СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ МОНОФТОРМЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ Российский патент 2001 года по МПК C07C41/22 C07C43/12 

Изобретение относится к способу получения монофторметиловых эфиров и, в частности, фторметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира (севофлурана), в котором выходы требуемых продуктов улучшены по сравнению с ранее используемыми в этой области способами.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В последнее время были раскрыты фторированные эфиры, которые обладают анестезирующими свойствами посредством ингаляции. В числе этих анестезирующих средств находятся десфлуран (CF₃CHFOCHF₂), изофлуран (CF₃CHClOCHF₂), энфлуран (HClFCCF₂OCHF₂) и севофлуран ((CF₃)₂CHOCH₂F). Севофлуран представляет собой полезное ингаляционное анестезирующее средство благодаря его быстрому действию и быстрому восстановлению, которые представляют желательные характеристики современных ингаляционных анестезирующих средств. Севофлуран вводится посредством ингаляции теплокровным животным, вдыхаемым и выдыхаемым воздух, в количестве от примерно 1% до 5% по объему в смеси с кислородом или газообразной смеси, содержащей кислород в количестве, достаточном для поддержания дыхания.

Патенты США N 3683092 и N 3689571 раскрывают применение севофлурана в качестве ингаляционного анестезирующего средства и его синтез путем реакции хлорметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира с избытком фторида калия в высококипящем растворителе, сульфолане, при 120^oC, чтобы заместить хлор хлорметильной группы на фтор. Эти патенты также раскрывают способ получения севофлурана путем реакции гексафторизопропанола с диметилсульфатом и раствором гидроокиси натрия и последующего фторирования полученного метил 2,2, 2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира трехфтористым бромом. Патент США N 4328376 раскрывает процесс отделения севофлурана от побочного продукта олефина, получаемого в способе, подобном тому, который описан в патенте США N 3689571.

Другие способы синтеза севофлурана описаны в следующих патентных публикациях: патент США N 3897502 - фторирование метил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира посредством 20%-ного фтора в аргоне; патенты США N 4250334 и N 4469898 - фторметилирование гексафторизопропанола с использованием фтористого водорода, формальдегида и серной кислоты или других дегидратирующих агентов; патент N США 4874901 - реакция хлорметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира с неразбавленным фторидом калия при условиях высокой температуры и давления; и международная заявка РТС Int. Appl. WO 97 25303 - реакция гексафторизопропанола и бис(трифторметиловым) эфиром.

Авторы Okazaki et al. в J.Fluorine Chem. 1974, 4 (4), 387 описывают электрохимическое фторирование, которое приводит к фторметиловому эфиру. Немецкий патент N 2520962 описывает синтез фторметиловых эфиров из хлорметиловых эфиров с фтористым водородом при 125 -149^oC в присутствии фторокиси хрома. Авторы Bensoam et. al. в Tetrahedron Lett. 1979, 4, 353 описывают синтез фторметиловых эфиров путем обмена галогена с тетраалкилфторфосфоранами. И, наконец, немецкий патент N 2823969 раскрывает способ получения органических фтористых соединений, включающих монофторметиловые эфиры, путем реакции соответствующих органических хлоридов или бромидов с выбранными гидрофторидными аминами. Гидрофторид триэтиламина и гидрофторид пиперидина являются специфическими примерами фторирующих агентов, используемых для получения таких органических фтористых соединений, которые обычно получают с выходом от примерно 40 до 80%.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается синтез определенных монофторметиловых эфиров, в частности севофлурана, который характеризуется улучшенными выходами по сравнению с известными ранее способами.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ фторирования определенных монохлорметиловых эфиров с гидрофторидными солями стерически затрудненных третичных аминов с получением соответствующих монофторметиловых эфиров. Более конкретно, изобретение относится к способу получения фторметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил-)этилового эфира (севофлурана и -(CF₃)₂CHOCH₂F), включающему взаимодействие хлорметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира с гидрофторидом диизопропилэтиламина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится, в основном, к способу фторирования монохлорметиловых эфиров с гидрофторидными солями стерически затрудненных третичных аминов с получением соответствующих монохлорметиловых эфиров. Исходные материалы настоящего изобретения монохлорметиловые эфиры являются известными соединениями и представлены общей формулой

где A представляет фторированный низший алкил, фтор или хлор и R₁ и R₂ независимо выбирают из водорода, низшего алкила, разветвленного низшего алкила, фторированного низшего алкила, фтора и хлора при условии, что, по крайней мере, один из A, R₁ или R₂ представляет фторированный низший алкил, низший алкил или разветвленный низший алкил. Фторирование вышеупомянутых монохлорметиловых эфиров посредством гидрофторидных солей стерически затрудненного третичного амина приводит к монофторметиловым эфирам, представленных формулой:

A, R₁ или R₂ такие, как указано выше.

В предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к способу получения фторметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира (севофлурана) путем взаимодействия хлорметил 2,2, 2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира гидрофторидной солью со стерически затрудненного третичного амина.

Предпочтительные стерически затрудненные третичные амины, используемые в способе настоящего изобретения, выбираются из аминов, которые представлены формулой

где X, Y и Z представляют группы низшего алкила, по крайней мере, одна из которых представляет разветвленный низший алкил или циклоалкильную группу. Примеры характерных разветвленных низших алкильных или циклоалкильных групп, представленные в соединениях вышеупомянутой формулы, включают изопропил, трет-бутил, неопентил, циклогексил и подобные. В предпочтительном варианте изобретения затрудненный третичный амин представляет собой диизопропилэтиламин.

Используемый в описании термин "низший алкил" означает насыщенные алкильные группы, содержащие 1-6 атомов углерода, с прямой цепью, если специально не указано иное. Используемый в описании термин "фторированный низший алкил" означает насыщенные алкильные группы, содержащие 1-6 атомов углерода и замещенные, по крайней мере, одним фтором предпочтительной фторированной низшей алкильной группой, является трифторметил.

Гидрофторидная соль стерически затрудненного третичного амина, используемая в реакции настоящего изобретения, образуется действительно in situ, как будет признано специалистом в области химии фторуглеродов. В то время как реагент описанной здесь реакции упоминается как гидрофторидная соль, это представляет собой применение описанных стерически затрудненных третичных аминов, которые обеспечивают улучшенные выходы данного синтеза. Гидрофторидные соли данных аминов могут быть образованы in situ путем сочетания безводного фтористого водорода с примерно одним молярным эквивалентом стерически затрудненного третичного амина, например диизопропилэтиламина. Альтернативно предварительно полученный стабильный комплекс стерически затрудненного третичного амина и трисфтористого водорода может быть добавлен к реакционной смеси и обработан двумя молярными эквивалентами свободного третичного амина с образованием трех молярных эквивалентов гидрофторидной соли стерически затрудненного третичного амина in situ. В соответствии с настоящим изобретением гидрофторидную соль стерически затрудненного третичного амина смешивают с предшественником монохлорметиловым эфиром и полученную смесь нагревают в течение соответствующего времени, достаточного для образования продукта монофторметилового эфира.

Превращение монохлорметиловых эфиров в монофторметиловые эфиры путем нагревания с гидрофторидной солью стерически затрудненного третичного амина по настоящему изобретению может проводиться в отсутствие растворителя или в присутствии растворителя, например, высококипящего инертного растворителя, такого как 1-метил-2-пирролидинон, сульфолан или подобные. В предпочтительном воплощении изобретения реакцию проводят без дополнительного растворителя, используя избыток реактанта монохлорметилового эфира, который также успешно действует в качестве растворителя. Превращение монохлорметиловых эфиров в монофторметиловые эфиры в соответствии с настоящим изобретением можно проводить при повышенных температурах, в интервале 50 - 100^oC, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде под давлением. В предпочтительном воплощении изобретения реакцию проводят при температуре флегмы монохлорметилового эфира.

Использование в настоящем изобретении гидрофторидных солей стерически затрудненного третичного амина для превращения монохлорметиловых эфиров в монофторметиловые эфиры является существенным усовершенствованием по сравнению с использованием ранее гидрофторида триэтиламина и гидрофторида пиперидина, как описано в немецком патенте N 2823969. Полученные в настоящем изобретении выходы требуемого продукта превосходят выходы, полученные при использовании ранее описанных гидрофторидных солей амина, о чем свидетельствуют примеры, приведенные ниже. В отличие от гидрофторидных солей аминов предшествующего уровня техники, показано, что соединения настоящего изобретения значительно не алкилируются в реакции. Алкилирование гидрофторидных солей менее затрудненных аминов предшествующего уровня техники с образованием четвертичной аммониевой соли как побочного продукта реакции до сих пор не было описано в литературе. Соответственно лучшие выходы, полученные при использовании стерически затрудненных третичных аминов в способе изобретения, являются результатом отмены этой неописанной до сих пор побочной реакции.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение и следует понимать, что приведенные здесь данные никоим образом не ограничивают объема изобретения.

ПРИМЕР 1
Получение фторметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира с использованием гидрофторида диизопропилэтиламина.

В хорошо действующем вытяжном шкафу жидкий фтористый водород (85,1 г, 4,25 моль) переносят в литровый реакционный сосуд из тефлона, охлажденный в холодной бане со смесью сухой лед/ацетон. Сосуд снабжают конденсатором сухого льда, термопарой и дополнительной воронкой и добавляют порцию хлорметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира (80,1 г). Медленно добавляют раствор диизопропилэтиламина (249,0 г, 1,93 моль) в хлорметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этиловом эфире (271,0 г) при поддерживании внутренней температуры в интервале от -5 до 10^oC. По окончании добавления смесь переносят в двухлитровую стеклянную длинногорлую колбу, и тефлоновый сосуд промывают раствором диизопропилэтиламина (307,0 г, 2,38 моль) в хлорметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этиловом эфире (180,0 г), который также переносят в стеклянную колбу. Дополнительное количество 850 г хлорметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира добавляют в реакционную колбу, чтобы довести полное количество до 1381,1 г (6,38 моль). Эту смесь нагревают при температуре образования флегмы в течение 16 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды к реакционной смеси добавляют воду (700 мл) и после энергичного встряхивания образующиеся слои разделяют. Нижний органический слой дополнительно промывают 700 мл разбавленной соляной кислоты (35 мл 12 N HCl в 665 мл воды). Органический слой (1259,7 г) анализируют с помощью ЯМР и газовой хроматографии, которые показывают, что он состоит из 63,6% фторметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира (севофлурана) и 35,4% регенерированного хлорметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира, что составляет 95% выход севофлурана относительно израсходованного исходного материала.

ПРИМЕР 2
Получение фторметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этилового эфира с использованием гидрофторида триэтиламина.

Триэтиламин (5,0 г, 49,4 ммоль) добавляют к раствору комплекса триэтиламина с трис-фтористым водородом (4,0 г, 24,8 ммоль) в хлорметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этиловом эфире (32,28 г, 149,1 ммоль). Смесь нагревают при температуре образования флегмы в течение 16 часов, при этом выпадают твердые частицы. Осадок состоит из гидрохлорида триэтиламина и нежелательной соли четвертичного основания (1,1,1,3,3,3-гексафторизопропоксиметил)триэтиламмоний хлорида, образованной при взаимодействии хлорметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира с триэтиламином. После охлаждения до температуры окружающей среды к реакционной смеси добавляют воду (50 мл) и после энергичного встряхивания для растворения всех твердых частиц нижний органический слой отделяют. Органический слой (27,98 г) анализируют с помощью ЯМР и газовой хроматографии и обнаруживают, что он состоит из 42,3% фторметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира (севофлурана) и 57,5% регенерированного хлорметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил) этилового эфира. Это соответствует 79% выходу севофлурана относительно израсходованного исходного материала.

ПРИМЕР 3
Получение фторметил 1,1,2,3,3,3-гексафторпропилового эфира с использованием гидрофторида диизопропилэтиламина.

Диизопропилэтиламин (56 мл, 320 ммоль) добавляют к раствору хлорметил 1,1,2,3,3,3-гексафторпропилового эфира (98,8 г, 440 ммоль, 96% чистоты) и комплекса диизопропилэтиламина с трис-фтористым водородом (30,7 г, 160 ммоль), предварительно полученного путем реакции диизопропилэтиламина с тремя молярными эквивалентами безводного фтористого водорода. Смесь нагревают при температуре образования флегмы под азотом в течение 12 часов. При охлаждении смесь затвердевает. Добавляют воду (100 мл) при быстром перемешивании. Нижний слой высушивают над CaCl₂ и получают 83 г темной жидкости. ЯМР анализ показывает, что жидкость состоит из 88% фторметил 1,1,2,3,3,3-гексафторпропилового эфира, 8% регенерированного хлорметил 1,1,2,3,3,3-гексафторпропилового эфира и 4% дихлорметил 1,1,2,3,3,3-гексафторпропилового эфира, примесь, присутствующая в исходном хлорметиловом эфире. Перегонка дает 64 г фторметил 1,1,2,3,3,3-гексафторпропилового эфира в виде прозрачной бесцветной жидкости (точка кипения 68^oC), 78% выход относительно количества израсходованного исходного материала. Использование гидрофторида триэтиламина при прочих равных реакционных условиях приводит к значительно меньшему выходу (52%) требуемого фторметилового эфира.

ПРИМЕР 4
Получение фторметилового эфира 1,2,2,2-тетрафторэтилдиизопропилэтиламина с использованием гидрофторида.

Диизопропилэтиламин (6,97 мл, 40,0 ммоль) добавляют к раствору хлорметил 1,2,2,2-тетрафторэтилового эфира (9,99 г, 60,0 ммоль) и комплекса диизопропилэтиламина и трис-фтористого водорода (3,78 г, 20,0 ммоль), предварительно полученного путем реакции диизопропилэтиламина с тремя молярными эквивалентами безводного фтористого водорода. Смесь нагревают при температуре образования флегмы под азотом в течение 10 часов. После охлаждения смесь представляет хорошо диспергированную суспензию. Охлажденную льдом воду (10 мл) добавляют при быстром перемешивании. Нижний слой сушат над CaCl₂ и получают 8,44 г желтоватой жидкости. ЯМР анализ показывает, что эта жидкость состоит из 73% фторметил 1,2,2,2-тетрафторэтилового эфира, 18% регенерированного хлорметил 1,2,2,2-тетрафторэтилового эфира и 7% гидрохлорида диизопропилэтиламина. Это соответствует 81% выходу требуемого фторметилового эфира относительно израсходованного исходного материала. Использование гидрофторида триэтиламина при прочих равных условиях реакции приводит к значительно меньшему выходу (35%) требуемого фторметилового эфира.

Изобретение относится к способу получения монофторметилового эфира путем взаимодействия соответствующего монохлорметилового эфира с гидрофторидной солью стерически затрудненного третичного амина. Процесс ведут при нагревании при повышенных температурах, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде под давлением. Монофторметиловый эфир представлен формулой

где А представляет фторированный низший алкил, фтор или хлор и R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, разветвленного низшего алкила, фторированного низшего алкила, фтора и хлора при условии, что по крайней мере один из A, R₁ или R₂ представляет фторированный низший алкил, низший алкил или разветвленный низший алкил. В результате увеличивается выход монофторметилового эфира. 6 з.п.ф-лы.

1. Способ получения монофторметилового эфира, представленного формулой

где A представляет фторированный низший алкил, фтор или хлор;
R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, разветвленного низшего алкила, фторированного низшего алкила, фтора и хлора при условии, что по крайней мере один из A, R₁ или R₂ представляет фторированный низший алкил, низший алкил или разветвленный низший алкил,
путем взаимодействия соответствующего монохлорметилового эфира с гидрофторидной солью стерически затрудненного третичного амина при нагревании при повышенных температурах, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде под давлением. 2. Способ по п.1, в котором стерически затрудненный третичный амин представлен формулой

где X, Y и Z независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, разветвленного низшего алкила и циклического низшего алкила при условии, что по крайней мере одна из них состоит из разветвленного низшего алкила или циклоалкильной группы. 3. Способ по п.2, в котором X представляет этильную группу и каждый из Y и Z представляет изопропильную группу. 4. Способ по п.1, в котором указанный монофторметиловый эфир представляет фторметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этиловый эфир, указанный монохлорметиловый эфир представляет хлорметил 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этиловый эфир и указанная гидрофторидная соль стерически затрудненного третичного амина представляет гидрофторидную соль диизопропилэтиламина. 5. Способ по п.1, в котором указанную реакцию осуществляют в присутствии растворителя. 6. Способ по п.5, в котором реакцию осуществляют при температуре флегмы реакционной смеси. 7. Способ по п.1, в котором реакцию осуществляют с использованием избытка исходного материала хлорметилового эфира относительно количества гидрофторидной соли диизопропилэтиламина в отсутствии добавленного растворителя.