ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/5513 A61P25/18 

Изобретение относится к медицине, фармакологии, а именно к психиатрии, и может быть использовано для эффективного и безопасного лечения психических расстройств, связанных с нарушением дофаминовой и серотониновой нейромедиаторных систем.

Уровень техники

В настоящее время психическое здоровье принадлежит к числу наиболее серьезных проблем, стоящих перед всеми странами, поскольку в тот или иной период жизни такие проблемы возникают, по крайней мере, у каждого четвертого человека. Показатели распространенности нарушений психического здоровья в Европейском регионе очень высоки. По данным ВОЗ (2006), из 870 млн. человек, проживающих в Европейском регионе, около 4 млн. страдают шизофренией; 4 млн. - биполярными аффективными расстройствами и 4 млн. - паническими расстройствами.

Психические расстройства - вторая (после сердечно-сосудистых заболеваний) по значимости причина бремени болезней. На их долю выпадает 19,5% всех лет жизни, утраченных в результате инвалидности (DALYs - годы жизни, утраченные в связи с болезнью и преждевременной смертью). Психическим расстройствам принадлежит также более 40% всех хронических заболеваний.

Фармакологическая терапия психических расстройств основана на блокировании рецепторов, регулирующих распространение нервных импульсов в головном мозге. Однако психические расстройства, в том числе шизофрения и биполярное расстройство, являются полиморфными заболеваниями, характеризующимися огромным разнообразием симптомов и вариантов протекания заболевания, и в настоящий момент точные причины и механизмы возникновения заболеваний не установлены. Установлено, что использующиеся для терапии психических расстройств, в частности, шизофрении препараты должны обладать гармоничным рецепторным профилем: воздействовать на рецепторы, непосредственно вовлеченные в патологию заболевания; ингибировать рецепторы, связанные с теми или иными конкретными проявлениями патологии заболевания, и по возможности не затрагивать рецепторы, ингибированиеили активация которых ведет к нежелательным побочным эффектам.

К одному из наиболее важных семейств рецепторов, вовлеченных в патологию шизофрении и других психических расстройств, относится семейство дофаминовых рецепторов (PrimCareCompanion J ClinPsychiatry. 2007; 9 (6): 444-54). Согласно дофаминовой гипотезе заболевания, этиология заболевания связана с повышенной стимуляцией дофаминовых рецепторов (ProcNatlAcadSci USА., 2000, 97 (14): 7673-7675). Среди представителей семейства дофаминовых рецепторов важную роль играет рецептор D2. Было обнаружено, что эффективность антипсихотических препаратов (галоперидол, рисперидон) коррелирует с тем, насколько эффективно препараты взаимодействуют с рецептором D2. Однако длительное применение таких препаратов связано с большим количеством (в том числе необратимых) побочных эффектов. Для антипсихотических препаратов следующего поколения, в том числе для наиболее эффективного антипсихотика клозапина, связывание с рецептором D2 невелико и уступает связыванию с другим представителем семейства дофаминовых рецепторов - D4 (J PsychiatrRes. 1997; 31 (2): 219-32). Исследования занятости рецептора D2 у пациентов, принимающих антипсихотические препараты, показали, что блокада D2 увеличивает риск возникновения побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (конвульсии, поздняя дискинезия, акатизия). Поэтому целью при разработке новых препаратов является достижение высокого антипсихотического эффекта без существенного воздействия на D2.

Другим направлением воздействия на психические расстройства является блокада серотониновых рецепторов. К одной из наиболее важных мишеней заболевания относятся серотониновые рецепторы 5НТ2А. К активаторам данного рецептора относятся препараты, вызывающие галлюцинации, в том числе псилоцибин, ЛСД, мескалин. Предположительно, увеличение уровня экспрессии и повышенная активация серотонинового рецептора 5НТ2А приводит к возникновению так называемых «позитивных» симптомов шизофрении, в том числе бреда, визуальных и слуховых галлюцинаций. Многие атипичные антипсихотики (клозапин, рисперидон) являются антагонистами серотонинового рецептора, однако большинство из них недостаточно селективны, поэтому воздействие на 5НТ2А и проявление антигаллюцинаторного эффекта наблюдается только в больших дозах, когда прием препарата осложнен наличием других побочных эффектов (Br J Psychiatry. 1998 Sep; 173: 236-4).

Еще одной проблемой, возникающей при лечении психических расстройств, является седация. Седация является общим побочным эффектом антигистаминов - антагонистов гистаминового рецептора Н1, проникающих через гематоэнцефалический барьер. Седативный эффект является причиной использования антигистаминов дифенгидрамина (димедрола) и доксиламина как средств против бессонницы. Седация, обусловленная воздействием на гистаминовые рецепторы, является побочным эффектом большинства антипсихотических препаратов. Так, прием клозапина увеличивает риск седации в 8,8 раз, прием оланзапина - в 3,3 раза, кветиапина - в 3,7 раз (Leucht, S. et. al., Lancet, 2013, 382, 951-62).

К другим рецепторам, воздействие на которыепри приеме известных антипсихотических препаратов вызывает побочные эффекты, относятся семейство мускариновых рецепторов. В частности, побочным эффектом агонистов мускаринового рецептора М4 является интенсивное слюноотделение (сиалорея). Сиалорея возникает у 30% пациентов, принимающих клозапин (Ben-Aryeh, Н. et. al., BiolPsychiatry, 1996, 39, 946-9) и является одной из основных причин отказа от приема препарата.

Таким образом, возникает проблема создания антипсихотического препарата, селективно воздействующего на основные рецепторы, связанные с патологией психических расстройств.

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является создание нового лекарственного средства, обладающего гармоничным рецепторным профилем, применение которого позволяет эффективно лечить психические расстройства и не вызывает побочных эффектов, связанных с воздействием на рецепторы, не вовлеченные в патологию психического расстройства.

Указанная задача решена путем разработки фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I)

,

где R1 представляет собой галоген,

R2 представляет собой Н или C₁-С₃-алкил

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, в количестве, эффективном в качестве селективного антагониста рецептора D4 и селективного антагониста рецептора 5НТ2А, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

В некоторых вариантах осуществления изобретения селективный антагонист рецептора D4 характеризуется тем, соотношение констант связывания D2/D4 составляет более 1.5.

В некоторых вариантах осуществления изобретения селективный антагонист рецептора D4 характеризуется тем, что соотношение констант связывания D2/D4 составляет более 4.

В некоторых вариантах осуществления изобретения селективный антагонист рецептора 5НТ2А дополнительно характеризуется тем, что соотношение констант связывания D2/5HT2A составляет более 10.

В частных вариантах осуществления изобретения селективный антагонист рецептора 5НТ2а дополнительно характеризуется тем, что соотношение констант связывания D2/5HT2A составляет более 30.

В некоторых вариантах осуществления изобретения селективный антагонист рецептора 5НТ2А дополнительно характеризуется тем, что соотношение констант связывания Н1/5НТ2А составляет более 0,5.

В некоторых вариантах осуществления изобретения селективный антагонист рецептора D4 и селективный антагонист рецептора 5НТ2а не является агонистом мускаринового рецептора М4.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой Н или СН₃.

В частных вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой 11-(пиперазин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-3-этил-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин или 11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин.

В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формулы (I), обеспечивающее селективное блокирование рецептора D4 и селективное блокирование рецептора 5НТ2А составляет 0,14 мг/кг до 11,5 мг/кг в сутки.

В некоторых вариантах осуществления эффективное количество соединения формулы (I), обеспечивающее селективное блокирование рецептора D4 и селективное блокирование рецептора 5НТ2А составляет от 10 мг до 800 мг в сутки.

В частных вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формулы (I) составляет от 50 мг до 600 мг в сутки.

В некоторых частных вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формулы (I) составляет от 70 мг до 200 мг в сутки.

Поставленная задача также решается путем применения вышеуказанной фармацевтической композиции для лечения состояний, требующих селективного ингибирования рецептора D4 и селективного ингибирования рецептора 5НТ2А.

В некоторых вариантах осуществления изобретения под состоянием, требующим селективного ингибирования рецептора D4 и селективного ингибирования рецептора 5НТ2А, является шизофрения.

В некоторых частных вариантах изобретения под шизофренией подразумевается терапевтически резистентная форма шизофрении.

В некоторых других вариантах изобретения под состоянием, требующим селективного ингибирования рецептора D4 и селективного ингибирования рецептора 5НТ2А, является биполярное расстройство.

В некоторых других вариантах изобретения под состоянием, требующим селективного ингибирования рецептора D4 и селективного ингибирования рецептора 5НТ2А, подразумевается импульсивность, в том числе игромания.

В некоторых других вариантах изобретения под состоянием, требующим селективного ингибирования рецептора D4 и селективного ингибирования рецептора 5НТ2А, подразумевается психотическая депрессия.

В некоторых других вариантах изобретения под состоянием, требующим селективного ингибирования рецептора D4 и селективного ингибирования рецептора 5НТ2А, подразумевается риск развития обострения психического расстройства или риск ухудшения качества жизни в связи с психическим расстройством.

Поставленная задача также решается при осуществлении способа лечения состояния, требующего селективного ингибирования рецептора D4 и селективного ингибирования рецептора 5НТ2а, включающего введение пациенту вышеуказанной фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формулы (I) в фармацевтической композиции составляет от 10 мг до 800 мг в сутки.

В частных вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формулы (I) в фармацевтической композиции составляет от 50 мг до 600 мг в сутки.

В частных вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формулы (I) в фармацевтической композиции составляет от 70 мг до 200 мг в сутки.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция вводится в виде суточной дозы один раз в сутки.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция вводится два раза в сутки.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция вводится три раза в сутки.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция вводится в течение двух недель.

В некоторых других вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция вводится до нормализации состояния, требующего ингибирования рецептора D4 и селективного ингибирования рецептора 5НТ2а.

В некоторых других вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция вводится в течение от 1 года до 10 лет.

В некоторых других вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция вводится на протяжении всей жизни пациента.

Технические результаты, достигаемые группой изобретений:

Предоставление новых фармацевтических композиций, содержащих терапевтически эффективные количества активного компонента, являющегося одновременно селективным антагонистом рецептора D4 и селективным антагонистом рецептора 5НТ2А, и способов лечения состояний, требующих селективного ингибирования рецептора D4 и селективного ингибирования рецептора 5НТ2А.

Повышение эффективности лечения состояний, требующих селективного ингибирования рецептора D4 и селективного ингибирования рецептора 5НТ2А, за счет более эффективного ингибирования вышеуказанных целевых рецепторов, что в свою очередь влечет снижение минимальной эффективной дозы активного компонента.

Снижение побочных эффектов при лечении состояний, требующих селективного ингибирования рецептора D4 и селективного ингибирования рецептора 5НТ2А, за счет селективного воздействия на целевые рецепторы и сниженной/отсутствующей активности в отношении нецелевых рецепторов D2, Н1 и М4, что в свою очередь влечет повышение максимально переносимой дозы активного компонента.

Расширение терапевтического окна активного компонента фармацевтических композиций, что в свою очередь предоставляет более широкие возможности для выбора схемы лечения, отвечающей потребностям индивидуума в зависимости от нозологии, степени тяжести и остроты состояния, его длительности, этапа и прочих факторов.

В частных случаях выполнения группа изобретений позволяет достигать снижения лекарственной нагрузки и вероятности нежелательных лекарственных взаимодействий при комбинированной терапии. В частных случаях выполнения группа изобретений позволяет достигать терапевтического эффекта для форм состояний, резистентных к другой терапии.

Описание рисунков

Рис.1. Зависимость отклика в функциональном эксперименте (Ответ, %) от концентрации исследуемых препаратов фторклозапина (FClo) и клозапина (Clo) для рецепторов D2 и D4.4.

Рис. 2. Зависимость отклика в функциональном эксперименте (Ответ, %) от концентрации исследуемых препаратов дезметилфторклозапина (dFClo) и дезметилклозапина (dClo) для рецепторов D2 и D4.4.

Рис. 3. Зависимость отклика в функциональном эксперименте (Ответ, %) от концентрации исследуемых препаратов фторклозапина (FClo) и клозапина (Сlо) для рецепторов D2 и 5НТ2А.

Рис. 4. Зависимость отклика в функциональном эксперименте (Ответ, %) от концентрации исследуемых препаратов дезметилфторклозапина (dFClo) и дезметилклозапина (dClo) для рецепторов D2 и 5НТ2А.

Рис. 5. Зависимость отклика в функциональном эксперименте (Ответ, %) от концентрации исследуемых препаратов фторклозапина (FClo) и клозапина (dClo) для рецепторов 5НТ2А и Н1.

Рис. 6 Кривые зависимости функционального отклика (относительного уровня вторичных мессенджеров в клетке) от концентрации испытуемых соединений (dFClo - дезметилфторклозапин, FClo - фторклозапин) в тестовой системе invitro для рецептора М1.

Рис. 7. - Кривые зависимости расстояния, пройденного мышами (n=8) после приема различных доз клозапина (Clo), дезметилклозапина (dClo), фторклозапина (FClo) и дезметилфторклозапина (dFClo).

Рис. 8. Кривые зависимости расстояния, пройденного мышами после приема амфетамина (А) и различных доз фторклозапина (FC).

Рис. 9. Действие фторклозапина на вызванное приемом кетамина ингибирование предстимульного торможения. Зависимость процента ингибирования от интенсивности предстимула (в децибелах) для различных доз исследуемых препаратов, положительного контроля (Контроль) и отрицательного контроля (Кетамин).

Термины и определения

Под антагонистом (антагонистом рецепторов, рецепторным антагонистом) в биохимии и фармакологии подразумевается подтип лигандов к клеточным рецепторам. Лиганд, обладающий свойствами антагониста рецепторов - это такой лиганд, который ингибирует, блокирует, снижает или предотвращает вызываемые связыванием агониста (в том числе, эндогенного агониста) с рецептором физиологические эффекты.

Селективным антагонист называют в том случае, если он ингибирует конкретный рецептор либо подтип рецепторов. Степень селективности может различаться.

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли» включает соли активных соединений, которые получены с помощью относительно нетоксичных кислот или оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная, лимонная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена.К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, полуфумарат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундеканат, валериат и подобные.

Под сольватом понимается ассоциация или комплекс молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулами растворителя является молекулы воды.

Под состоянием, требующим селективного ингибирования рецептора D4 и селективного ингибирования рецептора 5НТ2а, понимается психическое расстройство, связанное с нарушениями дофаминовойи серотониновой нейромедиаторных систем.

Под психическим расстройством (функциональным психическим расстройством) понимается медицинское состояние, при котором происходит нарушение настроения, мышления, восприятия, способности справляться с повседневными нагрузками, вести себя адекватно ситуации, сверять правильность своих впечатлений, суждений и поведения с сигналами, полученными от внешней реальности. Эти нарушения возникают вне связи с повреждением мозговой ткани, то есть являются проявлениями нарушенных психических процессов, но не видимого структурного дефекта мозга.

Примерами психических расстройств, связанных с нарушениями дофаминовой и серотониновой нейромедиаторных систем, являются, но не ограничиваются ими, шизофрения, в том числе терапевтически резистентные формы шизофрении, биполярное расстройство, импульсивность, в том числе игромания, психотическая депрессия.

Настоящее изобретение относится кфармацевтическим композициям, которые содержат, по меньшей мере, одно из описанных здесь соединений (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, растворителей и/или наполнителей. Фармацевтические композиции данного изобретения могут применяться как в качестве монотерапии, так и вводиться пациенту, нуждающемуся в соответствующей терапии, в комбинации с одним или более других терапевтических средств.

Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения в качестве активного компонента совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. За исключением таких случаев, когда среда обычных носителей несовместима с активным компонентом композиции, например, при появлении любых нежелательных биологических эффектов и иных нежелательных взаимодействий с любым другим компонентом (компонентами) фармацевтической композиции, использование таких композиций находится в рамках данного изобретения. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахариды, а также их производные; солод, желатин; тальк; эксципиенты, такие как: какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, например, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.

Описанные здесь соединения также могут быть использованы для производства лекарственных средств для лечения психических заболеваний, связанных с нарушением дофаминовой и серотониновой нейромедиаторных систем.

Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определенного пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе. Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть введены в организм перорально или парентерально в том числе местно, внутрисосудистым способом, (включая инфузионное введение), интраназально, интраперитонально, подкожно, внутримышечно, трансдермально (включая введение с помощью трансдермальных терапевтических систем) в рекомендованных дозировках. Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом, методами микрокапсуляции, методами приготовления наноформ препарата, и прочие примеры, известные в фармацевтике.

Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению.

Термин «эффективное количество» подразумевает такое количество, которое вызывает селективное ингибирование целевых рецепторов. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от вида млекопитающего, возраста и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.

Фармацевтическая композиция, содержащая активный компонент, может быть введена в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для селективного ингибирования целевых рецепторов и лечения состояний, требующих селективного ингибирования рецептора D4 и селективного ингибирования рецептора 5НТ2а, а именно, психических расстройств, связанных с нарушениями дофаминовой и серотониновой нейромедиаторных систем.

Разовые дозы лекарственного средства предпочтительно формулируются в виде, удобном для введения в организм пациента. Выражение «разовая доза» в терминах настоящего изобретения означает порцию активного компонента, подходящую для лечения состояния, требующего селективного ингибирования рецептора D4 и селективного ингибирования рецептора 5НТ2а, а именно, психического расстройства, связанного с нарушениями дофаминовой и серотониновой нейромедиаторных систем.

Согласно существующей практике, совокупная дневная доза фармацевтических композиций, описанных в настоящем изобретении, назначается лечащим врачом с опорой на медицинское заключение. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозировки для каждого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая тип расстройства, тяжесть заболевания, активность конкретного активного компонента, особенности фармацевтической композиции, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента, способ и график введения, скорость метаболизма и/или выведения активного компонента, продолжительность лечения, лекарственные препараты, используемые в комбинации или совместно с введением фармацевтической композиции по изобретению, и другие факторы, хорошо известные в медицине.

После смешения активного компонента с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, ректально, парентерально, интраперитонально, местно (с помощью кожных пластырей, порошков, мазей или капель), сублингвально, буккально, в виде спрея для рта или носа и т.п.

Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени. Например, фармацевтическая композиция может быть введена в организм пациента один или несколько раз в день на недельной основе (например, каждый понедельник) в течение неопределенного времени или в течение нескольких недель (например, 4-10 недель).

В том случае, когда активный компонент данного изобретения используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Активные компоненты, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов; кроме того, активные компоненты комбинации могут быть введены в организм пациента в разное время в течение периода лечения, или один из них может быть введен в качестве предварительной терапии для другого.

Подробное описание изобретения

Доклинические и клинические исследования селективных лигандов рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), позволяют связать как их эффективность, так и побочные эффекты с действием на отдельные рецепторы. В результате функциональных исследований, проведенных на рецепторной панели invitro, было обнаружено, что введение атома галогена в 7-ое положение дибензо[b,e][1,4]диазепинового кольца клозапина и его производных по заместителям атома азота в 4-ом положении пиперазинового кольца существенным образом изменяет взаимодействие с дофаминовыми, серотониновыми, гистаминовыми имускариновыми рецепторами. Неожиданным оказалось то, что указанная структурная модификация привела к значительному расширению терапевтического окна таких галогенпроизводных по сравнению с другими известными антипсихотическими лекарственными средствами, чего не наблюдается при введении в положение 7 других заместителей или введении атома галогена в другие положения. Расширение терапевтического окна связано как созначительным снижением риска развития ряда прямых побочных эффектов, обусловленных с воздействием на рецепторы, не вовлеченные в патологию психического расстройства, так и с повышением эффективности купирования психического расстройства за счет эффективного воздействия на рецепторы, связанные с проявлениями данной патологии.

В результате проведенных нами исследований дополнительно неожиданно также было обнаружено, что введение атома галогена в 7-ое положение дибензо[b,e][1,4]диазепинового кольца клозапина и его производных по заместителям атома азота в 4-ом положении пиперазинового кольца предотвращает образование токсичных метаболитов в организме человека, образование которых происходит при лечении клозапином, и которое является причиной развития агранулоцитоза у некоторых пациентов. Вероятнее всего, существенное снижение токсичности связано с тем, что введение атома галогена в позицию 7 предотвращает наиболее вероятный путь окисления бензодиазепинового ядра в организме человека. Кроме того, акцепторные свойства введенного заместителя уменьшают реакционную способность иона нитрения, и следовательно, приводят к уменьшению токсичности продуктов окисления соединений и их метаболитов по сравнению с клозапином и N-дезметилклозапином.

Общая схема синтеза соединений

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов.

Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.

На первой стадии нитрованием соединения (1) получается соединения (2), при нагревании которого с 2-аминобензонитрилом в присутствии KF в течение 5-6 суток при 150-160°С в полярном апротонном растворителе образуется соединение нитро-производное (3). Восстановление нитрогруппы (3) осуществляют с помощью дитионита натрия в подходящем растворителе с получением полупродукта (4). Циклизацию осуществляют в кислых условиях с образованием соединения (5), которое кристаллизуют и выделяют соль (6). При взаимодействии (6) саминопроизводным, в котором заместитель R2 представляет водород или С_1-3-алкил в апротонном растворителе (ДМСО, толуол) образуется конечный продукт (7).

Примеры синтеза конкретных соединений

Пример 1.

11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин (фторклозапин, FClo) может быть синтезирован из 11-амино-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина (соединение (5) общей схемы синтеза) по следующей схеме:

В 2-хлитровой плоскодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, прибавляют 64,9 г соединения 1 в 450 мл диэтилового эфира. К полученной суспензии прибавляют 124 мл 3М HCl в диоксане. Реакционную массу перемешивают 30 мин. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, отжимают и промывают на фильтре двумя порциями по 150 мл диэтилового эфира. Выход 2 73 г, 98% от теоретического.

В 2-хлитровой плоскодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, растворяют 98 г соединения 2 в смеси толуол : дмсо = 490:490 мл, прибавляют 291,7 мл метилпиперазина. Прибор продувают аргоном, убирают подачу инертного газа с баллона, (оставляя шар заполненный аргоном) и кипятят 36 ч. ТСХ-контроль (дихлорметан : метанол = 20:1).

Выливают реакционную массу в воду и трижды экстрагируют этилацетатом порциями по 150 мл. Объединенный органический слой промывают тремя порциями воды по 150 мл. Сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель на РПИ. В кубовый остаток прибавляют 500 мл метанола, перемешивают на МПУ 10 мин. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, отжимают на фильтре и промывают 100 мл метанола на фильтре.

Продукт 3 очищают перекристаллизацией из метанола с активированным углем, рассчитывая объем растворителя на 1 г продукта-15 мл метанола и 10% массы соединения 3 активированного угля.

Выход: 59 г, 61%.

¹Н NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ, м.д. 2.198 (s, 3Н, N-CH₃), 2.371 (br. s, 4H, 2 CH₂piperazine), 3.286 (br. s, 4H, 2 CH₂piperazine), 6.886 (d, 1H, J=10,4 Hz), 6.954 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7.00-7.04 (m (d+t), 2H), 7.188 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7.3-7.37 (m (s+t), 2H).

Пример 2.

11-(пиперазин-1-ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин(дезметилфторклозапин, dFClo) может быть синтезирован из 11-амино-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина(соединение (5) общей схемы синтеза) по следующей схеме:

В 2-хлитровой плоскодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, растворяют 63 г соединения 2 в смеси толуол : дмсо = 315:315 мл, прибавляют 145,6 г пиперазина. Прибор продувают аргоном, убирают подачу инертного газа с баллона, (оставляя шар заполненный аргоном) и кипятят реакционную массу 36 ч. ТСХ-контроль (дихлорметан : метанол = 20:1). Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, и выливают в 2 л воды. Экстрагируют тремя порциями по 200 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают тремя порциями воды по 100 мл. Затем органический слой сушат над сульфатом натрия.

Органическую фазу отфильтровывают через слой силикагеля 10 мм и промывают на фильтре 2 литрами этилацетата. Маточный раствор экстрагируют 4 М раствором соляной кислоты в воде. После этого водную фазу промывают тремя порциями этилацетата по 150 мл.

Затем, при охлаждении, подщелачивают водную фазу предварительно охлажденным 4 М раствором NaOH до рН 10. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, отжимают и промывают на фильтре тремя порциями по 150 мл воды. Полученный продукт 4перекристаллизовывают из толуола (этанола, метилэтилкетона), рассчитывая объем растворителя на 1 г продукта 3 мл растворителя.

Выход: 45 г, 50%.

¹Н NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ, м.д. 2.748 (br. s, 4Н, 2 CH₂piperazine), 3.225 (br. s, 4H, 2 CH₂piperazine), 6.884 (d, 1H, J=10,4 Hz), 6.941 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7.00-7.04 (m (d+t), 2H), 7.197 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7.3-7.37 (m (s+t), 2H).

Возможность объективного проявления технического результата при использовании изобретения подтверждена достоверными данными, приведенными в примерах, содержащих сведения экспериментального характера, полученные в процессе проведения исследований по методикам, принятым в данной области. Сущность изобретения также поясняется рисунками.

Пример 1. Расширенное терапевтическое окно D2/D4.4

Размеры терапевтического окна для клозапина и его галогенпроизводных оценивалось по соотношению констант связывания (Kb) с дофаминовыми рецепторами D2 и D4, которые были определены по значениям IC₅₀ для соответствующих рецепторов в постановке антагонизма. Отклик на клетках, экспрессирующих рецепторы D2, определялся по изменению проводимости клетки, вызванному перераспределением внутриклеточного кальция. Для рецептора D4 критерием отклика являлся уровень вторичного мессенджера - цАМФ, определяемого по флуоресценции после лизиса клетки, экспрессирующей рецептор.

На рисунках 1 и 2 приведены зависимости отклика от концентрации исследуемых препаратов. Исследования показали, что галогенпроизводные клозапина обладают большим интервалом концентраций, в которых проявляется активность в отношении D4.4 рецептора и не проявляется активность в отношении рецептора D2. Значения Kb и терапевтического окна соединений - соотношений Kb (D2) / Kb (D4.4) приведены в таблице:

Из приведенных данных следует, что галогенпроизводные клозапина, являющиеся активными компонентами фармацевтических композиций по изобретению, имеют значительно более широкое терапевтическое окно D2/D4.4 по сравнению с их ближайшими структурными аналогами.. Сравнение полученных данных с другими известными антипсихотическими препаратами неожиданно показало, что фармацевтические композиции по изобретению превосходят по ширине терапевтического окна активного компонента и другие антипсихотики, например, такие препараты как кветиапин (Kb,D2 / Kb,D4 = 0,11), оланзапин (Kb,D2 / Kb,D4 = 0,53), рисперидон (Kb,D2 / Kb,D4 = 0,28) и галоперидол (Kb,D2 / Kb,D4 = 0,37). Такое значительное преимущество фармацевтических композиций по изобретению, содержащих эффективное количество галогенпроизводных клозапина, позволяет использовать их в производстве лекарственных средств для лечения психических заболеваний, применение которых в клинической практике обеспечит высокую антипсихотическую активность и практически исключит риск развития ряда прямых побочных эффектов, таких как экстрапирамидные расстройства, которые в ряде случаев являются причиной отказа пациентов от лечения в настоящее время.

Пример 2. Расширенное терапевтическое окно D2/5НТ2А

Как уже указывалось, помимо воздействия на дофаминовый рецептор D4, еще одной важной мишенью при лечении психических расстройств являются серотониновые рецепторы 5НТ2А,. которые отвечают, в частности, за возникновение галлюцинаций при психических расстройствах.

Ингибирование рецепторов 5НТ2А является еще одной важной характеристикой эффективности антипсихотических препаратов. Однако сопряженная с антагонистической 5НТ2А-активностью активность в отношении ингибирования дофаминового рецептора D2 приводит к существенному сужению терапевтического окна и возможности применения антагонистов рецепторов 5НТ2А в клинической практике.

В проведенных экспериментах размеры терапевтического окна галогенпроизводных клозапина оценивалось по соотношению констант связывания (Kb) серотонинового рецептора 5НТ2А и дофаминового рецептора D2, которые были определены по значениям IC₅₀ для соответствующих рецепторов в постановке антагонизма. Отклик на клетках, экспрессирующих рецепторы D2, определялся по изменению проводимости клетки, вызванному перераспределением внутриклеточного кальция. Для рецептора 5НТ2А критерием отклика являлся уровень вторичного мессенджера - цАМФ, определяемого по флуоресценции после лизиса клетки, экспрессирующей рецептор.

На рисунках 3 и 4 приведены зависимости отклика в функциональных экспериментах от концентрации исследуемых соединений в сравнении с клозапином и дезметилклозапином. Исследования показали, что галогенпроизводные клозапина обладают большим интервалом концентраций, в которых проявляется активность в отношении рецептора 5НТ2А и не проявляется активность в отношении рецептора D2. Значения Kb и терапевтического окна соединений - соотношений Kb (D2) / Kb (5НТ2А) приведены в таблице:

Приведенные данные свидетельствуют о том, что галогенпроизводные клозапина обладают гораздо более широким терапевтическим окном 5HT2A/D2 в сравнении с их структурными аналогами: соотношение констант связывания D2/5HT2A для них превышает 30, в то время как для клозапина оно не превышает 10. Такое значительное преимущество галогенпроизводных клозапина позволяет использовать их в качестве активного компонента фармацевтических композиций для лечения психических заболеваний, применение которых в клинической практике обеспечит высокую антипсихотическую активность и практически исключит риск развития ряда прямых побочных эффектов, таких как экстрапирамидные расстройства.

Выводы: Суммарные данные проведенных экспериментов, описанных в примерах 1-2, продемонстрировали не только очень высокую активность галогенпроизводных клозапина в отношении психических расстройств, обусловленную эффективным антагонистическим воздействием как на рецепторы D4, так и на рецепторы 5НТ2А, но и неожиданно низкую активность в отношении рецепторов D2, что в сумме демонстрирует то, что они имеют существенно более широкое терапевтическое окно по сравнению с другими антипсихотическими средствами, и в том числе ближайшими структурными аналогами.Это в свою очередь выражается в более широком интервале (диапазоне) терапевтически эффективных концентраций галогенпроизводных клозапина в качестве активных компонентов фармацевтических композиций, что в дальнейшем было подтверждено экспериментами на животных (см. примеры далее).

Пример 3. Отсутствие воздействия на мускариновый рецептор М4

Побочным эффектом агонистов мускаринового рецептора М4 является интенсивное слюноотделение (сиалорея). Сиалорея возникает у 30% пациентов, принимающих клозапин (Ben-Aryeh, Н. et. al., BiolPsychiatry, 1996, 39, 946-9) и является одной из основных причин отказа от приема препарата. В функциональных экспериментах было изучено связывание галогенпроизводных клозапина по изобретению, а также их ближайших структурных аналогов с мускариновым рецептором М4. Для рецептора были построены кривые зависимости отклика от концентрации соединения, критерием отклика являлся уровень вторичного мессенджера - цАМФ, определяемого по флуоресценции после лизиса клетки, экспрессирующей рецептор.

Исследования показали, что в отличие от своих структурных аналогов, галогенпроизводные клозапина неожиданно слабо связываются с М4-рецепторами. Активирующая концентрация фторклозапина (16 мкМ) выходит за пределы терапевтически достижимых концентраций, активирующая концентрация дезметилфторклозапина (3,2 мкМ) в 30 раз превышает активирующую концентрацию дезметилклозапина и в 290 раз превышает активирующую концентрацию клозапина.

Пример 4. Соотношение ингибирования Н1 и 5НТ2А

Седация, обусловленная действием на гистаминовые рецепторы, является побочным эффектом большинства антипсихотических препаратов. Так, прием клозапина увеличивает риск седации в 8.8 раз, прием оланзапина - в 3.3 раза, кветиапина - в 3.7 раз (Leucht, S. et. al., Lancet, 2013, 382, 951-62). Уменьшение связывания с рецепторами Н1 служило мотивацией для разработки новых антипсихотических препаратов (заявка PCT/IB 2003/003583, EliLilly And Company, опубл. 19.02.2004).

В функциональных экспериментах было изучено взаимодействие галогенпроизводных клозапина, а также их ближайших структурных аналогов с гистаминовыми рецепторами. Функциональная активность соединений в отношении рецептора Н1 определялась по флуоресценции добавленного в клетки индикатора Fluo-4 NW, вызванной изменением концентрации ионов Са²⁺ в цитозоле.

По результатам исследования неожиданно выяснилось, что галогенпроизводные клозапина существенно слабее ингибируют рецептор Н1, и таким образом, их применение для лечения психических расстройств в составе фармацевтических композиций ожидаемо вызывет значительно меньшую седацию. Сопоставление функциональной зависимости на клетках, экспрессирующих рецепторы Н1 и 5НТ2А (рисунок 5) показывает, что фторклозапин ингибируетН.1 и 5НТ2А примерно в одинаковых концентрациях, в то время как для клозапина ингибированиеН.1 наступает при концентрациях в 4 раза более низких, чем ингибирование 5НТ2А. Таким образом, галогенпроизводные клозапина обладают более широким терапевтическим окном 5НТ2А/Н1, что является еще одним неожиданным преимуществом галогенпроизводных клозапина.

Пример 5. Отсутствие воздействия на адренергические рецепторы

В ходе проведенных исследований активности галогенпроизводные клозапина по изобретению на панели терапевтически релевантных рецепторов, сопряженных с G-белками, была обнаружена относительно слабая активность по отношению к семейству адренергических рецепторов.

В совокупности с результатами предварительных токсикологических исследований, полученные данные свидетельствуют об уменьшении риска появления вегетативных дисфункций, таких как тахисистолия, ортостатизм, нарушение аккомодации, нарушение функции ЖКТ, мочеиспускания, набор веса, нарушение координации движений.

Пример 6. Активация мускариновых рецепторов М1

Известно, что активация мускаринового рецептора М1 обладает прокогнитивным эффектом. Так, агонисты мускаринового рецептора М1 исследуются в клинических испытаниях для устранения когнитивных нарушений и модификации течения заболеваний в болезни Альцгеймера (Fisher, A., Neurotherapeutics, 2008, 5, 433-42) и шизофрении (Shekhar, A. et. al., Am J Psychiatry, 2008, 165, 1033-9).

Были проведены функциональные исследования способности галогенпроизводных клозапина активировать рецепторы М1. Активность определялась по флуоресценции добавленного в клетки индикатора Fluo-4 NW, вызванной изменением концентрации ионов Са²+в цитозоле.

Полученные кривые зависимости отклика от концентрации для рецептора М1 показывают, что дезметилфторклозапин является агонистом, и вызывает существенный отклик в терапевтическом интервале концентраций (рисунок 6). В том же эксперименте фторклозапин практически не оказывает действия на рецепторы М1.

Дополнительно был изучен метаболизм и распределение фторклозапина в тканях. Концентрация фторклозапина и дезметилфторклозапина была определена в тканях и органах (плазма, мозг, сердце, мышцы, печень, почки, кожа) крыс SpragueDawley (n=6) после перорального однократного приема фторклозапина в дозе 10 мг/кг. Исследования метаболизма показали, что в организме крыс фторклозапин метаболизируется до дезметилфторклозапина, причем в мозге концентрации фторклозапина и его метаболита дезметилфторклозапина сопоставимы.

Таким образом, из проведенных экспериментов следует, что после приема фторклозапина его основной метаболит присутствует в мозге в концентрации, способной вызвать активацию мускариновых рецепторов М1. Это свидетельствует о том, что галогенпроизводные клозапина по изобретению эффективны для использования в терапии когнитивных нарушений, в том числе сопровождающих психические расстройства.

Пример 7. Уменьшение седации

Результаты экспериментов invitro, приведенные в примере 4, подтверждаются исследованиями седации. Галогенпроизводные клозапина, а также препараты сравнения - клозапин и дезметилклозапин - вводились мышам CF-1 перорально в дозах 1, 5 и 10 мг/кг (8 животных в каждой группе). Общее расстояние, пройденное животными, значительно уменьшалось при введении клозапина (рисунок 7), что свидетельствует о негативном седативном эффекте препарата. Седация при введении галогенпроизводных клозапина была существенно меньше. Дезметилфторклозапин в дозе 10 мг/кг вызывал несущественное уменьшение двигательной активности.

Данные экспериментов подтверждают, что галогенпроизводные клозапина по изобретению обладают существенно меньшим седативным эффектом по сравнению с их ближайшими структурными аналогами. Это в свою очередь подтверждает возможность использования более высоких количеств галогенпроизводных клозапина в качестве активных компонентов фармацевтических композиций, что дает возможность достижения более высокого терапевтического эффекта, поскольку он имеет дозозависимый характер.

Пример 8. Снижение риска агранулоцитоза

По современным представлениям, основной причиной агранулоцитоза является образование токсичных метаболитов соединений под действием миелопероксидазы - фермента, продуцируемого активированными нейтрофилами во время воспалительной реакции, и отвечающего за образование хлорноватистой кислоты (Guest, I. et. al., Med Hypotheses, 1999, 53, 145-51). Ни клозапин (I), ни его основные стабильные метаболиты N-оксид клозапина (VIII) и N-дезметилклозапин (VII) сами по себе не токсичны (Williams, D.P. et. al., J PharmacolExpTher, 1997, 283, 1375-82). Однако окисление клозапина под действием миелопероксидазы и перекиси водорода приводит к образованию нитрения клозапина (IX) - крайне реакционноспособного соединения, токсичность которого обусловлена способностью необратимо связываться с макромолекулами клетки (Liu, Z.C. et. al., J PharmacolExpTher, 1995, 275, 1476-83).

В результате проведенных нами исследований неожиданно было обнаружено, что введение галогена в позицию 7 дибензо[b,е][1,4]диазепинового кольца клозапина и его производных по заместителям атома азота в 4-ом положении пиперазинового кольца предотвращает образование их токсичных метаболитов в организме человека. Вероятнее всего, существенное снижение токсичности связано с тем, что введение галогена в позицию 7 предотвращает наиболее вероятный путь окисления бензодиазепинового ядра в организме человека. Кроме того, акцепторные свойства введенного заместителя уменьшают реакционную способность иона нитрения, и, следовательно, приводят к уменьшению токсичности продуктов окисления соединений и их метаболитов по сравнению с клозапином и N-дезметилклозапином.

Положительный эффект от введения галогена в 7-ое положение дибензо[b,е][1,4]диазепинового кольца наблюдался в доклинических исследованиях субхронической токсичности.

В настоящее время не существует достоверных методов предсказать риск агранулоцитоза по гематологической токсичности invitro; животной модели индуцированного клозапиномагранулоцитоза также не существует. Известно, что введение клозапина кроликам приводит к увеличению выхода нейтрофилов из костного мозга и уменьшением времени их циркуляции в крови (lverson, S. et. al., Chem Res Toxicol, 2010, 23, 1184-91). Этот эффект сходен с нейтропенией, проявляющейся в начале терапии у многих пациентов, принимающих клозапин, и в большинстве случаев не развивающейся до своей тяжелой формы - агранулоцитоза. Увеличение количества нейтрофилов наблюдалось в крысах после приема аминоглютетимида, который также характеризуется высоким риском возникновения агранулоцитоза (Ng, W. et. al., Chem Res Toxicol, 2013, 26, 1272-81). Таким образом, изменения кинетики нейтрофилов после приема препарата могут служить биомаркером для предсказания риска агранулоцитоза.

В рамках сравнительных испытаний субхронической токсичности была изучена кинетика нейтрофилов. Исследования были проведены на крысах при внутрижелудочном введении субстанций в дозе 5 мг/кг. Исследуемые субстанции вводили ежедневно в течение 28 дней. Каждая экспериментальная группа содержала по 10 животных каждого пола.

Анализ показателей морфологического состава крови у животных из опытных групп показал существенное увеличение количества циркулирующих нейтрофилов в крови крыс, принимавших клозапин. Количество нейтрофилов в периферической крови крыс, принимавших галогенпроизводные клозапина, существенно меньше отличалась от контрольной группы.

Результаты проведенных экспериментов представлены в таблице:

Как следует из приведенной таблицы, введение галогена в 7-ое положение дибензо[b,е][1,4]диазепинового кольца приводит к снижению риска развития агранулоцитоза, что свидетельствует о существенно более высокой безопасности активных компонентов фармацевтических композиций по изобретению по сравнению с их известными структурными аналогами.

Пример 9. Активность фармацевтических композиций в модели биполярного расстройства

Способность препаратов ингибировать вызванную приемом амфетамина локомоторную активность (amphetamine-inducedlocomotioninhibition, ALI) является следствием их блокирующего действия по отношению к дофаминовым рецепторам. Амфетамин вызывает нарушение обратного захвата моноаминовых нейтотрансмиттеров и их накопление в межсинаптическом пространстве; блокирование дофаминовых рецепторов антагонистами нейтрализует избыточную стимуляцию дофаминовых сигнальных путей. ALI является базовым тестом, основанным на дофаминовой модели биполярного расстройства, и позволяет оценить способность лекарственных кандидатов связываться с дофаминовыми рецепторами мозга invivo.

В ходе эксперимента мышам вводились галогенпроизводные клозапина по изобретению, клозапин и дезметилклозапин в дозах 1, 5 и 10 мг/кг, и спонтанная активность регистрировалась в течение часа. После этого животным интраперитонально вводилось 3 мг/кг d-амфетамина, и регистрация активности возобновлялась. Оценивалось расстояние (в см), пройденное животным в первые 60 минут после введения антипсихотических препаратов и расстояние, пройденное за последующий час, после введения d-амфетамина.

Результаты экспериментов ALI представлены на рисунке 8. Во всех экспериментах исследуемые фармацевтические композиции статистически достоверно блокировали вызванную амфетаминомгиперактивность, что подтверждает их эффективность для терапии биполярного расстройства. Рассчитанная ежедневная терапевтическая доза фторклозапина у человека по результатам эксперимента составляет 70 мг (1 мг/кг). Рассчитанная минимальная эффективная доза для человека составляет 0,5 мг/кг, что составляет 20-35 мг в день в зависимости от массы тела. С учетом особенностей метаболизма человека, планируемая начальная доза фторклозапина, в которой будет проявляется антидофаминэргическое и антисеротонинэргическое действие препарата, может составлять 10 мг.

Пример 10. Активность фармацевтических композиций в модели шизофрении

Антипсихотическое действие галогенпроизводных клозапина было исследовано в экспериментах по предстимульному торможению акустической стартл-реакции. Предстимульное торможение (prepulseinhibition, PPI) - снижение моторной реакции организма на сильный резкий стимул, обычно звуковой, при наличии слабого предварительного стимула. Предстимульное торможение является индикатором сенсоромоторной фильтрации, отражающим способность ЦНС фильтровать сенсорную информацию. Снижение предстимульного торможения наблюдается при шизофрении, и может быть смоделировано приемом агонистов дофаминовых рецепторов (апоморфина) или приемом антагонистов NDMA (кетамина). Изучение предстимульного торможения акустической стартл-реакции является общепринятым тестом для установления антипсихотической активности.

Были проведены исследования антипсихотических свойств галогенпроизводных клозапина в экспериментах по предстимульному торможению на мышах. В день тестирования животным вводили исследуемое вещество (фторклозапин в дозах 5 и 10 мг/кг) и через 25 минут - кетамининтраперитонально в дозе 50 мг/кг. Через 5 минут после введения кетамина животных помещали в камеры для определения акустической стартл-реакции. После 5 мин. акклиматизации с белым фоновым шумом 65 дБ, животных подвергали воздействию блока из шести 40-мс 120 дБ звуковых импульсов, со средним промежутком между импульсами 15 секунд (интервал 7-23 секунды) для того, чтобы оценить интенсивность начального стартл-рефлекса.

В следующем блоке испытаний мышей случайно подвергали одному из трех воздействий:

a. предварительный импульс продолжительностью 20 мс и интенсивностью 4, 8, 12 и 15 дБ, превышающий фоновый шум (т.е. 69 дБ, 71 дБ, 77 дБ, 81 дБ), затем, через 100 мс, - шумовой импульс интенсивностью 120 дБ;

b. шумовой импульс интенсивностью 120 дБ без предварительного импульса;

c. фоновый шум без дополнительных стимулов.

Мышей подвергали каждому из воздействий 10 раз. В финальном блоке испытаний животных подвергали воздействию блока из шести 40-мс 120 дБ звуковых импульсов.

Разница между откликом на серию из 6 первых и последних звуковых импульсов показывает привыкание к воздействию. Такая адаптация является формой неассоциативного обучения, в котором после продолжительного воздействия наблюдается снижение отклика. Интенсивность препульсного ингибирования рассчитывается по формуле:

,

где АСРа - суммарная амплитуда акустического стартл-рефлекса (АСР) после воздействия а. (предварительный импульс и основной шумовой импульс),

АСРb - амплитуда акустического стартл-рефлекса после воздействия b. (шумовой импульс без предварительного импульса).

Результаты экспериментов PPI представлены на рисунке 9. По результатам экспериментов галогенпроизводные клозапина продемонстрировали статистически достоверное дозозависимое восстановление вызванного кетамином нарушения PPI в дозе 10 мг/кг на мышах, что соответствует терапевтической дозе у человека 70 мг в день (1 мг/кг). Рассчитанная минимальная эффективная доза для человека составляет 35 мг (0,5 мг/кг).

Пример 11. Максимально переносимая доза галогенпроизводных клозапина

Для оценки безопасности галогенпроизводных клозапина была определена максимально их переносимая доза (МПД) на карликовых свиньях.

Максимальная доза галогенпроизводных клозапина для тестирования была установлена экспериментально, методом эскалации доз. Первоначально фармацевтическую композицию в дозе 0,53 мг/кг вводили в течение 7 дней. Затем на 8-й день вводимая доза фармацевтической композиции была увеличена до 1 мг/кг. Дальнейшее повышение дозы осуществляли на 0,5 мг/кг каждый 1-й, 3-й и 5-й дни семидневного цикла до тех пор, пока не была отмечена ярко выраженная картина интоксикации. Определенные в ходе эксперимента дозы приведены в таблице.

Соответствующие МПД в пересчете на человека составляют 270 мг в день для клозапина и 450 мг в день для фторклозапина. Однако в ходе многоцентровых клинических исследований, продемонстрировавших превосходство клозапина над другими препаратами, было показано, что средняя доза клозапина составила 600 мг в день (CLOZARIL® label, FDA). Дополнительное увеличение дозы возможно за счет того, что при длительном приеме клозапина переносимость препарата улучшается. Поскольку найденная в ходе эксперимента на карликовых свиньях МПД фторклозапина была в 1,7 раз выше, чем соответствующая доза клозапина, можно ожидать что при длительном приеме в клинике будет возможно использование дозировок галоганпроизводных клозапина до 800 мг.

Таким образом, эксперименты по определению максимально переносимой дозы препаратов еще раз подтвердили возможность использования более высоких количеств галогенпроизводных клозапина в качестве активных компонентов фармацевтических композиций. Это в свою очередь позволяет достичь более высокого терапевтического эффекта, поскольку он имеет дозозависимый характер.

Пример 12. Фармацевтические композиции

Нижеприведенные составы демонстрируют возможные, но неограничивающие примеры лекарственных препаратов, содержащих в своем составе галогенпроизводные клозапина.

Обычно лекарственное средство вводится пациенту, нуждающемуся в лечении, в дневной дозировке. Количество соединения, которое будет эффективным в лечении или профилактике конкретного расстройства или состояния, зависит, в частности, от хорошо известных факторов, влияющих на эффективную дозировку препаратов. Подбор дозы может осуществляться индивидуально, начиная с назначения небольших доз (0,5 мг/кг) и постепенно повышая их до получения терапевтического эффекта.

Разработанные в данном изобретении фармацевтические композиции можно вводить один раз или множество раз через промежутки времени, например, от 1 до 3 раз в день. Следует понимать, что точная дозировка, режим и продолжительность лечения могут изменяться с возрастом, весом и состоянием пациента, подвергаемого лечению, и могут быть определены эмпирически с использованием известных протоколов тестирования или экстраполяцией данных тестов invivo или invitro или диагностических данных. Дополнительно следует понимать, что для любого конкретного индивидуума определенные режимы дозировки следует корректировать с течением времени в соответствии с необходимостью индивидуума и профессиональным суждением специалиста, вводящего или следящего за введением препаратов.

Следует также понимать, что конкретный уровень дозировки и частота введения дозы для любого конкретного пациента могут меняться и будут зависеть от факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, способ введения, лекарственную комбинацию, тяжесть конкретного состояния.

Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.

Группа изобретений относится к медицине, фармакологии и психиатрии. Предложены: фармацевтическая композиция, обладающая селективным антагонистическим действием в отношении дофаминового рецептора D4 и в отношении серотонинового рецептора 5НТ2А, для лечения состояния импульсивности, в том числе игромании, и содержащая соединение формулы (I), где R1 - галоген, R2 - Н или C₁-C₃-алкил, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват в количестве от 10 мг до 800 мг и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель; ее применение для лечения импульсивности, в том числе игромании, и соответствующий способ лечения импульсивности, в том числе игромании. Технический результат состоит в реализации заявленного назначения. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 9 ил., 12 пр.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая селективным антагонистическим действием в отношении дофаминового рецептора D4 и селективным антагонистическим действием в отношении серотонинового рецептора 5НТ2А, предназначенная для лечения состояния, представляющего собой импульсивность, в том числе игроманию, и содержащая соединение формулы (I)

где R1 представляет собой галоген,

R2 представляет собой Н или C₁-C₃-алкил,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват

в количестве от 10 мг до 800 мг и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где селективное антагонистическое действие в отношении рецептора D4 характеризуется тем, что соотношение констант связывания D2/D4 составляет более 1.5.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где селективное антагонистическое действие в отношении рецептора D4 характеризуется тем, что соотношение констант связывания D2/D4 составляет более 4.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где селективное антагонистическое действие в отношении рецептора 5НТ2А характеризуется тем, что соотношение констант связывания D2/5HT2A составляет более 10.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где селективное антагонистическое действие в отношении рецептора 5НТ2а характеризуется тем, что соотношение констант связывания D2/5HT2A составляет более 30.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где селективное антагонистическое действие в отношении рецептора 5НТ2А характеризуется тем, что соотношение констант связывания Н1/5НТ2А составляет более 0,5.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где R1 представляет собой фтор.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, где соединение формулы I представляет собой 11-(пиперазин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-3-этил-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1, где соединение формулы I представляет собой 11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин.

10. Фармацевтическая композиция по п. 1, где эффективное количество соединения формулы I составляет от 50 мг до 600 мг.

11. Фармацевтическая композиция по п. 1, где эффективное количество соединения формулы I составляет от 70 мг до 200 мг.

12. Применение фармацевтической композиции по п. 1 для лечения состояния, требующего селективного ингибирования рецептора D4 и селективного ингибирования рецептора 5НТ2А, которое представляет собой импульсивность, в том числе игроманию.

13. Способ лечения состояния, требующего селективного ингибирования рецептора D4 и селективного ингибирования рецептора 5НТ2А, которое представляет собой импульсивность, в том числе игроманию, включающий введение человеку фармацевтической композиции по п. 1.

14. Способ лечения по п. 13, где эффективное количество соединения формулы I составляет от 50 мг до 600 мг в сутки.

15. Способ лечения по п. 13, где эффективное количество соединения формулы I составляет от 70 мг до 200 мг в сутки.

16. Способ лечения по п. 13, где суточная доза вводится человеку один раз в сутки.

17. Способ лечения по п. 13, где суточная доза вводится человеку два раза в сутки.

18. Способ лечения по п. 13, где суточная доза вводится человеку три раза в сутки.

19. Способ лечения по п. 13, где курс введения составляет от двух недель до 10 лет.

20. Способ лечения по п. 13, где введение осуществляется перорально, внутримышечно, внутривенно, с помощью трансдермальных терапевтических систем.