4-(4-Метоксифенил)-2-{ 2-[2-оксо-(3-хлорадамантан-1-ил)-этилиден]гидразинил} -4-оксобут-2-еноат натрия, обладающий гемостатической активностью Российский патент 2018 года по МПК C07C251/74 A61K31/185 A61P7/00 

Описание патента на изобретение RU2663624C1

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-гидразинопроизводных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 4-(4-метоксифенил)-2-{2-[2-оксо-(3-хлорадамантан-1-ил)-этилиден]гидразинил}-4-оксобут-2-еноату натрия (1) формулы:

,

обладающему гемостатической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве гемостатического средства.

Ближайшим аналогом по структуре к заявляемому соединению является 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-{2-2-(3-хлорадамантан-1-ил)этилиден]гидразин-ил}бут-2-еновая кислота (2) [Химия иминофуранов IX. Синтез и циклизация (2Z)-2-{(2Z)-2-[2-(3-R-адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиден]гидразинил}-4-(гет)-арил-4-оксобут-2-еновых кислот / Н.А. Пулина, А.С. Кузнецов, А.Е. Рубцов // Ж-л. Орган. химии. - 2015. - Т. 51, вып. 7. - С. 986-990] формулы:

Данные по гемостатической активности структурного аналога 2 в литературе отсутствуют.

Эталоном сравнения выбран этамзилат [диэтиламмония 2,5-диоксибензолсульфонат] (3), широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С. 453-454].

Задачей изобретения является поиск в ряду гидразинопроизводных 4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот веществ с выраженной гемостатической активностью и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 4-(4-метоксифенил)-2-{2-[2-оксо-2-(3-хлорадамантан-1-ил)этилиден]гидразинил}-4-оксобут-2-еноата натрия (1), обладающего гемостатической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют первоначальным взаимодействием 4-(4-метоксифенил)-2,4-диоксобутановой кислоты (4) с 1-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-(трифенилфосфоранилиденгидразоно)этаноном (5) при эквимолекулярном соотношении реагентов в среде безводного толуола при 20-25°С с выделением 4-(4-метоксифенил)-2-{2-[2-оксо-2-(3-хлорадамантан-1-ил)этилиден]гидразинил}-4-оксобут-2-еновой кислоты (6). Далее кислоту 6 растворяют в этаноле и, прибавляя насыщенный раствор гидрокарбоната натрия при перемешивании, выделяют целевой продукт известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1. К суспензии 2,22 г (0,01 моль) кислоты 4 в 25 мл безводного толуола прибавляли раствор 5,01 г (0,01 моль) 1-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-(трифенилфосфоранилиденгидразоно)этанона (5) в 35 мл безводного толуола и перемешивали 3 ч до полного растворения реагента. Реакционную смесь охлаждали до температуры -5-0°С, выпавший осадок соединения 6 отфильтровывали, перекристаллизовывали из ацетонитрила и высушивали. Далее 4,44 г (0,01 моль) соединения 6 растворяли в 40 мл этанола, прикапывали насыщенный раствор гидрокарбоната натрия при перемешивании до выпадения осадка красного цвета, выпавший осадок соединения 1 отфильтровывали и перекристаллизовывали из изопропилового спирта. Выход 3,78 г (81%). Т.пл. 232-233°С. Вычислено, %: С 59.17; Н 5.18; N 6.00; C23H24ClN2O5Na. Найдено, %: С 59.08; Н 5.26; N 6.12. ИК-спектр (ФСМ-1201, вазелиновое масло, v, см-1): 3318 уш. (NH, СОО-), 1683 (AdC=O), 1631, 1587 (С=С, C=N, С4=O). Спектр ЯМР 1H (Bruker 400 МГц, ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 1.83-2.54 м (14Н, адамантил), 3.91 с (3Н, ОСН3), 6.99 с (1Н, С3Н), 7.04-7.73 м (4Н, С6Н4,), 8.12 с (1Н, N=CH), 13.96 с (1Н, NH).

Заявляемое соединение 1 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, легко растворимое в воде, растворимое в хлороформе, труднорастворимое в этиловом спирте, нерастворимое в бензоле, толуоле.

Острая токсичность (ЛД50) заявляемого соединения 1 изучена на белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-25 г при однократном пероральном введении по методу Першина Г.Н. [Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - №7. - С. 2090-2120]. За животными вели наблюдение в течение 14 дней, регулярно фиксируя общее состояние животных, особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координации движений, тонус скелетных мышц, реакцию на тактильные, болевые, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние шерстного и кожного покрова, окраску слизистых оболочек, размер зрачка, положение хвоста, количество и консистенцию фекальных масс, частоту мочеиспускания и окраску мочи, потребление корма и воды, изменение массы тела. Эксперименты проводились в соответствии с международными этическими и научными стандартами проведения исследований на животных [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - С. 13-50].

Гемостатическая активность соединения 1 изучалась in vitro путем определения времени свертывания крови с помощью коагулометра «АПГ4-02-П». Использовали цитратную (3,8%) кровь беспородных кроликов в соотношении 9:1 [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - С. 453-477]. Для определения активности в кювету помещали 50 мкл цитратной крови и 50 мкл 0,2% водного раствора соединения 1, для контроля использовали 50 мкл изотонического раствора хлорида натрия. В качестве препарата сравнения служил этамзилат, 50 мкл которого добавляли в виде 0,2% водного раствора. Затем пробы инкубировали в течение 60 сек. Вносили 50 мкл 1% раствора хлорида кальция и приступали к измерению. Результаты исследования обработаны статистически с помощью программы MS Excel, 2003 и приведены в таблице 1.

Установлено, что ЛД50 соединения 1 составляет 4830 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к 5 классу веществ [Юрасова А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологический вестник. - 2011. - №1. - С. 2-10].

В ходе проведенных исследований (см. табл. 1) установлено, что соединение 1 проявляет выраженное гемостатическое действие. В процессе эксперимента оно достоверно уменьшает время свертываемости цитратной крови и превышает по активности этамзилат в 2,5 раза. С учетом значений острой токсичности, соединение 1 имеет определенные преимущества перед препаратом сравнения в плане его безопасности и эффективности.

Таким образом, 4-(4-метоксифенил)-2-{2-[2-оксо-2-(адамантан-1-ил)-этилиден]гидразинил}-4-оксобут-2-еноат натрия проявляет более высокую гемостатическую активность по сравнению с эталонным препаратом, а также является нетоксичным соединением, что делает возможным его использование в медицине для создания новых гемостатических средств.

Литература

1. Химия иминофуранов IX. Синтез и циклизация (2Z)-2-{(2Z)-2-[2-(3-R-адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиден]гидразинил}-4-(гет)-арил-4-оксобут-2-еновых кислот / Н.А. Пулина, А.С. Кузнецов, А.Е. Рубцов // Журн. Орган. химии. - 2015. - Т. 51, вып. 7. - С. 986-990.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С. 453-454.

3. Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - №7. - С. 2090-2120.

4. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - С. 13-50, 453-477.

5. Юрасова А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологический вестник. - 2011. - №1. - С. 2-10.

Похожие патенты RU2663624C1

название год авторы номер документа
2-(4-Метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий гемостатической активностью 2016
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Кожухарь Вячеслав Юрьевич
  • Старкова Алла Валентиновна
  • Сыропятов Борис Яковлевич
RU2679450C2
2-[2-(3-ХЛОРАДАМАНТАН-1-ИЛ)-2-ОКСОЭТИЛИДЕНГИДРАЗИНО]-4-(2,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСО-2-БУТЕНОВАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИФЛАВИВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2015
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Юшкова Татьяна Александровна
  • Кузнецов Александр Сергеевич
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Краснова Анастасия Ивановна
RU2655609C2
2-{ [2-(Адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразинил-4-(β-нафталил)-4-оксобут-2-еноил]тио} этаноат натрия, обладающий ранозаживляющей и противовоспалительной активностью 2023
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Кузнецов Александр Сергеевич
  • Чащина Светлана Викторовна
RU2808431C1
2-Гидрокси-N-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-4-оксо-4-фенилбут-2-енамид, обладающий гастропротекторным и иммуномодулирующим действием 2018
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Липатников Константин Викторович
  • Собин Фёдор Владимирович
  • Юшкова Татьяна Александровна
RU2723897C2
Трис{ [1-(6-метилбензо[d]тиазол-2-ил)амино-1,4-диоксо-4-(п-толил)бут-2-ен-2-ил]окси} железо, обладающее противовоспалительным действием 2018
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Липатников Константин Викторович
  • Рудакова Ирина Павловна
  • Собин Фёдор Владимирович
RU2717242C2
3-Бромо-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамид, обладающий антимикробным действием 2018
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Липатников Константин Викторович
  • Дубровина Светлана Сергеевна
  • Рудакова Ирина Павловна
  • Собин Фёдор Владимирович
RU2717243C2
ПРИМЕНЕНИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ ЭФИРОВ (Z)-2-(2-(ДИФЕНИЛМЕТИЛЕН)ГИДРАЗИНИЛ)-5,5-ДИМЕТИЛ-4-ОКСОГЕКС-2-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО И ПРОТИВОГРИБКОГО СРЕДСТВА 2021
  • Сюткина Алёна Ивановна
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Шипиловских Сергей Александрович
RU2768761C1
2-(1,2-ДИФЕНИЛ-2-ОКСОЭТИЛИДЕНГИДРАЗИНО)-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2006
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Залесов Владимир Васильевич
  • Быстрицкая Оксана Анатольевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Яценко Константин Вячеславович
RU2348613C2
2-(4-Бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий инсектицидным действием 2015
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Кожухарь Вячеслав Юрьевич
  • Сыропятов Борис Яковлевич
  • Аликина Наталья Викторовна
  • Рубцов Александр Евгеньевич
RU2644162C2
2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-4-(4'-ХЛОРФЕНИЛ)-БУТ-2-ЕНОАТ 4-МЕТИЛ-2-ПИРИДИЛАММОНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРЯМЫМ АНТИКОАГУЛЯНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2015
  • Чернов Илья Николаевич
  • Игидов Назим Мусабекович
  • Сыропятов Борис Яковлевич
  • Старкова Алла Валентиновна
  • Чащина Светлана Викторовна
RU2649140C2

Реферат патента 2018 года 4-(4-Метоксифенил)-2-{ 2-[2-оксо-(3-хлорадамантан-1-ил)-этилиден]гидразинил} -4-оксобут-2-еноат натрия, обладающий гемостатической активностью

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному веществу - 4-(4-метоксифенил)-2-{2-[2-оксо-(3-хлорадамантан-1-ил)-этилиден]гидразинил}-4-оксобут-2-еноату натрия формулы 1. Указанное соединение обладает высокой гемостатической активностью при низкой токсичности. 1 табл., 1 пр.

Формула изобретения RU 2 663 624 C1

4-(4-Метоксифенил)-2-{2-[2-оксо-(3-хлорадамантан-1-ил)-этилиден]гидразинил}-4-оксобут-2-еноат натрия формулы

,

обладающий гемостатической активностью.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2018 года RU2663624C1

N.A
PULINA et al., Chemistry of Iminofurans: IX
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
J
ORG
CHEM., 2015, Vol
Способ запрессовки не выдержавших гидравлической пробы отливок 1923
  • Лучинский Д.Д.
SU51A1
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИЭТИЛАММОНИЕВОЙ СОЛИ ГИДРОХИНОНСУЛЬФОКИСЛОТЫ 1989
  • Шароварникова Л.А.
  • Воронин В.Г.
  • Капиносова Л.П.
  • Назарчук Е.П.
RU1660357C
НАТРИЕВАЯ СОЛЬ N-ХЛОРАЦЕТИЛ-5-БРОМАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ ГЕМОСТАТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2005
  • Андрюков Константин Вячеславович
  • Курбатов Евгений Раисович
  • Коркодинова Любовь Михайловна
  • Сыропятов Борис Яковлевич
  • Исмайлова Наталья Геннадьевна
RU2294324C1

RU 2 663 624 C1

Авторы

Пулина Наталья Алексеевна

Кузнецов Александр Сергеевич

Старкова Алла Валентиновна

Даты

2018-08-07Публикация

2016-07-11Подача