ПРОЗРАЧНЫЙ ВОДНЫЙ РАСТВОР Российский патент 2018 года по МПК A61K31/427 A61K47/18 A61K47/30 A61P27/02 

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к способу осветления водного жидкого препарата, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и к прозрачному водному жидкому препарату, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, который является превосходным по стабильности при консервировании.

Уровень техники

[0002] Сообщается, что (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль (ниже иногда сокращенно будет упоминаться как “соединение A”) представляет собой лекарственный препарат, имеющий действие агониста рецептора, активируемого пролифератором пероксисом δ (ниже иногда сокращенно будет упоминаться как PPAR) (см. патентный документ 1). В дополнение к этому, патентный документ 2 описывает, что соединение A представляет собой агонист PPAR δ и является полезным в качестве промотора пролиферации эпителиальных клеток мейбомиевой железы или эпителиальных клеток роговицы.

[Список документов]

[Патентные документы]

[0003]Патентный документ 1: WO 03/033493

Патентный документ 2: WO 2008/143254

Сущность изобретения

Проблемы, которые должны решаться с помощью изобретения

[0004]

В качестве консерванта для водных жидких препаратов, таких как офтальмологические растворы, и тому подобное, чаще всего используют бензалконий хлорид (ниже сокращенно будет упоминаться как BAK). BAK, катионные частицы, как известно, вызывают взаимодействие, такое как образование соли, и тому подобное, с соединением, имеющим анионную группу, такую как карбокси группа, и тому подобное, что может вызывать беловатое помутнение в водных жидких препаратах.

Средства решения проблемы

[0005]

Авторы настоящего изобретения осуществили интенсивные исследования в попытке решить рассмотренные выше проблемы и обнаружили, что бесцветный, прозрачный водный жидкий препарат, не содержащий беловатого помутнения и превосходный по стабильности при консервировании, может быть получен посредством добавления конкретной концентрации BAK, имеющего алкильную группу с конкретной длиной цепи, самого по себе или в виде смеси множества BAK, имеющих алкильные группы с различными длинами цепей, в водный жидкий препарат, содержащий соединение A в качестве активного ингредиента, что дает в результате завершение настоящего изобретения.

[0006]Соответственно, настоящее изобретение относится к

[1] водному жидкому препарату, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и бензалконий хлорид, представленный формулой

[0007]

[0008]

где R представляет собой алкильную группу, имеющую 8-18 атомов углерода, которая имеет коэффициент пропускания на длине волны 600 нм не меньше, чем 98%,

[2] водному жидкому препарату по рассмотренному выше пункту [1], где (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль имеет концентрацию, выбранную из диапазона от нижней предельной концентрации примерно 0,0002% масс./объем и до верхней предельной концентрации примерно 0,05% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,

[3] водному жидкому препарату по рассмотренным выше пунктам [1] или [2], где R представляет собой алкильную группу, имеющую 8 атомов углерода, и бензалконий хлорид, содержащийся в нем, имеет концентрацию ниже, чем 0,05% масс./объем или выше, чем 0,1% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,

[4] водному жидкому препарату по рассмотренным выше пунктам [1] или [2], где R представляет собой алкильную группу, имеющую 10 атомов углерода, и бензалконий хлорид, содержащийся в нем, имеет концентрацию ниже, чем 0,05% масс./объем или выше, чем 0,1% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,

[5] водному жидкому препарату по рассмотренным выше пунктам [1] или [2], где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, и бензалконий хлорид, содержащийся в нем, имеет концентрацию ниже, чем 0,003% масс./объем или выше, чем 0,01% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,

[6] водному жидкому препарату по рассмотренным выше пунктам [1] или [2], где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, и бензалконий хлорид, содержащийся в нем, имеет концентрацию ниже, чем 0,001% масс./объем или выше, чем 0,002% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,

[7] водному жидкому препарату по рассмотренным выше пунктам [1] или [2], где R представляет собой алкильную группу, имеющую 16 атомов углерода, и бензалконий хлорид, содержащийся в нем, имеет концентрацию иную, чем 0,001% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,

[8] водному жидкому препарату по рассмотренным выше пунктам [1] или [2], где R бензалконий хлорид представляет собой алкильную группу, имеющую 18 атомов углерода,

[9] водному жидкому препарату по рассмотренным выше пунктам [1] или [2], где бензалконий хлорид содержит бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, и бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, и общая концентрация бензалкония хлорида по отношению к общему количеству водного жидкого препарата составляет меньше, чем 0,001% масс./объем или выше, чем 0,002% масс./объем,

[10] водному жидкому препарату по любому из рассмотренных выше пунктов [1]-[9], дополнительно содержащему поверхностно-активное вещество,

[11] водному жидкому препарату по рассмотренному выше пункту [10], где поверхностно-активное вещество представляет собой тилоксапол,

[12] водному жидкому препарату по любому из рассмотренных выше пунктов [1]-[11], который предназначен для офтальмологии,

[13] водному жидкому препарату по рассмотренному выше пункту [12], который представляет собой офтальмологический раствор,

[14] офтальмологическому раствору, содержащему (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, бензалконий хлорид, представленный формулой

[0009]

[0010]

где R представляет собой алкильную группу, имеющую 8-18 атомов углерода, и тилоксапол, который имеет коэффициент пропускания на длине волны 600 нм не меньше, чем 98%,

[15] способ осветления водного жидкого препарата, содержащего (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, включающий добавление бензалкония хлорида, представленного формулой

[0011]

[0012]

где R представляет собой алкильную группу, имеющую 8-18 атомов углерода,

[16] способу по рассмотренному выше пункту [15], где бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 8 атомов углерода, добавляют при концентрации меньше, чем 0,05% масс./объем или выше, чем 0,1% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,

[17] способу по рассмотренному выше пункту [15], где бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 10 атомов углерода, добавляют при концентрации меньше, чем 0,05% масс./объем или выше, чем 0,1% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,

[18] способу по рассмотренному выше пункту [15], где бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, добавляют при концентрации меньше, чем 0,003% масс./объем или выше, чем 0,01% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,

[19] способу по рассмотренному выше пункту [15], где бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, добавляют при концентрации меньше, чем 0,001% масс./объем или выше, чем 0,002% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,

[20] способу по рассмотренному выше пункту [15], где бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 16 атомов углерода, добавляют при концентрации иной, чем 0,001% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата,

[21] способу по рассмотренному выше пункту [15], где добавляют бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 18 атомов углерода, и

[22] способу по рассмотренному выше пункту [15], где смесь одновременно содержит бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, и бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, при концентрации меньше чем 0,001% масс./объем или выше, чем 0,002% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

Воздействие изобретения

[0013]

В соответствии с настоящим изобретением, может быть предложен бесцветный прозрачный водный жидкий препарат, содержащий соединение A, пригодное для использования в качестве терапевтического агента для таких заболеваний, как дисфункция мейбомиевой железы, эпителиальное расстройство роговицы, сухость глаз и тому подобное, и способ его приготовления.

Описание вариантов осуществления

[0014]

Настоящее изобретение дополнительно объясняется в деталях далее.

[0015]

В настоящем описании, если не указано конкретно, % масс./объем обозначает процент масс. на объем в Japanese Pharmacopoeia, 16th Edition. Если не указано конкретно, контактная линза охватывает любой тип контактной линзы, такой как твердая, твердая проницаемая для кислорода, мягкая и тому подобное.

[0016]

В настоящем описании, водный раствор, являющийся “прозрачным”, означает, если не указано конкретно, состояние с коэффициентом пропускания света на длине волны 600 нм не меньше, чем 98%, где бесцветный раствор указывается как “бесцветный, прозрачный”. В дополнение к этому, состояние коэффициента пропускания света водным раствором меньше, чем 98,0% указывается как состояние мутности, то есть состояние беловатого помутнения.

[0017]

В настоящем изобретении, BAK означает соединение, имеющее химическую структуру, представленную формулой

[0018]

[0019]

где R представляет собой алкильную группу, имеющую 8-18 атомов углерода. Соединение охватывает не только отдельное соединение, где R представляет собой только лишь алкильные группы, имеющие одинаковую длину цепи, но также и смесь множества соединений, где R представляет собой алкильные группы, имеющие разные длины цепей.

[0020]

Japanese, US и European Pharmacopoeias определяют это следующим образом.

[0021]

The Japanese Pharmacopoeia, 16th Edition, определяет, что BAK показан с помощью [C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]Cl, где R представляет собой C₈H₁₇ - C₁₈H₃₇ и состоит, главным образом, из C₁₂H₂₅ и C₁₄H₂₉.

[0022]

The US Pharmacopoeia определяет, что BAK представляет собой смесь алкилбензилдиметиламмония хлорида, показанная как [C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]Cl, где R представляет собой смесь всех или некоторых алкильных групп, каждая из них имеет цепь длиннее чем C₈H₁₇, и она в основном состоит из C₁₂H₂₅, C₁₄H₂₉ и C₁₆H₃₃.

[0023]

The European Pharmacopoeia определяет, что она представляет собой смесь алкилбензилдиметиламмония хлорида, где алкильная группа имеет длину цепи от C8 до C18.

[0024]

Смесь множества BAK, где R имеет алкильные группы, имеющие различные длины цепей, является доступной, например, как Sanisol C (производится Kao Corporation), Osvan S (производится Nihon Pharmaceutical Co., Ltd.), Benzalkonium Chloride Solution 50% Ph. Eur., USP/NF (производится FeF Chemicals A/S), и тому подобное.

Соединение, где R представляет собой алкильную группу с любой цепью из C₈H₁₇ - C₁₈H₃₇ (конкретно, например, C₁₀H₂₁, C₁₂H₂₅, C₁₄H₂₉, C₁₆H₃₃, C₁₈H₃₇, и тому подобное) является коммерчески доступным как отдельное соединение. Например, она является доступной как бензилдиметилдециламмоний хлорид (R=C₁₀H₂₁) (SIGMA-ALDRICH), бензилдиметилдодециламмоний хлорид (R=C₁₂H₂₅) (Fluka), бензилдиметилтетрадециламмоний хлорид (R=C₁₄H₂₉) (Fluka), бензилдиметилгексадециламмоний хлорид гидрат (R=C₁₆H₃₃) (Acros Organics), бензилдиметилстеариламмоний хлорид гидрат (R=C₁₈H₃₇) (производится Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и тому подобное.

[0025]

Водный жидкий препарат по настоящему изобретению можно использовать при лечении таких заболеваний, как дисфункция мейбомиевой железы, эпителиальное расстройство роговицы, сухость глаз и тому подобное, благодаря действию агониста PPAR δ соединения A.

[0026]

Соединение A, используемое в настоящем изобретении, включает любую фармацевтически приемлемую соль. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают, но, не ограничиваясь этим, соли с неорганическим основанием, такие как соль натрия, калия, кальция, магния, алюминия и тому подобное, соль аммония, соли с органическим основанием, таким как метиламин, триэтиламин, диэтиламин, морфолин, пиперазин, пирролидин, пиколин, этаноламин, лизин, аргинин и тому подобное. Соединение A может быть получено, например, в соответствии со способом, описанным в WO 03/033493, или со способом аналогичным ему.

[0027]

В водном жидком препарате по настоящему изобретению, отношение соединения A, которое должно добавляться, не является как-либо ограниченным, постольку, поскольку может быть получено воздействие по настоящему изобретению. Например, нижний предел, как правило, составляет примерно 0,00001% масс./объем, предпочтительно, примерно 0,0001% масс./объем, особенно предпочтительно, примерно 0,0002% масс./объем, наиболее предпочтительно, примерно 0,0005% масс./объем, и верхний предел, как правило, составляет примерно 1% масс./объем, предпочтительно, примерно 0,1% масс./объем, особенно предпочтительно, примерно 0,05% масс./объем, наиболее предпочтительно, примерно 0,005% масс./объем, по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

[0028]

Прозрачный водный жидкий препарат по настоящему изобретению может быть получен посредством добавления и растворения соединения A в водном растворе с конкретной концентрацией BAK.

[0029]

Отношение содержания BAK, которое должно использоваться в водном жидком препарате по настоящему изобретению, может определяться соответствующим образом в соответствии с формой введения и количеством соединения A, которое должно добавляться. Верхний предел составляет примерно 5% масс./объем, и нижний предел составляет примерно 0,0001% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата. Когда он используется в качестве водного офтальмологического жидкого препарата, верхний предел составляет примерно 0,02% масс./объем, и нижний предел составляет примерно 0,0001% масс./объем, по отношению к общему количеству водного жидкого препарата. Использование BAK при концентрации выше, чем верхний предел не является предпочтительным, поскольку усиливается раздражение глаза и можно вызвать расстройство роговицы. При концентрации ниже, чем нижний предел, BAK не функционирует в достаточной степени в качестве консерванта.

[0030]

Количество BAK, необходимое для приготовления прозрачного водного жидкого препарата по настоящему изобретению, определяется следующим образом в соответствии с количеством атомов углерода алкильной группы R BAK.

[0031]

В водном жидком препарате, содержащем BAK, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 8 атомов углерода (C₈H₁₇) (ниже сокращенно будет упоминаться как BAK-C₈), концентрация BAK-C₈ составляет меньше, чем 0,05% масс./объем (предпочтительно, не больше, чем 0,03% масс./объем, более предпочтительно, не больше, чем 0,01% масс./объем) или выше, чем 0,1% масс./объем (предпочтительно, не меньше, чем 0,2% масс./объем, более предпочтительно, не меньше, чем 0,5% масс./объем) по отношению к общему количеству водного жидкого препарата. Когда он используется в качестве офтальмологического водного жидкого препарата, концентрация BAK-C₈ составляет не больше, чем 0,02% масс./объем (предпочтительно, находится в пределах от не меньше, чем 0,0005% масс./объем и до не больше, чем 0,01% масс./объем) по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

[0032]

В водном жидком препарате, содержащем BAK, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 10 атомов углерода (C₁₀H₂₁) (ниже сокращенно будет упоминаться как BAK-C₁₀), концентрация BAK-C₁₀ составляет меньше, чем 0,05% масс./объем (предпочтительно, не больше, чем 0,03% масс./объем, более предпочтительно, не больше, чем 0,01% масс./объем) или выше, чем 0,1% масс./объем (предпочтительно, не меньше, чем 0,2% масс./объем, более предпочтительно, не меньше, чем 0,5% масс./объем) по отношению к общему количеству водного жидкого препарата. Когда он используется в качестве офтальмологического водного жидкого препарата, концентрация BAK-C₁₀ составляет не больше, чем 0,02% масс./объем (предпочтительно, находится в пределах от не меньше, чем 0,0005% масс./объем и до не больше, чем 0,01% масс./объем) по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

[0033]

В водном жидком препарате, содержащем BAK, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода (C₁₂H₂₅) (ниже сокращенно будет упоминаться как BAK-C₁₂), концентрация BAK-C₁₂ составляет меньше, чем 0,003% масс./объем (предпочтительно, не больше, чем 0,002% масс./объем) или выше, чем 0,01% масс./объем (предпочтительно, не меньше, чем 0,02% масс./объем) по отношению к общему количеству водного жидкого препарата. Когда он используется в качестве офтальмологического водного жидкого препарата, концентрация BAK-C₁₂ составляет меньше, чем 0,003% масс./объем (предпочтительно, находится в пределах от не меньше, чем 0,0005% масс./объем и до не больше, чем 0,002% масс./объем) или выше, чем 0,01% масс./объем (предпочтительно, находится в пределах от не ниже чем 0,01% масс./объем и до не больше, чем 0,02% масс./объем), по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

[0034]

В водном жидком препарате, содержащем BAK, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода (C₁₄H₂₉) (ниже сокращенно будет упоминаться как BAK-C₁₄), концентрация BAK-C₁₄ составляет меньше, чем 0,001% масс./объем или выше, чем 0,002% масс./объем (предпочтительно, не меньше, чем 0,003% масс./объем, более предпочтительно, не меньше, чем 0,005% масс./объем) по отношению к общему количеству водного жидкого препарата. Когда он используется в качестве офтальмологического водного жидкого препарата, концентрация BAK-C₁₄ составляет меньше, чем 0,001% масс./объем (предпочтительно, находится в пределах от не меньше, чем 0,0005% масс./объем и до меньше, чем 0,001% масс./объем) или выше, чем 0,002% масс./объем (предпочтительно, находится в пределах от не меньше, чем 0,005% масс./объем и до не больше, чем 0,02% масс./объем), по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

[0035]

В водном жидком препарате, содержащем BAK, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 16 атомов углерода (C₁₆H₃₃) (ниже сокращенно будет упоминаться как BAK-C₁₆), концентрация BAK-C₁₆ выбирается из диапазона иного, чем 0,001% масс./объем (предпочтительно, меньше, чем 0,001% масс./объем или не меньше, чем 0,002% масс./объем) по отношению к общему количеству водного жидкого препарата. Когда он используется в качестве офтальмологического водного жидкого препарата, концентрация BAK-C₁₆ предпочтительно находится в пределах от не меньше, чем 0,0005% масс./объем и до меньше, чем 0,001% масс./объем или от не меньше, чем 0,002% масс./объем и до не больше, чем 0,02% масс./объем, по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

[0036]

В водном жидком препарате, содержащем BAK, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 18 атомов углерода (C₁₈H₃₇) (ниже сокращенно будет упоминаться как BAK-C₁₈), бесцветный прозрачный водный жидкий препарат может быть получен независимо от концентрации BAK-C₁₈, который должен добавляться. Когда он используется в качестве офтальмологического водного жидкого препарата, концентрация BAK-C₁₈ может определяться произвольно в пределах предпочтительного диапазона от не меньше, чем 0,0005% масс./объем и до не больше, чем 0,02% масс./объем по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

[0037]

Когда в качестве BAK используют смесь множества соединений, где R имеет алкильные группы, имеющие различную длину цепи, диапазон концентраций, который не вызывает беловатого помутнения, может быть определен посредством вычисления концентрации каждого BAK, имеющего алкильную группу R с каждым количеством атомов углерода при концентрации добавления как смеси BAK и рассмотрения диапазона концентраций, обеспечивающего прозрачный водный жидкий препарат, когда каждый BAK с каждой длиной алкильной цепи добавляется по отдельности.

[0038]

Когда они присутствуют как смесь множества соединений, имеющих алкильные группы R, имеющие различную длину цепи (смесь BAK), отношение смешивания соответствующих BAK, имеющих алкильные группы R с каждым количеством атомов углерода, не является как-либо ограниченным. Предпочтительной в качестве BAK является смесь BAK-C₁₂ и BAK-C₁₄ или смесь BAK-C₁₂, BAK-C₁₄ и BAK-C₁₆.

[0039]

Соответствующий диапазон pH в водном жидком препарате по настоящему изобретению изменяется в зависимости от места нанесения, формы дозировки и тому подобное и составляет, как правило, примерно 6,0-8,6. pH может регулироваться с использованием буферного агента, регулятора pH и тому подобное, описанных ниже, и в соответствии со способом, известным в данной области техники.

[0040]

Различные добавки, такие как буферный агент, изотонический агент, солюбилизирующий агент, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, хелатирующий агент, охлаждающий агент, загущающий агент, регулятор pH и тому подобное, могут добавляться по необходимости к водному жидкому препарату по настоящему изобретению.

[0041]

Примеры буферного агента включают известные буферы на основе борной кислоты (боракс и тому подобное), цитратный буфер (цитрат натрия и тому подобное), карбонатный буфер (бикарбонат натрия, карбонат натрия и тому подобное), тартратный буфер (тартрат натрия и тому подобное), глюконатный буфер (глюконат натрия и тому подобное), ацетатный буфер (ацетат натрия и тому подобное), фосфатный буфер (натрий моногидрогенофосфат, натрий дигидрогенфосфат и тому подобное), различные аминокислоты, такие как глутаминовая кислота, эпсилон аминокапроновая кислота и тому подобное, Tris буфер, буфер Гуда(MES, MOPS, PIPES, HEPES, BES, TES и тому подобное), и так далее, или их сочетание.

[0042]

Примеры изотонического агента включают многовалентные спирты, такие как сорбитол, глюкоза, маннитол, глицерин, пропиленгликоль, и тому подобное, соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия, и тому подобное, борную кислоту, и тому подобное.

[0043]

Примеры солюбилизирующих агентов включают поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, натрий карбоксиметилцеллюлозу, глицерин и тому подобное.

[0044]

Хотя поверхностно-активное вещество не является как-либо ограниченным, предпочтительными являются, например, неионные поверхностно-активные вещества, такие как тилоксапол, полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло 60, полисорбат 80, полисорбат 20, полиоксил 40 стеарат, окстоксинол, и тому подобное. Среди них, тилоксапол является особенно предпочтительным, поскольку он может улучшать стабильность соединения A в водном жидком препарате.

[0045]

Когда тилоксапол добавляют в качестве поверхностно-активного вещества к водному жидкому препарату по настоящему изобретению, количество тилоксапола, которое должно добавляться, может определяться соответствующим образом в соответствии с количеством соединения A, которое должно добавляться. Нижний предел тилоксапола, как правило, составляет примерно 0,001% масс./объем, предпочтительно, примерно 0,01% масс./объем, более предпочтительно, примерно 0,05% масс./объем, а верхний предел, как правило, составляет примерно 1,0% масс./объем, предпочтительно, примерно 0,5% масс./объем, более предпочтительно, примерно 0,2% масс./объем, особенно предпочтительно, примерно 0,1% масс./объем, по отношению к общему количеству водного жидкого препарата. В дополнение к этому, в водном жидком препарате по настоящему изобретению, кроме тилоксапола, могут использоваться другие обычные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования для офтальмологического применения, в соответствующем сочетании, постольку, поскольку стабильность соединения A не ухудшается.

[0046]

Примеры стабилизатора включают эдетат натрия, тиосульфат натрия, тиогликолевую кислоту, тиогликолят натрия, цистеин гидрохлорид, аскорбиновую кислоту, циклодекстрин, конденсированную фосфорную кислоту или ее соль, сульфит, лимонную кислоту или ее соль, дибутилгидрокситолуол и тому подобное.

[0047]

Примеры хелатирующего агента включают эдетат натрия, цитрат натрия, тиогликолевую кислоту, тиогликолят натрия, тиомолочную кислоту, тиоглицерин, конденсированную фосфорную кислоту или ее соль (конденсированный фосфат натрия и тому подобное), и так далее.

[0048]

Примеры загущающего агента включают метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий хондроитинсульфат, натрий карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и тому подобное.

[0049]

Примеры регулятора pH включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, борную кислоту или ее соль (боракс), хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту или ее соль (цитрат натрия, дигидрогенцитрат натрия и тому подобное), фосфорную кислоту или ее соль (динатрий гидрогенфосфат, калий дигидрогенфосфат и тому подобное), уксусную кислоту или ее соль (ацетат натрия, ацетат аммония и тому подобное), винную кислоту или ее соль (тартрат натрия и тому подобное), амины, такие как моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, меглюмин и тому подобное, и так далее.

[0050]

Примеры охлаждающего агента включают ментол, борнеол, камфару, ментоловое масло, эвкалиптовое масло, масло перечной мяты, и тому подобное. Они могут находиться в d форме, l форме и dl форме.

[0051]

Водный жидкий препарат для применения в настоящем изобретении может использоваться, например, в виде офтальмологического раствора, промывания для глаз, агента для контактных линз и тому подобное, и предпочтительным является офтальмологический раствор. Предпочтительные примеры способа введения включают, но не являются как-либо ограниченными этим, капельное введение, такое как инстилляция, и так далее, и тому подобное.

[0052]

Рассмотренные выше агенты для контактных линз могут наноситься на различные контактные линзы, включая твердые контактные линзы и мягкие контактные линзы.

[0053]

Предпочтительная форма офтальмологического раствора по настоящему изобретению представляет собой водный раствор.

[0054]

Офтальмологический раствор по настоящему изобретению приготавливают в соответствии со способом приготовления, известным сам по себе (например, способ, описанный в Japanese Pharmacopoeia, 16th Edition, Preparation General Rules, section ophthalmic liquids and solutions, и тому подобное). Например, офтальмологический раствор по настоящему изобретению может приготавливаться посредством растворения BAK и других добавок, таких как буферный агент, изотонический агент, и тому подобное, в дистиллированной воде или очищенной воде, затем растворения соединения A, доведения осмотического давления и pH до заданных уровней и стерилизации смеси посредством фильтрования, и асептического заполнения ее в промытый и стерилизованный контейнер в асептической окружающей среде.

[0055]

При приготовлении в виде офтальмологического раствора, водный жидкий препарат предпочтительно содержится в инстилляционном контейнере, снабженном порой для инжекции жидкости, имеющей малый диаметр, которая может контролировать величину капли, для облегчения закапывания в глаза. Хотя материал контейнера не является как-либо ограниченным, предпочтительными являются контейнер, имеющий низкую проницаемость для влажности, контейнер, на котором не адсорбируются легко соответствующие компоненты, контейнер, имеющий высокую прозрачность, и тому подобное. Конкретно, например, в качестве материала контейнера, используют синтетическую смолу, стекло, целлюлозу, пульпу и тому подобное. Учитывая аспекты сжимаемости и долговечности, контейнер предпочтительно изготавливают из синтетической смолы. Конкретные примеры синтетической смолы включают полиэтиленовую смолу (например, полиэтилен низкой плотности или полиэтилен высокой плотности), полипропиленовую смолу, смолу из сополимера этилен-пропилен, поли(этилентерефталатную) смолу, поликарбонатную смолу и тому подобное.

[0056]

Примеры инстилляционного контейнера включают контейнер, где элемент отмеривающего устройства и корпус контейнера, которые формуют независимо, соединяются в виде формируемого как единое целое контейнера, где жидкость плотно герметизируется одновременно с формованием контейнера (например, WO 2004/006826), и тому подобное. Когда используют формуемый как единое целое контейнер, этот контейнер является превосходным с точки зрения стоимости или гигиены, поскольку контейнер и водный жидкий препарат производятся непрерывно. Инстилляционный контейнер может представлять собой контейнер однодозового типа, который выбрасывается после каждого использования (например, JP-A-9-207959). В дополнение к этому, эти контейнеры могут адгезионно упаковываться с помощью УФ-блокирующей пленки. Кроме того, контейнеры могут окрашиваться для усиления характеристик блокирования УФ.

[0057]

Когда водный жидкий препарат по настоящему изобретению используют в качестве офтальмологического раствора, его, как правило, вводят посредством капельного добавления 1-2 капли, то есть, примерно 20-200 мкл на инстилляцию, в один глаз 1-8 раз в день, хотя возможны изменения в зависимости от формы введения, возраста, массы тела и состояния субъекта введения, цели лечения, и тому подобное. В дополнение к этому, несколько мл глазного промывания по настоящему изобретению используют для одной промывки, и промывку осуществляют один - несколько раз в день.

Примеры

[0058]

Хотя настоящее изобретение объясняется в деталях с упоминанием следующих далее Экспериментальных примеров и Примеров приготовления, они не ограничивают настоящее изобретение, и настоящее изобретение может модифицироваться без отклонения от рамок настоящего изобретения. В следующих далее Экспериментальных примерах и Примерах приготовления, в качестве соединения A используют (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту.

[0059]

[Экспериментальный пример 1] Наблюдение внешнего вида водного жидкого препарата, содержащего соединение A, при добавлении BAK

[0060]

(Экспериментальный способ)

Водный жидкий препарат соединения A приготавливают в соответствии со следующим способом приготовления. В очищенной воде растворяют натрий дигидрогенфосфат дигидрат или борную кислоту, и pH смеси доводят до 7,5 или 8,5 посредством добавления гидроксида натрия. Соединение A добавляют к этому раствору и полностью растворяют в нем. При необходимости, смесь нагревают (примерно 60°C - 80°C) и обрабатывают ультразвуком (42 кГц, 1 мин). Затем, добавляют BAK, и добавляют очищенную воду к предписанному количеству с получением водного жидкого препарата. Водный жидкий препарат заполняют в стеклянную ампулу и визуально наблюдают оттенок цвета (используют белый фон) и прозрачность (используют черный или белый фон). В дополнение к этому, с использованием самозаписывающего спектрофотометра (U-3000, U-3010, Hitachi, Ltd.), измеряют коэффициент пропускания света указанного водного жидкого препарата на длине волны 600 нм. В качестве критерия мутности, состояние с коэффициентом пропускания не меньше, чем 98,0% оценивают как бесцветное прозрачное, а меньше, чем 98,0% - как беловатое помутнение по результатам визуального наблюдения.

[0061]

Таблица 1 Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Сравни-тельный пример 1 Сравни-тельный пример 2 Соединение A 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 натрий дигидрогенфосфат 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 BAK-C₁₀ 0,0005 0,005 0,01 0,5 5,0 0,05 0,1 гидроксид натрия соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. очищенная вода соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. pH 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 внешний вид (визуальное наблюдение) бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный беловатое помутнение беловатое помутнение коэффициент пропускания (600 нм) 99,8% 99,5% 99,2% 99,8% 99,5% 84,6% 77,2% (единица численных значений в Таблице: % масс./объем; соотв. колич.: соответствующее количество)

[0062]

Таблица 2 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Пример 9 Пример 10 Сравни-тельный пример 3 Сравни-тельный пример 4 Сравни-тельный пример 5 Соединение A 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 натрий дигидрогенфосфат 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 BAK-C₁₂ 0,0005 0,001 0,002 0,02 0,1 0,003 0,005 0,01 гидроксид натрия соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв.
колич. соотв. колич. соотв. колич. очищенная вода соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв.
колич. соотв. колич. соотв. колич. pH 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 внешний вид (визуальное наблюдение) бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный беловатое помутнение беловатое помутнение беловатое помутнение коэффициент пропускания (600 нм) 99,4% 99,2% 98,0% 98,0% 98,7% 97,3% 82,7% 86,2% (единица численных значений в Таблице: % масс./объем; соотв. колич.: соответствующее количество)

[0063]

Таблица 3 Пример 11 Пример 12 Пример 13 Пример 14 Пример 15 Пример 16 Сравни-тельный пример 6 Сравни-тельный пример 7 Соединение A 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 BAK-C₁₂ 0,0005 0,001 0,002 0,05 0,1 0,5 0,005 0,01 борная кислота 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 гидроксид натрия соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. очищенная вода соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. pH 8,5 8,5 8,5 8,5 8,5 8,5 8,5 8,5 внешний вид (визуальное наблюдение) бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный беловатое помутнение беловатое помутнение коэффициент пропускания (600 нм) 99,5% 99,5% 98,4% 99,6% 99,6% 99,8% 79,8% 87,5% (единица численных значений в Таблице: % масс./объем; соотв. колич.: соответствующее количество)

[0064]

Таблица 4 Пример 17 Пример 18 Пример 19 Пример 20 Сравнительный пример 8 Сравнительный пример 9 Соединение A 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 BAK-C₁₂ 0,0005 0,001 0,05 0,5 0,005 0,01 борная кислота 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 гидроксид натрия соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв.
колич. соотв.
колич. очищенная вода соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв.
колич. соотв.
колич. pH 8,5 8,5 8,5 8,5 8,5 8,5 внешний вид (визуальное наблюдение) бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный беловатое помутнение беловатое помутнение коэффициент пропускания (600 нм) 99,3% 98,8% 98,0% 99,6% 84,2% 81,5% (единица численных значений в Таблице: % масс./объем; соотв. колич.: соответствующее количество)

[0065]

Таблица 5 Пример 21 Пример 22 Пример 23 Сравнительный пример 10 Сравнительный пример 11 Соединение A 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 натрий дигидрогенфосфат 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 BAK-C₁₄ 0,0005 0,005 0,01 0,001 0,002 гидроксид натрия соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв.
колич. соотв.
колич. очищенная вода соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв.
колич. соотв.
колич. pH 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 внешний вид (визуальное наблюдение) бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный беловатое помутнение беловатое помутнение коэффициент пропускания (600 нм) 99,3% 99,3% 99,5% 88,4% 87,6% (единица численных значений в Таблице: % масс./объем; соотв. колич.: соответствующее количество)

[0066]

Таблица 6 Пример 24 Пример 25 Пример 26 Пример 27 Сравнительный пример 12 Соединение A 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 натрий дигидрогенфосфат 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 BAK-C₁₆ 0,0005 0,002 0,005 0,01 0,001 гидроксид натрия соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв.
колич. очищенная вода соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв.
колич. pH 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 внешний вид (визуальное наблюдение) бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный беловатое помутнение коэффициент пропускания (600 нм) 99,5% 99,7% 99,8% 99,7% 96,0% (единица численных значений в Таблице: % масс./объем; соотв. колич.: соответствующее количество)

[0067]

Таблица 7 Пример 28 Пример 29 Пример 30 Пример 31 Пример 32 Соединение A 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 натрий дигидрогенфосфат 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 BAK-C₁₈ 0,0005 0,001 0,002 0,005 0,01 гидроксид натрия соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв.
колич. очищенная вода соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв.
колич. pH 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 внешний вид (визуальное наблюдение) бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный коэффициент пропускания (600 нм) 99,6% 99,0% 99,7% 99,8% 99,8% (единица численных значений в Таблице: % масс./объем; соотв. колич.: соответствующее количество)

[0068]

(Результаты эксперимента)

Как показано в Таблицах 1-7, обнаружено, что диапазон концентраций, не дающих появления беловатого помутнения, изменяется в зависимости от вида BAK, который должен добавляться. То есть, когда в качестве BAK используют BAK-C₁₀, бесцветный прозрачный водный жидкий препарат получают посредством добавления BAK-C₁₀ при концентрации не больше, чем 0,01% масс./объем или не меньше, чем 0,5% масс./объем (Таблица 1). Когда используют BAK-C₁₂, бесцветный прозрачный водный жидкий препарат получают посредством добавления BAK-C₁₂ при концентрации не больше, чем 0,002% масс./объем или не меньше, чем 0,02% масс./объем (Таблица 2 - Таблица 4). Когда используют BAK-C₁₄, бесцветный прозрачный водный жидкий препарат получают посредством добавления BAK-C₁₄ при концентрации не больше, чем 0,0005% масс./объем и меньше, чем 0,001% масс./объем или не меньше, чем 0,005% масс./объем (Таблица 5). Когда используют BAK-C₁₆, бесцветный прозрачный водный жидкий препарат получают посредством добавления BAK-C₁₆ при концентрации 0,0005% масс./объем или не меньше, чем 0,002% масс./объем (Таблица 6). Когда используют BAK-C₁₈, бесцветный прозрачный водный жидкий препарат получают посредством добавления BAK-C₁₈ при любой концентрации (Таблица 7). В соответствии с результатами из Таблицы 2 - Таблицы 4, обнаружено, что когда pH водного жидкого препарата находится в пределах от 7,5 до 8,5, бесцветный прозрачный водный жидкий препарат получают посредством добавления сходной концентрации BAK-C₁₂, независимо от изменений pH или концентрации соединения A, которое должно добавляться.

[0069]

[Экспериментальный пример 2] Наблюдение внешнего вида водного жидкого препарата, содержащего соединение A, при добавлении 4:6 смеси BAK-C₁₂ и BAK-C₁₄ (ниже сокращенно будет упоминаться как BAK-C₁₂/C₁₄)

[0070]

(Экспериментальный способ)

Следующие водные жидкие препараты, содержащие соединение A, приготавливают таким же способом как в Экспериментальном примере 1, их цвет и прозрачность наблюдают визуально, и коэффициент пропускания указанных водных жидких препаратов на длине волны 600 нм измеряют и оценивают.

[0071]

Таблица 8 Пример 33 Пример 34 Пример 35 Сравни-тельный пример 13 Сравни-тельный пример 14 Соединение A 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 натрий дигидроген-фосфат 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 BAK-C₁₂/C₁₄ 0,0005 0,005 0,01 0,001 0,002 гидроксид натрия соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. очищенная вода соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. pH 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 внешний вид (визуальное наблюдение) бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный Также
прозрачный беловатое помутнение коэффициент пропускания (600 нм) 99,6% 99,5% 99,8% 97,9% 80,7% (единица численных значений в Таблице: % масс./объем; соотв. колич.: соответствующее количество)

[0072](Результаты эксперимента)

В соответствии с результатами Таблицы 8, обнаружено, что водные жидкие препараты сходные по внешнему виду с препаратами, полученным посредством добавления рассмотренных выше BAK-C₁₂ или BAK-C₁₄ самих по себе, получают даже тогда, когда используют BAK-C₁₂/C₁₄.

[0073][Экспериментальный пример 3] Наблюдение внешнего вида водного жидкого препарата, содержащего соединение A, при добавлении коммерчески доступной смеси BAK

[0074]

(Экспериментальный способ)

Таким же способом, как в Экспериментальном примере 1, за исключением того, что тилоксапол добавляют и растворяют в очищенной воде, приготавливают следующие водные жидкие препараты, содержащие соединение A, их цвет и прозрачность наблюдают визуально, и коэффициент пропускания указанных водных жидких препаратов на длине волны 600 нм измеряют и оценивают.

[0075]

Отношение смешивания каждого BAK в рассмотренных ниже смесях коммерчески доступных BAK определяют количественно с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Результаты показаны в Таблице 10.

Sanisol C (производится Kao Corporation, production No.: 4888).

Osvan S (производится Nihon Pharmaceutical Co., Ltd., production No.: S277).

Benzalkonium Chloride Solution 50%, Ph. Eur., USP/NF (производится FeF Chemicals A/S, Batch No.: 209634).

[0076]

Условия анализа ВЭЖХ

Измерительное устройство: система ВЭЖХ (производится Shimadzu Corporation, LC-20 Series);

колонка: YMC-Triart C8(YMC) φ 3,0 мм × 150 мм

температура колонки: постоянная температура около 40°C;

подвижная фаза: (раствор A) смешанный раствор 100 мМ фосфатный буфер (pH 5,5)/ацетонитрил (60:40), (раствор B) смешанный раствор вода/ацетонитрил (1:4);

условия градиентного элюирования:

[0077]

Таблица 9 Время (мин) Подвижная фаза (раствор A) (%) Подвижная фаза (раствор B) (%) 0-20 100 0 20-41 100→0 0→100 41-51 0 100 51-54 0→100 100→0 54-65 100 0

[0078]

Скорость потока: 1,3 мл/мин;

детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр поглощения (длина волны измерения: 214 нм);

[0079]

Таблица 10 Отношение смешивания BAK-C₁₂ (%) BAK-C₁₄ (%) BAK-C₁₆ (%) Sanisol C (производится Kao Corporation) 61,37 32,57 6,07 Osvan S (производится NIHON PHARMACEUTICAL CO., LTD.) 85,0 15,0 - Benzalkonium Chloride Solution 50%Ph. Eur. (производится FeF Chemicals A/S) 68,3 31,7 -

[0080]

Таблица 11 Пример 36 Пример 37 Пример 38 Пример 39 Пример 40 Пример 41 Пример 42 Соединение A 0,0005 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 натрий дигидрогенфосфат 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 смесь BAK 0,005* 0,005* 0,005* 0,005* 0,005* 0,005* 0,005* тилоксапол - 0,001 0,005 0,01 0,02 0,05 0,1 гидроксид натрия соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. очищенная вода соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. pH 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 внешний вид (визуальное наблюдение) бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный коэффициент пропускания (600 нм) 98,2% 99,5% 99,7% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% (единица численных значений в Таблице: % масс./объем; соотв. колич.: соответствующее количество)
* BAK производится NIHON PHARMACEUTICAL CO., LTD.

[0081]

Таблица 12 Пример 43 Пример 44 Пример 45 Пример 46 Пример 47 Пример 48 Соединение A 0,001 0,001 0,001 0,005 0,005 0,005 натрий дигидрогенфосфат 0,1 0,1 0,1 - - - борная кислота - - - 0,1 0,1 0,1 BAK смесь 0,003* 0,003** 0,003*** 0,003* 0,003** 0,003*** тилоксапол 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 гидроксид натрия соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. очищенная вода соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. pH 7,5 7,5 7,5 8,5 8,5 8,5 внешний вид (визуальное наблюдение) бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный бесцветный прозрачный коэффициент пропускания (600 нм) 100,0% 99,9% 99,9% 100,0% 99,4% 100,0% (единица численных значений в Таблице: % масс./объем; соотв. колич.: соответствующее количество).
*BAK производится NIHON PHARMACEUTICAL CO., LTD.; ** BAK производится Kao Corporation; *** BAK производится FeF Chemicals A/S

[0082]

(Результаты эксперимента)

Сходные результаты получают даже тогда, когда в качестве BAK используют коммерчески доступный продукт, имеющий отношение смешивания, отличное от отношения BAK-C₁₂/C₁₄ (Таблица 11, Пример 36). В дополнение к этому, обнаружено, что прозрачность может поддерживаться независимо от вида смеси BAK, посредством добавления тилоксапола, даже когда концентрация соединения A повышается (таблицы 11 и 12).

[0083]

[Пример приготовления]

В соответствии с композициями, показанными в Таблице 13-1 - Таблица 13-2, приготавливают офтальмологические растворы, содержащие соединение A, в соответствии с обычным способом (Примеры приготовления 1-14).

[0084]

Таблица 13-1 Содержание компонента (масс./объем %) Пример приготовления 1 Пример приготовления 2 Пример приготовления 3 Пример приготовления 4 Пример приготовления 5 Пример приготовления 6 Пример приготовления 7 Пример приготовления 8 Соединение A 0,0001 0,0003 0,0005 0,001 0,005 0,05 0,001 0,001 натрий дигидрогенфосфат 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 - - борная кислота - - - - - - 0,1 0,1 боракс - - - - - - соотв. колич. соотв. колич. тилоксапол - 0,001 - 0,001 0,001 0,2 - - полисорбат 80 - - - - - - 0,5 - полиоксиэтилен- гидрированное касторовое масло 60 - - - - - - - 0,5 гидроксид натрия соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. бензалконий хлорид 0,005* 0,005* 0,005* 0,005* 0,005* 0,005* 0,005* 0,005* очищенная вода соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. Общее количество (мл) 100 100 100 100 100 100 100 100

рН 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 * BAK производится NIHON PHARMACEUTICAL CO., LTD.

[0085]

Таблица 13-2 Содержание компонента (масс./объем %) Пример приготовления 9 Пример приготовления 10 Пример приготовления 11 Пример приготовления 12 Пример приготовления 13 Пример приготовления 14 Соединение A 0,001 0,001 0,001 0,005 0,005 0,005 натрий дигидрогенфосфат 0,1 0,1 0,1 - - - борная кислота - - - 0,1 0,1 0,1 боракс - - - соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. тилоксапол 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 гидроксид натрия соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. бензалконий хлорид 0,003* 0,003** 0,003*** 0,003* 0,003** 0,003*** очищенная вода соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. соотв. колич. Общее количество (мл) 100 100 100 100 100 100 pH 7,5 7,5 7,5 8,5 8,5 8,5 * BAK производится NIHON PHARMACEUTICAL CO., LTD.;
** BAK производится Kao Corporation; *** BAK производится FeF Chemicals A/S

Промышленное применение

[0086]

В соответствии с настоящим изобретением, водный жидкий препарат, содержащий соединение A, имеющий действие агониста PPAR δ и пригодный для лечения заболеваний, таких как дисфункция мейбомиевой железы, эпителиальное расстройство роговицы, сухость глаз и тому подобное, который представляет собой прозрачный водный жидкий препарат, способный предотвращать появление беловатого помутнения, возникающего в результате взаимодействия между соединением A и бензалконием хлоридом, и превосходный по стабильности при консервировании может быть получен посредством добавления бензалкония хлорида в конкретном диапазоне концентраций.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой офтальмологический водный жидкий препарат, а также офтальмологический раствор, содержащие (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и бензалконий хлорид, где препарат или раствор имеют коэффициент пропускания на длине волны 600 нм не меньше чем 98%. Группа изобретений включает также способ осветления данного водного жидкого препарата и позволяет получить бесцветный, прозрачный офтальмологический водный раствор, способный предотвращать появление беловатого помутнения. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 13 табл.

1. Офтальмологический водный жидкий препарат, содержащий (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и бензалконий хлорид, представленный формулой

где R представляет собой алкильную группу, имеющую 10, 12, 14, 16 или 18 атомов углерода, где препарат имеет коэффициент пропускания на длине волны 600 нм не меньше чем 98%, и

где бензалконий хлорид имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и меньше чем 0,05% мас./об. или больше чем 0,1% мас./об. и не больше чем 5% мас./об., когда R представляет собой алкильную группу, имеющую 10 атомов углерода,

где бензалконий хлорид имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и меньше чем 0,003% мас./об. или больше чем 0,01% мас./об. и не больше чем 0,5% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода,

где бензалконий хлорид имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и меньше чем 0,001% мас./об. или больше чем 0,002% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода,

где бензалконий хлорид имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. и концентрацию иную чем 0,001% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда R представляет собой алкильную группу, имеющую 16 атомов углерода,

где бензалконий хлорид имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда R представляет собой алкильную группу, имеющую 18 атомов углерода,

где смесь бензалконий хлоридов имеет общую концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и меньше чем 0,001% мас./об. или больше чем 0,002% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда смесь содержит бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, и бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, или

где смесь бензалконий хлоридов имеет общую концентрацию 0,003% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда смесь содержит бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, и бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, и бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 16 атомов углерода.

2. Офтальмологический Водный жидкий препарат по п.1, в котором (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль имеет концентрацию, выбранную из диапазона от нижней предельной концентрации 0,0002% мас./об. и до верхней предельной концентрации 0,05% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

3. Офтальмологический водный жидкий препарат по п.1, в котором R представляет собой алкильную группу, имеющую 10 атомов углерода, и бензалконий хлорид, содержащийся в нем, имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и ниже чем 0,05% мас./об. или выше чем 0,1% мас./об. и не больше чем 5% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

4. Офтальмологический водный жидкий препарат по п.1, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, и бензалконий хлорид, содержащийся в нем, имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и ниже чем 0,003% мас./об. или выше чем 0,01% мас./об. и не больше чем 0,5% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

5. Офтальмологический водный жидкий препарат по п.1, в котором R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, и бензалконий хлорид, содержащийся в нем, имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и ниже чем 0,001% мас./об. или выше чем 0,002% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

6. Офтальмологический водный жидкий препарат по п.1, в котором R представляет собой алкильную группу, имеющую 16 атомов углерода, и бензалконий хлорид, содержащийся в нем, имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. и концентрацию иную чем 0,001% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

7. Офтальмологический водный жидкий препарат по п.1, в котором R бензалкония хлорида представляет собой алкильную группу, имеющую 18 атомов углерода, и бензалконий хлорид, содержащийся в нем, имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

8. Офтальмологический водный жидкий препарат по п.1, в котором бензалконий хлорид содержит бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, и бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, и общая концентрация бензалкония хлорида по отношению к общему количеству водного жидкого препарата не меньше чем 0,0005% мас./об. и меньше чем 0,001% мас./об. или выше чем 0,002% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об..

9. Офтальмологический водный жидкий препарат по п.1, в котором бензалконий хлорид содержит бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 16 атомов углерода, и общая концентрация бензалкония хлорида по отношению к общему количеству водного жидкого препарата составляет 0,003% мас./об..

10. Офтальмологический водный жидкий препарат по любому из пп.1-9, дополнительно содержащий поверхностно-активное вещество.

11. Офтальмологический водный жидкий препарат по п.10, в котором поверхностно-активное вещество представляет собой тилоксапол.

12. Офтальмологический водный жидкий препарат по п.1, который предназначается для офтальмологии.

13. Офтальмологический водный жидкий препарат по п.12, который представляет собой офтальмологический раствор.

14. Офтальмологический раствор, содержащий (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, бензалконий хлорид, представленный формулой

где R представляет собой алкильную группу, имеющую 10, 12, 14, 16 или 18 атомов углерода, и тилоксапол, причем раствор имеет коэффициент пропускания на длине волны 600 нм не меньше чем 98%, и

где бензалконий хлорид имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./объем и меньше чем 0,05% мас./об. или больше чем 0,1% мас./об. и не больше чем 5% мас./об., когда R представляет собой алкильную группу, имеющую 10 атомов углерода,

где бензалконий хлорид имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и меньше чем 0,003% мас./об. или больше чем 0,01% мас./об. и не больше чем 0,5% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода,

где бензалконий хлорид имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и меньше чем 0,001% мас./об. или больше чем 0,002% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода,

где бензалконий хлорид имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. и концентрацию иную чем 0,001% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда R представляет собой алкильную группу, имеющую 16 атомов углерода,

где бензалконий хлорид имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда R представляет собой алкильную группу, имеющую 18 атомов углерода,

где смесь бензалконий хлоридов имеет общую концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и меньше чем 0,001% мас./об. или больше чем 0,002% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда смесь содержит бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, и бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, или

где смесь бензалконий хлоридов имеет общую концентрацию 0,003% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда смесь содержит бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, и бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, и бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 16 атомов углерода.

15. Способ осветления водного жидкого препарата, содержащего (3-{2-[4-изопропил-2-(4-трифторметил)фенил-5-тиазолил]этил}-5-метил-1,2-бензизоксазол-6-ил)оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, включающий добавление бензалкония хлорида, представленного формулой

где R представляет собой алкильную группу, имеющую 10, 12, 14, 16 или 18 атомов углерода, и

где бензалконий хлорид имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и меньше чем 0,05% мас./об. или больше чем 0,1% мас./об. и не больше чем 5% мас./об., когда R представляет собой алкильную группу, имеющую 10 атомов углерода,

где бензалконий хлорид имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и меньше чем 0,003% мас./об. или больше чем 0,01% мас./об. и не больше чем 0,5% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода,

где бензалконий хлорид имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и меньше чем 0,001% мас./об. или больше чем 0,002% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода,

где бензалконий хлорид имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. и концентрацию иную чем 0,001% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда R представляет собой алкильную группу, имеющую 16 атомов углерода,

где бензалконий хлорид имеет концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда R представляет собой алкильную группу, имеющую 18 атомов углерода,

где смесь бензалконий хлоридов имеет общую концентрацию не меньше чем 0,0005% мас./об. и меньше чем 0,001% мас./об. или больше чем 0,002% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда смесь содержит бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, и бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, или

где смесь бензалконий хлоридов имеет общую концентрацию 0,003% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата, когда смесь содержит бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, и бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, и бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 16 атомов углерода.

16. Способ по п.15, в котором бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 10 атомов углерода, добавляют в концентрации не меньше чем 0,0005% мас./об. и меньше чем 0,05% мас./об. или выше чем 0,1% мас./объем и не больше чем 5% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

17. Способ по п.15, в котором бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, добавляют в концентрации не меньше чем 0,0005% мас./об. и меньше чем 0,003% мас./объем или выше чем 0,01% мас./об. или не больше чем 0,5% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

18. Способ по п.15, в котором бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, при концентрации не меньше чем 0,0005% мас./об. и меньше чем 0,001% мас./об. или выше чем 0,002% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

19. Способ по п.15, в котором бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 16 атомов углерода, добавляют в концентрации не меньше чем 0,0005% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. и в концентрации иной чем 0,001% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

20. Способ по п.15, в котором добавляют бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 18 атомов углерода, в концентрации не меньше чем 0,0005% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

21. Способ по п.15, в котором смесь одновременно содержит бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, и бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, при концентрации не меньше чем 0,0005% мас./об. и меньше чем 0,001% мас./об. или выше чем 0,002% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об. по отношению к общему количеству водного жидкого препарата.

22. Способ по п.15, в котором бензалконий хлорид содержит бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, и общая концентрация бензалкония хлорида по отношению к общему количеству водного жидкого препарата составляет не меньше чем 0,0005% мас./об. и меньше чем 0,001% мас./об. или больше чем 0,002% мас./об. и не больше чем 0,01% мас./об.

23. Способ по п.15, в котором бензалконий хлорид содержит бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 12 атомов углерода, бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 14 атомов углерода, бензалконий хлорид, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 16 атомов углерода, и общая концентрация бензалкония хлорида по отношению к общему количеству водного жидкого препарата составляет 0,003% мас./об.

24. Способ по любому из пп.15-23, где водный жидкий препарат дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.

25. Способ по п.24, в котором поверхностно-активное вещество представляет собой тилоксапол.