Способ получения N-(адамантан-1-ил)амидов Российский патент 2019 года по МПК C07C233/58 

Предлагаемое изобретение относится к области органического синтеза, в частности, к способу получения N-(адамантан-1-ил)амидов.

Одним из наиболее известных амидов является N-(адамантан-1-ил)ацетамид - предшественник биологически активных аминов, обладающих противомикробной и противовирусной активностью и используемых для лечения и профилактики гриппа, герпеса, воспаления легких и т.д. [Багрий Е.И. // Адамантаны. М: Наука, 1989, 264 с.; Krumkalns Е., Brindle R., Marshall F., Root. M. // J. Med. Chem., 1963, 6, 760; Ковтун В.Ю., Плахотник B.M. // Хим.-фарм. журн., 1987, 8, 931-940; Исаев С.Д., Юрченко А.Г., Исаева С.С.// «Физиол. активн. вещества» (Киев), 1983, 15, 3-15].

Для получения N-(адамантан-1-ил)амидов широко используют реакцию Риттера - взаимодействие нитрилов с адамантанолом-1. Катализатором процесса являются сильные минеральные кислоты, обычно используют концентрированную серную кислоту [Ritter J.J., Minieri P.P. // J. Am. Chem. Soc., 1948, 70. 4045-4548; D'Angelo J.G. // Synth. Commun., 2013, 43(23), 3224-3232; Dokli I., Gredicak M.// Eur. J. Org. Chem., 2015, 12, 2727-2732].

Так, в работе [D'Angelo J.G. // Synth. Commun., 2013, 43(23), 3224-3232] N-(адамантан-1-ил)ацетамид можно получить кипячением адамантанола-1 в ацетонитриле в присутствии избытка H₂SO₄. Выход амида составил 53%

Недостатки метода:

1. Использование в качестве катализатора большого количества агрессивной серной кислоты.

2. Низкий выход N-(адамантан-1-ил)ацетамида.

Синтез [Dokli I., Gredicak M.// Eur. J. Org. Chem., 2015, 12, 2727-2732] N-(адамантан-1-ил)бензамида осуществлен механохимической реакцией Риттера при комнатной температуре. Реакционную смесь, состоящую из адамантанола-1, бензонитрила и серной кислоты, загруженную в тефлоновый флакон, перемешивали в шаровой мельнице в течение 30 минут при 30 Гц. Выход амида составил 85%.

В работе [Martinez A.G., Alvarez R.M., Vilar Е.Т., Fraile A.G., Hanack M., Subramanian L.R. //. Tetrahedron Lett., 1989, 30(5), 581-582] установлено, что реакция адамантанола-1 с избытком ацетонитрила в присутствии ангидрида трифторметансульфокислоты (CF₃SO₂)₂O(Tf₂O) с последующим гидролизом приводит к N-(адамантан-1-ил)ацетамиду с выходом 98%.

Недостатки метода:

1. Труднодоступность и высокая стоимость ангидрида трифторметансульфокислоты (CF₃SO₂)₂O.

2. Двухстадийность процесса.

N-(Адамантан-1-ил)ацетамид с выходом 85% синтезирован по реакции адамантанола-1 с ацетонитрилом в присутствии CF₃COOH. В качестве источника адамантильного катиона наряду со спиртом (адамантанолом-1) может быть использован его трифторацетатный эфир, однако в этом случае реакция протекает с низким выходом. Так, при нагревании ацетонитрила с 1-Ad-OCOCF₃ в трифторуксусной кислоте в течение 15 часов выход амида составил 38%. [Плахотник В.М., Ковтун В.Ю., Яшунский В.Г.// Журн. орг. химии, 1982, 18(5), 1001-1005].

Недостатки метода:

1. Труднодоступность и высокая стоимость исходных реагентов (Ad-OCOCF₃, CF₃COOH).

2. Использование большого избытка трифторуксусной кислоты.

3. Низкий выход целевого продукта.

В работе [Polshettiwar V., Varma R.S. // Tetrahedron Lett., 2008, 49(16), 2661-2664] осуществлен синтез N-(адамантан-1-ил)амидов в условиях микроволнового облучения, в присутствии перфторированной сульфокислотной смолы Nafion NR50. Выход N-(адамантан-1-ил)бензамида составил 90%.

Недостатки метода:

1. Высокая стоимость Nafion NR50.

2. Невозможность масштабирования из-за использования микроволнового излучения.

Активными катализаторами синтеза N-(адамантан-1-ил)амидов по реакции адамантанола-1 с нитрилами являются ионные жидкости. Реакция в их присутствии проходит в относительно мягких условиях: 25-75°С в течение 15-20 мин и 18-24 ч. [Kalkhambkar R.G. //Tetrahedron Lett., 2011, 52(8), 867-871]. Выход N-(адамантан-1-ил)ацетамида в присутствии ионной жидкости [BMIM-SO₃H][OTf] достигает 84%, N-(адамантан-1-ил)пропанамида - 87%, N-(адамантан-1-ил)бензамида - 74%.

[BMIM-SO₃H][OTf]:[RCN] = 0.615-0.7:1

Адамантанол-1 реагирует с бензонитрилом под действием кислотных ионных жидкостей [NSPTEA][OTf], давая соответствующий амид с выходом 91% через 1 час [Jiang F. //Chem. Res. Chinese Universities, 2010, 26(3), 384-388].

Недостатки методов:

1. Дороговизна ионных жидкостей, используемых в стехиометрическом количестве или в избытке.

2. Реакция проводится в среде уксусной кислоты, которая является прекурсором.

N-(Адамантан-1-ил)ацетамид с умеренным выходом (48%) можно получить кипячением адамантанола-1 в ацетонитриле под действием ионообменной смолы Амберлист-15 [D'Angelo J.G. // Synth. Commun., 2013, 43(23), 3224-3232].

Высокоэффективным катализатором амидирования адамантанола-1 нитрилом является додекавольфрамфосфорная кислота (H₃PW₁₂O₄₀) [Firouzabadi Н. Catal Commun., 2007, 9(4), 529-531]. В частности, при использовании в качестве катализатора H₃PW₁₂O₄₀ выход N-(адамантан-1-ил)бензамида составил 99%.

N-(Адамантан-1-ил)ацетамид можно получить кипячением адамантанола-1 в ацетонитриле под действием поли-3,4-этилендиокситиофентрифторсульфата. Выход амида составил 83% [D'Angelo J.G. // Synth. Commun., 2013, 43(23), 3224-3232].

В работе [Lakouraj М.М., Mokhtary М. // Monatsh. Chem., 2009, 140(1), 53-56] синтез N-(адамантан-1-ил)ацетамида с выходом 60% из адамантанола-1 и ацетонитрила осуществлен в присутствии комплекса поливинилпирролидона с трифторидом бора (PVPP-BF₃).

Недостатки методов:

1. Труднодоступность катализаторов: PVPP-BF_3, PEDOT, H₃PW₁₂O₄₀

2. Низкий выход целевого продукта 48-60%.

N-(Адамантан-1-ил)амиды по реакции адамантанола-1 с нитрилами (CH₃CN, CH₂=CHCN, PhCN) синтезированы в среде жидкой двуокиси серы SO₂ в реакторе под давлением в присутствии катализатора - трифлата индия In(OTf)₃. Выход N-(адамантан-1-ил)ацетамида достигает 86%, N-(адамантан-1-ил)акриламида 83%, N-(адамантан-1-ил)бензамида - 96% [Posevins D. // Eur. J. Org. Chem., 2016(7), 1414-1419].

В работе [Yaragorla S. // Tetrahedron Lett., 2014 55(33), 4657-4660] синтезирован ряд адамантиламидов по реакции Риттера из адамантанола-1 и соответствующего нитрила под действием Ca(OTf)₂ и Bu₄NHF₆ в присутствии воды при 140°С. Продуктами реакции являются N-(адамантан-1-ил)ацетамид, N-(адамантан-1-ил)бензамид, N-(адамантан-1-ил)акриламид, полученные с выходами 92, 90, 92%, соответственно.

Трифлат висмута, взятый в избытке катализирует амидирование адамантанола-1 бензонитрилом, давая N-(адамантан-1-ил)бензамид с выходом 91% [Callens Е.// Tetrahedron Lett., 2006, 47(49), 8699-8701].

Недостатки метода:

1. Труднодоступность катализаторов - трифторметаносульфонатов (трифлатов) кальция, индия, висмута

2. Необходимость применения сжиженного SO₂.

3. Продолжительность реакции составляет 17-24 ч.

Взаимодействием адамантанола-1 с ацетонитрилом под действием Ca(HSO₄)₂ при 80°С в течение 1,5 ч, получают N-(адамантан-1-ил)ацетамид с выходом 91%. [Niknam K. // J. Iranian Chem. Soc., 2007, 4(2), 199-204].

Недостатки метода:

1. Ca(HSO₄)₂ используют в стехиометрии.

В работе [Jefferies L.R., Cook S.P. // Tetrahedron, 2014, 70(27-28), 4204-4207] N-(адамантан-1-ил)ацетамид получен с использованием в качестве катализатора гексафторстибата серебра AgF₆Sb.

Недостатки метода:

1. Использование дорогостоящего катализатора - гексафторстибата серебра AgSbF₆

2. Дихлорэтан является сильным наркотическим веществом, оказывающим на человека канцерогенное действие

В работах [Джемилев У.М., Хуснутдинов Р.И., Щаднева Н.А., Хисамова Л.Ф. / Пат. RU №2448953 (2012); Хуснутдинов Р.И., Щаднева Н.А., Маякова Ю.Ю., Хисамова Л.Ф., Джемилев У.М. // Журн. орг. химии, 2011, Т. 47, No. 11, 1650-1653] реакцией адамантанола-1 с ацетонитрилом в присутствии воды под действием марганецсодержащих катализаторов, активированных бромистоводородной кислотой (HBr) при 100-120°С в течение 5-6 часов при мольном соотношении [1-AdOH]:[CH₃CN]:[H₂O]:[Mn₂(СО)₁₀]:[HBr] = 100:800:100:1÷3:1÷3 синтезирован N-(адамантан-1-ил)ацетамид. В качестве Mn-содержащих катализаторов были использованы Mn(ОАс)₂, Mn(асас)₃, Mn(СО)₁₀. В оптимальных условиях при конверсии адамантанола-1 95% единственным продуктом реакции является N-(адамантан-1-ил)ацетамид.

На основании сходства по трем признакам (исходные реагенты - адамантанол-1 и ацетонитрил, образование в результате реакции N-(адамантан-1-ил)ацетамида) за прототип взят метод взаимодействия адамантанола-1 с ацетонитрилом в присутствии воды и марганецсодержащих катализаторов, активированных бромистоводородной кислотой [Джемилев У.М., Хуснутдинов Р.И., Щаднева Н.А., Хисамова Л.Ф. / Пат. RU №2448953 (2012)].

Прототип имеет следующие недостатки:

1. Дороговизна марганецсодержащих катализаторов: в частности стоимость 1 г самого активного катализатора Mn₂(СО)₁₀ составляет 65 евро (Каталог Aldrich, 2015-2016 г.).

2. Использование в качестве промотора бромистоводородной кислоты (HBr).

Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения N-(адамантан-1-ил)амидов.

Авторами предлагается способ получения N-(адамантан-1-ил)амидов, не имеющий указанных недостатков.

Сущность способа заключается во взаимодействии адамантанола-1 с нитрилами (ацетонитрил, пропионитрил, бензонитрил, акрилонитрил, орто-толилнитрил, валеронитрил, бензилцианид) в присутствии катализатора CuBr₂ при 130-150°С в течение 6-8 часов при мольном соотношении [CuBr₂]:[1-AdOH]:[RCN] = 1-10:100:100-300. Оптимальными для проведения реакции являются следующие соотношения катализатора и реагентов [CuBr₂]:[1-AdOH]:[RCN] = 10:100:300, при температуре 150°С в течение 8 ч. В этих условиях выходы N-(адамантан-1-ил)пропанамида, N-(адамантан-1-ил)акриламида, N-(адамантан-1-ил)бензамида, N-(адамантан-1-ил)-2-метилбензамида, N-(адамантан-1-ил)валероамида %, N-(адамантан-1-ил)бензиламида составили 92-99%. Синтез проводят в атмосфере аргона.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа.

1. Для получения N-(адамантан-1-ил)ацетамида из адамантанола-1 и ацетонитрила в присутствии воды используются медьсодержащий катализатор, без участия бромистоводородной кислоты и воды.

Преимущества предлагаемого метода.

1. Доступность и дешевизна исходных реагентов и катализатора.

2. Упрощение технологии в целом за счет отказа от применения сильных кислот.

3. Высокая селективность.

4. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.

Строение полученных N-(адамантан-1-ил)амидов доказано методами ЯМР, масс-спектрометрии, а также сравнением с известными образцами и литературными данными.

ПРЕДЛАГАЕМЫЙ СПОСОБ ПОЯСНЯЕТСЯ ПРИМЕРОМ:

ПРИМЕР 1. Общая методика.

Реакцию проводили в стеклянной ампуле объемом 10 мл, помещенной в микроавтоклав из нержавеющей стали объемом 17 мл, при регулируемом нагреве. В ампулу под аргоном загружали 0.0294 г (0.132 ммоль) CuBr₂, 0.2 г (1.32 ммоль) 1-AdOH, 0.16 г (3.96 ммоль) ацетонитрила. Запаянную ампулу поместили в автоклав, автоклав герметично закрыли и нагревали при 150°С в течение 8 часов. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали Nа₂СО₃ и фильтровали через бумажный фильтр. Растворитель отогнали, остаток перекристаллизовали в гексане.

ПРИМЕРЫ 2-14. Аналогично примеру 1. Результаты приведены в таблице.

N-(Адамантан-1-ил)ацетамид

Выход 99%. Белые кристаллы, Т_пл.=147-148°С (Т_пл.=147-149°С [Shokova Е., Mousoulou T., Luzikov V., Kovalev V. // Synthesis. 1997, 1034]). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., TMS): 51,86 (С¹); 41,65 (С^2,8,9) 29,44 (С^3,5,7); 36,36 (С^4,6,10); 169,23 (С=O); 24,74 (СН₃). Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., TMS): 2,09 (м, 3Н, С^2,8,9); 2,01 (м, 3Н, С^3,5,7); 1,70 (м, 3Н, С^4,6,10); 5,14 (уш.с., NH), 1,92 (с, 3Н, -СН₃). Масс-спектр, m/z (J_отн (%)): 193 [М⁺], 193 (45), 136 (100), 94 (50), 92 (13), 91 (11), 79 (12), 77 (11), 43 (25), 41 (18), 40 (60).

N-(Адамантан-1-ил)пропанамид

Выход 99%. Белые кристаллы, Т_пл.=110-111°С (Т_пл.=104,8°С [Olah G.А. // J. Org. Chem., 1980, 45(17), P. 3532]). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., TMS): 51,62 (С¹); 41,69 (С^2,8,9) 30,63 (С^3,5,7); 36,38 (С^4,6,10); 172,92 (С=O); 9,89 (СН₃), 29,45 (СН₂). Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., TMS): 1,99 (уш.с., 3Н, С^2,8,9); 2,06 (уш.с., 3Н, С^3,5,7); 1,67 (уш.с., 3Н, С^4,6,10); 5,18 (уш.с., NH), 1,10 (т, 3Н, СН₂-СН₃), 2,11 (кв, 2H, CH₂-СН₃). Масс-спектр, m/z (J_отн (%)): 207 [M⁺], 207 (62), 150 (100), 135 (52), 114 (12), 94 (70), 93 (20), 79 (19), 58 (17), 57 (26), 41 (22).

N-(Адамантан-1-ил)акриламид

Выход 98%. Белые кристаллы, Т_пл.=148-149°С (Т_пл.=145-147°С [Shokova Е., Mousoulou T., Luzikov V., Kovalev V.// Synthesis. 1997, 1034]). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., TMS): 51,07 (С¹); 41,61 (С^2,8,9) 29,43 (С^3,5,7); 36,35 (С^4,6,10); 164,50 (С=O); 125,51 (СН=СН₂); 132,18 (СН=СН₂). Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., TMS): 2,07 (с, 3Н, С^2,8,9); 2,11 (с, 3Н, С^3,5,7); 1,71 (с, 3Н, С^4,6,10); 5,24 (уш.с., NH), 6,03 (м, 1H, СН=СН₂), 5.58 (д.д., J₁=1 Гц, J₂=10.2 Гц, СН=СН₂), 6.23, (д.д, J₁=1.1 Гц, J₂=16.8 Гц, СН=CH₂). Масс-спектр, m/z (J_отн (%)): 205 [М⁺], 205 (50), 177 (13), 149 (14), 148 (100), 112 (18), 94 (35), 73 (19), 55 (43), 41 (17), 40 (40).

N-(Адамантан-1-ил)бензамид

Выход 99%. Белые кристаллы, Т_пл.=147-148°С (Т_пл.=148-149°С [Исаев С.Д. // Журн. орг. химии, 1985, 21(1), с. 114]). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., TMS): 52,27 (С¹); 41,66 (С^2,8,9) 29,50 (С^3,5,7); 36,39 (С^4,6,10); 136,03 (С^1' аром.); 126,73 (С^2',6' аром.) 128,43 (С^3',5' аром.); 131,01 (С^4' аром.); 166,64 (С=O); Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., TMS): 2,13 (с, 3Н, С^2,8,9); 2,13 (с, 3Н, С^3,5,7); 1,73 (с, 3Н, С^4,6,10); 7,72 (д, 2Н, С^2',6' аром.) 7,39 (т, 2Н, С^3',5' аром.); 7,46 (т, 1Н, С^4' аром.); 5,88 (уш.с., NH). Масс-спектр, m/z (J_отн (%)): 255 [М⁺], 255 (47), 254 (14), 199 (17), 198 (93), 105 (100), 92 (12), 79 (11), 77 (70), 51 (9), 41 (13).

N-(Адамантан-1-ил)-2-метилбензамид

Выход 98%. Т_пл.=148-149°С. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., TMS): 19.61 (СН₃); 52.47 (С¹); 29.51 (С^3,5,7); 36.38 (С^4,6,10); 41.73 (С^2,8,9), 125.63 (С⁵ аром.); 126.44 (С⁶ аром.); 135.45 (С² аром.); 129.34 (С³ аром.); 130.79 (С⁴ аром.); 138.00 (С¹ аром.); 169.45 (С=O); Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., TMS): 2.44 (с, 3Н, С^2,8,9); 2.14 (с, 3Н, С^3,5,7); 1.71 (с, 3Н, С^4,6,10); 7.29 (м, 1Н, С³ аром.) 7.29 (м, 1Н, С⁴ аром.); 7.20 (м, 1Н, С⁵ аром.); 7.33 (д, 1H, С⁶ аром., J=7.4); 2.57 (с, 3Н, СН₃); 5.45 (уш.с., NH). Масс-спектр, m/z (J_отн (%)): 269 [M⁺], 269 (33), 254 (8), 212 (38), 135 (53), 119 (100), 93 (11), 91 (56), 79 (9), 65 (17), 41 (10).

N-(Адамантан-1-ил)-валероамид

Выход 94%. Белые кристаллы, Т_пл.=89-90°С. Спектр ЯМР, ¹³С (δ, м.д., TMS): 51.61 (С¹); 29.88 (С^3,5,7); 36.36 (С^4,6,10); 41.63 (С^2,8,9), 172.35 (С=O); 13,82 (СН₃), 22,29 (СН₂СН₃), 27,93 (СН₂ СН₂СН₃), 37,44 (СН₂СН₂СН₂СН₃). Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., TMS): 1.95 (с, 3Н, С^2,8,9); 2.01 (м, 3Н, С^3,5,7); 1.63 (с, 3Н, С^4,6,10); 5.32 (уш.с., NH); 0.87 (т, 3Н, СН₃, J=4); 1.28 (м, 2Н, СН₂СН₃), 1,53 (м, 2Н, СН₂ СН₂СН₃); 2.03 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₂СН₃). Масс-спектр, m/z (J_отн (%)): 235 [М⁺], 235 (5), 194 (12), 193 (100), 178 (25), 135 (58), 94 (57), 93 (17), 79 (13), 57 (16), 41 (19).

N-(Адамантан-1-ил)-бензиламид

Выход 92%. Белые кристаллы, Т_пл.=180-182°С (Т_пл.=182-183°С [Плахотник В.М., Ковтун В.Ю., Яшунский В.Г.// Журн. орг. химии, 1982, т. 18, №5, 1001-1005]). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., TMS): 44.96 (СН₂); 51.89 (С¹); 29.40 (С^3,5,7); 36.31 (С^4,6,10); 41.48 (С^2,8,9), 128.87 (С⁵ аром.); 129.29 (С⁶ аром.); 129.29 (С² аром.); 128.87 (С³ аром.); 127.08 (С⁴ аром.); 135.59 (С¹ аром.); 170.02 (С=O); Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., TMS): 1.94 (с, 3Н, С^2,8,9); 2.05 (с, 3Н, С^3,5,7); 1.66 (с, 3Н, С^4,6,10); 7.34 (м, 1Н, С^3,5 аром.); 7.30 (м, 1Н, С⁴ аром.); 7.26 (д, 1Н, С^2,6 аром.); 3.49 (с, 3Н, СН₂); 5.14 (уш.с., NH). Масс-спектр, m/z (J_отн (%)): 269 [М⁺], 269 (5), 137 (12), 135 (100), 108 (10), 94 (8), 93 (18), 92 (31), 91 (24), 79 (13), 67 (6).

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-(1-адамантан-1-ил)амидов указанной ниже структуры, где R=Me, Et, CH₂=CH, Ph, o-MeC₆H₄ н-Bu, Bn каталитическим взаимодействием адамантанола-1 с нитрилами, отличающемуся тем, что в качестве нитрилов используют ацетонитрил, или пропионитрил, или бензонитрил, или акрилонитрил, или орто-толилнитрил, или валеронитрил, или бензилцианид, реакцию проводят в присутствии катализатора CuBr₂ при 130-150°C в течение 6-8 часов при мольном соотношении [CuBr₂]:[1-AdOH]:[RCN] - 10:100:100-300 в атмосфере аргона. Технический результат: разработан новый способ получения N-(1-адамантан-1-ил)амидов, предшественников биологически активных аминов, отличающийся доступностью и дешевизной исходных реагентов и катализатора, упрощенной технологией и высокой селективностью. 1 табл., 14 пр.

Способ получения N-(1-адамантан-1-ил)амидов

где R=Me, Et, CH₂=CH, Ph, o-MeC₆H₄ н-Bu, Bn,

каталитическим взаимодействием адамантанола-1 с нитрилами, отличающийся тем, что в качестве нитрилов используют ацетонитрил, или пропионитрил, или бензонитрил, или акрилонитрил, или орто-толилнитрил, или валеронитрил, или бензилцианид, реакцию проводят в присутствии катализатора CuBr₂ при 130-150°C в течение 6-8 часов при мольном соотношении [CuBr₂]:[1-AdOH]:[RCN] - 10:100:100-300 в атмосфере аргона.