ПРОИЗВОДНЫЕ 1,7-НАФТИРИДИН-3-КАРБОКСАМИДА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ НЕЙРОГЕННЫХ АГЕНТОВ Российский патент 2018 года по МПК C07D471/04 A61K31/4375 A61K31/4427 A61K31/5377 A61P25/00 A61P27/02 A61P27/16 

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

где

R¹ представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, низшего алкила, замещенного галогеном, низшего алкокси, низшего алкокси, замещенного галогеном, циано или S(O)₂-низшего алкила, или представляет собой морфолинил, дигидропиранил или пиперидинил, где пиперидинил возможно замещен галогеном, или представляет собой С(O)O-низший алкил,

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород, низший алкил, замещенный галогеном, -(СН₂)_n-S(O)₂-низший алкил, -(СН₂)_n-циклоалкил или -(СН₂)_n-низший алкокси; R⁴ представляет собой водород или низший алкил, n равно 0, 1 или 2;

или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, рацемическим смесям или к их соответствующим энантиомерам и/или оптическим изомерам.

В настоящее время показано, что соединения согласно настоящему изобретению стимулируют нейрогенез из нервных стволовых клеток (НСК). Нейрогенез происходит в развивающемся и взрослом мозге. Концептуально данный процесс нейрогенеза можно разделить на четыре стадии: (I) пролиферация НСК; (II) определение нейронной судьбы НСК; (III) выживание и созревание новых нейронов; и (IV) функциональная интеграция новых нейронов в нейронную сеть.

Нейрогенез у взрослых представляет собой процесс развития, происходящий в течение жизни во взрослом мозге, в результате которого из взрослых нервных стволовых клеток образуются новые функциональные нейроны. Конститутивный нейрогенез у взрослых в физиологических условиях происходит, в основном, в двух "нейрогенных" областях мозга, 1) в субгранулярной зоне (SGZ) в зубчатой извилине гиппокампа, где образуются новые гранулярные клетки зубчатой извилины, 2) в субвентрикулярной зоне (SVZ) боковых желудочков, где новые нейроны образуются и затем мигрируют по ростральному миграционному потоку (RMS) в обонятельную луковицу, и превращаются в интернейроны.

Многочисленные свидетельства показывают, что «взрослый» нейрогенез в гиппокампе играет важную роль когнитивных и эмоциональных состояниях, хотя точная функция остается неясной. Утверждали, что относительно небольшое число новорожденных гранулярных нейронов может повлиять на общую функцию мозга, потому что они иннервируют много интернейронов в зубчатой извилине, каждый из которых ингибирует сотни зрелых гранулярных клеток, ведущих к нейрогенез-зависимому ингибированию по типу обратной связи. В сочетании с низким порогом активации новорожденные нейроны запускают ответы на очень тонкие изменения в контексте. Нарушения в этом процессе могут проявляться поведенчески в нарушениях в разделении образов, связанных с психическими заболеваниями. Например, «взрослый» нейрогенез в гиппокампе коррелирует с когнитивными и эмоциональными способностями, например, физические упражнения, воздействие обогащенной средой и типичные антидепрессанты одновременно стимулируют «взрослый» нейрогенез в гиппокампе и когнитивные и/или эмоциональные состояния, в то время как хронический стресс, депрессия, лишение сна и старение снижают «взрослый» нейрогенез и ассоциируются с негативными когнитивными и/или эмоциональными состояниями (Neuron 70, May 26, 2011, рр 582-588 and рр 687-702; WO 2008/046072). Интересно, что антидепрессанты стимулируют «взрослый» нейрогенез в гиппокампе, и их воздействие на некоторые типы поведения требует стимуляции нейрогенеза. Нейрогенез в других областях ЦНС у взрослых, как правило, считается очень ограниченным в нормальных физиологических условиях, но может быть индуцирован после повреждения, такого как инсульт и повреждение центральных и периферических отделов головного мозга.

Поэтому считают, что стимуляция взрослого нейрогенеза представляет собой нейрорегенеративную терапевтическую мишень при обычном старении и, в частности, при различных нейродегенеративных и психоневрологических заболеваниях, включая шизофрению, обсессивно-компульсивное расстройство личности, большую депрессию, биполярные расстройства, тревожные расстройства, эпилепсию, дегенерацию сетчатки, черепно-мозговую травму, повреждение спинного мозга, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, болезнь Паркинсона, деменцию, болезнь Альцгеймера, умеренные когнитивные расстройства, когнитивную дисфункцию, вызванную химиотерапией («химический мозг"), синдром Дауна, расстройства аутического спектра, потерю слуха (Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276), шум в ушах, спиноцеребеллярную атаксию, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона, инсульт и нарушения в связи с лучевой терапией, хроническим стрессом или злоупотреблением нейроактивными препаратами, такими как алкоголь, опиаты, фенциклидин, метамфетамин и кокаин (US 2012/0022096).

Стимуляция взрослого нейрогенеза представляет собой также терапевтическую мишень для оптической нейропатии (S. Isenmann, A. Kretz, А. Cellerino, Progress in Retinal and Eye Research, 22, (2003) 483) и дегенерации желтого пятна (G. Landa, О. Butovsky, J. Shoshani, M. Schwartz, A. Pollack, Current Eye Research 33, (2008) 1011).

Следовательно, химическая стимуляция взрослого нейрогенеза предлагает новые пути регенерации и возможности для разработки новых лекарственных средств для лечения неврологических заболеваний и нейропсихиатрических расстройств.

Таким образом, задача настоящего изобретения заключалась в определении соединений, которые модулируют нейрогенез. Было обнаружено, что соединения формулы I являются активными в этой области и, следовательно, они могут быть использованы для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, обычного старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивного расстройства, когнитивной дисфункции, вызванной химиотерапией («химического мозга»), синдрома Дауна, расстройств аутического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта и нарушений в связи с лучевой терапией, хроническим стрессом, оптической нейропатией или дегенерацией желтого пятна, или злоупотреблением нейроактивными препаратами, такими как алкоголь, опиаты, фенциклидин, метамфетамин и кокаин.

Наиболее предпочтительными показаниями для соединений формулы I являются болезнь Альцгеймера, депрессия, тревожные расстройства и инсульт.

Одним из предметов настоящего изобретения является применение соединения формулы I для изготовления лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения вышеуказанных заболеваний.

Еще одним предметом настоящего изобретения является способ лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, обычного старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивного расстройства, когнитивной дисфункции, вызванной химиотерапией, синдрома Дауна, расстройств аутического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта, лучевой терапии, хронического стресса, оптической нейропатии или дегенерации желтого пятна, злоупотребления нейроактивными препаратами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин, включающий введение эффективного количества соединения формулы I.

Одним из вариантов осуществления изобретения являются соединения формулы I, где R¹ представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, низшего алкила, замещенного галогеном, низшего алкокси, низшего алкокси, замещенного галогеном, циано или S(O)₂-низшего алкила, например, следующие соединения:

5-(4-хлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(2-фторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(3,4,5-трифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-фторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(3,4-дифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(2,4-дифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-цианофенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-(трифторметил)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-хлорфенил)-2-метил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-хлор-2-фторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-хлор-2-фторфенил)-N-(2-(метилсульфонил)этил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(2-фторфенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(2,4-дифторфенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-фторфенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-хлорфенил)-N-(4-(метилсульфонил)бензил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-хлорфенил)-N-(3-(метилсульфонил)бензил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-хлорфенил)-N-(циклопропилметил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-хлорфенил)-N-(2-метоксиэтил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(3-метоксифенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(3-(трифторметокси)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид или

5-(2,4-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид.

Одним из вариантов осуществления изобретения являются другие соединения формулы I, где R¹ представляет собой морфолинил, дигидропиранил или пиперидинил, где пиперидинил возможно замещен галогеном, например:

5-морфолино-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

метил-3-карбамоил-1,7-нафтиридин-5-карбоксилат

5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид или

5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид.

Одним из вариантов осуществления изобретения являются другие соединения формулы I, где оба R² и R³ представляют собой водород, например, соединения:

5-(4-хлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(2-фторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(3,4,5-трифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-фторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(3,4-дифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(2,4-дифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-цианофенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-(трифторметил)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-хлорфенил)-2-метил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-хлор-2-фторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-морфолино-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(3-метоксифенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(3-(трифторметокси)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

метил-3-карбамоил-1,7-нафтиридин-5-карбоксилат

5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид или

5-(2,4-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид.

Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, появляются ли эти термины отдельно или в комбинации.

Как используется здесь, термин "низший алкил" означает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, включающую прямую или разветвленную углеродную цепь из 1-4 атомов углерода. Примеры "алкила" включают метил, этил, н-пропил и изопропил.

Термин "алкокси" означает группу -O-R', где R' представляет собой низший алкил, как определено выше.

Термин "низший алкил, замещенный галогеном" означает низший алкил, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена. Предпочтительная группа представляет собой CF₃.

Термин "низший алкокси, замещенный галогеном" означает низший алкокси, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена. Предпочтительная группа представляет собой OCF₃.

Термин "галоген" означает хлор, бром, фтор или йод.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" или "фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль" охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.

Новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно получить способами, известными в уровне техники, например, способами, описанными ниже, где способ включает

а) осуществление взаимодействия соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

и, при необходимости, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, или а) осуществление взаимодействия соединения формулы 3

с соединением формулы

с получением соединения формулы

и, при необходимости, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Получение соединений формулы I согласно данному изобретению можно осуществить последовательными или пересекающимися путями синтеза. Синтезы соединений согласно изобретению показаны на следующей схеме 1. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов, имеют значения, описанные в данном документе, если не указано иное.

Более подробно, соединения формулы I можно получить способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах или аналогичными способами. Соответствующие условия реакций для отдельных стадий реакций известны специалистам в данной области. Последовательность реакций не ограничена последовательностью, показанной на схеме 1, однако, в зависимости от исходных материалов и их соответствующей реакционной способности, последовательность стадий реакции можно свободно изменять. Исходные материалы либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах, либо способами, известными в данной области техники.

Схема 1

Смесь 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты формулы 5, N,N-диизопропилэтиламина и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфата (HATU) в диметилформамиде перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляют соответствующий амин формулы 2 и перемешивание продолжают в течение 2 дней с получением соединения формулы 3.

Кроме того, к суспензии 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида формулы 3, бороновой кислоты формулы 4 и карбоната цезия в диоксане и воде добавляют бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид. Смесь перемешивают при 80°С в течение 3 часов. Удаление растворителя и хроматография приводят к получению соединения формулы I.

Выделение и очистка соединений

Выделение и очистку соединений и промежуточных продуктов, описанных здесь, можно осуществить, если необходимо, любым подходящим способом разделения или очистки, таким как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография высокого или низкого давления, или комбинация этих способов. С конкретными иллюстрациями подходящих методов разделения и выделения можно ознакомиться в описании получения и в примерах, представленных ниже. Однако, конечно, также можно использовать другие эквивалентные способы выделения или разделения. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I можно разделить с использованием хиральной ВЭЖХ. Соли соединений формулы I

Соединения формулы I являются основными и могут быть превращены в соответствующую кислотно-аддитивную соль. Превращение осуществляют путем обработки по меньшей мере стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и т.п., и добавляют кислоту в подобном растворителе. Температуру поддерживают между 0°С и 50°С. В результате соль выпадает в осадок спонтанно, или может быть выделена из раствора с использованием менее полярного растворителя.

Соли присоединения кислоты основных соединений формулы I могут быть превращены в соответствующие свободные основания обработкой по меньшей мере стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и т.п.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению обладают активностью в качестве нейрогенных агентов.

Соединения были исследованы в соответствии с испытанием, приведенным ниже.

Анализ нейрогенеза

Анализ пролиферации нервных стволовых клеток

Нейрогенные свойства малых молекул определяют на основе пролиферации нервных стволовых клеток (НСК), полученных из человеческих эмбриональных стволовых клеток, которые получали посредством двойного SMAD ингибирования, как описано ранее (Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES и iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.)

Ответ соединений измеряют по увеличению клеток на основе уровней АТФ (Promega:CellTiterGlo®) после инкубации в течение 4 дней.

НСК размораживают и размножают за 3 прохода. На 14-й день НСК высевают в 384-луночные планшеты с покрытием из полиорнитина/ламинина при плотности клеток 21000 клеток/см² в объеме среды 38 мкл.

Через 4 часа после высевания клеток добавляют растворы соединений в объеме 2 мкл. Стоковые растворы соединений (вода, 5% ДМСО) разбавляют в концентрации от 8 мкМ до 8 нМ, чтобы получить ответ на дозу (11 точек, коэффициент разбавления равен 2). Выполняют контроли для соответствующего определения нейрогенных свойств клеток:

Отрицательный (нейтральный) контроль: среда для культивации клеток (конечная концентрация ДМСО: 0,25%).

Положительные контроли:

1. Среда для культивации клеток + 100 нг/мл FGF2 (конечная концентрация ДМСО: 0,1%)

2. Среда для культивации клеток + 20 нг/мл EGF (конечная концентрация ДМСО: 0,1%)

3. Среда для культивации клеток + 100 нг/мл Wnt3a (конечная концентрация ДМСО: 0,1%)

Через 4 дня инкубации при температуре 37°С, 5% CO₂, подсчитывали количество АТФ в лунке. Концентрация АТФ пропорциональна числу клеток. Количество АТФ определяли с использованием набора Promega CellTiterGlo®. Реагенты CellTiterGlo® содержат буфер для лизиса клеток, термостабильную люциферазу (рекомбинантную люциферазу UltraGlo™), магний и люциферин. Люциферин реагирует с АТФ, продуцируя оксилюциферин, АМФ и свет. Сигнал люминесценции пропорционален содержанию АТФ.

В каждой тестируемой планшете определяют значение отрицательного (нейтрального) контроля, рассчитывая среднее из 16 отрицательных контролей. Нейрогенный ответ соединения рассчитывают для каждого соединения как (соединение/отрицательный контроль)*100.

Значения ЕС₁₅₀ из кривой доза-ответ определяют для каждого тестируемого соединения. ЕС₁₅₀ представляет собой концентрацию соединения, при которой достигается 150% активность относительно контроля (100%).

Предпочтительные соединения демонстрируют значения ЕС₁₅₀ (мкМ) в диапазоне <2,5 мкМ, как показано в Таблице 1 ниже.

Соединения формулы I их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также может быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций.

Соединения формулы I могут быть обработаны с инертными неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. В качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Однако, как правило, в случае мягких желатиновых капсул, в зависимости от природы активного вещества, не требуется носителей. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный эксципиент, также являются объектом настоящего изобретения, как и способ получения таких лекарственных средств, при котором одно или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых слей, и, при необходимости, одно или более других терапевтически ценных веществ, объединяют в лекарственную форму вместе с одним или более терапевтически инертных носителей.

Наиболее предпочтительными показаниями в соответствии с настоящим изобретением являются те, которые включают расстройства центральной нервной системы, например, лечение или профилактика депрессии, психоза, болезни Паркинсона, беспокойства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и диабета.

Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, должна быть приспособлена к индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг/день соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить в виде одной дозы или в виде разделенных доз и, кроме того, верхний предел может быть также превышен, когда будет обнаружено, что это показано.

Способ получения

1. Смешать ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с очищенной водой.

2. Сушить гранулы при 50°С.

3. Пропустить гранулы через подходящее измельчающее устройство

4. Добавить ингредиент 5 и перемешать в течение трех минут; спрессовать в подходящем прессе.

Способ получения

1. Смешать ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 мин.

2. Добавить ингредиенты 4 и 5 и перемешать в течение трех минут.

3. Наполнить подходящую капсулу.

Пример1

5-(4-Хлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

а) Этил-5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат

Этил-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (CAS949922-44-5, 50,0 мг, 247 мкмоль) и N-бромсукцинимид (52,8 мг, 297 мкмоль) в уксусной кислоте (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Сырую реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (силикагель, этилацетат/гептан = от 30:70 до 100:0) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (62 мг, 89%). MS: m/e=281,2, 283,3 [М+Н]⁺.

о) Этил-5-(4-хлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат

К суспензии этил-5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата (55 мг, 196 мкмоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (30,6 мг, 196 мкмоль) и карбоната цезия (70,1 мг, 215 мкмоль) в диоксане (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II) дихлорид (7,16 мг, 9,78 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 20:80 до 100:0), и растирания с диэтиловым эфиром и пентаном получили указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (54 мг, 88%). MS: m/e=313,4 [М+Н]⁺.

c) 5-(4-Хлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоновая кислота

Этил-5-(4-хлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (50 мг, 160 мкмоль) объединяли с диоксаном (6 мл) с получением светло-коричневого раствора. Добавляли гидроксид лития (4,59 мг, 192 мкмоль) в воде (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Сырую реакционную смесь концентрировали в вакууме, выливали в воду (10 мл), подкисляли 2Н соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (24 мг, 53%). MS: m/e=285,4 [М+Н]⁺.

d) 5-(4-Хлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

Смесь 5-(4-хлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (240 мг, 843 мкмоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (137 мг, 843 мкмоль) в дихлорметане (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли водный гидроксид аммония (25%, 40 мл, 1,03 моль) и продолжали перемешивание в течение 1 часа. После экстракции водой и дихлорметаном, и хроматографии с использованием этилацетата / гептана = от 50:50 до 100:0) получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (55 мг, 23%). MS: m/e=284,5 [М+Н]⁺.

Пример 2

5-(4-(Трифторметокси)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

a) 5-Бром-1,7-нафтиридин-3-карбоновая кислота

Этил-5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (1,893 г, 6,73 ммоль) объединяли с диоксаном (100 мл) с получением светло-коричневого раствора. Добавляли гидроксид лития (194 мг, 8,08 ммоль) в воде (16,7 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырую реакционную смесь концентрировали в вакууме и выливали в воду. Смесь подкисляли 2Н соляной кислотой. Осадок фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (1,55 г, 91%). MS: m/e=253,4, 255,3 [М+Н]⁺.

b) 5-Бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

Смесь 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (1,00 г, 3,95 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (641 мг, 3,95 ммоль) в дихлорметане (188 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли водный гидроксид аммония (25%, 143 мл, 3,7 моль) и продолжали перемешивание в течение 2 часов. После экстракции водой и дихлорметаном, и растирания с метанолом (0,5 мл) получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (435 мг, 44%). MS: m/e=252,4, 254,4 [М+Н]⁺.

c) 5-(4-(Tрифторметокси)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (40 мг, 159 мкмоль), 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (32,7 мг, 159 мкмоль) и карбоната цезия (56,9 мг, 175 мкмоль) в диоксане (5 мл) и воде (0,6 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (5,81 мг, 7,93 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0), и растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (25 мг, 47%). MS: m/e=334,4 [М+Н]⁺.

Пример 3

5-(2-Фторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (40 мг, 159 мкмоль), 2-фторфенилбороновой кислоты (22,2 мг, 159 мкмоль) и карбоната цезия (56,9 мг, 175 мкмоль) в диоксане (5 мл) и воде (0,6 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (5,81 мг, 7,93 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0), и растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (40 мг, 94%). MS: m/e=268,4 [М+Н]⁺.

Пример 4

5-(3,4,5-Трифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (40 мг, 159 мкмоль), 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты (27,9 мг, 159 мкмоль) и карбоната цезия (56,9 мг, 175 мкмоль) в диоксане (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (5,81 мг, 7,93 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0), и растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (25 мг, 52%). MS: m/e=304,4 [М+Н]⁺.

Пример 5

5-(4-Фторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (40 мг, 159 мкмоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (22,2 мг, 159 мкмоль) и карбоната цезия (56,9 мг, 175 мкмоль) в диоксане (5 мл) и воде (0,6 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (5,81 мг, 7,93 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0), и растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (29 мг, 68%). MS: m/e=268,4 [М+Н]⁺.

Пример 6

5-(3,4-Дифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (40 мг, 159 мкмоль), 3,4-дифторфенилбороновой кислоты (25,1 мг, 159 мкмоль) и карбоната цезия (56,9 мг, 175 мкмоль) в диоксане (5 мл) и воде (0,6 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (5,81 мг, 7,93 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0), и растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (35 мг, 77%). MS: m/e=286,4 [М+Н]⁺.

Пример 7

5-(2,4-Дифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (40 мг, 159 мкмоль), 2,4-дифторфенилбороновой кислоты (25,1 мг, 159 мкмоль) и карбоната цезия (56,9 мг, 175 мкмоль) в диоксане (5 мл) и воде (0,6 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (5,81 мг, 7,93 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 50:50 до 100:0), и растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (42 мг, 93%). MS: m/e=286,4 [М+Н]⁺.

Пример 8

5-(4-Цианофенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (40 мг, 159 мкмоль), 4-цианофенилбороновой кислоты (23,3 мг, 159 мкмоль) и карбоната цезия (56,9 мг, 175 мкмоль) в диоксане (5 мл) и воде (0,6 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (5,81 мг, 7,93 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0), и растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (25 мг, 57%). MS: m/e=275,4 [М+Н]⁺.

Пример 9

5-(4-(Метилсульфонил)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (40 мг, 159 мкмоль), 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты (31,7 мг, 159 мкмоль) и карбоната цезия (56,9 мг, 175 мкмоль) в диоксане (5 мл) и воде (0,6 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (5,81 мг, 7,93 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0), и растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (37 мг, 71%). MS: m/e=328,4 [М+Н]⁺.

Пример 10

5-(4-(Трифторметил)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (20 мг, 79,3 мкмоль), 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (15,1 мг, 79,3 мкмоль) и карбоната цезия (28,4 мг, 87,3 мкмоль) в диоксане (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (2,9 мг, 3,97 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0), и растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (18 мг, 72%). MS: m/e=318,4 [М+Н]⁺.

Пример 11

5-(4-Хлорфенил)-2-метил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

a) Этил-5-бром-2-метил-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат

Этил-2-метил-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (CAS55234-62-3, 760 мг, 3,51 ммоль) и N-бромсукцинимид (751 мг, 4,22 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) нагревали при 80°С в течение 2 часов. Сырую реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (силикагель, этилацетат/гептан = от 0:100 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (266 мг, 26%). MS: m/e=295,3, 297,3 [М+Н]⁺.

b) 5-Бром-2-метил-1,7-нафтиридин-3-карбоновая кислота

Этил-5-бром-2-метил-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (260 мг, 881 мкмоль) объединяли с диоксаном (30 мл) с получением светло-коричневого раствора. Добавляли гидроксид лития (25,3 мг, 1,06 ммоль) в воде (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Сырую реакционную смесь концентрировали в вакууме, выливали в воду (10 мл), подкисляли водной 2Н соляной кислотой. Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (215 мг, 91%). MS: m/e=267,3, 269,2 [М+Н]⁺.

c) 5-Бром-2-метил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

Смесь 5-бром-2-метил-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (210 мг, 786 мкмоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (127 мг, 786 мкмоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли водный гидроксид аммония (25%, 3,0 мл, 77 моль) и продолжали перемешивание в течение 1 часа. После экстракции водой и дихлорметаном получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (154 мг, 74%). MS: m/e=266,3, 268,3 [М+Н]⁺.

d) 5-(4-Хлорфенил)-2-метил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-2-метил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (100 мг, 376 мкмоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (58,8 мг, 376 мкмоль) и карбоната цезия (135 мг, 413 мкмоль) в диоксане (15 мл) и воде (1,5 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(И) дихлорид (13,7 мг, 18,8 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 20:80 до 100:0), и растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (69 мг, 62%). MS: m/e=298,4 [М+Н]⁺.

Пример 12

5-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (40 мг, 159 мкмоль), 4-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты (27,7 мг, 159 мкмоль) и карбоната цезия (56,9 мг, 175 мкмоль) в диоксане (5 мл) и воде (0,6 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (5,81 мг, 7,93 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 20:80 до 100:0), и растирания с диэтиловым эфиром/пентан получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (41 мг, 86%). MS: m/e=302,4 [М+Н]⁺.

Пример 13

5-(4-Хлор-2-фторфенил)-N-(2-(метилсульфонил)этил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

а) 5-Бром-N-(2-(метилсульфонил)этил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-Бром-1,7-нафтиридин-3-карбоновую кислоту (500 мг, 1,98 ммоль) в дихлорметане (30 мл) объединяли с 3 каплями диметилформамида. После охлаждения медленно добавляли оксалилхлорид (2,51 г, 1,73 мл, 19,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С и в течение 30 минут при комнатной температуре. Сырую реакционную смесь концентрировали в вакууме. Обрабатывали ее дихлорметаном (30 мл) и добавляли при 0°С к смеси 2-(метилсульфонил)этанамина гидрохлорида (315 мг, 1,98 ммоль) и триэтиламина (420 мг, 578 мкл, 4,15 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. После экстракции дихлорметаном и водой, и растирания с этилацетатом (5 мл) получали указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (470 мг, 66%). MS: m/e=358,4, 360,4 [М+Н]⁺.

р) 5-(4-Хлор-2-фторфенил)-N-(2-(метилсульфонил)этил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-N-(2-(метилсульфонил)этил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (100 мг, 279 мкмоль), 4-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты (48,7 мг, 279 мкмоль) и карбоната цезия (100 мг, 307 мкмоль) в диоксане (10 мл) и воде (1 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (10,2 мг, 14,0 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0), и растирания с диэтиловым эфиром и пентаном получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (60 мг, 53%). MS: m/e=408,4 [М+Н]⁺.

Пример 14

5-(2-Фторфенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

а) 5-Бром-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-Бром-1,7-нафтиридин-3-карбоновую кислоту (300 мг, 1,19 ммоль) в дихлорметане (20 мл) объединяли с 3 каплями диметилформамида. После охлаждения медленно добавляли оксалилхлорид (752 мг, 519 мкл, 5,93 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С и в течение 30 минут при комнатной температуре. Сырую реакционную смесь концентрировали в вакууме. Обрабатывали ее дихлорметаном (30 мл) и добавляли при 0°С к смеси 2,2,2-трифторэтанамина (117 мг, 1,19 ммоль) и триэтиламина (252 мг, 347 мкл, 2,49 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. После экстракции дихлорметаном и водой, и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0) получали указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (230 мг, 58%). MS: m/e=334,3, 336,3 [М+Н]⁺.

b) 5-(2-Фторфенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (100 мг, 299 мкмоль), 2-фторфенилбороновой кислоты (41,9 мг, 299 мкмоль) и карбоната цезия (107 мг, 329 мкмоль) в диоксане (15 мл) и воде (1,5 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (11,0 мг, 15,0 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0), и растирания с диэтиловым эфиром и пентаном получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (101 мг, 97%). MS: m/e=350,4 [М+Н]⁺.

Пример 15

5-(2,4-Дифторфенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (100 мг, 299 мкмоль), 2,4-дифторфенилбороновой кислоты (47,3 мг, 299 мкмоль) и карбоната цезия (107 мг, 329 мкмоль) в диоксане (15 мл) и воде (1,5 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (11,0 мг, 15,0 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0), и растирания с диэтиловым эфиром и пентаном получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (86 мг, 78%). MS: m/e=368,4 [М+Н]⁺.

Пример 16

5-Морфолино-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

a) Этил-5-морфолино-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат

К суспензии 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата (500 мг, 1,78 ммоль), палладий(II) ацетата (39,9 мг, 178 мкмоль), (1,1'-бинафтален-2,2'-диил)бис(дифенилфосфина) (BINAP, 222 мг, 356 мкмоль) и карбоната цезия (1,74 г, 5,34 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли морфолин (232 мг, 2,67 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 20:80 до 100:0) получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (496 мг, 97%). MS: m/e=288,5 [М+Н]⁺.

b) 5-Морфолино-1,7-нафтиридин-3-карбоновая кислота

Этил-5-морфолино-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (495 мг, 1,72 ммоль) объединяли с диоксаном (20 мл) с получением желтого раствора. Добавляли гидроксид лития (49,5 мг, 2,07 ммоль) в воде (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырую реакционную смесь концентрировали в вакууме, выливали в воду (20 мл) и подкисляли водной 2Н соляной кислотой. Осадок сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (415 мг, 93%). MS: m/e=260,4 [М+Н]⁺.

с) 5-Морфолино-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

Смесь 5-морфолино-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (200 мг, 771 мкмоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (125 мг, 771 мкмоль) в дихлорметане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли водный гидроксид аммония (25%, 3,0 мл, 77 моль) и продолжали перемешивание в течение ночи. После экстракции водой и дихлорметаном, и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 40:60 до 100:0 и затем препаративная ВЭЖХ, обращенная фаза С18, вода (0,1% муравьиная кислота)/ацетонитрил = от 80:20 до 98:2) получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (7 мг, 4%). MS: m/e=259,4 [М+Н]⁺.

Пример 17

5-(4-Фторфенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (115 мг, 293 мкмоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (40,9 мг, 293 мкмоль) и карбоната цезия (105 мг, 322 мкмоль) в диоксане (18 мл) и воде (1,8 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (10,7 мг, 14,6 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0), и растирания с диэтиловым эфиром и пентаном получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (45 мг, 44%). MS: m/e=350,4 [М+Н]⁺.

Пример 18

5-(4-Хлорфенил)-N-(4-(метилсульфонил)бензил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-Хлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоновую кислоту (34 мг, 119 мкмоль) в дихлорметане (10 мл) объединяли с 2 каплями диметилформамида. Медленно добавляли оксалилхлорид (75,8 мг, 52,3 мкл, 597 мкмоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С и в течение 30 минут при комнатной температуре. Сырую реакционную смесь концентрировали в вакууме. Обрабатывали ее дихлорметаном (10 мл) и добавляли при 0°С в смесь (4-(метилсульфонил)фенил)метанамина гидрохлорида (26,5 мг, 119 мкмоль) и триэтиламина (37,5 мг, 51,6 мкл, 370 мкмоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. После экстракции дихлорметаном и водой, и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0) получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (25 мг, 46%). MS: m/e=452,4 [М+Н]⁺.

Пример 19

5-(4-Хлорфенил)-N-(3-(метилсульфонил)бензил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-Хлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоновую кислоту (70 мг, 246 мкмоль) в дихлорметане (20 мл) объединяли с 2 каплями диметилформамида. Медленно добавляли оксалилхлорид (156 мг, 108 мкл, 1,23 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С и в течение 30 минут при комнатной температуре. Сырую реакционную смесь концентрировали в вакууме. Обрабатывали ее дихлорметаном (20 мл) и добавляли при 0°С в смесь (3-(метилсульфонил)фенил)метанамина (45,5 мг, 246 мкмоль) и триэтиламина (77,1 мг, 106 мкл, 762 мкмоль) в дихлорметане (20 мл). Смесь перемешивали в течение 20 минут при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. После экстракции дихлорметаном и водой, и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0) получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (62 мг, 56%). MS: m/e=452,3 [М+Н]⁺.

Пример 20

5-(4-Хлорфенил)-N-(циклопропилметил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-Хлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоновую кислоту (100 мг, 351 мкмоль) в дихлорметане (30 мл) объединяли с 3 каплями диметилформамида. Медленно добавляли оксалилхлорид (223 мг, 154 мкл, 1,76 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С и в течение 30 минут при комнатной температуре. Сырую реакционную смесь концентрировали в вакууме. Обрабатывали ее дихлорметаном (30 мл) и добавляли при 0°С в смесь циклопропилметанамина (25,0 мг, 30,5 мкл, 351 мкмоль) и триэтиламина (110 мг, 152 мкл, 1,09 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Смесь перемешивали в течение 20 минут при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. После экстракции дихлорметаном и водой, и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0) получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (111 мг, 94%). MS: m/e=338,4 [М+Н]⁺.

Пример 21

5-(4-Хлорфенил)-N-(2-метоксиэтил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

5-(4-Хлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоновую кислоту (70 мг, 246 мкмоль) в дихлорметане (10 мл) объединяли с 3 каплями диметилформамида. Медленно добавляли оксалилхлорид (156 мг, 108 мкл, 1,23 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С и в течение 30 минут при комнатной температуре. Сырую реакционную смесь концентрировали в вакууме. Обрабатывали ее дихлорметаном (20 мл) и добавляли при 0°С в смесь 2-метоксиэтанамина (22,2 мг, 25,4 мкл, 295 мкмоль) и триэтиламина (74,6 мг, 103 мкл, 738 мкмоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали в течение 20 минут при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. После экстракции дихлорметаном и водой, и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0) получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (71 мг, 85%). MS: m/e=342,4 [М+Н]⁺.

Пример 22

5-(3-Метоксифенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (60 мг, 238 мкмоль), 3-метоксифенилбороновой кислоты (36,2 мг, 238 мкмоль) и карбоната цезия (85,3 мг, 262 мкмоль) в диоксане (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (8,71 мг, 11,9 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат), и растирания с диэтиловым эфиром и пентаном получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (60 мг, 90%). MS: m/e=280,4 [М+Н]⁺.

Пример 23

5-(3-(Трифторметокси)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (60 мг, 238 мкмоль), 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (49,0 мг, 238 мкмоль) и карбоната цезия (85,3 мг, 262 мкмоль) в диоксане (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (8,71 мг, 11,9 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат), и растирания с диэтиловым эфиром и пентаном получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (68 мг, 86%). MS: m/e=334,4 [М+Н]⁺.

Пример 24

Метил-3-карбамоил-1,7-нафтиридин-5-карбоксилат

Раствор 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (100 мг, 397 мкмоль) и триэтиламина (80,3 мг, 111 мкл, 793 мкмоль) в метаноле (5 мл) и этилацетате (5,00 мл) в стальном реакторе (35 мл) объединяли в атмосфере аргона с бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлоридом (14,5 мг, 19,8 мкмоль). Реактор 3 раза продували монооксидом углерода (10 бар), затем оставляли в атмосфере монооксида углерода (50 бар) и нагревали до 110°С. Через 2 часа смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (65 мг, 71%). MS: m/e=232,4 [М+Н]⁺.

Пример 25

5-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (100 мг, 397 мкмоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (83,3 мг, 397 мкмоль) и карбоната цезия (142 мг, 436 мкмоль) в диоксане (3 мл) и воде (0,3 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (14,5 мг, 19,8 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение одного часа. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/метанол = от 100:0 до 50:50) получали указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (45 мг, 44%). MS: m/e=256,3 [М+Н]⁺.

Пример 26

5-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

а) Этил-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат

К суспензии этил-5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата (500 мг, 1,78 ммоль), палладий(II) ацетата (39,9 мг, 178 мкмоль), (1,1'-бинафтален-2,2'-диил)бис(дифенилфосфина) (222 мг, 356 мкмоль) и карбоната цезия (1,74 г, 5,34 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли 4,4-дифторпиперидин (215 мг, 1,78 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 20:80 до 100:0) получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (452 мг, 79%). MS: m/e=322,4 [М+Н]⁺.

b) 5-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоновая кислота

Этил-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (445 мг, 1,38 ммоль) объединяли с диоксаном (20 мл) с получением желтой суспензии. Добавляли гидроксид лития (39,8 мг, 1,66 ммоль) в воде (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Сырую реакционную смесь концентрировали в вакууме, выливали в воду (15 мл) и подкисляли 1Н водной соляной кислотой. Осадок фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (285 мг, 70%). MS: m/e=292,5 [М-Н]⁺.

c) 5-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

Смесь 5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (280 мг, 955 мкмоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (325 мг, 2,00 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли хлорид аммония (255 мг, 4,77 ммоль) и триэтиламин (483 мг, 665 мкл, 4,77 ммоль), и продолжали перемешивание в течение 2 часов. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = от 50:50 до 100:0) получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (144 мг, 52%). MS: m/e=293,4 [М+Н]⁺.

Пример 27

5-(6-Хлорпиридин-3-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (70 мг, 278 мкмоль), 6-хлорпиридин-3-илбороновой кислоты (43,7 мг, 278 мкмоль) и карбоната цезия (99,5 мг, 305 мкмоль) в диоксане (10 мл) и воде (1,0 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (10,2 мг, 13,9 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат) получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (65 мг, 82%). MS: m/e=285,4 [М+Н]⁺.

Пример 28

5-(2,4-Дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид

К суспензии 5-бром-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида (70 мг, 278 мкмоль), 2,4-дихлорфенилбороновой кислоты (53,0 мг, 278 мкмоль) и карбоната цезия (99,5 мг, 305 мкмоль) в диоксане (10 мл) и воде (1,0 мл) добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (10,2 мг, 13,9 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После удаления растворителя путем отгонки и хроматографии (силикагель, этилацетат) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (79 мг, 90%). MS: m/e=318,3 [М+Н]⁺.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, где R¹ представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, низшего алкила, замещенного галогеном, низшего алкокси, низшего алкокси, замещенного галогеном, циано или S(O)₂-низшего алкила, или представляет собой морфолинил, дигидропиранил, пиридинил или пиперидинил, где пиридинил и пиперидинил замещены галогеном, или представляет собой С(O)O-низший алкил, R² представляет собой водород; R³ представляет собой водород, низший алкил, замещенный галогеном, -(СН₂)_n-S(O)₂-низший алкил, -(СН₂)_n-циклоалкил, -(СН2)_n-низший алкокси или -бензил-S(O)₂-низший алкил; R⁴ представляет собой водород или низший алкил, n равно 1 или 2. Изобретение также относится к конкретным производным 1,7-нафтиридин-3-карбоксамида, фармацевтической композиции на основе описанных соединений и их применению. Технический результат: получены новые производные 1,7-нафтиридин-3-карбоксамида, стимулирующие нейрогенез и полезные при лечении шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, обычного старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивного расстройства, когнитивной дисфункции, вызванной химиотерапией, синдрома Дауна, расстройств аутического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта, нарушений, связанных с лучевой терапией, хронического стресса, оптической нейропатии или дегенерации желтого пятна, злоупотребления нейроактивными препаратами, выбранными из алкоголя, опиатов, метамфетамина, фенциклидина и кокаина. 6 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 28 пр.

1. Соединение формулы I

где

R¹ представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, низшего алкила, замещенного галогеном, низшего алкокси, низшего алкокси, замещенного галогеном, циано или S(O)₂-низшего алкила, или представляет собой морфолинил, дигидропиранил, пиридинил или пиперидинил, где пиридинил и пиперидинил замещены галогеном, или представляет собой С(O)O-низший алкил:

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород, низший алкил, замещенный галогеном, -(СН₂)_n-S(O)₂-низший алкил, -(СН₂)_n-циклоалкил, -(СН2)_n-низший алкокси или -бензил-S(O)₂-низший алкил;

R⁴ представляет собой водород или низший алкил,

n равно 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

2. Соединение формулы I по п. 1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, низшего алкила, замещенного галогеном, низшего алкокси, низшего алкокси, замещенного галогеном, циано или S(O)₂-низшего алкила.

3. Соединение формулы I, которое представляет собой:

5-(4-хлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(2-фторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(3,4,5-трифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-фторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(3,4-дифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(2,4-дифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-цианофенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-(трифторметил)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-хлорфенил)-2-метил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-хлор-2-фторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-хлор-2-фторфенил)-N-(2-(метилсульфонил)этил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(2-фторфенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(2,4-дифторфенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-фторфенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-хлорфенил)-N-(4-(метилсульфонил)бензил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-хлорфенил)-N-(3-(метилсульфонил)бензил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-хлорфенил)-N-(циклопропилметил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-хлорфенил)-N-(2-метоксиэтил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(3-метоксифенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(3-(трифторметокси)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид или

5-(2,4-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид.

4. Соединение формулы I по п. 1, где R¹ представляет собой морфолинил, дигидропиранил или пиперидинил, где пиперидинил замещен галогеном.

5. Соединение формулы I, которое представляет собой:

5-морфолино-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

метил-3-карбамоил-1,7-нафтиридин-5-карбоксилат,

5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид или

5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид.

6. Соединение формулы I по п. 1, где оба R² и R³ представляют собой водород.

7. Соединение формулы I, которое представляет собой:

5-(4-хлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(2-фторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(3,4,5-трифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-фторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(3,4-дифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(2,4-дифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-цианофенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-(трифторметил)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-хлорфенил)-2-метил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4-хлор-2-фторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-морфолино-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(3-метоксифенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(3-(трифторметокси)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

метил-3-карбамоил-1,7-нафтиридин-5-карбоксилат,

5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид,

5-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид или

5-(2,4-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид.

8. Соединение формулы I по любому из пп. 1-7 для применения в качестве терапевтически активного вещества, стимулирующего нейрогенез.

9. Соединение формулы I по любому из пп. 1-7 для применения при лечении шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, обычного старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивного расстройства, когнитивной дисфункции, вызванной химиотерапией, синдрома Дауна, расстройств аутического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта, нарушений, связанных с лучевой терапией, хронического стресса, оптической нейропатии или дегенерации желтого пятна, злоупотребления нейроактивными препаратами, выбранными из алкоголя, опиатов, метамфетамина, фенциклидина и кокаина.

10. Фармацевтическая композиция для стимуляции нейрогенеза, содержащая соединение формулы I, охарактеризованное в любом из пп. 1-7, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

11. Применение соединения формулы I по любому из пп. 1-7 для изготовления лекарственного средства для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, обычного старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивного расстройства, когнитивной дисфункции, вызванной химиотерапией, синдрома Дауна, расстройств аутического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта, нарушений, связанных с лучевой терапией, хронического стресса, оптической нейропатии или дегенерации желтого пятна, злоупотребления нейроактивными препаратами, выбранными из алкоголя, опиатов, метамфетамина, фенциклидина и кокаина.