ПЛЕНОЧНОЕ ПОКРЫТИЕ ПРЕПАРАТИВНЫХ ФОРМ, СОДЕРЖАЩИХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА, СУСПЕНЗИЯ ДЛЯ ЕГО ФОРМИРОВАНИЯ И СПОСОБ ЕГО НАНЕСЕНИЯ Российский патент 2018 года по МПК A61K9/28 A61K47/38 A61K47/36 A61K47/34 

Настоящее изобретение относится к области пищевой и фармацевтической промышленности, в частности к составу покрытий для препаративных форм, содержащих биологически активные вещества.

Из уровня техники известны различные виды пленочных покрытий, используемых для защиты ядер препаративных форм, применяемых для перорального введения (таблеток, капсул, пастилок и т.д.), от внешнего воздействия. Для пленкообразования, как правило, используются высокомолекулярные соединения, способные к формированию прочных и эластичных покрытий (Краснюк И.Н. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм. М.: Издательский центр "Академия", 2004, Милованова Л.Н. Технология изготовления лекарственных форм. Ростов на Дону: Медицина, 2002). При этом пленка должна быть плотной, однородной и состоять из безопасных веществ, предназначенных для использования в пищевой и фармацевтической промышленности.

Основными пленкообразователями, используемые в составах для желудочнорастворимых пленочных покрытий, являются полимеры на основе целлюлозы, поливиниловый спирт (ПВС), сополимер ПВС и полиэтиленгликоля, прежелатинизированный модифицированный гороховый крахмал (Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли / Под ред. Быковского C.H. и др. - М. Изд-во Перо, 2015). Одним из широкоприменяемых полимеров является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). - сложный эфир метилцеллюлозы и пропиленгликоля (WO 2009/055846, WO 2015/031663, US 5591455, US 5470581). В зависимости от соотношения метокси и гидроксипропильных групп выделяют несколько типов: ГПМЦ 1828, ГПМЦ 2208, ГПМЦ 2906 и ГПМЦ 2910. Первая пара цифр соответствует количеству метокси групп, вторая - гидроксипропильных (Американская Фармакопея, действующее издание).

В качестве пленкообразователя наиболее востребована ГПМЦ 2910. Она близка к классической МЦ (со степенью этерификации 29,5%) по прочности образующихся пленок, но за счет введения гидроксипропильных групп отличается большей пластичностью и более высоким нижним критическим температурным пределом растворения (НКТП) - более 55°C, что делает ее технически более простой в использовании (Техническая информация ShinEtsu).

В зависимости от молекулярной массы ГПМЦ 2910 бывает нескольких типов. Чаще всего в качестве пленкообразователя используется ГПМЦ 2910 с незначительной вязкостью 6 сПз. Эластичность пленок на основе полимера этого типа достигается введением пластификаторов (ПЭГ 400, глицерина, триэтилцитрата, триацетина, пропиленгликоля). Иногда пластификация достигается добавлением гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ). Таким пленочным покрытиям приписываются повышенные влагозащитные свойства, которыми обладает ГПЦ в чистом виде. Основная масса влагозащитных покрытий, представленных на рынке (производители Colorcon, Ashland, JRS, Biogrund) как раз и основана на этом сочетании. Часто в состав таких пленок вместо или в дополнение к ГПЦ вводятся гидрофобизаторы (жиры, воска) еще более увеличивающие влагозащитные свойства (Техническая информация на продукты компаний Colorcon, Ashland, JRS, Biogrund).

Одним из достоинств, декларируемым производителями, таких смесей для покрытий является низкая вязкость, что значительно ускоряет процесс нанесения. Однако это же свойство полностью неприемлемо для покрытия оболочкой таблеток, содержащих ряд термолабильных биологически-активных веществ (витамин C, B1, B9, янтарная кислота, бета-каротин, некоторые компоненты растительного происхождения). Поскольку пленочные суспензии с низкой вязкостью необходимо интенсивно испарять в процессе нанесения, во избежание слипания таблеток с последующей деформацией пленки и растворения гигроскопичных компонентов ядра в жидкой пленочной суспензии, производителям рекомендуется проводить процесс нанесения при температуре 38-42°C. Для термолабильных веществ длительное воздействие таких температур приводит к потере активности.

Описанное в патенте US 5470581 пленочное покрытие наиболее близко к настоящему изобретению и может быть выбрано в качестве прототипа. Оно содержит два пленкообразователя: один - полимер из группы производных целлюлозы, в том числе ГПМЦ, в количестве 5-90% от «сухих» веществ пленочной суспензии; другой - мальтодекстрин, в том числе и имеющий молекулярную массу менее 27000, в количестве 5-78,5% от «сухих» веществ пленочной суспензии. Также покрытие содержит пластификатор, в том числе и пропиленгликоль, в количестве 2,5-20% от «сухих» веществ пленочной суспензии и технологические добавки, включая антиприлипающие (стеариновая кислота, лецитин), скользящие (тальк, диоксид кремния и др), красители, пигменты и прочие.

В описании патента нет указаний на данные по стабильности пленочного покрытия и его сравнения со свойствами других составов. В целом акцент делается только на изменении механических характеристиках пленочных покрытий на основе ГПМЦ, при введении в их рецептуру мальтодекстринов с различной молекулярной массой. В примерах, описанных в тексте, используется только ГПМЦ вязкостей 3,6 и 5,0, а мальтодекстрин с ДЭ 1, 5, 10, 15. Процесс нанесения проводится при достаточно высокой температуре 40-60°C.

Проведенные эксперименты показали, что использование низковязкой ГПМЦ и мальтодекстрина с малым значением ДЭ не позволяет достигнуть высокой механической прочности и достаточной влагозащищенности покрытия. Кроме того, для влагозащищенности важными являются соотношения компонентов пленочной суспензии и температура нанесения. Низкотемпературный режим нанесения с одной стороны защищает термолабильные вещества активного ядра, с другой препятствуют излишнему образованию свободного водяного пара, который негативно влияет на свойства покрытия.

Техническим результатом настоящего изобретения является усиление барьерных свойств покрытия в отношении разрушающего воздействия внешних условий среды (света, влажности, агрессивных веществ) на активные вещества ядра лекарственной препаративной формы и повышение механической прочности покрытия, при одновременном сохранении биодоступности; увеличение срока годности покрытия; повышение технологичности процесса формирования покрытия (уменьшение количества операций, более низкая температура нанесения, универсальность применения для разных препаративных форм и биоактивных веществ и т.д.).

Заявленный технический результат достигается тем, что основой пленочного покрытия в соответствии с настоящим изобретением является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), которая составляет от 33 до 40% по массе готовой пленки. Выбор такого пленкообразователя среди иных высокомолекулярных соединений используемых в пищевой и фармацевтической промышленности определялся, прежде всего, его инертностью в отношении биоактивных компонентов ядра (в противоположность, например, поливинилового спирта (ПВС) и прежелатинизированного модифицированного горохового крахмала), достаточно высокой технологичностью использования (в сравнении с метилцеллюлозой (МЦ) и гидроксипропилцеллюлозой (ГПЦ)), а также безопасностью в отношении здоровья потребителя (например, содержание ПВС не должно превышать 0,18%). Некоторые недостатки барьерных свойств по сравнению с МЦ, ГПЦ и ПВС и механических (в частности, пластичности по сравнению с ГПЦ, ПВС, гороховым крахмалом) полностью компенсируются за счет формирования покрытия в соответствии с заявляемым способом.

Другим компонентом пленочного покрытия является пропиленгликоль, составляющий от 11 до 14%. Пропиленгликоль при осуществлении способа играет роль пластификатора. Такой выбор определяется: во-первых, тем, что он по химическому строению наиболее близок к ГПМЦ (ГПМЦ - сложный эфир МЦ и, собственно, пропиленгликоля); во-вторых, пропиленгликоль имеет сравнительно низкую температуру кипения - 187°C, что позволяет его отнести к, так называемым, внешним пластификаторам, то есть к таким, которые изменяют свойства пленочной суспензии, но не готовой пленки. Пропиленгликоль частично испаряется в процессе нанесения, и его конечное содержание в пленочном покрытии играет важную роль в стабильности пленки. Во-первых, пластификатор способен мигрировать в ядро таблетки, химически взаимодействуя при этом с активными компонентами. Во-вторых, находясь в пленке, пластификатор снижает ее защитные свойства, повышает гидрофильность и увеличивает подвижность молекул полимера, делая структуру пленки менее плотной. Именно заявленное содержание пропиленгликоля наряду с другими компонентами покрытия позволяет достичь указанного технического результата.

Следующим компонентам пленочного покрытия является продукт гидролиза крахмала с декстрозным эквивалентом от 15 до 29, содержащийся в соотношении от 9 до 32%. Продукт неполного (кислотного или ферментативного) гидролиза крахмала стандартизуется по содержанию свободной декстрозы, единицей которой является декстрозный эквивалент (ДЭ) и в зависимости от его величины называется мальтодекстрином или глюкозным сиропом (крахмальной патокой). Согласно действующему изданию Американской Фармакопеи, мальтодекстрин - это продукт гидролиза крахмала, имеющий декстрозный эквивалент менее 20. Если декстрозный эквивалент превышает 20, то этот продукт уже называется глюкозным сиропом. Продукт гидролиза крахмала с ДЭ=20 трактуется производителями по-разному. Так, например, компания Roquette относит его к мальтодекстринам, Grain Processing Corporation, ссылаясь на FDA, называет глюкозным сиропом. В настоящем изобретение может быть использован мальтодекстрин и глюкозным сиропом, поэтому используется более общее понятие продукт гидролиза крахмала. Все эти термины для понимания сути изобретения эквивалентны.

Сам по себе мальтодекстрин (глюкозный сироп) очень хорошо растворим в воде, и никакими гидрофобными свойствами не обладает. Однако из-за того, что он представляет собой смесь цепочек глюкозы разной длины (от 2 до 20 глюкозных остатков), он способен при растворении встраиваться в надмолекулярную структуру ГПМЦ, кристаллизуясь в ней при последующем высыхании пленки. За счет этого происходит уменьшение пористости пленки, снижается подвижность макромолекул пленкообразователя и увеличиваются ее влагозащитные свойства. Похожими свойствами обладает также лактоза.

Дополнительно пленочное покрытие может содержать технические добавки в соотношении от 23 до 37%. Например, к ним относится антиприлипающий агент - добавка, препятствующая слипанию таблеток в процессе формирования пленочного покрытия. Как правило, для этого используется тальк. Приемлемой его концентрация составляет от 10 до 12% массы пленочного покрытия. Помимо смазывающей функции тальк создает дополнительный барьер от влаги.

К техническим добавкам также относятся красители - вещества, которые придают пленочному покрытию определенный цвет. Как правило, используются нерастворимые в воде пигменты (минералы, алюминиевые лаки красителей), чтобы избежать миграции красителя в ядро таблетки. За исключением прозрачных покрытий в состав пленок обычно входит диоксид титана, который, будучи пигментом белого цвета, отражает все длины волн видимого излучения и тем самым защищает активные компоненты ядра таблетки, чувствительные к солнечному свету. Концентрация диоксида титана в пленочном покрытии, нанесенном в соответствии с настоящим изобретением, составляет 13 до 25%. Обычно его концентрация составляет 20%. Количество остальных красящих веществ (синтетических и натуральных красителей) незначительно и определяется, главным образом, их гигиеническими нормами потребления и требуемым цветом. Кроме того, могут быть использованы специальные добавки, вводимые для повышения влагозащитных свойств пленочного покрытия. На рынке существует большое количество вариаций на эту тему (Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств, т. 1, 2, 2002). Как правило, используют вещества жировой природы: жирные кислоты (например, стеариновая), их триглицериды, воска. Эти вещества создает на поверхности таблетки водоотталкивающий слой, что в тоже время негативно влияет на распадаемость таблеток.

Для формирования пленочного покрытия в соответствии с настоящим изобретением используют пленочную суспензию, содержащую:

ГПМЦ в количестве от 5 до 8% по массе;

пропиленгликоль - от 1,7 до 2,8%;

продукт гидролиза крахмала с ДЭ от 15 до 29 - от 1,8 до 4,8%;

вода очищенная - от 80 до 85%;

технические добавки - остальное.

К техническим добавкам обычно относятся диоксид титана и в незначительном количестве другие красители, в целом составляющие от 2 до 5% по массе суспензии, а также тальк в количестве от 1,5 до 2,4%. ГПМЦ предпочтительно выбирается высокомолекулярных сортов с вязкостью 15 сПз и выше. Продукт гидролиза крахмала (мальтодекстрин) предпочтительно берется с ДЭ равным 20.

Для приготовления пленочной суспензии в емкость заливают часть очищенной воды (обычно около 1/3 в зависимости от выбранной рецептуры) и нагревают при перемешивании до 45-55°C. Затем увеличивают скорость перемешивания до образования воронки и вносят ГПМЦ и мальтодекстрин порциями, высыпая их на поверхность воронки и избегая при этом излишнего пыления. После размешивания и смачивания ГПМЦ добавляют еще 1/3 часть воды, находящейся при температуре от 18 до 25°C. Продолжают перемешивать состав в течение 2-4 часов до полного набухания и распределения ГПМЦ. Остальные компоненты пленочного покрытия и остаток воды смешивают в отдельной емкости и проводят их диспергирование до образования однородной суспензии. Полученную суспензию фильтруют и добавляют в емкость с ГПМЦ и мальтодекстрином.

Полученная пленочная суспензия в целом представляет собой коллоидную систему, дисперсная фаза которой состоит из частиц пигмента (диоксида титана и иных красителей) и антиприлипающего агента (талька), а дисперсионная среда представляет собой раствор пленкообразователя (ГПМЦ) и мальтодекстрина в смеси воды и пропиленгликоля. ГПМЦ, имея линейное строение, в водных растворах образует конформацию в виде «статистического клубка» той или иной степени свернутости, которая зависит, прежде всего, от баланса сил взаимодействий полимерных звеньев между собой и растворителем. При сильном взаимодействие полимерных звеньев друг с другом, макромолекулы, максимально скручиваясь, стремятся к сферической структуре конформации «глобула». В этом случае внутренняя подвижность молекул полимера минимальна. Если же взаимодействие полимера с растворителем сильнее, чем его внутримолекулярное взаимодействие, то клубок становится максимально раскрученным и подвижность молекул увеличивается. Пластификатор снижает интенсивность внутримолекулярного взаимодействия в полимере, что приводит к увеличению подвижности его молекул и осуществлению конформационных переходов под действием внешних нагрузок. Добавление к раствору ГПМЦ пропиленгликоля приводит к «раскручиванию» клубков макромолекул, проявляющемуся в визуально наблюдаемом уменьшении динамической вязкости раствора. Такое конформационное изменение макромолекул с одной стороны позволяет молекулам мальтодекстрина проникнуть вовнутрь молекулярной структуры пленкообразователя, а с другой, в виду высокой концентрации раствора, ведет к перекрыванию клубков макромолекул и усилению межмолекулярного взаимодействия. Такая «переплетенностью» макромолекулярных клубков, при дальнейшем формировании пленки обеспечит ей дополнительную прочность и однородность. В целом дисперсионная среда описываемой пленочной суспензии представляет собой трехмерную полимерную структуру, сформированную переплетенными клубками макромолекул ГПМЦ, в свободное пространство которой включены молекулы мальтодекстрина. Частицы дисперсной фазы в такой системе распределяются равномерно, адсорбируясь на поверхности макромолекул полимера и формируя окончательную пространственную структуру пленочной суспензии.

Полученную таким образом пленочную суспензию подогревают до температуры 36-40°C и распыляют на таблетки-ядра или иные фармацевтические формы (сами ядра нагреваются до температуры 27-33°C). Уже на этом этапе начинается процесс высушивания суспензии. В результате поверхности ядра достигает уже пластичная, прочная, высокоструктурированная, гелеподобная субстанция, которая при скольжении ядер друг по другу распределяется по их поверхности тонким слоем. Дальнейшая сушка таблеток приводит к испарению оставшейся воды и переходу пленочного покрытия в твердое состояние. Прирост массы таблетки в результате нанесения покрытия составляет от 3 до 6%. Трехмерная сетчатая структура сформированной пленки приводит к наличию прочностных и барьерных свойств, обеспечивающих достижение заявленного технического результата.

Нанесение пленочного покрытия может осуществляться в установках барабанного типа («coater») с различными типами барабанов (перфорированным, неперфорированным, вертикальным, горизонтальным), а также в установках псевдоожиженного слоя (Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли / Под ред. Быковского C.H. и др. - М. Изд-во Перо, 2015). Помимо таблеток, аналогичным образом пленочное покрытие формируется на иных препаративных формах: гранулах, пиллетах, драже, капсулах и т.д.

Настоящее изобретение может использоваться для формирования защитного покрытия на фармацевтических продуктах, содержащих следующие активные компоненты:

- водорастворимые витамины (B₁, B₂, РР, B₅, B₆, B₉, B₁₂, C, H);

- жирорастворимые витамины и каротиноиды (E, Д3, A, К₁, бета-каротин, ликопин, лютеин, зеаксантин), стабилизированные антиокидантами, введенные в вододиспергируемую (или водорастворимую) матрицу (на основе желатина, крахмалов, сахаров);

- витаминоподобные водорастворимые вещества (янтарная кислота, карнитина тартрат, пара-аминобензойная кислота);

- витаминоподобные жирорастворимые вещества (убихинон, липоевая кислота);

- аминокислоты (глицин, таурин, аргинин, 5-гидрокситриптофан);

- производные сахаров (глюкозамина гидрохлорид, хондроитинсульфат, инулин);

- минеральные вещества в различных формах: оксиды (магния оксид, кремния диоксид), неорганические соли (кальция карбонат, кальция фосфат, железа пирофосфат, марганца сульфат), органические соли (кальция цитрат, магния цитрат, железа фумарат, цинка цитрат, меди цитрат, меди глюконат, марганца глюконат), хелатные соединения (аспарагинат калия, аспарагинат магния, аспарагинат хрома, пиколинат хрома), в чистом виде (железо электролитическое), в том числе в различных степенях окисления (Fe⁰, Fe⁺², Fe⁺³) и различным содержанием кристаллизационной воды (магния цитрат безводный и магния цитрат 9-водный, цинка цитрат 2-водный и цинка цитрат 3-водный);

- минеральные вещества неметаллической природы (натрия селенит, калия йодат, калия йодид, натрия тетраборат), в том числе в различных степенях окисления (J^-1 и J⁺⁵) и с различным содержанием кристаллизационной воды (натрия селенит безводный, натрия селенит 5,5-водный);

- биологически активные вещества растительного происхождения (ресвератрол, кверцетин, рутин, индол-3-карбинол, куркумин);

- разнообразные растительные экстракты разнообразные по способу получения (водные, водно-спиртовые, CO₂-экстракты) и используемым частям растений: плоды (экстракты черники, смородины, витекса, лимонника), семена (экстракт расторопши, виноградной косточки, сои), листья (экстракт зеленого чая, гинкго билоба), побегов (экстракт черники), корней и корневищ (экстракт валерианы, элеутерококка, женьшеня, лопуха, одуванчика), стандартизованные по различным активным компонентам (гидроксикоричные кислоты, флавонолы и их гликозиды, флавоны, флаван-3-олы, флаволигнаны, изофлавоны, антоцианы, танины, валереновая кислота, гинсенозиды, элеутерозиды, схизандрины), в том числе и с высоким биологически активных веществ (до 95% проантоцианидинов, 90% полифенолов, 70% флаволигнанов, 70% катехинов);

- вспомогательные компоненты с высокой водопоглощающей способностью (кроскарамеллоза натрия, диоксид кремния аморфный), способные к набуханию под воздействием влаги (микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон).

Приведенный список не является исчерпывающим, и такое пленочное покрытие может быть сформировано на ядрах, содержащих практически любые биологически активные вещества.

Большинство описанных выше соединений в той или иной степени гигроскопичны и требуют дополнительной защиты. Одни (аспарагинаты калия, и магния, аминокислоты, безводные формы солей минералов) впитывают воду только с увеличиваясь в объеме. Другие (карнитина тартрат, растительные экстракты) расплываются во влажном воздухе. Третьи проявляют красящие свойства (стабилизированные формы каротиноидов, экстракты плодов черники и черной смородины, витамин B₂) и способны при воздействии с влагой менять окраску готового продукта. Четвертые подвергаются гидролизу (гликозиды флавонолов, соли слабых кислот и оснований). В некоторых случаях влага, проникшая в ядро таблетки, приводит к необратимым химическим реакциям.

Заявляемое пленочное покрытие является универсальным, подходя под ядро любого состава, и «технологически-бережным», позволяющим снизить воздействия негативных для активных компонентов ядра факторов, возникающих в процессе нанесения.

ПРИМЕРЫ РЕАЛИЗАЦИИ

Для покрытия, сформированного в соответствии с настоящим изобретением, и существующих сейчас на рынке коммерческих аналогов были проведены сравнительные испытания. Стандартная пленочная суспензия, изготавливаемая в соответствии с заявляемым изобретением, включала: ГПМЦ 2910 с 15 сПз в количестве 7%; пропиленгликоль - 2,5%; мальтодекстрин (ДЭ=20) - 4,5%; диоксид титана - 4%; тальк - 2%; вода очищенная - 80%. Получение суспензии и формирование покрытия осуществлялось способом описанным выше. Готовое покрытие содержало: ГПМЦ - 35%; пропиленгликоль - 12,5%; мальтодекстрин - 22,5%; диоксид титана - 20%; тальк - 10% и составляло 4% от массы таблетки.

В качестве сравниваемых покрытий рассматривались варианты, предложенные компаниями Colorcon, ISP (в настоящий момент Ashland), JRS, Biogrund на основе ГПМЦ и компанией Roquette на основе прежелатинизированного горохового крахмала.

Пример 1: Сравнение с покрытиями компании Colorcon.

Компания Colorcon предложила 4 варианта покрытий, разработанных специально для биологически-активных добавок (торговое название NUTRAFICIENT). В качестве ядер использовались таблетки текущих продуктов. Нанесение проводилось при содержание сухих веществ в суспензии - 20% и температуре ядер во время процесса нанесения 38-42°C, при этом процент прироста массы таблетки за счет нанесенной оболочки составил 4%. Стабильность полученных таблеток изучалась в первичной упаковке (блистер) в условиях долгосрочных (температура 25°C, влажность не более 60°C) и ускоренных (температура 40°C, влажность не более 75°C) испытаний. В качестве критерия приемлемости был выбран внешний вид таблеток, прошедших ускоренное изучение стабильности.

Образец пленочного покрытия №1 (NUTRAFICIENT WHITE 110М280000) - белого цвета, состав ГПМЦ 6 сПз, диоксид титана, глицерин.

Состав ядра: продукт Д1 (аскорбиновая, липоевая, янтарная кислоты, сухой экстракт побегов черники (водная экстракция), железо электролитическое, вспомогательные вещества и минорные активные компоненты).

В результате по истечению 20 суток ускоренных испытаний на поверхности таблеток начали проявляться пятна желтого цвета.

Образец пленочного покрытия №2 (NUTRAFICIENT WHITE 113U280000) - белого цвета, состав ГПМЦ 6 сПз, диоксид титана, полидекстроза, тальк, мальтодекстрин, среднецепочечные триглицериды.

Состав ядра: тот же, продукт Д1.

В результате по истечению 20 суток ускоренных испытаний на поверхности таблеток начали проявляться пятна желтого цвета.

Образец пленочного покрытия №3 (NUTRAFICIENT WHITE 112А280000) - белого цвета, состав ГПЦ, ГПМЦ 6 сПз, тальк, диоксид титана.

Состав ядра: продукт HC1 (аскорбиновая кислота, железо электролитическое, вспомогательные вещества и минорные активные компоненты).

В результате по истечению 25 суток ускоренных испытаний на поверхности таблеток начали проявляться пятна желтого цвета.

Образец пленочного покрытия №4 (NUTRAFICIENT BLUE 112А205001) - голубого цвета, состав ГПЦ, ГПМЦ 6 сПз, тальк, диоксид титана, краситель бриллиантовый голубой, краситель желтый «солнечный закат».

Состав ядра: продукт HC2 (аскорбиновая кислота, магния оксид, цинка цитрат, никотинамид, витамин B2, калия йода, марганца сульфат, токоферола ацетат 50% на носителе, вспомогательные вещества и минорные активные компоненты).

В результате по истечению 25 суток ускоренных испытаний на поверхности таблеток начали проявляться пятна желтого цвета.

Продукты Д1, HC1, HC2 были покрыты пленочной оболочкой в соответствии с настоящим изобретением, как это описано выше. В условиях ускоренного изучения стабильности они сохраняли свой внешний вид неизменным в течение 45 суток (температура 40°C, влажность не более 75°C). Это говорит о лучших защитных свойствах заявляемого пленочного покрытия по сравнению с вариантами, предложенными компанией Colorcon.

Пример 2: Сравнение с покрытиями компании ISP (Ashland).

ISP предложили 2 варианта покрытия: стандартный и влагозащитный. В качестве ядер использовались таблетки текущих продуктов. Нанесение проводилось на лабораторном коатере. Рекомендуемые параметры нанесения: содержание сухих веществ в суспензии - 15% (для стандартной) и 25% (для влагозащитной), температура ядер во время процесса нанесения 38-42°C, процент прироста массы таблетки за счет нанесенной оболочки - 4%. Стабильность полученных таблеток изучалась в первичной упаковке (блистере) в условиях долгосрочных (температура 25°C, влажность не более 60°C) и ускоренных (температура 40°C, влажность не более 75°C) испытаний. В качестве критерия приемлемости был выбран внешний вид таблеток, прошедших ускоренное изучение стабильности.

Образец пленочного покрытия №1 (Advantia Prime 190100BA01) - стандартная пленка белого цвета, состав ГПМЦ 6 сПз, диоксид титана, полиэтиленгликоль.

Состав ядра: продукт HC1 (аскорбиновая кислота, железо электролитическое, вспомогательные вещества и минорные активные компоненты).

В результате по истечению 11 суток ускоренных испытаний на поверхности таблеток начали проявляться пятна желтого цвета.

Образец пленочного покрытия №2 (Advantia Preferred 390098FR31) - влагозащитная пленка белого цвета, состав ГПМЦ 6 сПз, сополимер винипирролидона и винилацетата, триглицериды каприновой и каприловой кислот, глицерин, диоксид титана, полидекстроза.

Состав ядра: продукт HC2 (аскорбиновая кислота, магния оксид, цинка цитрат, никотинамид, витамин B2, калия йода, марганца сульфат, токоферола ацетат 50% на носителе, вспомогательные вещества и минорные активные компоненты).

В результате желтые пятна на поверхности таблеток начали появляться на 23 сутки ускоренного хранения.

Продукты HC1 и HC2 были покрыты пленочной оболочкой в соответствии с настоящим изобретением. В условиях ускоренного изучения стабильности (температура 40°C, влажность не более 75°C) они сохраняли свой внешний вид неизменным в течение 45 суток.

Пример 3: Сравнение с покрытиями компании Biogrund

Biogrund предложили 2 варианта влагозащитного покрытия. В качестве ядер использовались таблетки текущих продуктов. Нанесение проводилось на лабораторном коатере. Рекомендуемые параметры нанесения: содержание сухих веществ в суспензии - 20%, температура ядер во время процесса нанесения 40°C, привес - 4-8% (для тестов был выбран 4%, как и у заявляемого пленочного покрытия). Стабильность полученных таблеток изучалась в первичной упаковке (блистере) в условиях долгосрочных (температура 25°C, влажность не более 60°C) и ускоренных (температура 40°C, влажность не более 75°C) испытаний. В качестве критерия приемлемости был выбран внешний вид таблеток, прошедших ускоренное изучение стабильности.

Образец пленочного покрытия №1 (AquaPolish D white 014.12 MS) - белого цвета, состав ГПМЦ 6 сПз, ГПЦ, тальк, гидрогенизированное хлопковое масло, диоксид титана. Состав ядра: продукт HC1 (аскорбиновая кислота, железо электролитическое, вспомогательные вещества и минорные активные компоненты).

В результате желтые пятна на поверхности таблеток начали появляться на 25 сутки ускоренного хранения.

Образец пленочного покрытия №2 (AquaPolish D white 014.22 MS) - белого цвета, состав ГПМЦ 6 сПз, ГПЦ, тальк, стеариновая кислота, среднецепочечные триглицериды, диоксид титана.

Состав ядра: продукт HC1 (аскорбиновая кислота, железо электролитическое, вспомогательные вещества и минорные активные компоненты).

В результате желтые пятна на поверхности таблеток начали появляться только на 30 сутки ускоренного хранения.

За счет наличие в составе большого количества гидрофобных компонентов пленочное покрытие AquaPolish D white 014.22 MS, несколько опережает по своим влагозащитным свойствам конкурентов (30 дней против 25), но уступает заявляемому покрытию (45 дней). В то же время из-за тех же гидрофобных компонентов AquaPolish D white 014.22 MS хуже, чем покрытия конкурентов разводится в воде, имеет более крупные частицы, как результат часто забивается форсунка и делает поверхность таблеток более шероховатой.

Пример 4: Сравнение с покрытиями компании JRS

JRS предложили 2 варианта покрытия: стандартный и влагозащитный. В качестве ядер использовались таблетки с инновационным составом: аскорбиновая кислота, экстракт листьев эхинацеи (водная экстракция), экстракт плодов лимонника (водная экстракция), экстракт листа малины (водная экстракция), экстракт виноградной косточки (водная экстракция), экстракт корневищ элеутерококка (водно-спиртовая экстракция), вспомогательные вещества. Нанесение проводилось на лабораторном коатере. Рекомендуемые параметры нанесения: содержание сухих веществ в суспензии - 15-20% (по факту делали 20%, также как и для заявляемого пленочного покрытия), температура ядер во время процесса нанесения 36-38°C, процент прироста массы таблетки за счет нанесенной оболочки - 4%. Стабильность полученных таблеток изучалась в запаянных конвертах из ПВХ в условиях долгосрочных (температура 25°C, влажность не более 60°C) и стресс (температура 55°C, влажность 75°C) испытаний. В качестве критерия приемлемости был выбран внешний вид таблеток, прошедших стресс-испытания.

Образец пленочного покрытия №1 (VIVACOAT PA-1P-000) - стандартная пленка белого цвета, состав: ГПМЦ 6 сПз, диоксид титана, тальк, полиэтиленгликоль.

В результате по истечению 4 суток стресс-испытаний поверхность таблеток покрылась пятнами светло-коричневого цвета.

Образец пленочного покрытия №2 (VIVACOAT РМ-1Р-000) - влагозащитная пленка белого цвета, состав: ГПМЦ 6 сПз, диоксид титана, тальк, ГПЦ, полиэтиленгликоль.

В результате по истечению 4 суток стресс-испытаний поверхность таблеток покрылась пятнами темно-коричневого цвета.

Для заявляемого покрытия по истечению 4 суток стресс-испытаний (температура 55°C, влажность 75°C) поверхность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, осталась без изменений. Коричневые пятна начали проявляться только на 6 сутки. Изменение состава ядра и условий испытаний не дает возможность сравнить пленочные покрытия компании JRS с конкурентами, но анализ составов говорит о том, что их покрытия - полные аналоги покрытий Colorcon.

Пример 5: Сравнение с покрытиями компании Roquette

Roquette предложили один вариант влагозащитного покрытия на основе прежелатинизированного химически модифицированного (за счет введения гидроксипропильньгх групп) горохового крахмала (Ready Lycoat DWhite 010.01.MS). В качестве ядер использовались таблетки с инновационным составом: аскорбиновая кислота, экстракт листьев эхинацеи (водная экстракция), экстракт листьев зеленого чая (водная экстракция), экстракт корней валерианы (спиртовая экстракция), экстракт корневищ элеутерококка (водно-спиртовая экстракция), калия йодат, вспомогательные вещества. Нанесение проводилось на лабораторном коатере. Рекомендуемые параметры нанесения: содержание сухих веществ в суспензии - 20%, температура ядер во время процесса нанесения 40-44°C, процент прироста массы таблетки за счет нанесенной оболочки (привес) - 3-8% (для тестов был выбран 4%, как и у заявляемого пленочного покрытия). Стабильность полученных таблеток изучалась в первичной упаковке (блистере) в условиях долгосрочных (температура 25°C, влажность не более 60°C) и ускоренных (температура 30°C, влажность не более 75°C) испытаний. В качестве критерия приемлемости был выбран внешний вид таблеток, прошедших ускоренные испытания стабильности. Таблетки также были заложены без блистера в стресс-условия.

В результате на таблетках на 47 сутки ускоренного хранения начали проявляться темные пятна. На таблетках с заявляемым пленочным покрытием коричневые пятна начали проступать только на 145 сутки ускоренного хранения.

Таким образом, сравнение со всеми указанными аналогами показывает, что пленочное покрытие в сформированное в соответствии с настоящим изобретением обладает лучшими барьерными и влагозащитными свойствами.

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к пленочному покрытию лекарственных препаративных форм, содержащих биологически активные вещества, включающему 33-40 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) с вязкостью не менее 15 сПз, 11-14 мас.% пропиленгликоля, 9-32 мас.% продукта гидролиза крахмала с декстрозным эквивалентом (ДЭ) от 15 до 29, 23-37 мас.% технических добавок; к пленочной суспензии для формирования указанного пленочного покрытия, которая включает 5-8 мас.% ГПМЦ с вязкостью не менее 15 сПз, 1,7-2,8 мас.% пропиленгликоля, 1,8-4,8 мас.% продукта гидролиза крахмала с ДЭ от 15 до 29, 80-85 мас.% воды очищенной и технические добавки (остальное); а также к способу получения указанного пленочного покрытия. Группа изобретений обеспечивает усиление барьерных свойств покрытия и повышение его механической прочности при одновременном сохранении биодоступности активных веществ, увеличение срока годности покрытия, повышение технологичности процесса формирования покрытия. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Пленочное покрытие лекарственных препаративных форм, содержащих биологически активные вещества, включающее гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) с вязкостью не менее 15 сПз, пропиленгликоль, продукт гидролиза крахмала с декстрозным эквивалентом (ДЭ) от 15 до 29, технические добавки при следующем соотношении компонентов в мас. %:

ГПМЦ с вязкостью не менее 15 сПз в количестве от 33 до 40,

пропиленгликоль в количестве от 11 до 14,

продукт гидролиза крахмала с ДЭ от 15 до 29 в количестве от 9 до 32,

технические добавки в количестве от 23 до 37.

2. Пленочное покрытие по п. 1, отличающееся тем, что в качестве технических добавок используют вещества из группы: антиприлипающие агенты, красители, жирные кислоты и их триглицериды, воски.

3. Пленочное покрытие по п. 1, отличающееся тем, что к техническим добавкам относится тальк в количестве от 10 до 12 мас. %.

4. Пленочное покрытие по п. 1, отличающееся тем, что к техническим добавкам относится диоксид титана в количестве от 13 до 25 мас. %.

5. Пленочная суспензия для формирования пленочного покрытия лекарственных препаративных форм по п. 1, включающая гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) с вязкостью не менее 15 сПз, пропиленгликоль, продукт гидролиза крахмала с декстрозным эквивалентом (ДЭ) от 15 до 29, воду очищенную, технические добавки при следующем соотношении компонентов в мас. %:

ГПМЦ с вязкостью не менее 15 сПз в количестве от 5 до 8,

пропиленгликоль в количестве от 1,7 до 2,8,

продукт гидролиза крахмала с ДЭ от 15 до 29 в количестве от 1,8 до 4,8,

вода очищенная в количестве от 80 до 85;

технические добавки - остальное.

6. Пленочная суспензия по п. 5, отличающаяся тем, что продукт гидролиза крахмала имеет ДЭ, равный 20.

7. Пленочная суспензия по п. 5, отличающаяся тем, что к техническим добавкам относится тальк в количестве от 1,5 до 2,4 мас. %.

8. Пленочная суспензия по п. 5, отличающаяся тем, что к техническим добавкам относится диоксид титана в количестве от 2 до 5 мас. %.

9. Способ получения пленочного покрытия лекарственных препаративных форм по п. 1, включающий формирование пленочной суспензии по п. 5 путем приготовления одной водной смеси ГПМЦ с продуктом гидролиза крахмала и другой водной смеси пропиленгликоля и технических добавок, последующего их смешения и диспергирования; нанесение указанной пленочной суспензии путем ее разбрызгивания при температуре 27-33°C на ядро лекарственной препаративной формы, содержащей биологически активные вещества; сушку.