ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ГИДРОКСИЛИРОВАННЫЙ НЕБИВОЛОЛ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/352 A61K45/06 A61P9/00 

Данная заявка испрашивает приоритет согласно 35 USC §119 предварительной заявки США 60/648551, поданной 31 января 2005 г., и предварительной заявки США № 60/755856, поданной 3 января 2006 г.

Область техники, к которой относится изобретение

Метаболиты небиволола обладают фармакологическими свойствами, которые могут быть полезными при лечении различных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, которые могут включать гипертензию, атеросклероз и застойную сердечную недостаточность. В частности, небиволол и его основные метаболиты могут оказывать влияние на метаболизм NO, независимо от β₁-селективных взаимодействий, и установлено благоприятное действие метаболитов небиволола на высвобождение эндотелиальной NO в эндотелии при лечении сердечно-сосудистых расстройств. Данное изобретение описывает гидроксилированные метаболиты небиволола, композиции, содержащие, по меньшей мере, один гидроксилированный метаболит небиволола, и способы применения таких композиций для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и расстройств.

Уровень техники

Продукция эндотелиальной окиси азота в норме является важной для поддержания функции сосудов. Увеличение высвобождения эндотелиальной NO приводит к снижению сократимости клеток гладкой мускулатуры и уменьшению резистентности сосудов. Однако в условиях гипертензии и гиперлипидемии дисфункция эндотелия приводит к заметному уменьшению высвобождения NO, приводя к 1) повышенному сужению сосудов и спазму сосудов; 2) более высокой инфильтрации моноцитов и LDL; 3) пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов; 4) повышенному окислительному стрессу и 5) повышенной агрегации тромбоцитов. Предполагается, что соединения, способные восстанавливать функцию эндотелия и метаболизм NO, могут иметь пригодность при лечении различных сердечно-сосудистых расстройств, включая заболевание коронарной артерии и сердечную недостаточность.

Сущность изобретения

Гидроксилированные метаболиты небиволола повышают высвобождение NO из препаратов человеческих эндотелиальных клеток в зависимости от концентрации после разовой обработки. Кроме того, несколько гидроксилированных метаболитов небиволола, включая, но не ограничиваясь этим, 4-гидрокси-6,6'-дифтор-, 4-гидрокси-5-фенол-6,6'-дифтор- и 4-гидрокси-8-фено-6,6'-дифтор-, обладают способностью повышать высвобождение NO в человеческих эндотелиальных клетках после многократной обработки. Данное изобретение относится к гидроксилированным метаболитам небиволола и композициям, содержащим небиволол и/или, по меньшей мере, один гидроксилированный метаболит небиволола и/или, по меньшей мере, один препарат, применяемый для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, данное изобретение относится к способам лечения и/или профилактики сосудистых заболеваний, характеризующихся недостаточностью окиси азота, введением, по меньшей мере, одного гидроксилированного метаболита небиволола, который способен высвобождать терапевтически эффективное количество окиси азота в место-мишень, пораженное сосудистым заболеванием. Также данное изобретение относится к лечению и/или профилактике мигрени введением, по меньшей мере, одного гидроксилированного метаболита небиволола. Также данное изобретение можно использовать в комбинации с или в качестве одного лечения метаболических нарушений.

Краткое описание фигур

Фигура 1: влияние небиволола и метаболитов на максимальное высвобождение NO из человеческих эндотелиальных клеток после обработки (обработка 50 мкМ) в остром опыте.

Фигура 2: влияние небиволола и метаболитов на максимальное высвобождение NO из человеческих эндотелиальных клеток после обработки (обработка 50 мкМ) в остром опыте.

Фигура 3: влияние небиволола и метаболитов на максимальное высвобождение NO из человеческих эндотелиальных клеток после обработки (обработка 10 мкМ) в остром опыте.

Фигура 4: показывает пик высвобождения NO после обработки ацетилхолином, небивололом и метаболитами небиволола (обработка 5 мкМ).

Фигура 5: показывает зависимость концентрация-ответная реакция после обработки метаболитами небиволола в остром опыте.

Фигура 6: показывает зависимость концентрация-ответная реакция после обработки небивололом, энантиомерами небиволола и 4-гидроксинебивололом в остром опыте.

Фигура 7: показывает количество высвобожденной NO после разовой обработки препаратом (1,0 мкМ) HUVEC, выделенных от белокожих (пустые колонки) и чернокожих американцев-доноров (заштрихованные колонки) с использованием гидроксилированного небиволола. Значения представляют среднее значение±среднее отклонение (n=5).

Фигура 8: мишеневые хиральные метаболиты для синтеза - (R,S,S,S) - 10 соединений.

Фигура 9: синтез амина 1.

Фигура 10: синтез эпоксида 1.

Фигура 11: синтез амина 2, часть 1.

Фигура 12: синтез амина 2, часть 2.

Фигура 13: синтез эпоксида 2.

Фигура 14: синтез амина 3.

Фигура 15: синтез эпоксида 3.

Фигура 17: синтез амина 4.

Фигура 18: синтез эпоксида 4.

Фигура 18а: сочетание амина-Х и эпоксида-Y с получением мишеневых гидроксилированных метаболитов небиволола, часть 1.

Фигура 18b: сочетание амина-Х и эпоксида-Y с получением мишеневых гидроксилированных метаболитов небиволола, часть 2.

Подробное описание изобретения

Определения

Для удобства перед дальнейшим описанием настоящего изобретения обобщаются некоторые термины, используемые в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения. Данные определения следует трактовать в свете остального описания, и они понимаются специалистами в данной области. Если не определено иначе, то все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, обычно понимаемое специалистами в данной области.

Существительные в единственном числе используются здесь для обозначения одного или более чем одного (т.е. по меньшей мере, одного) объекта. В качестве примера «элемент» означает один или более чем один элемент.

«Примерно в то же время» означает, что примерно в течение 30 мин введения одного соединения (небиволол) пациенту, вводят другое активное соединение(я). Также выражение «примерно в одно и то же время» включает одновременное введение соединений.

Выражение «ингибитор конвертирующего ангиотензин фермента» или «ингибитор АСЕ», в том смысле, в котором оно здесь используется, относится к соединению, которое ингибирует любой фермент из конвертирующего ангиотензина в его любую форму.

Ингибиторы конвентирующего ангиотензин фермента (АСЕ): ингибиторы АСЕ являются эффективными антигипертензивными средствами, которые конкурентно ингибируют конвертирующие ангиотензин ферменты и предупреждают превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Неограничивающие примеры ингибиторов АСЕ включают алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприлат, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл. Другие ингибиторы АСЕ можно установить с использованием стандартных аналитических методов, известных специалистам в данной области.

Выражение «антагонист рецептора ангиотензина II» или «ARB» относится к соединению, которое связывается с рецептором на ангиотензине II, но не вызывает каких-либо физиологических изменений, если не присутствует другой лиганд рецептора.

Антагонист рецептора ангиотензина II (ARB): ARB представляют собой эффективные антигипертензивные средства, которые обладают очень благоприятной характеристикой в отношении проявления побочных эффектов. Их механизм действия связан с избирательным блокированием сосудорасширяющего медиатора и действием ангиотензина в отношении секреции альдостерона. Неограничивающие примеры ARB включают кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан и валсартан. Другие АRB можно установить с использованием стандартных аналитических методов, известных специалистам в данной области.

Термин «антагонист» является признанным в данной области и относится к соединению, которое связывается с рецептором, но не вызывает каких-либо физиологических изменений, если не присутствует другой лиганд рецептора.

Термин «биодоступный» является признанным в данной области и относится к форме предмета изобретения, которая позволяет ему или части вводимого количества всасываться, включаться или быть иначе физиологически доступным для субъекта или пациента, которому его вводят.

«Чернокожий» относится к человеку африканского происхождения или афро-американцу, но не обязательно ограничивается африканским происхождением (например, выходцы из стран Карибского моря).

«Терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения и/или композиции, которое является эффективным для достижения предназначенной цели.

Выражение «сердечно-сосудистое средство» или «сердечно-сосудистый препарат» относится к лекарственному соединению, который пригоден для лечения или профилактики сердечно-сосудистого заболевания. Неограничивающие примеры подходящих соединений включают (1) диуретики тиазидового ряда (включающие хлортиазид (диурил), хлорталидон, гидрохлортиазид, политиазид (ренез), индапамид (лозол) и метолазон (микрокс, зароксолин)); (2) «петлевые» диуретики (включающие буметанид (бумекс) и фуросемид (лазикс), торсемид (демадекс)); (3) калий-сберегающие диуретики (включающие амилорид (мидамор) и триамтерен (дирений)); (4) блокаторы рецептора альдостерона (включающие эплеренон (инспра) и спиронолактон (альдактон)); (5) бета-блокаторы (включающие атенолол (тенормин), бетаксолол (керлон), бизопролол (зебета), метопролол (лопрессор), метопролол с длительным высвобождением (топрол XL), надолол (коргард), пропранолол (индерал), пропранолол длительного действия (индерал LA) и тимолол (блокадрен)); (6) бета-блокаторы с характерной симпатомиметической активностью (включающие ацебутолол (сектрал), пенбутолол (леватол) и пиндолол); (7) объединенные альфа- и бета-блокаторы (включающие карведилол (корег) и лабеталол (нормодин, трандат)); (8) ингибиторы АСЕ (включающие беназеприл (лотензин), каптоприл (капотен), эналаприл (вазотек), фозиноприл (моноприл), лизиноприл (привинил, зестрил), моэксеприл (униваск), периндоприл (ацеон), хинаприл (аккуприл), рамиприл (алтак) и трандолаприл (мавик)); (9) антагонисты ангиотензина II (кандесартан (атаканд), эпросартан (теветен), ирбесартан (авапро), лосартан (козаар), олмесартан (беникар), (микардис) и валсартан (диован); (10) блокаторы кальциевых каналов, не относящиеся к дигидропиридинам (включающие дилтиазем с длительным высвобождением (кардизем CD, дилакор XR, тиазак), дилтиазем с длительным высвобождением (кардизем LA), верапамил с немедленным высвобождением (калан, изоптин), верапамил длительного действия (калан SR, изоптин SR) и верапамил-Coer (ковера HS, верелан РМ)); (11) дигидропиридины, блокаторы кальциевых каналов (включающие амлодипин (норваск), фелодипин (плендил), израдипин (ДинаСирк CR), никардипин с длительным высвобождением (карден SR), нифедипин длительного действия (адалат СС, прокардиа XL) и низолдипин (сулар)); (12) альфа₁-блокаторы (включающие доксазосин (кардура), празосин (минипресс) и теразосин (хитрин)); (13) альфа₂-агонисты центрального действия и другие препараты центрального действия (включающие клонидин (катапрес), клонидин пластырь (катапрес-TTS), метилдофа (альдомет), резерпин и гуанфацин); (14) сосудорасширяющие агенты прямого действия (включающие гидралазин (апресолин) и миноксидил (лонитен); (15) ACEI и ССВ (включающие амлодипин/беназеприл гидрохлорид, эналаприл малеат/фелодипин и трандолаприл/верапамил); (16) ACEI и диуретики (включающие беназеприл/гидрохлортиазид, каптоприл/гидрохлортиазид, эналаприл малеат/гидрохлортиазид, лизиноприл/гидрохлортиазид, моэксиприл HCl/гидрохлортиазид и хинаприл/гидрохлортиазид; (17) ARB и диуретики (включающие кандесартан цилексетил/гидрохлортиазид, эпросартан мезилат/гидрохлортиазид, ирбесартан/гидрохлортиазид, лосартан калиевая соль/гидрохлортиазид, телмисартан/гидрохлортиазид, валсартан/гидрохлортиазид; (18) бета-блокаторы и диуретики (включающие атенолол/хлорталидон, бизопролол фумарат/гидрохлортиазид, метопролол тартрат/гидрохлортиазид, надолол/бендрофлутиазид и тимолол малеат/гидрохлортиазид)); (19) препараты центрального действия и диуретик (включающие метилдофа/гидрохлортиазид, резерпин/хлортиазид и резерпин/гидрохлортиазид); (20) диуретик и диуретик (амилорид HCl/гидрохлортиазид, спиронолактон/гидрохлортиазид и триамтерен/гидрохлортиазид).

Сердечно-сосудистое заболевание или расстройство относится к любому сердечно-сосудистому заболеванию или расстройству, известному в данной области, включая, но не ограничиваясь этим, где сердечно-сосудистое заболевание выбрано из группы, состоящей из застойной сердечной недостаточности, гипертензии, легочной гипертензии, инфаркта миокарда и мозга, атеросклероза, атерогенеза, тромбоза, ишемического заболевания сердца, рестеноза после ангиопластики, заболеваний коронарной артерии, почечной недостаточности, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии, сердечного отека, почечной недостаточности, нефротического отека, печеночного отека, инсульта, проходящих приступов ишемии, сереброваскулярных эпизодов, рестеноза, контроля кровяного давления при гипертензии, адгезии тромбоцитов, агрегации тромбоцитов, пролиферации клеток гладкой мускулатуры, отека легких и сосудистых осложнений, связанных с применением лечебных устройств.

Термин «комбинация» относится к двум или более различным активным препаратам, которые вводят примерно в одно и то же время (например, когда активные препараты находятся в одной фармацевтической форме) или в различное время (например, один препарат вводят субъекту перед другим).

Термины «лекарственный средство», «фармацевтически активный агент», «биологически активный агент», «терапевтическое средство» и «активный агент» можно использовать взаимозаменяемо и они относятся к соединению, такому как химическое соединение или комплекс, которое обладает оцениваемым полезным физиологическим действием на организм, таким как терапевтическое действие при лечении заболевания или расстройства, при введении в терапевтически эффективном количестве. Кроме того, когда используются данные термины или когда конкретное активное вещество конкретно указывается названием или группой, то следует понимать, что такое указание предназначается для включения самого активного вещества, а также его фармацевтически пригодных, фармакологически активных производных или соединений, близких к нему, включая, без ограничения соли, фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды, пролекарства, активные метаболиты, изомеры, фрагменты, аналоги, сольваты, гидраты, радиоактивные изотопы и т.д.

Выражение «эффективное количество» относится к количеству соединения, которое воспроизводит некое желаемое местное или системное действие при благоразумном соотношении полезное действие/риск, применимом к любому лечению. Эффективное количество такого соединения будет варьировать в зависимости от субъекта и стадии заболевания, которое подвергается лечению, массы и возраста субъекта, тяжести заболевания, пути введения и тому подобное, что может легко определить специалист в данной области.

«Нарушение функции эндотелия» относится к нарушенной способности в любом физиологическом процессе, выполняемом эндотелием, в частности, продукции окиси азота, независимо от причины. Это можно оценить, например, инвазивными методами, например, такими как оценка реактивности коронарной артерии на воздействие ацетилхолина или метахолина, и тому подобное или неинвазивными методами, например, такими как определение потока крови, дилатации плечевой артерии при использовании манжетной окклюзии плеча или ниже локтя, ультрасонография плечевой артерии, получение изображения, определение биологических маркеров в крови, таких как асимметричный диметиларгинин (ADMA) и тому подобное. Для последнего анализа зависимая от эндотелия, опосредуемая потоком дилатация будет ниже у пациентов с нарушением функции эндотелия.

Выражение «эндотелиальная синтаза окиси азота» или «NOS» относится к ферментам, принимающим участие в продукции окиси азота.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» является признанным в данной области и относится к относительно нетоксичным, аддитивным солям неорганической и органической кислоты соединениям, включая, например, таковые входящие в состав композиций по настоящему изобретению.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель» является признанным в данной области и относится к фармацевтически приемлемому веществу, композиции или носителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, наполнитель, растворитель или инкапсулирующее вещество, принимающим участие в доставке или транспорте любой композиции по изобретению или ее компонента из органа или части организма в другой орган или часть организма. Каждый носитель должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместимым с композицией по изобретению или ее компонентами и нетоксичным для пациента. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых наполнителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахараза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) наполнители, такие как какао-масло и воска для суппозиториев; (9) масла, такие как кокосовое масло, масло семян хлопчатника, саффлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как полиэтиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и пропиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) непирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) жидкости для в/в введения, включая, но не ограничиваясь раствором Рингера, 5% декстрозой в воде и полунормальным солевым раствором; (19) этиловый спирт; (20) растворы фосфатного буфера и (21) другие, нетоксичные, совместимые соединения, используемые в фармацевтических композициях.

«Пациент» относится к животным, предпочтительно к млекопитающим, наиболее предпочтительно к людям, и включает самцов и самок.

«Качество жизни» относится к одной или более способностей человека ходить, подниматься по ступенькам, выполнять задания, работать по дому, участвовать в развлечениях и/или не нуждаться в отдыхе в течение дня, и/или не иметь проблем со сном или поверхностным дыханием.

Термин «профилактическое» или «терапевтическое» лечение является признанным в данной области и относится к введению хозяину одной или более композиций по изобретению. Если ее вводят до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), то тогда лечение является профилактическим, т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния. Если ее вводят после проявления нежелательного состояния, то лечение является терапевтическим (т.е. оно предназначено для снижения, ослабления или поддержания имеющего нежелательного состояния или его побочных эффектов).

Термин «взаимосвязь структуры-активности» или «(SAR)» является признанным в данной области и относится к пути, на котором изменение структуры молекулы лекарственного препарата или другого соединения приводит к изменению его взаимодействия с рецептором, ферментом, нуклеиновой кислотой или другой мишенью и тому подобное.

Следует понимать, что «замещение» или «замещенный» имеет неопределенное значение при условии, что такое замещение согласуется с возможной валентностью замещенного атома и заместителя и что замещение приводит к образованию стабильного соединения, например, которое не подвергается спонтанной трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, элиминация или другая реакция.

Термин «замещенный» также включает все возможные заместители органических соединений. В широком аспекте возможные заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Показательные заместители включают, например, описанные здесь выше. Возможными заместителями могут быть один или более и они могут быть одинаковыми или различными для соответствующих органических соединений. Для целей данного изобретения гетероатомы, такие как атом азота, могут иметь водородные заместители и/или любые возможные заместители органических соединений, описанные здесь, которые согласуются с валентностями гетероатомов. Данное изобретение ни коем образом не ограничивается возможными заместителями органических соединений.

Термин «синтетический» является признанным в данной области и относится к воспроизведению в условиях in vitro химического или ферментативного синтеза.

Выражение «терапевтическое действие» » является признанным в данной области и относится к местному или системному действию у животных, в частности, у млекопитающих и конкретнее у людей, вызванному фармакологически активным соединением. Таким образом, термин относится к любому соединению, предназначенному для применения при диагностике, вылечивании, ослаблении, лечении или профилактике заболевания или при усилении желаемого физического или умственного развития и/или состояний у животного или человека. Выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество такого соединения, которое воспроизводит желаемое местное или системное действие при благоразумном соотношении полезный эффект/риск, применимом к любому лечению. Терапевтически эффективное количество такого соединения может варьировать в зависимости от субъекта и болезненного состояния, которое подвергается лечению, массы и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, пути введения и тому подобное, что может легко определить специалист в данной области.

Выражение «лечение» является признанным в данной области и относится к вылечиванию, а также ослаблению, по меньшей мере, одного симптома любого состояния или заболевания.

Термин «метаболит» или «метаболит невиболола», в том смысле, в котором он здесь используется, включает замещение гидроксильной группой в одном или более положений 3-8 и 3'-8', где положения 3-8 и 3'-8', показанные в исходном небивололе, каждое независимо может представлять гидроксильные группы, в то время как положения 3-8 и 3'-8', каждое независимо может представлять атомы галогена, такие как атом фтора, или каждое независимо представляет атомы водорода. Например, соединение может быть моногидроксилированным в положениях 4,4',5,5',8 или 8' и дифторированным в положениях 6 и 6'. В другом примере соединение также может быть дигидроксилированным в положениях 4,5'; 4',5; 4,8'; 4',8 или 4',8' и дифторированным в положениях 6 и 6' во всех случаях. Данное изобретение предусматривает и включает в свой объем все такие структурные изомеры и стереоизомеры и их смеси, и таковые, точно не описанные здесь. Термины «метаболит» и «метаболит небиволола» предусматривают и включают в свой объем все такие структурные изомеры и стереоизомеры и их смеси, и таковые, точно не описанные здесь.

Выражение «терапевтическое действие» является признанным в данной области и относится к местному или системному действию у животных, в частности, у млекопитающих и конкретнее у людей, вызванному фармакологически активным соединением. Таким образом, термин относится к любому соединению, предназначенному для применения при диагностике, вылечивании, ослаблении, лечении или профилактике заболевания или при усилении желаемого физического или умственного развития и/или состояний у животного или человека.

Выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество такого соединения, которое воспроизводит желаемое местное или системное действие при благоразумном соотношении полезный эффект/риск, применимом к любому лечению. Терапевтически эффективное количество такого соединения будет варьировать в зависимости от субъекта и болезненного состояния, которое подвергается лечению, массы и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, пути введения и тому подобное, что может легко определить специалист в данной области.

Исходное соединение небиволол и его гидроксилированные метаболиты могут быть синтезированы специалистом в данной области с использованием способов, описанных, например, в патентах США № 4654362, 5759580, 6075046, 6545040 и в ЕР 0145067, ЕР 0334429 и WO 95/22325 и WO 96/19987; Van Lommen et al., J. Pharm. Belg., 45(6): 355-360 (1990); Chandrasekhar S. et al., Tetrahedron, 56(34): 6339-6344 (2000) и Kendrick et al., J. Chromatogram. A., 729: 341-354 (1996); раскрытие каждого из этих источников в полном объеме включено здесь для сведения.

Гидроксилированные метаболиты также можно получить синтетическими способами, представленными в приложении 1. Реакции проводят в растворителях, подходящих для реагентов, и используемые вещества являются подходящими для проводимых преобразований. Специалисты в области органического синтеза, очевидно, понимают, что функциональные группы, присутствующие в молекуле, должны соответствовать предполагаемым химическим преобразованиям. В некоторых случаях специалист будет принимать решение о порядке стадий синтеза, необходимых защитных групп и условиях снятия защиты. Заместители в исходных веществах могут быть не совместимы с некоторыми реакционными условиями, необходимыми в некоторых описанных способах, но специалисты в данной области легко определят альтернативные способы и заместители, совместимые с реакционными условиями. В данной области известно использование серу- и кислородсодержащих защитных групп для защиты тиольных и спиртовых групп от нежелательных реакций во время синтеза и известно много таких защитных групп, например, T.H.Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1999), этот источник в полном объеме включен здесь для сведения.

Гидроксилированные метаболиты обладают основными свойствами и, следовательно, их можно превратить в их терапевтически активные нетоксичные аддитивные соли кислоты обработкой соответствующими кислотами, например, такими как неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например соляная, бромистоводородная и тому подобное, и серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или органические кислоты, например, такие как уксусная, пропановая, оксиуксусная, 2-оксипропановая, 2-оксопропановая, этандикислота, пропандикислота, бутандикислота, (Z)-2-бутендикислота, (Е)-2-бутендикислота, 2-оксибутандикислота, 2,3-диоксибутандикислота, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-оксибензойная, 4-амино-2-оксибензойная и подобные кислоты. В противоположность соль можно превратить обработкой щелочью в свободное основание.

Гидроксилированные метаболиты небиволола

Гидроксилированные метаболиты небиволола обладают способностью повышать высвобождение NO в человеческих эндотелиальных клетках после (многократного) введения. Не желая связываться теорией, полагается, что гидроксилированные метаболиты небиволола функционируют посредством активации пути L-аргинин/окись азота. Они представляют собой зависимые от эндотелия сосудорасширяющие вещества с дополнительным кардиоизбирательным (т.е. бета-избирательным) блокирующим действием, которые обладают способностью поддерживать функцию эндотелия или устранять нарушение функции эндотелия, и представляют эффективные лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертензия, заболевание коронарной артерии и застойная сердечная недостаточность. Гидроксилированные метаболиты небиволола можно использовать в виде монотерапии для лечения или профилактики указанных выше нарушений или в комбинации с другими подходящими фармацевтическими средствами в одной лекарственной форме/продукте или вводить последовательно в виде разных лекарственных форм/продуктов в целях адекватного лечения/профилактики указанных выше нарушений. Поскольку данные соединения обладают способностью повышать концентрации эндотелиальной окиси азота, то они могут оказывать положительное действие для особых групп населения, таких как диабетики, заядлые курильщики, афро-американцы, пациенты с острыми коронарными синдромами (ACS), коронарным заболеванием сердца (CHD), метаболическим синдромом и люди, страдающие ожирением.

Прямое положительное действие гидроксилированных метаболитов небиволола на эндотелий наблюдали при концентрациях ниже 250 нМ. Посредством повышения способности клеток высвобождать NO данные метаболиты небиволола могут обладать высоким сосудорасширяющим действием и способностью устранять аномалии в функции эндотелия, связанные с гипертензией. Кроме того, данные метаболиты обладают действием в отношении выраженных поражений в конкретных группах населения, склонных к развитию сердечно-сосудистого заболевания, таких как чернокожие американцы, и данные метаболиты могут проявлять действие в HUVEC (человеческих эндотелиальных клетках пупочной вены) в концентрациях ниже 250 нМ.

Гидроксилированные метаболиты небиволола имеют формулу (I)

в которой положения 3-8 и 3'-8', показанные в исходном небивололе, каждое может независимо представлять гидроксильные группы (и, по меньшей мере, одно из них представляет -ОН), в то время как положения 3-8 и 3'-8' каждое может независимо представлять атомы галогена, такие как атом фтора, или каждое независимо представляет атомы водорода. Например, соединение может быть моногидроксилированным в положениях 4,4',5,5',8 или 8' и дифторированным в положениях 6 и 6'. В другом примере соединение также может быть дигидроксилированным в положениях 4,5'; 4',5; 4,8'; 4',8 или 4',8' и дифторированным в положениях 6 и 6' во всех случаях. Данное изобретение предусматривает и включает в свой объем все такие структурные изомеры и стереоизомеры и их смеси, и таковые, точно не описанные здесь.

Следует понимать, что гидроксилированные метаболиты небиволола могут находиться в виде оптически чистых энантиомеров, чистых диастереоизомеров, смесей энантиомеров, смесей диастереоизомеров, рацемических смесей энантиомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов. Следует понимать, что соединение имеет минимум 4 стереоцентра, и если пирановый цикл(ы) замещен/замещены гидроксильной функциональной группой, то соединение имеет минимум 5 стереоцентров. Данное изобретение включает все комбинации стереоизомеров.

Например, гидрокси-замещенные метаболиты небиволола 4,5'-дигидрокси-6,6'-дифтор-, 4,8'-дигидрокси-6,6'-дифтор- и 4-гидрокси-6,6'-дифтор- повышают высвобождение NO из человеческой эндотелиальной клетки в зависимости от концентрации после введения в остром опыте. Например, 4,5'-дигидрокси-6,6'-дифтор- и 4,8'-дигидрокси-6,6'-дифтор- являются агонистами высвобождения NO с максимумом примерно 330-350 нМ NO при концентрации препарата, равной 50 мкМ (смотри фигуры 1 и 2). Полагают, что гидроксилированные метаболиты небиволола функционируют в качестве антиоксидантов и предупреждают перокисление липидов.

Композиции, содержащие небиволол

Частично настоящее изобретение относится к композициям, содержащим метаболит небиволола и, по меньшей мере, один другой агент, например сердечно-сосудистое средство. Кроме того, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим метаболит небиволола и, по меньшей мере, один другой активный агент. Количество каждого сердечно-сосудистого средства и/или другого активного препарата, присутствующих в композициях, может варьировать в зависимости от ряда переменных, таких как возраст, масса, пол и связанные со здоровьем факторы. В основном, доза сердечно-сосудистых средств будет, как правило, находиться в пределах примерно от 0,01 нг до примерно 10 г на кг массы тела, конкретнее в пределах примерно от 1 нг до 0,1 г на кг и еще конкретнее в пределах примерно от 100 нг до примерно 10 мг на кг. В другом варианте осуществления количество небиволола в композициях по настоящему изобретению может составлять примерно от 0,125 мг до примерно 40 мг. В том случае, когда сердечно-сосудистым средством является ингибитор АСЕ, то количество ингибитора АСЕ может составлять примерно от 0,5 мг до примерно 80 мг. Когда другое сердечно-сосудистое средство является ARB, то количество ARB может находиться в пределах примерно от 1 мг до примерно 1200 мг. Количество другого сердечно-сосудистого средства будет частично зависеть от конкретного используемого сердечно-сосудистого средства.

В дополнении к ингибиторам АСЕ и ARB дополнительные сердечно-сосудистые средства включают, но не ограничиваются этим, адренергические блокаторы, адренергические агонисты, средства для лечения феохромоцитомы, средства против стенокардии, противоаритмические препараты, препараты с антитромбоцитарным действием, антикоагулянты, антигипертензивные средства, антилипемические препараты, средства против диабета, противовоспалительные препараты, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы СЕТР, ингибиторы СОХ-2, прямые ингибиторы тромбина, диуретики, антагонисты рецептора эндотелина, ингибиторы HMG-Co-A-редуктазы, инотропные препараты, ингибиторы ренина, сосудорасширяющие препараты, сосудосуживающие препараты, перекрестные расщепители AGE (сильные перекрестные расщепители конечных продуктов гликозилирования, такие как алагебрий, смотри патент США № 6458819) и ингибиторы образования AGE (выраженные ингибиторы образования конечных продуктов гликозилирования, такие как пимагедин). Примерами сердечно-сосудистых средств, попадающих в данные общие категории, является следующее:

«Конвертирующие ангиотензин I ферменты (АСЕ) и антагонисты рецептора ангиотензина II (ARB)»

«Антагонисты рецептора ангиотензина II» (ARB) представляют соединения, которые оказывают отрицательное влияние на активность ангиотензина II посредством связывания с рецепторами ангиотензина II и мешая проявлению их активности. Ангиотензин I и ангиотензин II синтезируются на ферментативном пути ренин-ангиотензин. Синтез инициируется, когда фермент ренин воздействует на ангиотензиноген, псевдоглобулин в плазме крови, с образованием декапептида ангиотензина I. Ангиотензин I превращается при участии конвертирующего ангиотензин фермента (АСЕ) в ангиотензин II (ангиотензин-[1-8]октапептид). Последний представляет активное сосудорасширяющее соединение, которое рассматривается в качестве причины нескольких форм гипертензии у различных видов млекопитающих, например у людей.

Антагонисты рецептора ангиотензина II (ARB) хорошо известны и включают пептидные соединения и соединения, не относящиеся к пептидам. Большинство антагонистов рецептора ангиотензина II являются незначительно модифицированными представителями той же группы, у которых агонистическая активность ослаблена замещением фенилаланина в положении 8 на некую другую аминокислоту; стабильность можно повысить другими замещениями, которые замедляют деградацию в условиях in vivo.

Примеры антагонистов рецептора ангиотензина II включают: телмисартан; олмесартан; пептидные соединения (например, саралазин и близкие аналоги); N-замещенный имидазол-2-он (патент США № 5087634); производные имидазола ацетата, включающие 2-N-бутил-4-хлор-1-(2-хлорбензил)имидазол-5-уксусную кислоту (смотри Long et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 247(1), 1-7(1988)); 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновую кислоту и производные (патент США № 4816463); аналоги N2-тетразол бета-глюкуронида (патент США № 5085992); замещенные пирролы, пиразолы и триазолы (патент США № 5081127); фенол и гетероциклические производные, такие как 1,3-имидазолы (патент США № 5073566); имидазо-конденсированные 7-членные гетероциклы (патент США № 5064825); пептиды (например, патент США № 4772684); антитела к ангиотензину II (например, патент США № 4302386) и производные аралкилимидазола, такие как бифенилметил-замещенные имидазолы (например, ЕР 253310, январь 20, 1988); ES8891 (N-морфолиноацетил-(1-нафтил)-L-аланил-(4-тиазолил)-L-аланил-(35,45)-4-амино-3-гидрокси-5-циклогексапентаноил-N-гексиламид, Sankyo Company, Ltd., Tokyo, Japan); SKF108566 (Е-альфа-2-[2-бутил-1-(карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5-ил[метилан]-2-тиофенпропановую кислоту, Smith Kline Beecham Pharmaceuticals, Pa); лосартан (DUP753/MK954, DuPont Merck Pharmaceuticals Company); ремикирин (RO42-5892, F. Hoffman LaRoche AG); агонисты А, подгруппы 2 (Marion Merrill Dow) и некоторые, не относящиеся к пептидам гетероциклы (G.D. Searle and Company). Другие, неограничивающие примеры ARB включают кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан и валсартан. Другие ARB можно идентифицировать с использованием стандартных аналитических методов, известных специалистам в данной области.

«Конвертирующий ангиотензин фермент» (АСЕ) представляет фермент, который катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Ингибиторы АСЕ включают аминокислоты и их производные, пептиды, включая ди- и трипептиды и антитела против АСЕ, которые нарушают систему ренин-ангиотензин посредством ингибирования активности АСЕ, тем самым снижая и элиминируя образование сосудорасширяющего медиатора ангиотензина II. Ингибиторы АСЕ применяли в медицине для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и почечного заболевания. Группы соединений, известных как пригодные в качестве ингибиторов АСЕ, включают ацилмеркапто- и меркаптоалканоилпролины, такие как каптоприл (патент США № 4105776) и зофеноприл (патент США № 4316906), карбоксиалкиловые дипептиды, такие как эналаприл (патент США № 4374829), лизиноприл (патент США № 4374829), кванаприл (патент США № 4344949), рамиприл (патент США № 4587258) и периндоприл (патент США № 4508729), миметики карбоксиалкиловых дипептидов, такие как цилазаприл (патент США № 4512924) и беназеприл (патент США № 4410520), фосфинилалканоилпролины, такие как фозиноприл (патент США № 4337201) и трандолаприл. Другие, неограничивающие примеры ингибиторов АСЕ включают, но не ограничиваются этим, алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, рамиприлат, спираприл, темокаприл, трандолаприл.

Другие группы совместно вводимых активных препаратов включают следующее:

Адренергические блокаторы

Неограничивающие примеры адренергических блокаторов, α- и β-адренергических блокаторов, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают блокаторы бета-адренергических рецепторов, но не ограничиваются этим, атенолол, ацебутолол, алпренолол, бефунолол, бетаксолол, бунитролол, картеолол, целипролол, гедроксалол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метилпранол, метиндол, метопролол, метризоранолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, практолол, соталолнадолол, типренолол, толамолол, тимолол, бупранолол, пенбутолол, тримепранол, йохимбин, 2-(3-(1,1-диметилэтил)амино-2-гидроксипропокси)-3-пиридинкарбонитрил HCl, 1-бутиламино-3-(2,5-дихлорфенокси)-2-пропанол, 1-изопропиламино-3-(4-(2-циклопропилметоксиэтил)фенокси)-2-пропанол, 3-изопропиламино-1-(7-метилиндан-4-илокси)-2-бутанол, 2-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропилтио)-4-(5-карбамоил-2-тиенил)тиазол, 7-(2-гидрокси-3-трет-бутиламинопропокси)фталид. Указанные выше препараты можно применять в виде смесей изомеров или в их соответствующей левовращающей или правовращающей форме.

Адренергические агонисты

Неограничивающие примеры адренергических агонистов, α- и β-адренергических агонистов, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают адрафинил, адреналон, албутерол, амидефрин, апраклонидин, битолтерол, будралазин, карбутерол, кленбутерол, клонидин, клорпреналин, клонидин, циклопентамин, денопамин, детомидин, диметофрин, диоксэтедрин, дипивефрин, допексамин, эфедрин, эпинефрин, этафедрин, этилнорепинефрин, фенотерол, феноксазолин, формотерол, гванабенз, гванфацин, гексопреналин, гидроксиамфетамин, ибопамин, инданазолин, изоэтарин, изометептен, изопротеренол, мабутерол, мефентермин, метапротеренол, метараминол, метизолин, метоксамин, метилгексанамин, метоксифенамин, мидодрин, модафинил, моксонидин, нафазолин, норепинефрин норфенефрин, октодрин, октопамин, оксифедрин, оксиметазолин, фенилэфрин гидрохлорид, фенилпропаноламин гидрохлорид, фенилпропилметиламин, фоледрин, пирбутерол преналтерол, прокатерол, пропилгекседрин, протокилол, псевдоэфедрин, репротерол, рилменидин, римитерол, ритодрин, салметерол, солтеренол, синефрин, талипексол, тербуталин, тетрагидрозолин, тиаменидин, трамазолин, третохинол, туаминогептан, тулобутерол, тимазолин, тирамин, ксамотерол, ксилометазолин и их смеси.

Средства для лечения феохромоцитомы

Включают, но не ограничиваются химиотерапевтическими средствами.

Средства для лечения стенокардии

Включают, но не ограничиваются этим, амлодипин безилат, амлодипин малеат, бетаксолол гидрохлорид, бевантолол гидрохлорид, бутопрозин гидрохлорид, карведилол, цинепазет малеат, метопролол сукцинат, молзидомин, монатепил малеат, нитраты (включая, но не ограничиваясь этим, глицерилтринитрат (GTN, нитроглицерин, нитро-Bid), изособид-5-мононитрат (5-ISMN, Ismo), амилнитрат и никорандил (икорел)), примидолол, ранолазин гидрохлорид, тозифен, верапамил гидрохлорид).

Противоаритмические средства

Неограничивающие примеры противоаритмических средств, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают ацебутолол, ацекаинид, аденозин, аджамалин, апренолол, амиодарон, амопроксан, априндин, апротинолол, атенолол, азимилид, бевантолол, бидизомид, бретилий тозилат, букумолол, бутетолол, бунафтин, бунитролол, бупранолол, бутидрин гидрохлорид, бутобендин, капобеновую кислоту, каразолол, картеолол, цифенлин, клоранолол, дизопирамид, дофетилид, энкаинид, эсмолол, флекаинид, гидрохинидин, ибутилид, индекаинид, инденолол, ипратропий бромид, лидокаин, лораямин, лоркаинид, меобентин, мексилетин, морицизин, надоксолол, нифенаолол, оксепренолол, пенбутолол, пентизомид, пилзикаинид, пиндолол, пирменол, практолол, прайямалин, прокаинамид гидрохлорид, пронеталол, пропафенон, пропранолол, пиринолин, хинидин, сематилид, соталол, талинолол, тализолол, тимолол, токаинид, верапамил, вихидил, ксибенолол и их смеси.

Средства с антитромбоцитарным действием

Неограничивающие примеры средств с антитромбоцитарным действием, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают клопидогрел, дипиридамол, абциксимаб и тиклопидин.

Антикоагулянты

Антикоагулянты представляют агенты, которые ингибируют коагуляцию посредством отрицательного воздействия на продукцию, распределение, расщепление и/или активацию факторов, имеющих значение для образования кровяного сгустка. Неограничивающие примеры антикоагулянтов (т.е. терапии, связанной с коагуляцией), которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают аггренокс, агрилин, амикар, антуран, арикстра, кумадин, фрагмин, натриевую соль гепарина, ловенокс, мефитон, мирадон, персантин, плавикс, плеталь, тиклид, трентал, варфарин. Другие «антикоагулянты» и/или «фибринолитические» средства включают плазминоген (для плазмина посредством взаимодействий прекалликреина, кининогенов, факторов XII, XIIIa, проактиватор плазминогена и тканевого активатора плазминогена-стрептокиназы [ТРА]); урокиназу: анизоилированный комплекс-активатор плазминогена-стрептокиназы; проурокиназу (Про-UK); rTPA (альтеплазу или активазу; r означает рекомбинантная); rPro-UK; аббокиназу, эминазу; стрептазу анагрелид гидрохлорид; бивалирудин; натриевая соль дальтепарина; натриевую соль данапароида; дазоксибен гидрохлорид; эфегатран сульфат; натриевая соль эноксапарина; ифетробан; натриевую соль ифетробана; натриевую соль тинзапарина; ретерплазу; трифенагрель; варфарин; декстраны.

Еще одни антикоагулянты включают, но не ограничиваются этим, анкрод; антикоагулянтный раствор цитрата декстрозы; антикоагулянтный раствор цитрата фосфата аденина; антикоагулянтный раствор цитрата фосфата декстрозы; антикоагулянтный раствор гепарина; антикоагулянтный раствор цитрата натрия; натриевую соль ардепарина; бивалирудин; броминдион; натриевую соль дальтепарина; дезирудин; дикумарол; кальциевую соль гепарина; натриевую соль гепарина; натриевую соль лиаполата; нафамостат мезилат; фенпрокумон; натриевую соль тинзапарина.

Ингибиторы функции тромбоцитов представляют средства, которые оказывают отрицательное влияние на осуществление нормальной физиологической роли зрелых тромбоцитов (т.е. их нормальную функцию). В норме тромбоциты принимают участие в ряде физиологических процессов, таких как адгезия, например, клеток и не клеток, агрегация, например, при образовании кровяного сгустка, и высвобождение факторов, таких как факторы роста (например, тромбоцитарный фактор роста (PDGF)) и гранулярные компоненты тромбоцитов. Одной подгруппой ингибиторов функции тромбоцитов являются ингибиторы агрегации тромбоцитов, которые представляют соединения, приводящие к снижению или нарушению способности тромбоцитов физически связываться друг с другом или другими клеточными и неклеточными компонентами, тем самым нарушая способность тромбоцитов образовывать тромб.

Примеры подходящих ингибиторов функции тромбоцитов включают, но не ограничиваются этим, акадезин, анагрелид (при введении в дозах, превышающих 10 мг/день), анипамил аргатробан, аспирин, клопидогрель, ингибиторы циклооксигеназы, такие как нестероидные противовоспалительные препараты и синтетическое соединение FR-122047, натриевую соль данапароида, дазоксибен гидрохлорид, аналоги диаденозин 5',5'''-Р1,Р4-тетрафосфата (Ар4А), дифибротид, дилазеп дигидрохлорид, 1,2- и 1,3-глицерилдинитрат, дипиридамол, дофамин и 3-метокситирамин, эфегатран сульфат, натриевую соль эноксапарина, глюкагон, антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, такие как Ro-43-8857 и L-700462, ифетробан, натриевую соль ифетробана, илопрост, интегрилин (эптифибатид), метиловый эфир изокарбациклина, изосорбид-5-мононитрат, итазигрель, кетансерин и ВМ-13.177, ламифибан, лифаризин, молзидомин, нифедипин, окагрелат, PGE, антагонисты активирующего тромбоциты фактора, такие как лексипафант, простациклин (PGI₂), пиразины, пиридинолкарбамат, ReoPro (т.е. абциксимаб), сульфинпиразон, синтетические соединения BN-50727, BN-52021, CV-4151, E-5510, FK-409, GU-7, KB-2796, KBT-3022, KC-404, KF-4939, OP-41483, TRK-100, TA-3090, TFC-612 и ZK-36374, 2,4,5,7-тетратиаоктан, 2,4,5,7-тетратиаоктан2,2-диоксид, 2,4,5-тритиагексан, теофиллин, пентоксифиллин, тромбоксан и ингибиторы тромбоксан-синтетазы, такие как пикотамид и сулотробан, тиклопидин, тирофибан, трапидил и тиклопидин, трифенагрель, трилинолеин, 3-замещенные 5,6-бис(4-метоксифенил)-1,2,4-триазины, и антитела против гликопротеина IIb/IIIa, а также раскрытые в патенте США № 5440020 и препараты с антисеротониновым действием, клопидогрель; силфинпиразон; аспирин; дипиридамол; клофибрат; пиридинолкарбамат; PGE; глюкагон; препараты с антисеротониновым действием; кофеин; теофиллин пентоксифиллин; тиклопидин.

Антигипертензивные средства

Неограничивающие примеры антигипертензивных средств, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают амлодипин, бенидипин, беназеприл, кандесартан, каптоприл, дародипин, дилтиазем HCl, диазоксид, доксазосин HCl, эналаприл, эпросартан, лосартан мезилат, фелодипин, фенолдопам, фозиноприл, гуанабенз ацетат, ирбесартан, исрадипин, лизиноприл, мекамиламин, миноксидил, никардипин HCl, нифедипин, нимодипин, низолдипин, феноксибензамин HCl, празосин HCl, хинаприл, резерпин, теразосин HCl, телмисартан и валсартан.

Антилипемические средства

Неограничивающие примеры антилипемических средств, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают аципимокс, никотинат алюминия, аторвастатин, холецистираминовую смолу, колестипол, полидексид, беклобрат, флувастатин, гемфиброзил, ловастатин, лизосомальную кислую липазу, икофибрат, ниацин, агонисты PPARα, такие как фибраты, которые включают, но не ограничиваются этим, фенофибрат, клофибрат, пирифибрат, ципрофибрат, безафибрат, клинофибрат, ронифибрат, теофибрат, клофибриновую кислоту, этофибрат и гемфиброзил; натриевую соль правастатина, симфибрат, симвастатин, ницеритрол, никоклонат, никомол, оксиниациновую кислоту, этироксат, тиропропионовую кислоту, тироксин, ацифран, азакостерол, бенфлуорекс, бета-бензалбутирамид, карнитин, хондроитин сульфат кломестрон, детакстран, декстран сульфат натрий, 5,8,11,14,17-эйкозапентаеновую кислоту, эритаденин, фуразабол, меглутол, мелинамид, митатриендиол, орнитин, гамма-оризанол, пантетин, пентаэритритол тетраацетат, альфа-фенилбутирамид, пикозадил, пробукол, бета-ситостерол, сультосиликовую кислоту (соль пиперазина), тиаденол, трипаранол, ксенбуцин и их смеси.

Средства против диабета

Неограничивающие примеры средств против диабета, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают бигуаниды, такие как буформин, метформин и фенформин; гормоны, такие как инсулин; производные сульфонилмочевины, такие как ацетогексамид, 1-бутил-3-метанилмочевина, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, гликлазид, глимепирид, глипизид, глихидон, глизоксепид, глибурид, глибутиазол, глибузол, глигексамид, глимидин, глипинамид, фенбутамид, толазамид, толбутамид, толцикламид; агонисты HDL; агонисты PPARγ, такие как тиазолидиндионы, такие как пиоглитазон, розиглитазон и троглитазон; и другие, включающие акарбозу, мезоксалат кальция, миглитол и репаглинид.

Противовоспалительные агенты

Неограничивающие примеры противовоспалительных агентов, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают алклофенас; алклометазон; дипропионат; алгестон ацетонид; альфа-амилазу; амцинафал; амцинафид; натриевую соль амфенака; амиприлозу гидрохлорид; анакинру; аниролак; анитразафен; апазон; динатриевую соль балсалазида; бендазак; беноксапрофен; бензидамин гидрохлорид; бромелаинс; броперамол; будесонид; карпрофен; циклопрофен; синтазон; клипрофен; клобетазол пропионат; клобетазол бутират; клопирак; клотиказон пропионат; корметазон ацетат; кортодоксон; дефлазакорт; дезонид; дезоксиметазон; дексаметазон дипропионат; калиевую соль диклофенака; натриевую соль диклофенака; дифлоразон диацетат; натриевую соль дифлумидона; дифлунизал; дифлупреднат; дифталонат; диметилсульфоксид; дроцинонид; эндризон; энлимомаб; натриевую соль эноликама; эпиризол; этодолак; этофенамат; фелбинак; фенамол; фенбуфен; фенклофенак; фенклорак; фендозал; фенпипалон; фентиазак; флазалон; флузакорт; флуфенамовую кислоту; флумизол; флунизолид ацетат; флуниксин; флуниксин меглумин; флуокортинбутил; фторметолон ацетат; флуквазон; флубипрофен; флуретофен; флутиказон пропионат; фурапрофен; фуробуфен; галциномид; галобетазол пропионат; галопредон ацетат; ибуфенак; ибупрофен; ибупрофен алюминий; ибупрофен пиконол; илонидап; индометацин; натриевую соль индометацина; индопрофен; индоксол; интразол; изофлупредон ацетат; изоксепак; изоксикам; кетопрофен; лофемизол гидрохлорид; лорноксикам; лотепреднол этабонат; натриевую соль меклофенамата; меклофенамовую кислоту; меклоризон дибутират; мефенамовую кислоту; мезаламин; мезеклазон; метилпреднизолон сулептанат; морнифлумат; набуметон; напроксен; натриевую соль напроксена; напроксол; нимазон; натриевую соль олсалазина; орготенин; орпаноксин; оксапрозин; оксифенбутазон; паранилин гидрохлорид; пентозан полисульфат натрий; фенбутазон натрий глицерат; пироксикам; пироксикам циннамат; пироксикам оламин; пирпрофен; предназат; прифелон; продоликовую кислоту; проквазон; проксазол; проксазол цитрат; римексолон; ромазарит; салколекс; салнадецин; салсалат; салицилаты; сангванарий хлорид; секлазон; серметацин; судоксикам; сулиндак; супрофен; талметацин; талнифлумат; талозалат; тебуфелон; тенидап; натриевую соль тенидапа; теноксикам; тезикам; тезимид; тетридамин; тиопинак; тиксокортол пивалат; толметин; натриевую соль толметина; триклонид; трифлумидат; зидометацин; глюкокортикоиды; натриевую соль зомепирака. Одним предпочтительным противовоспалительным агентом является аспирин.

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов представляют группу различных в химическом отношении соединений, имеющих важное значение в лечении различных заболеваний, включая несколько сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, стенокардия и сердечные аритмии (Fleckenstein, Cir. Res. v. 52(suppl. 1), p. 13-16 (1983); Fleckenstein, Experimental Facts and Therapeutic Prospects, John Wiley, New York (1983); McCall D., Curr. Pract. Cardiol., v. 10, p.1-11 (1985)). Блокаторы кальциевых каналов представляют собой разнообразную группу лекарственных препаратов, которые предупреждают или замедляют прохождение кальция в клетки посредством регуляции клеточных кальциевых каналов. (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edition, Mack Publishing Company, Eaton, Pa., p. 963 (1995)). Большинство имеющихся в настоящее время блокаторов кальциевых каналов и пригодных для настоящего изобретения относятся к одной из трех основных химических групп лекарственных препаратов, дигидропиридинам, таким как нифедипин, фенилалкиламинам, таким как верапамил, и бензотиазепинам, таким как дилтиазем. Неограничивающие примеры блокаторов кальциевых каналов, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают бепридил, клентиазем, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, прениламин, семотиадил, теродилин, верапамил, амлодипин, аранидипин, барнидипин, бенидипин, цилнидипин, эфонидипин, элгодипин, фелодипин, израдипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, циннаризин, флунаризин, лидофлазин, ломеризин, бенциклан, этафенон, фантофарон, пергексилин и их смеси.

Ингибиторы СЕТР

Неограничивающие примеры ингибиторов СЕТР, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают торцетрапиб и JT7-705.

Ингибиторы СОХ-2

Неограничивающие примеры ингибиторов СОХ-2, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают следующие соединения: все соединения и субстанции, начиная с 8 страницы заявки WO99/20110, Winokur, в качестве членов трех различных структурных групп избирательных ингибиторов СОХ-2, и соединения и субстанции, которые представляют собой избирательные ингибиторы СОХ-2 у Nichtberger, патент США № 6136804, 24 октября 2000 г. под названием «Combination therapy for treating, preventing or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions», и все соединения и субстанции, которые представляют собой избирательные ингибиторы СОХ-2 у Isakson et al., заявка РСТ WO/09641645, опубликованная 27 декабря 1996 г., поданная в виде РСТ/US 9509905 12 июня 1995 г. под названием «Combination of cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene B4 receptor antagonist for the treatment of inflammations». По своему значению ингибитор СОХ-2 по данному изобретению будет включать соединения и субстанции, приведенные и включенные Winokur в WO99/20110 при обращении к источникам в данной области, соединения и субстанции, приведенные и включенные Nichtberger, в патенте США № 6136804, 24 октября 2000 г. при обращении к источникам в данной области, и соединения и субстанции, которые приведены и включены Isakson et al., в заявке РСТ WO/09641645, опубликованной 27 декабря 1996 г., поданной в виде РСТ/US 9509905 12 июня 1995 г. под названием «Combination of cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene B4 receptor antagonist for the treatment of inflammations». По своему значению ингибитор СОХ-2 по данному изобретению также включает рофекоксиб и целекоксиб соответственно под торговыми названиями VIOXX и CELEBREX производства Merck и Searle/Pfizer. Рофекоксиб обсуждается Winokur в WO99/20110 в виде соединения 3 на стр. 9. Целекоксиб обсуждается в виде соединения SC-58635 в том же источнике и T.Penning, Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibitors: identification of 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1Н-pyrozol-1-yl]benzenesulfonamide (SC-58635, celecoxib), J. Med. Chem. Apr. 25, 1997: 40(9): 1347-56. По своему значению ингибитор СОХ-2 по данному изобретению также включает SC299, относящийся к флуоресцентному диарилоксазолу. C. Lanzo et al., «Fluorescence quenching analysis of association and dissociation of a diarylheterocycle to cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2: dynamics basis of cyclooxygenase-2 selectivity», Biochemistry May 23, 2000, vol. 39(20): 6228-34 и J. Talley et al., «4,5-Diaryloxazole inhibitors of cyclooxygenase-2 (COX-2)», Med. Res. Rev. May 1999; 19(3): 199-208. По своему значению ингибитор СОХ-2 по данному изобретению также включает валдекоксиб, смотри «4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-1-yl]benzenesulfonamide, Valdecoxib: a Potent and Selective Inhibitor of COX-2», J. Med. Chem., 2000, Vol. 43: 775-777, и натриевую соль парекоксиба или парекоксиб натрий, смотри «N-[[(5-methyl-3-phenylixoxazol-4-yl)phenyl]sulfonyl]propanimide, sodium salt, parecoxib sodium: a Potent and Selective Inhibitor of COX-2 for Parenteral Administration», J. Med. Chem., 2000, Vol. 43: 1661-1663. По своему значению ингибитор СОХ-2 по данному изобретению также включает соединения с замещением сульфонамидной группы в качестве подходящего замещения на метилсульфонильную группу. Смотри J. Carter et al., Synthesis and activity of sulfonamide-sustituted 4,5-diaryl thiazoles as selective cyclooxygenase-2 inhibitors», Bioorg. Med. Chem. Lett. Apr. 19, 1999: Vol. 9(8): 1171-74 и соединения, цитированные в статье «Design and synthesis of sulfonyl-substituted 4,5-diarylthiazoles as selective cyclooxygenase-2 inhibitors», Bioorg. Med. Chem. Lett. Apr. 19, 1999: Vol. 9(8): 1167-70. Значение данного изобретения также включает ингибитор СОХ-2, NS398, приведенный в двух статьях: Attiga et al., «Inhibitors of Prostaglandin Synthesis Inhibit Human Prostate Tumor Cell Invasiveness and Reduce the Release of Matrix Metalloproteinases», 60 Cancer Research 4629-4637, Aug. 15, 2000 и «The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib induces apoptosis by blocking Akt activation in human prostate cancer cells independently of Bcl-2», Hsu et al., 275(15) J. Biol. Chem., 11397-11403 (2000). По своему значению ингибитор СОХ-2 по данному изобретению также включает соединения, представляющие собой избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2, приведенные Mitchell et al. «Cyclooxygenase-2: pharmacology, physiology, biochemistry and relevance to NSAID therapy», Brit. J. of Pharmacology (1999) vol. 128: 1121-1132, в частности, смотри страницу 1126. По своему значению ингибитор СОХ-2 по данному изобретению также включает так называемые NO-НПВС или высвобождающие NO НПВС, приведенные L. Jackson et al. «COX-2 Selective Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: do They Really Offer Any Advantages?», Drugs, June, 2000 vol. 59(6): 1207-1216 и в статьях 27 и 28. Также значение ингибитора СОХ-2 по данному изобретению включает любое соединение, которое избирательно ингибирует изоэнзим СОХ-2 по сравнению с изоэнзимом СОХ-1 при соотношении более чем 10 к 1 и предпочтительно при соотношении, по меньшей мере, 40 к 1 по данным Winokur, WO99/20110, и имеет один заместитель, содержащий два атома со свободными электронами согласно обычной теории валентность-оболочка-электронная пара-отталкивание, расположенные в циклическом кольце (как в сульфонаминогруппе целекоксиба), и второй заместитель, расположенный в другом цикле, достаточно далеко от указанного первого заместителя для того, чтобы не имело место существенного взаимодействия электронов с первым заместителем. Второй заместитель должен иметь электроотрицательность в таком заместители выше 0,5 или второй заместитель должен иметь атом, расположенный по периферии соединения, выбранный из группы галогенов F, Cl, Br или I или элемента группы VI, S или О. Таким образом, для целей данного изобретения последний включает значение ингибитора СОХ-2, в котором одна группа СОХ-2 должна быть гидрофильной, и вторая группа - липофильной. Также в качестве ингибитора СОХ-2 включены соединения, представленные на странице 553 в «Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, Depiro et al. (McGraw Hill 1999), включая набуметон и этодолак. Признавая факт наличия перекрытия между избирательными ингибиторами СОХ-2, представленными в данном разделе, содержание термина ингибитор СОХ-2 соответственно включает все избирательные ингибиторы СОХ-2, избирательные в отношении ингибирования СОХ-2 по сравнению с СОХ-1. Заявители добавляют к группе ингибиторов СОХ-2, пригодных в данном изобретении, лекарственный агент с названием эторикоксиб, приведенный в Wall Street Journal, Dec. 13, 2000 производства Merck. Также смотри Chauret et al., «In vitro metabolism considerations, including activity testing of metabolites in discovery and selection of the COX-2 inhibitor etoricoxib (MK-0663)», Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(8): 1059-62 (Apr. 23, 2001). Другим избирательным ингибитором СОХ-2 является DFU [5,5-диметил-3-(3-фторфенил)-4-(4-метилсульфонил)фенил-2-(5Н)фуранон], приведенный Yergey et al., Drug Metab. Dispos. 29(5): 638-44 (May 2001). Также заявители включают в качестве избирательного ингибитора СОХ-2 относящийся к флавоноидам антиоксидант силимарин и активное вещество в силимарине силибинин, которое проявляет высокую ингибирующую активность в отношении СОХ-2 по сравнению с ингибированием СОХ-1. Также было показано, что силимарин обладает защитным действием в отношении истощения глютатионпероксидазы. Zhao et al., «Significant Inhibition by the Flavonoid Antioxidant Silymarin against 12-O-tetracecanoylphorbol 13-acetatе-caused modulation of antioxidant and inflammatory enzymes and cyclooxygenase 2 and interleukin-1 alpha expression in SENCAR mouse epidermis: implications in prevention of stage I tumor promotion», Mol. Carcinog. December 1999, Vol. 26(4): 321-33 PMID 10569809. Силимарин применяли в Европе для лечения заболеваний печени.

Ряд указанных выше ингибиторов СОХ-2 представляют собой пролекарства избирательных ингибиторов СОХ-2 и проявляют их действие после превращения в активные и избирательные ингибиторы СОХ-2 в условиях in vivo. Активные и избирательные ингибиторы СОХ-2, образовавшиеся из указанных выше пролекарств ингибиторов СОХ-2, подробно описаны в WO 95/00501, опубликованной 5 января 1995 г., WO 95/18799, опубликованной 13 июля 1995 г. и патенте США № 5474995 от 12 декабря 1995 г. С учетом наставлений, приведенных в патенте США № 5543297 под названием «Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity» специалист в данной области будет способен установить, насколько агент является избирательным ингибитором СОХ-2 или предшественником ингибитора СОХ-2 и, следовательно, частью настоящего изобретения.

«Прямые ингибиторы тромбина»

Неограничивающие примеры прямых ингибиторов тромбина включают гирудин, гируген, гирулог, арагатробан, РРАСК и аптамеры тромбина.

Диуретики

Неограничивающие примеры диуретиков, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают алтиазид, бендрофлуметиазид, бензтиазид, бутиазид, хлорталидон, циклопентиазид, циклотиазид, эпитиазид, этиазид, фенхизон, индапамид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, метикран, метолазон, парафлутизид, политиазид, кванетазон, теклотиазид, трихлорметиазид, хлормеродрин, мераллурид, меркамфамид, натриевую соль меркамфамида, натриевую соль меркаптомирина, натриевую соль меркуматилина, хлорид ртути, мерзалил, ацефиллин, 7-морфолинометилтеофиллин, памабром, протеобромин, теобромин, канренон, олеандрин, спиронолактон, ацетазоламид, амбузид, азосемид, буметанид, бутазоламид, клопамид, клорексолон, дисульфамид, этоксзолами, фуросемид, мефрузид, метазоламид, пиретанид, торсемид, трипамид, ксипамид, аминометрадин, амизометрадин, аманозин, амилорид, арбутин, хлоразанил, этакриновую кислоту, этозолин, гидракарбазин, изосорбид, маннит, метохалкон, музолимин, пергексилин, тикринафен, триамтерен, мочевину и их смеси. В зависимости от используемого диуретика пациенту можно также вводить калий для оптимизации баланса жидкости, одновременно избегая гипокалиемического алкалоза. Калий можно вводить в виде хлорида калия или при ежедневном потреблении продуктов питания с высоким содержанием калия, например, таких как бананы или апельсиновый сок.

Антагонисты рецептора эндотелина

Неограничивающие примеры антагонистов рецептора эндотелина, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают бозентан, сульфонамидные антагонисты эндотелина, BQ-123, SQ 28608 и тому подобное) и их смеси.

Ингибитор HMG-CoA-редуктазы (статины)

HMG-CoA (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А)редуктаза представляет собой микросомальный фермент, который катализирует ограничивающую скорость реакцию в биосинтезе холестерина (HMG-CoA6мевалоната). Ингибитор HMG-CoA-редуктазы ингибирует HMG-CoA-редуктазу и в результате подавляет синтез холестерина. Ряд ингибиторов HMG-CoA-редуктазы применяли для лечения людей с гиперхолестеринемией. Позднее было показано, что ингибиторы HMG-CoA-редуктазы обладают положительным действием при лечении инсульта (Endres M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95: 8880-5).

Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, пригодные для совместного введения со средствами по изобретению, включают, но не ограничиваются этим, симвастатин (патент США № 4444784), ловастатин (патент США № 4231938), натриевую соль правастатина (патент США № 4346227), флувастатин (патент США № 4739073), аторвастатин (патент США № 5273995), церивастатин и многие другие, описанные в патентах США №№ 5622985; 5135953; 5356896; 4920109; 5286895; 5262435; 5260332; 5317031; 5283256; 5256689; 5182298; 5369125; 5302604; 5166171; 5202327; 5276021; 5196440; 5091386; 5091378; 4904646; 5385932; 5250435; 5132312; 5130306; 5116870; 5112857; 5102911; 5098931; 5081136; 5025000; 5021453; 5017716; 5001144; 5001128; 4997837; 4996234; 4994494; 4992429; 4970231; 4968693; 4963538; 4957940; 4950675; 4946864; 4946860; 4940800; 4940727; 4939143; 4929620; 4923861; 4906657; 4906624 и 4897402, раскрытие этих патентов включено здесь для сведения.

Другие, неограничивающие примеры ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают мевастатин, питавастатин, розувастатин, гемкабен и пробукол.

Инотропные средства

Неограничивающие примеры инотропных средств, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают ацефиллин, ацетилдигитоксины, 2-амино-4-пиколин, амринон, бенфуродил гемисукцинат, букладезин, камфотамид, конваллатоксин, цимарин, денопамин, десланозид, дигиталин, дигиталис, дигитоксин, дигоксин, добутамин, докарпамин, дофамин, допексамин, эноксимон, эритрофлеин, феналсомин, гиталин, гитоксин, гликоциамин, гептаминол, гидрастинин, ибопамин, ланатозидес, лопринин, милринон, нерифолин, олеандрин, убаин, оксифедрин, пимобендан, преналтерол, просцилларидин, резибуфогенин, сцилларен, сцилларенин, строфантин, сульмазол, теобромин, веснаринон, ксамотерол и их смеси.

«Ингибиторы ренина»

Ингибиторы ренина представляют соединения, которые оказывают отрицательное влияние на активность ренина. Ингибиторы ренина включают аминокислоты и их производные, пептиды и их производные и антитела против ренина. Примеры ингибиторов ренина, которые являются предметом патентов США, представляют следующее: производные мочевины пептидов (патент США № 5116835); аминокислоты, связанные непептидными связями (патент США № 5114937); ди- и трипептидные производные (патент США № 5106835); аминокислоты и их производные (патенты США №№ 5104869 и 5095119); диолсульфонамиды и сульфинилы (патент США № 5098924); модифицированные пептиды (патент США № 5095006); пептидил-бета-аминоациламинодиолкарбаматы (патент США № 5089471); пиролимидазолоны (патент США № 5075451); фтор- и хлорстатин или статон-содержащие пептиды (патент США № 5066643); пентидиламинодиолы (патенты США №№ 5063208 и 4845079); N-морфолинопроизводные (патент США № 5055466); производные пепстатина (патент США № 4980283); N-гетероциклические спирты (патент США № 4885292); моноклональные антитела против ренина (патент США № 4780401) и различные другие пептиды и их аналоги (патенты США №№ 5071837, 5064965, 5063207, 5036054, 5036053, 5034512 и 4894437).

Сосудорасширяющие средства

Неограничивающие примеры сосудорасширяющих средств, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают бенциклан, циннаризин, цитиколин, цикланделат, циклоникат, диизопропиламин дихлорацетат, эбурнамонин, фазудил, фенокседил, флунаризин, ибудиласт, ифенпродил, изосорбид динитрат, изосорбид мононитрат, ломериксин, нафронил, никаметан, ницерголин, нимодипин, папаверин, петинфиллин, тинофедрин, ванкамин, винпоцетин, вихидил, амотрифен, бендазол, бенфуродил гемисукцинат, бензиодарон, хлорацизин, хромонар, клобенфурол, клонитрат, клорикромен, дилазеп, дипиридамол, дропрениламин, эфлоксат, эритритилтетранитрат, этафенон, фендилин, флоредил, ганглефенс, экстракт сердечной мышцы, гексестрол бис(альфа-диэтиламиноэтиловый эфир), гексобендин, производное гидралазина, итрамин тозилат геллин, лидофлазин, маннит гексанитрат, медибазин, нитроглицерин, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат и другие нитраты, пентаэритритрол тетранитрат, пентринитритол, пергексилин, пимефиллин, фениламин, пропатил нитрат, пиридофиллин, трапидил, трикромил, триметазидин, тролнитрат фосфат, виснадин, никотинат алюминия, баметан, бенциклан, бетагистидин, брадикинин, бровинкамин, буфениод, буфломедил, буталамин, цетидил, циклоникат, цинепазид, циннаризин, цикланделат, диизопропиламин дихлорацетат, эледоизин, фенокседил, флуназин, гепроникат, ифенпродил, илопрост, инозит ниацинат, изокссуприн, каллидин, калликреин, моксисилит, нафронил, никаметат ницерголин, никофуранозу, никотиниловый спирт, нилидрин, пентифиллин, пентоксифиллин, пирибедил, простагландин Е1, сулоктидил, толазолин, ксантин ниацинат и их смеси.

Следует отметить, что «производное гидралазина» относится к соединению формулы:

в которой а, b и с каждый независимо представляет простую или двойную связь; R₁ и R₂ каждый независимо представляет атом водорода, алкил, сложный эфир или гетероциклическое кольцо; R₃ и R₄ каждый независимо представляет пару электронов или атом водорода, при условии, что, по меньшей мере, один из R₁, R₂, R₃ и R₄ не является атомом водорода. Примеры производных гидралазина включают, но не ограничиваются этим, будралазин, кадралазин, дигидралазин, энадралазин, гидралазин, пилдралазин, тодралазин и тому подобное.

Сосудосуживающие средства

Неограничивающие примеры сосудосуживающих средств, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают амезиний метилсульфат, ангиотензин амид, диметофрин, дофамин, этифэлмин, этилэфрин, гепэфрин, метараминол, метоксамин, мидодрин, норепинэфрин, фолэдрин, синэфрин и их смеси.

Перекрестные расщепители AGE (сильные перекрестные расщепители конечных продуктов гликозилирования)

Неограничивающие примеры перекрестных расщепителей AGE, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают алагебрий.

Ингибиторы образования AGE (сильные ингибиторы конечных продуктов гликозилирования)

Неограничивающие примеры ингибиторов образования AGE, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают пимагедин.

Другие активные соединения:

Неограничивающие примеры других активных ингредиентов, которые можно комбинировать с данными композициями небиволола, включают, но не ограничиваются этим, следующие показательные группы соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли, изомеры, сложные эфиры, простые эфиры и другие производные:

анальгетики и противовоспалительные агенты, такие как алоксиприн, ауранофин, азапропазон, бенорилат, капсаицин, целекоксиб, диклофенак, дифлунизал, этодолак, фенбуфен, кальциевая соль фенопрофена, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, лефлуномид, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, набуметон, напроксен, оксапрозин, оксифенбутазон, фенилбутазон, пироксикам, рофекоксиб, сулиндак, тетрагидроканнабинол, трамадол и трометамин;

антигельмитные средства, такие как албендазол, бифений гидроксинафтоат, камбендазол, дихлорофен, ивермектин, мебендазол, оксамнихин, оксфендазол, оксантел эмбонат, празиквантел, пирантел эмбонат и тиабендазол;

противоастматические средства, такие как зилейтон, зафирлукаст, тербуталин сульфат, монтелукаст и албутерол;

антибактериальные агенты, такие как алатрофлоксацин, азитромицин, баклофен, бензатин пенициллин, циноксацин, ципрофлоксацин HCl, кларитромицин, клофазимин, клоксациллин, демеклоциклин, диритромицин, доксициклин, эритромицин, этионамид, фуразолидон, грепафлоксацин, имипенем, левофлоксацин, лорефлоксацин, моксифлоксацин HCl, налидиковая кислота, нитрофурантоин, норфлоксацин, офлоксацин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, спарфлоксацин, спирамицин, сульфабензамид, сульфадоксин, сульфамеразин, ульфацетамид, сульфадиазин, сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, тетрациклин, триметоприм, тровафлоксацин и ванкомицин;

противовирусные агенты, такие как абакавир, ампренавир, делавирдин, эфавиренз, индинавир, ламивудин, нелфинавир, невирапин, ритонавир, саквинавир и ставудин;

антидепрессанты, такие как амоксапин, бупропион, циталопрам, кломипрамин, флуоксетин HCl, мапротилин НСl, миансерин HCl, нортиптилин HCl, пароксетин HCl, сертралин HCl, тразодон HCl, тримипрамин малеат и венлафаксин HCl;

противоэпилептические средства, такие как бекламид, карбамазепин, клоназепам, этотоин, фелбамат, натриевая соль фосфенитоина, ламотригин, метоин, метсуксимид, метилфенобарбитон, оксабазепин, параметадион, фенацемид, фенобарбитон, фенитоин, фенсуксимид, примидон, сультиам, тиагабин HCl, топирамат, вальпроевая кислота и вигабатрин;

противогрибковые агенты, такие как амфотерицин, бутенафин HCl, бутоконазол нитрат, клотримазол, эконазол нитрат, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, натамицин, нистатин, сульконазол нитрат, оксиконазол, эрбинафин HCl, терконазол, тиоконазол и ундеценовая кислота;

средства против подагры, такие как аллопуринол, пробенецид и сульфинпиразон;

средства против малярии, такие как амодиахин, хлорхин, хлоргуанил HCl, галофантрин HCl, мефлохин HCl, прогуанил HCl, пириметамин и хинин сульфат;

средства против мигрени, такие как дигидроэрготамин мезилат, эрготамин тартрат, фроватриптан, метисергид малеат; наратриптан HCl, пизотифен малеат, ризатриптан бензоат, суматриптан сукцинат и золмитриптан;

антимускариновые агенты, такие как атропин, бензексол HCl, бипериден, этопропазин HCl, гиосциамин, мепензолат бромид, оксифенциклимин HCl и тропикамид;

противоопухолевые средства и иммуносупрессоры, такие как аминоглутетимид, амсакрин, азатиоприн, бикалутамид, бизантрен, бусульфан, камптотецин, капецитабин, хлорамбуцил, циклоспорин, дакарбазин, эллиптицин, эстрамустин, этопозид, иринотекан, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, мофетил микофенолят, нилутамид, паклитаксел, прокарбазин HCl, сиролимус, такролимус, тамоксифен цитрат, тенипозид, тестолактон, топотекан HCl и торемифен цитрат;

противопротозойные агенты, такие как атоваквон, бензнидазол, клиохинол, декохинат, дийодгидроксихинолин, дилоксанид фуроат, динитолмид, фуразолидон, метронидазол, ниморазол, нитрофуразон, орнидазол и тинидазол;

антипсихотические средства, такие как арипипразол, клозапин, зипразидон, галоперидол, молиндон, локсапин, тиоридазин, молиддон, тиотиксен, пимозид, флуфеназид, рисперидон, мезоридазин, кветиапин, трифторперазин, хлорпротиксен, хлорпромазин, перфеназин, трифторпромазин, оланзапин;

антитиреоидные средства, такие как карбимазол, парикальцитол и пропилтиоурацил;

средства от кашля, такие как бензонатат;

антихолитики, седативные средства, гипнотические средства и нейролептики, такие как алпразолам, амилобарбитон, барбитон, бентазепам, бромазепам, бромперидол, бротизолам, бутобарбитон, карбромал, хлордиазепоксид, хлорметиазол, хлорпромазин, хлорпротиксен, клоназепам, клобазам, клотиазепам, клозапин, диазепам, дроперидол, этинамат, флуанизон, флунитразепам, трифлупромазин, флупентиксол деканоат, флуфентиксол деканоат, флузепам, габапентин, галоперидол, лоразепам, лорметазепам, медазепам, мепробамат, мезоридазин, метаквалон, метилфенидат, мидазолам, молиндон, нитразепам, оланзапин, оксазепам, пентобарбитон, перфеназин, пимозид, прохлорперазин, псевдоэфедрин, кватиапин, рисперидон, сертиндол, сулпирид, темазепам, тиоридазин, триазолам, золпидем и зопиклон;

кортикостероиды, такие как беклометазон, бетаметазон, будезонид, кортизон ацетат, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизон ацетат, флунизолид, флукортолон, флутиказон пропионат, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон;

средства для лечения болезни Паркинсона, такие как апоморфин, бромкриптин мезилат, лисурид малеат, прамипексол, ропинирол HCl и толкапон;

желудочно-кишечные средства, такие как бисакодил, циметидин, цисаприд, дифеноксилат HCl, домперидон, фамотидин, лансопразол, лоперамид, месалазин, низатидин, омепразол, ондансетрон HCl, натриевая соль рабепразола, ранитидин HCl и сульфасалазин;

кератолитики, такие как ацитретин, кальципотриен, кальцифедиол, кальцитриол, холекальциферол, эргокальциферол, этретинат, ретиноиды, таргретин и тазаротен;

агенты, регулирующие содержание липидов, такие как аторвастатин, безафибрат, церивастатин, ципрофибрат, клофибрат, фенофибрат, флувастатин, гемфиброзил, правастатин, пробукол и симвастатин;

мышечные релаксанты, такие как натриевая соль дантролена и тизанидин HCl;

питательные вещества, такие как кальцитриол, каротины, дигидротахистерол, заменимые аминокислоты, незаменимые аминокислоты, фитонадиол, витамин А, витамин В подгруппы 2, витамин Д, витамин Е и витамин К;

опиоидные анальгетики, такие как кодеин, декстропропоксифен, диаморфин, дигидрокодеин, фентанил, мептазинол, метадон, морфин, налбуфин и пентазоцин;

половые гормоны, такие как кломифен цитрат, кортизон ацетат, даназол, дегидроэпиандростерон, этинил эстрадиол, финастерид, флудрокортизон, флуоксиместерон, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, местранол, метилтестостерон, норетистерон, норгестрел, эстрадиол, конъюгированные эстрогены, прогестерон, римексолон, станозолол, стилбестрол, тестостерон и тиболон;

стимуляторы, такие как амфетамин, дексафетамин, дексфенфлурамин, фенфлурамин и мазиндол;

средства для лечения ревматоидного артрита, такие как метотрексат, ауранофин, ауротиоглюкоза и тиомалат натрия-золота;

средства для лечения остеопороза, такие как алендронат и ралоксифен;

местные анестетики;

средства против герпеса, такие как ацикловир, валацикловир и фамцикловир;

противорвотные средства, такие как ондасетрон и гранисетрон;

флавоноиды и изофлавоноиды, которые включают антоцианидины и антоцианины; проантоцианидины, флаван-3-олы; флавонолы; флавоны; флаваноны; изофлаваноны; их соли и сложные эфиры. Однако данная разработка не ограничивается флавоноидными соединениями, выделенными из растений, частично из растений и экстрактов Astragalus memranaceus, но включает любое подходящее флавоноидное соединение, выделенное из других источников или синтезированных химическим путем. Кроме того, в объеме настоящей технологии находится любое подходящее, известное или еще не открытое флавоноидное соединение и изофлавоноидное соединение. Ряд флавоноидов и изофлавоноидов описан в базе данных государственного университета USDA-Iowa по содержанию изофлавонов в продуктах питания, Release 1.3-2002 и в базе данных USDA по содержанию флавоноидных соединений в выбранных продуктах питания - 2003 (http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/Data/isoflav/isoflav.html) и (http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/Data/flav/flav.html) (оба включены здесь для сведения). Очевидно, специалисты в данной области понимают, как выбрать подходящее флавоноидное и/или изофлавоноидное соединение для целей настоящей разработки. Например, флавоноидные соединения для целей настоящего изобретения могут представлять собой, но не ограничиваются этим, (-)эпитехин, (+)катехин, процианидин В2, кверцетин дегидрат, таксифолин, ресвератрол и тому подобное.

Каротиноны, которые, как правило, являются тетратерпенами, которые вырабатываются в процессе метаболизма из мевалоната и дезоксиксилулозы (в старых литературных источниках их происхождение иногда относят к «изопреноидному» метаболизму). Две молекулы С₂₀ производного гераниогеранилдифосфата (GGDP) конденсируются с образованием симметричного каротиноидного скелета.

Каротиноиды подразделяют на две подгруппы, т.е. более полярные соединения, называемые ксантофиллами или оксикаротиноидами, и неполярные углеводородные каротины.

Термины, такие как аналог каротиноидов и производное каротиноидов, в общем можно отнести к некоторым вариантам осуществления химических соединений или композиций, производных природных каротиноидов или просто синтетических каротиноидов. В некоторых вариантах осуществления термины, такие как аналог каротиноидов и производное каротиноидов, в общем можно отнести к химическим соединениям или композициям, которые получены синтетически из исходных соединений, не относящихся к каротиноидам; однако, которые в конечном итоге в значительной степени напоминают аналог каротиноида. В некоторых вариантах осуществления термины, такие как аналог каротиноидов и производное каротиноидов, в общем можно отнести к синтетическому производному природного каротиноида. Примеры каротиноидов приведены в книге «Carotenoids Handbook» под редакцией G. Britton et al., 2004, которая включена здесь для сведения.

Очевидно, специалистам в данной области понятно, как выбрать подходящее каротиноидное соединение для целей настоящего изобретения.

Примеры каротиноидов включают астаксантин, зеаксантан, лютеин, ликопен, бета-каротин.

Другие, не ограничивающие примеры природных каротиноидов включают: аптопурпурин; актиниоэритрин; актиниоэритрол; адонирубин; адониксантин; A.g.470; A.g.471; агелаксантин С; алейриаксантин; аллоксантин; амаруциаксантин А; амаруциаксантин В; анховиксантин; 3',4'-ангидродиатоксантин; ангидродезоксифлексиксантин; ангидроэсхсхолксантин; ангидролютеин; ангидроперидинин; ангидрогодовибрин; ангидросапроксантин; ангидровармингол; ангидровармингон; антераксантин; афаницин; афаникол; афанин; афанол; афанизофилл; 8'-апо-бета-каротин-8'-ал; 10'-апо-бета-каротин-10'-ал; 12'-апо-бета-каротин-12'-ал; 14'-апо-бета-каротин-14'-ал; 6'-апо-пси-каротин-6'-ал; 8'-апо-пси-каротин-8'-ал; бета-апо-2-каротинал; бета-апо-3-каротинал; бета-апо-4-каротинал; бета-апо-2'-каротинал; бета-апо-8'-каротинал; бета-апо-10'-каротинал; бета-апо-12'-каротинал; бета-апо-14'-каротинал; апо-8,8'-каротиндиал; 8'-апо-бета-каротин-3,8'-диол; 4'-апо-бета-каротин-4'-овую кислоту; 8'-апо-бета-каротин-8'-овую кислоту; 10'-апо-бета-каротин-10'-овую кислоту; 12'-апо-бета-каротин-12'-овую кислоту; бета-апо-2'-каротиновую кислоту; метиловый эфир бета-апо-2'-каротиновую кислоту; бета-апо-8'-каротиновую кислоту; бета-апо-10'-каротиновую кислоту; бета-апо-12'-каротиновую кислоту; 8'-апо-бета-каротин-3-ол; бета-апо-2'-каротинол; апо-7-фукоксантинол; апо-2-ликопенал; апо-3-ликопенал; апо-6'-ликопенал; апо-8'-ликопенал; апо-10'-виолаксантал; апо-12'-виолаксантал; аповиолаксантинал; апо-2-зеаксантинал; апо-3-зеаксантинал; апо-4-зеаксантинал; астацеин; астацен; астацен дипальмитат; астаксантин; астериновую кислоту; астероиденон; асимметричный зета-каротин; аурохром; ауроксантин; азафрин; азафринальдегид;

бактериальный фитоен; бактериоэритрин альфа; бактериоэритрин бета; бактериопурпурин альфа; бактериоруберин; альфа-бактериоруберин; бактериоруберин дигликозид; бактериоруберин моногликозид; монометиловый эфир альфа-бактериоруберина; бисангидробактериоруберин; 3,4,3',4'-бисдегидро-бета-каротин; бисдегидроликопен; 2,2'-бис(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-бета, бета-каротин; 2,2'-бис[3-(глюкозилокси)-3-метилбутил]-3,4,3',4'-тетрагидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1,1'-диол; 2,2'-бис[4-(бета, D-глюкопиранозилокси)-3-метил-2-бутенил]гамма,гамма-каротин; 2,2'-бис(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)гамма,гамма-каротин; 2,2'-бис(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)[эпси],[эпси]-каротин; 2,2'-бис(3-гидрокси-3-метилбутил-3,4,3',4'-тетрагидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1,1'-диол; 2,2'-бис(3-метил-2-бутенил)[эпси],[эпси]-каротин; 2,2'-бис(3-метил-2-бутенил)-3,4,3',4'-тетрагидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-1-ол; 2,2'-бис(3-метил-2-бутенил)-3,4,3',4'-тетрагидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1,1'-диол; 2,2'-бис(3-метил-2-бутенил)-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1,1'-диол; 2,2'-бис(О-метил-5-С-метилпентозилокси)-3,4,3',4'-тетрагидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1,1'-диол; 3,3'-бис(рамнозилокси)-бета,бета-каротин; 2,2'-бис(рамнозилокси)-3,4,3',4'-тетрагидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1,1'-диол; биксин;

калоксантин; калтаксантин; кантаксантин; капсантин; капсантин эпоксид; капсантинон; капсантон; капсохром; капсорубин; капсорубиндион; капсорубон; карангоксантин; 16'-карбоксил-3',4'-дегидро-гамма-каротин; карциноксантин; карикаксантин; бета-каротинал; пси,пси-каротин-20-ал; каротин; каротин Х; альфа-каротин; бета-каротин; бета,бета-каротин; бета,гамма-каротин; бета,[эпси]-каротин; бета,[фи]-каротин; бета,пси-каротин; гамма-каротин; гамма,гамма-каротин; гамма,пси-каротин; [дельта]-каротин; [эпси]-каротин; [эпси](1)-каротин; [эпси],[эпси]-каротин; [эпси],пси-каротин; зета-каротин; зета-каротин, асимметричный; эта-каротин; [тета]-каротин; кси-каротин; [фи]-каротин; [фи],[фи]-каротин; [фи],Х-каротин; [фи],пси-каротин; Х,Х-каротин; пси-каротин; пси,альфа-каротин; пси,пси-каротин; [тета]-каротин; бета-каротин-5,6,5',6'-диэпоксид; бета-каротин-5,8,5',8'-диэпоксид; бета,бета-каротин-2,2'-диол; бета,пси-каротин-2,3-диол; бета,бета-каротин-3,4-диол; бета,бета-каротин-3,3'-диол; бета,бета-каротин-4,4'-диол; бета,[эпси]-каротин-3,2'-диол; бета,[эпси]-каротин-3,3'-диол; бета,бета-каротин-2,3-диол; бета,пси-каротин-3,3'-диол; [эпси],[эпси]-каротин-3,3'-диол; [фи],[фи]-каротин-3,3'-диол; пси,пси-каротин-16,16'-диол; бета,бета-каротин-3,3'-диол дипальмитат; бета,[эпси]-каротин-3,3'-диол дипальмитат; бета,бета-каротин-2,2'-дион; бета,бета-каротин-3,4-дион; бета,бета-каротин-4,4'-дион; бета,пси-каротин-3,4-дион; [эпси],[эпси]-каротин-3,3'-дион; бета,хи-каротин-3',6'-диол; бета,Х-каротин-3,4-дион; бета,пси-каротин-4,4'-дион; бета,[фи]-каротин-3,4-дион; пси,пси-каротин-4,4'-дион; альфа-каротин5,6-эпоксид; бета-каротин5,6-эпоксид; зета-каротин эпоксид; каротин оксид; бета,бета-каротин-3,4,3',4'-тетрол; бета,бета-каротин-2,3,2',3'-тетрол; бета,бета-каротин-3,4,3',4'-тетрон; хи,хи-каротин-3,6,3',6'-тетрон; бета,бета-каротин-2,3,2'-триол; бета,бета-каротин-2,3,3'-триол; бета,бета-каротин-3,4,3'-триол; бета,бета-каротин-3,4,4'-триол; бета,[эпси]-каротин-3,4,3'-триол; бета,[эпси]-каротин-3,19,3'-триол; бета,[эпси]-каротин-3,20,3'-триол; бета,бета-каротин-3,4,4'-трион; бета,бета-каротин-2-ол; бета,бета-каротин-3-ол; бета,бета-каротин-4-ол; бета,[эпси]-каротин-2-ол; бета,[эпси]-каротин-3-ол; бета,[эпси]-каротин-3'-ол; бета,[эпси]-каротин-4-ол; бета,[фи]-каротин-3-ол; бета,Х-каротин-3-ол; бета,пси-каротин-3-ол; бета,пси-каротин-4'-ол; [эпси],пси-каротин-3-ол; [фи],[фи]-каротин-3-ол; [фи],[фи]-каротин-16-ол; [фи],[фи]-каротин-20-ол; каротинональдегид; бета-каротин; бета,бета-каротин-2-он; бета,бета-каротин-4-он; бета,[эпси]-каротин-2-он; бета,[эпси]-каротин-4-он; бета,пси-каротин-4-он; гамма-каротин-4-он; альфа-каротон; целаксантин; хирихиксантин А; хирихиксантин В; хлореллаксантин; хлорбактен; хлорксантин; хризантемаксантин; цитранаксантин; альфа-цитраурин; бета-цитраурин; бета-цитрауринен; бета-цитрауринол; цитроксантин; соединение Х; С.р.: Corynebacterium poinsettiae; коринексантин; коринексантин глюкозид; С.р.; С.р.; С.р.; кроцетин; гамма-кроцетин; кроцетиндиал(дегид); диглюкозиловый эфир кроцетина; диметиловый эфир кроцетина; гентиобиозилглюкозиловый диэфир кроцетина; глюкозилметиловый диэфир кроцетина; моногентиобиозиловый эфир кроцетина; кроцентинполуальдегид; кроцин; крококсантин; крустаксантин; криптокапсин; криптокапсон; криптохром; альфа-криптоэутрептиелланон; бета-криптоэутрептиелланон; криптофлавин; криптомонаксантин; криптоксантен; криптоксантин; альфа-криптоксантин; бета-криптоксантин; криптоксантин 5,6,5',6'-диэпоксид; криптоксантин 5,6,5',8'-диэпоксид; криптоксантин 5,8,5',8'-диэпоксид; криптоксантин 5,6-эпоксид; криптоксантин 5,8-эпоксид; криптоксантол; кукурбитаксантин; циклический зета-каротин; цинтиаксантин;

декагидро-бета-каротин; 1,2,7,8,11,12,7',8',11',12'-декагидро-пси,пси-каротин; 7,8,11,12,15,7',8',11',12',15'-декагидро-пси,пси-каротин; 1,2,7,8,11,12,7',8',11',12'-декагидро-пси,пси-каротин-1-ол; декагидроликопен; декапреноксантин; декапреноксантин диглюкозид; декапреноксантин моноглюкозид; дипоксинеоксантин; дегидро - смотри также бисдегидро-, дидегидро-, монодегидродегидроадонирубин; дегидроадониксантин; дегидрокаротин II; дегидрокаротин III; дегидро-бета-каротин; 3,4-дегидро-бета-каротин; 3',4'-дегидро-гамма-каротин; 3',4'-дегидрокриптоксантин; дегидрогенанс-Р; дегидрогенанс-Р; дегидрогенанс-Р; дегидрогенанс-Р; дегидрогенанс-Р 439 моно-ОН; дегидрогенанс-фитоен; дегидрогенанс-фитофлуен; дегидрогидроксиэхиненон; 3'-дегидролютеин; 3,4-дегидроликопен-16-ал; дегидроликопен; 3,4-дегидроликопен; 15,15'-дегидроликоперсен; 7',8',11',12'-дегидрононапреноксантин; 11',12'-дегидрононапреноксантин; 3',4'-дегидро-17'(или 18')оксо-гамма-каротин; дегидропапилиоэритрин; 11,12-дегидрофитоен; 11',12'-дегидрофитоен; 2'-дегидроплектаниаксантин; дегидроретрокаротин; 3,4-дегидрородопин; дегидрородовибрин; 3',4'-дегидрорубиксантин; дегидросквален; 7,8,7',8'-дегидрозеаксантин; 7,8-дегидрозеиноксантин; деметил(лированный)сфероиден; дезоксифлексиксантин; дезоксилютеин I; десгидроксидекапреноксантин; диадинохром; диадиноксантин; дианогидроэсхсхолтцксантин; 4,4'-диапо-зета-каротин; 4,4'-диапокаротин-4-ал; 4,4'-диапокаротин-4,4'-диал; 8,8'-диапокаротин-8,8'-диал; 6,6'-диапокаротин-6,6'-дионовую кислоту; 8,8'-диапокаротин-8,8'-дионовую кислоту; 4,4'-диапокаротин-4-оновую кислоту; 4,4'-диапонейроспорен; 4,4'-диапонейроспорен-4-оновую кислоту; 4,4'-диапофитоен; 4,4'-диапофитофлуен; 4,4'-диапо-7,8,11,12-тетрагидроликопен; диатоксантин; дидегидро-, смотри также дегидро-, монодегидро 3',4'-дидегидро-2'-апо-бета-каротин-2'-ал; 3',4'-дидегидро-2'-апо-бета-каротин-2'-ол; 7,8-дидегидроастаксантин; 3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин-16'-ал; 3,4-дидегидро-пси,пси-каротин-16'-ал; 3,4-дидегидро-бета,бета-каротин; 4,4'-дидегидро-бета-каротин; 3,4-дидегидро-бета,[эпси]-каротин; 3,4-дидегидро-бета,[фи]-каротин; 3,4-дидегидро-бета,Х-каротин; 3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин; 3',4'-дидегидро-гамма,пси-каротин; 7,8-дидегидро-[фи],[фи]-каротин; 7,8-дидегидро-[фи],Х-каротин; 3,4-дидегидро-пси,пси-каротин; 7,8-дидегидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 7,8-дидегидро-бета,[эпси]-каротин-3,3'-диол; 3,4-дидегидро-бета,бета-каротин-2,2'-дион; 3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин-16'-овую кислоту; 3',4'-дидегидро-бета,бета-каротин-3-ол; 3',4'-дидегидро-бета,бета-каротин-4-ол; 7,8-дидегидро-бета,[эпси]-каротин-3-ол; 7,8-дидегидро-бета,[фи]-каротин-3-ол; 7,8-дидегидро-бета,Х-каротин-3-ол; 3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин-3-ол; 3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин-16'-ол; 3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин-18'-ол; 3',4'-дидегидро-бета,бета-каротин-4-он; 3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин-4-он; 7',8'-дидегидро-бета,бета-каротин-3,4,3'-триол; 3,4-дидегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин; 3,4-дидегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-20-ал; 6,7-дидегидро-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-3,1'-диол; 3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-1,2'-диол; 3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4,2'-дион; 3,4-дидегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-1,2-диол; 7',8'-дидегидро-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,5,6,3'-тетрол; 6,7-дидегидро-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,5,3'-триол; 7',8'-дидегидро-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,5,3'-триол; 3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-2,1',2'-триол; 1',16'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-2'-ол; 3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-1'-ол; 3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-2'-ол; 3,4-дидегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-1-ол; 3',4'-дидегидро-18'-гидрокси-гамма-каротин; 7,8-дидегидроизорениератен; 3',4'-дидегидро-4-кето-гамма-каротин; 7,8-дидегидрорениератен; 4',5'-дидегидро-4,5'-ретро-бета,бета-каротин; 4',5'-дидегидро-4,5'-ретро-бета,пси-каротин; дидегидроретро-гамма-каротин; 4',5'-дидегидро-4,5'-ретро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 4',5'-дидегидро-4,5'-ретро-бета,бета-каротин-3,3'-дион; 10',11'-дидегидро-5,8,11',12'-тетрагидро-10'-апо-бета-каротин-3,5,8-триол; 6',7'-дидегидро-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,6,3',5'-пентол; 6,7-дидегидро-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,3',5'-тетрол; 3,4-дидегидро-1,2,7',8'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1-ол; дидегидротрикентриородин; 7,8-дидигидрозеаксантин; дидеметилированный спириллоксантин; 1,2,1',2'-диэпокси-2,2'бис(3-гидрокси-3-метилбутил)-3,4-дидегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин; диэпокси-бета-каротин; 5,8,5',8'-диэпоксикриптоксантин; 5,6,5',6'-диэпокси-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин; 5,6,5',8'-диэпокси-5,6,5',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин; 5,8,5',8'-диэпокси-5,8,5',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин; 5,6,5',6'-диэпокси-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 5,6,5',8'-диэпокси-5,6,5',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 5,8,5',8'-диэпокси-5,8,5',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 5,6,5',6'-диэпокси-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3-ол; 5,6,5',8'-диэпокси-5,6,5',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3-ол; 5,8,5',8'-диэпокси-5,8,5',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3-ол; 5,6,5',8'-диэпоксизеаксантин; 5,8,5',8'-диэпоксизеаксантин; дигентиобиозил 8,8'-диапокаротин-8,8'-диоат; ди-(бета,D-глюкопиранозил)-4,4'-диапокаротин-4,4'-диоат; диглюкозил 8,8'-диапокаротин-8,8'-диоат; дигидроангидрородовибрин; 9,10'-дигидро-9'-апо-бета-каротин-3,9'-дион; 9,10'-дигидро-9'-апо-[эпси]-каротин-3,9'-дион; 7',8'-дигидро-7'-апо-бета-каротин-8'-он; 5',6'-дигидро-5'-апо-18'-нор-бета-каротин-6'-он; 7,8-дигидроас-таксантин; бета-дигидрокаротин; 1,1'-дигидро-бета-каротин; 3,4-дигидро-бета-каротин; 7,7'-дигидро-бета-каротин; 7',8'-дигидро-бета,пси-каротин; 7',8'-дигидро-гамма-каротин; 7',8'-дигидро-гамма,пси-каротин; 7',8'-дигидро-[дельта]-каротин; 7',8'-дигидро-[эпси],пси-каротин; 1,2-дигидро-зета-каротин; 1,2-дигидро-пси,пси-каротин; 7,8-дигидро-пси,пси-каротин; 7,8-дигидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 7',8'-дигидро-бета,пси-каротин-3,17'-диол; 9',10'-дигидро-бета,пси-каротин-3,17'-диол; 7',8'-дигидро-[эпси],пси-каротин-3,17'-диол; 1,2-дигидро-пси,пси-каротин-1,20-диол; 5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,5,6,3'-тетрол; 5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,5,3'-триол; 1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-1'-ол; 7',8'-дигидро-бета,пси-каротин-3-ол; 7',8'-дигидро-бета,пси-каротин-3-ол; 1',2'-дигидро-[фи],пси-каротин-1'-ол; 1,2-дигидро-пси,пси-каротин-1-ол; 5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,5,6,3'-тетрол; 5,6-дигидро-бета,[эпси]-каротин-3,5,6,3'-тетрол; 7,8 (или 7',8)-дигидродекапреноксантин моноглюкозид; 1',2'-дигидро-3',4'-дегидро-3,1'-дигидрокси-гамма-каротин; 1,2-дигидро-3,4-дегидроликопен; 1,2-дигидро-3,4-дегидро-1-ОН-ликопен; 7,8-дигидро-4,4'-диапокаротин; 7',8'-дигидро-4,4'-диапокаротин-4-ал; 7',8'-дигидро-4,4'-диапокаротин-4-овую кислоту; 1',2'-дигидро-3',4'-дидегидро-3,1'-дигидрокси-гамма-каротин-2'-ил рамнозид; 1',2'-дигидро-1',2'-дигидрокси-4-кетоторулен; 1',2'-дигидро-3,1'-дигидрокситорулен глюкозид; 1',2'-дигидро-3,1'-дигидрокситорулен рамнозид; 1',2'-дигидро-4,2'-дикетоторулен; 3'-дигидро-[боксН]-дорадецин; 1',2'-дигидро-1'-глюкозил-3,4-дегидроторулен; 1',2'-дигидро-1'-глюкозил-4-кетоторулен; 1',2'-дигидро-1'-гидрокси-гамма-каротин; 1',2'-дигидро-1'-гидроксихиобактен; 1',2'-дигидро-2'-гидрокси-3',4'-дегидро-4-кето-гамма-каротин; 1',2'-дигидро-1'-гидрокси-3,4-дегидроторулен глюкозид; 1',2'-дигидро-1'-гидрокси-4-кето-гамма-каротин; 1',2'-дигидро-1'-гидрокси-4-кетоторулен; 1',2'-дигидро-1'-гидрокси-4-кетоторулен глюкозид; 1',2'-дигидро-1'-гидроксисфероиденеон; 1',2'-дигидро-1'-гидрокситорулен глюкозид; 1',2'-дигидро-1'-гидрокситорулен рамнозид; 1,2-дигидроликопен; 1',2'-дигидроликопен; 7,8-дигидроликопен; 1,2-дигидро-1-метоксиликопен-20-ал; дигидрометоксиликопен; 5,6-дигидро-4-метоксиликопен-6-он; 1,2-дигидронейроспорен; 1',2'-дигидронейроспорен; 1,2-дигидро-1-ОН-ликопен; 1',2'-дигидро-1'-ОН-торулен; 2'-дигидрофиллипсиаксантин; дигидрофитоен; 1,2-дигидрофитоен; 1',2'-дигидрофитоен; 1,2-дигидрофитофлуен; 1',2'-дигидрофитофлуен; 7,8-дигидро-8,7'-ретро-бета,бета-каротин; 7',8'-дигидрородовибрин; 7,8-(или 7',8')-дигидросарцинаксантин; 3,4-дигидросфероиден; 11',12'-дигидросфероиден; 3,4-дигидроспириллоксантин; 3,3'-дигидроксикантаксантин; 3,3'-дигидрокси-альфа-каротин; 3,4-дигидрокси-бета-каротин; 2,3-дигидрокси-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3,3'-дигидрокси-[эпси]-каротин; 2,3'-дигидрокси-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3,3'-дигидрокси-бета,бета-каратин-4,4'-дион; 3,3'-дигидрокси-бета,[эпси]-каротин-4,2'-дион; 3,3'-дигидрокси-бета,хи-каротин-4,6'-дион; 3,3'-дигидрокси-хи,хи-каротин-6,6'-дион; 2,3-дигидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 3,3'-дигидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 3,2'-дигидрокси-бета,[эпси]-каротин-4-он; 3,3'-дигидрокси-бета, [эпси]-каротин-4-он; 3,3'-дигидрокси-бета,хи-каротин-6'-он; 3,8-дигидрокси-хи,Х-каротин-6-он; 3,3'-дигидроксидегидро-бета-каротин; 3,3'-дигидрокси-7,8-дегидро-бета-каротин; 3,3'-дигидрокси-7,8,7',8'-дегидро-бета-каротин; 3,3'-дигидрокси-7,8-дегидро-бета-каротин-5',6'-эпоксид; 3,3'-дигидрокси-2,3-дидегидро-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3,3'-дигидрокси-7,8-дидегидро-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3',8'-дигидрокси-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-3',6'-дион; 3,3'-дигидрокси-2,3-дидегидро-бета,бета-каротин-4-он; 3,3'-дигидрокси-7',8'-дидегидро-бета,бета-каротин-4-он; 3,4'-дигидрокси-2,3-дидегидро-бета,бета-каротин-4-он; 3,3'-дигидрокси-2,3-дидегидро-бета,[эпси]-каротин-4-он; 3,8-дигидрокси-7',8'-дидегидро-хи,Х-каротин-6-он; 3,6'-дигидрокси-7,8-дидегидро-6',7'-дигидро-бета,[эпси]-каротин-3',8'-дион; 3,3'-дигидрокси-7,8-дидегидро-7',8'-дигидро-бета,хи-каротин-6',8'-дион; 3,1'-дигидрокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 1',2'-дигидрокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 3,5-дигидрокси-6,7-дидегидро-5,6,7',8'-тетрагидро-7'-апо-бета-каротин-8'-он; 6,3'-дигидрокси-7',8'-дидегидро-5,6,7,8-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,8-дион; 3,3'-дигидрокси-5,8,5',8'-диэпокси-бета-каротин; 5,6-дигидрокси-5,6-дигидро-10'-апо-бета-каротин-10'-ал; 5,6-дигидрокси-5,6-дигидро-10'-апо-бета-каротин-10'-овую кислоту; 5,6-дигидрокси-5,6-дигидро-12'-апо-бета-каротин-12'-овую кислоту; 3,3'-дигидрокси-7,8-дигидро-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3,1'-дигидрокси-1',2'-дигидроторулен; 1',2'-дигидрокси-1',2'-дигидроторулен; 3,3'-дигидрокси-4,4'-дикето-бета-каротин; 3,3'-дигидрокси-2,2'-динор-бета,бета-каротин-4,4'-дион-3,3'-диацилат; 3,19-дигидрокси-3',6'-диоксо-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-17-ал; 1,1'-дигидрокси-2,2'-дирамнозил-1,2,1',2'-тетрагидро-3,4,3',4'-тетрагидроликопен; 3,3'-дигидроксиэхиненон; 3,3'-дигидрокси-5,6-эпокси-альфа-каротин; 3,3'-диокси-5,8-эпокси-альфа-каратин, 3,3'-дигидрокси-5,6-эпокси-бета-каротин; 3,3'-дигидрокси-5,8-эпокси-бета-каротин; 2-(дигидроксиизопентенил)-2'-изопентенил-бета-каротин; 3,3'-дигидроксиизоренниэратен; 3,3'-дигидрокси-4-кето-гцаротен; 3,3'-дигидроксилютеохром; дигидроксиликопен; 3,1'-дигидрокси-2'-(5-С-метилпентозилокси)-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; дигидроксинейроспорен; 2',3'-дигидрокси-2-нор-бета,бета-каротин-3,4-дион; 3,3'-дигидрокси-2-нор-13-бета,бета-каротин-4,4'-дион-3-ацилат; 3,3'-дигидрокси-2-нор-13-бета,бета-каротин-4,4'-дион-3,3'-диацилат; 1,2-дигидроксифитофлуен; дигидроксипирардиксантин; 3,3'-дигидрокси-ретро-бета-каротин; 3,3'-дигидрокси-2,3,2',3'-тетрагидро-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3,3'-дигидрокси-7,8,7',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3,3'-дигидрокси-2,3,2',3'-тетрагидро-бета,бета-каротин-4,4'-дион дипальмитат; 3,3'-дигидрокси-7,8,7',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин-4-он; 1,1'-дигидрокси-3,4,3',4'-тетрагидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-2,2'-дион; 3,8'-дигидрокси-5',6',7',8'-тетрагидро-5'-апо-18'-нор-бета-каротин-6'-он; 1,1'-дигидрокси-1,2,1',2'-тетрагидро-зета-каротин; 5,5'-дигидрокси-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,3'-дион; 3,3'-дигидрокси-7,8,7',8'-тетрагидро-хи,хи-каротин-6,6'-дион; 9',10'-дигидро-бета-зеакаротин-3,17'-иол; дикето-, смотри также диоксо- или -дион 2,2'-дикетобактериоруберин; 3,4-дикето-бета-каротин; 4,4'-дикето-бета-каротин; 4,4'-дикето-гамма-каротин; 4,4'-дикетоцинтиаксантин; 3,3'-дикетогидро-бета-каротин; 4,4'-дикетоликопен; дикетопирардиксантин; 3,3'-дикеторетро-бета-каротин; 3,3'-дикеторетродегидро-бета-каротин; 2,2'-дикетоспириллоксантин; 4,4'-дикето-7,8,7',8'-тетрадегидрозеаксантин; 3,3'-диметокси-бета,бета-каротин; 3,3'-диметокси-бета,[эпси]-каротин; 3,3'-диметокси-гамма-каротин; 3,3'-диметокси-3',4'-дегидро-гамма-каротин; 1,1'-диметокси-3,4-дидегидро-1,2,1',2',7',8'-гексагидро-пси,пси-каротин; 1,1'-диметокси-3,4-дидегидро-1,2,1',2',7',8'-гексагидро-пси,пси-каротин-2-он; 1,1'-диметокси-3,4-дидегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин; 1,1'-диметокси-3',4'-дидегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-4-он; 1,1'-диметокси-1,2,7,8,1',2'-гексагидро-пси,пси-каротин; 1,1'-диметокси-1,2,7,8,11,12,1',2'-октагидро-пси,пси-каротин; 1,1'-диметокси-3,4,3',4'-тетрагидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин; 1,1'-диметокси-3,4,3',4'-тетрагидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-2,2'-дион; 1,1'-диметокси-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-20-ал; 1,1'-диметокси-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин; 1,1'-диметокси-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-4,4'-дион; 1,1'-диметокси-1,2,1',2'-тетрагидро-ликопен; 1,1'-диметокси-1,1',2,2'-тетрагидронейроспорен; диметилхроцетин; диметил-6,6'-диапокаротин-6,6'-диоат; диметил-8,8'-диапокаротин-8,8'-диоат; диниполитанозил-8,8'-диапокаротин-8,8'-диоат; 2,2-динор-бета,бета-каротин-3,4,3',4'-тетрон; диноксантин; 3,3'-диокси-4-оксо-бета-каротин; диоксо-, смотри также дикето- или -дион 5,6-диоксо-10'-апо-5,6-секо-бета-каротин-10'-ал; 5,6,5',6'-дисеко-бета,бета-каротин-5,6,5',6'-тетрон; 7,8,11,12,13,14,15,7',8',11',12',15'-додекагидро-13,15',14,15'бисцикло-15,15'-секо-пси,пси-каротин-15-ол; додекагидроликопен; альфа-дорадецин; бета-дорадецин; альфа-дорадексантин; бета-дорадексантин;

эхиненон; эхининон; элоксантин; 6-эпикарпоксантин; 3'-эпилютеин; 5,6-эпокси-альфа-каротин; 5,8-эпокси-альфа-каротин; 5,8-эпокси-бета-каротин; 1,2-эпокси-1,2,7,8,11,12,7',8',11',12'-декагидро-пси,пси-каротин; 5,6-эпокси-7',8'-дидегидро-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 5,8-эпокси-7',8'-дидегидро-5,8-дигидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 1',2'-эпокси-3',4'-дидегидро-1,2'-дигидро-бета,пси-каротин-2-ол; 5',6'-эпокси-6,7-дидегидро-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,19 (или 19'),3'-тетрол; 5',6'-эпокси-6,7-дидегидро-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,3'-триол; 5',6'-эпокси-6,7-дидегидро-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,3'-триол 3-ацетат; 5',8'-эпокси-6,7-дидегидро-5,6,5',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,3'-триол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-12'-апо-бета-каротин-3,12'-диол; 5,8-эпокси-5,8-дигидро-10'-апо-бета-каротин-3,10'-диол; 5,8-эпокси-5,8-дигидро-12'-апо-бета-каротин-3,12'-диол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,бета-каротин; 5,8-эпокси-5,8-дигидро-бета,бета-каротин; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,[эпси]-экаротин; 5,8-эпокси-5,8-дигидро-бета,[эпси]-каротин; 1',2'-эпокси-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин; 1',2'-эпокси-1',2'-дигидро-[эпси],пси-каротин; 1,2-эпокси-1,2-дигидро-пси,пси-каротин; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-пси,пси-каротин; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 5,8-эпокси-5,8-дигидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,[эпси]-каротин-3,3'-диол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,[эпси]-каротин-3,3'-диол дипальмитат; 5,8-эпокси-5,8-дигидро-бета,[эпси]-каротин-3,3'-диол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,[эпси]-каротин-3,3',6'-триол; 5,8-эпокси-5,8-дигидро-бета,[эпси]-каротин-3,3',6'-триол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-2-ол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3-ол; 5',8'-эпокси-5',8'-дигидро-бета,бета-каротин-3-ол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,[эпси]-каротин-2-ол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,пси-каротин-3-ол; 5,8-эпокси-5,8-дигидро-бета,пси-каротин-3-ол; 5,8-эпокси-3,3'-дигидрокси-альфа-каротин; 5,6-эпокси-3,3'-дигидрокси-7',8'-дидегидро-5,6,7,8-тетрагидро-бета,бета-каротин-8-он; 5',6'-эпокси-3,3'-дигидрокси-7,8-дидегидро-5',6'-дигидро-10,11,20-тринор-бета,бета-каротин-19',11'-олид; 5',6'-эпокси-3,3'-дигидрокси-4,7-дидегидро-5',6'-дигидро-10,11,20-тринор-бета,бета-каротин-19',11'-олид 3-ацетат; 5',6'-эпокси-3,3'-дигидрокси-7,8-дидегидро-5',6'-дигидро-10,11,20-тринор-бета,бета-каротин-19',11'-олид 3-ацетат; 5,6-эпокси-3,3'-дигидрокси-5,6-дигидро-бета,хи-каротин-6'-он; 5,8-эпокси-3,3'-дигидрокси-5,8-дигидро-бета,хи-каротин-6'-он; 5,6-эпокси-3,3'-дигидрокси-5,6,7',8'-тетрагидро-бета,[эпси]-каротин-11',19'-олид; 1',2'-эпокси-2'-(2,3-эпокси-3-метилбутил)-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3',4'-дидегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 1,2-эпокси-1,2,7,8,7',8'-гексагидро-пси,пси-каротин; 5,6-эпокси-3-гидрокси-8'-апо-бета-каротин-8'-ал; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-10'-апо-бета-каротин-3,10'-диол; 5,8-эпокси-3-гидрокси-гамма-каротин; 5,8-эпокси-3-гидрокси-5,8-дигидро-8'-апо-бета-каротин-8'-ал; 5,6-эпокси-3-гидрокси-5,6-дигидро-10'-апо-бета-каротин-10'-ал 502; 5,6-эпокси-3-гидрокси-5,6-дигидро-12'-апо-бета-каротин-12'-ал; 5,6-эпокси-3-гидрокси-5,6,7',8'-тетрагидро-7'-апо-бета-каротин-8'-он; 5,8-эпоксилютеин; 1,2-эпокси-1,2,7,8,11,12,7',8'-октагидро-пси,пси-каротин; 1,2-эпокси-1,2,7,8,7',8',11',12'-октагидро-пси,пси-каротин; 1',2'-эпокси-7,8,11,12,1',2',7',8'-октагидро-бета,пси-каротин-2-ол; 1,2-эпоксифитоен; 5,8-эпоксирубиксантин; 5',8'-эпокси-5,6,5',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,6,3'-тетрол; 5',6'-эпокси-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,6,3'-тетрол; 5,6-эпокси-3',4',7',8'-тетрагидро-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-4-он; 5,6-эпокси-3,3',5',19'-тетрагидрокси-6',7'-дидегидро-5,6,7,8,5',6'-гексагидро-бета,бета-каротин-8-он 3'-ацетат 19'-гексаноат; 5,6-эпокси-3,3',5'-тригидрокси-6',7'-дидегидро-5,6,7,8,5',6'-гексагидро-бета,бета-каротин-8-он; 5,6-эпокси-3,3',5'-тригидрокси-6',7'-дидегидро-5,6,7,8,5',6'-гексагидро-бета,бета-каротин-8-он 3'-ацетат; 5',6'-эпокси-3,5,3'-тригидрокси-6,7-дидегидро-5,6,5',6'-тетрагидро-10,11,20-тринор-бета,бета-каротин-19',11'-олид; 5',6'-эпокси-3,5,3'-тригидрокси-6,7-дидегидро-5,6,5',6'-тетрагидро-10,11,20-тринор-бета,бета-каротин-19',11'-олид 3-ацетат; 4',5'-эпокси-3,6,3'-тригидрокси-7,8,4',5',7',8'-гексагидро-гамма,[эпси]-каротин-8-он; 5,6-эпоксизеаксантин; 5,8-эпоксизеаксантин; эсхолтзксантин; эсхсхолтзксантон; 4'-этокси-бета,бета-каротин-4-он; 4'-этокси-4-кето-бета-каротин; эугленанон; эугленарходон; эутрептиелланон;

флавацин; флавохром; флаворходин; флавоксантин; флексиксантин; фолиахром; фолиаксантин;

газаниксантин; бета,D-гентиобиозил бета,D-глюкозил 8,8'-диапокаротин-8,8'-диоат; гентиобиозил кислый-8,8'-диоат; гентиобиозил ниполитанозил 8,8'-диапокаротин-8,8'-диоат; бета,D-глюкозил кислый-4,4'-диапокаротин-4,4'-диоат; 4'-бета,D-глюкозил 4-кислый-7',8'-дигидро-4,4'-диапокаротин-4,4'-диоат; бета,D-глюкозил кислый-8,8'-диапокаротин-8,8'-диоат; бета,D-глюкозилметил-8,8'-диапокаротин-8,8'-диоат; глюкопиранозилокси (смотри глюкозилокси); 4-глюкозилокси-4,4'-диапонейроспорин; 1-глюкозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин; 1-глюкозилокси-3,4-дидегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин; 2'-глюкозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-3,1'-диол; 1'-глюкозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-3-ол; 1'-глюкозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-2'-ол; 1'-глюкозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 1-глюкозилокси-3,4-дидегидро-1,2,7',8'-тетрагидро-пси,пси-каротин; 1-глюкозилокси-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-20-ал; 1-глюкозилокси-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин; 1'-глюкозилокси-1',2'-дигидро-[фи],пси-каротин; 1-глюкозилокси-1,2-дигидро-пси,пси-каротин; 4-глюкозилокси-7',8'-дигидро-4,4'-диапокаротин; 1'-глюкозилокси-2'-гидрокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 2-(4-глюкозилокси-3-метил-2-бутенил)-2'-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-гамма,гамма-каротин; 2-(4-глюкозилокси-3-метил-2-бутенил)-2'-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-[эпси],[эпси]-каротин; 2-(4-глюкозилокси-3-метил-2-бутенил)-2'-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-7,8-дигидро-[эпси],[эпси]-каротин; 2'-(4-глюкозилокси-3-метил-2-бутенил)-2-(3-метил-2-бутенил)-[эпси],[эпси]-каротин-18-ол; 2-[3-(глюкозилокси)-3-метилбутил]-2'-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3,4,3',4'-тетрагидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1,1'-диол; 1'-глюкозилокси-3,4,3',4'-тетрагидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин; глицимерин; гуараксантин;

галоцинтиаксантин; гелениен; гетероксантин; гексадекагидроликопен; 2,3,2',3',4,5'-гексагидро-4,5'-ретро-бета,бета-каротин; 1,2,7,8,11,12-гексагидро-пси,пси-каротин; 1,2,7,8,1',2'-гексагидро-пси,пси-каротин; 1,2,7,8,7',8'-гексагидро-пси,пси-каротин; 7,8,11,12,7',8'-гексагидро-пси,пси-каротин; 7,8,11,12,7',8'-гексагидро-бета,пси-каротин-2-ол; 15,7',8',11',12',15'-гексагидро-бета,пси-каротин-2-ол; 1,2,7',8',11',12'-гексагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 7,8,11,12,7',8'-гексагидро-пси,пси-каротин-16-ол; 7,8,11,12,7',8'-гексагидро-4,4'-диапокаротин; 1,2,7,8,11,12-гексагидроликопен; 1',2',7',8',11',12'-гексагидроликопен; 7,8,11,12,7',8'-гексагидроликопен; 7,8,1',2',7',8'-гексагидроликопен; 3,4,3',4',7',8'-гексагидроспириллоксантин; 19'-гексаноилоксифукоксантин; 19-гексаноилоксипарацентрон; 1-гексозил-1,2-дигидро-3,4-дидегидроапо-8'-ликопенол; О-гексозил-1'-гидрокси-1',2'-дигидро-гамма-каротин; О-гексозил-1,4-кето-1'-гидрокси-1',2'-дигидро-3',4'-дидегидро-гамма-каротин; гопкинсиаксантин; гидрокси-, смотри также моногидрокси-, ОН или -ол3-гидрокси-бета-апо-2-каротинал; 3-гидрокси-8'-апо-бета-каротин-8'-ал; 3-гидрокси-10'-апо-бета-каротин-10'-ал; 3-гидрокси-12'-апо-бета-каротин-12'-ал; 3-гидрокси-8'-апо-[эпси]-каротин-8'-ал; 3-гидрокси-8'-апо-бета-каротин-8'-овую кислоту; 9'-гидрокси-9'-апо-бета-каротин-3-он; 9'-гидрокси-9'-апо-[эпси]-каротин-3-он; гидроксиастероиденон; 3-гидроксикантаксантин; 3-гидрокси-бета,пси-каротин-18'-ал; 3-гидрокси-альфа-каротин; 3'-гидрокси-альфа-каротин; 4-гидрокси-альфа-каротин; 2-гидрокси-бета-каротин; 3-гидрокси-бета-каротин; 4-гидрокси-бета-каротин; 3-гидрокси-гамма-каротин; 4'-гидрокси-гамма-каротин; 3-гидрокси-[дельта]-каротин; 2-гидрокси-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3-гидрокси-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3'-гидрокси-бета,бета-каротин-3,4-дион; 4'-гидрокси-бета,бета-каротин-3,4-дион; 3-гидрокси-бета,[эпси]-каротин-4,3'-дион; 3'-гидрокси-бета,[эпси]-каротин-3,4-дион; 3-гидрокси-бета,хи-каротин-3',6'-дион; 3'-гидрокси-бета,бета-каротин-3,4,4'трион; 2'-гидрокси-бета,бета-каротин-2-он; 2-гидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 3-гидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 3'-гидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 4'-гидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 3-гидрокси-бета,[эпси]-каротин-4-он; 3-гидрокси-бета,[эпси]-каротин-3'-он; 3'-гидрокси-бета,хи-каротин-6'-он; 3-гидрокси-бета,пси-каротин-4'-он; 3-гидрокси-бета,пси-каротин-4-он; 3-гидрокси-[эпси],[эпси]-каротин-3'-он; 3'-гидрокси-пси,пси-каротин-4-он; 3-гидроксицитранаксантин; 3-гидрокси-7,8-дегидро-альфа-каротин; 3'-гидрокси-3,4-дегидро-бета-каротин; 3-гидрокси-3',4'-дегидро-гамма-каротин; 4-гидрокси-4,4'-диапонейроспорен; 3-гидрокси-2,3-дидегидро-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 2'-гидрокси-3,4-дидегидро-бета,бета-каротин-2-он; 3-гидрокси-2,3-дидегидро-бета,бета-каротин-4-он; 3-гидрокси-2,3-дидегидро-бета,[эпси]-каротин-4-он; 3-гидрокси-2,3-дидегидро-бета,Х-каротин-4-он; 3-гидрокси-2,3-дидегидро-бета,[фи]-каротин-4-он; 3-гидрокси-3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин-4-он; 3-гидрокси-7,8-дидегидро-7',8'-дигидро-7'-апо-бета-каротин-4,8'-дион; 3-гидрокси-7,8-дидегидро-7',8'-дигидро-7'-апо-бета-каротин-8'-он; 3-гидрокси-7',8'-дидегидро-7,8-дигидро-хи,Х-каротин-6,8-дион; 1'-гидрокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 1'-гидрокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-2'-он; 2'-гидрокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 5-гидрокси-4',5'-дидегидро-4,5-дигидро-4,5'-ретро-бета,бета-каротин-3,3'-дион; 3'-гидрокси-2',3'-дидегидро-2-нор-бета,бета-каротин-3,4,4'-трион; 3'-гидрокси-4',5'-дидегидро-4,5'-ретро-бета,бета-каротин-3-он; 3-гидрокси-5,8,5',8'-диэпокси-бета-каротин; 3-гидрокси-7',8'-дигидро-7'-апо-бета-каротин-8'-он; 3-гидрокси-5',6'-дигидро-5'-апо-18'-нор-бета-каротин-6'-он; 1-гидрокси-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-20-ал; 1'-гидрокси-1',2'-дигидро-гамма-каротин; 3-гидрокси-7,8-дигидро-хи,Х-каротин-6,8-дион; 4'-гидрокси-5',6'-дигидро-бета,бета-каротин-4-он; 1'-гидрокси-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 8'-гидрокси-7',8'-дигидроцитранаксантин; 4-гидрокси-7',8'-дигидро-4,4'-диапокаротин; 4'-гидрокси-5',6'-дигидроэхиненон; 1'-гидрокси-1',2'-дигидро-2-изопентенил-2'-(гидроксиизопентенил)торулен; 1-гидрокси-1,2-дигидроликопен; 1-гидрокси-1,2-дигидронейроспорен; 1'-гидрокси-1',2'-дигидронейроспорен; 1-гидрокси-1,2-дигидрофитоен; 1 (или 1')-гидрокси-1,2 (или 1',2')-дигидрофитофлуен; 8'-гидрокси-7',8'-дигидроретикулатаксантин; 1'-гидрокси-1',2'-дигидросфероиден; 2'-гидрокси-1',2'-дигидроторулен; 2'-гидрокси-1',2'-дигидроторулен-1',2'-оксид; 5-гидрокси-5,6-дигидрозеаксантин; 3-гидрокси-3',4'-дикето-альфа-каротин; 3-гидрокси-4,4'-дикето-бета-каротин; 3'-гидрокси-3,4-дикето-бета-каротин; 2'-гидрокси-3,1'-диметокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 4-гидрокси-3',4'-диоксо-бета-каротин; 2-гидроксиэхиненон; 3-гидроксиэхиненон; 3'-гидроксиэхиненон; 4'-гидроксиэхиненон; 3-гидрокси-5,8-эпокси-бета-каротин; 3'-гидрокси-3,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,[эпси]-каротин-4-он; 3'-гидрокси-3,6-эпокси-7',8'-дидегидро-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-4-он; 3'-гидроксиэугленанон; 2'-гидроксифлексиксантин; 1-гидрокси-1,2,7',8',11',12'-гексагидроликопен; 1'-гидрокси-3,4,1',2',11',12'-гексагидросфероиден; 2-(4-гидрокси-3-гидроксиметил-2-бутенил)-2'-(3-метил-2-бутенил)-бета,бета-каротин; 3-гидроксиизорениератен; 3-гидрокси-4-кето-альфа-каротин; 3-гидрокси-3'-кето-альфа-каротин; 3-гидрокси-4-кето-бета-каротин; 3-гидрокси-4'-кето-бета-каротин; 4-гидрокси-4'-кето-бета-каротин; 1'-гидрокси-2'-кето-1',2'-дигидроторулен; 3-гидрокси-3'-кето-ретродегидрокаротин; 19-гидроксилютеин; 16-гидроксиликопен; 3-гидрокси-3'-метокси-бета-каротин; 1'-гидрокси-1-метокси-3,4-дидегидро-1,2,1',2',7',8'-гексагидро-пси,пси-каротин-2-он; 1'-гидрокси-1-метокси-1,2,1',2',7',8'-гексагидро-пси,пси-каротин-4-он; 1'-гидрокси-1-метокси-3,4,3',4'-тетрагидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-2-он; 1'-гидрокси-1-метокси-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-4-он; 2-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-бета,бета-каротин; 2-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-[эпси],пси-каротин; 2-(3-гидроксиметил-бут-2-енил)-7',8'-дигидро-[дельта]-каротин; 2-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-7',8'-дигидро-[эпси],пси-каротин; 2-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-2'-(3-метил-2-бутенил)-[эпси],[эпси]-каротин; 2-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-2'-(3-метил-2-бутенил)-[эпси],[эпси]-каротин-18-ол; 2'-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-2-(3-метил-2-бутенил)-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидробета,пси-каротин-1'-ол; 2(или 2')-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-2'-(или 2)-(3-метил-2-бутенил)-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-[эпси],пси-каротин-1'-ол; 2'-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-2-(3-метил-2-бутенил)-7,8-(или 7',8')-дигидро-[эпси],[эпси]-каротин-18-ол; 2-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-7,8,7',8'-тетрагидро-[эпси],пси-каротин; 2-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-7,8,11',12'-тетрагидро-[эпси],пси-каротин; 16-(3-гидрокси-3-метилбутил)-16'-(3-метил-2-бутенил)-7,8,11,12,15,7',8',11',12',15'-декагидро-пси,пси-каротин; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-2'-(3-метил-2-бутенил)-3,4,3',4'-тетрадегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1,1'-диол; 2-гидрокси-моноциклический фитофлуен; 4-гидроксимиксоксантофилл; гидроксинейроспорен; 15-гидрокси-7',8',9',10',11',12',13',14'-октагидро-6'-апо-бета-каротин-7'-он; 1'-гидрокси-3,4,7,8,1',2',11',12'-октагидросфероиден; 3'-гидрокси-4-оксо-бета-каротин; 3-гидрокси-4-оксо-2,3-дегидро-бета-каротин; 4'-гидрокси-3-оксоэхиненон; гидроксифитоен; гидроксифитофлуен; 4'-гидрокси-4-оксо-пирардиксантин; 2-гидроксиплектаниаксантин; 3-гидрокси-4,5'-ретро-5'-апо-бета-каротин-5'-он; 3-гидрокси-4,12'-ретро-бета,бета-каротин-3',12'-дион; 3'-гидроксирубиксантин; 3'-гидрокси-5,6-секо-бета,бета-каротин-5,6-дион; 3-гидроксисеми-бета-каротинон; 3-гидроксисинтаксантин; гидроксисфероиден; гидроксисфероиденон; гидроксиспириллоксантин; 8'-гидрокси-5',6',7',8'-тетрагидро-5'-апо-18'-нор-бета-каротин-6'-он; 4'-гидрокси-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-4-он; 1-гидрокси-3,4,3',4'-тетрагидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-2-он; 1-гидрокси-1,2,7',8'-тетрагидроликопен; 1'-гидрокси-3,4,1',2'-тетрагидросфероиден; 3-гидрокситорулен; 16'-гидрокситорулен; 18'-гидрокситорулен; 3-гидрокси-3',4'-трикето-бета-каротин; 3-гидрокси-бета-зеакаротин; 5-гидроксизеаксантин;

иодоксантин; изоагелаксантин А; изобиксин; изокаротин; изо-зета-каротин; изокроцетин; изокриптоксантин; изофукоксантин; изофукоксантинол; изолютеин; изометилбиксин; изомитилоксантин; 2-изопентенил-3,4-дегидрородопин; изорениэратен; бета-изорениэратен; 3,3'-изорениэратендиол; 3-изорениэратенол, изотеданиаксантин; изотеданин; изозеаксантин;

карпоксантин; кето-, смотри также оксо- или -он-кетокапсантин; 4-кетокапсантин; 4-кето-альфа-каротин; 4-кето-бета-каротин; 4-кето-гамма-каротин; 4-кетоцинтиаксантин; 4-кето-3',4'-дегидро-бета-каротин; 4-кето-1',2'-дигидро-1'-гидрокситорулен; 2-кето-7',8'-дигидрородовибрин; 4-кето-3,3'-дигидрокси-альфа-каротин; 4-кето-3-дигидрокси-гамма-каротин; 4-кето-3'-гидроксиликопен; 4-кетолютеин 332 4-кетомиксол 2'-(метилпентозид); 4-кетомиксоксантофилл; 2-кето-ОН-спириллоксантин; 4-кетофлеиксантофилл; 2-кетородовибрин; 4'-кетобиксантин; 2-кетоспириллоксантин; 4-кетоторулен; 4-кетозеаксантин;

лактукаксантин; латохром; латоксантин; лепротен; лиликсантин; лоницераксантин; лороксантин; лузомицин; лютеин; диметиловый эфир лютеина; лютеин дипальмитат; лютеин эпоксид; лютеохром; лютеол; лютеоксантин; ликопенал; ликопен-20-ал; ликопен; ликопен-16,16'-диол; ликопен 1,2-эпоксид; ликопен 5,6-эпоксид; ликопен-16-ол; ликопен-20-ол; ликоперсен; ликофилл; ликоксантин;

мактраксантин; маниксантин; 1-маннозилокси-3,4-дидегидро-1,2-дигидро-8'-апо-пси-каротин-8'-ол; 3'-метокси-бета,бета-каротин-3-ол; 3-метокси-бета,Х-каротин; 1-метокси-1,2,7,8,11,12, 7',8',11',12'-декагидро-пси,пси-каротин; 1'-метокси-1,2,7,8,11,12,1',2',7',8'-декагидро-пси,пси-каротин-1-ол; -метокси-3,4-дидегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-20-ал; 1'-метокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин; 1-метокси-3,4-дидегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин; 1-метокси-3,4-дидегидро-1,2,7',8',11',12'-гексагидро-пси,пси-каротин; 1'-метокси-3',4'-дидегидро-1,2,7,8,1',2'-гексагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 1-метокси-3,4-дидегидро-1,2,7',8'-тетрагидро-пси,пси-каротин; 1'-метокси-3',4'-дидегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 1-ме-токси-3,4-дидегидро-1,2,7',8'-тетрагидро-пси,пси-каротин-2-он; 1-метокси-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-20-ал; 1-метокси-1,2-дигидро-пси,пси-каротин; 1'-метокси-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4'-он; 1'-метокси-1',2'-дигидро-Х,пси-каротин-4'-он; 1-метокси-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-4-он; 1'-метокси-1',2'-дигидро-3',4'-дегидро-гамма-каротин; 1-метокси-1,2-дигидро-3,4-дегидро-ликопен; 1-метокси-1,2-дигидро-3,4-дидегидроликопен-20-ал; 1-метокси-1,2-дигидроликопен; 4-метокси-5,6-дигидроликопен; 1-метокси-1,2-дигидронейроспорин; 1-метокси-1,2-дигидрофитоен; 1-метокси-1,2-дигидрофитофлуен; 1'-метокси-1',2'-дигидросфероиден; 3-метокси-19,3'-дигидрокси-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-6',8'-дион; 1-метокси-1,2,7',8',11',12'-гексагидро-пси,пси-каротин; 1-метокси-1,2,7,8,1',2'-гексагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 1-метокси-1,2,7',8',11',12'-гексагидро-пси,пси-каротин-4-он; 1-метокси-1'-гидрокси-1,2,1',2'-тетрагидрофитофлуен; 1-метокси-2-кето-7',8'-дигидро-3,4-дегидроликопен; метоксиликопенал; 1-метокси-1,2,7,8,7',8',11',12'-октагидро-пси,пси-каротин; 1'-метокси-1,2,7,8,11,12,1',2'-октагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 1-метокси-4-оксо-1,2-дигидро-8'-апо-пси-каротин-8'-ал; 1-метокси-4-оксо-1,2-дигидро-12'-апо-пси-каротин-12'-ал; метоксифитоен; метоксифитофлуен; метаксисфероиден; 1'-метокси-3,4,3',4'-тетрагидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 1-метокси-1,2,7',8'-тетрагидро-пси,пси-каротин; 1-метокси-1,2,7',8'-тетрагидро-пси,пси-каротин-4-он; 1-метокси-1,2,7',8'-тетрагидро-3,4-дегидроликопен; 3-метокси-19,3',8'-тригидрокси-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-6'-он; метил 4'-апо-бета-каротин-4'-оат; метил 8'-апо-бета-каротин-8'-оат; метил 6'-апо-пси-каротин-6'-оат; метил апо-6'-ликопеноат; метилбиксин; 2-(3-метил-2-бутенил)-бета,бета-каротин-18(или 18')-ол; 2-(3-метил-2-бутенил)-3,4-дидегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-1-ол; 2-(3-метил-2-бутенил)-7,8,7',8'-тетрагидро-[эпси],пси-каротин-18-ол; метил 3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин-16-оат; метил 1-гексозил-1,2-дигидро-3,4-дидегидро-апо-8'-ликопеноат; метил кислый 6,6'-диапокаротиндиоат; метил 1-маннозилокси-3,4-дидегидро-1,2-дигидро-8'-апо-пси-каротин-8'-оат; метил 1'-метокси-4'-оксо-1',2'-дигидро-Х,пси-каротин-16(или 17 или 18)-оат; 2'-(О-метил-5-С-метилпентозилокси)-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-3,1'-диол; метриден; мимулаксантин; монадоксантин; моноангидробактериоруберин; монодегидро-бета-каротин; монодегидроликопен; монодеметил(лированный)спириллоксантин; моноэпокси-, смотри также эпокси-моногидроксициклофитоен; моногидроксициклофитофлуен; мутатохром; мутатоксантин; митилоксантин; митилоксантинон; миксобактин; миксобактон; миксол 2'-глюкозид; миксол 2'-О-метилметилпентозид; миксол 2'-рамнозид; миксоксантин; миксоксантол; миксоксантофилл;

неокаротин; неохром; нео-бета-каротин В; нео-бета-криптоксантин А; неоксантин; неоксантин 3-ацетат; нейроспораксантин; метиловый эфир нейроспораксантина; нейроспорен;

октагидро-бета-каротин; 1,2,7,8,11,12,7',8'-октагидро-пси,пси-каротин; 7,8,11,12,7',8',11',12'-октагидро-пси,пси-каротин; 1,2,7,8,11,12,7',8'-октагидро-пси,пси-каротин-1,2-диол; 1,2,7,8,1',2',7',8'-октагидро-пси,пси-каротин-1,1'-диол; 1,2,7,8,11,12,7',8'-октагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 7,8,11,12,7',8',11',12'-октагидро-бета,пси-каротин-2-ол; 1,2,7,8,7',8',11',12'-октагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 7,8,11,12,7',8',11',12'-октагидро-4,4'-диапокаротин; октагидроликопен; 5,6,7,8,5',6',7',8'-октагидроликопен; 7,8,11,12,7',8',11',12'-октагидроликопен; 3,4,3',4',7',8',11',12'-октагидроспириллоксантин; ОН, смотри также гидрокси- или -ол ОН-хлорбактен; ОН-хлорбактен глюкозид; ОН-ликопен; 2-ОН-моноциклофитоен; 2-ОН-моноциклофитофлуен; ОН-нейроспорен; ОН-Окенон; ОН-Р 481; ОН-Р 482; ОН-Р 511; ОН-R; ОН-родопин; ОН-синтаксантин 5,6-эпоксид; ОН-сфероиден; ОН-сфероиденон; ОН-7,8,11,12-тетрагидроликопен; ОН-Y; окенон; офиоксантин; осциллаксантин; осциллол 2,2'-ди(О-метилметилпентозид); осциллол 2,2'-дирамнозид; овоэстер; оксо-, смотри также кето- или -он 3-оксокантаксантин; 4'-оксо-4,4'-диапокаротин-4-овую кислоту; 8'-оксо-8,8'диапокаротиновую кислоту; 3-оксоэхиненон; 4-оксосапроксатин; 16'-оксоторулен; 6'-оксихризантемаксантин; Р 412; Р 444; Р 450; Р 452; Р 481; Р 500; Р 518; 1'-[хи-О-пальмитоил-бета,D-глюкозил)окси]-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-2'-ол; папилиоэретрин; папилиоэретринон; парацентрон; парасилоксантин; пектенол; пектенолон; пектеноксантин; пентаксантин; перидинин; перидининол; персицахром; персицаксантин; филлипсиаксантин; филосамиаксантин; флеиксантофилл; флеиксантофилл пальмитат; фениконон; феникоптерон; феникоксантин; физалиен; физоксантин; фитоен; С (30)-фитоен; фитоен 1,2-(эп)оксид; фитоенол; фитофлуен; фитофлуен эпоксид; фитофлуенол; пигмент R; пигмент Х; пигмент Y; плектаниаксантин; поли-цис-гамма-каротин; поли-цис-пси-каротин; поли-цис-ликопен; празиноксантин; преликоперсен пирофосфат; префитоен пирофосфат; про-гамма-каротин; проликопен; пронейроспорен; протетрагидроликопен; псевдо-альфа-каротин; пиреноксантин; пирроксантин; пирроксантинол;

7-цис: реньерацистеин; реньерапурпурин; реньератен; ретикулаксантин; ретинилиденетигликовую кислоту; ретробисдегидро(-бета-)каротин; ретродегидро(-бета-)каротин; ретродегидро-гамма-каротин; ретродегидрозеаксантин; рамнопиранозилокси-,смотри также рамнозилокси-2'-О-рамнозил-4-кетомиксол; 2'-О-рамнозилмиксол; 3'-рамнозилокси-бета,бета-каротин-3-ол; 1-рамнозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин; 2'-рамнозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-3,1'-диол; 2'-рамнозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-3,4,1'-триол; 1'-рамнозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-3-ол; родоауранксантин; родопин; родопин (-20-)ал; родопинал глюкозид; родопин глюкозид; родопинол; родопурпурин; родоторулен; родовибрин; родовиоласкин; родоксантин; розеритрин; рубихром; рубиксантин; рубиксантин 5,6-эпоксид; рубиксантон;

сальмоновую кислоту; сальмоксантин; сапроксантин; сарцинаксантин; сарцинаксантин диглюкозид; сарцинаксантин моноглюкозид; сарцинен; 5,6-секо-бета,бета-каротин-5,6-дион; семи-секо-бета,[эпси]-каротин-5,6-дион; полу-альфа-каротинон; полу-бета-каротинон; сидниаксантин; синтаксантин; сифонаксантин; сифонеин; натрий-3,19-дигидрокси-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-3',6'-дион 3-сульфат; натрий-3,19-дигидрокси-3',6'-диоксо-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-17-ал 3-сульфат; натрий-3,19,3'-тригидрокси-7,8-дидегидро-6'-оксо-бета,хи-каротин-17'-оат 3-сульфат; натрий-3,19,17'-тригидрокси-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-3',6'-дион 3-сульфат; сфероболин; сфероиден; сфероиденон; спириллоксантин; сулькатоксантин;

тангераксантин; тараксантин; тараксантин дипальмитат; тараксиен; тареоксантин; теданиаксантин; теданин; тернстроэмиаксантин; тетиатен; 7,8,7',8'-тетрадегидроастаксантин; 3,4,3',4'-тетрадегидро-бета,бета-каротин; 3,4,3',4'-тетрадегидро-пси,пси-каротин; 7,8,7',8'-тетрадегидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 3,4,3',4'-тетрадегидро-бета,бета-каротин-2,2'-дион; 3,4,7',8'-тетрадегидро-бета,бета-каротин-3-ол; 3,4,3',4'-тетрадегидроликопен; 6,7,6',7'-тетрадегидро-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 6,7,6',7'-тетрадегидро-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,3',5'-тетрол; 7,8,7',8'-тетрадегидрозеаксантин; 3,4,3',4'-тетрадегидробисангидробактериоруберин; 5,6,5',6'-тетрагидрокантаксантин; 7,8,7',8'-тетрагидрокапсорубин; тетрагидро-бета-каротин; 7,8,7',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин; 7,8,11',12'-тетрагидро-бета,пси-каротин; 7',8',11',12'-тетрагидро-гамма-каротин; 7',8',11',12'-тетрагидро-гамма,пси-каротин; 1,2,7,8-тетрагидро-пси,пси-каротин; 1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин; 7,8,11,12-тетрагидро-пси,пси-каротин; 7,8,7',8'-тетрагидро-пси,пси-каротин; 5,6,5',6'-тетрадегидро-бета,бета-каротин-4,4'-диол; 7,8,7',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 7',8',9',10'-тетрагидро-бета,пси-каротин-3,17'-диол; 1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1,1'-диол; 5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,6,3',5',6'-гексол; 1,2,7,8-тетрагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 1,2,7',8'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 7,8,11,12-тетрагидро-4,4'-диапокаротин; 7,8,7',8'-тетрагидро-4,4'-диапокаротин; тетрагидроликопен; 1,2,1',2'-тетрагидроликопен; 5,6,5',6'-тетрагидроликопен; 7,8,11,12-тетрагидроликопен; 7,8,7',8'-тетрагидроликопен; 7',8',11',12'-тетрагидроликопен; 1,2,1',2'-тетрагидроликопен;-1,1'-диол; 1,2,1',2'-тетрагидронейроспорен; 3,4,11',12'-тетрагидросфероиден; 3,4,7,8-тетрагидроспириллоксантин; 3,4,3',4'-тетрагидроспириллоксантин; 3,4,3',4'-тетрагидроспириллоксантин-20-ал; 5,6,5',6'-тетрагидро-3,4,3',4'-тетрол 4,4'-дисульфат; 2,3,2',3'-тетрагидрокси-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 2,3,2',3'-тетрагидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 3,19,3',17'-тетрагидрокси-бета,хи-каротин-6'-он 3-сульфат; 3,5,3',5'-тетрагидрокси-6',7'-дидегидро-5,8,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-8-он; 3,3',5,5'-тетрагидрокси-6'-гидро-7-дегидро-бета-каротин; 3,4,3',4'-тетрагидроксипирардиксантин; 3,4,3',4'-тетрагидрокси-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин; 3,4,3',4'-тетракето-бета-каротин; 4,5,4',5'-тетракето-бета-каротин; тиотеце-425; тиотеце-460; тиотеце-474; тиотеце-478; тиотеце-484; тиотеце-ОН-484; тилефишксантин I; тилефишксантин II; тилефишксантин III; тилефишксантин VI; торулародин; торулародинальдегид; метиловый эфир торулародина; торуленал; торулен; торуленкарбоновую кислоту; 2,3,2'-тригидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 3,3',4'-тригидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 3,4,3'-тригидрокси-бета,хи-каротин-6'-он; 3,3',5'-тригидрокси-6',7'-дегидро-альфа-каротин; 3,3',8'-тригидрокси-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-4,6'-дион; 3,3',8'-тригидрокси-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-6'-он; 3,19,3'-тригидрокси-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-6'-он 3-сульфат; 3,1',2'-тригидрокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 3,5,19-тригидрокси-6,7-дидегидро-5,6,7',8'-тетрагидро-7'-апо-бета-каротин-8'-он 3-ацетат 19-гексаноат; 3,5,6'-тригидрокси-6,7-дидегидро-5,6,7',8'-тетрагидро-бета,[эпси]-каротин-3',8'-дион; 3,5,3'-тригидрокси-5,6-дигидро-бета-каротин; 3,3',5'-тригидрокси-5',6'-дигидро-бета-каротин 5',6'-эпоксид; 3,19,3'-тригидрокси-7,8-дигидро-бета,[эпси]-каротин-8-он; 3,19,3'-тригидрокси-7,8-дигидро-бета,[бета]-каротин-8-он 19-лаурат; 3,6,3'-тригидрокси-7,8-дигидро-гамма,[эпси]-каротин-8-он; 3,3',19-тригидрокси-7,8-дигидро-8-оксо-альфа-каротин; 3,3',6'-тригидрокси-5,8-эпокси-альфа-каротин; 3,4,4'-тригидроксипирардиксантин; 1,1',2'-тригидрокси-3,4,3',4'-тетрадегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-2-он; 3,4,4'-тригидрокси-5,6,5',6'-тетрадегидро-бета,бета-каротин; трикентриородин; 3,4,4'-трикето-бета-каротин; 3,1',2'-триметокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; триофаксантин; трифасиаксантин; трисангидробактериоруберин; троллеин; троллихром; троллифлавин; троллифлор; тролликсантин; тунаксантин; уриолид; вохериаксантин; виолаксантин; виолеоксантин; виолеритрин; вормингол; вормингон; веббиаксантин; ксантофилл; ксантофилл К(1); ксантофилл К(1)S; ксантофилл дипальмитат; ксантофилл эпоксид; альфа-зеакаротин; бета-зеакаротин; бета(1)-зеакаротин; альфа-зеакаротин-3,17'-диол; бета-зеакаротин-3,17'-диол; бета-зеакаротин-3-ол; зеаксантен; зеаксантин; зеаксантин диэпоксид; диметиловый эфир зеаксантина; зеаксантин дирамнозид; зеаксантин дипальмитат; зеаксантин 5,6-эпоксид; зеаксантин 5,8-эпоксид; зеаксантин фураноксид; монометиловый эфир зеаксантина; зеаксантин монорамнозид; зеаксантол и зеиноксантин.

Приведенный выше перечень природных каротиноидов представляет неограничивающие примеры природных каротиноидов. Данный перечень не является исчерпывающим, поскольку было открыто больше природных молекул, которые входят в группу каротиноидов.

Сульфонилмочевины

Не ограничивающие примеры сульфонилмочевин включают, но не ограничиваются этим, ацетогексамид, ДиаБета, глибенкламид, гликлазид, глипизид (глюкотрол), гликлопирамид, хлорпропамид, толазамид, толбутамид, глимепирид (амарил), аналоги толбутамида и меглитинида (например, репаглинид, натеглинид, меглитинид и митиглинид (KAD-1229) и тому подобное.

Ниацин и близкие производные

Термин ниацин представляет общее определяющее название никотиновой кислоты (пиридин-3-карбоновой кислоты) и ее производных. Не ограничивающие примеры производных никотиновой кислоты включают никофуранозу, аципимокс (5-метил-пиразин-2-карбоновой кислоты 4-оксид), ницеритрол, пробукол, изоникотиновую кислоту, холексамин, оксиниациновую кислоту, никоклонат, NIASPAN, ницерикол и токоферол никотинат.

Дополнительные примеры активных препаратов, которые могут быть подходящими для данного изобретения, включают, без ограничения: AGI-1067, абекарнил, акампростат, акавир, ацебутолол, ацеклофенак, ацеметацин, ацетаминофен, ацетаминозалол, ацетанилид, ацетогексамид, ацетофеназин малеат, ацетофеназин, ацетоксолон, ацетоксипрегненолон, ацетредин, акризорцин, акривастин, ацикловир, адиназолам, адифенин гидрохлорид, адрафинил, адренолон, агатробан, ахнитрин, акатинол, алатрофлоксацин, албендазол, албутерол, алдиокса, алендронат, алфентанил, алибендол, алитретиноин, аллопуринол, аллиламинес, аллилестренол, алминопрофен, алмотриптан, алосетрон, алоксиприн, алпразолам, алпренолол, амантадин, амбуцетамид, амидефрин, амидиномицин, амилорид, производные аминоарилкарбоновой кислоты, аминоглютетимид, аминогликозиды, аминопентамид, аминопромазин, аминорекс, амиодарон, амифеназол, амиприлозу, амисульприд, амитриптилин, амлексанокс, амлодипин, амодихин, амосулалол, амотрифен, амоксапин, амоксициллин, амфеклорал, амфетамин, амфомицин, амфотерицин, ампициллин, ампироксикам, ампренавир, амринон, амсакрин, амилнитрат, амилбарбитон, анагестон ацетат, анастрозол, андиноциллин, андростендиол, андростендиол-17-ацетат, андростендиол-17-бензоат, андростендиол-3-ацетат, андростендиол-3-ацетат-17-бензоат, андростендион, андростерон ацетат, андростерон бензоат, андростерон пропионат, андростерон, ангиотензин, анидулатунгин, анирацетам, апазон, апициклин, апоатропин, апоморфин, апраклонидин, апрепитант, апротинин, арбапростил, ардепарин, арипипразол, арникацин, аротинолол, арстиинол, производные арилуксусной кислоты, арилалкиламины, производные арилмасляной кислоты, арилкарбоновые кислоты, арилпиперазины, производные арилпропионовой кислоты, аспирин, астемизол, атенолол, атомоксетин, аторвастатин, атоваквон, атропин, ауронофн, азапропазон, азатиоприн, азеластин, азетазоламид, азитромицин, баклофен, бамбутерол, баметан, барбитон, барнидипин, басалазид, бекламид, беклобрат, бефимолол, бемегрид, беназеприл, бенциклан, бендазак, бендазол, бендрофлуметиазид, бенетамин пенициллин, бенексат гидрохлорид, бенфуродил гемисукцинат, бенидипин, бенорилат, бентазепам, бензгексол, бензиодарон, беннидазол, бензоктамин, проиводные бензодиазепина, бензодиазепин, бензонатат, бензфетамин, бензилморфин, бепериден, бефений гидроксинафтоат, бепридил, бетагистин, бетаметазон, бетаксолол, бевантолол, бевоний метилсульфат, бексаротен, безадоксифен, безафибрат, биаламикол, биапенем, бикалутамид, биетамиверин, бифоназол, бинедалин, бинифибрат, бирикодар, бисакодил, бизантрен, бизопролол, битолтерол, бопиндолол, босвелловую кислоту, брадикинин, бретилий, бромазепам, бромокриптин, бромперидол, бротизолам, бронивинкамин, бициклат, буклоксовая кислота, букумолол, будралазин, буиениод, буфетолол, буфломедил, буфуралол, буметанид, бунитролол, бупранолол, бупренорфин, бупропион, буспирон, бусульфан, буталамин, буторфанол, бутаверин, бутенатм, бутидрин гидрохлорид, бутобарбитон, бутоконазол нитрат, бутоконазол, бутофилол, бутропий бромид, каберголин, калцифедиол, кальципотриен, кальцитриол, калдибин, камбендазол, камиоксирол, камостат, кампестерол, камитотецин, кандесартан, кандоксатрил, капецитабин, капрат, капсаицин, каптоприл, каразолол, карбацефемы, карбаматы, карбамазепин, карбапенемс, карбарзон, карбатрол, карбеноксолон, карбимазол, карбромал, карбутерол, каризопродол, каротины, кароверин, картеолол, карведилол, кефаклор, кефазолин, кефбуперазон, цефепим, цефозелис, цефтибутен, целекоксиб, келипролол, цефелин, цефалоспорин С, цефалоспорины, цефамицины, церивастатин, сертопарин, цетамолол, цетиедил, цетиризин, цетраксат, хлорацизин, хлорамбуцил, хлорбетамид, хлордантоин, хлордиазепоксид, хлормадинон ацетат, хлорметиазол, хлорхин, хлортиазид, хлорфенирамин, хлорфеноксамид, хлорфентермин, хлорпрогванил, хлорпромазин, хлорпропамид, хлорпротиксен, хлортетрациклин, хлорталидон, холекальциферол, хромонар, циклезонид, циклоникат, цидофовир, циклитазон, цилансетрон, цилостазол, циметидин, циметропий бромид, цинепазет малеат, циннамедрин, циннаризин, цинолазепам, циноксацин, ципрофибрат, ципрофлоксицин, цисаприд, цисплатин, цитапролам, цитиколин, кларитромицин, клебоприд, клемастин, кленбутарол, клиданак, клинофибрат, клиохинол, клобазам, клобенфурол, клобензорекс, клофазимин, клофибрат, клофибриновую кислоту, клофорекс, кломипрамин, клоназепам, клонидин, клонитрат, клопидогрель, клопирак индометацин, клоранолол, клорихромен, клорпреналин, клотермин, клотиазепам, клотримазол, клоксациллин, клозапин, кмепазид, кодеин метилбромид, кодеин фосфат, кодеин сульфат, кодеин, коллоидный висмут субцитрат, кромафибан, кромолин, кропропамид, кротетамид, куркумин, цикланделат, цикларбамат, циклазоцин, циклекседрин, циклизин, циклобензаприн, циклодрин, циклоний йодид, циклопентамин, циклоспорин, ципионат, ципрогептадин, ципротерон ацетат, цитарабин, дакарбазин, далфопристин, натриевую соль дантролена, дапипразол, дародипин, деканоат, децитабин, декохинат, дегидроэметин, делавирдин, делавиридин, демеклоциклин, денопамин, дерамциклон, десциталопрам, десипрамин, десклоратадин, 3-кетодезогескель, дезоморфин, дезоксиметазон, детомидин, дексамфетамин, дексанабинол, дексхлорфенирамин, дексфенфлурамин, дексметилфенидат, дексразоксан, декстроамфетамин сульфат, декстроамфетамин, декстропропоксифен, DHEA, диацетат, диаморфин, диаземин, диазепам, диазихинон, диазоксид, дибромпропамидин, дихлорофен, диклофенак, дикумарол, диданозин, дидезоксиаденозин, диэтилпропион, дифемерин, дифенамизол, дифлунизал, дигитоксин, дигоксин, дигидроэрготамин, дигидрокодеин, дигидрокодеинон энол ацетат, дигидроэрготамин мезилат, дигидроэрготамин, дигидрогестерон, дигидроморфин, производные дигидропиридина, дигидрострептомицин, дигидротахистерол, дигидроксиалюминий ацетилсалицилат, дииодогидроксихинолин, диизопромин, дилазеп, дилеванол, дилтиазем, дилоксанид фуроат, дилоксанид, дилтиазем, димефлин, дименгидринат, диметистерон, диметотрин, диморфоламин, динитолмид, диоксафетил бутират, диоксетедрин, дифеметоксидин, дифенгидрамин, дифеноксилат, дифетарзон, дипивефрин, дипоний бромид, дипиридамол, диритромицин, дизопирамид, натриевую соль дивальпроэкса, дофетилид, домперидон, донепезил, допексамин, допрадил, досмальфат, доксапрам, доксазосин, доксефазепан, доксепин, доксициклин, дрофенин, дромостанолон пропионат, дромостанолон, дронабинол, дроперидол, дропрениламин, d-треометилфенидат, дулоксетин, эбротидин, эбурнамонин, эцабет, эценофлоксацин, эконазол нитрат, эдаварон, эдоксудин, эфавиренз, эффиваренз, эфлоксат, эледоизин, элетриптан, элгодипин, эллиптицин, эмепроний бромид, эметин, эналаприл, энантат, энкаинид, энлопитат, эноксимон, энпростил, энтакапон, эпанолол, эфедрин, эпинастин, эпинефрин, эпирубицин, эплеренон, эпросартан, эргокальциферол, эрголоид мезилаты, эрготамин, эртапенум, эритромицин, эритлиритил тетранитрат, эзапразол, эсциталопрам, эсмол, эзомепразол, эзонаримод, эстазолам, эстрадиол бензоат, эстрамустин, эскиол сукцинат, эстрон ацетат, эстрон сульфат, этафедрин, этафенон, этакриновую кислоту, этамиван, этинамат, этинилэскадиол 3-ацетат, этинилэскадиол 3-бензоат, этинилэстрадиол, этионамид, этистерон (17а-этинилтестостерон), этопропазин, этотоин, этоксифенамин, этилэстренол, этилморфин, этилнорепинефрин, этинодиол диацетат, этодолак, этофибрат, этопозид, эторикоксиб, этретинат, эверолимус, эксаламид, эксаместан, эксаморелин, эземитиб, фалекальцитриол, фамцикловир, фамотидин, фантофарон, фарапенум, фарглитазар, фасудил, фелбамат, фелодипин, феналамид, фенбулен, фенбутразат, фендилин, фенфлурамин, фенолдопам, фенопрофен, фенотерол, феноверин, феноксазолин, фенокседил, фенпипран, фенпропорекс, фенспирид, фентанил, фексофенадин, флавоксат, флекаинид, флопропионат, флоредил, флоксуридин, флуконазол, флуцитозин, флударабин, флудиазепам, флудрокортизон, флуленаминовую кислоту, флунанизон, флунаризин, флунизолид, флунитразепам, флукортолон, флуоксетин, флупентиксол деканоат, флуфеназин деканоат, флуфеназин энантат, флуфеназин, фупроквазон, флуразепам, флурбипрофен, флурогестон ацетат, флутиказон пропионат, флувастатин, флувоксамин, фоминобен, формотерол, фоскамет, фоскарнет, фозиноприл, фосфенитоин, фроватриптан, фудостеин, фумагиллин, фуразолидон, фурфурилметиламфетамин, фуросемид, габапентин, габексат, габоксадол, галантамин, галлопамил, гаммапарин, ганцикловир, ганглефен, гефарнат, гемцитабин, гемфиброзил, гепирон, гестаден, грелин, глатирамер, глаукарубин, глибенкламид, гликлазид, глимепирид, глипизид, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глибурид, глицерилтринитрат, глимепирид, гранисетрон, грепафлоксацин, гризеофульвин, гвайазулен, гуанабенз, гуанфацин, галофанкин, галоперидол деканоат, галоперидол, галоксазолам, гепроникат, гептаноат, гексобендин, гексопреналин, гидрамитразин, гидразиды, гидрокодон, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксиамфетамид, гидроксиметилпрогестерон ацетат, гидроксиметилпрогестерон, гидроксипрогестерон ацетат, гидроксипрогестерон капроат, гидроксипрогестерон, гимекромон, гиосциамин, ибопамин, ибудиласт, ибутенак, ибупрофен, ибутилид, идоксуридин, ифенпродил, игмезин, илопрост, иматиниб, имидаприл, имидазолы, имипенем, имипрамин, имоламин, инкадроновую кислоту перголид, инданазолин, инденолол, индинавир, индометацин, индорамин, инозин пранобекс, инозит ниацинат, иодохинол, ипидрацин, ипрониазид, ирбесартан, иринотекан, ирзогладин, изобутират, эфиры изокаприновой кислоты, изоэтарин, изометептен, изопротеренол, изосорбид динитрат, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат, изоксуприн, израдипин, итасетрон, итраконазол, итраминтозилат, ивермектин, каллидин, калликреин, канамицин, кетамин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак, кетотифен, лабеталол, лафутидин, ламифибан, ламивудин, ламотригин, ланатозид С, лансопразол, лазооксифен, лефлуномид, леминопразол, лерканидипин, лезопитрон, летрозол, лейковорин, левалбутерол, леваллорфан, леветирацетам, леветриацетам, левобунолол, леводофа, левофлоксацин, левофацетоперан, леворфанол, лидокаин, лидофлазин, лифиброл, лимапрост, линезолид, линтитрипт, лиранафлат, лизиноприл, лисурид, лобелин, лобукавир, лодоксамид, ломефлоксацин, ломеризин, ломустин, лоперамид, лопинавир, лопразолам, лоракарбеф, лоратадин, лоразепам, лорефлоксацин, лорметазепам, лосартан, ловастатин, локсапин сукцинат, локсапин, l-треометилфенидат, лумиракоксиб, лизин ацетилсалицилат, лизозим, лисурид, мабутерол, мафенид, ацетилсалицилат магния, малграмостин, маннит гексанитрат, мапротилин, мазиндол, мебендазол, меклизин, меклофенамовую кислоту, меклоксаминпентапиперид, медазепам, медибазин, медигоксин, медрогестон, медроксипрогестерон ацетат, мефенамовую кислоту, мефенорекс, мефлохин, мегестрол ацетат, меленгестрол ацетат, мельфалан, мемантин, мепезолат бромид, меперидин, мефеноксалон, мефентермин, мепиндолол, мепиксанокс, мепробамат, мептанизинол, меркаптопурин, меропенум, мезаламин, мезалазин, мезоридазин безилат, мезоридазин, метаклазепам, метамфепрамон, метампициллин, метапротеренол, метараминол, метациклин, метадон гидрохлорид, метадон, метамфетамин, метаквалон, метамфетамин, метоин, метотрексат, метоксамин, метсуксимид, метилгексанамин, метилфенидат, d-трео-метилфенидат, метилфенидат, метилфенобарбитон, метилпреднизолон, метисергид, метиазиновую кислоту, метизолин, метоклопрамид, метолазон, метопролол, метоксалон, метрипранолол, метронидазол, мексилетин, метаксалон, миансерин, мибефрадил, миконазол, мидазолам, мидодрин, миглитол, милнаципран, милринон, миноксидил, миртазапин, мизопростол, митомицин, митотан, митоксантрон, мизоластин, модафинил, мофебутазон, мофетил, молиндон гидрохлорид, молиндон, молсидомин, монатерил, монтелюкаст, монтеплазу, мопролол, морицизин, морфин гидрохлорид, морфин сульфат, морфин, морфалин салицилат, мозапрамин, моксифлоксацин, моксисилит, моксонидин, микофенолят, набуметон, надолол, надоксолол, надропарин, нафамостат, нафронил, нафтопидил, налбуфин, налидиковую кислоту, налмефен, налорфин, налоксон, нальтрексон, нандролон бензоат, нандролон циклогексанкарбоксилат, нандролон циклогексанпропионат, нандролон деканоат, нандролон фурилпропионат, нандролон фенпропионат, нафзолин, напроксен, наратриптан, натамицин, натеглинид, недокромил, нефазодон, нефопам, нелфинавир, немонаприд, неомицин ундециленат, неомицин, неокофин, незиритид, н-этиламфетамин, невирапин, нексопамил, никаметат, никардипин, ницерголин, никофибрат, никофуранозу, никоморфин, никорандил, никотиниловый спирт, никумалон, нифедипин, нифеналол, никетамид, нилутамид, нилвадипин, нимодипин, ниморазол, нипрадилол, низолдипин, нитизонон, нитразепам, нитрофурантоин, нитрофуразон, нитроглицерин, низатидин, норастемизол, норепинефрин, норетинодрел, норфенефрин, норфлоксацин, норгестимат, норгескель, норгестриенон, норметадон, норметистерон, норморфин, норпсевдоэфедрин, нортриптилин, новантрон, нилидрин, нистатин, октамиламин, октодрин, октопамин, офлоксацин, оланзапин, олапатадин, олмесартан, олапатадин, олсалазин, омапатрилат, омепразол, ондасетрон, опий, опревелкин, орлистат, орнидазол, орнопростил, оселтамивир, оксалиплатин, оксамнихин, оксандролон, оксантель эмбонат, оксапрозин, оксатомид пемироласт, оксатомид, оксазепам, окскарбазепин, оксфендазол, оксиконазол, оксирацетам, оксолиновую кислоту, окспренолол, оксикодон, оксифедрин, оксиметазолин, оксиморфон, оксифенбутазон, оксифенциклимин, озагрель, паклитаксел, палоносетрон, пантопразол, папаверин, парикальцитол, параметадион, парекоксиб, парипразол, паромомицин, пароксетин, парсальмид, пазинаклон, пемолин, пенбутолол, пенцикловир, пенициллин G бензатин, пенициллин G прокаин, пенициллин V, пенициллины, пентаэритритол тетранитрат, пентапиперид, пентазоцин, пентифиллин, пентигетид, пентобарбитон, пенторекс, пентоксифиллин, пентринитрол, пирбутерол, пирензепин, перголид, пергексиллин, периндоприл эрбумин, пероспон, перфеназин пимозид, перфеназин, фанхинон, фенацемид, фенацетин, феназопиридин, фенкарбамид, фендиметразин, фенелзин, фениндион, фенметразин, фенобарбитон, феноперидин, фенотиазины, феноксибензамин, фенсуксимид, фентермин, фентоламин, фенилсалицилат, фенилацетат, фенилбутазон, фенилэфрин гидрохлорид, фенилпропаноламин гидрохлорид, фенилпропилметиламин, фенитоин, флороглюцинол, фоледрин, физостигмин салицилат, физостигмин, фитонадиол, фитостеролы, пиапенум, пицилорекс, пикламиласт, пикротоксин, пикумаст, пифарнин, пилсикаинид, пимагедин, пимеклон, пимекролимус, пимефиллин, пимозид, пинаверий бромид, пиндолол, пиоглитазон, пиперациллин, пиперазин-эстрон сульфат, производные пиперазина, пиперилат, пирацетам, пирибедил, пирифибрат, пироксикам, питавастатин, пизотилин, плаунотол, полапрецинк, полибензарсол, полиэстрол фосфат, практолол, пралнацасан, прамипексол, пранлукаст, правастатин, празепам, празиквантел, празосин, прегабалин, преналтерол, прениламин, придинол, прифиний бромид, примидон, примипрамин, пробенецид, пробукол, прокаинамид, прокарбазин, прокатерол, прохлорперазин, прогуанил, пронеталол, пропафенон, пропамидин, пропатил нитрат, пропентоффилин, пропионат, пропирам, пропоксифен, пропранолол, пропилгекседрин, пропилтиоурацил, протокилол, протриптилин, проксазол, псевдоэфедрин, пурины, пирантел эмбонат, пиразолы, пиразолоны, пиридофиллин, пириметамин, пиримидины, пирролидоны, квазепам, кветиапин, кветуапин, хинаголид, хинаприл, хинэстрол, хинфамид, хинидин, хинин сульфат, хинолоны, хинупритин, рабалзотан, натриевую соль рабепразола, рабепразол, рацефимин, рамагробан, рамиприл, ранитидин, ранолазин, рансопразол, разагилин, ребамипид, рефлудан, репаглинид, репинотан, репиринаст, репротерол, резерпин, ретиноиды, рибавирин, рифабутин, рифампицин, рифапентин, рилменидин, рилузол, римантадин, римитерол, риопростил, рисперидон, ритановир, ритапентин, ритипенем, ритодрин, ритонавир, ривастигрин, ризатриптан, роциверин, рофекоксиб, рогипнол, ролипрам, ремоксиприд, ронифибрат, ропинирол, ропивакаин, розапростол, розиглитазон, розувастатин, ротинолол, ротраксат, роксатидин ацетат, роксиндол, рубитекан, салацетамид, салицин, салициламид, производные салициловой кислоты, сальметерол, сахинавир, скополамин, секнидазол, селегилин, семотиадил, сертиндол, серталин, сибутрамин, силденафил, симвастатин, сирамезин, сиролимус, ситаксентан, софалкон, сомотиадил, соривудин, соталол, сотеренол, спарфлоксацин, спазмолитол, спектиномицин, спирамицин, спизофурон, ставудин, стрептомицин, сукцинилсульфатиазол, сукральфат, суфентанил, сульконазол нитрат, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфалоксикацид, сульфазид, сульфамалол, сулиндак, сулоктидил, сульфабензамид, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфадоксин, сульфафуразол, сульфамеразин, сульфаметоксазол, сульфапиридин, сульфасалазин, сульфинпиразон, сульпирид, сультиамин, сультоприд, сульбропоний, суманирол, сумагриптан, сунепигон, супероксид-дисмутазу, суплатаст, натриевую соль сурамина, синефрин, такрин, такролимус, тадалафил, талинолол, талипексол, тамоксифен, тамсулозин, таргретин, тазаноласт, тазаротен, тазобактам, текастимезол, теклозан, тедисамил, тегасерод, телензепин, телмисартан, темазепам, тенипозид, тепренон, теразосин, тербинафин, тербуталин сульфат, тербуталин, терконазол, терфенадин, теродилин, терофенамат, тертатолол, тестолактон, 4-дигидротестостерон, тетрациклины, тетрациклин, тетрагидроканнабинол, тетрагидрозолин, талидомид, теофибрат, тиабендазол, тиазинкарбоксамиды, тиокарбаматы, тиокарбамизин, тиокарбарзон, тиоридазин, тиотиксен, тиагабин, тиаменидин, тианептин, тиапрофеновую кислоту, тиарамид, тиклопидин, тиглоидин, тилизолол, тимолол, тинидазол, тинофедрин, тинзапарин, тиоконазол, типранавир, тирапазамин, тирофибан, тиропрамид, титаницен, тизамадин, тизанидин, тизинадин, токаинид, толазамид, толазолин, толбутамид, толкапон, толциклат, толфенамовую кислоту, толипролол, толтеридин, толтеродин, тонаберстат, топирамат, топотекан, торсемид, торемифен цибрат, торемифен, тозуфлоксацин, трамадол, трамазолин, трандолаприл, траниласт, транилципромин, трапидил, траксанокс, тразодон, третохинол, триацетин, триамцинолон, триамтерин, триамтерен, триазолам, трифторперазин гидрохлорид, трифторперазин, трифторпромазин, тригексилфенидил, тримазосин, тримебутин, триметазидин, триметоприм, тримгестон, тримипрамин, тримопростил, тритиозин, троглитазон, тролнибрат фосфат, трометамин, тропикамид, тровафлоксацин, троксипид, туаминогептан, тулобутерол, тимазолин, тирамин, ундеканоат, ундеценовую кислоту, уринастатин, валацикловир, вальдекоксиб, валерат, валганцикловир, вальпроевую кислоту, вальсартан, ванкомицин, варденафил, венлафаксин, венорелбин, верапамил, видарабин, вигабакин, винкамин, винпроцетин, виомицин, виквидил, виснадин, витамины, витамин А, витамин В₂, витамин Д, витамин Е, витамин К, воглибозу, вориконазол, ксалипроден, ксамотерол, ксантинол ниацинат, ксенитропий бромид, ксибенолол, ксимелагатран, ксилометазолин, йохимбин, закоприд, зафирлукаст, зальцитабин, залеплон, занамивир, затебрадин, зиконотид, зидовудин, зилейтон, зимельдин, цинк пропионат, зипразидон, золимидин, золмитриптан, золпидем, зонисамид, зопиклон и их смеси.

Соединения по изобретению можно формулировать в виде фармацевтических композиций, подходящих для перорального, буккального, парентерального, трансдермального или ректального введения или в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуффляцией. Парентеральное введение включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции или инфузии.

Также фармацевтические композиции можно формулировать в виде терапевтически эффективного количества в разовой лекарственной форме для простоты введения и однородности дозировки. Разовая лекарственная форма, в том смысле, в котором данный термин используется в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве разовых лекарственных форм, где каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в комбинации с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких разовых лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с рисками или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, инъекционные растворы или суспензии, порции препарата объемом чайной ложки, порции препарата объемом столовой ложки и тому подобное, и их разделенные множественные порции. Такие лекарственные формы также могут включать, как это имеет место в обычной практике, дополнительные соединения иные, чем инертные разбавители, например, скользящие вещества, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток, шипучих таблеток и пилюль, лекарственные формы также могут включать буферные вещества. Мягкие желатиновые капсулы можно приготовить как содержащие смесь активных соединений или композиций по изобретению и растительного масла. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного соединения в комбинации с твердым, порошкообразным носителем, таким как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы и желатина. Можно приготовить таблетки и пилюли с кишечными оболочками.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно применяемые в данной области, такие как вода. Такие композиции также могут содержать адъюванты, например смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, и подсластители, вкусовые вещества и ароматизаторы.

Суппозитории для интравагинального или ректального введения соединений и композиций по изобретению можно приготовить смешением соединений или композиций с подходящим, не вызывающим раздражения наполнителем, таким как какао-масло и полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при комнатной температуре, но становятся жидкими при температуре тела, так что они будут плавиться и высвобождать лекарственный препарат.

Инъекционные препараты, например стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, можно приготовить с использованием известных в данной области, подходящих диспергирующих веществ, смачивающих веществ и/или суспендирующих веществ. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, находится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Стерильные, нежирные масла также обычно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды.

Композиции по данному изобретению могут дополнительно содержать обычные наполнители, т.е. фармацевтически приемлемые органические и неорганические носители, пригодные для перорального, буккального, парентерального, трансдермального или ректального введения или в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуффляцией, которые не взаимодействуют с отрицательным эффектом с активными соединениями. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают, например, воду, солевые растворы, спирт, растительные масла, полиэтиленгликоли, желатин, лактозу, амилозу, стеарат магния, тальк, поверхностно-активные вещества, кремниевую кислоту, вязкий парафин, ароматизирующее масло, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, петролейные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и тому подобное. Фармацевтические препараты можно подвергнуть стерилизации и, если желательно, смешать со вспомогательными веществами, например скользящими веществами, консервантами, стабилизаторами, смачивающими веществами, эмульгаторами, солями для влияния на осмотическое давление, буферами, красителями, вкусовыми веществами и/или ароматизаторами и тому подобное, которые не взаимодействуют с отрицательным эффектом с активными соединениями. Для парентерального применения особенно подходящие носители включают растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты. Водные суспензии могут содержать вещества, повышающие вязкость суспензии, и они включают, например, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит и/или декстран. Необязательно суспензия также может содержать стабилизаторы.

Также таблетки и капсулы можно получить в виде композиций с длительным высвобождением, которые обеспечивают контролируемое непрерывное высвобождение соединений по изобретению в течение часов.

Композиции по настоящему изобретению следует вводить в количестве, достаточном для достижения терапевтического эффекта, установленного специалистами в данной области.

Дозы любых композиций по настоящему изобретению будут варьировать в зависимости от симптомов, возраста и массы тела пациента, природы и тяжести заболевания, которое подвергается лечению или профилактике, пути введения и формы композиции по изобретению. Любую композицию по изобретению можно вводить в одной дозе или в разделенных дозах. Дозы композиций по настоящему изобретению может легко определить специалист в данной области с использованием известных методов или как здесь описано.

Пределы доз небиволола составляют примерно от 0,1 мг до примерно 100 мг в сутки. В другом варианте осуществления дозы могут находиться в пределах примерно от 0,75 мг до примерно 50 мг в сутки. В еще одном варианте осуществления пределы доз равняются примерно от 1,25 мг до примерно 10 мг в сутки.

В некоторых вариантах осуществления дозировка совместно вводимых активных соединений, как правило, будет находиться в пределах примерно от 0,01 нг до примерно 1 г на кг массы тела, в частности, в пределах примерно от 1 нг до примерно 0,1 г на кг и конкретнее в пределах примерно от 100 нг до примерно 10 мг на кг массы тела.

Эффективную дозу или количество и любые возможные воздействия на время введения композиции, возможно, необходимо установить для любой конкретной композиции по настоящему изобретению. Это можно осуществить при постановке обычного опыта, описанного здесь, с использованием одной или более групп животных (предпочтительно, по меньшей мере, из 5 животных в группе) или в испытаниях у людей, если это является соответствующим. Эффективность любой композиции и способа лечения или профилактики по изобретению можно оценить при введении композиции и оценке эффекта введения посредством определения одного или более применимых показателей и сравнении значений данных показателей после лечения со значениями этих же показателей до лечения.

Точное время введения и количество любой конкретной композиции по изобретению, которые будут обеспечивать наиболее эффективное лечение данного пациента, будут зависеть от активности, фармакокинетики и биодоступности композиции по изобретению, физиологического состояния пациента (включая возраст, пол, тип и стадию заболевания, общее физическое состояние, ответную реакцию на данную дозу и тип лечения), пути введения и тому подобное. Указания, представленные здесь, можно использовать для оптимизации лечения, например, установления оптимального времени и/или кратности введения, для чего требуется не более чем обычное экспериментирование, состоящее из наблюдения за субъектом и корректировки дозировки и/или времени введения.

При проведении лечения субъекта можно следить за состоянием здоровья пациента при определении одного или более соответствующих показателей в заранее установленные периоды времени во время лечения. Лечение, включая композицию, количество, время введения и лекарственную форму, можно оптимизировать с учетом результатов такого мониторинга. Пациента периодически можно вновь обследовать с целью оценки степени улучшения по определению тех же показателей. Можно проводить корректировку количества(в) вводимой композиции по изобретению и, возможно, времени введения по данным таких повторных обследований.

Лечение можно начать с более низких доз, которые ниже оптимальной дозы соединения. Затем дозировку можно повысить небольшими прибавками до достижения оптимального терапевтического эффекта.

Применение композиций по изобретению может привести к снижению необходимой дозы для любого отдельного средства, входящего в состав композиций (например, стероидного противовоспалительного препарата), поскольку начало проявления и продолжительность действия различных средств могут быть аддитивными.

Токсичность и терапевтическую эффективность композиций по изобретению можно определить с использованием обычных фармацевтических методов в культурах клеток или на экспериментальных животных, например, при определении LD₅₀ и ED₅₀.

Данные, полученные при проведении методов в культуре клеток и исследований на животных, можно использовать при установлении пределов дозировок для применения у людей. Доза любой композиции по изобретению предпочтительно находится в пределах концентраций в крови, которые включают ED₅₀ при небольшой токсичности или без ее проявления. Доза может варьировать в данных пределах в зависимости от используемой лекарственной формы и применяемого пути введения. Для композиций по настоящему изобретению терапевтически эффективную дозу можно первоначально установить по данным опытов в культуре клеток.

Обычно дозы активного вещества будет выбирать врач с учетом возраста, физического состояния, массы тела и других известных в области медицины факторов.

Специалисты в данной области при лечении субъектов, страдающих сосудистым заболеванием, например, повышенным кровяным давлением, могут легко определить терапевтически эффективное количество по результатам исследований, представленных здесь ниже. Как правило, предполагается, что суточная эффективная доза соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты будет находиться в пределах примерно от 0,01 мг/кг до примерно 50 мг/кг массы тела, в частности примерно от 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела и предпочтительно примерно от 0,1 мг/кг до примерно 1 мг/кг массы тела.

Изобретение также относится к фармацевтическим наборам, содержащим один или более контейнеров, заполненных одним или более ингредиентами фармацевтических соединений и/или композиций по изобретению, включая гидроксилированные метаболиты небиволола. Также такие наборы могут включать, например, другие препараты и/или композиции (например, диуретики, дигоксин, препараты, применяемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, лекарственные средства, усилители проницаемости, скользящие вещества и тому подобное), устройство(а) для введения соединений и/или композиций и написанные инструкции в форме, установленной государственным органом, регулирующим производство, применение и продажу фармацевтических препаратов и биологических продуктов, где такие инструкции могут также отражать разрешение органа на производство, применение и продажу препарата для людей.

Другой вариант осуществления изобретения относится к местному применению, по меньшей мере, одного гидроксилированного метаболита небиволола и необязательно, по меньшей мере, одного дополнительного терапевтического средства для лечения пораженной ткани, такой как нарушенные кровеносные сосуды.

Соединения по настоящему изобретению и необязательно другие терапевтические средства можно включить в природный или синтетический матрикс, который затем можно со специфичностью наносить на интересующее биологическое место. Следовательно, метаболиты небиволола «связаны с матриксом», что означает, что метаболит(ы) небиволола наряду с другими терапевтическими средствами физически и/или химически связаны с частью, включены, прикреплены к или находятся внутри природного или синтетического матрикса.

В качестве матрикса в контексте изобретения можно использовать широкий ряд природных или синтетических полимеров. Для матрикса только необходимо быть биологически приемлемым. Примерами матриксов, подходящих для применения в изобретении, являются полимеры, включая, например, полиолефины (такие как полистирол, полипропилен, полиэтилен, полиэтилен высокой плотности, политетрафторэтилен, поливинилиден дифторид и поливинилхлорид), полиэтиленимин или его производное, простые полиэфиры (такие как полиэтиленгликоль), сложные полиэфиры (такие как поли-L-молочная кислота, поли-D-, L-молочная кислота, поли-D-молочная кислота, полигликоль, поли-(лактид/гликолид)), полиангидриды, полигидроксибутираты, полиамиды (такие как найлон), полиуретаны, сополимеры полиуретанов (такие как пеллетановые полимеры), полиакрилаты (такие как полиметакрилат, поли(2-(метакрилоилоксиэтил)-2'-(триметиламмоний)этил-фосфатная внутренняя соль-со-н-додецилметакрилат), смеси полимеров (такие как сополимеры полимолочная кислота/полилизин, сополимеры полиуретан/сложный полиэфир, полиуретан/простой полиэфир, сополимеры найлон/полиэфир, такие как вестамид), биополимеры (такие как пептиды, белки, олигонуклеотиды, антитела, пептидные гормоны, гликопротеины, гликоген и нуклеиновые кислоты), дендимеры, природный волокнистый материал (такой как фильтровальная бумага), синтетические волокнистые вещества (такие как трехмерная решетка синтетических полимеров и сополимеров) и тому подобное. Примеры полимеров описаны в патентах США № 5705583, 5770645 и 5994444, раскрытие которых включено здесь в полном объеме для сведения.

Физические и структурные характеристики веществ, подходящих для применения в изобретении, не являются критическими, но зависят от применения. Специалистам в данной области, очевидно, понятно, что в тех случаях, когда матрикс-небиволол и/или матрикс-метаболит небиволола по изобретению предназначен для местного применения, то необходим относительно короткий период введения или аналогичное введение, в течение которых он не подвергался бы биологической деградации. Для некоторых применений, таких как после ангиопластики, операции по поводу шунтирования коронарной артерии или гиперплазии внутренней оболочки сосуда, связанной с имплантатами сосудистых трансплантатов, может быть желательным, чтобы матрикс медленно растворялся в физиологической среде или был биологически деградируемым или биологически всасываемым.

При профилактике и/или лечении сердечно-сосудистых заболеваний или нарушений метаболиты небиволола по настоящему изобретению и необязательно, по меньшей мере, один терапевтический препарат можно вводить непосредственно на поврежденную поверхность сосуда внутривенно при использовании внутриартериального или внутривенного катетера, подходящего для доставки соединений в желаемое место. Локализацию поврежденных поверхностей артерий определяют с использованием обычных диагностических методов, таких как рентгеновская ангиография, проводимая обычными хорошо известными способами, доступными специалистам в данной области.

При введении in vivo соединения и композиции по изобретению можно вводить в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями и в терапевтически эффективной дозе, как здесь описано.

При введении соединений и композиций по настоящему изобретению в виде смеси, по меньшей мере, однин гидроксилированный метаболит небиволола можно вводить в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими препаратами, о которых известно, что они являются эффективными в отношении конкретного заболевания, которое подвергается лечению, такими как, например, диуретики и/или различные антигипертензивные средства, такие как бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов или ингибиторы АСЕ. Очевидно, понятно, что такая комбинированная терапия составляет дополнительный аспект настоящего изобретения.

«Совместное введение» включает одновременное или последовательное лечение компонентами комбинации, а также схемы, при которых лекарственные препараты меняются, или при которых один компонент вводят длительно и другой(е) вводят периодически. Компоненты можно вводить в одной или отдельных композициях и одним или различными путями введения.

Метаболиты небиволола по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими лекарственными препаратами, которые применяются при лечении/профилактике/подавлении или ослаблении заболеваний или состояний, для которых являются пригодными гидроксилированные метаболиты небиволола. Другие лекарственные препараты включают, например, противотромбогенное средство, тромболитический препарат, фибринолитический препарат, ингибитор спазма сосудов, активатор калиевых каналов, блокатор кальциевых каналов, гипотензивное средство, антимикробный препарат, антибиотик, препарат с антитромбоцитарными свойствами, антимитотический препарат, антипролиферативный препарат, ингибитор микротубул, антисекреторное средство, ингибитор ремоделирования, антисмысловой нуклеотид, противоопухолевый химиотерапевтический препарат, стероид, нестероидный противовоспалительный препарат, избирательный ингибитор СОХ-2, иммуносупрессор, антагонист фактора роста или антитело, агонист дофамина, радиоизотопный лекарственный препарат, биологический препарат, ингибитор конвертирующего ангиотензин фермента, антагонист рецептора ангиотензина II, ингибитор ренина, «гаситель» свободных радикалов, комплексообразователь с железом, антиоксидант, половой гормон, антиполимеразу, противовирусный препарат, средство для фотодинамической терапии, средство для целенаправленной терапии с использованием антитела, препарат для генной терапии, бифосфонаты или другие средства для лечения остеопороза, препараты, снижающие уровень холестерина, включая, но не ограничиваясь этим, статины, ниацин и гемфиброзил, и их смеси.

Другие лекарственные препараты можно вводить при обычно применяемых путях введения и в количестве, одновременно или последовательно с гидроксилированными метаболитами небиволола. В тех случаях, когда метаболит небиволола по настоящему изобретению используют одновременно с одним или более лекарственными препаратами, то предпочтительной является композиция, содержащая лекарственные препараты в дополнении к соединению по настоящему изобретению. Следовательно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают таковые, которые также содержат один или более других активных ингредиентов в дополнении к метаболиту небиволола по настоящему изобретению. Примеры активных ингредиентов, которые можно комбинировать с метаболитом небиволола по настоящему изобретению, при введении либо по отдельности, либо в одних фармацевтических композициях, включают, но не ограничиваются этим, (1) морфин и другие агонисты опиатных рецепторов, включая пропоксифен (дарвон); (2) нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), включая ингибиторы СОХ-2, такие как производные пропионовой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, капрофен, фенбуфен, фенопрофен, флурпрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, флурбипрофен, оскапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозиновая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, оксипанак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенаминовой кислоты (флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (изоксикам, пироксикам, зудоксикам и теноксикам), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, беспиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон) и коксибы (целекоксиб, валекоксиб, рофекоксиб и эторикоксиб); (3) кортикостероиды, такие как бетаметазон, будезонид, кортизон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон; (4) антагонисты рецептора гистамина Н1, такие как бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, аназолин, фенирамин, пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, деслоратадин, фексофенадин и левоцетиризин; (5) антагонисты рецептора гистамина Н2, такие как циметидин, фамотидин и ранитидин; (6) ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол, лансопразол, пантопразол и эзомепразол; (7) антагонисты лейкотриена и ингибиторы 5-липоксигеназы, такие как зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и зилейтон; (8) препараты, используемые для лечения стенокардии, ишемии миокарда, включая нитраты, такие как нитроглицерин и изосорбид нитраты, бета-блокаторы, такие как атенолол, метопролол, пропранолол, ацебутолол, бетаксолол, бисопролол, картеолол, лабеталол, надолол, окспренолол, пентобутолол, пиндолол, соталол и тимолол, и блокаторы кальциевых каналов, такие как дилтиазам, верапамил, нифедипин, беппридил, фелодипин, флунаризин, израдипин, никардипин и нимодипин; (9) средства для лечения недержания мочи, такие как антимускариновые препараты (например, толтеродин и оксибутинин); (10) желудочно-кишечные антиспазмолитики (такие как атропин, скополамин, дицикломин, антимускариновые препараты, а также дифеноксилат); релаксанты скелетной мускулатуры (циклобензаприн, каризопродол, хлорфенезин, хлорзоксазон, метаксалон, метокарбамол, баклофен, дантролен, диазепам или орфенадрин); (11) средства для лечения подагры, такие как аллопуринол, пробенецид и колхицин; (12) препараты для лечения ревматоидного артрита, такие как метотрексат, ауранофин, ауротиоглюкоза и тиомалат золота-натрия; (13) препараты для лечения остеопороза, такие как алендронат и ралоксифен; противоотечные средства, такие как псевдоэфедрин и фенилпропаноамин; (14) местные анестетики; (15) препараты против герпеса, такие как ацикловир, валацикловир и фамцикловир; (16) противорвотные средства, такие как ондансетрон и гранисетрон; (17) сильные перекрестные расщепители конечных продуктов гликозилирования (перекрестные расщепители AGE), например, алагебрий и (18) выраженные ингибиторы образования конечных продуктов гликозилирования (ингибиторы образования AGE), например пимагебин.

Термин «окись азота» включает незаряженную окись азота (NO) и заряженные молекулы моноокиси азота, предпочтительно заряженные молекулы моноокиси азота, такие как ион нитрозония (NO⁺) и ион нитроксила (NO^-). Соединения, высвобождающие, доставляющие или переносящие моноокись азота, имеют структуру F-NO, в которой F является группой, высвобождающей, доставляющей или переносящей моноокись азота, и они включают любые соединения, которые доставляют моноокись азота к предполагаемому месту действия в форме, активной для осуществления предназначенной цели.

Введение метаболита небиволола со средством, снижающим кровяное давление

Метаболиты небиволола по настоящему изобретению и их аддитивные соли кислоты можно вводить до, во время или после введения средства, снижающего кровяное давление, при условии, что время введения соединений по настоящему изобретению по отношению к введению средства, снижающего кровяное давление, позволит соединению по настоящему изобретению проявить эффективность в усилении действия средства, снижающего кровяное давление.

В качестве средств, снижающих кровяное давление, активность которых потенцируется, можно упомянуть препараты, обладающие адренергической и/или сосудорасширяющей активностью. В частности такие препараты могут представлять соединения, упомянутые в патентах США № 3663607 и 3836671, в частности атенолол; патентах США № 3337628 и 3520919, в частности пропранолол; в патенте США № 3873600, в частности метопролол; в патенте США № 3511836, в частности празосин; в патенте США № 2484029, в частности гидралазин; в патенте США № 2928829, в частности гуанетидин; в патенте США № 2503059, в частности фентоламин; в патенте США № 3261859, в частности верапамил; в патенте США № 3485847, в частности нифедипин; в патенте США № 3910924, в частности картеолол; в патенте Германии 2458624 и 2458625, в частности целипролол. Все цитированные патенты включены здесь для сведения. Данные группы активных препаратов перечислены с целью предоставления показательных примеров, но не с целью ограничения объема настоящего изобретения.

Предпочтительно метаболит небиволола по настоящему изобретению и средство, снижающее кровяное давление, вводят в виде подходящих композиций. Подразумевается, что указанные композиции также включают продукты, содержащие метаболит небиволола, имеющего определенное здесь значение, и средство, снижающее кровяное давление в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного, с условленным во времени высвобождением одного или обоих компонентов, или последовательного применения при проведении гипотензивной терапии. Такие продукты могут, например, входить в состав набора, содержащего контейнер с подходящей композицией, содержащей метаболит небиволола по настоящему изобретению, и другой контейнер, содержащий композицию со средством, снижающим кровяное давление. Такой продукт может обладать тем преимуществом, что врач, желающий назначить гипотензивную терапию, может выбрать, основываясь на диагнозе пациента, который подвергается лечению, соответствующие количества обоих компонентов и определить последовательность введения.

При назначении введения средства, снижающего кровяное давление, может быть особенно удобной композиция, включающая средство, снижающее кровяное давление, и активный ингредиент метаболита небивалола по настоящему изобретению.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения может быть предложена композиция, содержащая количество, способное усиливать действие средства, снижающего кровяное давление, метаболита небиволола по настоящему изобретению, имеющего определенное здесь значение, и средство, снижающее кровяное давление. В указанной композиции молярное соотношение метаболита небиволола и средства, снижающего кровяное давление, может быть иным, чем примерно 1:1 или может составлять примерно 1:1. Количество активного ингредиента метаболита небиволола в такой композиции будет таким, что достигается усиление действия средства, снижающего кровяное давление; количество средства, снижающего кровяное давление, будет таким, что при усилении достигается гипотензивное действие при введении. В частности, предполагается, что молярное соотношение соединения формулы (I) к соединению, приводящему к снижению кровяного давления, может находиться в пределах примерно от 50:1 до примерно 1:50, в частности, в пределах примерно от 20:1 до примерно 1:20, или в пределах примерно от 10:1 до примерно 1:10, или примерно от 5:1 до примерно 1:5, конкретнее примерно от 2:1 до примерно 1:2. Конкретными такими композициями являются таковые, в которых средство, снижающее кровяное давление, представляет одно из средств, относящихся к патентам, цитированным выше, и конкретнее средства, упомянутые здесь.

Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента количество, способное потенциировать действие средства, снижающего кровяное давление, метаболита небиволола по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты, имеющих определенное здесь значение.

Для получения таких фармацевтических композиций эффективное количество конкретного соединения или соединений, в виде основания или аддитивной соли кислоты, в качестве активного ингредиента или активных ингредиентов, объединяют при хорошем смешивании с фармацевтически приемлемым носителем, где такой носитель может иметь различные формы в зависимости от формы препарата, желаемого для введения. Желательно, чтобы данные фармацевтические композиции находились в разовой лекарственной форме, предпочтительно, подходящей для перорального, ректального введения или парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в лекарственной форме для перорального введения можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, скользящие вещества, связующие вещества, разрыхлители и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. За счет простоты при их введении таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественные разовые лекарственные формы для перорального введения, когда в этом случае, очевидно, применяются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет, как правило, включать стерильную воду, в большей степени, хотя, могут быть включены другие ингредиенты, например, для повышения растворимости. Например, можно приготовить инъекционные растворы, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Также можно приготовить инъекционные суспензии, где в таких случаях можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие вещества и тому подобное. В композициях, подходящих для перкутанного введения, носитель необязательно включает вещество, усиливающее всасывание, и/или подходящее смачивающее вещество, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минорных соотношениях, где данные добавки не вызывают значительного раздражающего действия на кожу. Указанные добавки могут способствовать введению через кожу и/или могут быть полезными для приготовления желаемых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, в виде кусочка пластыря, в виде мази. Аддитивные соли кислоты метаболитов небиволола по настоящему изобретению, за счет их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующим основанием, очевидно, являются более подходящими для приготовления водных композиций.

Настоящее изобретение также относится к способу усиления действия средств, понижающих кровяное давление, у теплокровных животных, нуждающихся в гипотензивной терапии, где указанный способ включает введение указанным теплокровным животным эффективного количества средства, снижающего кровяное давление, и метаболита по настоящему изобретению, имеющего значение, определенное выше.

Или альтернативно настоящее изобретение относится к способу снижения кровяного давления у теплокровных животных, страдающих им, где указанный способ включает введение указанным теплокровным животным эффективного количества средства, снижающего кровяное давление, и метаболита небиволола по настоящему изобретению, имеющего значение, определенное выше.

При лечении субъектов, страдающих повышенным кровяным давлением, специалисты в данной области могут легко определить безопасное и эффективное количество по результатам тестов, представленных ниже. В общем, предполагается, что эффективная суточная доза метаболитов небиволола по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты будет находиться в пределах от 0,01 мг/кг до 50 мг/кг массы тела, в частности от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг массы тела и предпочтительно от 0,1 мг/кг до 1 мг/кг массы тела.

Метаболиты небиволола и высвобождение окиси азота у чернокожих американских и белокожих доноров с нормальным давлением

Наличие более высокой частоты факторов риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний, особенно гипертензии, наблюдается у чернокожих американцев в США. Повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у чернокожих американцев может быть результатом наличия различий в физиологии сосудов, включая пониженную биодоступность NO. В поддержку данной концепции результаты клинической оценки активности плечевой артерии показали пониженную реактивность проводящих сосудов на эндогенную и экзогенную NO у здоровых чернокожих американцев по сравнению с белокожими людьми того же возраста. Для понимания природы данного различия сообщалось, что имеется низкая биодоступность NO из эндотелия у чернокожих американцев, несмотря на значительно более высокую активность зависимой от эндотелия NO-синтазы (eNOS). Клеточной основой для данного парадоксального явления было обнаружение того факта, что избыточная продукция О₂ ^- при участии НАД(Ф)Н-оксидазы и несопряженной eNOS приводит к потере функциональной NO за счет ее взаимодействия с О₂ ^-, приводя к образованию пероксинитрита (ONOO^-), сильного окислителя.

Шесть стереоселективных гидроксиметаболитов достоверно повышали биодоступность NO в эндотелиальных клетках как от белокожих, так и чернокожих американцев-доноров (фигура 7). Несколько метаболитов обладали способностью высвобождать NO, которая была существенно выше по сравнению с небивололом, и даже l-небивололом, за счет ключевых положений гидроксильных заместителей в молекуле небиволола. Таким образом, стереоселективные гидроксиметаболиты небиволола являются эффективными стимуляторами высвобождения NO из человеческих эндотелиальных клеток. Также некоторые гидроксилированные метаболиты обладают способностью высвобождать NO, которая существенно выше по сравнению с небивололом или l-небивололом за счет селективных гидроксильных заместителей.

Детали постановки опытов: результаты разовой обработки шестью стереоселективными гидроксилированными метаболитами в эндотелиальных клетках как от белокожих, так и чернокожих американцев-доноров показали, что все шесть гидроксилированных метаболитов обладали активностью, которая была значительно выше по сравнению с d-небивололом, и для большинства выше по сравнению с рацематом небиволола. По сравнению с небивололом метаболит 4'(R)-гидрокси-7-фтор-6-гидрокси-l-небиволол вызывал почти 2-кратное повышение высвобождения NO до 476±20 и 383±18 нмоль/л соответственно для клеток от белокожих и чернокожих доноров. Также активность метаболита 4'(R)-гидрокси-5-фтор-l-небиволола была выше по сравнению с активностью небиволола и даже l-небиволола на > 50%. Данные установленные факты указывают, что гидроксилированные метаболиты небиволола обладают различными и высоко воспроизводимыми эффектами на высвобождение NO в человеческих эндотелиальных клетках в остром опыте.

Таблица 1
Высвобождение NO на воздействие соединений в остром опыте Название Белокожие доноры NO (нМ) Чернокожие доноры NO (нМ) 4'(R)-гидрокси-7-фтор-6-гидрокси-l-небиволол 476 ± 20 383 ± 18 4'(R)-гидрокси-5-фтор-6-гидрокси-l-небиволол 407 ± 27 316 ± 17 4(S)-гидрокси-7'-фтор-6'-гидрокси-l-небиволол 272 ± 12 242 ± 12 5-фтор-6-гидркоси-l-небиволол 258 ± 20 212 ± 9 4'(R)-гидрокси-l-небиволол 237 ± 11 194 ± 10 4(S)-гидрокси-l-небиволол 204 ± 12 151 ± 8 l-небиволол 268 ± 12 192 ± 9 небиволол 218 ± 11 148 ± 10 d-небиволол 127 ± 17 87 ± 6

В таблице 1 и на фигуре 7 представлено сравнение влияния небиволола, d-небиволола, l-небиволола и шести стереоселективных гидроксилированных метаболитов на высвобождение NO для клеток, полученных от белокожих (пустые колонки) и чернокожих (заштрихованные колонки) американцев-доноров. Высвобождение NO из данных эндотелиальных клеток оценивали с помощью электрохимических нанодатчиков, помещенных в непосредственной близости к клеточной поверхности. Все шесть гидроксилированных метаболитов обладали активностью, которая была достоверно выше по сравнению с d-небивололом, и четыре - выше по сравнению с рацематом небиволола. По сравнению с небивололом метаболит 4'(R)-гидрокси-7-фтор-6-гидрокси-l-небиволол (1689-64А) вызывал почти 2-кратное повышение высвобождения NO до 476±20 и 383±18 нмоль/л соответственно от белокожих и чернокожих доноров. Также активность метаболита 4'(R)-гидрокси-5-фтор-l-небиволола (1689-64В) была выше по сравнению с активностью небиволола и даже l-небиволола на > 50%. Данные обнаруженные факты указывают, что гидроксилированные метаболиты небиволола обладают различными и высоко воспроизводимыми эффектами на высвобождение NO в человеческих эндотелиальных клетках в остром опыте.

Другие фармакологические примеры

Методы и материалы: определение высвобождения NO из человеческого эндотелия

Все представленные результаты определений получали в условиях in vitro с использованием чувствительного порфиринового зонда. Высвобождение NO определяли непосредственно из эндотелиальных клеток человеческой пупочной вены (HUVEC). HUVEC получали из Американской коллекции типовых культур (Manassas, VA) и культивировали в среде Ham's F12K с 2 мМ L-глутамина, доведенной до концентрации бикарбоната натрия 1,5 г/л и с добавлением 0,1 мг/мл гепарина и ростовой добавки для эндотелиальных клеток (ECGS) в концентрации 0,03-0,05 мг/мл = 10% фетальной бычьей сыворотки. HUVEC хранили в атмосфере с повышенной концентрацией СО₂ (5%). Небиволол, его энантиомеры и метаболиты небиволола, включая глюкурониды небиволола, метаболит 4-гидрокси-5'-фенол, метаболит 4-гидрокси-8'-фенол, метаболиты 4-гидрокси, 5-гидрокси, 8-гидрокси, N-DAD, N-DACA и NDAAA получали от Mylan Laboratories (Morgantown, WV).

Все определения высвобождения эндотелиальной NO проводили в сбалансированном растворе Хэнкса при 37°С. Клеточные стенки переносили в камеру Faraday и порфириновый датчик (диаметр 0,5 мм) устанавливали на расстоянии 5±2 мкм от поверхности эндотелиальных клеток с использованием инвертированного микроскопа (Leica Microsystems, Wetzer, Germany) и снабженного компьютером микроманипулятора. Датчик работал с трехэлектродной системой: нанодатчик (рабочий электрод), насыщенный каломельный электрод (стандартный электрод) и платиновый провод (противоэлектрод, диаметром 0,5 мм). Три электрода соединялись с потенциостатом/гальваностатом PAR273. Базовую линию стабилизировали в течение примерно 20 сек. Тестируемые соединения вводили с помощью наноинъектора на поверхность клеток после солюбилизации в буфере. Определяли ток, пропорциональный концентрации NO, с помощью датчика, который работал в амперометрическом режиме при постоянном напряжении, равном 0,63 В. Данные преобразовывали при использовании компьютера IBM с промышленно доступным программным обеспечением и амперограммами (кривые зависимости тока от времени) и записывали с помощью Guuniry Femtostat FAS1 (Warminster, PA).

Нанодатчики получали из углеродных волокон. Размер кончика углеродного волокна уменьшали с 6 мкм до менее чем 1 мкм выжиганием с контролируемой температурой. Датчики сенсибилизировали к NO при отложении полимерного порфирина с электропроводимостью и покрывали тонким слоем нафиона. Порфириновый микродатчик имел ответное время, составляющее 0,1 мсек при микромолярной концентрации NO и 10 мсек при пределе детектирования, составляющем 1 нМ.

Нанодатчик для NO калибровали с использованием насыщенного раствора (концентрация 1,82 мМ, определенная кулонометрическим методом). Строили калибровочные кривые для каждого датчика от 5× до 3× NO до и после определения клеточной активности. Данные представлены в виде среднего значения±стандартная ошибка среднего для трех определений. Данные (расчеты и построение графика) переносили в программное обеспечение Microcal Origin Sofwfre (OriginLab Corp., Nothampton, MA).

Препарат HUVEC является стабильным в течение периода проведения данных опытов при клетках, остающихся живыми в культуре в течение > 24 ч. В условиях без стимуляции фоновые концентрации NO были очень низкими (< 30 нМ). Определение высвобождения NO как функции обработки проводили для отдельных эндотелиальных клеток. Многократные определения высвобождения NO можно проводить на единичных клетках после короткого рефракторного периода. Для статистического анализа отдельные клетки использовали для каждой концентрации и типа препарата, использованных в данных анализах.

Сравнение влияния обработки метаболитами небиволола на высвобождение NO из человеческих эндотелиальных клеток в остром опыте

Результаты данных анализов показывают, что шесть метаболитов избирательного антагониста β₁-адренорецептора небиволола оказывают различное влияние на высвобождение NO из человеческих эндотелиальных клеток при ряде концентраций. На фигуре 3 приводится сравнение максимального высвобождения NO из препаратов HUVEC для шести метаболитов после добавления препаратов в концентрациях 10 мкМ. Становится очевидным из данной фигуры, что метаболиты различаются в количественном отношении по влиянию на высвобождение NO в одинаковых экспериментальных условиях. При относительно высокой концентрации, равной 10 мкМ, только один метаболит (4-гидрокси-небиволол) обеспечивал концентрации NO, которые превышали 400 нМ, в то время как три метаболита (N-DAD, N-DACA и NDAAA) стимулировали максимальный уровень NO, составляющий менее чем 90 нМ даже при данной относительно высокой концентрации. Остальные два метаболита (5-гидрокси- и 8-гидрокси-небиволол) проявляли промежуточные эффекты на высвобождение NO на уровне примерно 220 нМ NO в концентрации, составляющей 10 мкМ. Дигидроксиметаболиты небиволола, включая 4-гидрокси-5'-фенол и 4-гидрокси-8'-фенол, а также глюкуронидированные метаболиты, все были активны в отношении высвобождения NO.

Затем влияние на высвобождение NO для некоторых метаболитов небиволола непосредственно сравнивали с ацетилхолином, небивололом и энантиомерами небиволола, эти данные приведены на фигуре 4. Эти данные показывают, что метаболит 4-гидрокси-небиволол обладал наиболее высокой способностью высвобождать NO по сравнению с небивололом и его энантиомерами. При одинаковой концентрации, равной 5 мкМ, высвобождение NO под действием 4-гидрокси-небиволола превышало концентрацию 400 нМ, в то время как небиволол продуцировал примерно 225 нМ, это был пик выделения NO. Интересно, что 4-гидрокси-небиволол проявляет действие в отношении выделения NO, которое приближается по своим значениям к таковому для ацетилхолина, природного медиатора для высвобождения NO из эндотелия. Высвобождение эндотелиальной NO после обработки 5-гидрокси- или 8-гидрокси-небивололом было аналогично таковому для исходного небиволола и его энантиомеров, как представлено на фигурах 1-6.

На фигуре 6 наиболее эффективный метаболит 4-гидрокси-небиволол сравнивали с исходным небивололом и его энантиомером. Согласуясь с ранее описанными фигурами, имеются достоверные различия в относительной активности и эффективности препаратов при обработке в одинаковых экспериментальных условиях. При сравнении небиволола и других метаболитов 4-гидрокси-небиволол проявляет наиболее высокую активность в отношении выделения NO в широком ряду концентраций препарата при значении ЕС₅₀, равном 500 нМ. При сравнении результатов обработки исходным соединением или его энантиомерами наблюдали достоверные различия в эффективности 4-гидрокси-небиволола при такой низкой концентрации, как 500 нМ.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической композиции для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащей в эффективном количестве гидроксилированный метаболит небиволола или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Композиции по изобретению обеспечивают повышенное высвобождение NO в эндотелиальных клетках. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 18 ил., 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая в эффективном количестве

или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

2. Композиция по п.1, дополнительно содержащая по меньшей мере один другой активный агент, представляющий собой сердечно-сосудистое средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов АСЕ и ARB и их смесей.

3. Композиция по п.2, в которой сердечно-сосудистое средство представляет собой ингибитор ARB.

4. Композиция по п.3, в которой ингибитор ARB, выбран из группы, состоящей из телмисартана, олмесартана кандесартана, эпросартана, ирбесартана, лосартана и валсартана.

5. Композиция по п.4, в которой ингибитор ARB, выбран из группы, состоящей из лосартана, олмесартана, телмисартана, валсартана.

6. Композиция по п.2, в которой сердечно-сосудистое средство представляет собой ингибитор АСЕ.

7. Композиция по п.6, в которой ингибитор АСЕ, выбранный из группы, состоящей из алацеприла, беназеприла, каптоприла, церонаприла, силазаприла, делаприла, эналаприла, эналаприлата, фозиноприла, имидаприла, лизиноприла, периндоприла, хинаприла, рамиприла, рамиприлата, спираприла, темокаприла и трандолаприла и их смесей.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой ингибитор АСЕ выбран из группы, состоящей из эналаприла, рамиприла, рамиприлата и их смесей.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная композиция входит в состав фармацевтического набора.

10. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, увеличивающая высвобождение NO из эндотелиальных клеток, содержащая в эффективном количестве

или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая в эффективном количестве

или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.