ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДИОКСОТЕТРАГИДРОКСИТЕТРАГИДРОНАФТАЛИНА Российский патент 2019 года по МПК A61K9/08 A61K31/14 A61K31/167 A61P31/12 

Область техники

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и может быть использовано в производстве газообразных лекарственных форм препаратов для профилактики и терапии респираторных вирусных инфекций.

Уровень техники

По данным Министерства здравоохранения РФ, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) занимают первое место в структуре инфекционных заболеваний и составляют 80-90% всей инфекционной патологии. Ежегодная смертность от ОРВИ превышает смертность от туберкулеза и гепатита В.

Экономический ущерб от гриппа огромен - в РФ ежегодно он составляет 86% от экономических потерь, наносимых инфекционными заболеваниями [Онищенко Г.Г. Новости вакцинопрофилактики. Вакцинация. Информационный бюллетень, 2006, N3 (45), с. 2.] Очень значительны расходы на лечение - как самой инфекции, так и ее осложнений и связанных с ней обострений хронических болезней. Не меньшие потери общество несет в связи с неработоспособностью - заболеваниями как самих взрослых, так и вынужденным их отсутствием на работе в связи с заболеваниями детей [Таточенко В.К. О вакцинации против гриппа - Лечащий врач.]. Сезонная вспышка гриппа в России приносит прямых и косвенных убытков на сумму до 40 млрд. рублей.

Учитывая социально экономическую значимость и последствия, к которым приводят массовые заболевания острыми респираторными инфекциями, в частности, гриппом, разработка, изучение и внедрение в клиническую практику эффективных средств для профилактики и лечения этих заболеваний продолжает оставаться актуальной проблемой.

Как один из перспективных методов профилактики гриппа (особенно учитывая соотношение стоимость/эффективность) следует рассматривать применение назальных лекарственных препаратов диоксотетрагидрокси-тетрагидронафталина (далее «оксолина», «тетраксолина») которые не только блокируют включение вирусов в клетки-мишени (эпителий верхних дыхательных путей), но и оказывают выраженное вирулицидное действие в отношении вирусов гриппа А и В [Заславский И.В., Баландин И.Г., Кольцов В.Д. Влияние оксолина на синтез макромолекул в неинфицированных и инфицированных культурах клеток и на репродукцию вируса. - Вирусные ингибиторы и механизмы их действия - Рига, 1977. - С. 105-110.].

Химическая формула оксолина - C₁₀H₈O₆ (1,4-Диоксо-2,2,3,3-тетрагидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин). Субстанция содержит от 99,0% до 102,0% (в пересчете на безводное вещество) C₁₀H₈O₆. и представляет собой кристаллический порошок белого или белого с кремоватым или розоватым оттенком цвета со слабым специфическим запахом.

В таблице 1 представлены назальные лекарственные препараты оксолина, зарегистрированные в РФ.

Как видно по данным, представленным в таблице 1, на фармацевтическом рынке России оксолин в назальной форме присутствует только в виде мази. Концентрация оксолина в указанных лекарственных препаратах для назального применения составляет 0,25%. Все эти препараты являются мазями, содержащими в качестве вспомогательных веществ вазелиновое масло и вазелин. Поскольку все, указанные препараты имеют идентичный состав, любой из них может быть взят в качестве прототипа предлагаемого технического решения.

Препарат «Оксолин мазь назальная 0,25%» производства ОАО «Нижфарм», Россия (рег. номер Р N003085/01 от 04.12.2008) принят за прототип предлагаемого технического решения.

Препарат имеет следующий состав:

Таким образом, существующие в настоящее время на рынке РФ препараты оксолина для назального применения, представлены в виде мазей и являются препаратами на гидрофобных основах. Такие препараты не обеспечивают достаточный транспорт действующего вещества в клетки-мишени, и оказывают не достаточное местное противовирусное действие. Кроме того, для имеющихся на рынке РФ препаратов оксолина характерна некоторая химическая нестабильность, что может сопровождаться его распадом в процессе хранения и появлением розоватого оттенка мази [Отчет о сравнительном изучении эффективности антимикробного консервирующего действия препарата Оксолин спрей 0,25% / ООО «Научный центр разработок и внедрений (НЦРВ) - Харьков, 2013.]. Это признак того, что оксолин частично окисляется до изонафтазарина - метаболита, не обладающего противовирусной активностью.

Для устранения недостатков, существующих лекарственных форм, а так же для удобства их использования пациентами, авторами настоящего изобретения предложено создание лекарственных препаратов оксолина в форме спреев, которые позволят обеспечить высокую биодоступность действующих веществ [Интраназальное применение - перспекивный путь введения лекарственных препаратов. Режим досупа: http://www.antibiotic.ru/index.php?article=703.].

На отечественном рынке газообразные лекарственные формы оксолина (аэрозоли и спреи) не представлены. Из предшествующего уровня техники подобных лекарственных форм выявить не удалось.

Задачей настоящего изобретения является расширение перечня эффективных и удобных к применению противовирусных средств отечественного производства.

Техническим результатом (целью) изобретения, является создание противовирусной газообразной лекарственной формы оксолина (препарата Оксолин спрей назальный 0,25%) для назального применения, устойчивого к образованию примесей (в частности, содержания изонафтазарина - не более 1%) и удобного к применению.

Раскрытие изобретения.

При изготовлении препарата Оксолин спрей назальный 0,25% критическим аспектом, создающим риск для качества препарата, может быть разложение оксолина при растворении в ходе технологического процесса с образованием примесей, что сопровождается изменением цвета раствора.

Для решения указанной проблемы и достижения технического результата необходимо было решить следующие задачи:

1) выбрать стабилизатор оксолина;

2) подобрать состав неводных растворителей, обеспечивающий растворение оксолина в процессе производства и стабильность в процессе хранения;

3) подобрать состав основы спрея по результатам физико-химических и биофармацевтических исследований;

1. Выбор стабилизатора оксолина

При разработке состава препарата было исследовано влияние различных вспомогательных веществ на стабильность оксолина. Стабилизаторы выбирали по нескольким критериям:

- препарат должен быть стабилен до окончания срока годности;

- препарат не должны оказывать раздражающее действие на слизистую оболочку носа при применении.

В результате проведенных исследований в качестве стабилизатора был выбран лидокаина гидрохлорид в концентрации 0,025%. Препарат, содержащий лидокаина гидрохлорид в выбранной концентрации, достаточно стабилен и не вызывает жжение слизистой оболочки носа при применении.

На фиг. 1 представлена фотография образцов препарата Оксолин раствор 0,25% непосредственно после приготовления и через 2 суток хранения при температуре 60°C. В пробирке №1 - препарат непосредственно после приготовления (без лидокаина гидрохлорида). В пробирке №2 - препарат, содержащий лидокаина гидрохлорид через 2 суток хранения при температуре 60°C, в пробирке №3 - препарат, не содержащий лидокаина гидрохлорид через 2 суток хранения при температуре 60°C.

Полученные образцы были проанализированы на наличие примеси изонафтазарина. В образце №1 непосредственно после приготовления примесь не обнаружена. В образцах, подвергшихся термообработке, был обнаружен изонафтазарин в концентрации 0,5% (образец с добавлением лидокаина гидрохлорида) и 2,0% (образец, не содержащий лидокаина гидрохлорид).

Таким образом, лидокаина гидрохлорид в выбранной концентрации (0,025%) обеспечивает стабильность оксолина в процессе хранения.

2. Выбор неводных растворителей

В качестве основного компонента основы разрабатываемого препарата использовали гидрофобный растворитель изопропилмиристат, который при нанесении на слизистую оболочку носа оказывает смягчающее действие и не вызывает чувства жжения.

Поскольку оксолин не растворим в изопропилмиристате, в состав препарата был введен этанол, в котором легко растворим оксолин: 1 г оксолина растворяется в 4 мл этанола (96%), а этанол, в свою очередь, хорошо растворим в изопропилмиристате. Необходимо было подобрать такую концентрацию этанола, которая была бы не только достаточна для растворения действующего вещества и стабилизатора, но и обеспечивала растворенное состояние этих веществ при введении спиртового раствора в изопропилмиристат.

Для выбора концентрации этанола (96%) был наработан ряд образцов, в которых варьировали концентрацию этанола (96%) от 4,0% до 6,5% с шагом 0,5%. Приготовленные растворы содержали 0,25% оксолина, 0,025% лидокаина гидрохлорида и изопропилмиристат до 100,0%. Растворы готовили при температуре ~ 25°C. В изопропилмиристат вводили раствор оксолина и стабилизатора в определенном количестве этанола (96%). Результаты наблюдений:

- 4,0 г этанола (96%) - выпадает осадок;

- 4,5 г этанола (96%) - стойкая опалесценция;

- 5,0 г и 5,5 г этанола (96%) - опалесценция, которая исчезает при перемешивании;

- 6,0 г и 6,5 г этанола (96%) - прозрачный бесцветный раствор.

Следует отметить, что при температуре 10°C опалесценция в растворах, содержащих 5,0 г и 5,5 г этанола (96%) не исчезает при перемешивании. Кроме того, при пониженной температуре очень слабая опалесценция появляется в образце, содержащем 6,0 г этанола (96%).

Основываясь на полученных результатах, для дальнейших исследований готовили растворы, содержащие 6,5 г этанола (96%).

Необходимо было исследовать влияние воды, содержащейся в этаноле на физическую стабильность препарата. Были наработаны образцы, в которые был введен этанол с разным содержанием воды. Состав образцов приведен в таблице 2.

При введении в изопропилмиристат раствора оксолина и лидокаина гидрохлорида в этаноле 92% о/о раствор расслаивается сразу после приготовления.

Образец, содержащий этанол 94,1% о/о, расслаивается через 2 суток после приготовления.

Образцы, содержащие этанол с концентрацией 96,2% о/о и выше не расслаиваются.

Таким образом, содержание воды в субстанции этанола более 3,8% о/о (4,8% м/м) может оказаться критическим для стабильности препарата. При наработке препарата необходимо использовать этанол, содержащий не менее 96,3% основного вещества.

3. Состав основы разрабатываемого препарата.

В результате проведенных исследований был выбран состав препарата Оксолин спрей назальный 0,25%, который приведен в таблице 3.

Препарат выдается из флакона через насадку-распылитель в виде аэрозольной струи, представляющей собой диспергированные в воздухе жидкие частицы.

Желтый цвет препарат приобретает вследствие образования примеси изонафтазарина. В соответствие с техническим результатом изобретения в препарате допускается не более 1% изонафтазарина. На фиг. 2 представлены фотографии растворов изонафтазарина с концентрацией от 0% до 1,50% от номинального содержания оксолина в препарате. Как видно по данным, представленным на фиг. 2, изонафтазарин в максимально допустимой концентрации (1,00%) придает препарату желтое окрашивание.

Таким образом, содержание изонафтазарина (примесь) в 4х растворах из 5, указанных на фиг. 2, является допустимым.

Так же, для подтверждения эффективности препарата были проведены следующие исследования:

Исследование осмотической активности

Изопропилмиристат, входящий в состав разрабатываемого препарата в концентрации - 93%, - гидрофобное вещество, которое не поглощают воду, при этом изопропилмиристат является пенетратором лекарственных веществ при местном применении, не являясь при этом осмотически активным компонентом [Handbook of Pharmaceutical Excipients: Sixth Edition / Ed. by Raymond С Rowe, Paul J Sheskey and Marian E Quinn. - Washington / London: Amer. Pharm. Association / The Pharm. Press, 2009. - 888 p.].

Это объясняет незначительную осмотическую активность разрабатываемого препарата (см. фиг. 3 и табл. 4). Препарат поглощает около 4%.

Такой препарат не будет оказывать пересушивающее и местнораздражающее действие на слизистую оболочку носа.

Процессом противоположным диффузии воды в камеру с препаратом является высвобождение действующего вещества из препарата в камеру с диализатом. Разрабатываемый препарат должен обеспечивать пенетрацию и эффективное противовирусное действие оксолина, поэтому было изучено высвобождение оксолина из разработанного препарата и из препарата взятого в качестве прототипа «Оксолин мазь назальная 0,25%» (ОАО «Нижфарм») через полупроницаемую мембрану в опытах in vitro. Результаты исследований представлены в таблице 5 и на фиг. 4.

Как видно по данным, представленным в таблице 5 и на фиг. 4, в первые 30 мин из разработанного препарата высвобождается около 30% оксолина, после чего высвобождение несколько замедляется. В следующие 5,5 часов наблюдается равномерное высвобождение оксолина. К 6 часу из препарата высвобождается около 70% оксолина.

По кинетике и степени высвобождения оксолина из спрея разработайный препарат имеет существенные преимущества перед препаратом «Оксолин мазь назальная 0,25%» на гидрофобной вазелиновой основе (ОАО «Нижфарм», Россия). Из гидрофобной основы оксолин практически не высвобождается - через 6 ч высвобождается около 1% (фиг. 4).

Ниже представлено краткое описание технологического процесса:

Приготовление спиртового раствора (стадия 1)

В реактор для приготовления растворов последовательно загружают предварительно отвешенные спирт этиловый ректификованный и лидокаина гидрохлорид. В реакторе для приготовления растворов перемешивают до полного растворения лидокаина гидрохлорида.

В реактор для приготовления растворов загружают предварительно отвешенный оксолин, перемешивают до полного растворения оксолина.

Полученный спиртовый раствор используют на стадии 2.

Приготовление промежуточной продукции (стадия 2).

В реактор-гомогенизатор загружают предварительно отвешенный изопропилмиристат, после чего в реактор-гомогенизатор количественно переносят спиртовый раствор со стадии 1. В реакторе-гомогенизаторе перемешивают смесь до получения однородного раствора.

раствор из реактора фильтруют через вакуумный фильтр в реактор-сборник, который герметично закрывают.

Дозирование и укупорка флаконов (стадия 3).

Раствор дозируют по 9 г во флаконы оранжевого стекла с винтовой горловиной.

Заполненные флаконы укупоривают крышками с тефлоновыми пробками.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает газообразную лекарственную форму препарата для профилактики и терапии респираторных вирусных инфекций. Лекарственная форма выполнена в виде назального спрея, включающего действующее вещество диоксотетрагидрокситетрагидронафталин и вспомогательные вещества: лидокаина гидрохлорид, спирт этиловый ректификованный, изопропилмиристат. Препарат в форме спрея обеспечивает высокую биодоступность действующих веществ. 4 ил., 5 табл.

Лекарственная форма диоксотетрагидрокситетрагидронафталина (оксолина), содержащая активное вещество в количестве 0,25% и вспомогательные вещества: лидокаина гидрохлорид, спирт этиловый, изопропилмиристат, отличающаяся тем, что лекарственная форма выполнена газообразной, в виде спрея для назального применения, и имеет следующий состав (г/100 г):

Оксолин 0,250 (в пересчете на 100% безводное вещество) Лидокаина гидрохлорид 0,025 (в пересчете на 100% безводное вещество) Спирт этиловый ректификованный* 6,500 (*не менее 96,3%) Изопропилмиристат до 100 г