобретение относится к органической химии, к получению частично фторированных простых эфиров, а именно к получению 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана). Севофлуран является ингаляционным анестетиком, который вследствие высокой эффективности и низкой токсичности нашел широкое применение в хирургической практике, в том числе в детской анестезии [Ситкин С.И., Поздняков О.Б. Анестезиология и реаниматология. 2018; (6): 31-35, М.И. Неймарк, В.В. Шмелев, 3.А. Титова, С.А. Хаустова, Б.А. Шадымов, Вестник анестизиологии и реаниматологии, Т. 17, №5 (2020)].

Разработано несколько различных подходов к его получению.

- Получение севофлурана взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола с фторметиловым эфиром, либо же с параформом и фтористым водородом раскрыто в заявке WO 2001068577 (2001). Недостатком этого подхода является необходимость работы с фтористым водородом, агрессивным соединением, требующим для работы оборудование из специальных коррозионостойких материалов.

- Получение севофлурана взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола с диметоксиэтаном в присутствии кислот с получением (CF₃)2CHOCH₂OMe, и взаимодействие полученного метилгексафторизопропилового эфира с фторидом металла в присутствии сильной кислоты описано в заявке Китая 101337863 (А) (2009).

- Получение севофлурана взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола с фторметилметансульфонатом, предварительно полученным из метансульфохлорида, триоксана и фтористого калия раскрыто в патенте Китая 114539035 (В) 2023.

- Наиболее распространенный подход к его получению включает промежуточное получение 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3 - гексафторизопропана (севохлорана) хлорметилированием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола и затем его фторирование.

Согласно заявке США 3476860 (А) (1969) севохлоран получают хлорированием метилового эфира 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола газообразным хлором при облучении лампой накаливания. Этот способ технологически не удобен, поскольку предполагает использование облучения и газообразного хлора.

Наиболее распространены способы, в которых севохлоран получают обработкой 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола 1,3,5-триоксаном (или параформальдегидом) и безводным хлористым алюминием, (например патент США 6100434 (2000)). Недостатком этого способа является снижение качества целевого продукта и образование трудноотделимых примесей за счет образования алюминий-гидрохлоридного полимера.

Преодолеть такое снижение качества севохлорана позволило применение хлорсульфоновой кислоты вместо хлористого алюминия. В патенте РФ 2368597 (2007) раскрыт двухстадийный способ получения севофлурана, где севохлоран получают взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола с триоксаном и хлорсульфоновой кислотой, а затем фторируют фтористым калием в воде в присутствии триэтиламина.

Раскрыты различные способы фторирования севохлорана.

В заявке WO 2021072774 описывается способ получения севофлурана с использованием HF. Согласно этому способу севохлоран, HF и третичный амин нагревают при температуре 40-80°С. Недостатком этого способа является использование высококоррозионного фтористого водорода, что делает процесс нетехнологичным.

В патенте Китая 104529721 (В) (2017) описан способ фторирования севохлорана фторидами щелочных металлов в полиэтиленгликолях с 18-краун-6 эфиром.

В заявке Китая 114671742 (A) (2022) раскрыт способ фторирования севохлорана взаимодействием с фтористым калием в безводном триэтиленгликоле.

В заявке WO 200605548 и заявке США 2006/0205825 раскрывается способ получения севофлурана из севохлорана, включающий фторирование севохлорана фтористым калием в воде при участии катализатора фазового переноса, в качестве которого могут выступать в частности четвертичные аммониевые соли, такие как бензилтриэтиламмоний хлорид. При использовании способа достигается выход севофлурана выше 50%, а содержание продуктов гидролиза порядка 15%. В статье [Bieniarz С., Journal of Fluorine Chemistry, 2000, 106(1), p. 99-102] описано двухстадийное получение севофлурана из 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола с использованием на первой стадии в качестве хлорметилирующего агента хлористого алюминия и тримера формальдегида с выделением севохлорана с помощью воды и хлористого водорода. Вторая стадия заключается во фторировании полученного севохлорана фтористым калием в среде полиэтиленгликоля и последующем выделениии из реакционной массы севофлурана с чистотой 99-95% и общим выходом 65-70%.

В заявке РФ 2005107467 описывается получение севофлурана взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола с триоксаном и хлористым алюминием при охлаждении, с последующим добавлением соляной кислоты и воды, промывкой и нейтрализацией с получением севохлорана, который смешивают с растворителем триэтаноламином и порошкообразным фторидом калия при нагревании до 85-95°С, с добавлением воды в реакционную смесь и выделением севофлурана.

В патенте США 6100434 (2000) описан способ получения севохлорана взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола с 1,3,5-триоксаном или параформальдегидом в присутствии хлористого алюминия. Полученный севохлоран фторируют фтористым калием или натрием в среде растворителя - полиэтиленгликоля и сорастворителя - воды. Выход получаемого продукта колеблется от 71 до 87%.

Наиболее близким к заявляемому способу представляется способ, описанный в патенте РФ 2368597(2007). В нем раскрывается способ получения севофлурана взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола с 1,3,5-триоксаном или параформальдегидом и хлорсульфоновой кислотой с последующим выделением 2- (хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана) и обработкой его фторидом щелочного металла или аммония в водном растворе в присутствии триэтиламина. При этом удается получить сырец конечного продукта чистой около 80% с выходом порядка 60% в пересчете на чистый продукт.

Поскольку севофлуран используется в медицине, важным этапом его производства является очистка до требуемой для медицинских целей чистоты. Это чистота не ниже 99,99%, при этом еще существуют дополнительные требования к остаточному количеству отдельных примесей.

Задачей предлагаемого изобретения явилась разработка способа получения севофлорана как можно более высокой чистоты, при этом несложного в осуществлении и позволяющего в дальнейшем осуществлять очистку до чистоты, требуемой в медициских целях. Задача решается заявленным способом получения севофлурана из 1,1,1,3,3,3 -гексафторизопропанола, включающим получение севохлорана взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола с параформом или триоксаном в хлорсульфоновой кислоте, выделение севохлорана путем отмывки его водой и последующей ректификации, и фторирование севохлорана, отличающийся тем, что фторирование севохлорана осуществляют взаимодействием его с фтористым калием при кипячении в водном ацетонитриле в присутствии триэтилбензиламмоний хлорида в качестве катализатора межфазного переноса, и целевой продукт чистотой выше 99,9% выделяют непосредственно из реакционной смеси ректификацией.

Стадия получения севохлорана в заявляемом способе осуществляется подобно тому, как описано в патенте РФ 2368597 (2007). Хлорсульфоновую кислоту прибавляют при охлаждении к смеси ГФИП и параформа (или триоксана) при охлаждении до -5-0°С, после чего в заявляемом способе реакционную смесь выдерживают при температуре 25-30°С 24 часа. Более длинная выдержка в заявляемом способе при немного большей температуре позволяет повысить конверсию 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола, а также использовать меньшее количество триоксана или параформа. В отличие от прототипа в заявляемом способе на стадии фторирования севохлорана используется смесь растворителей-вода-ацетонитрил, а также используется триэтилбензиламмоний хлорид в качестве межфазового переносчика при следующем массовом соотношении реагентов:севохлоран:калий фтористый:ацетонитрил:вода:триэтилбензиламмоний хлорид - 1:0,4-0,6:0,7-1:1-1,3:0,2-0,4. Температура реакции поддерживают около 70°С в течение 10 часов, а затем производят отгонку продукта из реакционной смеси в режиме ректификации, в результате чего получают продукт чистотой 99,9% с выходом 70-75%.

Техническим результатом заявляемого изобретения является способ получения севофлурана, позволяющий получать его с чистотой выше 99,9% с высоким выходом, по сравнению с прототипом это повышение чистоты и выхода получаемого по заявляемому способу севофлурана.

Технический результат достигается за счет того, что использование смеси растворителей ацетонитрил - вода с межфазовым переносчиком в заявляемом способе позволяет, во первых, достичь высокой конверсии севохлорана, и что очень важно, создает условия для выделения продукта чистотой 99,9% ректификацией прямо из реакционной смеси, что в дальнейшем упрощает его дальнейшую очистку до медицинской чистоты. Осуществление способа иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. 1.2-(Хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан (Севохлоран)

В трехгорлую колбу объемом 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром и капельной воронкой помещают 481 г (2,86 моль) 1,1,1,3,3,3-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола и 105 г (3,50 моль в расчете на мономер) параформа, перемешивают и охлаждают смесью льда с солью до температуры 0°С. К образовавшейся взвеси медленно по каплям добавляют 430 г (3,7 моль) хлорсульфоновой кислоты и перемешивают в течение 24 часов, постепенно доведя температуру реакционной массы доводят до комнатной. Затем перегоняют в вакууме при 100 Торр на водяной бане до 80°С в кубе и 30°С в парах. Получают 571 г севохлорана, чистотой по данным ГХ 97%, лит. т. кип. 77-78°С. Выход 92%.

Пример 2. 2-(Фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан (Севофлуран)

В четырехгорлую колбу объемом 0,5 л, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и обратным холодильником, соединенным на выходе со склянкой Тищенко, с конц. H₂SO₄, последовательно загружают 140 г воды, 126 мл (100 г) ацетонитрила, 20 г (0,09 моль) триэтилбензиламмонийхлорида (ТЭБАХ), 40 г (0,69 моль) KF и 100 г (0,46 моль) севохлорана. Реакционную массу нагревают до кипения на водяной бане (до температуры 72-75°С) и кипятят в течение 4 часов. Затем обратный холодильник заменяют колонкой длиной 20-25 см с ректификационной головкой, прямым холодильником, алонжем и приемной колбой и отбирают фракцию до температуры 60°С, температура куба при этом не превышает 100°С. Получают 65 г севофлурана чистотой 99,9% по ГХ. Выход 70%.

Пример 3. 2-(Фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан (Севофлуран)

В четырехгорлую колбу объемом 0,5 л, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и обратным холодильником, соединенным на выходе со склянкой Тищенко, с конц. H₂SO₄, последовательно загружают 100 г воды, 89 мл (70 г) ацетонитрила, 40 г (0,18 моль) триэтилбензиламмонийхлорида (ТЭБАХ), 60 г (1,0 моль) KF и 100 г (0,46 моль) севохлорана. Реакционную массу нагревают до кипения на водяной бане (до температуры 72-75°С) и кипятят в течение 6 часов. Затем обратный холодильник заменяют колонкой длиной 20-25 см с ректификационной головкой, прямым холодильником, алонжем и приемной колбой и отбирают фракцию до температуры 60°С, температура куба при этом не превышает 100°С. Получают 69 г севофлурана чистотой 99,8% по ГХ. Выход 74%.

Пример 4. 1.2-(Хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан (Севохлоран)

В реактор загрузили 35 кг (208 моль) ГФИП, при перемешивании добавили 7,5 кг (250 моль) параформа, реакционную смесь охладили до температуры (-5-0)°С и при перемешивании к полученной смеси медленно добавляли в течение 10 ч 23 кг (198 моль) хлорсульфоновой кислоты, поддерживая температуру (-5…0)°С. В конце подачи хлорсульфоновой кислоты охлаждение сняли, чтобы температура реакционной массы поднялась до 15-25°С. Затем реакционную массу перемешивали при температуре 25-30°С в течение 24 часов. Перемешивание остановили, выдержали реакционную смесь 1 час и разделили слои. Отделили верхний органический слой массой 42 кг и перегнали, отбирая 5% предгона. После получения отгона 38 кг, процесс приостановили и слили куб. Куб отмыли равным количеством воды по массе, разделили слои получили еще 3 кг севохлорана, его отправляют на синтез севохлорана в рецикл. Выход 94% без учета конверсии.

Пример 5. 2.2-(Фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан (Севофлуран)

В реактор, снабженный ректификационной колонной, загрузили 42,18 кг воды, 19,78 кг фторида калия, 11,63 кг ТЭБАХ, 30 кг ацетонитрила, и 38 кг севохлорана. Реакционную массу нагрели до 70°С и выдержали 10 часов при температуре 68-70°С. Затем температуру теплоносителя повысили на 10-15°С, и отобрали предгон до температуры 54°С, после чего начали отбор продукта. По завершении отгонки получают 26 кг севофлурана 99,9%, отгонку завершают, когда температура в парах начинает резко повышаться (до 72°С). Выход 74%.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к методу синтеза 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана), ингаляционного анестетика, применяемого в медицине. Способ включает получение севохлорана взаимодействием гексафторизопропанола с параформом или триоксаном в хлорсульфоновой кислоте, выделение севохлорана путем отмывки его водой и последующую ректификацию. Дальнейшее фторирование севохлорана характеризуется тем, что осуществляют взаимодействием его с KF при кипячении в водном ацетонитриле в присутствии триэтилбензиламмоний хлорида в качестве катализатора межфазного переноса, и целевой продукт выделяют непосредственно из реакционной смеси ректификацией. Техническим результатом изобретения является предоставление способа получения целевого продукта с чистотой выше 99,9% и с высоким выходом. 1 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Способ получения севофлурана из гексафторизопропанола, включающий получение севохлорана взаимодействием гексафторизопропанола с параформом или триоксаном в хлорсульфоновой кислоте, выделение севохлорана путем отмывки его водой и последующей ректификации и фторирование севохлорана, отличающийся тем, что фторирование севохлорана осуществляют взаимодействием его с фтористым калием при кипячении в водном ацетонитриле в присутствии триэтилбензиламмоний хлорида в качестве катализатора межфазного переноса, и целевой продукт чистотой выше 99,9% выделяют непосредственно из реакционной смеси ректификацией.

2. Способ по п. 1, в котором фторирование осуществляют при массовом отношении реагентов севохлоран:калий фтористый:ацетонитрил:вода:триэтилбензиламмоний хлорид - 1:0,4-0,6:0,7-1:1-1,2:0,2-0,4.