Способ диагностики задержки роста плода на основании ультразвуковых и допплерометрических критериев Российский патент 2025 года по МПК A61B8/06 A61B8/08 

Область техники

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству с использованием ультразвуковой диагностики. Его можно применять как инструмент прогнозирования развития осложнений беременности, связанных с гемодинамическими нарушениями различной степени в фетоплацентарном комплексе.

Уровень техники

Согласно определению, приведенному в клинических рекомендациях «Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода)», под определением задержки роста плода (ЗРП) подразумевают плод, не достигший своего генетически детерминированного потенциала роста [1]. По мнению ряда авторов, в основе данного заболевания лежит плацентарная недостаточность [2-4]. В клинической практике ведущим методом диагностики ЗРП является проведение ультразвукового и допплерометрического исследования. Согласно клинической картине ЗРП разделяют на раннюю (менее 32 недель) и позднюю (более 32 недель) формы. Диагноз верифицируется согласно критериям, принятым международным консенсусом в рамках протокола Delphi [5]. Следует отметить, что от 50 до 75% диагностированных антенатально случаев ЗРП являются ложноотрицательными [6], [7], а «золотым стандартом диагностики» данного заболевания в настоящее время является только постнатальное подтверждение массы и длины тела при рождении согласно классификации INTERGROWTH-21st [8] и неонатальным критериям постановки диагноза [9], [10].

В настоящее время можно встретить ряд изобретений, направленных на потенциальное прогнозирование, определение дальнейшей тактики ведения и родоразрешения беременных с ЗРП. Согласно данным патента Салова И.А. и соавт. (см. патент РФ №2736161 С1 СПК А61В 8/00 (2020.02); А61В 8/06 (2020.02), опубл. 12.11.2020), о способе прогнозирования своевременного родоразрешения при задержке внутриутробного развития (ЗВУР), основанному на использовании допплерометрии в сроке 18-21 и 28-32 недели (оценка индексов резистентности левой и правой маточной артерии, артерии пуповины), возможно улучшить точность прогнозирования ЗВУР и определить оптимальный срок родоразрешения. К недостаткам способа можно отнести устаревшую классификацию нарушения кровотока в маточно-плацентарном кровотоке, степени тяжести ЗВУР, сложности определения антенатальной степени зрелости легких у плода, недостаточную постнатальную оценку массо-ростовых показателей новорожденных (согласно классификации INTERGROWTH-21st).

Согласно изобретению Ивановой О.Ю. и соавт. (см. патент РФ №2763106 С1 СПК А61 В 8/06 (2021.08), опубл. 27.12.2021), о способе прогнозирования плацентарной недостаточности, ассоциированной с нарушениями кровотока в венозном протоке у плода, основанному на определении скорости кровотока в венозном протоке плода на сроке 11-14 недель во время первого скрининга беременных (выделение группы риска развития плацентарной недостаточности среди беременных со снижением скорости кровотока венозного протока в фазу поздней диастолы, реверсивным или нулевым кровотоком) и в 19-21 неделю (проведение количественной оценки КСК в венозном протоке), в ходе чего рассчитывают увеличение скорости кровотока в фазу поздней диастолы (по волне А) и снижение показателя 5 индекса резистентности вены в процентах. К недостаткам способа можно отнести сложность проведения определения кровотока в венозном протоке, устаревшую классификацию ЗРП, недостаточную постнатальную оценку массо-ростовых показателей новорожденных (согласно классификации INTERGROWTH-21st).

Согласно патенту Замалеевой Р.С. и соавт. (см. патент РФ №2749107 С1 СПК А61В 5/00 (2020.08); G01N 33/48 (2020.08), опубл. 04.06.2021), о способе раннего прогнозирования фетоплацентарной недостаточности в начале второго триместра беременности, в основе которого лежит расчет и оценка риска возникновения данной патологии на основании ранних прогнозируемых факторов фетоплацентарной недостаточности: настоящей беременности, акушерского анамнеза, соматической патологии и оценки пульсационного индекса любой из маточных артерий. К недостаткам способа можно отнести низкую специфичность используемых факторов риска соматического, акушерского анамнеза и течения беременности (например, токсикоз, анемия, кровянистые выделения, наличие преэклампсии умеренной степени или рождение маловесных детей в анамнезе, наличие хронических заболеваний у беременной таких как заболевания желудочно-кишечного тракта, почек, урогенитального тракта и т.п.).

Известен способ прогнозирования развития гестационных осложнений, ассоциированных с нарушением гемодинамических процессов в системе мать-плацента-плод (см. патент РФ №2 777 686 С1, СПК А61В 8/06 (2022.02), опубл. 08.08.2022) (Залесская С.А. и соавт.). Данный способ включает в себя проведение микрососудистой визуализации сосудов стволовой ворсины котиледона центральной части плаценты в 19-21 неделю беременности с определением следующих параметров кровотока: индекса резистентности, пульсационного индекса, максимальной систолической скорости, систоло-диастолического отношения, с последующим расчетом по оригинальным математическим формулам. К недостаткам способа можно отнести следующее: дополнительный опыт врача ультразвуковой диагностики, ограниченный период проведения исследования (19-21 неделя), недостаточная постнатальная оценка массо-ростовых показателей новорожденных (согласно классификации INTERGROWTH-21 st).

Существует патент Ажибекова С.А. и соавт. о способе прогнозирования риска формирования суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки роста плода на основе генетических особенностей энергетического обмена матери (см. патент РФ №2 677 335 С1, СПК G01N 33/48 (2018.08), опубл. 16.01.2019), в основе которого лежит определение наиболее информативных сочетаний патологических полиморфизмов генов энергетического обмена PPARD(-87C>T), PPARGC 1A(S482G G>A) и AMPD(Q12X G>A), а также исследование уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина у матери с последующим вычислением прогностического индекса D по математической формуле. К недостаткам способа можно отнести инвазивность методики, необходимость использования специального оборудования для проведения исследования, недостаточную постнатальную оценку массо-ростовых показателей новорожденных (согласно классификации INTERGROWTH-21st).

Наиболее близким прототипом к предлагаемому способу диагностики ЗРП является исследование MacDonald ТМ и соавт. [11]. В этом проспективном когортном исследовании (n = 347) был проведен анализ данных допплерометрии (ПИ маточных артерий, артерии пуповины, церебрально-плацентарного, а также церебрально-плацентарно-маточного соотношения (соотношение ЦПО/ПИ маточных артерий) по отдельности и в комбинации показателей для прогнозирования веса при рождении <10-го, <5-го и <3-го центилей. Была выявлена сильная связь церебрально-плацентарно-маточного соотношения с весом при рождении. К недостаткам прототипа можно отнести ограничение по сроку гестации (36 недель), отсутствие тестовой выборки для проверки точности разработанного метода, отсутствие возможности диагностики ранней ЗРП. Прототипом к предлагаемому способу диагностики может служить работа, проведенная Rizzo G. и соавт. [7], в которой изучали взаимосвязь между показателями индексов фетоплацентарного кровотока, полученных в ходе допплерометрии при позднем ЗРП и неблагоприятными перинатальными исходами, а также их прогностическую точность. При анализе 243 случаев поздней формы ЗРП было выявлено, что ЦПО и ПИ маточных артерий связаны с неблагоприятным перинатальным исходом, однако их диагностическая точность была недостаточно эффективна (для ПИ маточных артерий (Z-score) AUC = 0,593 (95% ДИ 0,50-0,69), для ЦПО (Z-score) AUC = 0,615 (95% ДИ 0,52-0,71). Соотношение скорости кровотока в артерии пуповины к окружности живота показало более высокую точность для прогнозирования неблагоприятного перинатального исхода AUC = 0,723 (95% ДИ 0,64-0,80). К недостаткам прототипа можно отнести отсутствие тестовой выборки для проверки точности разработанного метода, малочисленность обучающей выборки, отсутствие информации о возможности его применения для диагностики ранней ЗРП.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа диагностики ЗРП в течение беременности (24-42 неделя). Для решения этой задачи предложен способ, основанный на проведении ультразвукового и допплерометрического исследования в объеме измерения окружности живота плода (мм), пульсационного индекса (ПИ) (процентиль) в правой маточной артерии, ПИ артерии пуповины (процентиль), ПИ средне-мозговой артерии (процентиль), определении церебрально-плацентарного соотношения (процентиль) с последующим расчетом по созданной формуле оценки наличия ЗРП. В ходе решения поставленной задачи разработан способ диагностики ЗРП путем поэтапного включения и исключения каждого из вышеперечисленных показателей для получения оптимальных показателей модели, где в качестве зависимой переменной (переменной отклика) выступал потенциал роста («0» - норма, «1» - ЗРП). Формула включила в себя окружность живота (ОЖ), пульсационный индекс в правой маточной артерии (ПИМА_пр), церебрально-плацентарное отношение ЦПО (AUC = 0,9). Чувствительность данной модели составила 84%, специфичность 82%.

Способ диагностики задержки роста плода на основании ультразвуковых и допплерометрических критериев, включающий расчет вероятности наступления ЗРП (р) проводят на основании измерения окружности живота плода (мм) (ОЖ), пульсационного индекса в правой маточной артерии (процентиль) (ПИМА_прав), церебрально-плацентарного отношения (процентиль) (ЦПО) по формуле:

,

где р - вероятность наступления ЗРП, x₁ (ОЖ) - окружность живота (мм), х₂ (ПИМА_прав) - пульсационный индекс в правой маточной артерии (процентиль), х₃ (ЦПО) - церебрально-плацентарное отношение (процентиль). Пороговый уровень отсечки (р) равен 0,0247. При р<0,0247 формируется заключение об отсутствии ЗРП, при р>0,0247 - о наличии ЗРП.

Таким образом, технический результат заявляемого изобретения состоит в том, что применение разработанного способа диагностики ЗРП, в основе которого лежит комплексная оценка ультразвуковых и допплерометрических показателей, позволяет с высокой чувствительностью и специфичностью верифицировать ЗРП во 2 и 3 триместрах беременности (24-42 неделя). Функциональные методы (УЗ-исследование и допплерометрическое исследование) являются неинвазивными, активно используемыми в клинической практике, безопасными для матери и плода, доступными на амбулаторном и стационарном этапе оказания помощи по специальности «акушерство и гинекология».

Описание методики

Формула разработана с использованием обучающей выборки, в которую вошли 11473 женщины с одноплодной беременностью, наблюдавшихся и родоразрешенных в ФГБУ «НМИЦ Акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России с 2019 по 2023 год. После родоразрешения и проведения постнатальной оценки массо-ростовых показателей (согласно центильным таблицам INTERGROWTH-21st) ЗРП была подтверждена у 300 новорожденных. Тестовую выборку составили 1843 беременные женщины с одноплодной беременностью, также наблюдавшихся и родоразрешенных в ФГБУ «НМИЦ Акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России с 2019 по 2023 год. После родоразрешения и проведения постнатальной оценки массо-ростовых показателей (согласно центильным таблицам INTERGROWTH-21st) ЗРП была подтверждена у 178 новорожденных. Постнатально диагноз «малый к сроку гестации» и «соответствующий сроку гестации» выставлен согласно международным и российским критериям врачей-неонатологов [9], [10]. Согласно проведенной оценке точности антенатальной диагностики ЗРП (совпадение антенатального и постнатального диагноза) с использованием рутинного ультразвукового/допплерометрического метода выявлено следующее. Антенатально с использованием рутинного У3-исследования/допплерометрии частота выявления ЗРП составила 22,5% (40/178), плодов, соответствовавших сроку беременности - 60% (1000/1665). Частота выявления ЗРП антенатально при использовании предлагаемой модели составила 61% (108/178), плодов, соответствовавших сроку беременности - 76% (1258/1665). Таким образом, внедрение полученной модели позволит улучшить точность диагностики ЗРП путем снижения количества ложноотрицательных результатов на 38,5%, ложноположительных результатов на 15,9%.

Изобретение поясняется примерами.

Пример 1

Пациентка Б., 03.09.1995, по данным ультразвукового и допплерометрического исследования в сроке беременности 38 недель 1 день ОЖ = 345,6 мм, пульсационный индекс в правой маточной артерии 7,6 процентиль, ЦПО = 88,1 процентиля. Антенатально (согласно критериям Delphi) плод был оценен как соответствующий сроку гестации. По данным формулы р = 0,0004, что позволило антенатально говорить о весе плода, соответствующему сроку гестации. Пациентка была родоразрешена в 40 недель в связи с началом регулярной родовой деятельности. Родилась девочка массой 4050 грамм, длиной 55 см с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. Постнатально массо-ростовые показатели новорожденного проанализированы согласно центильным таблицам INTERGROWTH-21 и применяемыми критериями врачами неонатологами. Показатели веса и роста ребенка составили 96,5 и 99,95 процентиля соответственно, что подтверждает точность антенатального результата, полученного при использовании внедряемой формулы - новорожденный соответствует сроку гестации.

Пример 2

Пациентка Т., 14.03.1988, по данным ультразвукового и допплерометрического исследования в 24 недели 6 дней ОЖ = 208,8 мм, пульсационный индекс в правой маточной артерии = 100 процентилей, ЦПО = 49,8 процентилей. Антенатально (согласно критериям Delphi) диагноз ЗРП заподозрен не был. По данным формулы р = 0,5469, что позволило говорить о задержке роста плода. Пациентка была родоразрешена в 25 недель в связи с началом регулярной родовой деятельности. Родился мальчик массой 740 грамм, ростом 27 см с оценкой по шкале Апгар 4-6 баллов. Постнатально массо-ростовые показатели новорожденного проанализированы согласно центильным таблицам INTERGROWTH-21 и применяемыми критериями врачами неонатологами. Показатели веса и роста ребенка составили 53,13 и 0,63 процентиля соответственно, что подтверждает антенатальный результат, полученный при использовании внедряемой формулы - новорожденный является малым к сроку гестации.

Пример 3

Пациентка Л., 15.01.1987, по данным ультразвукового и допплерометрического исследования в 36 недель 1 день ОЖ = 309,5 мм, пульсационный индекс в правой маточной артерии = 100 процентилей, ЦПО = 11,2 процентилей. Антенатально (согласно критериям Delphi) ЗРП заподозрен не был. По данным формулы р = 0,1237, что позволило говорить о задержке роста плода. Пациентка была родоразрешена в 39 недель 1 день в связи с началом регулярной родовой деятельности. Родился мальчик массой 2369 грамм, ростом 49 см с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. Постнатально массо-ростовые показатели новорожденного проанализированы согласно центильным таблицам INTERGROWTH-21 и применяемыми критериями врачами неонатологами. Показатели веса и роста ребенка составили 1,1 и 36,29 процентиля соответственно, что подтверждает точность антенатального результата, полученного при использовании внедряемой формулы - новорожденный является малым к сроку гестации.

Пример 4

Пациентка Ф., 27.11.1979, по данным ультразвукового и допплерометрического исследования в 33 недели 6 дней ОЖ = 284,3 мм, пульсационный индекс в правой маточной артерии = 5,9 процентиля, ЦПО = 74,4 процентиля. Антенатально (согласно критериям Delphi) плод был оценен как маловесный к сроку гестации. По данным формулы р = 0,0052, что позволило говорить о плоде, соответствующему сроку гестации. Пациентка была родоразрешена в 35 недель 4 дня в связи с подозрением несостоятельности рубца на матке после операции кесарево сечение в анамнезе. Родилась живая девочка массой 2270 грамм, ростом 46 см с оценкой по шкале Апгар 7-8 баллов. Постнатально массо-ростовые показатели новорожденного проанализированы согласно центильным таблицам INTERGROWTH-21 и применяемыми критериями врачами неонатологами. Показатели веса и роста ребенка составили 25,49 и 47,61 процентиля соответственно, что подтверждает антенатальный результат, полученный при использовании внедряемой формулы - новорожденный соответствует сроку гестации.

Регистрируемый способ позволяет с высокой точностью диагностировать ЗРП, что дает возможность своевременного принятия решения о выборе тактики ведения беременности с целью снижения ятрогенного вмешательства, неонатальной заболеваемости, смертности и улучшении качества оказания медицинской помощи.

Список литературы

1. Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода). Клинические рекомендации (протокол лечения). - МЗ РФ. - Москва, 2022.

2. Braun, Т. Intrauterine programming-The role and importance of the placenta. Gynakologe 2020, 53, 416-426.

3. Посисеева Л.В., Киселева О.Ю., Глик M.B. Задержка роста плода: причины и факторы риска // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, No 2. С.92-99. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-2-92-99

4. Zur RL, Kingdom JC, Parks WT, Hobson SR. The Placental Basis of Fetal Growth Restriction. Obstet Gynecol Clin North Am. 2020 Mar;47(l):81-98. doi: 10.1016/j.ogc.2019.10.008. Epub 2019 Dec 18. PMID: 32008673.

5. Gordijn SJ, Beune IM, Thilaganathan B, Papageorghiou A, Baschat AA, Baker PN, Silver RM, Wynia K, Ganzevoort W. Consensus definition of fetal growth restriction: a Delphi procedure. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016; 48(3):333-339. doi: 10.1002/uog. 15884.

6. Haragan A., Himes K. Accuracy of Ultrasound Estimated Fetal Weight in Small for Gestational Age and Appropriate for Gestational Age Grown Periviable Neonates. Am J Perinatol. 2018; 35(8): 703-706. doi: 10.1055/s-0037-1617433.

7. Rizzo G, Mappa I, Bitsadze V, Slodki M, Khizroeva J, Makatsariya A, D'Antonio F. Role of Doppler ultrasound at time of diagnosis of late-onset fetal growth restriction in predicting adverse perinatal outcome: prospective cohort study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2020 Jun;55(6):793-798. doi: 10.1002/uog.20406. Epub 2020 May 8. PMID: 31343783.

8. Gordijn SJ, Beune IM, Ganzevoort W. Building consensus and standards in fetal growth restriction studies. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018; 49:117-126. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2018.02.002.

9. Рюмина И.И., Байбарина Е.Н., Нароган М.В., Маркелова М.М., Орловская И.В., Зубков В.В., Дегтярев Д.Н. Использование международных стандартов роста для оценки физического развития новорожденных и недоношенных детей. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2023; 11 (2): 48-52.

10. Leite DFB, de Melo EF Jr, Souza RT, Kenny LC, Cecatti JG. Fetal and neonatal growth restriction: new criteria, renew challenges. J Pediatr. 2018; 203: 462-463. doi: 10.1016/j.jpeds.2018.07.094.

11. MacDonald TM, Hui L, Robinson AJ, Dane KM, Middleton AL, Tong S, Walker SP. Cerebral-placental-uterine ratio as novel predictor of late fetal growth restriction: prospective cohort study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019 Sep;54(3):367-375. doi: 10.1002/uog.20150. PMID: 30338593.

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству, и может быть использовано для диагностики задержки развития плода (ЗРП) на различных сроках беременности. Проводят ультразвуковое и допплерометрическое исследования. Измеряют окружность живота плода (мм) (ОЖ), пульсационный индекс в правой маточной артерии (процентиль) (ПИМА_прав), церебрально-плацентарное отношение (процентиль) (ЦПО). Выполняют расчёт вероятности наступления ЗРП (р) по оригинальной формуле. При р < 0,0247 формируется заключение об отсутствии ЗРП, при р > 0,0247 - о наличии ЗРП. Способ позволяет выявить и определить группу риска по ЗРП, снизить частоту ятрогенного родоразрешения, неонатальную заболеваемость и смертности за счёт оценки ультразвуковых и допплерометрических показателей. 4 пр.

Способ диагностики задержки роста плода на основании ультразвуковых и допплерометрических критериев, включающий проведение расчета вероятности наступления ЗРП (р) на основании измерения окружности живота плода, мм, (ОЖ - x₁), пульсационного индекса в правой маточной артерии, процентиль, (ПИМА_прав - x₂), церебрально-плацентарного отношения, процентиль, (ЦПО - х₃) по формуле:

,

пороговый уровень отсечки (р) равен 0,0247: при р < 0,0247 формируется заключение об отсутствии ЗРП, при р > 0,0247 - о наличии ЗРП.