Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем документе предлагаются способы получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов и 4-амино-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов. Более конкретно, в настоящем документе предлагаются способы получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов и 4-амино-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов из не-пиридинового источника.
Предшествующий уровень техники
Патенты США №№ 6784137 B2 и 7314849 B2 описывают, среди прочего, определенные соединения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(арил)пиколината и 4-амино-3-галоген-6-(арил)пиколината и их использование в качестве гербицидов. Патент США № 7432227 B2 описывает, среди прочего, определенные соединения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(алкил)пиколината и 4-амино-3-галоген-6-(алкил)пиколината и их использование в качестве гербицидов. Каждый из этих патентов описывает получение исходных материалов 4-амино-5-фтор-3-галогенпиколината посредством фторирования соответствующих 5-незамещенных пиридинов 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборатом). Каждый из этих патентов также описывает получение 4-амино-6-(арил)пиколинатов с помощью реакций связывания, включающих пиколины, имеющие либо доступную уходящую группу, либо производное металла в 6-положении пиколинового кольца. Может быть преимущественным получение 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов и 4-амино-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов без необходимости в использовании связывания с помощью металлов. Может быть преимущественным получение 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов и 4-амино-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов из не-пиридинового источника эффективно и с высоким выходом. Также может быть преимущественным получение 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов без необходимости в использовании прямого фторирования 5-положения пиридинового кольца и без дорогостоящего фторирующего агента, подобного 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборату).
Сущность изобретения
В настоящем документе предлагаются способы получения 4-амино-3-галоген-5-фтор-6-(замещенных)пиколинатов и 4-амино-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов из не-пиридинового источника без связывания с помощью металлов и без фторирования с помощью дорогостоящего фторирующего агента, подобного 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборату). Более конкретно, в настоящем документе предлагаются способы получения 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I
,
где
X представляет собой Cl, Br или I,
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
R2 представляет собой H или F, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный C7-C11 арилалкил,
которые включают следующие стадии:
a) приведение в контакт дифторуксусной кислоты или трифторуксусной кислоты с тритиламином или трет-бутиламином в присутствии триарилфосфина и основания триалкиламина в четыреххлористом углероде в качестве растворителя с получением 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или трет-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A)
,
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5 и
R2 представляет собой H или F;
b) приведение в контакт 2,2-дифтора- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или изо-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A) с 3,3-диалкоксипроп-1-ином (Формула B)
,
где R4 представляет собой C1-C4 алкил,
в присутствии иодида меди (I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C
где R, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
c) циклизацию (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C с амином Формулы D
где R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре примерно от температуры окружающей среды примерно до 100°C с получением тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E
,
где R, R1, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
d) снятие защиты и гидролиз тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе с получением 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F
,
где R1 и R2 являются такими, как определено ранее;
e) окисление 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F с помощью хлорита щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и поглотителя хлорноватистой кислоты в водном спиртовом растворителе с получением 4-амино-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы G
,
где R1 и R2 являются такими, как определено ранее;
f) этерификацию 4-амино-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы G соединением Формулы
,
где
Y представляет собой OH, Cl, Br или I, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный C7-C11 арилалкил, с получением 4-амино-6-(замещенного)пиколината Формулы H
,
где R1, R2 и R3 являются такими, как определено ранее; и
g) галогенирование 4-амино-6-(замещенного)пиколината Формулы H с помощью источника галогена с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I.
Галогенирование (стадия g)) может также осуществляться на альдегиде непосредственно после стадии d). Таким образом, в настоящем документе предлагаются также способы получения 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I
,
где
X представляет собой Cl, Br или I,
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
R2 представляет собой H или F, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный C7-C11 арилалкил, которые включают следующие стадии:
a) приведение в контакт дифторуксусной кислоты или трифторуксусной кислоты с тритиламином или трет-бутиламином в присутствии триарилфосфина и основания триалкиламина в четыреххлористом углероде в качестве растворителя с получением 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или трет-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A)
,
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F;
b) приведение в контакт 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или изо-бутил)этанимидоилхлорида (A) с 3,3-диалкоксипроп-1-ином (Формула B)
,
где R4 представляет собой C1-C4 алкил,
в присутствии иодида меди (I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C
,
где R, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
c) циклизацию (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C с амином Формулы D
,
где
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре примерно от температуры окружающей среды примерно до 100°C с получением тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E
,
где R, R1, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
d) снятие защиты и гидролиз тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе с получением 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F
,
где R1 и R2 являются такими, как определено ранее;
e) галогенирование 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F с помощью источника галогена с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы J
,
где R1, R2 и X являются такими, как определено ранее;
f) окисление 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы J с помощью хлорита щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и поглотителя хлорноватистой кислоты в водном спиртовом растворителе с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы K
,
где R1, R2 и X являются такими, как определено ранее; и
g) этерификацию 4-амино-3-галоген-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы K соединением Формулы
,
где
Y представляет собой OH, Cl, Br или I, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный C7-C11 арилалкил, с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I.
Другой вариант осуществления представляет собой соединение Формулы A
,
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F.
Другой вариант осуществления представляет собой соединение Формулы C
,
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F, и
R4 представляет собой C1-C4 алкил.
Другой вариант осуществления представляет собой соединение Формулы E
,
где
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5,
R2 представляет собой H или F, и
R4 представляет собой C1-C4 алкил.
Другой вариант осуществления представляет собой соединение Формулы F
,
где
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси, и
R2 представляет собой H или F.
Подробное описание
Термины "алкил" и "алкенил", а также производные термины такие как "алкокси", как используется в настоящем документе, включают в свои рамки остатки с прямой цепью и с разветвленной цепью.
Термин "арилалкил", как используется в настоящем документе, относится к фенил-замещенной алкильной группе, имеющей в целом от 7 до 11 атомов углерода, такой как бензил (-CH2C6H5), 2-метилнафтил (-CH2C10H7) и 1- или 2-фенетил (-CH2CH2C6H5 или -CH(CH3)C6H5). Фенильная группа может сама по себе быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, галогенированного C1-C6 алкила, галогенированных C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C(O)OC1-C6 алкила, или такой, где два соседних заместителя берутся вместе как -O(CH2)nO-, где n=1 или 2, при условии, что заместители являются стерически совместимыми и удовлетворяют правилам образования химической связи и энергии деформации.
Если конкретно не утверждается иного, термин "галоген", а также производные термины, такие как "галогеновый", относятся к фтору, хлору, брому и иоду.
Фенильные группы, замещенные 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси, могут иметь любую ориентацию, но предпочтительными являются изомеры 4-замещенный фенил, 2,4-дизамещенный фенил, 2,3,4-тризамещенный фенил, 2,4,5-тризамещенный фенил и 2,3,4,6-тетразамещенный фенил.
Термин "гетероцикл", как используется в настоящем документе, относится к кольцу, содержащему 3-6 атомов углерода и, по меньшей мере, один атом N, O или S, такому как пиридин, тиазол или тетрагидрофуранил. Гетероцикл может быть незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси любой ориентации. Гетероцикл может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим.
Термин "гетероарилалкил", как используется в настоящем документе, относится к замещенной гетероциклом алкильной группе, имеющей в целом от 4 до 10 атомов углерода, такой как тиазол-2-илметил (-CH2C3H2NS) или тиофен-2-илметил (-CH2C4H3S).
4-Амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенные)пиколинаты получают из трифторуксусной кислоты, тритиламина, 3,3-диалкоксипроп-1-ина и замещенного метиленамина с помощью ряда стадий.
а)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
4-Амино-3-хлор-6-(замещенные)пиколинаты получают подобным же образом из дифторуксусной кислоты, тритиламина, 3,3-диалкоксипроп-1-ина и замещенного метиленамина.
Как для 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов, так и для 4-амино-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов, тритиламиновая защитная группа может быть заменена изо-бутиламиновой защитной группой.
На стадии a) трифторуксусная кислота взаимодействует с тритиламином и четыреххлористым углеродом в присутствии триарилфосфина и основания триалкиламина с получением 2,2,2-трифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорида. Хотя требуется один эквивалент тритиламина для каждого эквивалента трифторуксусной кислоты, часто удобно использовать избыток тритиламина, как правило, избыток 10-20%. Подобный же избыток основания триалкиламина является также предпочтительным. Часто удобно использовать гораздо больший избыток триарилфосфина, как правило, в пределах 2-4 кратного избытка. Четыреххлористый углерод, хотя и используется в качестве реагента, также удобно использовать в качестве растворителя для начальной реакции. Реакция является экзотермической, и выделение тепла удобно контролировать с помощью внешнего охлаждения и контролируемого добавления раствора тритиламина в четыреххлористом углероде к смеси трифторуксусной кислоты, триалкиламина и раствора триарилфосфина в четыреххлористом углероде. Когда заканчивается начальное выделение тепла, реакционную смесь, как правило, нагревают с обратным холодильником до завершения преобразования.
При типичной реакции смесь примерно 3 эквивалентов трифенилфосфина и трифторуксусной кислоты в четыреххлористом углероде охлаждают примерно до 0°C на ледяной бане, и добавляют 20% избыток триэтиламина. При продолжении охлаждения медленно добавляют примерно 20% избыток раствора тритиламина в четыреххлористом углероде. После завершения добавления, смесь нагревают примерно до 70°C в течение нескольких часов. После охлаждения, реакционную смесь экстрагируют гексаном, и растворитель выпаривают с получением сырого 2,2,2-трифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорида.
На стадии b) 2,2,2-трифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорид связывается с 3,3-диалкоксипроп-1-ином в присутствии иодида меди (I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением N-(5,5-диалкокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина. Хотя требуется один эквивалент 3,3-диалкоксипроп-1-ина для каждого эквивалента этанимидоилхлорида, часто удобно использовать избыток 3,3-диалкоксипроп-1-ина, как правило, избыток 10 - 20%. Подобным же образом, как правило, предпочтительным является 10-20% молярный избыток иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла. В то время как реакция катализируется иодидом меди (I), обычно используют примерно от 0,1 примерно до 0,3 эквивалента. Реакцию связывания осуществляют в полярном апротонном растворителе при температуре примерно от 40°C примерно до 100°C. Предпочтительные полярные апротонные растворители включают простые эфиры, подобные тетрагидрофурану, сложные эфиры, подобные этилацетату, нитрилы, подобные ацетонитрилу, амиды, подобные N,N-диметилформамиду, и N-метилпирролидинону и сульфоксиды, подобные диметилсульфоксиду. Предпочтительными являются безводные растворители, при этом безводный ацетонитрил является особенно предпочтительным.
При типичной реакции 2,2,2-трифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорид и небольшой избыток 3,3-диэтоксипроп-1-ина смешивают примерно с 0,3 эквивалентами иодида меди (I) и небольшим избытком фосфата калия и иодида калия в безводном ацетонитриле. Смесь нагревают примерно при 60°C в атмосфере азота до тех пор, пока реакция не завершится. После охлаждения экстракционный растворитель, подобный галогенированному углеводороду, добавляют к смеси вместе с водой. Органический слой извлекают, промывают насыщенным раствором соли и сушат. Растворитель выпаривают с получением сырого N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина.
На стадии c) N-(5,5-диалкокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамин взаимодействует с метиленамином, замещенным H, алкильной, циклоалкильной, алкенильной или (замещенной)фенильной, арилалкильной или гетероарилалкильной группой, в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением тритил-защищенного 4-амино-5-фтор-6-(замещенного)пиридина диалкилацеталя. Хотя требуется один эквивалент замещенного метиленамина для каждого эквивалента N-(5,5-диалкокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина, часто удобно использовать избыток замещенного метиленамина, как правило, 2-4-кратный избыток. Пригодные для использования неорганические основания щелочных металлов включают соли лития, натрия, калия и цезия, и гидроксидов, карбонатов и фосфатов. Карбонат цезия является особенно предпочтительным. Как правило, удобно использовать 2-4-кратный избыток неорганического основания щелочного металла. Предпочтительные полярные апротонные растворители включают простые эфиры, подобные тетрагидрофурану, сложные эфиры, подобные этилацетату, нитрилы, подобные ацетонитрилу, амиды, подобные N,N-диметилформамиду и N-метилпирролидинону и сульфоксиды, подобные диметилсульфоксиду. Предпочтительными являются безводные растворители, при этом безводный тетрагидрофуран и диметилсульфоксид являются особенно предпочтительными. Реакцию, как правило, осуществляют при температуре примерно от температуры окружающей среды примерно до 100°C.
При типичной реакции N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамин смешивают примерно с 2,5-3-кратным избытком (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)метиламина и примерно 2,5-3-кратным избытком карбоната цезия в безводном тетрагидрофуране. Смесь нагревают примерно при 80°C до тех пор, пока реакция не завершится. После охлаждения, экстракционный растворитель, подобный галогенированному углеводороду, добавляют к смеси вместе с водой. Органический слой извлекают, промывают насыщенным раствором соли и сушат. Растворитель выпаривают с получением сырого 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амина.
На стадии d) тритил-защищенный 4-амино-5-фтор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталь обрабатывают с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе при температуре примерно от температуры окружающей среды примерно до 100°C с получением 4-амино-5-фтор-6-(замещенного)пиколинальдегида. Пригодные для использования минеральные кислоты включают серную и фосфорную кислоты, при этом серная кислота является предпочтительной. Минеральные кислоты обычно используются в виде водных растворов. Требуется приблизительно один эквивалент минеральной кислоты, но предпочтительным является 10-30% избыток. Снятие защиты/гидролиз удобно осуществлять в смеси полярных растворителей, таких как ацетонитрил с водой.
При типичной реакции 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин обрабатывают с помощью 1M (молярного) раствора серной кислоты в смеси ацетонитрил-вода. Смесь нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока реакция не завершится. Смесь добавляют к метиленхлориду, и органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат. Растворитель выпаривают с получением сырого 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиколинальдегида.
На стадии e) 4-амино-5-фтор-6-(замещенный)пиколинальдегид окисляется с помощью хлорита щелочного металла в присутствии соли неорганической кислоты и поглотителя хлорноватистой кислоты в водной смеси органических растворителей с получением 4-амино-5-фтор-6-(замещенной)пиколиновой кислоты. Хотя требуется один эквивалент хлорита натрия для окисления альдегида карбоновой кислоты, часто удобно использовать 2-8 эквивалентов. Окисление осуществляют в смеси воды с органическими растворителями, такими как ацетонитрил или трет-бутанол, при слегка кислотных условиях (pH 3-5), получаемых посредством добавления 2-10 эквивалентов соли неорганической кислоты, такой как динатрий гидрофосфат. Чтобы предотвратить нежелательные реакции хлорноватистой кислоты, образовавшейся во время окисления, добавляют 2-30 эквивалентов поглотителя кислорода, такого как 2-метил-2-бутен, резорцинол или сульфаминовая кислота.
При типичной реакции 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиколинальдегид окисляется с помощью избытка хлорита натрия, в пределах 20-30 эквивалентов 2-метил-2-бутена и примерно 5 эквивалентов динатрий гидрофосфата в смеси изо-бутанол/вода. Смесь нагревают примерно при 80°C до тех пор, пока реакция не завершится. После охлаждения, смесь обрабатывают с помощью разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют и сушат. Растворитель выпаривают с получением сырой 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиколиновой кислоты.
На стадии f) 4-амино-5-фтор-6-(замещенную)пиколиновую кислоту этерифицируют. Сложные эфиры пиколиновых кислот получают посредством связывания пиколиновой кислоты со спиртом с использованием любого количества пригодных для использования активирующих агентов, таких как те, которые используются для пептидного связывания, такие как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или карбонилдиимидазол (CDI), или посредством взаимодействия соответствующей кислоты с соответствующим арилалкиловым спиртом в присутствии кислотного катализатора. Альтернативно, сложные эфиры могут быть получены посредством взаимодействия пиколиновой кислоты с алкил- или арилалкилгалогенидом в присутствии основания. Эти процедуры хорошо известны специалистам в области органической химии и описаны, например, в публикации заявки на патент США № 2012/0190551 A1.
При типичной реакции 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фтор-пиколиновая кислота взаимодействует с небольшим избытком бензилбромида и примерно 2 эквивалентами карбоната калия в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид (DMF). Бензил 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиколинат извлекают посредством распределения реакционной смеси между этилацетатом и водой, отделения и сушки органической фазы и выпаривания растворителя.
На стадии g) 4-амино-5-фтор-6-(замещенный)пиколинат галогенируют с помощью источника галогена с получением 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I. При реакции галогенирования атом хлора, брома или иода вводится в 3-положение пиколината посредством взаимодействия 3-незамещенного пиколината с источником галогена в инертном растворителе.
Когда атом галогена в 3-положении представляет собой Cl, источник хлора может представлять собой сам хлор (Cl2) или реагенты, такие как сульфурилхлорид, N-хлорсукцинимид или 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион. Когда используется хлор или сульфурилхлорид, используют большой избыток хлорирующего агента. Когда используют газообразный хлор, реакцию осуществляют в инертном растворителе, предпочтительно, в таком растворителе как дихлорметан, смесь дихлорметан-вода или уксусная кислота. Когда используют сульфурилхлорид, реакция может осуществляться в инертном растворителе, таком как дихлорметан или в сульфурилхлориде самом по себе. Температура, при которой осуществляется реакция, не является критичной, но обычно составляет примерно от 0°C примерно до 45°C, а предпочтительно, примерно от 10°C примерно до 30°C. Типичная реакция, как правило, требует примерно от 0,5 примерно до 5 часов. Реакция хлорирования обычно осуществляется при атмосферном давлении окружающей среды.
Когда используемый хлорирующий агент представляет собой N-хлорсукцинимид или 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион, реакцию осуществляют с использованием стехиометрического количества хлорирующего реагента. При хлорировании с использованием 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона в качестве хлорирующего агента, как обнаружено, взаимодействуют оба атома хлора в гидантоине. Реакцию осуществляют в инертном полярном растворителе, таком как DMF или ацетонитрил. Температура, при которой осуществляется реакция, не является критичной, но обычно составляет примерно от 20°C примерно до 85°C, а предпочтительно, примерно от 50°C примерно до 80°C. Когда в качестве растворителя используется ацетонитрил, удобно осуществлять реакцию при температуре дефлегмации. Типичная реакция, как правило, требует примерно от 0,5 примерно до 5 часов. Реакция хлорирования обычно осуществляется при атмосферном давлении окружающей среды.
Когда атом галогена в 3-положении представляет собой Br, источник брома может представлять собой сам бром (Br2) или реагенты, такие как сульфурилбромид, N-бромсукцинимид или 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион. Когда в качестве бромирующего агента используют Br2, можно использовать его большой избыток, и реакцию осуществляют в инертном растворителе, предпочтительно, в таком растворителе, как дихлорметан, смесь дихлорметан-вода или уксусная кислота. Температура, при которой осуществляется реакция, не является критичной, но обычно составляет примерно от 0°C примерно до 45°C, а предпочтительно, примерно от 10°C примерно до 30°C. Типичная реакция, как правило, требует примерно от 0,5 примерно до 5 часов. Реакция бромирования обычно осуществляется при атмосферном давлении окружающей среды.
Когда используемый бромирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид или 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион, реакцию осуществляют с использованием стехиометрического количества бромирующего реагента. Реакция осуществляют в инертном полярном растворителе, таком как DMF или ацетонитрил. Температура, при которой осуществляется реакция, не является критичной, но обычно составляет примерно от 20°C примерно до 85°C, а предпочтительно, примерно от 50°C примерно до 80°C. Когда ацетонитрил используют в качестве растворителя, удобно осуществлять реакцию при температуре дефлегмации. Типичная реакция, как правило, требует примерно от 0,5 примерно до 5 часов. Реакцию бромирования обычно осуществляют при атмосферном давлении окружающей среды.
Когда атом галогена в 3-положении представляет собой I, источник иода может представлять собой сам иод (I2) или реагенты, такие как иод монохлорид или N-иод сукцинимид. Периодную кислоту можно использовать в сочетании с I2. Когда в качестве иодирующего агента используют I2, можно использовать большой избыток I2, и реакцию осуществляют в инертном растворителе, предпочтительно, в таком растворителе, как дихлорметан, смесь дихлорметан-вода, метиловый спирт или уксусная кислота. Температура, при которой осуществляется реакция, не является критичной, но обычно она составляет примерно от 0°C примерно до 45°C, а предпочтительно, примерно от 10°C примерно до 30°C. Типичная реакция, как правило, требует примерно от 0,5 примерно до 5 часов. Реакция иодирования обычно осуществляется при атмосферном давлении окружающей среды.
При типичной реакции бензил 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиколинат обрабатывают 0,55 эквивалента 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона в ацетонитриле. Реакционную смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют воду для преципитации продукта.
В тех случаях, когда галогенирующий агент не взаимодействует с функциональной группой альдегида, галогенирование (стадия g) может также осуществляться на альдегиде Формулы F.
Продукты, полученные с помощью любого из этих способов, могут извлекаться с помощью обычных средств, таких как выпаривание или экстракция, и могут очищаться с помощью стандартных процедур, таких как перекристаллизация или хроматография.
Описанные варианты осуществления и следующие далее примеры предназначены для иллюстративных целей и не предназначаются для ограничения рамок формулы изобретения. Другие модификации, применения или сочетания относительно композиций, описанных в настоящем документе, будут очевидны специалистам в данной области, без отклонения от духа и рамок предмета формулы изобретения.
Примеры
Термины пиколинат, пиколинальдегид и пиколиновая кислота также выражаются в настоящем документе как пиридин-2-карбоксилат, пиридин-2-карбальдегид и пиридин-2-карбоновая кислота, соответственно.
Пример 1. 2,2,2-Трифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорид
В 1-литровую (л), трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и датчиком температуры J-KEM, загружают тритиламин (24,90 грамм (г), 96 миллимоль (ммоль), Alfa Aesar) и четыреххлористый углерод (150 миллилитр (мл)). Раствор охлаждают на ледяной бане (<5°C) и обрабатывают по частям трифторуксусной кислотой (6,13 мл, 80 ммоль). Добавление осуществляют при такой скорости, чтобы поддерживать температуру ≤10°C. После того как смесь опять охлаждают до температуры ниже 5°C, ее обрабатывают, добавляя по каплям триэтиламин (13,4 мл, 96 ммоль, без выделения тепла). После завершения добавления триэтиламина, ледяную баню удаляют, капельную воронку заменяют обратным холодильником и реакционную смесь нагревают до 65°C с использованием нагревательного кожуха. Затем добавляют по частям трифенилфосфин (Ph3P; 62,9 г, 240 ммоль) (5-10 г за один раз). При каждом добавлении трифенилфосфина температура сначала должна падать на 2-3°C, а затем подниматься до ~70°C. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до 65-66°C перед дополнительным добавлением Ph3P (в реакционной смеси образуется преципитат, Ph3P=O). После добавления всего трифенилфосфина, реакционную смесь нагревают до 76°C.
После перемешивания при 76°C в течение ~2 часов (ч) реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, и ее обрабатывают гексаном (400 мл). После быстрого перемешивания в течение ~30 минут (мин), смесь фильтруют через воронку Бюхнера. Собранный продукт повторно суспендируют в гексане (400 мл), и суспензию перемешивают в течение нескольких минут и фильтруют. Фильтраты объединяют и концентрируют в вакууме с получением твердого продукта. Твердый продукт суспендируют с помощью гексана (~300 мл) и фильтруют через фильтровальную бумагу. Фильтрат, желтый раствор, концентрируют в вакууме с получением 14,32 г светло-желтого твердого продукта. Твердые продукты, которые удаляют посредством фильтрования, объединяют и перемешивают вместе с гексаном (500 мл). Анализ с помощью ТСХ фазы гексана показывает что то, что появляется, представляет собой продукт. Смесь фильтруют, и твердые продукты еще раз перемешивают вместе с гексаном (500 мл). Твердые продукты удаляют с помощью вакуумного фильтрования через воронку с фильтром из спеченного стекла. Фильтрат объединяют с 14,32 г светло-желтого твердого продукта. Растворитель удаляют в вакууме с получением 30,37 г светло-желтого твердого продукта. Сырой материал кристаллизуют из ацетонитрила (~250 мл); при охлаждении образуются кристаллы. После стояния в морозилке в течение 2 часов, кристаллы удаляют с помощью вакуумного фильтрования и промывают холодным ацетонитрилом. Материал сушат на воздухе в течение нескольких минут, а затем сушат в вакуумной печи (40-50°C) с получением указанного в заглавии продукта (21,97 г, 73%) в виде мелкодисперсных белых иголок: т.пл. 144-145°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,34-7,19 (м, 15H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -71,24; EIMS m/z 373 (M+), 338, 296, 243, 219, 193, 165, 143, 127, 119, 77; IR (тонкая пленка) 3070, 1712, 1488, 1444, 1270, 1162, 1151, 946, 770 см-1.
Пример 2. 2,2-Дифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорид
В 1-л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и датчиком температуры J-KEM, загружают тритиламин (24,90 г, 96 ммоль, Alfa Aesar) и четыреххлористый углерод (150 мл). Раствор охлаждают на ледяной бане (<5°C) и обрабатывают по частям дифторуксусной кислотой (5,03 мл, 80 ммоль). Добавление осуществляют при такой скорости, чтобы поддерживать температуру ≤10°C. После того как смесь опять охлаждают до температуры ниже 5°C, ее обрабатывают, добавляя по каплям триэтиламин (13,4 мл, 96 ммоль, без выделения тепла). После завершения добавления триэтиламина, ледяную баню удаляют, капельную воронку заменяют обратным холодильником, и реакционную смесь нагревают до 65°C с использованием нагревательного кожуха. Затем добавляют по частям трифенилфосфин (Ph3P; 62,9 г, 240 ммоль) (5-10 г за один раз). При каждом добавлении трифенилфосфина температура сначала должна падать 2-3°C, а затем подниматься до ~70°C. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до 65-66°C перед дополнительным добавлением Ph3P (в реакционной смеси формируется преципитат, Ph3P=O). После добавления всего трифенилфосфина, реакционную смесь нагревают до 76°C.
После перемешивания при 76°C в течение 2 ч, реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, и ее обрабатывают гексаном (400 мл). После быстрого перемешивания в течение ~30 мин, смесь фильтруют через воронку Бюхнера. Собранный продукт повторно суспендируют в гексане (400 мл) нагревают до 50°C, и суспензию перемешивают в течение нескольких минут и фильтруют. (Это процесс повторяют четыре раза; на пятый раз в гексане не наблюдается желаемого продукта). Гексановые экстракты фильтруют через фильтровальную бумагу и концентрируют в вакууме с получением 29,09 г светлого желтовато-коричневого твердого продукта. Сырой материал перекристаллизуют из ацетонитрила (~250 мл). После стояния в течение ночи в морозилке, кристаллы удаляют с помощью вакуумного фильтрования и промывают холодным ацетонитрилом. Твердый продукт сушат на воздухе в течение нескольких часов, а затем сушат в вакуумной печи (40-50°C, высокий вакуум) с получением 2,2-дифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорида (17,83 г, 63%) в виде твердого продукта кремового цвета: т.пл. 154-156°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,09 (м, 15H), 6,22 (т, J=55,4 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -117,50.
Пример 3. N-трет-Бутил-2,2,2-трифторэтанимидоилхлорид
В 1-л, трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и датчиком температуры J-KEM загружают изо-бутиламин (31,5 мл, 0,30 молей (моль)) и четыреххлористый углерод (200 мл). Раствор охлаждают на ледяной бане (<5°C) и обрабатывают одной порцией трифторуксусной кислоты (19 мл, 0,25 моль, выделение тепла с нагревом до 60°C при образовании белого преципитата). После того как смесь опять охлаждают до температуры ниже 5°C, ее обрабатывают, добавляя по каплям триэтиламин (42 мл, 0,30 моль, без выделения тепла). После завершения добавления, ледяную баню удаляют, капельную воронку заменяют обратным холодильником, и реакционную смесь нагревают до 65°C с помощью нагревательного кожуха. Затем добавляют трифенилфосфин (192 г, 1,248 моль) частями (по 10-20 г за один раз). Наблюдается очень небольшое выделение тепла, если вообще наблюдается, до тех пор, пока не будет добавлено ~75% трифенилфосфина. В этот момент времени температура постепенно повышается выше 70°C (становится постоянной), в этот момент происходит очень энергичное выделение тепла и температура быстро растет выше 80°C. Выделение тепла контролируют время от времени посредством охлаждения на ледяной бане. После того как выделение тепла заканчивается (образуется белый преципитат), добавляют по частям оставшийся трифенилфосфин. После добавления всего трифенилфосфина реакционную смесь нагревают до 76°C.
После перемешивания при 76°C в течение ~2 ч реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, и ее обрабатывают гексаном (500 мл). После быстрого перемешивания в течение ~30 мин, смесь фильтруют через воронку Бюхнера. Собранный продукт повторно суспендируют в гексане (500 мл), и суспензию перемешивают в течение нескольких минут и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме (лабораторный вакуум, температура бани <10°C). Присутствует большое количество твердых продуктов. Остаток обрабатывают пентаном и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме (лабораторный вакуум, температура бани <10°C) с получением 9,23 г темно-желтой жидкости. Сырой материал дистиллируют с использованием головки для молекулярной дистилляции. Выделяют N-трет-бутил-2,2,2-трифторэтанимидоилхлорида (5,84 г, 13%) в виде бесцветной жидкости: температура кипения 35-44°C (103 мм. рт. ст.); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,42 (с, 9H). EIMS m/z 187 (M+), 172, 157, 136, 117, 69, 57.
Пример 4. N-(5,5-Диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден-1,1,1-трифенилметанамин
В 500-мл трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и датчиком температуры J-KEM, загружают пропаргилальдегиддиэтилацеталь (5,13 г, 40 ммоль), безводный ацетонитрил (Aldrich Sure/Sealтм; 125 мл) и 2,2,2-трифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорид (14,95 г, 40 ммоль). Иодид калия (KI; 6,64 г, 40 ммоль), фосфат калия (K3PO4; 11,04 г, 52 ммоль) и иодид меди (I) (CuI; 2,29 г, 12 ммоль) объединяют и перемалывают до мелкодисперсного порошка с помощью ступки и пестика, а затем добавляют к реакционной смеси. Добавляют дополнительный ацетонитрил (25 мл), и полученную в результате смесь нагревают до 60°C с использованием нагревательного кожуха в атмосфере N2. После перемешивания в течение ночи при 60°C, аликвоту реакционной смеси распределяют между этилацетатом (EtOAc) и водой (H2O) и анализируют с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ; 95/5 гексан/EtOAc) и газовой хроматографии - масс-спектрометрии (ГХ-МС). Оба метода показывают исходный материал имидоилхлорид, по-прежнему присутствующий вместе с одним главным продуктом и димером алкина. Реакционную смесь обрабатывают с помощью добавления 20 молярных процентов (% моль) следующих реагентов: пропаргилальдегида диэтилацеталя (1 г), KI (1,33 г), CuI (0,56 г) и K3PO4 (2,20 г). Температуру реакционной смеси повышают до 70°C.
После дополнительных 3 ч при 70°C, ТСХ и ГХ-МС по-прежнему показывают остающийся исходный материал имидоилхлорид. После ~24 ч в целом реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют дихлорметаном (CH2Cl2; 400 мл), фильтруют через фильтровальную бумагу и промывают H2O (1×150 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (NaCl; 1×150 мл). Органическую фазу сушат (сульфат натрия; Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 22,02 г желтого масла (которое отверждается при стоянии в холодильнике). Сырой материал растворяют в теплом гексане, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 330 г RediSep, поток = 100 мл/мин, детектирование на 254 нанометрах (нм), растворитель A = гексан, растворитель B = CH2Cl2. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (6 мин) и переходя к 60% B в течение периода 50 мин. С помощью этой системы достигается очень хорошее разделение, хотя желаемый продукт медленно выходит из колонки в виде >60 фракций. Фракции, содержащие главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта (12,11 г, 65%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 84-86°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45-7,04 (м, 15H), 4,88 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,39 (м, 4H), 1,13 (тд, J=7,1, 1,2 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -71,29; EIMS m/z 465 (M+), 436, 394, 366, 346, 243, 165, 103, 75.
Пример 5. N-(5,5-диэтокси-1,1-дифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамин
Смесь 2,2-дифтор-N-(тритил)этанимидоилхлорида (2,80 г, 7,87 ммоль) в безводном ацетонитриле (CH3CN; 30 мл) обрабатывают пропаргилальдегидом диэтилацеталем (1,1 мл, 7,87 ммоль). Иодид калия (1,31 г, 7,87 ммоль), фосфат калия (2,17 г, 10,23 ммоль) и иодид меди (I) (0,45 г, 2,36 ммоль) объединяют и перемалывают до мелкодисперсного порошка с помощью ступки и пестика, а затем добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь помещают на масляную баню и нагревают до 60°C.
После 2 ч при 60°C аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и H2O и анализируют с помощью ТСХ (90/10 гексан/EtOAc). Анализ с помощью ТСХ показывает, что весь имидоилхлорид израсходовался. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (75 мл) и промывают H2O (2×25 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×25 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 3,46 г желтой пасты. Сырой материал растворяют в гексане/EtOAc, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 80 г RediSep, поток = 60 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (2 мин) и переходя к 30% B в течение периода 20 мин. Выделяют N-(5,5-диэтокси-1,1-дифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамин (2,230 г, 63%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 173-175°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,33-7,13 (м, 15H), 6,21 (т, J=55,8 Гц, 1H), 4,90 (с, 1H), 3,39 (квкв, J=9,5, 7,1 Гц, 4H), 1,13 (т, J=7,1 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -117,88 (с); EIMS m/z 447 (M+), 418, 402, 376, 348, 328, 243, 165, 115, 103, 75.
Пример 6. N-(5,5-Диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-2-метилпропан-2-амин
В 250-мл трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и датчиком температуры J-KEM, загружают пропаргилальдегид диэтилацеталь (3,99 г, 31 ммоль), безводный CH3CN (Aldrich Sure/Sealтм; 80 мл) и N-трет-бутил-2,2,2-трифторэтанимидоилхлорид (5,84 г, 231 ммоль). Иодид калия (5,17 г, 31 ммоль), фосфат калия (8,59 г, 40,5 ммоль) и иодид меди (I) (1,78 г, 9,34 ммоль) объединяют и перемалывают до мелкодисперсного порошка с помощью ступки и пестика, а затем добавляют к реакционной смеси. Полученную в результате желтую смесь нагревают до 60°C с использованием нагревательного кожуха в атмосфере азота (N2).
После перемешивания в течение ночи (16 ч) при 60°C аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и H2O и анализируют с помощью ТСХ (80/20 гексан/EtOAc) и ГХ-МС. Анализ с помощью ТСХ показывает присутствие малого количества исходного материала алкина и образование одного главного продукта. При анализе с помощью ГХ-МС видно, что главный продукт имеет массу, соответствующую желаемому продукту (очень слабый M+). Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют CH2Cl2 (300 мл) и промывают H2O (1×100 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×100 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 6,91 г темно-желтого масла.
Сырой материал растворяют в гексане, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 220 г RediSep, поток = 100 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (5 мин) и переходя к 20% B в течение периода 35 мин. Эта процедура не дает возможности для четкого разделения главного и дополнительного продукта. Фракции, содержащие главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме с получением 5,342 г бесцветной жидкости. Смесь, выделенную из Column-1 (5,342 г), растворяют в гексане, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 120 г RediSep, поток = 85 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = CH2Cl2. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (3 мин) и переходя к 40% B в течение периода 35 мин, а затем до 100% B в течение периода 5 минут, и выдерживают при 100% B в течение 10 мин. Выделяют N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-2-метилпропан-2-амин (4,507 г, 52%) в виде бесцветной жидкости: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,44 (с, 1H), 3,74 (д кв, J=9,5, 7,1 Гц, 2H), 3,64 (д кв, J=9,5, 7,1 Гц, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 6H); EIMS m/z 279 (M+), 264, 234, 190, 177, 150, 108, 57; IR (тонкая пленка) 2978, 2936, 1646,351, 1316, 1201, 1132, 1053, 1022, 715 см-1.
Пример 7. 2-(4-Хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин
В 100-мл круглодонную колбу, снабженную бруском магнитной мешалки, загружают N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамин (2,33 г, 5 ммоль) и безводный диметилсульфоксид (DMSO, Aldrich Sure/Seal; 25 мл) в атмосфере N2. После того как весь алкин растворится, к раствору добавляют 4-хлор-2-фтор-3-метоксибензиламин (2,84 г, 15 ммоль, 3 эквивалента (экв.)). Полученный в результате светло-желтый раствор перемешивают в течение 2 мин при комнатной температуре, а затем обрабатывают одной порцией карбоната цезия (4,07 г, 12,5 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную колбу помещают на масляную баню, которую предварительно нагревают до 80°C. Через 2 ч при 80°C, аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и H2O и анализируют с помощью ТСХ (80/20 гексан/EtOAc). Анализ с помощью ТСХ показывает, что весь исходный материал алкина израсходовался и образовался один главный продукт. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (150 мл) и промывают H2O (3×50 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×50 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 4,63 г оранжевого твердого продукта.
Сырой материал растворяют в CH2Cl2, загружают на колонку с силикагелем и повторно очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 80 г RediSep, поток = 60 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (2 мин) и переходя к 60% B в течение периода 20 мин. Выделяют 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин (2,243 г, 73%) в виде твердого продукта персикового цвета: т.пл. 177-180°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37-7,19 (м, 17H), 6,34 (д, J=6,5 Гц, 1H), 5,90 (д, J=4,5 Гц, 1H), 5,09 (с, 1H), 3,98 (д, J=1,0 Гц, 3H), 3,30 (д кв, J=9,4, 7,1 Гц, 2H), 3,16 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 1,03 (т, J=7,0 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -128,23 (д, J=33,8 Гц), -146,89 (д, J=33,1 Гц); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C36H33ClF2N2O3, 614,2148; найдено, 614,2156.
Пример 8. 2-(4-Хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин
В 25-мл круглодонную колбу, снабженную бруском магнитной мешалки и обратным холодильником, загружают N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамин (931 мг, 2 ммоль) и безводный DMSO (Aldrich Sure/Seal™; 10 мл). После того как весь алкин растворится, добавляют 4-хлорбензиламин (0,73 мл, 6 ммоль) (раствор превращается из бесцветного в светло-желтый), а затем карбонат цезия (1,63 г, 5 ммоль, небольшой нагрев). Полученную в результате смесь помещают на масляную баню, которую предварительно нагревают до 80°C. После перемешивания при 80°C в течение 2 час, аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и H2O и анализируют с помощью ТСХ (90/10 гексан/EtOAc) и жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Анализ с помощью ТСХ показывает, что весь исходный материал алкина израсходовался.
Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (75 мл) и промывают H2O (3×25 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×25 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 1,69 г желтого масла. Сырой материал растворяют в гексане, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 80 г RediSep, поток = 60 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (5 мин) и переходя к 30% B в течение периода 20 мин. Фракции, содержащие чистый главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Остальное масло обрабатывают гексаном и концентрируют (3×~5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (914 мг, 81%) в виде светло-коричневого твердого продукта: т.пл. 143-145°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,94-7,81 (м, 2H), 7,44-7,36 (м, 2H), 7,36-7,18 (м, 15H), 6,28 (д, J=6,3 Гц, 1H), 5,89 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,10 (с, 1H), 3,30 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 3,17 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 1,03 (т, J=7,0 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -150,09 (с); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C35H32ClFN2O2, 566,2136; найдено, 566,2124.
Пример 9. 6-(Диэтоксиметил)-3-фтор-2-пропил-N-тритилпиридин-4-амин
К раствору, перемешиваемому с помощью магнитной мешалки, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (4,66 г, 10 ммоль) в безводном DMSO (30 мл) при комнатной температуре в течение 2 мин добавляют н-бутиламин (2,97 мл, 30,0 ммоль). Температуру повышают до 30°C, и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. К светло-желтому раствору добавляют карбонат цезия (8,15 г, 25,00 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 100°C в течение 16 ч.
При охлаждении до комнатной температуры оранжевую реакционную смесь добавляют к EtOAc (100 мл) и H2O (100 мл). Водный слой промывают EtOAc (100 мл), и объединенные органические слои промывают водой (3×100 мл), насыщенным раствором NaCl (100 мл) и сушат (MgSO4). Удаление растворителя дает 5,34 г вязкого желтого масла. Колоночная флэш- хроматография на силикагеле с элюированием с помощью 10% смеси EtOAc/гексан дает 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-2-пропил-N-тритилпиридин-4-амин (4,21 г, 83%) в виде почти бесцветного стекла, которое кристаллизуют: т.пл. 111-112°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,27 (м, 15H), 6,15 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,72 (д, J=4,4 Гц, 1H), 5,03 (с, 1H), 3,25 (д кв, J=9,4, 7,1 Гц, 2H), 3,12 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 2,71 (ддд, J=9,1, 7,0, 2,9 Гц, 2H), 1,69 (h, J=7,4 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,1 Гц, 6H), 0,95 (д, J=7,4 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 151,88 (д, J=5,9 Гц), 147,12 (д, J=244,6 Гц), 146,37 (д, J=14,6 Гц), 144,28, 140,57 (д, J=9,7 Гц), 128,90, 128,19, 127,19, 107,52, 102,28, 71,16, 61,21, 33,66, 22,32, 15,06, 14,00; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -152,53 (дд, J=6,1, 3,4 Гц); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C32H35FN2O2, 498,268; найдено, 498,2683.
2-(трет-Бутил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин
Использование процедуры Примера 9, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (2,328 г, 5 ммоль), карбоната цезия (4,07 г, 12,50 ммоль), 2,2-диметилпропан-1-амина (1,307 г, 15,00 ммоль) и безводного DMSO (20 мл) дает 2-(трет-бутил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин (2,61 г, 97%), беловатый твердый продукт: т.пл. 168-169,5°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28 (м, 15H), 6,16 (д, J=6,1 Гц, 1H), 5,71 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,01 (с, 1H), 3,29 (дд, J=9,5, 7,1 Гц, 2H), 3,17 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 1,36 (д, J=1,3 Гц, 9H), 1,01 (т, J=7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 151,67 (д, J=9,9 Гц), 150,42 (д, J=5,9 Гц), 147,83 (д, J=249,5 Гц), 144,45, 141,00 (д, J=10,3 Гц), 128,91 , 128,14, 127,12, 107,63, 102,63, 71,04, 61,35, 36,75 (д, J=5,1 Гц), 29,00 (д, J=3,5 Гц), 15,09; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -145,99; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C33H37FN2O3, 512,2839; найдено, 512,2851.
2-(Циклопропилметил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин
Использование процедуры Примера 9, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (4,66 г, 10 ммоль), 2-циклопропилэтанамина (1,277 г, 15,00 ммоль), карбоната цезия (8,15 г, 25,00 ммоль) и DMSO (30 мл) дает 5,2 г вязкого оранжевого масла, которое кристаллизуют. Перекристаллизация из простого эфира/гексана дает 2-(циклопропилметил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин (4,53 г, 87%) в виде светло-коричневого твердого продукта: т.пл. 120-121°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28 (м, 15H), 6,17 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,73 (д, J=4,4 Гц, 1H), 5,04 (с, 1H), 3,26 (д кв, J=9,4, 7,1 Гц, 2H), 3,13 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 2,67 (дд, J=6,8, 2,8 Гц, 2H), 1,12 (м, 1H), 1,01 (т, J=7,0 Гц, 6H), 0,45 (м, 2H), 0,25 (м, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 151,89 (д, J=5,9 Гц), 147,06 (д, J=259,0 Гц), 145,92, 144,28, 140,65 (д, J=9,8 Гц), 128,90, 128,19, 127,20, 107,66, 102,28, 71,16, 61,22, 36,47, 15,06, 10,52, 4,54; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -152,19; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C33H35FN2O2, 510,2683; найдено, 510,2691.
2-Циклобутил-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин
Использование процедуры Примера 9, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (2,79 г, 6 ммоль), циклобутилметанамина гидрохлорида (0,803 г, 6,60 ммоль), карбоната цезия (7,82 г, 24,00 ммоль) и DMSO (30 мл) дает 3,1 г оранжевого твердого продукта. Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием с помощью 5% смеси EtOAc/гексан дает 2-циклобутил-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин (2,44 г, 78%) беловатый твердый продукт: т.пл. 121-122°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,26 (м, 15H), 6,13 (д, J=6,5 Гц, 1H), 5,68 (д, J=4,4 Гц, 1H), 5,06 (с, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,27 (д кв, J=9,4, 7,1 Гц, 2H), 3,15 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 2,46 (м, 2H), 2,23 (м, 2H), 2,01 (м, 1H), 1,87 (м, 1H), 1,01 (т, J=7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 151,67 (д, J=5,9 Гц), 147,83, 146,68 (д, J=259,1 Гц), 144,35, 140,29 (д, J=9,7 Гц), 128,92, 128,18, 127,17, 107,37, 102,52 ,71,05, 61,29, 35,89 (д, J=2,1 Гц), 27,21 (д, J=1,7 Гц), 18,67, 15,11 ; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -152,93; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C33H35FN2O2, 510,2683; найдено, 510,2685.
6-(Диэтоксиметил-3-фтор-2-(4-фторбензил)-N-тритилпиридин-4-амин
Использование процедуры Примера 9, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (4,66 г, 10 ммоль), 2-(4-фторфенил)этанамина (1,670 г, 12,00 ммоль), карбоната цезия (8,15 г, 25,00 ммоль) и DMSO (30 мл) дает 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-2-(4-фторбензил)-N-тритилпиридин-4-амин (3,25 г, 56,4%) в виде желтого стекла, которое кристаллизуют из CH3CN (25 мл): т.пл. 129-130°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,27 (м, 19H), 6,94 (м, 2H), 6,19 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,71 (д, J=4,3 Гц, 1H), 5,06 (с, 1H), 4,05 (д, J=2,9 Гц, 2H), 3,23 (д кв, J=9,4, 7,1 Гц, 2H), 3,13 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 161,48 (д, J=243,8 Гц), 152,10 (д, J=5,9 Гц), 147,04 (д, J=246,0 Гц), 144,65 (д, J=13,9 Гц), 144,13, 140,88 (д, J=9,4 Гц), 134,69 (д, J=3,1 Гц), 130,28 (д, J=7,8 Гц), 128,86, 128,20, 127,24, 114,99 (д, J=21,2 Гц), 108,23, 101,87, 71,24, 61,05, 37,45, 15,05; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -117,27, -151,26 (дд, J=6,6, 3,6 Гц); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C36H34F2N2O2, 564,2588; найдено, 564,2595.
6-(Диэтоксиметил)-3-фтор-6'-(трифторметил)-N-тритил-[2,3'-бипиридин]-4-амин
Использование процедуры Примера 9, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (2,328 г, 5 ммоль), (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанамина (1,057 г, 6,00 ммоль), карбоната цезия (4,07 г, 12,50 ммоль) и DMSO (20 мл) дает 3,1 г темно-оранжевого масла. Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием с помощью 10% смеси EtOAc/гексан дает 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-6'-(трифторметил)-N-тритил-[2,3'-бипиридин]-4-амин (1,45 г, 47,2%), беловатый твердый продукт: т.пл. 58-60°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,27 (с, 1H), 8,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,33 (м, 15H), 6,35 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,96 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,11 (с, 1H), 3,32 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 3,20 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 1,04 (т, J=7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 153,41 (д, J=5,5 Гц), 150,04 (д, J=9,2 Гц), 147,52 (д, J=250,3 Гц), 147,51 (д, J=34,0 Гц), 143,82, 141,93 (д, J=9,7 Гц), 137,90, 137,49 (д, J=4,9 Гц), 134,54, 128,85, 128,38, 127,45, 120,03 (д, J=2,7 Гц), 109,35, 102,10, 71,40, 61,53, 15,06; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -67,86, -149,56; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C35H31F4N3O2, 601,2351; найдено, 601,2355.
6-(Диэтоксиметил)-3-фтор-2-(тиазол-2-илметил)-N-тритилпиридин-4-амин
Использование процедуры Примера 9, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (2560 мг, 5,5 ммоль), 2-(тиазол-2-ил)этанамина гидрохлорида (996 мг, 6,05 ммоль), карбоната цезия (7168 мг, 22,00 ммоль) и DMSO (30 мл) дает 2,35 г темно-оранжевой смолы. Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием с помощью градиента смеси EtOAc/гексан дает 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-2-(тиазол-2-илметил)-N-тритилпиридин-4-амин (521,5 мг, 16,61%) в виде желтого стекла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,28 (м, 15H), 7,21 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,23 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,79 (д, J=4,2 Гц, 1H), 5,08 (с, 1H), 4,51 (д, J=2,8 Гц, 2H), 3,25 (д кв, J=9,4, 7,1 Гц, 2H), 3,14 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 1,01 (т, J=7,0 Гц, 6H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 167,44, 152,47 (д, J=5,8 Гц), 147,01 (д, J=247,7 Гц), 144,03, 142,06, 141,43 (д, J=14,0 Гц), 141,10 (д, J=9,3 Гц), 128,86, 128,24, 127,29, 119,17, 108,62, 101,75, 71,29, 61,13, 35,75, 15,05 ; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -150,49; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C33H32FN3O2S, 553,2199; найдено, 553,2206.
6-(Диэтоксиметил)-3-фтор-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-N-тритилпиридин-4-амин
Использование процедуры Примера 8, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (4,66 г, 10 ммоль), (тетрагидрофуран-2-ил)метанамина (3,03 г, 30,0 ммоль), карбоната цезия (8,15 г, 25,00 ммоль) и DMSO (30 мл) дает 5,2 г желтовато-коричневого твердого продукта. Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием с помощью 20% смеси EtOAc/гексан дает 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-N-тритилпиридин-4-амин (4,48 г, 84%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 149-150°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,27 (м, 15H), 6,21 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,78 (д, J=4,5 Гц, 1H), 5,13 (т, J=7,0 Гц, 1H), 5,05 (с, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,91 (тд, J=7,8, 5,5 Гц, 1H), 3,25 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 3,12 (м, 2H), 2,21 (м, 3H), 1,99 (м, 1H), 1,00 (дт, J=8,7, 7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 151,98 (д, J=5,8 Гц), 148,35, 145,88, 145,01 (д, J=10,9 Гц), 141,01 (д, J=9,3 Гц), 128,86, 128,22, 127,22, 108,55, 102,25, 71,08, 69,01, 61,28 (д, J=22,5 Гц), 30,49, 26,48, 15,06 (д, J=2,0 Гц); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -149,56 (м); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C33H35FN2O2, 526,2632; найдено, 526,2619.
2-(Диэтоксиметил)-5-фтор-N-тритилпиридин-4-амин
Использование процедуры Примера 8, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамина (4,66 г, 10 ммоль, метиламина (33 процента массовых (% масс) в этаноле; 4,98 мл, 40,0 ммоль), карбоната цезия (8,15 г, 25,00 ммоль) и DMSO (30 мл) дает 4,43 г темно-оранжевого масла. Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием с помощью 20% смеси EtOAc/гексан дает 2-(диэтоксиметил)-5-фтор-N-тритилпиридин-4-амин (2,85 г, 61,2%), беловатый твердый продукт: т.пл. 125-127°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,28 (м, 15H), 6,27 (д, J=7,4 Гц, 1H), 5,76 (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,06 (с, 1H), 3,26 (д кв, J=9,4, 7,1 Гц, 2H), 3,17 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 1,02 (т, J=7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 153,19 (д, J=4,3 Гц), 149,13 (д, J=246,2 Гц), 143,98, 140,96 (д, J=8,8 Гц), 134,27 (д, J=21,8 Гц), 128,84, 128,27, 127,32, 109,03, 101,77, 71,20, 61,21, 15,04; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -152,74; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C29H29FN2O2, 456,2213; найдено, 456,2217.
Пример 10. 4-Амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид
Смесь 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амина (2,117 г, 3,44 ммоль), CH3CN (15 мл), воды (15 мл) и 1-нормальной (н) H2SO4 (7,5 мл) помещают на масляную баню и нагревают до 80°C. Через 2 ч при 80°C, аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и 10% бикарбонатом натрия (NaHCO3) и анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и ТСХ (смесь 80/20 гексан/EtOAc). Анализы ТСХ и ВЭЖХ показывают только микроскопические следы оставшегося исходного материала (~2% с помощью ВЭЖХ) и по существу один более полярный продукт.
Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры. Преципитат удаляют с помощью вакуумного фильтрования, промывают с помощью CH3CN/H2O/1н H2SO4 2:2:1. Анализ с помощью ВЭЖХ этого белого твердого продукта показывает, что не он представляет собой ни трифенилметанол, ни какой-либо из желаемых продуктов. Фильтрат переносят в разделительную воронку, разбавляют EtOAc (150 мл) и обрабатывают с помощью 10% NaHCO3. Белый преципитат, образующийся в водном слое, не экстрагируется легко в органической фазе. Слои разделяют, и водную фазу экстрагируют EtOAc (3×50 мл), CH2Cl2 (1×50 мл) и EtOAc (1×50 мл). Это соединение имеет неожиданно низкую растворимость как в EtOAc, так и в CH2Cl2. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaCl (1×50 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 1,04 г светло-желтовато-коричневого твердого продукта. Твердый продукт перемешивают с гексаном (20 мл). После перемешивания в течение 2 ч твердый продукт удаляют с помощью вакуумного фильтрования и промывают гексаном. Твердый продукт сушат на воздухе в течение нескольких часов с получением указанного в заголовке соединения (0,941 г, 92%) в виде светло-коричневого твердого продукта: т.пл. 191-193°C; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,79 (с, 1H), 7,49 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,39 - 7,33 (м, 2H), 6,84 (с, 2H), 3,94 (д, J=0,8 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -129,20 (д, J=27,4 Гц), -139,73 (д, J=27,3 Гц); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C13H9C1F2N2O2, 298,0321; найдено, 298,0322.
Пример 11. 4-Амино-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид
Смесь 2-(4-хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амина (723 мг, 1,28 ммоль), CH3CN (5 мл), воды (5 мл) и 1н H2SO4 (2,5 мл) помещают на масляную баню и нагревают до 78°C. Через 2 ч при 78°C аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и 10% NaHCO3 и анализируют с помощью ВЭЖХ и ТСХ (80/20 гексан/EtOAc). Анализы с помощью как ТСХ, так и ВЭЖХ показывают, что весь исходный материал израсходовался и образовался по существу один более полярный продукт.
Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры (присутствует белый преципитат), ее разбавляют EtOAc (75 мл) и промывают 10% NaHCO3 (1×25 мл, преципитат образуется в водной фазе и экстрагируется в органическую фазу) и насыщенным раствором NaCl (1×25 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,65 г белого твердого продукта. Сырой материал растворяют в CH2Cl2/EtOAc и обрабатывают с помощью 1,5 г Целита. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток помещают в картридж для твердой нагрузки и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 40 г RediSep, поток = 40 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (1 мин) и переходя к 60% B в течение периода 15 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Указанное в заголовке соединение (287 мг, 90%) выделяют в виде пушистого белого твердого продукта: т.пл. 173-176°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,95 (с, 1H), 7,96 (дд, J=8,5, 1,4 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,33 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -142,53 (с); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C12H18ClFN2O, 250,0309; найдено, 250,0315.
Пример 12. 4-Амино-5-фтор-6-пропилпиколинальдегид
Перемешиваемую с помощью магнитной мешалки смесь 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-2-пропил-N-тритилпиридин-4-амина (3,74 г, 7,50 ммоль), конц. H2SO4 (1,5 мл), CH3CN (35 мл) и воды (35 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. При охлаждении до комнатной температуры, смесь добавляют к CH2Cl2 (100 мл) и H2O (50 мл). Водный слой промывают дополнительным CH2Cl2 (50 мл). Водный слой подщелачивают насыщенным раствором карбоната натрия (Na2CO3) и промывают CH2Cl2 (2×50 мл). Объединенные органические слои промывают H2O (50 мл), насыщенным растворов NaCl (50 мл) и сушат (MgSO4). Удаление растворителя дает 4-амино-5-фтор-6-пропилпиколинальдегид (1,21 г, 84%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 113-114°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,88 (с, 1H), 7,23 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,42 (ушир. с, 2H), 2,82 (м, 3H), 1,77 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H): 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 193,06, 150,03 (д, J=25,6 Гц), 148,71 (д, J=5,5 Гц), 148,70 (д, J=213,1 Гц), 141,32 (д, J=12,6 Гц), 107,56 (д, J=3,7 Гц), 33,32 (д, J=1,4 Гц), 21,85 (д, J=1,2 Гц), 13,90; 19F ЯМР (376 МГц CDCl3) δ -144,42 (м); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C9H12ClFN2O, 182,0855; найдено, 182,0854.
4-Амино-6-(трет-бутил)-5-фторпиколинальдегид
Использование процедуры Примера 12, 2-(трет-бутил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амина (2461 мг, 4,8 ммоль), конц. H2SO4 (1 мл), CH3CN (35 мл) и H2O (35 мл) дает 4-амино-6-(трет-бутил)-5-фторпиколинальдегид (718 мг, 73,2%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 129-130°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,86 (с, 1H), 7,26 (д, J=6,3 Гц, 2H), 4,37 (с, 2H), 1,43 (д, J=1,5 Гц, 9H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 193,06, 149,83 (д, J=14,8 Гц), 148,90 (д, J=253,5 Гц), 148,71 (д, J=5,5 Гц), 141,32 (д, J=12,6 Гц), 107,56 (д, J=3,7 Гц), 33,32 (д, J=1,4 Гц), 21,85 (д, J=1,2 Гц), 13,90; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -137,45 (д, J=4,6 Гц); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C10H13FN2O, 196,1012; найдено, 196,0994.
4-Амино-6-(циклопропилметил)-5-фторпиколинальдегид
Использование процедуры Примера 12, 2-(циклопропилметил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амина (4,34 г, 8,5 ммоль), конц. H2SO4 (1 мл), CH3CN (35 мл) и H2O (35 мл) дает 4-амино-6-(циклопропилметил)-5-фторпиколинальдегид (1,48 г, 88%), беловатый твердый продукт: т.пл. 99-100°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,89 (с, 1H), 7,25 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,40 (ушир. с, 2H), 2,76 (дд, J=7,0, 2,9 Гц, 2H), 1,17 (м, 1H), 0,50 (м, 2H), 0,29 (м, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 193,10, 149,43 (д, J=15,4 Гц), 148,84 (д, J=253,6 Гц), 148,73 (д, J=5,4 Гц), 141,49 (д, J=12,6 Гц), 107,76 (д, J=3,8 Гц), 36,25 (д, J=1,8 Гц), 10,16 (д, J=1,5 Гц), 4,56; 19F ЯМР (376 МГц CDCl3) δ -144,19, HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C10H11N2O, 194,0855; найдено, 194,0857.
4-Амино-6-циклобутил-5-фторпиколинальдегид
Использование процедуры Примера 12, 2-циклобутил-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амина (2,298 г, 4,5 ммоль), конц. H2SO4 (1 мл), CH3CN (35 мл) и H2O (35 мл) дает 4-амино-6-циклобутил-5-фторпиколинальдегид (0,780 г, 88%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 134-135°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,92 (с, 1H), 7,22 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 3,90 (м, 2H), 2,51 (пд, J=9,3, 2,4 Гц, 3H), 2,32 (квт, J=8,5, 2,7 Гц, 3H), 2,03 (м, 4H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 193,39, 151,45 (д, J=14,5 Гц), 148,62 (д, J=5,4 Гц), 148,24 (д, J=253,9 Гц), 141,03 (д, J=12,5 Гц), 107,43 (д, J=3,6 Гц), 35,38 (д, J=2,0 Гц), 27,00 (д, J=1,6 Гц), 18,64; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -144,82; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C10H11FN2O, 194,0855; найдено, 194,0855.
4-Амино-5-фтор-6-(4-фторбензил)пиколинальдегид
Использование процедуры Примера 12, 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-2-(4-фторбензил)-N-тритилпиридин-4-амина (2,82 г, 5 ммоль), конц. H2SO4 (1 мл), CH3CN (35 мл) и H2O (35 мл) дает 4-амино-5-фтор-6-(4-фторбензил)пиколинальдегид (1,05 г, 83%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 130-131°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,87 (с, 1H), 7,29 (м, 2H), 7,25 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,97 (м, 2H), 4,45 (с, 2H), 4,14 (д, J=3,1 Гц, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 192,85, 161,67 (д, J=244,6 Гц), 148,87 (д, J=5,4 Гц), 148,70 (д, J=254,7 Гц), 148,03 (д, J=13,7 Гц), 141,77 (д, J=12,3 Гц), 133,71 (д, J=2,7 Гц), 130,32 (д, J=8,1 Гц), 115,30 (д, J=21,3 Гц), 108,09 (д, J=3,9 Гц), 37,09; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -116,54 (м), -143,54 (дт, J=6,1, 2,7 Гц); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C13H10F2N2O, 248,0761; найдено, 248,0763.
4-Амино-3-фтор-6'-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6-карбальдегид
Следуя процедуре Примера 12, 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-6'- (трифторметил)-N-тритил-[2,3'-бипиридин]-4-амина (1203 мг, 2 ммоль), конц. H2SO4 (0,5 мл), CH3CN (25 мл) и H2O (25 мл) дают 4-амино-3-фтор-6'-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6-карбальдегид (248 мг, 0,861 ммоль, 43,0%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 166-167°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,97 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 8,54 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,40 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,67 (с, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 192,35, 149,96 (д, J=8,9 Гц), 149,50 (д, J=5,2 Гц), 149,03 (д, J=260,1 Гц), 145,2, 143,03 (д, J=12,4 Гц), 140,95, 137,48 (д, J=5,3 Гц), 133,55, 122,83, 120,25 (д, J=2,7 Гц), 108,70 (д, J=4,3 Гц); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -67,98, -142,26; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C12H7F4N3O, 285,0525; найдено, 285,0525.
4-Амино-5-фтор-6-(тиазол-2-илметил)пиколинальдегид
Следуя процедуре Примера 12, 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-2-(тиазол-2-илметил)-N-тритилпиридин-4-амина (471 мг, 0,85 ммоль), конц. H2SO4 (0,5 мл), CH3CN (10 мл) и H2O (10 мл) дают указанное в заголовке соединения (0,145 г, 71%), беловатый твердый продукт: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,88 (с, 1H), 7,72 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,26 (д, J=3,4 Гц, 1H), 4,59 (д, J=2,8 Гц, 2H), 4,56 (ушир. с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -142,44; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C10H8FN3OS, 237,0372; найдено, 237,0363.
4-Амино-5-фтор-6-(тетрагидрофуран-2-ил)пиколинальдегид
Использование процедуры Примера 12, 6-(диэтоксиметил)-3-фтор-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-N-тритилпиридин-4-амина (4,21 г, 8 ммоль), конц. H2SO4 (1 мл), CH3CN (35 мл) и H2O (35 мл) дает 4-амино-5-фтор-6-(тетрагидрофуран-2-ил)пиколинальдегид (1,61 г, 95%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 122-123°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,90 (с, 1H), 7,28 (д, J=6,7 Гц, 1H), 5,26 (тд, J=7,1, 1,7 Гц, 1H), 4,46 (ушир. с, 2H), 4,17 (дт, J=7,9, 6,9 Гц, 1H), 3,98 (тд, J=7,8, 5,6 Гц, 1H), 2,29 (м, 2H), 2,19 (м, 1H), 2,05 (м, 1H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 193,12, 148,75 (д, J=5,2 Гц), 148,60 (д, J=11,7 Гц), 148,53 (д, J=256,8 Гц), 142,02 (д, J=12,1 Гц), 108,33 (д, J=4,1 Гц), 75,70, 69,26, 30,78 (д, J=0,9 Гц), 26,28; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -144,90 (д, J=6,6 Гц); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C10H11FN2O2, 210,0805; найдено, 210,0803.
4-Амино-5-фторпиколинальдегид
Следуя процедуре Примера 12, 2-(диэтоксиметил)-5-фтор-N-тритилпиридин-4-амина (457 мг, 1 ммоль), конц. H2SO4 (0,2 мл), CH3CN (5 мл) и H2O (5 мл) дают 4-амино-5-фторпиколинальдегид (126 мг, 87%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 133-135°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,90 (с, 1H), 8,34 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,47 (ушир. с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -144,44; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C6H5FN2O, 140,0386; найдено, 140,0384.
Пример 13. 4-Амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид
В 100-мл круглодонную колбу, снабженную бруском магнитной мешалки и обратным холодильником, загружают 4-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид (0,851 г, 2,85 ммоль), CH3CN (30 мл) и 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (0,309 г, 1,567 ммоль, 0,55 экв.). Полученную в результате светло-желтую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем нагревают с обратным холодильником в атмосфере N2. После перемешивания при нагреве с обратным холодильником в течение 30 мин, реакционная смесь превращается в желтый, гомогенный раствор. После перемешивания при нагреве с обратным холодильником в течение 60 мин, аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и H2O и анализируют с помощью ТСХ (80/20 гексан/EtOAc) и ВЭЖХ. Как ТСХ, так и ВЭЖХ показывает, что весь исходный материал израсходовался и образовался по существу один чуть менее полярный продукт. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (150 мл) и промывают H2O (1×50 мл), разбавленным раствором бисульфита натрия (1,0 г NaHSO3/50 мл H2O; 1×50 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×50 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 1,00 г желтовато-коричневого твердого продукта.
Сырой материал растворяют в ацетоне и обрабатывают с помощью 3 г Целита. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток помещают в картридж для твердой нагрузки и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 40 г RediSep, поток = 40 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 95% A/5% B (1 мин) и переходя к 100% B в течение периода 15 мин. Желаемый продукт выходит из колонки в виде 30 фракций и, видимо, не дает никакого разделения. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяют и концентрируют в вакууме с получением 0,870 г светло-желтовато-коричневого твердого продукта. 1H ЯМР показывает, что, видимо, по-прежнему существует загрязнение от 5,5-диметилгидантоина. Неочищенный материал перемешивают со смесью H2O/CH3CN 2:1 (15 мл). После перемешивания в течение 3 ч твердый продукт удаляют с помощью вакуумного фильтрования, промывают H2O/CH3CN 1:1 (10 мл). Твердый продукт сушат на воздухе в течение часа, а затем переносят в 25-мл круглодонную колбу, обрабатывают CH3CN и концентрируют в вакууме (4×5 мл). Указанное в заголовке соединение (749 мг, 79%) выделяют в виде светло-коричневого твердого продукта: т.пл. 192-196°C; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,97 (с, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 1,2 Гц, 1H), 7,41 - 7,31 (м, 1H), 7,15 (с, 2H), 3,94 (с, 4H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -129,20 (д, J=27,9 Гц), -134,34 (д, J=28,0 Гц); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для C13H8Cl2F2N2O2, 331,9931; найдено, 331,9930.
Пример 14. 4-Амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид
Смесь 4-амино-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегида (257 мг, 1,03 ммоль) в CH3CN (10 мл; негомогенный) обрабатывают с помощью 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (111 мг, 0,564 ммоль), в то же время, перемешивая, при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционная смесь постепенно превращается в желтый гомогенный раствор. После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 мин, аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и H2O и анализируют с помощью ТСХ (80/20 гексан/EtOAc) и ВЭЖХ. Анализ с помощью ВЭЖХ по-прежнему показывает присутствие исходного материала (SM) (~1:1 SM/продукт). После дополнительных 30 мин при комнатной температуре, реакционную смесь нагревают с обратным холодильником. В пределах 30 мин реакционная смесь приобретает зеленый цвет. После перемешивания при нагреве с обратным холодильником в течение 60 мин, анализ с помощью ВЭЖХ показывает, что весь исходный материал израсходовался.
Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (75 мл) и промывают H2O (1×25 мл), разбавленным бисульфитом натрия (0,5 г NaHSO3/25 мл H2O, 1×25 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×25 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,33 г зеленого твердого продукта. Сырой материал растворяют в EtOAc и обрабатывают с помощью 1 г Целита. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток помещают в картридж для твердой нагрузки и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 24 г RediSep, поток 40 = мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (1 мин) и переходя к 70% B в течение периода 10 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Указанное в заголовке соединение (232 мг, 79%) выделяют в виде светло-коричневого твердого продукта: т.пл. 166-169°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,12 (с, 1H), 7,99-7,93 (м, 2H), 7,50-7,45 (м, 2H), 4,98 (с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -137,68 (с); ESIMS m/z 286 ([M+H]+), 283 ([M-H]-).
Пример 15. 4-Амино-3-хлор-5-фтор-6-пропилпиколинальдегид
В колбу, снабженную бруском мешалки и обратным холодильником, добавляют 4-амино-5-фтор-6-пропилпиколинальдегид (0,250 г, 1,372 ммоль) и 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (0,149 г, 0,755 ммоль). Колбу герметизируют, откачивают и заполняют N2. Добавляют ацетонитрил (13,72 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ~5 мин, затем нагревают с обратным холодильником (~2 ч). Цвет реакционной смеси изменяется с желтого на оранжевый, а затем на зеленый в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc и промывают H2O. Слои разделяют, и органический слой промывают разбавленным бисульфитом натрия, а затем насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют на диоксиде кремния. Очистка с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc, Hex) дает 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-пропилпиколинальдегид (97 мг, 32,6%), беловатый твердый продукт: т.пл. 89-91°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,09 (с, 1H), 4,81 (с, 2H), 2,81 (м, 2H), 1,76 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -139,62; 13c ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 191,27, 152,80, 149,26, 146,64, 141,87, 139,82, 115,77, 37,04, 28,53.
4-Амино-6-(трет-бутил)-3-хлор-5-фторпиколинальдегид
Использование процедуры Примера 15, 4-амино-6-(трет-бутил)-5-фторпиколинальдегида (0,5 г, 2,55 моль), 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (0,276 г, 1,401 моль) CH3CN (26 мл) дает 4-амино-6-(трет-бутил)-3-хлор-5-фторпиколинальдегид (423 мг, 70,5%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,01 (с, 1H), 4,76 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,42 (д, J=1,6 Гц, 9H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -132,69; 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 191,27, 152,89, 149,20, 146,51, 141,75, 139,93, 36,97, 28,39; EIMS m/z 230.
4-Амино-3-хлор-6-(циклопропилметил)-5-фторпиколинальдегид
Использование процедуры Примера 15, 4-амино-6-(циклопропилметил)-5-фторпиколинальдегида (0,5 г, 2,57 ммоль), 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (0,279 г, 1,416 ммоль) и CH3CN (26 мл) дает 4-амино-3-хлор-6-(циклопропилметил)-5-фторпиколинальдегид (138 мг, 0,604 ммоль, 23,44%) в виде оранжевого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,09 (с, 1H), 4,83 (с, 3H), 2,75 (дд, J=7,0, 2,8 Гц, 3H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 1H), 0,50 (м, 3H), 0,28 (дт, J=6,2, 4,6 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -139,49; 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 190,47, 148,35, 147,05, 145,79, 143,11, 139,40, 116,45, 36,23, 10,04, 4,51.
4-Амино-3-хлор-6-циклобутил-5-фторпиколинальдегид
Использование процедуры Примера 15, 4-амино-6-циклобутил-5-фторпиколинальдегида (0,5 г, 2,57 моль), 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (0,279 г, 1,416 моль) и CH3CN (26 мл) дает 4-амино-3-хлор-6-циклобутил-5-фторпиколинальдегид (289 мг, 45,7%) в виде красной пены: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,09 (с, 1H), 4,77 (д, J=9,4 Гц, 2H), 3,87 (ттдд, J=9,3, 8,3, 2,3, 1,1 Гц, 2H), 2,49 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,95 (тддд, J=13,4, 7,1, 3,5, 2,1 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -140,24; 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 191,04, 149,06, 147,71, 145,14, 142,84, 139,20, 115,84, 35,24, 26,86, 18,62; EIMS m/z 228.
4-Амино-3-хлор-5-фтор-6-(4-фторбензил)пиколинальдегид
Использование процедуры Примера 15, 4-амино-5-фтор-6-(4-фторбензил)пиколинальдегида (0,5 г, 2,014 ммоль), 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (0,218 г, 1,108 ммоль) и CH3CN (20 мл) дает 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(4-фторбензил)-пиколинальдегид (428 мг, 73,7%) в виде оранжевого твердого продукта: т.пл. 109-111°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,08 (с, 1H), 7,28 (м, 3H), 6,97 (м, 2H), 4,84 (с, 2H), 4,14 (д, J=3,1 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -116,40, -139,04; 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 190,27, 162,96, 160,53, 148,18, 145,80, 145,67, 145,61, 143,17, 139,85, 139,72, 133,24, 130,38, 130,31, 115,47, 115,26, 37,10, 37,08; EIMS m/z 282.
4-Амино-5-хлор-3-фтор-6'-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6-карбальдегид
Использование процедуры Примера 15, 4-амино-3-фтор-6'-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6-карбальдегида (200 мг, 0,701 ммоль), 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (76 мг, 0,386 ммоль) и CH3CN (7 мл) дает 4-амино-5-хлор-3-фтор-6'-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6-карбальдегид (182 мг, 69,8%) в виде желтого твердого продукта: т.пл. 147-149°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,14 (с, 1H), 9,34 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,54 (м, 1H), 7,84 (м, 1H), 5,13 (с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -68,02, -137,62.
4-Амино-3-хлор-5-фтор-6-(тетрагидрофуран-2-ил)-пиколинальдегид
Использование процедуры Примера 15, 4-амино-5-фтор-6-(тетрагидрофуран-2-ил)пиколинальдегида (0,5 г, 2,379 ммоль), 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (0,258 г, 1,308 ммоль) и CH3CN (24 мл) дает 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(тетрагидрофуран-2-ил)пиколинальдегид (59 мг, 10,14%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,04 (м, 1H), 5,24 (тд, J=7,0, 1,7 Гц, 1H), 4,86 (д, J=9,6 Гц, 2H), 4,11 (м, 1H), 3,98 (тд, J=7,8, 5,6 Гц, 1H), 2,30 (м, 2H), 1,26 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -140,28; 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 190,69, 148,31, 146,23, 145,56, 143,05, 139,88, 75,77, 69,34, 30,51, 26,31; EIMS m/z 243.
Пример 16. 4-Амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиридин-2-карбоновая кислота
В 25-мл круглодонную колбу, снабженную бруском магнитной мешалки и обратным холодильником, загружают 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фтор-пиридин-2-карбальдегид (400 мг, 1,201 ммоль) и изо-бутанол (6 мл). Быстрое перемешивание и нагрев с помощью струйной воздушной сушилки не могут растворить весь альдегид. Добавляют дополнительный изо-бутанол (2 мл), но образовать гомогенный раствор по-прежнему не получается. Смесь обрабатывают H2O (2 мл), 2-метил-2-бутеном (1 мл), натрием фосфатом диосновным дигидратом (Na2HPO4; 341 мг, 2,402 ммоль, 2 экв.), и наконец, добавляют хлорит натрия (326 мг, 3,60 ммоль, 3 экв.) одной порцией. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем помещают на масляную баню и нагревают до 85°C. После перемешивания при 85°C в течение 60 мин, реакционная смесь, наконец, превращается в светло-желтый гомогенный раствор. После перемешивания при 83°C в течение ночи (12 ч) аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и 1 молярной (M) хлористоводородной кислотой (HCl) и анализируют с помощью ВЭЖХ и ЖХ-МС. Анализ с помощью ВЭЖХ показывает, что весь исходный материал израсходовался и образовался один главный, чуть более полярный продукт вместе с множеством дополнительных продуктов. Анализ с помощью ЖХ-МС показывает один главный продукт с массой, соответствующей желаемому продукту. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (15 мл) и промывают 1M HCl (1×5 мл), H2O (1×5 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×5 мл). Анализ с помощью ВЭЖХ объединенных водных промывок показывает только микроскопические количества желаемого продукта. Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 414 мг твердого продукта кремового цвета. Сырой материал перемешивают с Et2O (5 мл). После перемешивания в течение 3 ч твердый продукт удаляют с помощью вакуумного фильтрования с промывкой Et2O. Твердый продукт сушат на воздухе в течение нескольких часов, а затем сушат в вакууме. Указанное в заголовке соединение (348 мг, 83%) выделяют в виде белого твердого продукта: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,66 (с, 1H), 7,47 (дд, J=8,5, 1,4 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,4, 7,1 Гц, 1H), 7,04 (с, 2H), 3,93 (с, 4H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -129,10 (д, J=28,3 Гц), -138,56 (д, J=28,4 Гц); ESIMS m/z 349 ([M+H]+), 347 ([M-H]-).
Пример 17. 4-Амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколиновая кислота
4-Амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколинальдегид (105 мг, 0,37 ммоль) растворяют в изо-бутаноле (2,2 мл). Воду (800 мкл), 2-метил-2-бутен (1,0 мл, 700 мг, 10 ммоль), динатрий гидрофосфат (276 мг, 2 ммоль) и хлорит натрия (106 мг, 1,2 ммоль) добавляют во флакон для микроволновой печи с винтовой крышкой. Реагенты смешивают, и реакционную емкость герметизируют и нагревают до 80°C в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, и смесь разбавляют 1н HCl (5 мл) и EtOAc (10 мл). После перемешивания в течение 5 мин слои разделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc (4×5 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и выпаривают досуха с получением 95 мг маслянистого коричневого твердого продукта. Твердый продукт растворяют в минимальном количестве водного раствора 1н гидроксида натрия (NaOH) и медленно нейтрализуют водным раствором 4н HCl до тех пор, пока не появится белый/коричневый преципитат. Преципитат собирают и сушат с получением 4-амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколиновой кислоты (78 мг, 72%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,5 (ушир. с, 1H), 7,96-7,86 (м, 2H), 7,59-7,75 (м, 2H), 6,1 (ушир. с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -141,07; ESIMS m/z 299,4 ([M-H]-).
Пример 18. 4-Амино-3-хлор-6-пропил-5-фторпиколиновая кислота
Во флакон для микроволновой печи, снабженный бруском магнитной мешалки, загружают 4-амино-3-хлор-6-пропил-5-фторпиколинальдегид (15,9 мг, 0,072 ммоль) и изо-бутанол (1,0 мл). Смесь обрабатывают H2O (0,40 мл), 2-метилбут-2-ен (100 мкл, 0,10 ммоль), гидрофосфат натрия (21,6 мг, 0,100 ммоль), и в заключение, добавляют хлорит натрия (19,28 мг, 0,206 ммоль) одной порцией. Смесь нагревают до 85°C в течение 16 ч. Аликвоту реакционной смеси анализируют с помощью ЖХ-МС. Анализ с помощью ЖХ-МС показывает один главный продукт с массой, соответствующей желаемому продукту. Реакционную смесь выпаривают досуха в атмосфере N2. Очистка с помощью хроматографии с обращенной фазой дает 4-амино-3-хлор-6-пропил-5-фторпиколиновую кислоту (4,7 мг, 27,9%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,60 (с, 1H), 4,98 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 1,75 (м, 2H), 0,99 (м, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -139,98; ESIMS m/z 231,2 ([M-H]-).
Пример 19. 4-Амино-6-(трет-бутил)-3-хлор-5-фторпиколиновая кислота
Во флакон для микроволновой печи, снабженный бруском магнитной мешалки, загружают 4-амино-6-(трет-бутил)-3-хлор-5-фторпиколинальдегид (316 мг, 1,370 ммоль) и изо-бутанол (6,85 мл). Смесь обрабатывают H2O (2,283 мл), 2-метилбут-2-еном (1,1 мл, 1,370 ммоль), гидрофосфатом натрия (389 мг, 2,74 ммоль). Наконец, добавляют одной порцией хлорит натрия (372 мг, 4,11 ммоль). Смесь нагревают до 70°C в микроволновой печи в течение 2 ч. Аликвоту реакционной смеси анализируют с помощью ЖХ-МС. Анализ с помощью ЖХ-МС показывает один главный продукт с массой, соответствующей желаемому продукту. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (15 мл) и промывают 1M HCl (1×5 мл), H2O (1×5 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×5 мл). Анализ с помощью ВЭЖХ объединенных водных промывок показывает только микроскопические количества желаемого продукта. Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 414 мг твердого продукта кремового цвета. Сырой материал перемешивают с Et2O (~5 мл). После перемешивания в течение ~3 ч твердый продукт удаляют с помощью вакуумного фильтрования, с промывкой Et2O. Твердый продукт сушат на воздухе в течение нескольких часов, а затем сушат в вакууме. Указанное в заголовке соединение (348 мг, >99) выделяют в виде белого твердого продукта: т.пл. 149-151°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,60 (с, 1H), 4,97 (с, 2H), 1,41 (д, J=1,5 Гц, 9H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -132,92; 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 161,62, 151,12, 149,21, 146,63, 141,58, 117,18, 36,69, 28,37.
Пример 20. 4-Амино-3-хлор-6-циклобутил-5-фторпиколинов кислота
Во флакон для микроволновой печи, снабженный бруском магнитной мешалки, загружают 4-амино-3-хлор-6-циклобутил-5-фторпиколинальдегид (209 мг, 0,914 ммоль) и изо-бутанол (4,57 мл). Смесь обрабатывают водой (1,523 мл), 2-метилбут-2-еном (0,8 мл, 0,914 ммоль), гидрофосфатом натрия (260 мг, 1,828 ммоль), и наконец, добавляют одной порцией хлорит натрия (248 мг, 2,74 ммоль). Смесь нагревают до 70°C в микроволновой печи в течение 2 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, аликвоту реакционной смеси анализируют с помощью ЖХ-МС. Анализ с помощью ЖХ-МС показывает один главный продукт с массой, соответствующей желаемому продукту. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (15 мл) и промывают 1M HCl (1×5 мл), H2O (1×5 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×5 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток перетирают с Et2O, и Et2O удаляют с получением 4-амино-3-хлор-6-циклобутил-5-фторпиколиновой кислоты (94 мг, 39,9%) в виде желтого твердого продукта: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 11,60 (с, 1H), δ 4,94 (д, J=18,2 Гц, 2H), 3,86 (ттдд, J=9,1, 8,2, 2,1, 1,0 Гц, 1H), 2,35 (дддд, J=13,1, 6,9, 3,4, 1,8 Гц, 3H), 2,12 (м, 2H), 1,95 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -140,30; ESIMS m/z 243 ([M-H]-).
Пример 20. 4-Амино-3-хлор-6-(циклопропилметил)-5-фторпиколиновая кислота
Во флакон для микроволновой печи, снабженный бруском магнитной мешалки, загружают 4-амино-3-хлор-6-(циклопропилметил)-5-фторпиколинальдегид (63 мг, 0,276 ммоль) и изо-бутанол (1,378 мл). Смесь обрабатывают H2O (0,459 мл), 2-метилбут-2-еном (0,3 мл, 0,276 ммоль), гидрофосфатом натрия (78 мг, 0,551 ммоль), и наконец, добавляют одной порцией хлорит натрия (74,8 мг, 0,827 ммоль). Смесь нагревают до 70°C в микроволновой печи в течение 2 ч. Аликвоту реакционной смеси анализируют с помощью ЖХ-МС. Анализ с помощью ЖХ-МС показывает один главный продукт с массой, соответствующей желаемому продукту. Реакционную смесь выпаривают досуха в атмосфере N2. Очистка с помощью хроматографии с обращенной фазой дает 4-амино-3-хлор-6-(циклопропилметил)-5-фторпиколиновую кислоту (6,2 мг, 9,5%); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,60 (с, 1H), 5,00 (м, 2H), 2,70 (дд, J=7,0, 2,6 Гц, 2H), 1,17-1,02 (м, 1H), 0,60-0,48 (м, 2H), 0,27 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -139,97; ESIMS m/z 243,2 ([[M-H]-).
Пример 21. 4-Амино-3-хлор-5-фтор-6-(4-фторбензил)пиколинов кислота
Во флакон для микроволновой печи, снабженный бруском магнитной мешалки, загружают 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(4-фторбензил)пиколинальдегид (280 мг, 0,991 ммоль) и изо-бутанол (4,95 мл). Смесь обрабатывают H2O (1,651 мл), 2-метилбут-2-еном (0,94 мл, 0,991 ммоль), гидрофосфатом натрия (281 мг, 1,981 ммоль), и наконец, добавляют хлорит натрия (269 мг, 2,97 ммоль) одной порцией. Смесь нагревают до 70°C в микроволновой печи в течение 2 ч. Аликвоту реакционной смеси анализируют с помощью ЖХ-МС. Анализ с помощью ЖХ-МС показывает один главный продукт с массой, соответствующей желаемому продукту. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (15 мл) и промывают 1M HC1 (1×5 мл), H2O (1×5 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×5 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой материал перемешивают с Et2O (5 мл). После перемешивания, твердый продукт удаляют с помощью вакуумного фильтрования, с промывкой Et2O. Твердый продукт сушат на воздухе в течение нескольких часов, а затем сушат в вакууме. Выделяют 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(4-фторбензил)пиколиновую кислоту (40 мг, 12,84%) в виде беловатого твердого продукта: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,60 (с, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,00 (м, 2H), 5,03 (с, 2H), 4,08 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -115,76, -139,38; ESIMS m/z 297 ([[M-H]-).
Пример 22. Бензил 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиридин-2-карбоксилат
В 50-мл круглодонную колбу, содержащую брусок магнитной мешалки, загружают 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-5-фторпиридин-2-карбоновую кислоту (519 мг, 1,487 ммоль) и безводный DMSO (10 мл). К этому раствору добавляют порошкообразный карбонат калия (K2CO3, 325 меш; 311 мг, 2,97 ммоль, 2,0 экв.), а затем бензилбромид (0,23 мл, 1,933 ммоль, 1,3 экв.). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере N2. После перемешивания в течение ночи (17 час) аликвоту реакционной смеси распределяют между 1M HC1 и EtOAc и анализируют с помощью ВЭЖХ и ТСХ. Анализ с помощью ВЭЖХ показывает, что по существу вся исходная карбоновая кислота израсходовалась (осталось ~0,5%). Реакционную смесь разбавляют EtOAc (30 мл) и промывают H2O (3×10 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×10 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,72 г светло-желтого твердого продукта. Сырой материал растворяют в CH2Cl2 (2 мл), загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 24 г RediSep, поток = 40 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (1 мин) и переходя к 75% B в течение периода 10 мин. Фракции, содержащие чистый желаемый продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Указанное в заголовке соединение (593 мг, 91%) выделяют в виде белого твердого продукта: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50-7,42 (м, 2H), 7,42-7,31 (м, 3H), 7,26 (д, J=3,6 Гц, 2H), 5,43 (с, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,98 (д, J=1,2 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -128,20 (д, J=32,8 Гц), -137,74 (д, J=34,5 Гц); ESIMS m/z 439 ([M+H]+), 437 ([[M-H]-).
Пример 23. 2-(4-Хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-N-тритилпиридин-4-амин
В 25-мл круглодонную колбу, снабженную бруском магнитной мешалки и обратным холодильником, загружают N-(5,5-диэтокси-1,1-дифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенилметанамин (0,885 г, 2 ммоль) и безводный DMSO (Aldrich Sure/Seal™; 10 мл). После того как весь алкин растворится, добавляют 4-хлорбензиламин (0,73 мл, 6 ммоль), а затем карбонат цезия (1,63 г, 5 ммоль). Раствор изменяет цвет от светло-желтого до темно-зеленого. Полученную в результате смесь помещают на масляную баню, которую предварительно нагревают до 80°C. После перемешивания при 80°C в течение 2 ч аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и H2O и анализируют с помощью ТСХ (90/10 гексан/EtOAc). Анализ с помощью ТСХ показывает, что весь исходный материал алкина израсходовался.
Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (75 мл) и промывают H2O (3×25 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×25 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 1,88 г желтого масла. Сырой материал растворяют в гексане и малом количестве EtOAc, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 80 г RediSep, поток = 60 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (3 мин) и переходя к 30% B в течение периода 20 мин. Фракции, содержащие чистый главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме с получением 0,590 г темно-желтого, вязкого масла. Остаток обрабатывают гексаном и концентрируют (многократно) с получением 2-(4-хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-N-тритилпиридин-4-амина (0,540 г, 49%) в виде желтовато-коричневой пены: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,35-7,20 (м, 17H), 6,67 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 5,31 (с, 1H), 3,69-3,58 (м, 2H), 3,57 - 3,46 (м, 2H), 1,20 (т, J=7,1 Гц, 6H); IR (тонкая пленка) 3471, 3057, 2972, 2871, 1597, 1488, 1445, 1089, 1058 см-1; HRMS-ESI m/z ([M+H]+) вычислено для C35H33C1N2O2, 548,2231; найдено, 548,2238.
Пример 24. 4-Амино-6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбальдегид
Смесь 2-(4-хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-N-тритилпиридин-4-амина (194 мг, 0,35 ммоль) в CH3CN (2 мл) и H2O (2 мл) обрабатывают 1М H2SO4 (1 мл). Полученный в результате раствор помещают на масляную баню, которую предварительно нагревают до 80°C. Через 90 мин при 80°C, аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и 10% NaHCO3 и анализируют с помощью ТСХ (80/20 гексан/EtOAc) и ВЭЖХ. Анализ показывает, что весь исходный материал израсходовался. Однако при анализе ВЭЖХ видно, что по-прежнему присутствует промежуточное соединение (ацеталь с удаленной тритильной группой, ~17%). После перемешивания при нагреве с обратным холодильником в течение дополнительных 60 мин (2,5 ч, в целом), анализ с помощью ВЭЖХ по-прежнему показывает присутствие ~8% промежуточного соединения. Реакционную смесь нагревают при 80°C в течение дополнительных 90 мин (4 ч в целом), а затем дают ей возможность для охлаждения до комнатной температуры и фильтруют через 0,45-мкм фильтровальный диск Whatman из PTFE (для удаления тритилового спирта).
Фильтрат нейтрализуют с помощью 10% NaHCO3 и экстрагируют EtOAc (3 x 10 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывают H2O (1×10 мл), насыщенным раствором NaCl (×10 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 93 мг желтовато-коричневого масла. Сырой материал растворяют в CH2Cl2, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 12 г RediSep, поток = 30 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (1 мин) и переходя до 100% B в течение периода 11 мин. Выделяют 4-амино-6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбальдегид (46 мг, 56%) в виде светло-желтого твердого продукта: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,04 (с, 1H), 7,99-7,87 (м, 2H), 7,48-7,40 (м, 2H), 7,15 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H); HRMS-ESI m/z ([M+H]+) вычислено для C12H9ClN2O, 232,0403; найдено, 232,0408.
Пример 25. N-трет-Бутил-2-(4-хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фторпиридин-4-амин
В 100-мл круглодонную колбу, содержащую брусок магнитной мешалки, загружают N-трет-бутил-2,2,2-трифторэтанимидоилхлорид (2,50 г, 8,95 ммоль), 4-хлорбензиламин (3,3 мл, 26,9 ммоль), DMSO (45 мл), и наконец, карбонат цезия (7,29 г, 22,4 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают до 80°C в атмосфере N2. После перемешивания при 80°C в течение 90 мин аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и H2O и анализируют с помощью ТСХ (80/20 гексан/EtOAc). Анализ с помощью ТСХ показывает, что весь исходный материал алкина израсходовался и образовался один главный продукт. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (150 мл) и промывают H2O (3×50 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×50 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 4,93 г темно-желтого масла. Сырой материал растворяют в гексане, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующего метода: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 120 г RediSep, поток = 85 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют следующий ступенчатый градиент: 100% A (5 мин), 95% A/5% B (5 мин), 90% A/10% B (5 мин), 85% A/15% B (5 мин), 80% A/20% B (5 мин), 75% A/25% B (5 мин), и наконец, 70% A/30% B (5 мин). Фракции, содержащие "чистый" главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Выделяют N-трет-бутил-2-(4-хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фторпиридин-4-амин (2,987 г, 88%) в виде янтарного масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,83 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,33 (с, 1H), 4,56 (д, J=5,1 Гц, 1H), 3,77 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 3,62 (д кв, J=9,5, 7,0 Гц, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -150,71 (т, J=5,7 Гц); EIMS m/z 380 (M+), 379, 336, 307, 291, 251, 236, 223, 186, 103, 75, 57.
Пример 26. 4-Амино-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид
В 25-мл круглодонную колбу загружают с N-трет-бутил-2-(4-хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фторпиридин-4-амин (250 мг, 0,67 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и 6M H2SO4 (1 мл). Полученная в результате выглядящая мутной смесь получает возможность для перемешивания при комнатной температуре в атмосфере N2. После перемешивания в течение ночи (~16 ч) при комнатной температуре аликвоту реакционной смеси распределяют между 1М HC1 и EtOAc и анализируют с помощью ВЭЖХ. Анализ с помощью ВЭЖХ показывает присутствие только исходного материала. Реакционную смесь нагревают до 80°C. Температуру реально повышают до 100°C, поскольку датчик температуры не является все время опущенным в нагревательный блок. После перемешивания при 80-100°C в течение 2 ч анализ с помощью ВЭЖХ показывает, что весь исходный материал израсходовался, и присутствуют только микроскопические следы промежуточного соединения 4-N-трет-бутилпиридин-2-карбоксальдегида (в основном желаемый продукт, >75%).
Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc и осторожно обрабатывают водным раствором NaHCO3 (1,5 г в 15 мл H2O). Фазы разделяют, и органическую фазу промывают H2O (1×10 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×10 мл), сушат (Na2SO4) фильтруют и концентрируют с получением 149 мг желтовато-коричневого твердого продукта. Сырой материал растворяют в смеси CH2Cl2 и EtOAc, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующего метода: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 24 г RediSep, поток = 40 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют следующий градиент: начиная при 100% A (1 мин) и переходя к 85% A/15% B в течение периода 2 мин (линейно); выдерживают при 85% A в течение 3 мин затем до 50% A/50% B в течение периода 6 мин (линейно); и выдерживают при 50% A в течение 5 мин. Выделяют 4-амино-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид (88 мг, 54%) в виде белого твердого продукта: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,95 (с, 1H), 8,09-7,80 (м, 2H), 7,53-7,45 (м, 2H), 7,33 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -142,53; EIMS m/z 250 (M+), 221, 187, 167, 158, 140, 133, 94, 75.
Пример 27. 4-(трет-Бутиламино)-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид
Смесь N-трет-бутил-2-(4-хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фторпиридин-4-амина (130 мг, 0,34 ммоль) в CH3CN (1 мл) и H2O (1 мл) обрабатывают 1М H2SO4 (0,5 мл) с получением в результате светло-желтого раствора. Реакционную колбу помещают на масляную баню и нагревают до 78°C. Через 4 ч аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и 10% NaHCO3 и анализируют с помощью ВЭЖХ. Анализ с помощью ВЭЖХ показывает, что весь исходный материал израсходовался, и образовались только микроскопические следы желаемого продукта (в основном альдегид, при этом трет-бутиламин по-прежнему является интактным). После перемешивания в течение 20 ч при 78°C, анализ с помощью ВЭЖХ по-прежнему показывает только микроскопические следы желаемого продукта (<2%). Реакцию останавливают в этот момент.
Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, ее разбавляют EtOAc (15 мл) и промывают с 10% NaHCO3 (1×5 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×5 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 113 мг коричневого твердого продукта. Сырой материал растворяют в гексане, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующей установки: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 12 г RediSep, поток = 30 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (1 мин) и переходя к 60% B в течение периода 12 мин. Фракции, содержащие главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Выделяют 4-(трет-бутиламино)-6-(4-хлорфенил)-5-фторпириколинальдегид (85 мг, 81%) в виде светло-коричневого твердого продукта: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,95 (с, 1H), 7,96-7,87 (м, 2H), 7,52-7,40 (м, 3H), 4,72 (д, J=4,8 Гц, 1H), 1,50 (с, 9H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -142,42 (с); HRMS-ESI m/z ([M+H]+) вычислено для C16H16ClFN2O, 306,0935; найдено, 306,0933.
Пример 28. 6-(Диэтоксиметил)-2-этил-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин
В 100-мл круглодонную колбу, снабженную бруском магнитной мешалки и обратным холодильником, загружают N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-1,1,1-трифенил-метанамин (3,00 г, 6,44 ммоль) и безводный DMSO (30 мл). После того как весь алкин растворится, к раствору добавляют по каплям пропиламин (2,65 мл, 32,2 ммоль, 5 экв.) в атмосфере Ν2. Полученный в результате светло-желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ~15 мин, а затем обрабатывают одной порцией карбоната цезия (5,25 г, 16,11 ммоль, 2,5 экв.) и нагревают до 100°C. После перемешивания в течение ночи при 100°C (~15 ч), аликвоту реакционной смеси распределяют между H2O и EtOAc и анализируют с помощью ТСХ (80/20 гексан/EtOAc). Анализ с помощью ТСХ показывает, что весь исходный материал алкин израсходовался, и образовался один главный продукт. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения, ее разбавляют EtOAc (150 мл) и промывают H2O (3×50 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×50 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 3,61 г янтарного масла. Сырой материал растворяют в гексане, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующего метода: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 80 г RediSep, поток = 60 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (2 мин) и переходя к 50% B в течение периода 20 мин. Фракции, содержащие главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Выделяют 6-(диэтоксиметил)-2-этил-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амин (2,498 г, 80%) в виде светло-желтого твердого продукта: т.пл. 113-115°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,16 (м, 15H), 6,15 (д, J=6,5 Гц, 1H), 5,72 (д, J=4,5 Гц, 1H), 5,02 (с, 1H), 3,26 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 3,13 (д кв, J=9,4, 7,0 Гц, 2H), 2,77 (квд, J=7,6, 2,8 Гц, 2H), 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,01 (т, J=7,0 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -153,05; ESIMS m/z 485 ([M+H]+), 483 ([[M-H]-).
Пример 29. 4-Амино-6-этил-5-фторпиколинальдегид
Смесь 6-(диэтоксиметил)-2-этил-3-фтор-N-тритилпиридин-4-амина (2,44 г, 5,03 ммоль) в CH3CN (10 мл) и H2O (10 мл) обрабатывают 1н H2SO4 (10 мл) и нагревают до 80°C. Через ~90 минут при 80°C, аликвоту реакционной смеси распределяют между 10% NaHCO3 и EtOAc и анализируют с помощью ВЭЖХ и ТСХ (80/20 гексан/EtOAc). Оба анализа показывают, что весь исходный материал израсходовался. Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, и ее фильтруют через воронку из спеченного стекла для удаления преципитировавшего тритилового спирта, с промывкой CH3CN/H2O 1:1. Фильтрат разбавляют EtOAc (75 мл) и промывают 10% NaHCO3 (1×25 мл, поначалу осторожно), H2O (1×25 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×25 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,91 г светло-желтого твердого продукта. Сырой материал растворяют в EtOAc и обрабатывают 1,5 г Целита. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток помещают в картридж для твердой нагрузки и очищают с помощью хроматографии с использованием следующего метода: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Companion, 40 г RediSep, поток = 40 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (1 мин) и переходя к 60% B в течение периода 14 мин. Фракции, содержащие главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Выделяют 4-амино-6-этил-5-фторпиридин-2-карбальдегид (739 мг, 87%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 135-137°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,88 (с, 1H), 7,23 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,40 (с, 2H), 2,87 (квд, J=7,6, 2,8 Гц, 2H), 1,32 (т, J=7,6 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -144,86; EIMS m/z 168 (M+), 167, 139, 112, 85.
Пример 30. Метил 4-амино-6-этил-5-фторпиридин-2-карбоксилат
Ссылка на использование золота на диоксиде титана для окисления альдегидов до сложных эфиров карбоновых кислот: Mardsen, C; Taarning, E.; Hansen, D.; Johnson, L. Klitgaard, S. K.; Egeblad, K.; Christensen, C. H. Green Chem. 2008, 10, 168-170.
Экструдаты 1% золота на диоксиде титана покупают у Strem (catalog number 79-0165). "Стержни" отвешивают в 1-драхмовый флакон (329 мг, 0,012 ммоль, 0,02 экв.), измельчают до порошка и добавляют в 10-мл круглодонную колбу, а затем добавляют метанол (4 мл). К этой смеси добавляют 4-амино-6-этил-5-фторпиридин-2-карбальдегид (100 мг, 0,595 ммоль) и раствор метоксида натрия в метаноле (25% масс в метаноле; 27 мкл, 0,118 ммоль, 0,2 экв.). Полученной в результате смеси предоставляют возможность для перемешивания при комнатной температуре в сообщении с атмосферой. Через 2 ч при комнатной температуре аликвоту реакционной смеси фильтруют через слой Целита и стекловаты, разбавляют метанолом и анализируют с помощью ГХ-МС, ТСХ (70/30 гексан/EtOAc) и ВЭЖХ. Анализ ГХ-МС показывает присутствие только микроскопических следов исходного материала (~5%); ТСХ не детектирует исходного материала. Через 4 ч реакционную смесь фильтруют через 0,45-мкм фильтровальный диск Whatman из PTFE , с промывкой метанолом. Желтый фильтрат концентрируют в вакууме с получением 128 мг желтого твердого продукта. Сырой материал обрабатывают EtOAc (5 мл) и промывают H2O (2×1 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×1 мл). Органическую фазу сушат посредством пропускания через слой Na2SO4 в 5-мл одноразовой пипетке. Фильтрат собирают в 15-мл грушевидной колбе и концентрируют в вакууме с получением 120 мг желтовато-коричневого твердого продукта. Твердый продукт растворяют в CH2Cl2, загружают на колонку с силикагелем и очищают с помощью хроматографии с использованием следующего метода: колонка с силикагелем Teledyne-Isco CombiFlash Rf, 12 г RediSep, поток = 30 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = гексан, растворитель B = EtOAc. Используют линейный градиент, начиная при 100% A (1 мин) и переходя к 40% B в течение периода 4 мин, выдерживают при 40% B в течение 3 мин, а затем линейно повышают до 100% B в течение периода 4 мин. Фракции, содержащие главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Выделяют метил 4-амино-6-этил-5-фторпиридин-2-карбоксилат (91 мг, 77%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 100-102°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,37 (с, 4H), 3,95 (д, J=1,3 Гц, 5H), 2,93-2,78 (м, 4H), 1,33-1,21 (м, 4H);19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -147,27; EIMS m/z 198 (M+), 165, 140, 118, 110, 83.
Пример 31. Метил 4-амино-3-хлор-6-этил-5-фторпиколинат
Раствор метил 4-амино-6-этил-5-фторпиридин-2-карбоксилата (100 мг, 0,505 ммоль) в безводном DMF (3 мл) обрабатывают с помощью N-хлорсукцинимида (67 мг, 0,505 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин аликвоту реакционной смеси распределяют между EtOAc и разбавленным бисульфитом натрия (1 г/50 мл H2O) и анализируют с помощью ВЭЖХ. Анализ с помощью ВЭЖХ показывает в основном желаемый продукт с малыми количествами исходного материала и дихлорированного побочного продукта (~8%). Еще через 15 мин малую аликвоту растворяют в метаноле и анализируют с помощью ВЭЖХ, которая не показывает изменений в течение 45 мин. Реакционную смесь переносят в 25-мл грушевидную колбу, разбавляют EtOAc (15 мл) и промывают H2O (3×5 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×5 мл). Органическую фазу сушат посредством пропускания через слой Na2SO4/MgSO4 в одноразовой пипетке. Фильтрат собирают в 35-мл грушевидную колбу и концентрируют в вакууме с получением 94 мг бледно-желтого масла. Сырой материал растворяют в CH3CN (~0,5 мл), нагружают на колонку C18 с обращенной фазой и очищают с помощью хроматографии, с использованием следующего метода: колонка C18 с обращенной фазой Teledyne-Isco CombiFlash Rf, 26 г RediSep, поток = 35 мл/мин, детектирование на 254 нм, растворитель A = H2O с 0,1% муравьиная кислота, растворитель B = CH3CN. Используется следующий градиент: 90% A (1 мин), затем повышают до 40% B в течение 3 мин, выдерживают при 40% B в течение 2 мин, затем повышают до 100% B в течение периода 3,5 мин. Фракции, содержащие главный продукт, объединяют и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают с помощью CH3CN и концентрируют в вакууме (многократно для удаления остающейся воды). Выделяют метил 4-амино-3-хлор-6-этил-5-фторпиридин-2-карбоксилат (51 мг, 43%) в виде бесцветного масла, которое быстро кристаллизуется до белого твердого продукта: т.пл. 88-91°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,76 (с, 2H), 3,97 (с, 3H), 2,82 (квд, J=7,6, 2,8 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -143,22; EIMS m/Z 232 (M+), 200, 174, 172,44, 137, 117, 110, 83.
Пример 32. 4-Амино-3-хлор-6-этил-5-фторпиридин-2-карбоновая кислота
Раствор метил 4-амино-3-хлор-6-этил-5-фторпиридин-2-карбоксилата (16 мг, 0,069 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 1н NaOH. Реакционная смесь изменяет цвет на светло-желтый. После перемешивания при комнатной температуре в течение ~2 ч аликвоту реакционной смеси разбавляют метанолом и анализируют с помощью ВЭЖХ. Анализ с помощью ВЭЖХ показывает в основном исходный материал, и только малое количество желаемого продукта. Реакционную емкость помещают на масляную баню и нагревают до 60°C. Через ~90 мин отмечают, что весь растворитель испарился из реакционной емкости. Остаток в реакционной емкости обрабатывают дополнительным метанолом (2 мл). Через 2 ч при 60°C анализ с помощью ВЭЖХ по-прежнему показывает малое количество остающегося исходного материала (~15%). Реакционную смесь обрабатывают дополнительным раствором 1н NaOH (30 мкл), и продолжают нагрев при 60°C. Через 4 ч при 60°C анализ с помощью ВЭЖХ показывает присутствие только микроскопического количества исходного материала (~2%). Реакционная смесь получает возможность для охлаждения до комнатной температуры, и ее концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в H2O (1 мл) и промывают EtOAc (2×1 мл). Водную фазу подкисляют 2M HCl (~pH 1-2) и экстрагируют CH2Cl2 (3×1 мл). Органические экстракты сушат посредством пропускания через слой Na2SO4 в одноразовой пипетке, объединяют и концентрируют в вакууме с получением 2 мг светлого желтовато-коричневого твердого продукта. Водную фазу обрабатывают с помощью раствора NaCl (не насыщенного) и экстрагируют EtOAc (3×1 мл). Экстракты EtOAc объединяют с экстрактами CH2Cl2 и концентрируют в вакууме с получением 6 мг светлого желтовато-коричневого твердого продукта. Анализ с помощью ВЭЖХ водной фазы по-прежнему показывает значительное количество остающегося желаемого продукта. Водную фазу насыщают NaCl и экстрагируют CH3CN (6×1 мл). [После экстракции 3×1 мл CH3CN, общая масса составляет 11 мг, а после дополнительных 3×1 мл экстракций CH3CN общая экстрагированная масса составляет 16 мг]. Растворитель удаляют в вакууме. Выделяют 4-амино-3-хлор-6-этил-5-фторпиридин-2-карбоновую кислоту (16 мг, 100%) в виде светло-коричневого твердого продукта: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,77 (с, 1H), 2,67 (квд, J=7,6, 2,7 Гц, 1H), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -143,86; ESIMS m/z 219 ([M+H]+).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНО-5-ФТОР-3-ГАЛОГЕН-6-(ЗАМЕЩЕННЫХ)ПИКОЛИНАТОВ | 2012 |
|
RU2545074C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНО-5-ФТОР-3-ГАЛОГЕН-6-(ЗАМЕЩЕННЫХ)ПИКОЛИНАТОВ | 2012 |
|
RU2542985C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНО-3-ХЛОР-5-ФТОР-6-(ЗАМЕЩЕННЫХ)ПИКОЛИНАТОВ | 2012 |
|
RU2539578C1 |
| 4-АМИНО-6-(4-ЗАМЕЩЕННЫЕ-ФЕНИЛ)-ПИКОЛИНАТЫ И 6-АМИНО-2-(4-ЗАМЕЩЕННЫЕ-ФЕНИЛ)-ПИРИМИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ГЕРБИЦИДОВ | 2014 |
|
RU2652132C2 |
| 4-АМИНО-6-(4-ЗАМЕЩЕННЫЕ-ФЕНИЛ)-ПИКОЛИНАТЫ И 6-АМИНО-2-(4-ЗАМЕЩЕННЫЕ-ФЕНИЛ)-ПИРИМИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ГЕРБИЦИДОВ | 2014 |
|
RU2771326C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНО-3-ХЛОР-5-ФТОР-6-(ЗАМЕЩЕННЫХ)ПИКОЛИНАТОВ | 2012 |
|
RU2545021C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНО-5-ФТОР-3-ХЛОР-6-(ЗАМЕЩЕННЫХ)ПИКОЛИНАТОВ | 2013 |
|
RU2653855C2 |
| 4-АМИНО-6-(ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ)ПИКОЛИНАТЫ И 6-АМИНО-2-(ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ)ПИРИМИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ ГЕРБИЦИДОВ | 2014 |
|
RU2672587C2 |
| 6-АМИНО-2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-5- ВИНИЛСИЛИЛПИРИМИДИН-4-КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ И 4-АМИНО-6-ЗАМЕЩЕННЫЕ-3-ВИНИЛСИЛИЛПИРИДИН-ПИКОЛИНОВЫЕ КИСЛОТЫ И СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ КАК ГЕРБИЦИДЫ | 2012 |
|
RU2556000C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНО-5-ФТОР-3-ГАЛОГЕН-6-(ЗАМЕЩЕННЫХ)ПИКОЛИНАТОВ | 2013 |
|
RU2632203C2 |
Изобретение относится к способу получения 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I, который включает следующие стадии: (a) приведение в контакт дифторуксусной кислоты или трифторуксусной кислоты с тритиламином или трет-бутиламином в присутствии триарилфосфина и основания триалкиламина в четыреххлористом углероде в качестве растворителя с получением 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или трет-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A); (b) приведение в контакт 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или изо-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A) с 3,3-диалкоксипроп-1-ином (Формула B), где R4 представляет собой C1-C4 алкил, в присутствии иодида меди (I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C; (c) циклизацию (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C с амином R1-CH2-NH2 Формулы D, в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре примерно от температуры окружающей среды примерно до 100°C с получением тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E; (d) снятие защиты и гидролиз тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе с получением 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F; (e) окисление 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F с помощью хлорита щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и поглотителя хлорноватистой кислоты в водном спиртовом растворителе с получением 4-амино-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы G; (f) этерификацию 4-амино-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы G соединением Формулы R3Y; и (g) галогенирование 4-амино-6-(замещенного)пиколината Формулы H с помощью источника галогена с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I. При этом X, R, R1, R2 и R3, R4 приведены в формуле изобретения. Изобретение относится к способу получения 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I, который включает следующие стадии: (a)-(d), приведенные выше; (e) галогенирование 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F с помощью источника галогена с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы J; (f) окисление 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы J с помощью хлорита щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и поглотителя хлорноватистой кислоты в водном спиртовом растворителе с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы K; и (g) этерификацию 4-амино-3-галоген-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы K соединением Формулы R3Y, с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I. Также изобретение относится к соединениям формулы А, Формулы C, Формулы E и Формулы F, где R, R1, R2, R4 приведены в формуле изобретения. Настоящие способы позволяют получить 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов и 4-амино-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов из непиридинового источника. 6 н.п. ф-лы, 32 пр.
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
.
1. Способ получения 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I
,
где
X представляет собой Cl, Br или I,
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, тиазола или тетрагидрофурана, C2-C4 алкенил, фенил, арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила, или гетероарилалкил, выбранный из группы, состоящей из тиазол-2-илметила или тиофен-2-илметила, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
R2 представляет собой H или F, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси C7-C11 арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила,
который включает следующие стадии:
a) приведение в контакт дифторуксусной кислоты или трифторуксусной кислоты с тритиламином или трет-бутиламином в присутствии триарилфосфина и основания триалкиламина в четыреххлористом углероде в качестве растворителя с получением 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или трет-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A)
,
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F;
b) приведение в контакт 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или изо-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A) с 3,3-диалкоксипроп-1-ином (Формула B)
,
где R4 представляет собой C1-C4 алкил,
в присутствии иодида меди (I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C
,
где R, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
c) циклизацию (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C с амином Формулы D
,
где R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, выбранный из группы состоящей из пиридина, тиазола или тетрагидрофурана, C2-C4 алкенил, фенил, арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила, или гетероарилалкил, выбранный из группы, состоящей из тиазол-2-илметила или тиофен-2-илметила, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси, в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре примерно от температуры окружающей среды примерно до 100°C с получением тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E
,
где R, R1, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
d) снятие защиты и гидролиз тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе с получением 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F
,
где R1 и R2 являются такими, как определено ранее;
e) окисление 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F с помощью хлорита щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и поглотителя хлорноватистой кислоты в водном спиртовом растворителе с получением 4-амино-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы G
,
где R1 и R2 являются такими, как определено ранее;
f) этерификацию 4-амино-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы G соединением Формулы
,
где
Y представляет собой OH, Cl, Br или I, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси C7-C11 арилалкил, выбранный из группы состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила, с получением 4-амино-6-(замещенного)пиколината Формулы H
,
где R1, R2 и R3 являются такими, как определено ранее; и
g) галогенирование 4-амино-6-(замещенного)пиколината Формулы H с помощью источника галогена с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I.
2. Способ получения 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I
,
где
X представляет собой Cl, Br или I,
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл выбранный из группы, состоящей из пиридина, тиазола или тетрагидрофурана, C2-C4 алкенил, фенил, арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила или гетероарилалкил, выбранный из группы, состоящей из тиазол-2-илметила или тиофен-2-илметила, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
R2 представляет собой H или F, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси C7-C11 арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила,
который включает следующие стадии:
a) приведение в контакт дифторуксусной кислоты или трифторуксусной кислоты с тритиламином или трет-бутиламином в присутствии триарилфосфина и основания триалкиламина в четыреххлористом углероде в качестве растворителя с получением 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или трет-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A)
,
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F;
b) приведение в контакт 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или изо-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A) с 3,3-диалкоксипроп-1-ином (Формула B)
,
где R4 представляет собой C1-C4 алкил,
в присутствии иодида меди (I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C
,
где R, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
c) циклизацию (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C с амином Формулы D
,
где
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, тиазола или тетрагидрофурана, C2-C4 алкенил, фенил, арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила, или гетероарилалкил, выбранный из группы, состоящей из тиазол-2-илметила или тиофен-2-илметила, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре примерно от температуры окружающей среды примерно до 100°C с получением тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E
,
где R, R1, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
d) снятие защиты и гидролиз тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе с получением 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F
,
где R1 и R2 являются такими, как определено ранее;
e) галогенирование 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F с помощью источника галогена с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы J
,
где R1, R2 и X являются такими, как определено ранее;
f) окисление 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы J с помощью хлорита щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и поглотителя хлорноватистой кислоты в водном спиртовом растворителе с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы K
,
где R1, R2 и X являются такими, как определено ранее; и
g) этерификацию 4-амино-3-галоген-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы K соединением Формулы
,
где
Y представляет собой OH, Cl, Br или I, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси C7-C11 арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила, с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I.
3. Соединение
,
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F.
4. Соединение Формулы C
,
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F, и
R4 представляет собой C1-C4 алкил.
5. Соединение Формулы E
,
где
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, пиридин, тетерагидрофуран, фенил, арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила, или тиазолметил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5,
R2 представляет собой H или F, и
R4 представляет собой C1-C4 алкил.
6. Соединение Формулы F
,
где
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, пиридин, тетрагидрофуран или фенил, арилалкил, выбранный из группы, состоящей из бензила, 2-метилнафтила, 1- или 2-фенетила, или тиазолметил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси, и
R2 представляет собой F.
| Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
| БД REGISTRY [онлайн] RN 1289131-06-1, RN 1289012-95-8, RN 1289177-18-9, RN 128907-03-9, RN 1289170-38-2, RN 1289148-24-8, 02.11.2011 найдено в STN; DATABASE pubchem [Online] NCBI; 2007.12.05, Database accession no.CID 23131341 | |||
| US 7432227 B2, 07.10.2008 | |||
| ZIXIAN CHEN et al.: "Selective synthesis of poly-substituted fluorine-containing pyridines and dihydropyrimidines via cascade C-F bond cleavage protocol", ORG.BIOMOL.CHEM., 2011, vol.9(16), p.5682-5691 | |||
| Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем | 1924 |
|
SU2012A1 |
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
| Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем | 1924 |
|
SU2012A1 |
| 4-АМИНОПИКОЛИНАТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ГЕРБИЦИДОВ | 2001 |
|
RU2220959C1 |
| YONG-MING WU et al.: "Facile synthesis of fluorinated alpha-imino alkynes by the coupling reaction of imidoyl iodides with terminal alkynes", JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY, 2006, v.127(2), p.218-222. | |||
