Способ обоснования возникновения у детей негативного эффекта в виде заболевания костной системы, ассоциированного с аэрогенным воздействием соединений фтора Российский патент 2018 года по МПК G01N33/50 

Изобретение относится к медицине и экологии, а именно к методу обоснования с помощью маркерных лабораторных показателей негативных медико-биологических эффектов (нарушение здоровья, развитие заболевания) детей при воздействии соединений фтора для диагностических целей, а также для расширения доказательной базы наличия связи дополнительной заболеваемости и/или связанных с ней функциональных нарушений со стороны костной системы у наиболее чувствительных групп населения в зоне влияния алюминиевого производства.

В рамках настоящего изобретения используются следующие термины:

«Негативное воздействие на человека» - воздействие факторов среды обитания, создающее угрозу жизни или здоровью человека либо угрозу для жизни и здоровья будущих поколений.

«Негативный эффект» - изменения в морфологии, физиологии, росте, развитии или продолжительности жизни организма, популяции или потомства, проявляющиеся в ухудшении функциональной способности или способности компенсировать дополнительный стресс, или в повышении чувствительности к воздействиям других факторов среды обитания.

«Экспозиция» - контакт организма (рецептора) с химическим, физическим или биологическим агентом.

Зависимость «экспозиция - ответ» - связь между воздействующей экспозицией (соединениями фтора), режимом, продолжительностью воздействия и степенью выраженности, распространенности (ответ) негативного эффекта в экспонируемой популяции.

Зависимость «экспозиция - негативный эффект» - связь между экспозицией и степенью выраженности негативного эффекта в экспонируемой популяции.

«Маркерные лабораторные показатели негативного эффекта» - показатели, количественно характеризующие биохимическое, физиологическое или иное изменение в организме, в зависимости от степени которого определяется фактическое или потенциальное нарушение здоровья или развитие болезни.

«Медико-биологические исследования» - система наблюдений, оценки и прогноза любых изменений у индивидуума, группы людей или популяции, вызванных воздействием факторов среды обитания антропогенного или природного происхождения.

«Лабораторный показатель» - биохимический показатель, определение которого осуществляется методами, направленными на анализ исследуемого материала с помощью различного специализированного лабораторного оборудования;

«Оценка риска»: 1) процесс, который включает следующие элементы: идентификацию опасности, оценку воздействия, оценку зависимости «доза - ответ» и характеристику риска; 2) научная оценка свойств вредного фактора (соединений фтора) и условий его воздействия на человека, направленная на установление вероятности того, что экспонированные люди окажутся пораженными, а также на характеристику природы тех эффектов, которые у них могут возникнуть; 3) оценка вида и степени выраженности опасности, создаваемой вредным фактором в результате существующего или возможного воздействия на определенную группу людей, а также существующий или потенциальный риск для здоровья, связанный с данным агентом;

«Моделирование зависимостей» - установление зависимостей одних величин от других с помощью методов статистического моделирования.

В соответствии с современными проблемно ориентированными направлениями научных исследований, как в мире, так и в России, важным направлением в задачах сохранения здоровья нации и защиты прав граждан на благоприятную среду обитания является формирование доказательства причинения вреда здоровью человека при воздействии опасных факторов.

Согласно существующему определению, под причинением вреда здоровью понимается нарушение физиологической функции органов и тканей человека, связанное с действием физических, химических факторов (Об утверждении Медицинских критериев определения степени тяжести вреда, причиненного здоровью человека: Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24.04.2008 №194н. Availableat: http://base.garant.ru/12162210/ (доступно 10.06.2016)).

Актуальность данных исследований подчеркивается экспертами ВОЗ, по мнению которых для выявления устойчивых причинно-следственных связей нарушений состояния здоровья с воздействием факторов опасности, в частности, воздействие токсикантов окружающей среды, основным диагностическим и прогностическим инструментом является обоснование и использование маркеров экспозиции и ответа (эффекта) на указанное воздействие (WHO.Biomarkers and human biomonitoring. Children's Health and the Environment. Training Package for the Health Sector World Health Organization. 2011. Available at: who.int.ceh/capacity/biomarkers.pdf (accessed 19 August 2016); WHO. Principles for evaluating health risks in children associated with exposure to chemicals (Environmental Health Criteria 237). 2006. Available at: http:www.inchem.org (accessed 19 August 2016); CDC.National Report on Human Exposure to Environmental Chemicals. Centers for Disease Control and Prevention. 2015. Available at: http:www.cdc.gov/biomonitoring/ (accessed 19 August 2016).

Из уровня техники известны два подхода к диагностике заболевания костной системы: путем использования инструментальных методов диагностики и путем выполнения диагностики по лабораторным показателям.

Например, из патента РФ №2238673 известен способ дифференциальной диагностики нарушений осанки (указанное заболевание по международной классификации болезней МКБ10 - М43, относят к заболеваниям костной системы), который включает проведение визуального анализа расположения границ регионов позвоночника последовательно во фронтальной, сагиттальной и горизонтальной плоскостях путем нанесения точек-ориентиров границ регионов непосредственно на тело пациента, анализ полученных данных и последующего составления диагноза по наличию и отсутствию параллельности верхней и нижней границ региона. Пациента помещают в центр расположенной строго горизонтально площадки-основания, образованный нанесенными на нее взаимно перпендикулярными пересекающимися линиями, проходящими через середины всех ее сторон между двумя вертикально расположенными отвесами, опущенными к центрам передней и задней сторон площадки основания, и двумя мерными лентами, закрепленными к серединам левой и правой боковых сторон площадки основания, расположенными параллельно отвесам. Последовательно проводят графическую регистрацию изображения тела пациента. Выполняют два фотоснимка спереди и сзади во фронтальной проекции. Располагают пациента так, чтобы продольная линия площадки проходила между его соединенными стопами, а поперечная в проекции переднего края голеностопного сустава. Выполняют два фотоснимка справа и слева в сагиттальной проекции. Располагают пациента так, чтобы поперечная линия проходила между стопами, продольная, соответственно, в проекции переднего края голеностопного сустава. Снимки выполняют при условии совмещения в видоискателе регистрирующего устройства двух отвесов. Затем проводят программный анализ изображения с целью выявления нарушения параллельности горизонтальных линий границ-регионов позвоночника. Определяют величину суммы углов отклонения, а также укорочения мышц, влияющих на статику соответствующего региона, и при выявлении значений соответствующих показателей, отличающихся от нормы, диагностируют нарушение осанки.

Из патента РФ №2393769 известен способ диагностирования нефиксированной (мобильной) плоско - вальгусной деформации стоп (МКБ10 - М21). Для этого размещают пациента на столе компьютерного томографа (КТ) в положении лежа. Со стороны подошвенной поверхности стоп приставляют пластину и нагружают в проксимальном направлении системой грузов, которая вызывает смещения в суставах стоп, характерные для нефиксированной плоско-вальгусной деформации. Стол КТ вместе с пациентом и системой грузов, моделирующей нагрузку, помещают в рабочую область КТ стопами под заданным углом наклона и выполняют послойное сканирование в горизонтальной плоскости. Способ обеспечивает повышение точности диагностирования нефиксированной плоско-вальгусной деформации стопы и позволяет выбрать оптимальный способ оперативного вмешательства.

Недостатками указанных инструментальных способов, используемых для постановки диагноза, являются то, что не учитывается воздействие соединений фтора на развитие заболеваний костной системы с учетом выявленных комплексных маркеров.

Также известны методы диагностики заболеваний костной системы, основанные на анализе отклонений лабораторных показателей от нормы.

В авторском свид-ве СССР №827031 «Способ диагностики сколиоза у детей» указано, что при реализации способа вводят плазму крови больного алкоголизированным крысам, после чего измеряют у них динамику выделения мочи в течение 50-60 мин и вычисляют антидиуретический (АДЭ) и диуретический (ДЭ) эффект, и при увеличении АДЭ в 6,9-7,8 раза по сравнению с действием плазмы здоровых детей, с одновременным увеличением ДЭ в 3,4-6,7 раза диагностируют медленно прогрессирующий сколиоз, а при увеличении АДЭ в 13,0-17,4 раза и неизменном ДЭ - быстро прогрессирующий сколиоз.

Однако, этот способ не позволяет установить связь выявленных нарушений осанки с воздействием соединений фтора.

Из патента РФ №2327991 известен способ ранней диагностики прогрессирования идиопатического сколиоза. Для прогнозирования вероятности неблагоприятного течения идиопатического сколиоза в сыворотке крови обследуемого определяют количество сульфатированных гликозаминогликанов и активность лизосомных ферментов - катепсина Д и α-галактозидазы. При снижении количества сульфатированных ГАГ в 1,5 и более раз, увеличении активности катепсина Д в 1,5-2 раза, активности α-галактозидазы - в 1,5-10 раз относительно нормы, определяют вероятность прогрессирования идиопатического сколиоза. Использование изобретения позволяет диагностировать вероятность прогрессирования сколиотической болезни до ее клинического проявления.

Его недостатком является то, что не учитывается воздействие соединений фтора на развитие сколиоза.

Также из уровня техники известны способы оценки риска возникновения различных заболеваний, ассоциированных с воздействием токсикантов, например: Патент РФ №2316260 «Способ оценки риска возникновения йоддефицитного состояния у населения административной территории в условиях антропотехногенного химического загрязнения окружающей среды»; Патент РФ №2480755 «Способ оценки риска воздействия пестицидов на работающих».

Однако указанные известные способы не предназначены для оценки степени вероятности возникновения заболеваний со стороны костной системы у наиболее чувствительной группы населения (дети) при аэрогенном воздействии соединений фтора с учетом выделения комплекса маркеров негативных эффектов.

При этом из уровня техники не были выявлены известные способы обоснования возникновения у детей негативного эффекта в виде заболевания, связанного с костной системой, ассоциированного с аэрогенной экспозицией соединений фтора, поэтому сделать выбор ближайшего аналога к заявляемому объекту не представляется возможным.

Технический результат, достигаемый предлагаемым изобретением, заключается в создании информативного и доказательного способа обоснования возникновения у детей негативного эффекта в виде заболевания, связанного с костной системой, ассоциированного с аэрогенной экспозицией соединений фтора.

Поставленный технический результат достигается предлагаемым способом обоснования возникновения у детей негативного эффекта в виде заболевания костной системы, ассоциированного с аэрогенным воздействием соединений фтора, заключающимся в том, что выделяют территорию с постоянным присутствием фтористых газообразных соединений или с его повышенной, по сравнению с предельно-допустимой, концентрацией в атмосферном воздухе, формирующей длительную хроническую экспозицию фтористых газообразных соединений, устанавливают перечень наиболее вероятных негативных эффектов, т.е. нарушений здоровья у детей, ассоциированных с повышенной аэрогенной экспозицией соединений фтора, в качестве которых принимают заболевания, связанные с костной системой, из указанного перечня вероятных негативных эффектов выделяют ведущее конкретное заболевание, характерное для костной системы, путем формирования группы наблюдения, состоящей из детей, постоянно проживающих на территории и подвергающихся хронической аэрогенной экспозиции соединений фтора, и группы сравнения из детей с территории экологического благополучия, и установления ведущего конкретного заболевания костной системы в каждой группе; причем при выборе указанного ведущего заболевания учитывают два критерия: уровень конкретной заболеваемости в группе наблюдения должен достоверно отличаться от уровня конкретной заболеваемости в группе сравнения и иметь достоверную связь этого ведущего заболевания с аэрогенной экспозицией соединений фтора; далее, исходя из установленного ведущего заболевания - деформирующей дорсопатии, связанной с костной системой, принимаемой в качестве ведущего негативного эффекта, формируют перечень лабораторных показателей, которые этиопатогенетически связаны с этим ведущим негативным эффектом; отбирают пробы мочи и крови у детей из групп наблюдения и сравнения; определяют в моче содержание фторид-иона, а в крови - уровни лабораторных показателей, затем для детей обеих групп проводят количественную оценку связи изменения лабораторных показателей относительно физиологической нормы с аэрогенным воздействием соединений фтора на основании расчета отношения шансов (OR) и его доверительного интервала (DI), и при OR>1 и величине нижней границы DI>1 связь считается достоверно установленной; затем рассчитывают вероятность Р'_k отклонения k-го лабораторного показателя ведущего негативного эффекта от физиологической нормы при повышенном, относительно референтного уровня, содержании фторид-иона в моче, на основе оценки зависимости «маркер экспозиции, т.е. содержание фторид-иона в моче, - ответ, т.е. показатель ведущего негативного эффекта - деформирующей дорсопатии», которая выполняется отдельно для каждого k-го показателя по формуле:

где

х - концентрация фторид-иона в моче, мг/дм³;

b'₀, b'₁ - параметры математической модели;

и устанавливают при этом уточненные лабораторные показатели, способные образовывать внутренние связи и характеризующие ответ в виде отклонения показателя ведущего негативного эффекта от физиологической нормы только на повышенный, относительно референтного, уровень фторид-иона в моче; далее рассчитывают вероятность Р”_k развития ведущего негативного эффекта - деформирующей дорсопатии, при установленном уровне k-го уточненного показателя на основе оценки зависимости «уточненный показатель негативного эффекта - ведущий негативный эффект», которая выполняется отдельно для каждого k-го уточненного показателя по формуле:

где

Р”_k - вероятность развития ведущего негативного эффекта при отклонении k-го уточненного показателя эффекта от физиологической нормы;

х - уровень k-го уточненного показателя, мкмоль/дм³ или мкг/дм³, 10⁹/дм³;

b”₀, b”₁ - параметры математической модели;

и те показатели, которые при этом будут достоверно присущи ведущему негативному эффекту, относят к комплексу маркерных лабораторных показателей; при этом в качестве маркерных лабораторных показателей ведущего негативного эффекта - деформирующей дорсопатии, были установлены следующие шесть показателей: уровень 8-гидрокси-2-деоксигуанозина в моче; уровень гидроперекиси липидов, С-концевых телопептидов, тартат-резистентной кислой фосфатазы, фосфора в сыворотке крови; уровень ионизированного кальция в цельной крови; затем проводят расчет общей вероятности развития ведущего негативного эффекта при повышенном, относительно референтного уровня, содержании фторид-иона в моче по формуле:

где Р - общая вероятность возникновения ведущего негативного эффекта при повышенном содержании фторид-иона в моче;

Р'_k - вероятность отклоненияк-го показателя ведущего негативного эффекта от физиологической нормы при повышенном, относительно референтного уровня, содержании фторид-иона в моче;

Р”_k - вероятность развития ведущего негативного эффекта при отклонении k-го уточненного показателя эффекта от физиологической нормы;

- произведение значений, полученных при выполнении действия:

где - вероятность отклонения гидроперекиси липидов от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне гидроперекиси липидов в сыворотке крови;

- вероятность отклонения 8-гидрокси-2-деоксигуанозина от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне 8-гидрокси-2-деоксигуанозина в моче;

- вероятность отклонения С-концевыхтелопептидов от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне С-концевых телопептидов в сыворотке крови;

- вероятность отклонения тартат-резистентной кислой фосфатазы от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне тартат-резистентной кислой фосфатазы в сыворотке крови;

- вероятность отклонения фосфора от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне фосфора в сыворотке крови;

- вероятность отклонения ионизированного кальция от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне ионизированного кальция в цельной крови;

при этом, по полученной величине общей вероятности Р определяют степень ассоциированности ведущего негативного эффекта деформирующей дорсопатии, с аэрогенным воздействием соединений фтора по следующей шкале:

а связь ведущего негативного эффекта в виде деформирующей дорсопатии, ассоциированного с длительной аэрогенной экспозицией фтора, считают обоснованной при одновременном содержании в моче фторид-иона более 0,20 мг/дм³, при наличии отклонений от физиологической нормы всех шести маркерных лабораторных показателей, достоверно присущих указанному ведущему негативному эффекту, и количественному значению общей вероятности Р>0,05.

Указанный технический результат достигается за счет следующего. Для понимания существа вопроса необходимо пояснение. Существенный вклад в загрязнение атмосферного воздуха селитебных территорий вносит цветная металлургия, в том числе алюминиевая промышленность. Производство алюминия, базирующееся на технологии Сордерберга (использование самообжигающихся непрерывных анодов верхнего токоподвода), сопровождается выделением в атмосферный воздух значительного количества токсичных веществ, в том числе неорганической пыли, обогащенной соединениями алюминия, фторсодержащих соединений, смолистых соединений, содержащих полициклические ароматические углеводороды. Соединения фтора, как специфические компоненты технологического процесса, поступают в атмосферу в составе неорганической пыли в виде гидрофторидов, относящихся ко второму классу опасности (высокоопасное соединение) в соответствии с Гигиеническим нормативом 2.1.6.1338-03 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест». Население селитебных территорий, находящихся в зоне влияния алюминиевого производства, подвергается аэрогенной экспозиции химических факторов, в том числе соединений фтора, которая может обуславливать развитие негативных эффектов (заболеваний) со стороны критических органов и систем (например, костной системы). Следствием этого является формирование дополнительной заболеваемости населения, ассоциированной с экспозицией химических факторов опасности алюминиевого производства. Внешнесредовая экспозиция соединений фтора оказывает модифицирующее влияние на механизм развития негативных эффектов в виде формирования дополнительных патогенетических звеньев функциональных нарушений.

Наиболее чувствительным контингентом к аэрогенной экспозиции химических факторов, в том числе соединений фтора, является детское население, что обусловлено:

- продолжающейся морфо-функциональной дифференцировкой органов и регуляторных систем;

- несовершенством нейро-эндокринной регуляции в силу роста и развития центральной нервной и эндокринной систем;

- возрастными особенностями поступления токсичных веществ, в т.ч. соединений фтора в организм, обусловленных особенностями вентиляции легких, процессов всасывания в желудочно-кишечном тракте, проницаемости барьерных структур.

Вот почему актуальным является обоснование и применение маркерных показателей негативных эффектов у детей при аэрогенном воздействии соединений фтора, практическое использование которых повышает эффективность формирования доказательной базы наличия связи дополнительной заболеваемости и/или связанных с ней функциональных нарушений со стороны костной системы у наиболее чувствительных групп населения в зоне влияния алюминиевого производства.

Повышение точности и достоверности предлагаемого способа обеспечивается за счет ряда дополнительных операций по проведению количественной оценки связи изменения лабораторных показателей относительно физиологической нормы с аэрогенным воздействием соединений фтора на основании расчета отношения шансов (OR) и его доверительного интервала (DI), а также за счет последовательного установления вероятности отклонения k-го лабораторного показателя ведущего негативного эффекта от физиологической нормы при повышенном, относительно референтного уровня, содержании фтор-иона в моче; вероятности развития ведущего негативного эффекта при установленном уровне k-го уточненного показателя на основе оценки зависимости «уточненный показатель негативного эффекта - ведущий негативный эффект», которая выполняется отдельно для каждого k-го уточненного показателя.

Благодаря тому, что выделяют маркерные лабораторные показатели, которые при этом будут достоверно присущи ведущему негативному эффекту для костной системы - это деформирующая дорсопатия, которая может выражаться в заболевании сколиозом (МКБ10 - М41), кифозом и лордозом (МКБ10 - М40), другими дерформирующими дорсопатиями (МКБ-10 - М43), обеспечивается точность и достоверность отнесения влияния соединений фтора именно на конкретное заболевание, в результате чего можно не только поставить диагноз, но и обосновать, что этот диагноз ассоциирован именно с воздействием соединений фтора.

При последующем расчете общей вероятности развития ведущего негативного эффекта при повышенном содержании фтор-ионов в моче определяют не только степень ассоциированности ведущего негативного эффекта с аэрогенным воздействием соединений фтора по определенной шкале:

но и достоверно устанавливают обоснованную связь ведущего негативного эффекта в виде заболевания костной системы, ассоциированного с длительной аэрогенной экспозицией соединений фтора, в том случае, если одновременно будут присутствовать три фактора: при одновременном содержании в моче фторид-иона более 0,20 мг/дм³, при наличии отклонений от физиологической нормы всех шести маркерных лабораторных показателей, достоверно присущих указанному ведущему негативному эффекту - деформирующая дорсопатия: уровень 8-гидрокси-2-деоксигуанозин в моче; уровень гидроперекиси липидов, С-концевых телопептидов, тартат-резистентной кислой фосфатазы, фосфора в сыворотке крови; уровень ионизированного кальция в цельной крови; и количественному значению общей вероятности Р>0,05.

Использование в качестве биологического материала для исследования мочи ребенка позволяет не только упростить способ, но и сделать его количественно более точным и информативным, т.к. именно концентрация фтор-ионов в моче и является индикаторным показателем экзогенного ингаляционного поступления соединений фтора в организм (Профессиональная интоксикация соединениями фтора: Клинические рекомендации/Ассоциация врачей и специалистов медицины труда. - М., 2017. - С. 11; Toxicological profile forfluorides, hydrogen fluoride and fluorine. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR).U.S. Department of Health and Human Services - 2003. - Altanta, GA. - 404 p.).

Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что поставленный технический результат обеспечивается за счет совокупности всех операций предлагаемого способа, их последовательности и режимов реализации.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом, реализуя его на конкретном примере.

1. Выделяют территорию с постоянным присутствием фтористых газообразных соединений или с его повышенной, по сравнению с предельно-допустимой, концентрацией в атмосферном воздухе, формирующей длительную хроническую экспозицию фтористых газообразных соединений.

Гигиеническая оценка качества атмосферного воздуха по содержанию соединений фтора в селитебной застройке, расположенной в зоне влияния алюминиевого производства, проводилась в точках расположения постов наблюдения управления по гидрометеорологии и мониторингу окружающей среды и/или в точках социально-гигиенического мониторинга. В качестве источников данных для установления количественных показателей содержания соединений фтора в атмосферном воздухе использованы результаты инструментальных наблюдений, проводимых в рамках социально-гигиенического мониторинга и/или в системе Росгидромета.

Количественная оценка содержания соединений фтора в атмосферном воздухе проводилась по уровню фактора в каждой точке и его сравнению с гигиеническими нормативами (ПДКм.р., ПДКс.с).

Количественная оценка индивидуальной экспозиции гидрофторидом при ингаляционном поступлении проводилась стандартными методами расчета суммарной средней суточной дозы в соответствии с руководством по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду, на основе полученных расчетным путем значений 95-% персентиля концентраций по результатам оценки качества атмосферного воздуха в соответствии с РД 52.04.186-89 «Руководство по контролю загрязнения атмосферы»; проводилось сравнение фактической величины хронической экспозиции с ее референтным значением за тот же период усреднения.

2. Устанавливают перечень наиболее вероятных негативных эффектов - нарушений здоровья у детей, ассоциированных с повышенной аэрогенной экспозицией соединениями фтора, в качестве которых принимают заболевания, связанные с костной системой.

Качественная характеристика индивидуальной экспозиции соединений фтора дана на основании оценки его тропности к органам и системам (вероятные негативные эффекты в виде нарушения функции и/или заболевания) при ингаляционном поступлении. И к таким вероятным заболеваниям относятся заболевания костной системы.

В качестве источников информации о тропности соединений фтора использованы следующие нормативно-методические документы и справочные материалы:

- Токсикологические профайлы по гидрофториду Агентства по токсичным веществам и регистру заболеваний (ATSDR)Toxicological profile forfluorides, hydrogen fluoride and fluorine. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR).U.S. Department of Health and Human Services -2003. - Altanta, GA. - 404 p;

- О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения: Федеральный Закон от 30.03.1999 №52-ФЗ [Электронный ресурс]. - URL: http://legalacts.ru/doc/federalnyi-zakon-ot-30031999-n-52-fz-o/ (дата обращения: 01.06.2017);

- Руководство по оценке риска здоровью населения при воздействии химических веществ // Руководство 2.1.10.1920-04. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 143 с;

- Воздействие на организм человека опасных и вредных экологических факторов. Метрологические аспекты. В 2-х томах. // Под ред. Исаева Л.К. Том I. - М.: ПАИМС, 1997. - 512 с;

- Воздействие на организм человека опасных и вредных экологических факторов. Метрологические аспекты. В 2-х томах. // Под ред. Исаева Л.К. Том II. - М.: ПАИМС, 1997. - 496 с;

- Вредные вещества в окружающей среде и их соединения: Справочник [Вредные вещества в окружающей среде. Элементы I-IV групп периодической системы и их неорганические соединения: Справ.-энц. изд. / Под ред. В.А. Филова и др.]. - СПб.: НПО «Профессионал», 2012. - 464 с.

3. Из указанного перечня вероятных негативных эффектов выделяют ведущие конкретные заболевания, характерные для костной системы, путем формирования группы наблюдения, состоящей из детей, постоянно проживающих на территории и подвергающихся хронической экспозиции соединений фтора, и группы сравнения из детей с территории экологического благополучия, и установления ведущих конкретных заболеваний костной системы в каждой группе.

Количественная оценка детского населения, подвергающегося экспозиции соединениями фтора, проводилась на основании результатов расчета уровня экспозиции и выделения территории в селитебной застройке, находящейся в зоне экспозиции (группа наблюдения).

Для проведения сравнительных оценок по частоте встречаемости и уровню изучаемого показателя выбиралась группа сравнения (дети селитебных территорий, не подвергающиеся экспозиции соединениями фтора).

Выборки по половозрастному составу, социально-бытовым условиям проживания, среднему уровню материального обеспечения, по частоте и характеру вредных привычек и профессиональных вредностей у родителей, были сопоставимыми. На момент обследования дети не имели острых инфекционных заболеваний не менее, чем в течение 4 недель до начала исследования, не принимали лекарственных препаратов, оказывающих выраженное влияние на изучаемые функции/заболевания со стороны критических органов и систем, менее чем за 30 дней до начала исследования.

Характеристика риска развития неканцерогенных эффектов со стороны критически органов и систем осуществлялась на основе расчета коэффициента опасности (HQ) соединений фтора в соответствии с Руководством по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду (Руководство по оценке риска здоровью населения при воздействии химических веществ // Руководство 2.1.10.1920-04. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 143 с.). Если HQ>1, то вероятность развития у детей негативных эффектов при ежедневном поступлении соединений фтора в течение жизни являлось существенной и такое воздействие характеризовалось как недопустимое.

Для выделения ведущего негативного эффекта со стороны критических систем проводился анализ информации о заболеваемости детей (количество случаев и виды заболеваний).

Источником информации о заболеваниях детей (количество случаев и виды заболеваний) являлись результаты комплексного объективного врачебного осмотра, удовлетворяющие критериям Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра (МКБ-10).

4. При выборе указанных ведущих конкретных заболеваний учитывают два критерия: уровень конкретной заболеваемости в группе наблюдения должен достоверно отличаться от уровня конкретной заболеваемости в группе сравнения (р≤0,05) и иметь достоверную связь этого конкретного заболевания с аэрогенным воздействием соединений фтора.

Количественная оценка связи развития негативных эффектов (заболеваний) у детского населения с аэрогенным воздействием изучаемого фактора опасности (соединения фтора) проводится (по результатам эпидемиологических исследований) на основании расчета отношения шансов (OR) и его доверительного интервала (DI). Если величина OR>1, то предполагаемый фактор воздействия являлся весомым. Для оценки достоверности наличия связи «воздействие токсиканта - негативный эффект» рассчитывался 95% доверительный интервал (DI). Критерием наличия достоверно установленной связи являлась величина OR>1 и величина нижней границы DI>1 (Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: Основы доказательной медицины. М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.).

5. Далее, исходя из установленного ведущего заболевания - деформирующей дорсопатии, связанной с костной системой, принимаемой в качестве ведущего негативного эффекта, формируют перечень лабораторных показателей, которые этиопатогенетически связаны с этим ведущим негативным эффектом.

Формирование перечня лабораторных показателей ответа организма на повышенное содержание фторид-иона в моче для исследования проводилось, исходя из установленного у детей ведущего заболевания - деформирующей дорсопатии (МКБ10 - М40-М43, в том числе М40 - кифоз и лордоз, М41 - сколиоз, М42 - остеохондроз позвоночника, М43 - другие деформирующие дорсопатии) (по критическим системам), - ассоциированного с аэрогенным воздействием соединений фтора, и патогенетически связанное с ними нарушение ремоделирования костной ткани с преобладанием процесса резорбции.

При длительной аэрогенной экспозиции фтором одной из критических систем является костная система. Ведущим негативным эффектом со стороны этой костной системы является деформирующая дорсопатия.

Учитывались элементы дополнительного этиопатогенетического влияния соединений фтора, которые включают:

- прямое цитотоксическое действие на остеобласты в результате нарушения проницаемости липидного слоя в мембранах клеток и окислительной модификации белков, что приводит к изменению структуры, физико-химических свойств кости;

- нарушение эффективности функции кальция в результате антагонизма с фтором, что приводит к дисбалансу фосфорно-кальциевого обмена, ингибированию минерализации остеоида, снижению механической прочности костной ткани, активизации остеокластической реакции;

Следствием этих процессов является нарушение процесса ремоделирования костной ткани с преобладанием процесса резорбции.

Лабораторными показателями, которые этиопатогенетически связаны с ведущим негативным эффектом - деформирующей дорсопатии, были следующие: С-концевые телопептиды, тартат-резистентная кислая фосфатаза, N-остеокальцин, остеопротегерин в сыворотке крови, sRANKL в сыворотке крови, гидроперекиси липидов, фосфор в сыворотке крови; 8-гидрокси-2-деоксигуанозин в моче; ионизированный кальций, фагоцитоз в цельной крови; малоновый диальдегид в плазме крови.

6. Отбирают пробы мочи и крови у детей из групп наблюдения и сравнения, определяют в моче содержание фторид-иона (с использованием ионселективного электрода. МУК 4.1.773-99. Количественное определение ионов фтора в моче с использованием ионселективного электрода). Оценка установленного содержания фторид-ионов в моче проводилась относительно его референтного уровня (Тиц Н.У. Клиническое руководство по лабораторным тестам. - М.: ЮНИМЕД-пресс, - 2003. - С. 499) и показателей в группе сравнения.

В крови определяют уровни лабораторных показателей.

Статистическая обработка полученных результатов выполнялась с учетом описания количественных признаков с использованием значения среднего (М), стандарта отклонения (δ) и ошибки измерения (m), так как случайные величины анализируемых показателей соответствовали закону нормального распределения.

На основании статистической обработки полученных результатов выделялись наиболее информативные показатели у детей в группе наблюдения, уровень которых достоверно отличался от уровня группы сравнения (M_n±m_n)>(M_k±m_k) по t-критерию Стьюдента (t≥2, р≤0,05) и оценки направленности отклонения показателя от физиологической нормы, которая должна быть биологически правдоподобна.

7. Затем для каждого установленного лабораторного показателя ответа проводят количественную оценку связи изменения показателей относительно физиологической нормы с аэрогенным воздействием соединений фтора на основании расчета отношения шансов (OR) и его доверительного интервала (DI), и при OR>1 и величине нижней границы DI>1 связь считается достоверно установленной.

Выявление и оценка зависимости концентрация фторид-иона в моче от концентрации гидрофторида в атмосферном воздухе выполнялась с помощью парных моделей регрессии с оценкой достоверности параметров и адекватности модели на основании однофакторного дисперсионного анализа по критерию Фишера (F≥3,96), коэффициенту детерминации (R²) и t-критерию Стьюдента (t≥2) при заданном уровне значимости р≤0,05 (Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998). При построении математической модели определялись 95%-ные доверительные границы. В качестве адекватных моделей выбирались модели, соответствующие статистическому критерию и отвечающие требованию биологического правдоподобия. При установлении достоверной и адекватной модели, отражающей исследуемую зависимость, повышенное содержание фторид-иона в моче принималось в качестве маркера аэрогенной экспозиции соединений фтора.

8. Затем рассчитывалась вероятность Р'_k отклонения k-го показателя ведущего негативного эффекта от физиологической нормы при повышенном, относительно референтного уровня, содержании фторид-иона в моче на основе оценки зависимости «маркер экспозиции, т.е. содержание фторид-иона в моче, - ответ, т.е. показатель ведущего негативного эффекта - деформирующей дорсопатии», которая выполняется отдельно для каждого k-го показателя по формуле:

где

х - концентрация фторид-иона в моче, мг/дм³;

b₀'b₁' - параметры математической модели;

Моделирование зависимости (Р') «маркер экспозиции - лабораторный показатель ответа» проводилось отдельно для каждого показателя ответа. Построение модели выполнялось методом нелинейного регрессионного анализа, что позволило определить параметры модели, описываемой выше представленной формулой. b₀ 'b₁' - параметры математической модели, определение которых произведено методом наименьших квадратов с применением пакетов программ по статистическому анализу данных (Statistica, SPSS, SAS и др.).

Параметры для расчета Р'_k представлены в таблице 1.

Оценка достоверности параметров и адекватности модели проводилась на основании однофакторного дисперсионного анализа по критерию Фишера при заданном уровне значимости р≤0,05. При построении математических моделей определялись 95%-ные доверительные границы. В качестве адекватных моделей выбирались модели, соответствующие статистическому критерию и отвечающие требованию биологического правдоподобия.

9. На основании этой расчетной вероятность Р'_k устанавливают уточненные лабораторные показатели, способные образовывать внутренние связи и характеризующие ответ в виде отклонения показателя ведущего негативного эффекта (в виде деформирующей дорсопатии) от физиологической нормы только на повышенный уровень фторид-ионов в моче.

Это уточнение производилось на основании количественной оценки и сравнительного анализа внутренних связей между лабораторными показателями ответа, для которых установлена достоверная зависимость «маркер экспозиции - лабораторный показатель ответа», выполненного отдельно для группы наблюдения и группы сравнения, в результате выделялись уточненные показатели ответа, образующие внутренние (патогенетически оправданные) связи, характеризующие ответ только на повышенный уровень фторид-иона в моче.

Указанные уточненные показатели были следующие: С-концевые телопептиды, тартат-резистентная кислая фосфатаза, гидроперекиси липидов, фосфор в сыворотке крови; 8-гидрокси-2-деоксигуанозин в моче, ионизированный кальций в цельной крови

10. Далее рассчитывают вероятность Р”_k развития ведущего негативного эффекта при установленном уровне k-го уточненного лабораторного показателя на основе оценки зависимости «уточненный лабораторный показатель негативного эффекта - ведущий негативный эффект», которая выполняется отдельно для каждого k-го уточненного показателя по формуле:

где

- вероятность развития ведущего негативного эффекта при отклонении k-го уточненного лабораторного показателя эффекта от физиологической нормы;

х - уровень k-го уточненного показателя, мкмоль/дм³ или мкг/дм³, 10⁹/дм³;

- параметры математической модели.

При установлении ведущего негативного эффекта в виде деформирующей дорсопатии те показатели, которые при этом будут достоверно присущи этому ведущему негативному эффекту, относят к комплексу маркерных лабораторных показателей.

Параметры для расчета Р”_k представлены в таблице 2.

11. Проводят расчет общей вероятности развития ведущего негативного эффекта - деформирующей дорсопатии, при повышенном, относительно референтного уровня, содержании фторид-иона в моче по формуле:

где (1)

Р - общая вероятность возникновения ведущего негативного эффекта при повышенном содержании фторид-иона в моче;

Р'_k- вероятность отклонения k-го показателя ведущего негативного эффекта от физиологической нормы при повышенном, относительно референтного уровня, содержании фторид-иона в моче;

Р”_k - вероятность развития ведущего негативного эффекта при отклонении k-го уточненного показателя эффекта от физиологической нормы;

- произведение значений, полученных при выполнении действия:

где - вероятность отклонения гидроперекиси липидов от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне гидроперекиси липидов в сыворотке крови;

- вероятность отклонения 8-гидрокси-2-деоксигуанозина от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне 8-гидрокси-2-деоксигуанозина в моче;

- вероятность отклонения С-концевых телопептидов от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне С-концевых телопептидов в сыворотке крови;

- вероятность отклонения тартат-резистентной кислой фосфатазы от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне тартат-резистентной кислой фосфатазы в сыворотке крови;

- вероятность отклонения фосфора от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне фосфора в сыворотке крови;

- вероятность отклонения ионизированного кальция от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне ионизированного кальция в цельной крови.

Полученная величина общей вероятности (Р) количественно характеризует общую вероятность развития у детей деформирующей дорсопатии, ассоциированной с аэрогенным воздействием соединений фтора.

Количественная оценка степени ассоциированности деформирующей дорсопатии с аэрогенным воздействием соединений фтора, установленного на индивидуальном (или групповом) уровне, определяется по шкале, приведенной в таблице 3.

12. А связь ведущего негативного эффекта в виде деформирующей дорсопатии, ассоциированной с длительной аэрогенной экспозицией фтора, считают обоснованной при одновременном содержании в моче фторид-иона более 0,20 мг/дм³, при наличии отклонений от физиологической нормы всех шести маркерных лабораторных показателей, достоверно присущих указанному ведущему негативному эффекту, и количественному значению общей вероятности Р>0,05.

Иными словами указанная связь будет обоснованной при обязательном выполнении комплекса условий:

- наличие статистически доказанной и параметризованной системы зависимостей:

- вероятности отклонения от физиологического уровня лабораторных показателей нарушения процесса ремоделирования костной ткани с преобладанием процесса резорбции от концентрации фторид-ионов в моче;

- между уточненными лабораторными показателями ответа, характеризующие связи, присущие только повышенному по сравнению с реферативным уровню фторид-ионов в моче более 0,20 мг/дм³ (реферативный уровень фторид-ионов составляет 0,20 мг/дм³);

- вероятности развития негативного эффекта со стороны костной системы (в отношении которой установлена тропность и связь с аэрогенной экспозицией соединениями фтора) в виде деформирующей дорсопатии при отклонении уточненных лабораторных показателей от физиологической нормы;

- наличие биологической правдоподобности установленных зависимостей, отражающих патогенетическую обусловленность развития нарушения процесса ремоделирования костной ткани с преобладанием процесса резорбции и проявляющуюся в виде заболевания «деформирующая дорсопатия» при повышенной концентрации фторид-ионов в моче.

На основании использованного методического подхода в качестве маркерных лабораторных показателей ведущего негативного эффекта в виде деформирующей дорсопатии у детей при хронической аэрогенной экспозиции соединений фтора обоснован комплекс из 6 показателей: уровни 8-гидрокси-2-деоксигуанозин в моче, гидроперекиси липидов, С-концевые телопептиды, тартат-резистентная кислая фосфатаза, фосфор в сыворотке крови, ионизированный кальций в цельной крови.

Пример конкретной реализации предлагаемого способа:

1 этап.

Качество атмосферного воздуха селитебной застройки, расположенной в зоне влияния алюминиевого производства, характеризуется постоянным присутствием гидрофторида (в пересчете на фтор) на уровне 0,4-12,4 ПДКс.с.

Формирует хроническую экспозицию при ингаляционном поступлении фтора от 0,0014 до 0,023 мг/(кг⋅сут).

Количество экспонированного детского населения порядка 24,9 тыс. детей от 0 до 18 лет.

Критическими органами и системами при хронической ингаляционной экспозиции алюминия является костная система.

Группа наблюдения из зоны экспозиции: 168 детей в возрасте 3-10 лет (80 девочек и 88 мальчиков).

Группа сравнения из зоны вне экспозиции: 45 детей аналогичного возраста (20 мальчиков и 25 девочек).

Выборка для группы сравнения абсолютно сопоставима с выборкой для группы наблюдения по половозрастному составу; по характеру и частоте встречаемости патологии в перинатальном, младенческом периоде и периоде раннего детства (в группе наблюдения 10%, в группе сравнения - 11%); по социально-бытовым условиям жизни (благоустроенное жилье в группе наблюдения имели 81%, в группе сравнения - 80%), имели средний уровень материальной обеспеченности относительно среднедушевого прожиточного минимума; по частоте и характеру отягощенного наследственного анамнеза у родственников 1 и 2 линии (в группе наблюдения 14%, в группе сравнения - 15%); по частоте и характеру вредных привычек и профессиональных вредностей у родителей (в группе наблюдения 17,6%, в группе сравнения - 18,2%). На момент обследования дети не имели острых инфекционных заболеваний не менее, чем в течение 4 недель до начала исследования, индекс инфекционности - 0,2-0,5, не принимали лекарственных препаратов, оказывающих выраженное влияние на костную систему (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, психотропные и противосудорожные препараты, ингибиторы кальциневрина, антикоагулянты и т.д.), менее чем за 30 дней до начала исследования.

При выделении негативных эффектов (приоритетных заболеваний со стороны критической системы на примере костной системы) на основании сравнительного анализа структуры заболеваемости детей группы наблюдения и группы сравнения установлены достоверные различия:

- в распространенности заболеваемости детей болезнями опорно-двигательного аппарата (р≤0,05),

- в структуре заболеваемости по нозологическим формам заболеваний опорно-двигательного аппарата: деформирующая дорсопатия в виде сколиоза (М41) и других деформирующих дорсопатий (М43) (р≤0,05).

Связь с аэрогенными воздействием гидрофторида установлена для болезней опорно-двигательного аппарата, в том числе для деформирующей дорсопатии в виде сколиоза (М41) и других деформирующих дорсопатий (М43).

Дальнейшие исследования проведены на примере негативного эффекта у детей в виде деформирующей дорсопатии (М41. Сколиоз).

2 этап.

В условиях существующей хронической экспозиции при ингаляционном поступлении гидрофторида среднее содержание фторид-иона в крови детей группы наблюдения в 1,9 раза выше относительно показателя в группе сравнения (р=0,029) и выше референтного уровня (р=0,0001). Средняя концентрация фторид-иона в моче превысила аналогичные показатели у детей группы сравнения в 1,8 раза (р=0,0001); референтные значения - в 3,0 раза (р=0,0001).

Моделирование зависимости «концентрация фторид-иона в моче от концентрации гидрофторида (в пересчете на фтор) в атмосферном воздухе» позволило получить адекватные модели зависимости: содержание фторид-иона в моче от дозы гидрофторида в атмосферном воздухе (R²=0,38; р=0,002), что позволило обосновать концентрации фторид-иона в моче в качестве маркера ингаляционной экспозиции, а его величина более 0,20 мг/дм³ в моче может свидетельствовать о повышенной опасности нарушения процесса ремоделирования костной ткани.

3 этап.

У детей при аэрогенном воздействии соединений фтора ведущим негативным эффектом является деформирующая дорсопатия (М41, М43), с которой патогенетически связанным является нарушение ремоделирования костной ткани. Сформирован перечень показателей для исследования ответных реакций организма исходя из ожидаемого негативного эффекта (деформирующей дорсопатии) (таблица 4).

Выделены показатели у детей группы наблюдения, уровень которых достоверно отличался от уровня сравнения и направленность отклонения от физиологической нормы биологически правдоподобна:

- биохимические и иммунологические показатели - повышенный уровень гидроперекиси липидов, малонового диальдегида, 8-гидрокси-2-деоксигуанозина, С-концевых телопептидов, тартат-резистентной кислой фосфатазы, ионизированного кальция, остеопротегерина, sRANKL, сниженный уровень N-остеокальцина, фосфора, абсолютного фагоцитоза, процента фагоцитоза и фагоцитарного числа;

- связь с экспозицией (по расчету отношения шансов) установлена для показателей: повышенный уровень гидроперекиси липидов, 8-гидрокси-2-деоксигуанозина, С-концевых телопептидов, тартат-резистентной кислой фосфатазы, ионизированного кальция, сниженный уровень фосфора, абсолютного фагоцитоза, процента фагоцитоза и фагоцитарного числа;

- установлены достоверные зависимости вероятности отклонения от физиологической нормы лабораторного показателя нарушения ремоделирования костной ткани при повышенной концентрации фторид-иона в моче (Р') для гидроперекиси липидов, 8-гидрокси-2-деоксигуанозина, С-концевых телопептидов, тартат-резистентной кислой фосфатазы, ионизированного кальция, фосфора, абсолютного фагоцитоза, процента фагоцитоза;

- На основании оценки и сравнительного анализа внутренних связей между показателями нарушения ремоделирования костной ткани в группе наблюдения и в группе сравнения выделены маркерные показатели, образующие внутренние связи, характеризующие ответ только на повышенный уровень фторид-иона в моче (Р^”): гидроперекиси липидов, 8-гидрокси-2-деоксигуанозин, С-концевые телопептиды, тартат-резистентная кислая фосфатаза, ионизированный кальций, фосфор (таблица 5).

В результате моделирования зависимости «маркерный лабораторный показатель ответа - негативный эффект (деформирующая дорсопатия)» установлены достоверные вероятности развития негативного эффекта, имеющие зависимость от уровня маркерных показателей нарушения процесса ремоделирования: повышение 8-гидрокси-2-деоксигуанозина в моче, гидроперекиси липидов, С-концевых телопептидов, тартат-резистентной кислой фосфатазы в сыворотке крови, ионизированного кальция в цельной крови, снижение уровня фосфора в сыворотке крови.

Условия, выполнение которых является обязательным при обосновании маркеров лабораторных показателей негативных эффектов, выполнены, а именно:

1) установлена статистически доказанная и параметризованная система зависимостей:

- вероятности отклонения от физиологического уровня лабораторного показателя нарушения ремоделирования костной ткани от концентрации фторид-иона в моче;

- между маркерными показателями ответа, характеризующими связи, присущие только повышенному уровню фторид-иона в моче;

- вероятности развития негативного эффекта со стороны костной системы в виде деформирующей дорсопатии, в отношении которой установлена тропность гидрофторида при ингаляционной экспозиции, а также связь с экспозицией;

2) установленные зависимости, отражающие патогенетическую обусловленность развития негативного эффекта в виде деформирующей дорсопатии, с которым патогенетически связано нарушение ремоделирование костной ткани, при установленной концентрации фторид-иона в моче, являются биологически правдоподобными.

Следовательно, комплекс из шести лабораторных показателей (при обязательном участии каждого без исключения): гидроперекиси липидов, 8-гидрокси-2-деоксигуанозин, С-концевые телопептиды, тартат-резистентная кислая фосфатаза, ионизированный кальций, фосфор, обоснован в качестве маркеров ведущего негативного эффекта - деформирующей дорсопатии, у детей при аэрогенном воздействии гидрофторида.

Пример расчета общей вероятности развития деформирующей дорсопатии при аэрогенном воздействии гидрофторида: Условие задачи:

- содержание гидрофторида в атмосферном воздухе 0,0066 мг/м³ (0,22 ПДКс.с);

- экспозиция при ингаляционном поступлении гидрофторида 0,009 мг/(кг*сут);

- содержание фторид-иона в моче ребенка 0,592 мг/дм³;

- установлен диагноз - деформирующая дорсопатия (М43);

- уровень маркерных лабораторных показателей:

- 8-гидрокси-2-деоксигуанозин в моче - 205,85 нг/см³,

- гидроперекиси липидов в сыворотке крови - 215,08 мкмоль/дм³,

- С-концевые телопептиды в сыворотке крови - 1,93 нг/см³,

- тартат-резистентная кислая фосфатаза в сыворотке крови - 6,66 Е/дм³,

- фосфор в сыворотке крови - 1,52 моль/дм³,

- ионизированный кальций в цельной крови - 1,17 моль/дм³.

Вопрос: какова общая вероятность развития деформирующей

дорсопатии, ассоциированной с аэрогенной экспозицией гидрофторида?

Данные расчета приведены в таблице 6.

Ответ: общая вероятность развития деформирующей дорсопатии, ассоциированной с аэрогенной экспозицией гидрофторидом составляет 0,10, что оценивается как средняя степень (в соответствии со шкалой количественной оценки Р=0,05-0,35).

30 октября 29017 г.

Изобретение относится к медицине и предназначено для обоснования с помощью маркерных лабораторных показателей негативных медико-биологических эффектов у детей при воздействии соединений фтора. Отбирают пробы мочи и крови и определяют в моче содержание фторид-иона, а в крови - уровни лабораторных показателей, проводят количественную оценку связи изменения лабораторных показателей относительно физиологической нормы и по формуле рассчитывают вероятность отклонения от физиологической нормы при повышенном, относительно референтного уровня, содержании фторид-иона в моче. Связь считают обоснованной при одновременном содержании в моче фторид-иона более 0,20 мг/дм³, при наличии отклонений от физиологической нормы всех маркерных лабораторных показателей и количественном значении общей вероятности Р>0,05. Способ позволяет обосновать возникновение у детей заболевания, связанного с костной системой, ассоциированного с аэрогенной экспозицией соединений фтора. 6 табл., 1 пр.

Способ обоснования возникновения у детей негативного эффекта в виде заболевания костной системы, ассоциированного с аэрогенным воздействием соединений фтора, заключающийся в том, что выделяют территорию с постоянным присутствием фтористых газообразных соединений или с его повышенной, по сравнению с предельно-допустимой, концентрацией в атмосферном воздухе, формирующей длительную хроническую экспозицию фтористых газообразных соединений, устанавливают перечень наиболее вероятных негативных эффектов, т.е. нарушений здоровья у детей, ассоциированных с повышенной аэрогенной экспозицией соединений фтора, в качестве которых принимают заболевания, связанные с костной системой, из указанного перечня вероятных негативных эффектов выделяют ведущее конкретное заболевание, характерное для костной системы, путем формирования группы наблюдения, состоящей из детей, постоянно проживающих на территории и подвергающихся хронической аэрогенной экспозиции соединений фтора, и группы сравнения из детей с территории экологического благополучия, и установления ведущего конкретного заболевания костной системы в каждой группе; причем при выборе указанного ведущего заболевания учитывают два критерия: уровень конкретной заболеваемости в группе наблюдения должен достоверно отличаться от уровня конкретной заболеваемости в группе сравнения и иметь достоверную связь этого ведущего заболевания с аэрогенной экспозицией соединений фтора; далее, исходя из установленного ведущего заболевания - деформирующей дорсопатии, связанной с костной системой, принимаемой в качестве ведущего негативного эффекта, формируют перечень лабораторных показателей, которые этиопатогенетически связаны с этим ведущим негативным эффектом; отбирают пробы мочи и крови у детей из групп наблюдения и сравнения; определяют в моче содержание фторид-иона, а в крови - уровни лабораторных показателей, затем для детей обеих групп проводят количественную оценку связи изменения лабораторных показателей относительно физиологической нормы с аэрогенным воздействием соединений фтора на основании расчета отношения шансов (OR) и его доверительного интервала (DI) и при 0R>1 и величине нижней границы DI>1 связь считается достоверно установленной; затем рассчитывают вероятность Р'_k отклонения k-го лабораторного показателя ведущего негативного эффекта от физиологической нормы при повышенном, относительно референтного уровня, содержании фторид-иона в моче на основе оценки зависимости «маркер экспозиции, т.е. содержание фторид-иона в моче, - ответ, т.е. показатель ведущего негативного эффекта - деформирующей дорсопатии», которая выполняется отдельно для каждого k-го показателя по формуле:

где х - концентрация фторид-иона в моче, мг/дм³;

b'₀, b'₁ - параметры математической модели;

и устанавливают при этом уточненные лабораторные показатели, способные образовывать внутренние связи и характеризующие ответ в виде отклонения показателя ведущего негативного эффекта от физиологической нормы только на повышенный, относительно референтного, уровень фторид-иона в моче; далее рассчитывают вероятность Р''_k развития ведущего негативного эффекта - деформирующей дорсопатии, при установленном уровне k-го уточненного показателя на основе оценки зависимости «уточненный показатель негативного эффекта - ведущий негативный эффект», которая выполняется отдельно для каждого k-го уточненного показателя по формуле:

где P''k - вероятность развития ведущего негативного эффекта при отклонении k-го уточненного показателя эффекта от физиологической нормы;

x - уровень k-го уточненного показателя, мкмоль/дм³ или мкг/дм³, 10⁹/дм³;

b''₀, b''₁ - параметры математической модели;

и те показатели, которые при этом будут достоверно присущи ведущему негативному эффекту, относят к комплексу маркерных лабораторных показателей; при этом в качестве маркерных лабораторных показателей ведущего негативного эффекта - деформирующей дорсопатии - были установлены следующие шесть показателей: уровень 8-гидрокси-2-деоксигуанозина в моче; уровень гидроперекиси липидов, С-концевых телопептидов, тартат-резистентной кислой фосфатазы, фосфора в сыворотке крови; уровень ионизированного кальция в цельной крови; затем проводят расчет общей вероятности развития ведущего негативного эффекта при повышенном, относительно референтного уровня, содержании фторид-иона в моче по формуле:

где Р - общая вероятность возникновения ведущего негативного эффекта при повышенном содержании фторид-иона в моче;

Р'_k - вероятность отклонения k-го показателя ведущего негативного эффекта от физиологической нормы при повышенном, относительно референтного уровня, содержании фторид-иона в моче;

Р''_k - вероятность развития ведущего негативного эффекта при отклонении k-го уточненного показателя эффекта от физиологической нормы;

- произведение значений, полученных при выполнении действия:

,

где - вероятность отклонения гидроперекиси липидов от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне гидроперекиси липидов в сыворотке крови;

- вероятность отклонения 8-гидрокси-2-деоксигуанозина от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне 8-гидрокси-2-деоксигуанозина в моче;

- вероятность отклонения C-концевых телопептидов от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне C-концевых телопептидов в сыворотке крови;

- вероятность отклонения тартат-резистентной кислой фосфатазы от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне тартат-резистентной кислой фосфатазы в сыворотке крови;

- вероятность отклонения фосфора от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне фосфора в сыворотке крови;

- вероятность отклонения ионизированного кальция от физиологической нормы при повышенном содержании фторид-иона в моче;

- вероятность развития деформирующей дорсопатии при установленном уровне ионизированного кальция в цельной крови; при этом по полученной величине общей вероятности Р определяют степень ассоциированности ведущего негативного эффекта - деформирующей дорсопатии с аэрогенным воздействием соединений фтора по следующей шкале:

а связь ведущего негативного эффекта в виде деформирующей дорсопатии, ассоциированного с длительной аэрогенной экспозицией фтора, считают обоснованной при одновременном содержании в моче фторид-иона более 0,20 мг/дм³, при наличии отклонений от физиологической нормы всех шести маркерных лабораторных показателей, достоверно присущих указанному ведущему негативному эффекту, и количественном значении общей вероятности Р>0,05.