Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической промышленности и может быть использовано для производства стабильного лекарственного средства для лечения глазной гипертензии и глаукомы, включающего аналог PGF2α – тафлупрост – в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Простагландины относятся к группе липидных физиологически активных веществ, синтезирующихся в организме ферментативным путём из некоторых незаменимых жирных кислот и содержащих 20-членную углеродную цепь. По химической структуре простагландины являются производными простановой кислоты, вместе с тромбоксанами и простациклином входят в подкласс простаноидов, которые включены в класс эйкозаноидов.

Простагландины были впервые выделены шведским физиологом Ульфом фон Эйлером из семенной жидкости в 1935 году, отсюда и берет начало термин «простагландин» - от латинского названия предстательной железы (glandula prostatica). В дальнейшем было открыто, что простагландины образуются во многих тканях и органах.

С участием простагландинов происходит передача нервного импульса от одной клетки к другой, т.е. они играют роль медиаторов. Несмотря на то, что простагландины не передают болевые сигналы, но они увеличивают чувствительность ноцицептивных рецепторов к медиаторам боли, которыми являются гистамин и брадикинин. Нестероидные противовоспалительные средства снижают выработку простагландинов, из-за блокирования фермента циклооксигеназы, так они препятствуют развитию воспалительного процесса и уменьшают болевые ощущения.

Простогландины из группы F2α (PGF2α) широко используются для лечения глаукомы и снижения внутриглазного давления вследствие их эффективности и незначительных системных побочных эффектов. Аналоги PGF2α включают тафлупрост, латанопрост, изопропилпростон, травопрост, биматопрост и др.

Одним из представителей простагландинов является тафлупрост (EP0850926, US5886035, US5985920) – 1-метилэтил (5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-дифтор-4-фенокси-1-бутенил]-3,5-дигидроксициклопентил}-5-гептеноат – лекарственное средство, применяемое для снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой и внутриглазной гипертензией.

В лекарственных препаратах активные компоненты простаглагдины (и тафлупрост в частности) используются в низких концентрациях (0,001-0,15 мас./об. %), при этом они имеют высокую липофильность и аффинность к полимерным смолам, которые обычно используются для изготовления контейнеров первичной упаковки, предназначенных для офтальмологических препаратов, а также технологических линий на фармацевтическом производстве, что осложняет приготовление стабильных препаратов, содержащих аналоги PGF2α.

В настоящее время для большинства офтальмологических препаратов местного применения, содержащих аналоги PGF2α, эти проблемы можно преодолевать добавлением в препарат бензалкония хлорид. Первоначально его применяли в связи с их антибактериальными свойствами и, прежде всего, в качестве консервантов, впоследствии же было установлено, что бензалкония хлорид оказывает также благоприятное действие на стабильность препаратов, содержащих аналоги PGF2α, и на поверхностное натяжение полученных препаратов. Недостаток препаратов с бензалкония хлоридом заключается в том, что при закапывании их в глаз появляется неприятный эффект покалывания или жжения у пациентов. Помимо этого, использование препаратов, содержащих бензалкония хлорид, в процессе длительного лечения может приводить к повреждению роговицы у пациентов, что крайне негативно, поскольку терапия препаратами аналогов PGF2α ведется длительно. Поэтому в последнее десятилетие предпринимаются попытки разработки офтальмологических препаратов, содержащих аналоги PGF2α, без применения бензалкония хлорида, и при этом которые могут выпускаться на технологическом оборудовании с конструктивными элементами из полимерных (смолистых) материалов и храниться в упаковках из таких материалов. Например, из патента RU2503453 «ВОДНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ БОРАТ-ПОЛИОЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСЫ» (конв. приоритет 17.03.2008 г., 06.11.2008 г.) известна офтальмологическая фармацевтическая композиция, включающая количество простагландина, пригодное для лечения глаукомы (в частном варианте травопрост); полимерное соединение четвертичного аммония для консервирования композиции; сурфактант, где сурфактант является этоксилированным и/или гидрогенизированным касторовым растительным маслом в концентрации по меньшей мере 0,05 вес./об.%, но менее чем 0,4 вес./об.% композиции, где i) сурфактант, представляющий собой этоксилированное и/или гидрогенизированное касторовое растительное масло, является полностью или по существу полностью единственным сурфактантом в композиции; и ii) композиция свободна от бензалкония хлорида; и воду, где композиция пригодна для местного нанесения на глаз человека. Изобретение обеспечивает улучшенную биодоступность композиции и уменьшение количества сурфактанта.

В заявке EA201692402 «ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ» (приоритет 23.05.2014 г.) раскрыта офтальмологическая лекарственная форма, включающая активный агент, выбранный из группы, состоящей из бринзоламида, латанопроста, бримонидина и бозентана (или их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств или вариантов), полиоксил липида или жирной кислоты и полиалкоксилированного спирта.

Заявка на изобретение ЕА201070483 «НОВЫЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ» (приоритет 16.10.2007 г.) описывает фармацевтическую композицию, применимую для офтальмологического применения, включающая одно или более производных простагландина или его соли, стабилизирующее количество полиэтиленгликольгидроксистеарата и фармацевтически приемлемый носитель. Целью создания данного изобретения является создание стабильной фармацевтической композиции, включающей производные простагландина.

В патенте RU2563125 «ВОДНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ КОМПЛЕКСЫ БОРАТПОЛИОЛ» (конв. приоритет 19.06.2009 г.) описана мультидозовая офтальмологическая композиция, которая включает терапевтически эффективное количество бримонидина, также в состав композиции входит первый полиол, выбираемый из маннита, сорбита или их комбинации. Концентрация первого полиола составляет по меньшей мере 0,15 мас./об.%, но менее чем 0,5 мас./об.% от общего состава композиции. В состав композиции входит второй полиол, выбираемый из пропиленгликоля, глицерина или их комбинации. Концентрация второго полиола составляет по меньшей мере 0,3 мас./об.%, но менее 1,2 мас./об.% от общего состава композиции. Также композиция включает борат, концентрация которого составляет по меньшей мере 0,1 мас./об.%, но менее чем приблизительно 0,5 мас./об.%; бензалкония хлорид, концентрация которого составляет более 0,0007 мас./об.%, но менее чем 0,0035 мас./об.%; и воду. Композиция имеет pH менее 7,0. Использование группы изобретений позволяет обеспечить превосходную консервирующую эффективность и достаточную антимикробную активность для соответствия требованиям эффективности консервации USP, а также сходным стандартам для консервантов (например, Европейской фармакопеи и JP). Недостатком такого состава является то, что разработчики не смогли отказаться от бензалкония хлорида, который негативно сказывается на здоровье пациентов.

Из патента ЕА025026 «СИСТЕМА ПОДАЧИ НЕВЯЗКОГО ПОЛИМЕРНОГО РАСТВОРА НА ОСНОВЕ ПРОСТАГЛАНДИНА, НЕ СОДЕРЖАЩЕГО КОНСЕРВАНТ» (приоритет 29.06.2010 г.) известен офтальмологический раствор, содержащий от 0,002 до 0,15% вес./об. по меньшей мере одного простагландина; от 0,1 до 20% вес./об. солюбилизирующего агента, выбранного из глицерилгидроксистеарат макрогола, полиоксил-15-гидроксистеарат, полисорбат 20, полисорбат 60 или полисорбат 80; от 0,05 до 0,2% вес./об. желатинирующего агента, представляющего собой карбомер; агент, ингибирующий полимеризацию карбомера, причем агент, ингибирующий полимеризацию карбомера, представляет собой ЭДТА натрия, ацетат натрия или хлорид натрия, в концентрации от 0,01 до 1% вес./об.; от 0,5 до 2,5% вес./об. со-желатинирующего/со-солюбилизирующего агента, выбранного из группы, включающей полиэтиленгликоль (ПЭГ), поливиниловый спирт (ПВС) или поливинилпирролидон (ПВП); отличающемуся тем, что раствор имеет вязкость по Брукфельду при 25°C от 8 до 20 мПа⋅с, и тем, что в растворе отсутствует консервирующий агент антимикробного типа.

Несмотря на тот факт, что перечисленные аналоги больше не содержат бензалкония хлорид, теперь они содержат некоторые другие соединения и прежде всего поверхностно активные вещества (ПАВ). Присутствие множества соединений повышает чувствительность пациента к одному или некоторым ингредиентам, а также приведет к усложнению состава и способа производства.

Основным недостатком всех перечисленных аналогов является то, что при производстве и хранении известных составов протекает активный процесс адсорбции простагландинов на конструктивных элементах технологического оборудования и контейнеров, изготовленных из полимерных (смолистых) материалов, ведущий к значительным потерям активного компонента препарата тафлупроста и опасным последствиям при лечении повышенного внутриглазного давления.

Прототипом является техническое решение, известное из патента ЕА023661 «УПАКОВАННЫЙ РАСТВОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОВЫШЕНИЯ ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ И ГЛАУКОМЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ АНАЛОГ PGF2α» (приоритет 30.05.2008 г.), относящееся к упакованному водному раствору для лечения глазной гипертензии и глаукомы, включающий 0,0010-0,0015% мас./об. тафлупроста; 0,05-0,1% мас./об. полисорбата 80; 0,01-0,1% мас./об. динатрий эдетата и буферы, регуляторы pH и средства, регулирующие тоничность, обычно используемые в глазных растворах, и, по существу, не содержащий консервантов, где раствор упакован в контейнер, выполненный из материала, содержащего не более 10% другого материала, отличного от полиэтилена.

Состав-прототип можно получать по стандартной технологии для офтальмологических препаратов, а именно их изготавливают в асептических условиях, для этого с целью выполнения требования стерильности в реакторе растворяют вспомогательные вещества в воде для инъекций. К водному раствору вспомогательных веществ добавляют тафлупрост и проводят проверку количественного содержания компонентов. Подготовленный раствор тафлупроста со вспомогательными компонентами направляют через систему стерилизующей фильтрации на линию розлива в накопительную емкость, после стерилизующей фильтрации проводится розлив и упаковку препарата. Уже на этапе стерилизующей фильтрации выявляются потери активного компонента - простагландина, поскольку идет его активное поглощение технологическим оборудованием (за счет адсорбции), но введение дополнительных порций тафлупроста в фильтрат невозможно без технологической модернизации линии, так как в условиях асептического производства вмешательство оператора в стерильный продукт недопустимо с точки зрения высокого риска микробиологического загрязнения продукта.

Стерилизующая фильтрация проводится через мембраны, которые традиционного производятся из смолистых материалов (полипропилена, политетрафторэтила (тефлоновые), поливинилиденфторида, полиэфирсульфона, полиамида с нейтральным и положительным потенциалами и смеси сложных эфиров целлюлозы), примем, что их эффективная поверхность велика, поэтому в ходе производственного процесса независимо от типа материала системы стерилизующей фильтрации была установлена воспроизводимая адсорбция (оседание) простагландина из раствора фильтруемого препарата, что приводило к необходимости утилизации не менее 300 литров – первых двух порций фильтрата (потери составляют 200 %), в связи с тем, что концентрация простагландина по результатам анализа находилась воспроизводимо ниже допустимого значения (не менее 90% от номинального в готовом растворе).

Таким образом, в прототипе решается только проблема адсорбции простагландинов на смолистых (полимерных) поверхностях стенок контейнеров первичной упаковки, состоящих, по существу, из полиэтилена, из водных растворов, не содержащих консервантов, но не решен вопрос адсорбции на полимерных поверхностях технологического оборудования, вследствие чего приходится сливать в утилизацию первые 300 литров фильтрата в процессе асептического розлива в условиях производства, поскольку концентрация тафлупроста в первой порции фильтрата находится воспроизводимо ниже допустимого значения (не менее 90% от номинального) в связи с адсорбцией простагландина из водных растворов на смолистых (полимерных) поверхностях технологического оборудования. Данную проблему можно решить только трудоемким технологическим переоснащением существующего производства или использованием в производстве, фасовке (упаковке) ограниченного перечня материалов, на которых адсорбция не происходит, но это значительно сокращает производственные возможности.

Технической проблемой, решение которой обеспечивается при осуществлении или использовании заявляемого изобретения, и которая не могла быть решена при осуществлении или использовании аналогов изобретения, заключается в необходимости разработки офтальмологической фармацевтической композиции, которая позволяет получать лекарственную форму тафлупроста, стабильную на всех видах смолистых (полимерных) поверхностей, как контейнеров, состоящих из полиэтилена, полипропилена и полиэтилентерефталата, так и смолистых (полимерных) поверхностей технологического оборудования таких, как мембраны стерилизующих фильтров, производимых из полипропилена, политетрафторэтила (тефлоновые) и поливинилиденфторида, полиэфирсульфона, полиамида с нейтральным и положительным потенциалами и смеси сложных эфиров целлюлозы, как в отношении водных растворов содержащих бензалкония хлорид, так и без него.

Раскрытие сущности изобретения

Обозначенная техническая проблема решается оптимальным подбором активных и вспомогательных компонентов, а также их содержания в офтальмологической фармацевтической композиции тафлупроста.

Офтальмологическая фармацевтическая композиция для снижения повышенного внутриглазного давления, включающая тафлупрост, динатрий эдетат, регуляторы pH, отличающаяся тем, что дополнительно содержит шестиатомный алифатический спирт (гексит), макрогол глицерилгидроксистеарат, борную кислоту, трометамол при следующем соотношении компонентов, мас./об. %:

тафлупрост 0,001-0,15 гексит 4,1-5,1 макрогол глицерилгидроксистеарат 0,4-0,6 борная кислота 0,2-0,4 трометамол 0,1-0,15 динатрий эдетат 0,008-0,015 вода для инъекций остальное

Предложенная композиция отличается от предшествующего уровня техники тем, что оптимально подобран состав вспомогательных компонентов офтальмологической композиции тафлупроста, что позволило не изменять технологию и оборудование для получения жидкой лекарственной формы и использовать обычно применяемые материалы упаковочных контейнеров. В результате чего идет экономия ценного фармацевтического сырья – фармацевтической субстанции – не требуется утилизировать первые порции фильтрата раствора препарата.

В заявляемом составе техническая проблема адсорбции (оседания) аналога PGF2α – тафлупроста – на смолистых (полимерных) поверхностях из водных растворов в процессе производства и хранения решена путём подбора оптимального состава и концентраций вспомогательных веществ.

Технический результат заявляемого технического решения заключается в создании офтальмологической композиции, стабильной при контакте со всеми видами смолистых (полимерных) поверхностей (контейнеров, технологического оборудования, уплотнительных прокладок, дозирующих мембран, материалов фильтрующих мембран, корпусов фильтр-элементов), что расширило выбор материалов для технологического оборудования и упаковочных контейнеров готового препарата; увеличении производительности технологии заявляемого состава, за счет отсутствия необходимости утилизации первых 300 литров фильтрата; увеличении качества производимых жидких лекарственных форм за счет устранения проблем адсорбции тафлупроста на стенках первичной упаковки в процессе хранения.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемая офтальмологическая фармацевтическая композиция для снижения повышенного внутриглазного давления, включающая тафлупрост, динатрий эдетат, регуляторы pH, отличающаяся тем, что дополнительно содержит гексит, макрогол глицерилгидроксистеарат, борную кислоту, трометамол при следующем соотношении компонентов, мас./об. %:

тафлупрост 0,001-0,15 гексит 4,1-5,1 макрогол глицерилгидроксистеарат 0,4-0,6 борная кислота 0,2-0,4 трометамол 0,1-0,15 динатрий эдетат 0,008-0,015 вода для инъекций остальное

Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным и найдено экспериментально. Благодаря заявляемому составу жидкая лекарственная форма стабильна при производстве и хранении.

Для достижения терапевтического эффекта активный компонент – тафлупрост – используется в концентрации 0,001-0,15 мас./об. %, что является достаточным для снижения внутриглазного давления.

Тафлупрост является фторированным аналогом простагландина F2α, кислота тафлупроста, биологически активный метаболит тафлупроста, обладает высокой активностью и селективностью в отношении FР-простаноидного рецептора человека. Сродство кислоты тафлупроста к рецептору FР в 12 раз выше, чем сродство латанопроста. Диапазон концентрации тафлупроста (0,001-0,15 мас./об. %) зарекомендовал свою клиническую эффективность и не вызывает эффектов передозировки.

Фармакодинамические исследования на обезьянах показали, что тафлупрост снижает внутриглазное давление (ВГД) путем увеличения увеосклерального оттока водянистой влаги.

Эксперименты на обезьянах с нормальным и повышенным ВГД показали, что тафлупрост является эффективным лекарственным средством для снижения ВГД. В исследовании, изучающем эффект снижения ВГД метаболитов тафлупроста, было выявлено, что только кислота тафлупроста значительно снижает ВГД.

Исследование на кроликах показало, что при применении тафлупроста в виде глазных капель заявляемого состава с концентрацией тафлупроста 0,001-0,15 мас./об. % один раз в день в течение 4 недель кровоток в диске зрительного нерва значительно (на 15 %) увеличился по сравнению с исходным значением при измерении на 14 и 28 день с использованием лазерной спеклфлоуграфии.

Вспомогательные вещества играют важную роль в обеспечении стабильности лекарственного препарата. При их выборе следует учитывать ряд факторов: природа, физические и химические свойства активной субстанции, технологический процесс производства.

В качестве вспомогательных компонентов в заявляемом составе используются гексит, макрогол глицерилгидроксистеарат, борная кислота, трометамол и динатрий эдетат, а также регуляторы кислотности и вода для инъекций.

Для решения технической проблемы адсорбции тафлупроста на стенках смолистых материалов технологического оборудования и, как следствие, утилизации первых порций фильтрата при асептическом розливе в состав заявляемой композиции введен гексит - шестиатомный алифатический спирт (маннит, сорбит, дульцит, D-идит) в диапазоне концентраций от 4,1 до 5,1 % (мас./об.), за счет чего происходит ингибирование процесса адсорбции тафлупроста из водных растворов, которое достигается как в процессе хранения на стенках контейнеров, изготовленных из полиэтилена, полипропилена и полиэтилентерефталата, так и на поверхностях технологического оборудования, таких как силиконовые, политетрафторэтиленовые (тефлоновые), полипропиленовые трубопроводы, уплотнительные прокладки и дозирующие мембраны, а также материалы фильтрующих мембран и корпуса фильтр элементов, производимых из полипропилена, полиэтилена, политетрафторэтила (тефлоновые) и поливинилиденфторида, полиэфирсульфона, полиамида с нейтральным и положительным потенциалами и смеси сложных эфиров целлюлозы.

При выполнении стерилизующей фильтрации заявляемых составов с гекситом в процессе асептического розлива в условиях производства потребность в утилизации фильтрата отсутствует, в связи с тем, что концентрация простогландина - тафлупроста в фильтрате сразу находится на уровне допустимых значений концентрации (не менее 90% от номинального), что связано с надёжным ингибированием процесса адсорбции тафлупроста из водных растворов на смолистых (полимерных) поверхностях технологического оборудования.

Гекситы также вводятся для смещения осмоляльности препарата в диапазон слезной жидкости, обеспечивающий отсутствие жжения при применении.

Трометамол вводят как буферный агент (оказывает подщелачивающее действие). Диапазон 0,1-0,15 мас./об. % выбран, поскольку такого содержания достаточно, чтобы получить офтальмологический раствор с pH=5,5-7,0.

Макрогол глицерилгидроксистеарат (полиоксиэтиленовое гидрогенированное касторовое масло 40, ПЭГ-40) используют в качестве неионного поверхностно-активного вещества, служащего солюбилизатором плохорастворимого в воде тафлупроста и для предотвращения его адсорбции на смолистых материалах. Диапазон 0,4-0,6 мас./об. % в заявляемой композиции является оптимальным и не ведет к негативным последствиям (раздражающее действие на эпителий роговицы).

В качестве буфера используется борная кислота, которая также является регулятором тоничности, антисептической добавкой. Диапазон 0,2-0,4 мас./об. % является достаточным для получения стабильной офтальмологической композиции.

В качестве стабилизирующих средств выбран эдетат динатрия, поскольку он эффективно ингибирует разложение простагландинов в офтальмологических растворах. Достаточная концентрация составляет от 0,008 до 0,015% (мас./об.). Также эдетат динатрия является компонентом, образующим стабильные водорастворимые комплексы с ионами тяжёлых металлов, которые содержатся в следовых количествах во всех субстанциях (компонентах состава) и являются катализаторами окислительных процессов, но в форме комплексов с эдетатом теряют каталитические свойства.

pH заявляемого состава предпочтительно составляет от 4 до 8, более предпочтительно от 5,5 до 7,0. В качестве регуляторов pH могут быть использованы обычные средства, регулирующие pH, такие как гидроксид натрия и/или соляная кислота (10 М раствора натрия гидроксида или 10 М раствора соляной кислоты).

В разработанной фармацевтической композиции тафлупроста, молярность регуляторов pH увеличена в сравнении с прототипом из практических соображений, так чтобы на смещение рН в середину регламентированного диапазона к литру препарата не требовалось прибавить менее 2,0 или более 5,0 мл основного или кислотного корректоров. Указанные объемы взяты из практических наблюдений. При выполнении обозначенного выше условия в производстве не требуется готовить и перемещать слишком большие объемы корректоров, а прибавляемые в ходе коррекции объемы легко измерять и дозировать.

В качестве растворителя используется вода для инъекций.

Таким образом, именно сочетание оптимально подобранных активных компонентов и вспомогательных веществ позволяют достичь получения стабильного состава тафлупроста.

Краткое описание чертежей

В связи с высокой стоимостью фармацевтического сырья процесс адсорбции тафлупроста на материале стерилизующего фильтра был оценен в лабораторных условиях на фильтрационной установке, выполненной с соблюдением масштаба (скорости фильтрации и отношения объема фильтруемого раствора к площади, фильтрующих мембран), что позволило пересчитать результаты на условия промышленной фильтрации.

Концентрацию тафлупроста определяли с помощью метода ВЭЖХ.

До фильтрации концентрация раствора составляла 104% от номинальной, полученные значения в фильтрате приведены на Фиг.1, фильтруемый раствор был приготовлен по составу-прототипу, изложенному в патенте ЕА023611.

На Фиг. 1 представлено сравнение адсорбции тафлупроста при фильтрации через фильтры из различных материалов.

На графике №1, Фиг.1 приведены концентрации тафлупроста в % от номинальной измеренные в фильтрате прошедшем через полипропиленовую мембрану.

На графике №2, Фиг.1 приведены концентрации тафлупроста в % от номинальной измеренные в фильтрате прошедшем через политетрафторэтиленовую (тефлоновую) мембрану.

На графике №3, Фиг.1 приведены концентрации тафлупроста в % от номинальной измеренные в фильтрате прошедшем через поливинилиденфторидную мембрану.

На графике №4, Фиг.1 приведены концентрации тафлупроста в % от номинальной измеренные в фильтрате прошедшем через полиэфирсульфоновую мембрану.

На графике №5, Фиг.1 приведены концентрации тафлупроста в % от номинальной измеренные в фильтрате прошедшем через полиамидную с нейтральным потенциалом мембрану.

На графике №6, Фиг.1 приведены концентрации тафлупроста в % от номинальной измеренные в фильтрате прошедшем через полиамидную с положительным потенциалом мембрану.

На графике №7, Фиг.1 приведены концентрации тафлупроста в % от номинальной измеренные в фильтрате прошедшем через мембрану, изготовленную из смеси сложных эфиров целлюлозы.

Как видно из данных изображённых на Фиг.1 тафлупрост из препарата, приготовленного по составу, изложенному в патенте ЕА023611 воспроизводимо адсорбируется на всех типах фильтрующих материалов.

На Фиг. 2 показана адсорбция тафлупроста при стерилизующей фильтрации.

Для подтверждения результатов лабораторного эксперимента было приготовлено 400 литров препарата по составу-прототипу, изложенному в патенте ЕА023611 и проведена его фильтрация в условиях асептического производства.

Концентрацию тафлупроста определяли с помощью метода ВЭЖХ.

До фильтрации концентрация раствора составляла 103% от номинальной, полученные значения в фильтрате приведены на Фиг. 2, фильтруемый раствор был приготовлен по составу, изложенному в патенте ЕА023611, фильтрация осуществлялась через полиэфирсульфоновую мембрану стерилизующего фильтра. Данный фильтр был выбран, как наиболее доступный и распространённый в фармацевтической отрасли. Как видно, данные промышленного эксперимента подтверждают все выводы лабораторного исследования.

На Фиг. 3 представлена адсорбция тафлупроста при стерилизующей фильтрации.

На Фиг. 4 проиллюстрирована адсорбция тафлупроста при стерилизующей фильтрации.

Параллельно с описанными для состава препарата-прототипа, приготовленного по патенту ЕА023611 экспериментами по адсорбции тафлупроста на мембранах стерилизующего фильтра были выполнены эксперименты по адсорбции тафлупроста из предлагаемого состава (Фиг. 4 и Фиг. 5).

Как видно из данных приведенных на Фиг. 3 и Фиг. 4, при фильтрации препарата произведённого из предлагаемого состава адсорбция тафлупроста не происходит.

Дополнительно была исследована стабильность заявляемого состава в контейнерах, изготовленных из полипропилена (Фиг. 5), полиэтилена (Фиг. 6) и полиэтилентерефталата (Фиг. 7) при температуре хранения 5°С в течение 42 месяцев. Как видно, препарат стабилен во всех типах контейнеров по показателю концентрация тафлупроста.

Осуществление изобретения

Предлагаемая композиция может быть получена следующим образом.

Для создания офтальмологической фармацевтической композиции используются следующие компоненты.

Тафлупрост (Tafluprost) - 1-метилэтил (5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-дифтор-4-фенокси-1-бутенил]-3,5-дигидроксициклопентил}-5-гептеноат

Эмпирическая формула: C₂₅H₃₄F₂O₅(молекулярная масса 452,53 г/моль); CAS №: 209860-87-7.

Тафлупрост представляет собой бесцветную или желтоватую вязкую гигроскопичную жидкость, очень легко растворимую в ацетоне, дихлорметане, диэтиловом эфире, этаноле, метаноле и метиловом эфире и практически нерастворимую в н-гептане и воде.

Динатрия эдетат (Disodium Edetate) - дигидрат динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты.

Эмпирическая формула: C₁₀H₁₄N₂Na₂O₈·2H₂O (молекулярная масса 372,24 г/моль); CAS №: 6381-92-6.

Динатрия эдетат представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, легко растворимые в воде, мало растворимые в спирте, практически не растворимые в этилацетате.

Борная кислота (Boric Acid)

Эмпирическая формула: H₃BO₃ (молекулярная масса 61,8 г/моль); CAS №: 10043-35-3.

Борная кислота представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные блестящие пластинки жирные на ощупь, либо белые или почти белые кристаллы растворимые в воде и спирте 96 %, легко растворимые в кипящей воде и кипящим глицерине 85%.

Гекситы – это шестиатомные алифатические спирты НОСН₂(СНОН)₄СН₂ОН; бесцветные кристаллические вещества со сладким вкусом, хорошо растворимые в воде и спирте, нерастворимые в эфире. Гекситы содержат четыре асимметрических атома углерода и существуют в виде десяти стереоизомеров, получаемых восстановлением гексоз. Гекситы легко этерифицируются; окисление гекситов приводит к гексозам и сахарным кислотам. D-маннит, D-сорбит, дульцит и D-идит встречаются в природе.

Маннит (Mannit) - D-Маннитол, t_пл 166 °С; t_kип 276—280 °С/1 мм pm. ст.), удельное вращение

Эмпирическая формула: C₆H₁₄O₆ (молекулярная масса 182,17 г/моль); CAS №: 69-65-8.

Маннит представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок или легко пересыпающиеся гранулы легко растворимые в воде, очень мало растворимые в спирте 96 %.

В промышленности D-маннит может быть получен из морских коричневых водорослей или каталитическим гидрированием сахарозы.

D-Сорбит, t_пл 112°С (безводного), . D-Сорбит представляет собой бесцветные кристаллы со сладким вкусом, имеет молярную массу 182,17 г/моль, хорошо растворим в воде, плохо растворим в холодном спирте.

Дульцит, t_пл 188,5°С: содержится в морских водорослях, дрожжах. Синтетически дульцит может быть получен восстановлением D-галактозы амальгамой натрия.

D-Идит, t_пл 73°С: содержится в ягодах рябины наряду с сорбитом.

Макрогол глицерилгидроксистеарат (Macrogolglycerol Hydroxystearate) - тригидроксистеарилглицерин, этоксилированный с 7-60 молекулами этиленоксида (номинальное значение), с небольшим количеством гидроксистеарата макрогола и соответствующих свободных гликолей, образующийся в результате реакции гидрированного касторового масла с окисью этилена.

, где l+m+n+x+y+z ≈ 1760.

Макрогол представляет собой белую или желтоватую пастообразную массу, легко растворимую в воде, ацетоне и этаноле (96%), практически нерастворимую в петролейном эфире.

Трометамол (Trometamol / Tromethamine) - 2-Амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол

Эмпирическая формула: C₄H₁₁NO₃ (молекулярная масса 121,1 г/моль); CAS №: 77-86-1.

Трометамол представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, свободно растворимые в воде, редко растворимые в спирте, очень слабо растворимые в этилацетате.

Регуляторы рН – растворы гидроксида натрия и/или соляной кислоты, а именно 10 М раствора натрия гидроксида или 10 М раствора хлористоводородной кислоты.

В разрабатываемой фармацевтической композиции тафлупроста, молярность регуляторов увеличена в восемь раз в сравнении с прототипом из практических соображений, так чтобы на смещение рН в середину регламентированного диапазона к литру препарата не требовалось прибавить менее 2,0 или более 5,0 мл основного или кислотного корректоров. Указанные объемы взяты из практических наблюдений. При выполнении обозначенного выше условия в производстве не требуется готовить и перемещать слишком большие объемы корректоров, а прибавляемые в ходе коррекции объемы легко измерять и дозировать.

Вода для инъекций – растворитель. для приготовления разрабатываемого состава. Вода для инъекций является одним из наиболее распространенных индифферентных растворителей. Применяемая в производстве вода для инъекций соответствует требованиям ФС.2.2.0019.15.

Бензалкония хлорид (алкилдиметил(фенилметил)аммония хлорид) является консервантом.

Структурная формула: , где n=11, 12 и 15 (CAS №: 8001-54-5)

Субстанция представляет собой белый или желтовато-белый порошок, или студенистые, желтовато-белые фрагменты, гигроскопичные. При нагревании образуется прозрачная расплавленная масса.

Бензалкония хлорид легко растворим в воде и в этаноле (96%), водный раствор вспенивается при встряхивании.

Предлагаемую жидкую фармацевтическую композицию получают следующим образом.

Пример 1

Приготовление и розлив офтальмологического раствора осуществляют в условиях асептического производства в контролируемой окружающей среде, в которой обеспечение воздухом, материалами, оборудованием и персоналом отрегулировано так, что загрязнение микроорганизмами и частицами не выходит за установленные пределы. Каждая партия исходного сырья и материалов проходит входной контроль. Взвешивание сырья осуществляется под ламинаром, передача отвесов сырья на стадию приготовления растворов происходит в асептических условиях в герметично закрытой таре.

Приготовление раствора препарата.

В помещении класса чистоты С в реактор загружают воду для инъекций, гексит, макрогола глицерилгидроксистеарат, борную кислоту, трометамол, динатрия эдетата дигидрат и консервант - бензалкония хлорид (композиция включает консервант). Перемешивают раствор до однородности и загружают простагландин (тафлупрост). Перемешивают раствор до однородности. Температуру контролируют термометром, контроль времени перемешивания проводят при помощи монитора на панели управления.

При необходимости проводят коррекцию рН раствора с помощью 10 М раствора натрия гидроксида или 10 М раствора хлористоводородной кислоты.

Отбирают пробу раствора на анализ в соответствии со спецификацией на нерасфасованный продукт по показателям: описание (визуально); прозрачность (метод ГФ РФ); цветность (метод ГФ РФ); осмоляльность (криоскопически); рН (потенциометрически); количественное определение (тафлупрост, борная кислота) методом ВЭЖХ и капиллярным электрофорезом; бионагрузка - в соответствии со спецификацией на нерасфасованный продукт (валидированным методом мембранной фильтрации, норма не более 10 КОЕ/100 мл раствора)

В случае несоответствия количественного содержания какого-либо из компонентов, проводят корректировку концентрации раствора путем добавления в раствор рассчитанного количества воды для инъекций или необходимого компонента в соответствии с технологической инструкцией.

После получения положительных результатов анализа раствор препарата при помощи стерильного сжатого воздуха передают на стадию фильтрации.

Стерилизующая фильтрация раствора препарата, наполнение и укупорка флаконов

В помещении класса чистоты В раствор фильтруют под давлением не более 3 бар через стерилизующий мембранный фильтр на линию розлива в накопительную емкость линии. Мембраны стерилизующий фильтров, традиционного производятся из (смолистых материалов) полипропилена, политетрафторэтила (тефлоновые), поливинилиденфторида, полиэфирсульфона, полиамида с нейтральным и положительным потенциалами и смеси сложных эфиров целлюлозы. Эффективная поверхность мембран стерилизующих фильтров выполнена из (смолистых материалов) составляет не менее 0,26 м². В ходе отработки производственного процесса не зависимо от типа материала была установлена воспроизводимая адсорбция (оседание) простогландина из раствора фильтруемого препарата не содержащего в составе 4,1 до 5,1 % мас./об. гексита - шестиатомного алифатического спирта: маннита (маннитола) или сорбита (сорбитола) или дульцита или D-идита, что приводило к необходимости утилизации не менее 300 литров - первой порции фильтрата, в связи с тем, что концентрация простагландина по результатам анализа находилась воспроизводимо ниже допустимого значения (не менее 90% от номинального в готовом средстве) при том, что в реакторе концентрация простагландина была не менее 90% и не более 105% от номинального.

При фильтрации препарата в состав которого вводились 4,1 до 5,1 % мас./об. гексита – шестиатомного алифатического спирта: маннита (маннитола) или сорбита (сорбитола) или дульцита или D-идита, необходимости в утилизации не менее 300 литров – первой порции фильтрата не наблюдалось.

Перед началом работы все используемые в процессе стерилизующие фильтры проверяют на целостность на приборе Palltronic Flawstar IV или другом аналогичном.

Перед началом розлива машина розлива выводятся на концентрацию в соответствии с утвержденной инструкцией, после чего приступают к процессу розлива.

В процессе фильтрации контролируют перепад давления, который должен составлять не более 3 бар.

Наполнение флаконов раствором и укупорку проводят на автоматической дозирующей машине, расположенной в ламинаре под защитой однонаправленного потока стерильного воздуха, в соответствии с инструкцией по эксплуатации.

Первые флаконы с раствором отбирают для проведения анализа в соответствии со спецификацией на расфасованный продукт по показателям: описание (визуально); прозрачность (ГФ РФ); цветность (ГФ РФ); осмоляльность (криоскопически); рН (потенциометрически); количественное определение тафлупроста, борная кислота (ВЭЖХ и капиллярный электрофорез); объем содержимого упаковки — должен выдерживать требования спецификации (ГФ РФ); внешний вид первичной упаковки (визуально).

После получения положительного результата анализа происходит запуск машины для производства серии препарата.

В процессе работы с установленной периодичностью, согласно утвержденной процедуре, контролируется внешний вид флаконов, массу флаконов с раствором / объем содержимого упаковки, герметичность.

По окончании розлива серии лекарственного препарата производят отбор пробы раствора из реактора для проведения анализа по показателю «Бионагрузка» (не более 10 КОЕ/ 100 мл), который проводится методом мембранной фильтрации.

Пример 2

Способ получения офтальмологической композиции, проводимый аналогично Примеру 1, но отличающийся тем, что в качестве гексита берут маннит.

Пример 3

Способ получения офтальмологической композиции, проводимый аналогично Примеру 1, но отличающийся тем, что в качестве гексита берут сорбит.

Пример 4

Способ получения офтальмологической композиции, проводимый аналогично Примеру 1, но отличающийся тем, что в качестве гексита берут дульцит.

Пример 5

Способ получения офтальмологической композиции, проводимый аналогично Примеру 1, но отличающийся тем, что в качестве гексита берут D-идит.

Пример 6