Способ получения фармацевтических композиций для ингаляции, включающих высокодозированный активный ингредиент Российский патент 2018 года по МПК A61K9/72 A61J3/02 A61M13/00 

В настоящем изобретении предложены способ диспергирования когезивного тонкоизмельченного высокодозированного активного ингредиента в сухих порошковых композициях для ингаляции, включающих частицы носителя, и устройство для осуществления этого способа.

Уровень техники

Прием фармакологически активных ингредиентов посредством ингаляции в верхние дыхательные пути является широко используемым способом, особенно для лечения обратимой обструкции, воспаления и гиперчувствительности дыхательных путей.

Некоторые из наиболее широко используемых систем для приема препаратов в дыхательные пути представляют собой ингаляторы сухого порошка (ИСП), которые в свою очередь можно разделить на два основных типа: i) однодозовые ингаляторы для приема единичных дробных доз активного соединения; при этом каждая единичная доза засыпана в капсулу; ii) многодозовые ингаляторы, предварительно заряженные активными ингредиентами в количестве, достаточном для более длительного курса лечения.

Лекарственные препараты, предназначенные для ингаляции в виде сухих порошков с помощью ИСП, следует использовать в форме тонкоизмельченных частиц. Тонкого измельчения обычно достигают посредством традиционного процесса размола, известного специалисту в данной области техники.

Хотя тонкое измельчение лекарственных препаратов является существенным для осаждения в нижних дыхательных путях в ходе ингаляции, также известно, что чем мельче частицы, тем сильнее когезионные силы между ними. Большие когезионные силы препятствуют манипуляциям с порошком в ходе его изготовления (высыпания, загрузки). Более того, они снижают сыпучесть частиц, при этом способствуя агломерации в многодозовых ИСП и прилипанию частиц к стенкам резервуара. Указанное явление негативно отражается на загрузке порошка из резервуара в дозатор и, следовательно, создает проблемы в обращении с порошком и с точностью дозирования.

Плохая сыпучесть также неблагоприятна для вдыхаемой доли доставляемой дозы, поскольку активные частицы не способны надлежащим образом выходить из ингалятора, в основном потому, что они прилипают к внутренним стенкам ингалятора и/или выходят из ингалятора в виде больших агломератов; агломерированные частицы, в свою очередь, не достигают бронхиальных и альвеолярных участков легких. Разброс в отношении степени агломерации частиц между пусками ингалятора, а также между ингаляторами и различными партиями частиц также приводит к плохой воспроизводимости дозы.

По этим причинам порошки для ингаляции обычно получают разведением тонкоизмельченного лекарственного препарата в фармакологически инертном, физиологически приемлемом вспомогательном веществе, состоящем из более крупных частиц с получением так называемых «интерактивных упорядоченных смесей».

Однако было обнаружено, что особенно когезивные активные ингредиенты, вводимые в относительно высоких дозах, например, в количестве равном или более 100 мг за прием, трудно диспергировать, и они образуют агломераты, даже если их разбавляют посредством смешивания с крупными частицами вспомогательного вещества.

Наличие агломератов приводит к тому, что при изготовлении вводимых ингаляцией порошковых композиций трудно обеспечить хорошее однородное распределение активного ингредиента в смеси, а также хорошую воспроизводимость дозы и высокую вдыхаемую долю при введении с помощью ИСП.

В свете вышеописанных проблем, возникает потребность в способе получения порошковых композиций для ингаляции, включающих когезивные активные ингредиенты, вводимые в высоких дозах за прием, способном обеспечить достижения хорошего диспергирования активных частиц, при надлежащем разбавлении крупными частицами носителя.

Данную проблему решают посредством способа по настоящему изобретению.

Краткое описание изобретения

В соответствии с первым аспектом, в настоящем изобретении обеспечивают способ диспергирования тонкоизмельченного когезивного высокодозированного активного ингредиента в сухих порошковых композициях, содержащих частицы носителя, включающий следующие стадии:

(i) обеспечение диспергирующей капсулы, включающей цилиндрическую камеру (1) с боковой стенкой, изготовленной из просеивающей сетки (2), указанная камера содержит мелющие шары (3) и сверху закрывается крышкой (4) с резьбой, два продольных стержня (6) и диск (5), причем капсула соединена с указанным диском указанными двумя продольными стержнями;

(ii) загрузку указанного активного ингредиента и части частиц носителя в капсулу стадии (i);

(iii) установку указанной капсулы в барабан, заполненный оставшейся частью носителя;

(iv) размещение барабана в смесительном устройстве с вращающимся корпусом, и

(v) эксплуатацию указанного смесительного устройства с вращающимся корпусом для перемешивания всего порошка.

Изобретение также относится к устройству в форме капсулы для диспергирования тонкоизмельченного когезивного высокодозированного активного ингредиента, указанная капсула включает цилиндрическую камеру (1) с боковой стенкой, изготовленной из просеивающей сетки (2), указанная камера (1) содержит мелющие шары (3) и сверху закрывается крышкой (4) с резьбой, два продольных стержня (6) и диск (5), причем капсула соединена с указанным диском указанными двумя продольными стержнями;

Определения

«Барабан» относится к резервуару варьируемой емкости, изготовленному из инертного материала, обычно стали, предпочтительно нержавеющей стали, содержащему вход (отверстие), согласующийся с крышкой (4) с резьбой. Барабан обычно используют для транспортировки, технологической обработки и хранения продукта.

«Когезивный активный ингредиент» означает тонкоизмельченный порошок со значением удельной энергии, равным или более 10 мДж/г.Удельную энергию можно определить с использованием метода Фримана и универсального порошкового реометра FT4, измеряющего объемные свойства, свойства сыпучести и сдвиговые характеристики. В ходе динамических испытаний определяют вращательное и осевое усилия, действующие на винтовую лопасть по мере ее прохождения через образец. Исходя из этих данных определяют энергию основного потока (ЭОП), и ее рассматривают как меру реологических свойств или сопротивления порошка потоку. Удельная энергия (УЭ) является мерой сыпучести порошка в свободной среде или в среде с низким напряжением, и ее рассматривают как показатель когезии порошка (см. Zauner Jio et al, Quantitative Study of Process and Material Parameters on Flow Behavior and Powder Binder Separation of Feedstocks: Experimental Design 3D Simulation Model and Balance Model for Separation in Suspensiona; в Advances in Powder Metallurgy and Particulate Materials, V 1-4 PTS 1-13 2008, 1-13). Поверхностную энергию рассчитывают, исходя из энергии, требующейся для установления конкретного режима движения потока в кондиционированном, точном объеме порошка, как описано в Freeman R, Measuring the flow properties of consolidated, conditioned and aerated powders - a comparative study using a powder rheometer and a rotational cell, - Powder Technology, 2007, 174, 25-33). Режим движения потока представляет собой движение лопасти вверх по часовой стрелке, создающее слабое вспучивание и низкое напряжение потока порошка.

«Смесительное устройство с вращающимся корпусом» представляет собой устройство, которое вызывает движение частиц посредством вращения всей оболочки или всего корпуса смесительного устройства.

«Частицы носителя» представляют собой частицы, состоящие из любого фармакологически инертного (терапевтически не активного) физиологически приемлемого материала.

Для целей изобретения «высокодозированные активные ингредиенты» представляют собой такие ингредиенты, которые доставляют с использованием ингалятора сухого порошка (ИСП), номинальная доза которых, доставляемая после каждого приведения в действие ингалятора, равна или более 100 мкг.«Приведение в действие» означает высвобождение активных ингредиентов из устройства при одной активации (например, механически или вдыханием).

Термин «диспергирование» относится к получению хорошей однородности активного ингредиента в порошковой композиции, при которой отсутствуют агломераты тонкоизмельченных частиц указанного активного ингредиента, при визуальном определении или определении другими способами, известными специалисту в данной области техники, такими как рассев или спектрометрия в ближней инфракрасной области с использованием микроскопической системы визуализации (ближняя визуализация).

Выражение «хорошая однородность» относится к порошку, в котором после перемешивания однородность распределения компонента, выражаемая как коэффициент вариации (KB), также известный как относительное стандартное отклонение (ОСО), составляет менее 5,0%. Обычно его определяют в соответствии с методами, известными специалисту в данной области техники, например, посредством отбора образцов из разных частей порошка и определения компонента с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) или других эквивалентных аналитических методов.

Термин «крупный» означает вещество, имеющее размер частиц по меньшей мере несколько десятков микрон.

В общем виде, размер частиц определяют посредством измерения характеристического диаметра эквивалентной сферы, известного как объемный диаметр, с помощью лазерной дифракции.

Размер частиц также можно определять посредством измерения массового диаметра с помощью соответствующего прибора, такого как, например, ситовой анализатор.

Объемный диаметр (ОД) связан с массовым диаметром (МД) через плотность частиц (при допущении, что плотность частиц не зависит от их размера).

Размер частиц активных ингредиентов и тонкодисперсной фракции частиц вспомогательного вещества выражают в виде объемного диаметра, тогда как размер крупных частиц выражают в виде массового диаметра.

Частицы имеют нормальное распределение (распределение Гаусса), которое определяют в показателях объемного или массового медианного диаметра (ОМД или ММД), соответствующего объемному или массовому диаметру 50 масс. % частиц и, возможно, в показателях объемного или массового диаметра 10% и 90% частиц, соответственно.

Другим общим подходом к определению распределения частиц по размерам является поход с использованием трех значений: i) медианный диаметр d(0,5), представляющий собой диаметр, меньше которого диаметр 50% частиц, для которых определяют распределение по размерам, и 50% частиц имеют больший диаметр; ii) d(0,9) представляет собой диаметр, меньше которого диаметр 90% частиц, для которых определяют распределение по размерам; iii)d(0,1) представляет собой диаметр, меньше которого диаметр 10% частиц, для которых определяют распределение по размерам.

В случае аэрозольного распыления, размер частиц выражают в виде массового аэродинамического диаметра (МАД), тогда как распределение частиц по размерам выражают в показателях массового медианного аэродинамического диаметра (ММАД) и геометрического стандартного отклонения (ГСО). МАД показывает способность к перемещению частиц, суспендированных в воздушном потоке. ММАД соответствует массовому аэродинамическому диаметру 50 масс.% частиц.

Термин «твердые гранулы» относится к сферическим или полусферическим объединениям, ядро которых состоит из крупных частиц вспомогательного вещества.

Термин «сферонизация» относится к процессу окатывания частиц, который происходит в ходе обработки.

Термин «хорошая сыпучесть» относится к композиции, которую легко перемещать в процессе изготовления и которая позволяет обеспечить точную и воспроизводимую доставку терапевтически эффективной дозы.

Реологические характеристики можно оценить с помощью различных испытаний, например, путем определения угла внутреннего трения, индекса Карра, отношения Хауснера или скорости прохождения потока через отверстие.

Свойства сыпучести определяли посредством измерения скорости прохождения потока через отверстие в соответствии с методом, описанным в European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 7.3 7^th Edition.

Выражение «вдыхаемая доля» относится к показателю процентного содержания активных частиц, достигающих нижних отделов легких у пациента.

Вдыхаемую долю оценивают in vitro с использованием подходящего устройства, такого как каскадный импактор Андерсена (КИА), многоступенчатый жидкостной импинджер (МЖИ), импактор нового поколения или другое устройство, известное специалисту в данной области техники, в соответствии с методикой, описанной в известных фармакопеях, в частности в European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 7.3 7^th Edition.

Указанную долю рассчитывают как процентное отношение массы тонкодисперсных частиц (ранее называемой дозой тонкодисперсных частиц) к доставляемой дозе.

Доставляемую дозу рассчитывают, исходя из совокупного осаждения в устройстве, тогда как массу тонкодисперсных частиц рассчитывают, исходя из осаждения частиц диаметром <5,0 мкм, или другими способами, известными специалисту в данной области техники.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 представлен вид спереди диспергирующей капсулы в соответствии с изобретением;

на Фиг. 2 представлен вид в перспективе диспергирующей капсулы, представленной на Фиг. 1.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения порошковой композиции для ингаляции, включающей частицы носителя, обеспечивающему хорошее диспергирование когезивных тонкоизмельченных высокодозированных активных ингредиентов в порошковой композиции и, следовательно, хорошую однородность.

Способ по изобретению оказался более быстрым и более воспроизводимым, чем способы на основе других систем перемешивания.

В порошковой композиции, получаемой посредством способа по изобретению, отсутствуют агломераты активного ингредиента, что обеспечивает улучшенную однородность распределения активного ингредиента, и следовательно, воспроизводимость доставляемой дозы.

Кроме того, не наблюдали каких-либо потерь активного ингредиента.

Более того, порошковые композиции, полученные способом по изобретению, оказались более сыпучими, чем композиции, приготовленные с использованием других систем перемешивания, поскольку на стадии диспергирования образуется меньшее количество мелких частиц носителя.

Частицы носителя могут включать любое фармакологически инертное, физиологически приемлемое вещество, аморфное или кристаллическое, или их сочетания; предпочтительными материалами являются кристаллические сахара и, например, моносахариды, такие как глюкоза или арабиноза, или дисахариды, такие как мальтоза, сахароза, декстроза и лактоза. Также можно использовать полиспирты, такие как маннит, сорбит, мальтит, лактит.

Предпочтительным материалом является лактоза, более предпочтительным моногидрат α-лактозы. Примерами промышленно выпускаемого моногидрата α-лактозы являются Capsulac® и Pharmatose®. Примером промышленно выпускаемого маннита является Pearlitol®.

Частицы носителя обычно включают крупные частицы носителя.

Указанные крупные частицы должны иметь массовый медианный диаметр, равный или более 80 мкм, предпочтительно равный или более 125 мкм, более предпочтительно равный или более 150 мкм, еще более предпочтительно равный или более 175 мкм.

Достигают преимущества, когда все крупные частицы имеют массовый диаметр в диапазоне 50-1000 мкм, предпочтительно составляющий от 60 до 500 мкм.

В конкретных воплощениях изобретения массовый диаметр указанных крупных частиц может составлять от 80 до 200 мкм, предпочтительно от 90 до 150 мкм, тогда как в другом воплощении, массовый диаметр может составлять от 200 до 400 мкм, предпочтительно от 210 до 355 мкм.

Предпочтительно массовый диаметр крупных частиц составляет от 210 до 355 мкм.

В общем, специалист в данной области техники должен отобрать наиболее подходящий размер крупных частиц вспомогательного вещества посредством рассева, используя надлежащий сортировочный грохот.

Когда массовый диаметр крупных частиц составляет от 200 до 400 мкм, крупные частицы вспомогательного вещества предпочтительно имеют относительно в высокой степени трещиноватую поверхность, на которой присутствуют глубокие трещины и борозды и другие углубленные области, в данном документе обобщенно называемые трещинами. «Относительно в высокой степени трещиноватые» крупные частицы можно определить через показатель трещин или коэффициент шероховатости, как описано в WO 01/78695 и WO 01/78693, которые включены в данный документ по упоминанию, и указанные частицы могут охарактеризованы согласно приведенному в указанных документах описанию. Предпочтительно, показатель трещин указанных крупных частиц составляет по меньшей мере 1,25, предпочтительно по меньшей мере 1,5, более предпочтительно по меньшей мере 2,0, тогда как коэффициент шероховатости составляет по меньшей мере 1,25.

Носитель также может включать тонкодисперсные частицы из физиологически приемлемого материала, в смеси с крупными частицами. Обычно указанные физиологически приемлемые материалы представляют собой такие же материалы, как описано выше для крупных частиц носителя, и предпочтительно, как крупные, так и тонкодисперсные частицы состоят из одного и того же физиологически приемлемого, фармакологически инертного материала, более предпочтительно, из моногидрата альфа-лактозы.

Обычно тонкодисперсные частицы носителя имеют ММД менее 35 мкм, предпочтительно менее 15 мкм.

Носитель также может включать одну или более добавок, способствующих высвобождению активных частиц из частиц носителя при приведении в действие ингалятора. Добавка может включать один материал или сочетание большего количества материалов.

Предпочтительно добавка представляет собой материал, имеющий антиадгезивные свойства, такой как лейцин и изолейцин аминокислот. Добавка также может состоять из одного или более водорастворимых поверхностно-активных веществ, например, лецитина, в частности лецитина сои.

Предпочтительно добавка представляет собой водорастворимое смазочное вещество, такое как стеарат магния, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, стеариловый спирт, стеариновая кислота и монопальмитат сахарозы. Более предпочтительно добавка представляет собой стеарат магния.

В конкретном воплощении изобретения носитель состоит из:

i) фракции микрочастиц с ММД менее 15 мкм, состоящей из смеси частиц моногидрата альфа-лактозы и частиц стеарата магния (тонкодисперсная фракция носителя);

ii) фракции частиц моногидрата альфа-лактозы с диаметром более 175 мкм.

Микрочастицы (i) можно получить в соответствии со способами, раскрытыми в WO 01/78693, который включен в данный документ по упоминанию.

Например, указанные микрочастицы можно получить посредством смешивания и последующего совместного тонкого измельчения двух компонентов посредством размола. Альтернативно, компоненты тонко измельчают по отдельности, а затем объединяют посредством смешивания.

В конкретных воплощениях изобретения фракция микрочастиц состоит из от 90 до 99 масс. % частиц моногидрата α-лактозы и от 10 до 1 масс. % частиц стеарата магния; в конкретном предпочтительном воплощении фракция микрочастиц состоит из 98% частиц моногидрата α-лактозы и 2% частиц стеарата магния. Массовое отношение фракции микрочастиц к фракции крупных частиц составляет от 15:85 до 5:95 соответственно, еще более предпочтительно 10:90.

На первой стадии способ по изобретению включает применение диспергирующей капсулы, включающей цилиндрическую камеру (1) с боковой стенкой, изготовленной из просеивающей сетки (2), указанная камера, содержит мелющие шары (3) и сверху закрывается крышкой (4) с резьбой, при этом диспергирующая капсула соединена с диском (5) посредством двух продольных стержней (6).

Специалист в данной области техники должен использовать цилиндрическую камеру и крышку (4) с резьбой, имеющие размеры, позволяющие проходить через отверстие барабана.

Диспергирующую капсулу преимущественно соединяют с барабаном с помощью крепежного хомута.

Специалист в данной области техники также должен подбирать длину цилиндрической камеры (1) и стержней (6) в зависимости от объема партии продукции.

Специалист в данной области техники должен соответствующим образом выбирать размер ячеек просеивающей сетки в зависимости от размера крупных частиц носителя. Предпочтительно размер ячейки составляет от 600 мкм до 1200 мкм.

Диск (5) и стержни (6) могут быть изготовлены из любого подходящего инертного материала, преимущественно из стали, предпочтительно из нержавеющей стали.

Также, шары, размещаемые внутри диспергирующей капсулы, могут быть изготовлены из любого подходящего инертного материала, такого как сталь или твердый Teflon®, предпочтительно из нержавеющей стали, более предпочтительно из нержавеющей стали типа AISI 316.

Преимущественно, их диаметр составляет менее 5 см, предпочтительно 2 см.

На второй стадии в диспергирующую капсулу загружают один или более тонкоизмельченных активных ингредиентов и часть частиц носителя.

Массовое отношение количества тонкоизмельченных частиц активного ингредиента к указанной части частиц носителя преимущественно может составлять от 1:0,5 до 1:10, предпочтительно от 1:2 до 1:5.

На третьей стадии диспергирующую капсулу по изобретению устанавливают в барабан, заполненный оставшейся частью носителя и закрепляют с помощью крепежного хомута.

Специалист в данной области техники должен выбирать барабан надлежащей емкости, в зависимости от размера партии.

Затем барабан устанавливают в смесительное устройство.

Можно использовать любое подходящее промышленно выпускаемое смесительное устройство с вращающимся корпусом. Указанные смесительные устройства включают устройство V-образной формы и двухконусное устройство.

Смесительные устройства данного типа, такие как Turbula™ или DynaMIX™ выпускаются Bachofen AG (Муттенц, Швейцария).

После этого весь порошок перемешивают в течение периода времени не более 40 мин, преимущественно не более 30 мин, предпочтительно не более 20 мин, таким образом, что часть, включающая активный(е) ингредиент(ы) выталкивается через ячейки просеивающей сетки.

Специалист в данной области техники должен обычным путем задавать подходящую скорость вращения смесительного устройства, в зависимости от размера обрабатываемой партии.

По окончании процесса полученный порошок можно выгружать и использовать как таковой.

В другом случае порошок можно засыпать в просеивающую машину, выпускаемую Frewitt (Фрибург, Швейцария).

Специалист в данной области техники должен выбирать надлежащий размер ячейки сита в зависимости от размера частиц крупных частиц носителя.

Порошок, собираемый из машины Frewitt, может быть направлен на дополнительную стадию перемешивания в соответствующем известном устройстве, таком как смеситель Turbula™ или смеситель DynaMIX™ Специалист в данной области техники должен обычным путем подбирать время перемешивания и скорость вращения смесительного устройства, в зависимости от требуемой степени однородности.

Когда размер крупных частиц носителя составляет от 150 до 400 мкм, предпочтительно от 212 до 355 мкм, порошковая композиция предпочтительно находится в форме «твердых гранул». Этого можно достичь, подвергая смесь порошка стадии сферонизации, которую следует осуществлять в течение по меньшей мере двух часов, еще более предпочтительно в течение четырех часов.

Частицы активного ингредиента, упоминаемые в данном документе, включают эффективное количество по меньшей мере одного высокодозированного активного ингредиента, который может быть доставлен в легкие в форме порошка для ингаляции с помощью ИСП. Преимущественно, высокодозированные активные ингредиенты представляют собой такие активные ингредиенты, номинальная доза которых равна или более 100 мкг, более предпочтительно равна или более 200 мкг, предпочтительно равна или более 400 мкг.

В некоторых воплощениях изобретения номинальная доза может составлять 600 мкг, 800 мкг или 1200 мкг.

Подходящие терапевтически активные ингредиенты включают лекарственные препараты, которые обычно вводят путем ингаляции для профилактики и/или лечения заболеваний органов дыхания. Примеры указанных лекарственных препараторов для органов дыхания представляют собой ингибиторы фосфодиэстеразы, описанные в WO 2008/006509, WO 2009/077068, WO 2009/127320, WO 2009/018909 и WO 2010/089107, или антимускариновые агенты, описанные в WO 2011/161018, WO 2011/160918, WO 2011/160919, WO 2010/015324 и WO 2010/072338. В определенных воплощениях изобретения вышеуказанные активные ингредиенты можно использовать в сочетании с дополнительными активными ингредиентами, выбираемыми из группы кортикостероидов и/или бета₂-агонистов, при условии, что они совместимы в условиях хранения и применения.

Обычно по меньшей мере 90% частиц каждого тонкоизмельченного активного ингредиента имеет диаметр, равный или менее 6 мкм.

Преимущественно, способ по изобретению используют для тонкоизмельченных активных ингредиентов с когезионной способностью, выражаемой в виде значения удельной энергии, равного или более 10 мДж/г, предпочтительно более 15 мДж/г, более предпочтительно более 20 мДж/г. Удельную энергию определяют в соответствии с изложенным в разделе «Определения».

Изобретение проиллюстрировано нижеследующими примерами.

Примеры

Пример 1 - получение порошковой композиции, включающей антимускариновый агент в качестве активного ингредиента

Состав порошковой композиции представлен в таблице 1

Партию сухой порошковой композиции массой 4 кг приготавливали как описано далее.

Антимускариновое соединение (R)-3-[бис-(3-фторфенил)-метоксикарбонилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло [2.2.2] октанхлорид, обозначенный как С1 в WO 2010/015324, подвергали тонкому измельчению в соответствии со стандартными способами измельчения.

Частицы моногидрата α-лактозы со средним размером менее 250 мкм и частицы стеарата магния со средним размером менее 35 мкм в отношении 98:2 масс. %, тонко измельчали совместно посредством размола в струйной мельнице в атмосфере азота с получением фракции совместно тонкоизмельченных частиц, называемых микрочастицами.

Указанные микрочастицы перемешивали в смесителе Turbula в течение 4 ч с трещиноватыми крупными частицами моногидрата α-лактозы с массовым диаметром, составляющим 212-355 мкм, в отношении 90:10 масс. % с получением носителя.

Тонко измельченное соединение С1 и часть носителя в отношении 1:1 по массе с С1 загружали в диспергирующую капсулу, снабженную просеивающей сеткой (2) с размером ячейки 1 мм. Все устройство изготовлено из нержавеющей стали. Мелющие шары изготовлены из нержавеющей стали и имеют диаметр 2 см.

Диспергирующую капсулу устанавливали в барабан из нержавеющей стали емкостью 22 л, заполненный оставшейся частью носителя.

Барабан вставляли в смесительное устройство DynaMIX™, которое работало в течение 20 мин.

В полученном порошке при визуальном осмотре не было обнаружено никаких агломератов. Его исследовали по показателям однородности распределения активных ингредиентов и аэрозольных характеристик после загрузки в многодозовый ингалятор сухого порошка, описанный в WO 2004/012801.

Однородность распределения активных ингредиентов оценивали посредством забора 20 образцов из разных частей порошка и исследования их с помощью ВЭЖХ. Каждый образец имел единицу массы, составляющую от 1 до 3 доз активного ингредиента.

Результаты (средняя величина ±ОСО) представлены в таблице 2.

Оценку аэрозольных характеристик осуществляли с использованием импактора нового поколения (ИНП) в соответствии с условиями, описанными в European Pharmacopeia 6^th Ed 2008, par 2.9.18.

После распыления в виде аэрозоля 3 доз из ингалятора, устройство КИА разбирали и извлекали лекарственный препарат, осажденный на ступенях импактора посредством промывки смесью растворителя и затем количественно определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Рассчитывали следующие параметры: i) доставляемую дозу, которая представляет собой количество лекарственного препарата, доставляемого из устройства, которое извлечено из всех частей импактора; ii) массу тонкодисперсных частиц (МТЧ), которая представляет собой количество доставляемой дозы с размером частиц равным или менее 5,0 мкм; iii) долю тонкодисперсных частиц (ДТЧ), которая представляет собой процентное содержание дозы тонкодисперсных частиц; iv) ММАД.

Результаты (средняя величина ±ОСО) представлены в таблице 2.

Как видно из результатов, порошковая композиция, обработанная в соответствии со способом по изобретению, показала хорошую однородность распределения активного ингредиента, как видно из низкого значения ОСО, а также хорошие аэрозольные характеристики.

Пример 2 - получение порошковой композиции, включающей ингибитор фосфодиэстеразы в качестве активного ингредиента

Состав композиции порошка представлен в таблице 3.

Партию сухой порошковой композиции приготавливали, как описано

далее.

Ингибитор фосфодиэстеразы (-)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламино-бензойной кислоты 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этиловый сложный эфир, предложенный в качестве С2 в WO 2010/089107, тонко измельчали известными в технике способами для получения активного ингредиента в форме частиц, имеющих типичный размер, подходящий для ингаляции.

Носитель получали, как описано в примере 1.

Тонкоизмельченный активный ингредиент и носитель обрабатывали, как описано в примере 1.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ диспергирования когезивного тонкоизмельченного высокодозированного активного ингредиента в сухих порошковых композициях, включающих частицы носителя, включающий стадии: обеспечение диспергирующей капсулы, включающей цилиндрическую камеру (1) с боковой стенкой, изготовленной из просеивающей сетки (2); указанная камера содержит мелющие шары (3) и сверху закрывается крышкой (4) с резьбой, два продольных стержня (6) и диск (5), причем капсула соединена с указанным диском указанными двумя продольными стержнями; загрузку указанного активного ингредиента и части частиц носителя в капсулу; установку указанной капсулы в барабан, заполненный оставшейся частью носителя; размещение барабана в смесительном устройстве с вращающимся корпусом и эксплуатацию указанного смесительного устройства с вращающимся корпусом для перемешивания всего порошка. Изобретение также относится к устройству, представляющему собой диспергирующую капсулу, описанную выше. Группа изобретений позволяет получить порошковые композиции для ингаляции, включающие когезивные активные ингредиенты, вводимые в высоких дозах за прием, способные обеспечить достижение хорошего диспергирования активных частиц, при надлежащем разбавлении крупными частицами носителя. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 2 пр.

1. Способ диспергирования когезивного тонкоизмельченного высокодозированного активного ингредиента в сухих порошковых композициях, включающих частицы носителя, включающий следующие стадии:

(i) обеспечение диспергирующей капсулы, включающей цилиндрическую камеру (1) с боковой стенкой, изготовленной из просеивающей сетки (2); указанная камера содержит мелющие шары (3) и сверху закрывается крышкой (4) с резьбой, два продольных стержня (6) и диск (5), причем капсула соединена с указанным диском указанными двумя продольными стержнями;

(ii) загрузку указанного активного ингредиента и части частиц носителя в капсулу стадии (i);

(iii) установку указанной капсулы в барабан, заполненный оставшейся частью носителя;

(iv) размещение барабана в смесительном устройстве с вращающимся корпусом, и

(v) эксплуатацию указанного смесительного устройства с вращающимся корпусом для перемешивания всего порошка.

2. Способ по п. 1, в котором активный ингредиент доставляют в номинальной дозе, равной или более 100 мкг.

3. Способ по п. 2, в котором номинальная доза равна или более 200 мкг.

4. Способ по п. 3, в котором номинальная доза равна или более 400 мкг.

5. Способ по п. 1, в котором активный ингредиент выбирают из лекарственных препаратов, которые обычно вводят путем ингаляции для профилактики и/или лечения заболеваний органов дыхания.

6. Способ по п. 5, в котором лекарственный препарат представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы или антимускариновый агент.

7. Способ по п. 1, в котором носитель включает фармакологически инертное, физиологически приемлемое вещество.

8. Способ по п. 7, в котором вещество представляет собой кристаллический сахар, выбираемый из группы, состоящей из глюкозы, арабинозы, мальтозы, сахарозы, декстрозы и лактозы.

9. Способ по п. 8, в котором сахар представляет собой моногидрат альфа-лактозы.

10. Способ по любому из пп. 7-9, в котором частицы носителя имеют массовый медианный диаметр, который равен или более 80 мкм.

11. Способ по п. 10, в котором массовый медианный диаметр равен или более 175 мкм.

12. Способ по п. 7, в котором носитель дополнительно включает одну или более добавок.

13. Устройство в форме капсулы для диспергирования когезивного тонкоизмельченного высокодозированного активного ингредиента в сухих порошковых композициях, указанная капсула включает цилиндрическую камеру (1) с боковой стенкой, изготовленной из просеивающей сетки, указанная камера (1) содержит мелющие шары (3) и сверху закрывается крышкой (4) с резьбой, два продольных стержня (6) и диск (5), причем капсула соединена с указанным диском указанными двумя продольными стержнями.

14. Устройство по п. 13, в котором просеивающая сетка имеет размер, составляющий от 600 мкм до 1200 мкм.

15. Устройство по п. 13 или 14, в котором мелющие шары (3), диск (5) и стержни (6) изготовлены из нержавеющей стали.