ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ЦИСТИТА И СПОСОБ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ЦИСТИТА Российский патент 2018 года по МПК A61K33/38 A61P13/10 

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, а именно к применению лекарственного средства - гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина в качестве лекарственного средства в комплексной терапии хронического цистита, а также к способу комплексной терапии хронического цистита с использованием гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина.

Цистит - это серьезная проблема женского здоровья, характеризующаяся инфекционно-воспалительными изменениями стенки мочевого пузыря с преимущественным поражением его слизистой оболочки [1].

Проблема лечения цистита у женщин имеет важное социальное значение: 57% пациенток находятся в трудоспособном возрасте, у 40% длительность заболевания колеблется по срокам от 1 до 5 лет, а средний возраст составляет 35 лет.

Наиболее частым (80-90%) микробным возбудителем является кишечная палочка, которая обладает высокими патогенными и адаптивными возможностями, вызывая феномен адгезии, обладает высокой скоростью размножения, вызывает выработку аммиака, ослабляя иммунитет и нарушая функцию гладкомышечных волокон мочевыводящих путей.

По клиническому течению цистит может быть острым и хроническим. Наиболее сложная в плане лечения является хроническая форма течения. К сожалению, 40% женщин не обращаются своевременно за медицинской помощью, считая цистит «пустяковой» болезнью. Кроме того, несвоевременное и неадекватное лечение создают условия для частого рецидирования. Известно, что после завершения лечения 60% женщин отмечают рецидив инфекции в течение 3-4 месяцев. Следует отметить и тот факт, что женщины с симптомами цистита, не желая тратить время на посещение врача, пользуются рекомендациями провизоров, что безусловно отражается на результатах лечения.

В четверти случаев рецидив возникает вследствие происходящей адгезии бактерий (проникновение в подслизистый слой). Адгезия микроорганизмов реализуется в два этапа:

1 этап - повреждение гликокаликса и контакт с клеточной мембраной (начальный этап);

2 этап - существование бактерии единым комплексом (гликокаликсом) с клеткой хозяина (персистенция).

Персистенция лежит в основе асимптоматической бактериурии и периодически возникающей агрессии микроорганизмов против клеток хозяина, вызывая рецидив хронического цистита.

Роль микроорганизмов в генезе хронического цистита заключается в нарушении структуры коллагеновых волокон соединительной ткани собственной пластинки слизистой оболочки и под слизистого слоя. В результате происходит деполимеризация гликозаминогликанового слоя, нарушается сосудистая проницаемость и микроциркуляция слизистого и подслизистого слоев, приводящая к деструкции уротелиоцитов. Перестройка соединительной ткани является плацдармом для развития гиперпластических, пролиферативных, метапластических и дипластических изменений переходного эпителия при хроническом цистите.

Из уровня техники известен комплексный подход в лечении рецидивирующей инфекции мочевых путей, заключающийся в назначении антибактериальной терапии, применении стабилизаторов гликозаминогликанового слоя, иммунотерапии и применении фитопрепаратов.

Однако не всегда возможно применение дорогостоящих препаратов в лечении хронического цистита, поэтому в урологических стационарах чаще используется, в дополнение к антибактериальной и сосудистой терапии, местное лечение - инстилляции в мочевой пузырь раствора соединения - производного серебра, например колларгола (наиболее близкий аналог изобретения - прототип).

Колларгол - лекарственное средство на основе серебра с антисептическим эффектом. Препарат обладает противовоспалительным, бактерицидным, вяжущим (уменьшение продукции слизи) действием. Содержит 70% серебра и 30% альбумина, который предназначен для соединения молекул серебра между собой и поддержания их в активном состоянии. Для инстилляций используется 1%-ный водный раствор с экспозицией 15-20 минут.

Недостаток «старого», давно применяющего способа лечения хронического цистита с использованием инстилляций колларгола заключается в том, что раствор колларгола вызывает ожог слизистой оболочки мочевого пузыря легкой степени и восстановление ее после местного лечения происходит длительное время, что, безусловно, отражается на сохранении учащенного мочеиспускания и резей, еще какое-то время после лечения.

Технической задачей, на решение которой направлено изобретение является разработка нового, эффективного способа лечения хронического цистита с использованием известного лекарственного средства лишенного недостатка прототипа.

Техническим результатом изобретения является:

1. Усиление процесса регенерации слизистой оболочки мочевого пузыря, приводящее к улучшению состояния слизистой оболочки мочевого пузыря и показателей мочеиспускания;

2. Реализация нового назначения известного лекарственного средства.

Технический результат изобретения достигается за счет включения в комплексную терапию цистита известного лекарственного средства с международным непатентованным наименованием - гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин. Торговое наименование лекарственного препарата в форме таблеток, производимого в России из указанного активного вещества, зарегистрированного в различных странах мира в качестве товарного знака - Ксимедон. Дженериков лекарственного препарата «Ксимедон» в мире нет.

Гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин ускоряет процессы регенерации тканей и сокращает сроки заживления ожоговой поверхности, улучшает приживление кожных трансплантатов при аутодермопластике. Способствует нормализации соотношения между содержанием фибриногена в крови и ее фибринолитической активностью. Улучшает регионарное кровообращение. Нормализует иммунную систему, повышает фагоцитарную активность Т-лимфоцитов и неспецифическую резистентность организма. Стимулирует эритро- и лейкопоэз, клеточные и гуморальные факторы защиты, оказывает противовоспалительное и антимикробное действие [2].

До настоящего времени не известно применение гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина в урологии для лечения цистита.

Авторы настоящего изобретения, учитывая свойства гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина, как лекарственного средства, усиливающего процесс регенерации, обладающего одновременно бактерицидным и бактериостатическим действием, предположили, что включение гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина в комплексную терапию хронического цистита позволит ускорить процесс регенерации слизистой оболочки мочевого пузыря после лечения антимикробными препаратами и инстилляции раствора колларгола.

Для проведения клинического исследования на базе урологической клиники им. А.В. Вишневского г. Казани были отобраны 30 пациенток с подтвержденным диагнозом хронический цистит с частотой рецидива не менее трех раз в год в возрасте от 20 до 70 лет. Средний возраст составил 46,0±2,7 лет (таблица 1).

У большинства пациенток (70%) заболевание возникло в возрасте от 25 до 50 лет (трудоспособный возраст), характеризовалось длительностью течения 1-15 лет (таблица 2) с частотой рецидива от 3 до 7 эпизодов. Длительность максимального без рецидивного течения составила 6 лет, минимального 2-3 месяца.

Характеристика жалоб пациенток представлена в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, основными жалобами пациенток были учащенное и болезненное мочеиспускание с чувством жжения и неполного опорожнения мочевого пузыря. Учащенное мочеиспускание в ночное время (ноктурия) имело место у 77% пациенток, что сказывалось на общем самочувствии.

Лабораторные исследования, проведенные всем пациенткам до лечения, не выявили патологических изменений в клиническом анализе крови.

При исследовании мочи установлены изменения, характерные для инфекционно-воспалительного процесса в органах мочевыводящей системы (таблица 4).

По данным таблицы 4 в общем анализе мочи у 23 (78%) пациенток содержание лейкоцитов было более 12 в поле зрения; в анализе мочи по Нечипоренко содержание лейкоцитов от 5 до 12 тыс. в 1 мл.; у 11 человек (36%) отмечено наличие эритроцитов.

По результатам бактериологического исследования установлено, что чаще возбудителем инфекционно-воспалительного процесса в мочевом пузыре была кишечная палочка - 38%, хотя высевалась и другая микрофлора, у шести пациенток микрофлора не выявлена (таблица 5).

Лечение пациенток проводили следующим образом. Назначались антимикробные препараты (антибиотики и/или антибактериальные препараты) в соответствии с чувствительностью к препаратам, либо использовались антимикробные препараты, рекомендуемые Федеральными клиническими рекомендациями (Перепанова Т.С., 2015 г.)

Далее назначалось местное лечение - инстилляции раствором производного серебра, а затем принимался лекарственный препарат «Ксимедон» с активным веществом гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин в количестве 1,5 г в сутки (500 мг 3 раза в сутки) в течение 30 дней.

Через 15 дней после начала лечения пациентки проходили промежуточный контроль. Через две недели после начала лечения уже отмечалась положительная динамика в симптоматике, лабораторных анализах и других методах контрольного обследования.

Через 30 дней все 30 пациенток завершили лечение. Контрольное обследование через 30 дней позволило установить, что комплексная терапия хронического цистита по вышеуказанной схеме лечения с включением лекарственного средства гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин с целью регенерации слизистой оболочки мочевого пузыря оказалось эффективным. Не желательных явлений, связанных с приемом препарата «Ксимедон», не выявлено. Жалобы, характерные для цистита, отсутствуют.

В таблице 6 показана динамика изменения показателей до лечения во время лечения и после лечения, иллюстрирующая эффективность проведенного лечения с использованием лекарственного средства гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин.

Согласно таблице 6 число мочеиспусканий сократилось в два раза (с 12,3±2,1 до 6,4±1,2) и соответствует нормальным суточным показателям. Отсутствуют ургентные позывы, неудержание мочи и мочеиспускание в ночное время (ноктурия). В три раза уменьшился средний объем остаточной мочи у большинства пациенток. Толщина стенки мочевого пузыря в наполненном состоянии уменьшилась практически в два раза и соответствует нормальным значениям (3,5±3).

Эффективность лечения хронического цистита с включением в комплексную терапию гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина анализировалось в сравнении с традиционным вышеуказанным способом лечения - прием антимикробного препарата в сочетании с инсталляцией раствора соединения - производного серебра в мочевой пузырь.

В урологической клинике им. А.В. Вишневского г. Казани накоплен большой массив статической информации по вопросу лечения пациенток традиционным способом, включающим прием антимикробного препарата и инстилляции раствора соединения - производного серебра в мочевой пузырь. Такие пациентки имели рецидивы 2-3 раза в год и неоднократно поступали в урологическую клинику в периоды рецидивирования воспалительного процесса. Для оценки эффективности лечения в сравнении были выбрано несколько критериев (по которым можно корректно провести сравнение): количество мочеиспусканий, ноктурия (количество мочеиспусканий в ночное время), количество ургентных мочеиспусканий, гиперемия, лейкоцитурия (таблица 7).

Таблица 7 - Сравнительный анализа результатов лечения хронического цистита с применением гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина (основная группа) и без его применения (контрольная группа)

Как видно из таблицы 7, количество мочеиспусканий через 30 дней лечения у основной группы составляет 6,4±1,2 раз, в то время как у контрольной группы 9,1±1,9 раз. У основной группы отсутствуют ночные и ургентные мочеиспускания, отсутствуют гиперемия и лейкоцитурия, что в комплексе свидетельствует о более высокой эффективности лечения у основной группы пациенток по сравнению с контрольной группой.

У пациенток контрольной группы рецидив возникал 2-3 раза в год. У пациенток основной группы, принимавших гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин, через 10 месяцев после начала лечения рецидивы не зафиксированы.

Таким образом, можно сделать вывод, что технический результат изобретения достигается - реализуется новое назначение известного лекарственного средства гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина - в комплексной терапии хронического цистита. Новый способ лечения хронического цистита ускоряет процесс регенерации слизистой оболочки мочевого пузыря, что приводит к улучшению состояния слизистой оболочки мочевого пузыря и показателей мочеиспускания.

Список использованной литературы

1. Отчет о клиническом исследовании препарата «Ксимедон» в лечении хронического цистита у женщин (главный координатор профессор М.Э. Ситдыкова).

2. Инструкция по применению лекарственного препарата «Ксимедон».

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для комплексной терапии хронического цистита. Проводится комплексная терапия, включающая антимикробные препараты, инстилляции раствора соединения - производного серебра и прием гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина. При этом гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин применяют внутрь в дозе 1.5 г в сутки (по 0,5 г 3 раза в день) в виде таблеток. Группа изобретений обеспечивает расширение арсенала терапевтических средств. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 7 табл.

1. Применение гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина в количестве 1,5 г в сутки в качестве лекарственного средства в комплексной терапии хронического цистита.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин принимается по 0,5 г три раза в сутки.

3. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин принимается перорально.

4. Применение по п. 3, отличающееся тем, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин принимается в форме таблеток.

5. Способ комплексной терапии хронического цистита, включающий введение пациенту эффективного количества антимикробного лекарственного препарата, инстилляцию раствора соединения - производного серебра в мочевой пузырь, отличающийся тем, что дополнительно включает введение пациенту гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина в количестве 1,5 г в сутки.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин вводится по 0,5 г три раза в сутки.

7. Способ по п. 5 или 6, отличающийся тем, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин вводится перорально.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин вводится в форме таблеток.