НАТРИЕВАЯ СОЛЬ N-ХЛОРАЦЕТИЛ-5-БРОМАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ ГЕМОСТАТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Российский патент 2007 года по МПК C07C233/53 C07C233/54 A61K31/167 

Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно, натриевой соли N-хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты (I) формулы

обладающей гемостатическим действием, что позволяет предложить ее использование в медицине в качестве гемостатического средства. Ближайшим структурным аналогом заявляемому соединению является натриевая соль N-(2,3-диметилфенил) антраниловой кислоты формулы

описанная в литературе [Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей). - М.: "Издательство Новая волна". Т.1. С.176 (2000)].

Соединение II проявляет противовоспалительную активность, данных о его антикоагулянтной активности в литературе не имеется.

Известен и применяется в лечебной практике только один препарат с гемостатическим действием - этамзилат [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: "Издательство Новая волна". С.458 (2005)], который взят нами в качестве эталона сравнения гемостатической активности соединения I.

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди натриевых солей N-ацил-5-бромантраниловых кислот соединений с гемостатической активностью. Поставленная цель достигается получением натриевой соли N-хлорацетил 5-бромантраниловой кислоты (I). Описываемое соединение получают способом, основанным на известной реакции ацилирования 5-бромантраниловой кислоты с последующим выделеним целевого продукта в виде натриевой соли. N-Хлорацетил 5-бромантраниловую кислоту получают ацилированием 5-бромантраниловой кислоты хлорангидридом монохлоруксусной кислоты

Методика получения N-хлорацетил 5-бромантраниловой кислоты

К раствору 2,16 г (0,01 моль) 5-бромантраниловой кислоты в 5 мл пиридина добавляют при перемешивании 1,69 г (0,015 моль) хлорангидрида монохлоруксусной кислоты в 3 мл пиридина и перемешивают 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют 15 мл 5% раствора карбоната натрия, выпавший осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 2,34 г (80%). Т_пл=226-228°С.

Далее N-хлорацетил 5-бромантраниловую кислоту переводят в натриевую соль взаимодействием с 10% раствором гидроксида натрия

Методика получения натриевой соли N-хлорацетил 5-бромантраниловой кислоты

К раствору 2,92 г (0,01 моль) N-хлорацетил 5-бромантраниловой кислоты в 50 мл этанола 96% добавляют при перемешивании 6 г (0,015 моль) 10% раствора гидроксида натрия, перемешивают при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровывают и промывают осадок 10 мл этанола 96%. Отгоняют 2/3 растворителя и полученный осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 2,48 г (75%). Т_пл=279-281°С.

Заявляемое соединение представляет собой белое с желтоватым оттенком кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР ¹Н (Фурье-спектрометр BS-567A (100 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: синглет двух протонов хлорметильной группы при 4,15 м.д., мультиплет трех протонов бензольного кольца 7,45-8,4 м.д. и синглет одного протона N-карбонил в области 11,82 м.д.

Соединение I исследовали на наличие гемостатической активности. Опыты по изучению гемостатического действия проводили с помощью коагулометра "Минилаб 701". Для исследования использовали цитратную (3,8%) кровь (9:1) собаки. Влияние соединения I изучали в концентрации 1 мг/мл крови. Этамзилат испытывали в той же концентрации. В каждой серии опытов было использовано восемь животных. Степень гемостатической активности исследуемого соединения определяли по изменению времени свертывания цитратной крови в сравнении с контролем и эталоном. Результаты обрабатывали с использованием коэффициента Стьюдента [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. М., С.312-313 (2000)]. Результаты испытаний представлены в таблице.

Как видно из таблицы, исследуемое соединение проявляет гемостатическое действие, т.к. достоверно уменьшает время свертывания цитратной крови на 20,9%. Эталон сравнения этамзилат ускоряет свертывание на 15,2%.

Острую токсичность при внутрибрюшинном введении определяли на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т.41., №4, С.497-502 (1978)].

Острая токсичность заявляемого соединения составила 4470 (2652,8-6428,8) мг/кг, этамзилата - 3550 (2016,0-5084,0) мг/кг.

Таким образом, натриевая соль N-хлорацетил 5-бромантраниловой кислоты (I) проявляет гемостатическое действие и может найти применение в медицине в качестве гемостатического лекарственного средства.

Влияние на свертывающую систему крови заявляемого соединения (1) и эталона сравнения (этамзилата)СоединениеВремя свертывания, секВремя свертывания, сек% изменения свертываемостиР КонтрольОпыт  Соединение I58,7±2,6346,4±2,6420,9<0,01Этамзилат28,9±1,1124,5±0,9415,2<0,01Примечание: Р - в сравнении с контролем

Литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей). - М.: "Издательство Новая волна", Т.1. С.176 (2000).

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: "Издательство Новая волна". С.458 (2005).

3. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - М., с.312-313 (2000).

4. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., T.41, №4, с.497-502 (1978).

Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно к натриевой соли N-хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты

Технический результат - натриевая соль N-хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты, обладающая гемостатическим действием, для применения в медицине в качестве гемостатического средства. 1 табл.

Натриевая соль N-хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты

обладающая гемостатическим действием.