Лекарственное средство, содержащее пентозанполисульфат натрия, для использования в лечении обструкции выходного отверстия мочевого пузыря и/или симптомов нижних мочевых путей Российский патент 2019 года по МПК A61K31/737 A61K31/726 A61K31/18 A61K31/4045 A61K31/495 A61K47/00 A61K9/20 A61K9/48 A61P13/02 

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Нижеследующее описание конкретно описывает настоящее изобретение и способ его осуществления.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей пентозанполисульфат натрия и альфа-адренергических блокаторов. Настоящее изобретение также относится к использованию комбинации, содержащей пентозанполисульфат натрия, для лечения обструкции выходного отверстия мочевого пузыря и/или симптомов нижних мочевых путей.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ И ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

СНМП (симптомы нижних мочевых путей) у пациентов, кроме недержания мочи при напряжении, хронической задержки мочи (симптомы, которые могут быть вызваны анатомическим обструктивным поражением), и симптомы, вызванные некоторыми неврологическими заболеваниями, могут рассматриваться как случаи уретрита, цистита, ИМП, уретрального синдрома и синдрома болезненного мочевого пузыря. В некоторых случаях местный осмотр, ультрасонография, посев мочи и цистоуретроскопия могут помочь в диагностике, но во многих случаях причина СНМП остается необъяснимой. В связи с часто получаемыми нормальными результатами регулярно проводимых исследований, таких как ультрасонография, обзорная урография, посев мочи и рутинная микроскопия и т.д., у многих пациенток постоянно ошибочно диагностируют ИМП, даже при отсутствии признаков инфекции, и лечение им проводят лишь антибиотиками. Таким хроническим или рецидивирующим СНМП, как, например, учащенное мочеиспускание, императивный позыв к мочеиспусканию, дизурия, дискомфорт в надлобковой области, затрудненное мочеиспускание в начале, вялая струя, ощущение неполного опорожнения и т.д. без признаков инфекции, дается термин «уретральный синдром» или «уретральный болевой синдром», или «синдром раздраженного мочевого пузыря». Это - группа СНМП, которая обычно встречается у женщин на протяжении их репродуктивного возраста. Женский простатит - еще одна концепция, которая объясняет наличие СНМП у женщин. Наличие специфического иммуногистохимического окрашивания для простатического специфического антигена (ПСА) подтвердило мнение о том, что женские парауретральные железы являются гомологами мужской предстательной железы.

У некоторых женщин с уретральным синдромом болезненная чувствительность в передней стенки влагалища и купирование симптомов, благодаря антибиотикам, направленными на лечение различных видов хламидий, паразитирующих у человека (наиболее распространенный микроорганизм, извлекаемый из передней уретры), указывают на женский простатит как на причину СНМП. Не смотря на разнообразие предложенных этиологий, окончательную причину еще предстоит доказать.

Ссылка: - Epidemiology, perception and treatment of females presenting with lower urinary tract symptoms at a government hospital in central India; Dr. Gupta Shilpi et. al, the internet journal of surgery, Volume 21, Number 1. LUTS (lower urinary tract symptoms) in Men. У мужчин распространены симптомы нижних мочевых путей (СНМП), которыми страдают до 78% населения старших возрастов. Наиболее распространенными СНМП являются учащенное мочеиспускание, императивный позыв к мочеиспусканию, затрудненное начало мочеиспускания, вялая струя и ноктурия. До недавнего времени констелляция симптомов обструкции и симптомов раздражения, наблюдаемых у стареющих мужчин, называлась простатизмом. Однако в последние годы эти проявления предпочитают именовать термином «СНМП», вместо того, чтобы попытаться поставить диагноз на основе сочетания симптомов. Поскольку патофизиология СНМП - многофакторная, он недостаточно хорошо охарактеризована. Традиционно, симптомы нижних мочевых путей у мужчин связывали с обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря, вызванной доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Однако недавние исследования не выявили существенной корреляции СНМП с обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря. Кроме того, симптомы мочевых путей могут быть вызваны другими нозологическими формами и, как было показано, также присутствуют и у женщин. Таким образом, термин «СНМП» или дисфункция нижних мочевых путей было предложено использовать, когда симптомы не обязательно характерны для предстательной железы. Степень тяжести СНМП лучше всего оценивать количественно с использованием количественных симптоматических показателей, включая индекс симптомов Американской урологической ассоциации (AUA) и Международной системы суммарной оценки заболеваний предстательной железы или IPSS. О распространенности СНМП, в основном измеренных IPSS, сообщалось из Соединенных Штатов, Соединенного Королевства, Канады, Австралии и ряда других стран. Недавно из Японии сообщили о взаимосвязи ноктурии у мужчин с симптомами нижних мочевых путей, вызванных ДГПЖ, с Международной системой суммарной оценки заболеваний предстательной железы.

Ссылка: - Causes of lower urinary tract symptoms (LUTS) in adult Indian males; Year: 2004 | Volume: 20 | Issue: 2 | Page: 95-100, С Nagweshwar Rao et. Al. Indian Journal of Urology.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) - это состояние, которое влияет на предстательную железу у мужчин. ДГПЖ является патологическим состоянием, связанным со старением. У большинства мужчин в возрасте старше 50 лет имеется аденома предстательной железы. Рост предстательной железы модулируется эндокринными, нейроэндокринными, паракринными, аутокринными, интракринными и внеклеточными матричными факторами и межклеточными взаимодействиями. В настоящее время нет лекарств от ДГПЖ, и как только начинается рост предстательной железы, он зачастую продолжается до тех пор, пока не начнется лекарственная терапия.

Пентозанполисульфат натрия (ППН) используется во всем мире для местного, перорального и парентерального применения при различных показаниях, таких как геморрой, варикозное расширение вен, и проводится исследование остеоартрита, онкологии, вирусных инфекций, таких как ВИЧ, болезнь Крейтцфельда-Якоба. Он также обладает антивирусными и антигистаминными свойствами, а также вызывает ингибирование эластазы. Он также используется для лечения и профилактики артериосклеротических и тромботических сосудистых заболеваний. ППН обладает липолитическим эффектом и, следовательно, может использоваться для лечения гиперлипидемии. В настоящее время капсулы ППС в дозировки 100 мг принимают три раза в день для лечения интерстициального цистита. В нашей заявке на патент №, поданной 26 августа 2010 года, мы описали фармацевтическое средство для лечения диабетической нефропатии, причем комбинация содержит фармацевтически эффективное количество пентозанполисульфата натрия в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями, а также в нашей заявке на патент №1897/MUM/2010, поданной 29 декабря 2010 г., комбинацию с длительным высвобождением, обладающую терапевтической активностью против интерстициального цистита.

Таким образом, существует потребность в фармацевтического средства с терапевтической активностью для лечения BOO (обструкция выходного отверстия мочевого пузыря) и СНМП (симптомы нижних мочевых путей) с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или без нее.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1: Показывает кривую МТТ-теста для комбинации, содержащей пентозанполисульфат натрия и тамсулозина гидрохлорид.

Фигура 2: Показывает профиль распада для капсул пентозанполисульфата натрия в дозировке 100 мг.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описание конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения в настоящем документе максимально полно раскрывает общий характер вариантов осуществления настоящего изобретения, и другие специалисты могут, применяя текущие знания, легко модифицировать и/или адаптировать для различного применения такие конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, не выходя за рамки родового понятия, и, следовательно, такие адаптации и модификации следует понимать, и они должны быть поняты в значении и диапазоне эквивалентов раскрытых вариантов осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что используемая в настоящем документе фразеология или терминология предназначена для целей описания, а не для ограничения. Поэтому, хотя варианты осуществления настоящего изобретения в настоящем документе описаны в терминах предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, специалисты в данной области техники поймут, что варианты осуществления настоящего изобретения могут быть осуществлены на практике с модификацией в пределах сущности и объема вариантов осуществления настоящего изобретения, как описано в настоящем документе.

Авторы настоящего изобретения провели подробные исследования и обнаружили, что пентозанполисульфат натрия является высокоэффективным в лечении BOO (обструкция выходного отверстия мочевого пузыря) и СНМП (симптомы нижнего мочевого тракта) с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или без нее.

Настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей пентозанполисульфат натрия и альфа-адренергический блокатор для использования в лечении BOO (обструкция выходного отверстия мочевого пузыря) и/или СНМП (симптомы нижних мочевых путей). BOO (обструкция выходного отверстия мочевого пузыря) и/или СНМП (симптомы нижних мочевых путей) могут быть необязательно ассоциированы с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Альфа-адренергические блокаторы выбирают из группы тамсулозина гидрохлорида, нафтопидила, силодозина, альфузозина, теразозина, празозина, доксазозина, феноксибензамина, фентоламина, толазолина, тразодона, атипамезола, идазоксана, миртазапина, йохимбина.

Комбинация содержит пентозанполисульфат натрия в дозировке 100 мг в сочетании с тамсулозина гидрохлоридом в дозировке 0,2 или 0,4 мг или с силодозином в дозировке 4 мг или 8 мг, или с нафтопидилом в дозировке 25 мг в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут включать в себя наполнители/разбавители, которые могут быть использованы, включая карбонат кальция, двухзамещенный фосфорнокислый кальций, трикальцийфосфат, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния, натрия кроскармеллозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, декстриты, декстрин, декстрат, декстрозу, фруктозу, каолин, лактикол, безводную лактозу, моногидрат лактозы, мальтодекстрин, мальтозу, маннитол, сорбитол, крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, модифицированный прежелатинизированный крахмал, тапиоковый крахмал, пшеничный крахмал, сахарозу, прессованный сахар и сахарную пудру.

Комбинация пентозанполисульфата натрия и альфа-адренергического блокатора, обладающая терапевтической активностью против доброкачественной гиперплазии предстательной железы, комбинация, содержащая пентозанполисульфат натрия в дозировке 100 мг в комбинации с дутастеридом в дозировке 0,5 мг, финастеридом в дозировке 5 мг, тамсулозином в дозировке 0,2 или 0,4 мг, силодозином в дозировке 4 мг или 8 мг, или с нафтопидилом в дозировке 25 мг, или с алфузозином в дозировке 10 мг и с наполнителями/разбавителями в количестве от 10 процентов по массе до 40 процентов по массе в расчете на общую массу лекарственной формы.

Комбинация может быть выполнена в форме таблетки с длительным высвобождением в форме таблетка в таблетке или в форме таблетка в капсуле, содержащей пентозанполисульфат натрия в дозировке от 200 до 300 мг в комбинации с тамсулозина гидрохлоридом в дозировке 0,2 или 0,4 мг или с силодозином в дозировке 8 мг или 16 мг, или с нафтопидилом в дозировке 75 мг в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества также включают в себя ингибиторы, смазывающие вещества и глиданты, которые не препятствуют желаемой активности пентозанполисульфата натрия. Кроме того, наполнители, такие как карбонат кальция, двухзамещенный фосфорнокислый кальций, трикальцийфосфат, сульфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, декстраты, декстрин, декстрат, декстроза, фруктоза, каолин, лактикол, безводная лактоза, моногидрат лактозы, мальтодекстрин, мальтоза, маннитол, сорбитол, крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, модифицированный прежелатинизированный крахмал, тапиоковый крахмал, пшеничный крахмал, сахароза, прессованный сахар и сахарная пудра могут быть использованы, если требуется изменить размер лекарственной формы. Дополнительные ингредиенты, такие как носители, могут быть необходимы для солюбилизации или ускоренной доставки лекарств. Примерами ингибиторов являются метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиполиметилен, галактоманноза и альгинат натрия. Примерами смазывающих веществ являются стеариновая кислота, соли стеариновой кислоты, производные стеариновой кислоты, тальк, полиэтиленгликоли, поверхностно-активные вещества и воски. Глиданты и активаторы течения могут включать в себя производные диоксида кремния, тальк и кукурузный крахмал. При необходимости, цвета, которые могут быть добавлены, включают в себя красители и пигменты, обычно используемые в фармацевтических комбинациях, и, при необходимости, также могут быть добавлены природные и искусственные подсластители.

Предлагается комбинация, имеющая терапевтическую активность против доброкачественной гиперплазии предстательной железы, причем эта лекарственная форма представляет собой таблетку с длительным высвобождением в форме таблетка в таблетке или в форме таблетка в капсуле, содержащей пентозанполисульфат натрия в дозировке от 200 до 300 мг в комбинации с тамсулозина гидрохлоридом в дозировке 0,2 или 0,4 мг или с силодозином в дозировке 8 мг или 16 мг, или с нафтопидилом в дозировке 75 мг или с альфузозином в дозировке 10 мг, с ингибиторами в количестве от 50 процентов по массе до 80 процентов по массе в расчете на общую массу комбинации, со смазывающими веществами в количестве от 0,5 процентов по массе до 3 процентов по массе в расчете на общую массу комбинации и, при необходимости, с глидантами в количестве от 1 процента по массе до 3 процентов по массе и с активаторами течения и фармацевтически приемлемыми носителями, и другими вспомогательными веществами в расчете на общую массу комбинации.

Таблетка/капсула с длительным высвобождением по настоящему изобретению, содержащая от 200 до 300 мг пентозанполисульфата натрия, непрерывно высвобождает активный ингредиент, то есть, пентозанполисульфат натрия, в течение дня в комбинации с другим лекарственным средством и поддерживает стабильный уровень лекарственного средства в кровотоке.

Как выяснилось, исходя их свойств ППН, его использование в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы является идеальным. Фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению вызывала регрессию рубцевания и регрессию стабильных и пролиферативных поражений ткани предстательной железы. Рост предстательной железы модулируется эндокринными, нейроэндокринными, паракринными, аутокринными, интракринными и внеклеточными матричными факторами, и межклеточными взаимодействиями. Комбинация влияла, главным образом, на регуляцию внеклеточного матрикса. Комбинация также ингибировала активацию комплемента, антагонизировала связывание фактора роста и ингибировала ДНКазную активность, одновременно демонстрируя очень низкую частоту возникновения побочных эффектов.

ПРИМЕРЫ

Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его объем.

Пример 1

Клеточную линию фибробластов эмбриона мыши (NIH3T3) получили из Национального центра цитологии (NCCS) в Пуне и выращивали в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (DMEM), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS). Все клетки выдерживали в условиях: 370С, 5% CO2, 95% воздуха и 100% относительной влажности. Выдерживаемые культуры пересевали еженедельно, а культуральную среду меняли два раза в неделю.

Процедура обработки клеток.

Однослойные клетки отделяли трипсин-этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТК), чтобы приготовить суспензии отдельных клеток, и жизнеспособные клетки подсчитывали с использованием гемоцитометра и разбавляли средой с 5% FBS, чтобы получить конечную плотность 1×105 клеток/мл. 100 мкл клеточной суспензии высевали в каждый из 96-луночных планшетов с плотностью посева 10000 клеток/лунка и выдерживали, чтобы обеспечить прикрепление клеток в условиях: 370С, 5% CO2, 95% воздуха и 100% относительной влажности. Через 24 часа клетки последовательно обрабатывали концентрациями экстрактов. Экстракты сначала растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) и дополнительно разбавляли в бессывороточной среде для получения пяти концентраций. 100 мкл каждой концентрации добавляли в планшеты для получения конечных концентраций пентозанполисульфата натрия в дозировке 100 мг, тамсулозина гидрохлорида в дозировке 0,2 мг и тамсулозина гидрохлорида в дозировке 0,4 мг, в соотношениях 1:250, 1:500, 1:1000. Конечный объем в каждой лунке составлял 200 мкл, и планшеты инкубировали в условиях: 370С, 5% CO2, 95% воздуха и 100% относительной влажности в течение 48 часов. Среда, не содержащая образца, служила контрольной средой. Все добавленные концентрации выдерживали в трипликатах. Через 48 часов инкубирования в каждую лунку добавляли 15 мкл 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2, 5-дифенилтетразолия бромида (МТТ) (5 мг/мл) в физиологическом растворе с фосфатным буфером (PBS) и выдерживали в условиях 370°С в течение 4 часов. Затем среду с МТТ отбрасывали, и образовавшиеся кристаллы формазана солюбилизировали в 100 мкл ДМСО, а затем измеряли абсорбируемость при 570 нм с использованием микропланшетного ридера. Процент ингибирования клеток определяли по следующей формуле:

Процент ингибирования клеток=100-[Аобразец/Аконтроль]×100. Разведение пентозанполисульфата натрия и тамсулозина гидрохлорида готовили в соотношении 1:250, 1:500 и 1:1000, и результаты приведены ниже в таблице 1

Из результатов Таблицы 1 и Фигуры 1 можно сделать вывод, что разведение в соотношении 1:250 приводит к максимальному ингибированию 99%, что дополнительно мотивирует нас к тому, чтобы допустить комбинацию к доклиническим и клиническим испытаниям. Пентозанполисульфат натрия и тамсулозина гидрохлорид в отдельности не ингибируют рост фибробластов в клетке, как видно из кривой абсорбции, по сравнению с комбинацией пентозанполисульфата натрия и тамсулозина гидрохлорида, взятых в соотношении.

Исследования in vitro показывают, что комбинация пентозанполисульфата натрия и тамсулозина гидрохлорида в определенном соотношении приводит к ингибированию роста фибробластов в клетках, которые также являются основной причиной СНМП или обструкции выходного отверстия мочевого пузыря с ДГПЖ или без нее.

Таблица 2

Разведение для капсул пентозанполисульфата натрия в дозировке 100 мг

Способ приготовления капсул.

Тамсулозина гидрохлорид гранулируют со вспомогательными веществами, и получают таблетки после нанесения покрытия на тамсулозина гидрохлорид, чтобы получить модифицированные таблетки или таблетки с длительным высвобождением.

На следующем этапе пентозанполисульфат натрия смешивали в сухом виде в смесителе, и таблетку и смесь пентозанполисульфата натрия одновременно добавляли в аппарат, куда была добавлена таблетка в капсуле, регулируя массу смеси пентозанполисульфата в предлагаемой дозировке.

Получают лекарственное средство, причем каждая доза будет заключена капсулу, в которую включена смесь пентозанполисульфата натрия со вспомогательным веществом вместе с таблеткой тамсулозина гидрохлорида в дозировке либо 0,2 мг, либо 0,4 мг (таблетка в форме капсулы).

Изобретение относится к лекарственному средству, содержащему пентозанполисульфат натрия в дозировке 100 мг в сочетании с тамсулозина гидрохлоридом в дозировке 0,2 или 0,4 мг. Лекарственное средство изготовлено в форме таблетки в капсуле, при этом капсула включает пентозанполисульфат натрия с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и таблетку, которая содержит тамсулозин гидрохлорид. Лекарственное средство по изобретению приводит к ингибированию роста фибробластов в клетках и обладает терапевтической активностью для лечения обструкции выходного отверстия мочевого пузыря и симптомов нижних мочевых путей с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или без нее. 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 1 пр.

1. Лекарственное средство для лечения обструкции выходного отверстия мочевого пузыря и/или симптомов нижних мочевых путей, в том числе с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее пентозанполисульфат натрия в дозировке 100 мг в сочетании с тамсулозина гидрохлоридом в дозировке 0,2 или 0,4 мг, при этом лекарственное средство изготовлено в форме таблетки в капсуле, при этом капсула включает пентозанполисульфат натрия с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и таблетку, которая содержит тамсулозин гидрохлорид.

2. Лекарственное средство по п. 1, в котором фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества представляют собой наполнители, выбранные из группы, содержащей карбонат кальция, двухзамещенный фосфорнокислый кальций, трикальцийфосфат, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния, натрия кроскармеллозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, декстриты, декстрин, декстрат, декстрозу, фруктозу, каолин, лактикол, безводную лактозу, моногидрат лактозы, мальтодекстрин, мальтозу, маннитол, сорбитол, крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, модифицированный прежелатинизированный крахмал, тапиоковый крахмал, пшеничный крахмал, сахарозу, прессованный сахар и сахарную пудру.

3. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что его вводят один раз в день, два раза в день или три раза в день.