γ-ДИКЕТОНЫ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ WNT/β-КАТЕНИНОВОГО СИГНАЛЬНОГО ПУТИ Российский патент 2019 года по МПК C07D263/56 C07D311/58 C07D317/54 C07D319/18 C07D231/56 C07D333/54 C07D235/06 C07D401/06 C07D327/06 C07D339/08 C07D407/06 C07D409/06 C07D411/06 C07D413/06 C07D213/50 C07D307/80 C07D405/06 A61K31/33 A61P17/14 

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 61/768,033, поданной 22 февраля 2013, которая включена посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники

Данное изобретение относится к активаторам одного или более белков в пути Wnt, включая активаторы одного или более белков Wnt, и содержащим их композициям. Более конкретно, оно относится к применению γ-дикетонов или их солей или аналогов в лечении остеопороза и остеоартропатии; несовершенного костеобразования; дефектов костей; переломов костей; парадонтоза; отосклероза; заживления ран; заживления черепно-лицевых дефектов; онколитического заболевания костей; травматического повреждения головного или спинного мозга; атрофии мозга/неврологических расстройств, связанных с дифференциацией и развитием центральной нервной системы, включая Болезнь Паркинсона, удар, церебральные ишемические заболевания, эпилепсию, Болезнь Альцгеймера, депрессию, биполярное расстройство и шизофрению; ушных расстройств, таких как потерю волосковых клеток ушной улитки; глазных заболеваний, таких как возрастная дегенерация желтого пятна, диабетический отек желтого пятна или пигментная дистрофия сетчатки; и заболеваний, связанных с дифференциацией и ростом стволовых клеток, таких как потеря волос, заболевания, связанные с кровообразованием и заболеваний, связанных с регенерацией ткани.

Уровень техники

Wnt/β-катениновый сигнальный путь вовлечен во множество биологических процессов. Например, аномальная активация Wnt/β-катенинового пути приводит к нескольким фенотипам, включая развитие множества видов рака и заболеваний у человека, ведущее к аномальному развитию и функционированию стволовых клеток [Oncogene (2009), 28(21), 2163-2172; Cancer Cell (2008), 14(6), 471-484; American Journal of Pathology (2003), 162(5), 1495-1502]. Хроническая активация Wnt/β-катенинового сигнального пути вовлечена в развитие множества злокачественных образований у человека, включая синдром высокой костной массы, склеростеоз, карциномы прямой и ободочной кишки, печеночно-клеточные карциномы (ПКК), карциномы и меланомы яичников, матки, поджелудочной железы [BioEssays (1999) 21(12), 1021-1030; Cell (2000), 103(2), 311-320; Genes Dev. (2000), 14(15), 1837-1851]. Так как Wnt/β-катениновый путь вовлечен во множество процессов роста и развития, мутация белков, вовлеченных к Wnt/β-катениновую систему трансдукции сигналов также связана с другими заболеваниями человека, такими как аномалии в развитии, морфогенез волосяных фолликул, дифференциация стволовых клеток, образование костей и пролиферация клеток.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к способам повышения регенерации клеток или тканей у позвоночного пациента. Описание относится к способам повышения активности в стволовых клетках, клетках-предшественниках, мезенхимальных клетках-предшественниках/стволовых клетках и/или дифференцированных клетках эмбриона и/или взрослого человека in vivo у позвоночного пациента. Описание также относится к способам повышения регенерации клеток или тканей у позвоночного пациента введением позвоночному пациенту, нуждающемуся в таком введении, соединения формулы I, II, III, IIIa, IIIb и/или IV и повышением популяции стволовых клеток, клеток-предшественников и/или дифференцированных клеток у позвоночного пациента по сравнению с популяцией стволовых клеток, клеток-предшественников и/или дифференцированных клеток у позвоночного пациента до лечения. Повышение популяции стволовых клеток, клеток-предшественников или дифференцированных клеток у позвоночного пациента может быть результатом одного или более из пролиферации клеток, клеточной направленности, снижения апоптоза, самообновления и повышенной выживаемости клеток.

В одном варианте, регенерация клеток или тканей может происходить в тканях включающих, но не ограниченных ими, кости, хондроциты/хрящи, мышцы, скелетные мышцы, сердечные мышцы, клетки поджелудочной железы, клетки эндотелия, клетки сосудистого эндотелия, жировые клетки, печень, кожу, соединительные ткани, кроветворные стволовые клетки, клетки новорожденных, клетки пуповинной крови, клетки печени эмбриона, клетки взрослых, клетки костного мозга, клетки периферийной крови, эритроидные клетки, гранулоциты, макрофаги, гранулоциты-макрофаги, B клетки, T клетки, мультипотентные типы колоний смешанного типа, эмбриональные стволовые клетки, мезенхимальные предшественники/стволовые клетки, мезодермальные предшественники/стволовые клетки, нервные предшественники/стволовые клетки или нервные клетки. Позвоночным может быть млекопитающее, птица, рептилия, амфибия, плавниковые или хрящевые.

В одном варианте, в данном изобретении представлена композиция для профилактики или снижения потери волос и/или для стимулирования роста волос или повторного роста у пациента, где композиция содержит соединение формулы I, II, III, IIIa, IIIb и/или IV.

В одном варианте, в данном изобретении представлена композиция для профилактики потери волосковых клеток ушной улитки у пациента, где композиция содержит соединение формулы I, II, III, IIIa, IIIb, и/или IV.

В одном варианте данного описании представлена фармацевтическая композиция для лечения нейродегенеративного заболевания у пациента.

Например, неврологическим расстройством может быть болезнь Альцгеймера, шизофрения или шизо-аффективное расстройство, биполярное расстройство или однополярное расстройство, депрессия, наркотическая зависимость и токсикомания, нейродегенеративное заболевание, аутизм или расстройство аутичного спектра или расстройство вследствие нервного повреждения, такого как повреждения спинного мозга или повреждения мозга. Нейродегенеративным заболеванием может быть, например, амиотрофический боковой склероз (болезнь Лу Герига) или болезнь Паркинсона. В некоторых вариантах, в данном описании представлены способы лечения повреждения мозга при травматическом повреждении или ударе.

В некоторых вариантах, неврологическим расстройством является заболевание глаз, такое как возрастная дегенерация желтого пятна, диабетический отек желтого пятна или пигментная дистрофия сетчатки.

В одном варианте, описание относится способам (i) снижения потери костной массы, (ii) повышения костной массы или плотности костей, (iii) сохранения костной массы или плотности костей и/или (iv) снижения потери кальция из костей у пациента, где способ включает: введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II, III, IIIa, IIIb и/или IV. В данном описании, термин “костная масса” и “плотность костей” применяют взаимозаменяемо.

В одном варианте, описание относится к способам регулирования активности остеобласта или активности остеокласта, включающим применение соединения формулы I, II, III, IIIa, IIIb и/или IV. Активность остеобласта может регулироваться регулированием пролиферации или функции остеобластов. Функция остеобластов и/или остекокластов может регулироваться прямо или косвенно.

В одном варианте, способ относится к лечению костного состояния или костного дефекта. Например, лечимое костное состояние может включать хрупкость, остеопоротический перелом, дефект кости, детскую идиопатическую потерю костной массы, атрофию альвеолярной костной массы, потерю костной массы нижней челюсти, перелом костей, остеотомию, потерю костной массы, связанную с периодонтитом или простетическим врастанием. В некоторых вариантах, лечимым костным состоянием является болезнь Педжета. В другом варианте, лечимым костным состоянием является онколитическое заболевание костей.

В другом варианте, данное описание относится к способам облегчения заживления переломов костей, дефектов костей, заживления черепно-лицевых дефектов, отосклероза или несовершенного костеобразования, включающим: введение пациенту, нуждающемуся в таком введении, эффективного количества соединения формулы I, II, III, IIIa, IIIb и/или IV.

В другом варианте, данное описание относится к способам инженерии костной ткани, включающим применение соединения формулы I, II, III, IIIa, IIIb и/или IV. В одном варианте, клетки, применяемые для инженерии костной ткани, контактируют с эффективным количеством соединения формулы I, II, III, IIIa, IIIb и/или IV.

В другом варианте, данное описание относится к применению соединения формулы I, II, III, IIIa, IIIb и/или IV в качестве лекарственного средства для заживления переломов костей или исправления дефектов костей у млекопитающих.

В одном варианте, лечимым костным состоянием является остеопороз. Например, лечимый остеопороз выбирают из группы, состоящей из: остеопороза, вызванного глюкокортикоидом, остеопороза, вызванного гипертиреозом, остеопороза, вызванного обездвиживанием, остеопороза, вызванного гепарином и остеопороза, вызванного иммунодепрессантами.

В одном варианте, соединение формулы I, II, III, IIIa, IIIb и/или IV вводят вместе с агентом, который повышает костную массу или предотвращает потерю костной массы. В одном варианте, агентом, который повышает костную массу, является фактор роста, минерал, витамин, гормон, простагландин, ингибитор 15-липоксигеназы, морфогенный белок костей или другой член TGF-бета суперсемейства, который повышает образование костей, ингибитор ACE, белок хеджехог, экзаметазон, кальцитонин или его активный фрагмент. В одном варианте, агентом, который предотвращает потерю костной ткани, является прогестин, эстроген, сочетание эстрогена/прогестина, эстрон, эстриол, 17α- или 17β-этинилэстрадиол, SB242784, полифосфонаты, бифосфонаты или их активные фрагменты.

В одном варианте данного описания соединение формулы I, II, III, IIIa, IIIb и/или IV вводят пациенту, нуждающемуся в таком введении, для улучшения пролиферации кишечного эпителия, для лечения или в качестве терапевтического вспомогательного средства при лечении заболеваний, которые негативно влияют на кишечный эпителий, включая воспалительные заболевания кишечника, воспаление слизистой оболочки (ротовой и желудочно-кишечной) и целиакия.

В другом варианте, данное описание относится к способам инженерии тканей органов, включающим применение соединения формулы I, II, III, IIIa, IIIb и/или IV. В одном варианте, клетки, применяемые для инженерии тканей органов, контактируют с эффективным количеством соединения формулы I, II, III, IIIa, IIIb и/или IV.

Некоторые описанные здесь варианты включают активатор Wnt/β-катенинового сигнального пути, содержащий ядро γ-дикетона. Другие описанные здесь варианты включают фармацевтические композиции и способы лечения с применением одного или более из представленных здесь соединений.

Один из вариантов активатора Wnt/β-катенинового сигнального пути, описанного здесь, включает соединения формулы I:

или их фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах формулы I:

Кольцо A является 7-12 -членным гетероарилом, при условии, что атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила;

Кольцо B выбирают из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, при условии, что атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила;

R¹ является заместителем, присоединенным к Кольцу A и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN;

R² является заместителем, присоединенным к Кольцу B и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN;

каждый R³ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃;

каждый R^3b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила;

каждый n является целым числом от 1 до 10; и

каждый m является целым числом от 1 до 5.

Другой вариант активатора Wnt/β-катенинового сигнального пути, описанного здесь, включает соединения формулы II:

или их фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах формулы II:

Кольцо C является 5-6-членным гетероарилом, при условии, что атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила;

Кольцо D выбирают из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, при условии, что атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила;

R⁴ является заместителем, присоединенным к Кольцу C и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN;

R⁵ является заместителем, присоединенным к Кольцу D и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN;

каждый R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃;

каждый R^6b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила;

каждый q является целым числом от 1 до 4; и

каждый p является целым числом от 1 до 5.

Другой вариант активатора Wnt/β-катенинового сигнального пути, описанного здесь, включает соединения формулы III:

или их фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах формулы III:

R⁷ является заместителем, присоединенным к фенильному кольцу и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^9a)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁹, CF₃ и CN;

R⁸ является заместителем, присоединенным к фенильному кольцу и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^9a)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁹, CF₃ и CN;

каждый R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃;

каждый R^9a независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила; и

каждый q является целым числом от 1 до 5.

Другой вариант активатора Wnt/β-катенинового сигнального пути, описанного здесь, включает соединения формулы IIIa:

или их фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах формулы IIIa:

R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR¹³, CF₃ и CN;

R¹¹ выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^13b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR¹³, CF₃ и CN;

R¹² является заместителем, присоединенным к фенильному кольцу и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^13b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR¹³, CF₃ и CN;

каждый R¹³ независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃;

каждый R^13b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила; и

каждый q является целым числом от 1 до 5.

Другой вариант активатора Wnt/β-катенинового сигнального пути, описанного здесь, включает соединения формулы IIIb:

или их фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах формулы IIIb:

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃;

R¹⁵ выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃;

R¹⁶ является заместителем, присоединенным к фенильному кольцу и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, CH₂OH, -CH₂N(R^17b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR¹⁷, CF₃ и CN;

каждый R¹⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃;

каждый R^17b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила; и

каждый q является целым числом от 1 до 5.

Другой вариант активатора Wnt/β-катенинового сигнального пути, описанного здесь, включает соединения формулы IV:

или их фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах формулы IV:

Кольцо F является ;

Кольцо G выбирают из группы, состоящей из , и 5-6-членного гетероарилаR^19d, при условии, что атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила;

каждый R¹⁸ является заместителем, присоединенным к Кольцу F и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR²⁰, CF₃ и CN;

R^19a является заместителем, присоединенным к положению пара фенила, и его выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_2-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R²¹)₂, -C_1-3 галоалкила, F, Br, I, -OR²⁰, CF₃ и CN;

R^19b является заместителем, присоединенным к положению мета или орто фенила и его выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_2-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R²¹)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR²⁰, CF₃ и CN;

R^19c является 2-5 заместителями, каждый из которых присоединен к фенилу и которые независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, -CH₂OH, -CH₂N(R²¹)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR²⁰, CF₃ и CN;

R^19d является 1-4 заместителями, каждый из которых присоединен к гетероарильному кольцу, и которые независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, -CH₂OH, -CH₂N(R²¹)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR²⁰, CF₃ и CN;

каждый R²⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_3-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃;

каждый R²¹ независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила;

p является целым числом от 1 до 13; и

r является целым числом от 1 до 5.

Некоторые варианты включают стереоизомеры соединения формулы I, II, III, IIIa и/или IIIb.

Некоторые варианты включают пролекарства соединения формулы I, II, III, IIIa и/или IIIb. Например, пролекарства соединения формулы I, II, III, IIIa и/или IIIb могут быть пролекарственными полимерными конъюгатами для задержанного выделения или продленного выделения.

Также представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, II, III, IIIa и/или IIIb и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

Некоторые варианты данного описания включают способы получения соединений формулы I, II, III, IIIa и/или IIIb.

Должно быть понятно, что представленное выше общее описание и представленное ниже подробное описание являются только примерными и объяснительными и не ограничивают данное изобретение, соответствующее формуле изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Представлены γ-дикетоны, способные активировать Wnt/β-катениновый сигнальный путь. Было обнаружено, что Wnt/β-катениновый сигнальный путь играет роль в дифференциации и развитии нервных клеток для центральной нервной системы, образования костей, развития волосяных фолликул и регенерации и стимулирования роста, сохранения и дифференциации стволовых клеток.

Данное изобретение относится к способам повышения регенерации клетки или ткани у позвоночного пациента. Описание относится к способам повышения активности эмбриональных и/или взрослых стволовых клеток, клеток-предшественников, мезенхимальных клеток-предшественников/стволовых клеток или дифференцированных клеток in vivo у позвоночного пациента. Описание также относится к способам повышения регенерации клетки или ткани введением соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV позвоночному пациенту, нуждающемуся в таком лечении, и повышения популяции стволовых клеток, клеток-предшественников или дифференцированных клеток у позвоночных пациентов по сравнению с популяцией стволовых клеток или клеток-предшественников или дифференцированных клеток у позвоночного пациента до лечения. В некоторых вариантах, способ повышения популяции стволовых клеток или клеток-предшественников может применяться для восстановления или замены поврежденной ткани у позвоночного пациента, где регенерация клетки или ткани имеет место в костях, хондроцитах/хрящах, мышцах, скелетных мышцах, сердечных мышцах, клетках поджелудочной железы, эндотелиальных клетках, клетках сосудистого эндотелия, жировых клетках, печени, коже, соединительной ткани, кроветворных стволовых клеток, клеток новорожденных, клеток пуповинной крови, клетках печени эмбриона, взрослых клетках, клетках костного мозга, клетках периферийной крови, эритроидных клетках, гранулоцитах, макрофагах, гранулоцитах-макрофагах, B клетках, T клетках, мультипотентные типы колоний смешанного типа, эмбриональных стволовых клетках, мезенхимальных клетках-предшественниках/стволовых клетках, мезодермальных клетках-предшественниках/стволовых клетках, нервных клетках-предшественниках/стволовых клетках или нервных клетках.

Рост волос

Композиции, содержащие одно или более соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV могут применяться для способствования росту волос.

“Способствование росту волос” относится к сохранению, индуцированию, стимулированию, усилению или ревитализации роста волос.

Способы в соответствии с данным изобретением могут применяться при лечении облысения у млекопитающих и как таковые могут применяться для способствования, повышения или помощи в росте волос. Пациентами могут быть мужчины и женщины. Термин облысение относится как к полному отсутствию волос на коже, на которой обычно растут волосы, так и к потере или снижению количества волос. У человека распознают множество типов и причин облысения, включая облысение по мужскому типу, потеря волос, вызванная химиотерапией, врожденное облысение и гнездную алопецию. Лечение облысения может включать лечение кожи с полным отсутствием роста волос, а также лечение кожи, имеющей пониженный или очаговый рост волос. Успешное лечение дает повышенное количество волос.

Пациенты, лечимые в соответствии с данным изобретением, включают человека, а также других млекопитающих пациентов, таких как собаки, кошки, мыши, крысы, козы, ламы, норки, ластоногие, бобры, горностаи и овцы. Пациенты могут проходить лечение, направленное на потерю волос или на улучшение роста волос, например, для улучшения производства шерсти или голья.

“Лечение облысения” относится к (i) профилактике облысения у животного, которое может быть предрасположено к облысению, (ii) ингибированию, замедлению или снижению облысения, (iii) способствованию росту волос и/или (iv) пролонгированию анагенной фазы цикла роста волос.

Способ способствования росту волос в соответствии с данным изобретением может включать нанесение эффективного количества соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV или его фармакологически приемлемой соли, на кожу млекопитающих. Например, соединение может наноситься на кожу головы человека.

Потеря волосковых клеток ушной улитки

Композиции, содержащие одно или более соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV могут применяться для способствования регенерации потерянных или поврежденных клеток чувствительных волосков.

“Способствование регенерации клеток чувствительных волосков” относится к сохранению, индуцированию, стимулированию, усилению или ревитализации роста клеток чувствительных волосков.

Способы в соответствии с данным изобретением применяют в лечении пресбиакузиса у млекопитающих и как таковые могут применяться для способствования, повышения или помощи росту волосковых клеток ушной раковины. Волосковые клетки ушной раковины млекопитающих делятся на два анатомически и функционально различных типа: внешние и внутренние волосковые клетки. Пациентами могут быть мужчины и женщины. Пресбиакузис могут быть вызван медленной потерей слуха, которая происходит в результате старения, после повторяющегося воздействия громких звуков или является симптомом определенных медицинских состояний или лекарственных средств. У человека распознают множество типов и причин пресбиакузиса, включая, например, артериосклероз (может уменьшать васкуляризацию ушной раковины, тем самым снижая снабжение кислородом), сахарный диабет (может вызывать васкулит и пролиферацию эндотелия в кровяных сосудах ушной раковины, тем самым снижая кровоснабжение), плохое питание (повышенное потребление насыщенного жира может усилить атеросклеротические изменения), стресс, заболевание сердца, диабетические осложнения кровеносных сосудов, высокое кровяное давление, курение (обуславливает атеросклеротические изменения кровеносных сосудов) и вирусные и бактериальные инфекции. Лекарственные средства, медикаменты, вещества или токсины, которые могут вызывать пресбиакузис как симптом, включают, например, аминогликозиды (гентамицин, стрептомицин и т.д.) и другие антибиотики (макролиды и ванкомицин), противоопухолевые препараты (соединения на основе платины цисплатин и карбоплатин), салицилаты (аспирин), хинин и петлевые диуретики (этакриновая кислота, фуросемид, буметанид и т.д.).

Термин лечение пресбиакузис относится к лечению пациентов с полной потерей слуха и пациентов с частичной потерей слуха. Успешное лечение дает улучшение слуха пациента.

Способ способствования регенерации клеток чувствительных волосков в соответствии с данным изобретением может включать нанесение эффективного количества соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV или его фармакологически приемлемой соли, в ухо млекопитающих. Например, соединение может наноситься во внутреннее ухо или через интратимпанальную инъекцию на вторичную барабанную перепонку или рядом с вторичной барабанной перепонкой.

Неврологическое расстройство

Соединения в соответствии с данным изобретением могут модулировать клеточный метаболический путь невральных стволовых клеток и способствовать дифференциации этих невральных предшественников в функциональный нейроны и глиальные клетки.

Композиции, содержащие одно или более соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV могут применяться для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Не ограничивающие примеры нейродегенеративных заболеваний включают болезнь Альцгеймера, шизофрению или шизо-аффективное расстройство, биполярное расстройство или однополярное расстройство, депрессию, наркотическую зависимость и токсикоманию, нейродегенеративное заболевание, аутизм или расстройство аутичного спектра или расстройство вследствие нервного повреждения, такого как повреждения спинного мозга или повреждения мозга. Нейродегенеративным заболеванием может быть, например, амиотрофический боковой склероз (болезнь Лу Герига) или болезнь Паркинсона.

Другие не ограничивающие примеры нейродегенеративных заболеваний включают глазные заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, влажную форму возрастной макулярной дегенерации, сухую форму возрастной макулярной дегенерации, географическую атрофию, диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна, отслоение сетчатки, дегенерацию сетчатки, окклюзию вены сетчатки, ретинопатию при преждевременных родах, пигментную дистрофию сетчатки, ретинопатии, амавроз Лебера и глаукому.

Описание также относится к способам лечения повреждения мозга вследствие травматического повреждения или удара.

Другим аспектом описания является способ улучшения пролиферации и дифференциации нервной клетки-предшественника через контакт нервной клетки-предшественника с соединением формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV в эффективном количестве для улучшения пролиферации и дифференциации нервной клетки-предшественника.

В одном аспекте данного описания представлен способ улучшения дегенерации нервов через контакт нерва с соединением формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV в эффективном количестве для улучшения дегенерации нервов.

В другом аспекте, в данном описании представлен способ лечения нейродегенеративного заболевания у пациента, которому требуется такое лечение, который включает введение эффективного количества соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться отдельно или в сочетании с другим активным агентом. В одном варианте, представленное здесь соединение может вводиться совместно с ингибитором ацетилхолинэстеразы (например, Арицептом) для болезни Альцгеймера или L-DOPA для болезни Паркинсона.

Образование костей

Композиции, содержащие одно или более соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV могут применяться для лечения, профилактики или облегчения костных состояний. В данном изобретении представлены способы для (i) снижения потери костной массы, (ii) повышения костной массы, (iii) сохранения костной массы, и/или (iv) снижения потери кальция из костей, включающие: введение пациенту, нуждающемуся в таком введении, эффективного количества соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV. Способ может применяться для лечения, профилактики или задержки костного состояния. Описание также включает способ способствования заживлению переломов костей или дефектов костей, включающий: введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV. Любой из представленных выше способов может включать совместное введение агента, который повышает костную массу или предотвращает потерю костной массы.

В описании также представлено применение соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV в качестве лекарственного средства для лечения, профилактики или задержки костного состояния.

В данном описании, термин “костное состояние” включает любое состояние, при котором желательно повышение костной массы или плотности кости и/или предотвращение потери костной массы или плотности кости. Костное состояние включает любое состояние, которое повышает количество остеокластов, повышает активность остеокласта, повышает резорбцию кости, повышает фиброз костного мозга или изменяет содержание кальция в кости.

Не ограничивающие примеры костных состояний включают метаболические костные состояния, такие как почечная остеодистрофия, первичные формы остеопороза (например, постменопаузальный и старческий остеопороз) и вторичные формы остеопороза, которые развиваются в результате лежащего в основе болезненного состояния. Например, остеопороз может развиться у пациентов, которые страдают эндокринными расстройствами, такими как гиперпаратиреоз, гипо- и гипертиреоз, гипогонадизм, гиперкальциемия вследствие злокачественного образования, опухоль гипофиза, диабет I типа или болезнь Аддисона. Новообразования, такие как множественная миелома и карциноматоз, также могут привести к развитию остеопороза. Кроме того, желудочно-кишечные проблемы, такие как недостаточное питание, синдром пониженного всасывания, печеночная недостаточность и дефицит витамина С или D и хроническое потребление лекарственных средств, таких как антикоагулянты, химиотерапевтические агенты, кортикостероиды, противосудорожные средства и спирт могут привести к развитию остеопороза.

Не ограничивающие примеры костных состояний также включают остеонекроз, остеоартрит, ревматоидный артрит, болезнь Педжета, несовершенное костеобразование, хронический гиперпаратиреоз, гипертиреоз, болезнь Горэма-Стаута, псевдогипопаратиреоз и потерю костной массы альвеолярного отростка.

Костные состояния также могут включать, без ограничений, состояния, приводящие к потере костей, например, различные виды рака и опухолей (такие как остеосаркома и множественная миелома), почечную недостаточность (включая острую почечную недостаточность, хроническую почечную недостаточность, почечную костную дистрофию и почечное реперфузионное повреждение), болезнь почек и синдром истощения яичников.

Эндокринные расстройства, дефицит витаминов и вирусные инфекции также могут приводить к развитию костных состояний, которые можно лечить как здесь описано. Примером костного состояния, вызванного расстройством питания, является размягчение костей, расстройство питания, вызванное дефицитом витамина D и кальция. Оно обозначено как “рахит” у детей и “размягчение костей” у взрослых. Оно характеризуется размягчением костей (из-за ухудшенной минерализации с избыточной аккумуляцией остеоида), болью, хрупкостью, мышечной атрофией и слабостью, анорексией и общей потерей веса. Оно может возникнуть при неправильном питании, множественных беременностях и лактации (истощение или исчерпывание запасов витамина D и кальция) и резистентности к витамину D.

Костные состояния включают состояния, возникающие при лечении пациента лекарственными средствами, например, остеопению, возникающую при лечении Циклоспорином Cyclosporin A или FK506.

Костные состояния также включают переломы костей, травмы костей, состояния, связанные с периодом после травматической хирургии костей, после протезирования суставов, после пластической хирургии костей, после хирургической стоматологии, химиотерапией костей, периодом после хирургической стоматологии и радиационной терапией костей. Переломы включают все типы микроскопических и макроскопических переломов. Примеры переломов включают отрывной перелом, оскольчатый перелом, поперечный перелом, косой перелом, спиральный перелом, двойной перелом, перелом со смещением, вколоченный перелом, перелом кости по типу «зеленой ветки», компрессионный веретенообразный перелом, усталостный перелом, внутрисуставный перелом (эпифизарный перелом), закрытый перелом (простой перелом), открытый перелом (сложный перелом) и скрытый перелом.

Другие не ограничивающие примеры костных состояний включают деформацию кости, деформацию позвоночника, ослабление протеза, дисплазию костей, сколиоз, парадонтоз и дефекты, восстановление зубов и фиброзный остит.

В изобретении также представлен способ лечения пациента терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV, где пациент нуждается в восстановлении костей после хирургии, таком как челюстно-лицевое восстановление после удаления опухоли, хирургической реконструкции костей после травматического повреждения, исправлении врожденных и других физический аномалий и способствовании заживлению костей в пластической хирургии.

В изобретении также представлен способ лечения пациента терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV, где пациент нуждается в восстановлении костей после получения имплантата (включая замену суставов и зубные импланты), протеза или пересадки кости.

В изобретении также представлен способ лечения пациента терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV, где пациент: a) нуждается в повышенной плотности костей или заживлении костей; b) перенес или проходит терапию кортикостероидами, диализ, химиотерапию постеменопаузальной потери костей, радиационную терапию рака или гормонозаместительную терапию; c) обездвижен или находится на длительном постельном режиме из-за повреждения кости; d) страдает алкоголизмом, диабетом, гиперпролактинемией, нервной анорексией, первичной или вторичной аменореей или овариэктомией; e) страдает почечной недостаточностью; f) имеет возраст 50 лет или больше; или g) является женщиной.

В изобретении также представлен способ лечения пациента терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV, где пациент страдает заболеванием, выбранным из обызвествления артерии, анкилозирующего спондилита, окостенения продольной связки задней зубной дуги, оссифицирующего миозита, диффузного идиопатического скелетного гиперостоза, кальциевого тендинита, заболевания мышц плечевого пояса, костных шпор, дегенерации хряща или связки из-за осаждения кристаллов гидроксиапатита и хондрокальциноза.

В изобретении также представлен способ лечения пациента терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV совместно с агентом, который повышает массу кости или предотвращает потерю костной массы. В одном варианте, агентом, который повышает костную массу, является фактор роста, минерал, витамин, гормон, простагландин, ингибитор 15-липоксигеназы, морфогенный белок костей или другой член TGF-бета суперсемейства, который повышает образование костей, ингибитор ACE, белок хеджехог, экзаметазон, кальцитонин или его активный фрагмент. В одном варианте, агентом, который предотвращает потерю костной ткани, является прогестин, эстроген, сочетание эстрогена/прогестина, эстрон, эстриол, 17α- или 17β-этинилэстрадиол, SB242784, полифосфонаты, бифосфонаты или их активные фрагменты.

Кишечные заболевания

Соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV также могут вводиться для лечения желудочно-кишечного воспаления. “Желудочно-кишечное воспаление" в данном описании относится к воспалению слизистого слоя желудочно-кишечного тракта и охватывает острые и хронические воспалительные состояния. Острое воспаление обычно характеризуется быстрым наступлением и инфильтрацией или миграцией нейтрофилов.

"Хроническое желудочно-кишечное воспаление" относится к воспалению слизистой желудочно-кишечного тракта, которое характеризуется относительно долгим периодом наступления, долго длится (например, от нескольких дней, недель, месяцев или лет до всей жизни пациента) и связано с инфильтрацией или миграцией мононуклеаров, и может быть также ассоциировано с периодами спонтанной ремиссии и спонтанного рецидива. Таким образом, пациенты с хроническим желудочно-кишечным воспалением могут потребовать длительного периода наблюдения, контроля или ухода. “Хронические желудочно-кишечные состояния" (также называемые "хронические желудочно-кишечные воспалительные заболевания") включающие такое хроническое воспаление включают, но не обязательно ограничены ими, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), колит, вызванный неблагоприятным воздействием (например, желудочно-кишечное воспаление (например, колит), вызванное или связанное со (например, в качестве побочного эффекта) схемой лечения, такой как, введение химиотерапевтических агентов, лучевая терапия и т.п.), колит в условиях, таких как хроническое гранулематозное заболевание, целиакия, целиакия спру (наследственное заболевание, при котором оболочка кишечника воспаляется в ответ на прием белка, известного как глютен), пищевая аллергия, гастрит, инфекционный гастрит или энтероколит (например, Helicobacter Pylori-инфицированный хронический активный гастрит) и другие формы желудочно-кишечного воспаления, вызванного инфекционным агентом и другими подобными условиями.

В данном описании "воспалительное заболевание кишечника" или "ВЗК" относится к любому из множества заболеваний, характеризуемых воспалением всего или части кишечника. Примеры воспалительного заболевания кишечника включают, но не ограничены ими, болезнь Крона и язвенный колит. Ссылку на ВЗК в данном описании применяют по всему тексту описания в качестве примера желудочно-кишечных воспалительных состояний, представленных здесь, и оно не является ограничивающим.

Соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV могут вводиться пациенту до наступления более тяжелых симптомов (например, до наступления острого обострения воспаления) или после наступления острых или хронических симптомов (например, после наступления острого обострения воспаления). Как таковые, агенты могут вводиться в любой момент и могут вводиться с любым интервалом. В одном варианте, соединение формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV могут вводиться около 8 часов, около 12 часов, около 24 часов, около 2 дней, около 4 дней, около 8 дней, около 16 дней, около 30 дней или 1 месяц, около 2 месяцев, около 4 месяцев, около 8 месяцев или около 1 года после первого возникновения связанных с желудочно-кишечным воспалением симптомов и/или после диагностики желудочно-кишечного воспаления у пациента.

При введении множества доз, последующие дозы могут вводиться в течение около 16 недель, около 12 недель, около 8 недель, около 6 недель, около 4 недель, около 2 недель, около 1 недели, около 5 дней, около 72 часов, около 48 часов, около 24 часов, около 12 часов, около 8 часов, около 4 часов или около 2 часов или менее от предыдущей дозы. В одном варианте, дозы вводят с интервалами от, по меньшей мере, каждых двух недель до каждых четырех недель (например, с месячными интервалами) для сохранения максимального желательного терапевтического эффекта (например, для поддержания облегчения от симптомов, связанных с ВБК).

Соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV также могут вводиться для лечения мукозита. “Мукозит” в данном описании относится к воспалительным и/или язвенным повреждениями в желудочно-кишечном (ЖК) тракте. Причинами могут быть инфекционное заболевание, иммунодефицит и лекарственные средства. Одной из основных причин мукозита является противораковая терапия в высоких дозах. В некоторых вариантах, мукозитом является мукозит пищеварительного тракта или мукозит слизистой оболочки полости рта. Мукозит пищеварительного тракта относится к повреждению слизистой оболочки по все длине ротовой и желудочно-кишечной слизистой оболочки, ото рта до ануса. Мукозит слизистой оболочки полости рта относится к конкретному воспалению и язвам, которые возникают во рту. Мукозит слизистой оболочки полости рта широко распространен и является ослабляющим осложнением лечения рака.

Регенеративная медицина

Согласно данному описанию, плюрипотентные стволовые клетки (ПС клетки) способы дифференцироваться в любой тип клеток тела и сохранять свойство самообновления, тем самым обеспечивая потенциально неограниченный источник новой здоровой ткани. В связи с этим, ПС клетки вызывают огромный интерес из-за их потенциального применения для терапии, основанной на тканях и клетках. ПС изначально зависит от вирусной экспрессии четырех факторов транскрипции, т.е. Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc. Однако недавние попытки избежать генетических манипуляций с конечной целью клинического применения привели исследователей к дальнейшему определению сигнальных путей, вовлеченных в перепрограммирование клеток с помощью замещения экспрессии эктопического гена белками или маленькими молекулами. Подача сигналов Wnt/β-катенина была отмечена как один из ключевых путей в этом процессе.

Соматические клетки в данном описании относятся к клеткам, которые достигли дифференциации в клетки, которые составляют различные органы тела. В некоторых вариантах, две или более соматических клеток могут применяться в способах, описанных здесь. Например, может применяться сочетание колонии клеток эпителия и мезенхимальных клеток, сочетание эндотелиальных клеток и мезенхимальных клеток или сочетание эпителиальных клеток и мезенхимальных клеток.

Не существует особых ограничений в органах, которые могут быть образованы описанными здесь соматическими клетками. Не ограничивающие примеры включают различные органы, такие как волосяная фолликула, легкое, почка, печень, поджелудочная железа, селезенка, сердце, желчный пузырь, тонкий кишечник, толстый кишечник, зубы, кровеносные сосуды, лимфатический проток, роговица, хрящ, орган обоняния или орган слуха.

Различные млекопитающие могут применяться, без ограничений, в качестве источника клеток, описанных здесь, в зависимости от конкретной предполагаемой цели клеток. Например, млекопитающие включают шимпанзе, других приматов, домашних животных, таких как собаки и кошки, сельскохозяйственных животных, таких как коровы, свиньи, лошади, овцы или козы, лабораторных животных, таких как кролики, крысы, мыши или морские свинки. В некоторых вариантах, млекопитающими являются голые мыши, SCID мыши или голые крысы. Кроме того, сочетание клеток может включать гомогенные сочетания или гетерогенные сочетания. В некоторых вариантах, сочетание является гомогенным сочетанием. В некоторых вариантах, культивирование соматических клеток одного или более типов дифференцированных соматических клеток, описанных выше, может быть объединено с одним или более активаторами Wnt/β-катенинового сигнального пути формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV.

Определения

Если не указано иначе, все технические и научные термины, применяемые здесь, имеют общепринятые значения, понятные специалисту в данной области техники, к которой принадлежит изобретение. Все патенты, заявки на патенты, опубликованные заявки на патенты включены сюда в качестве ссылок полностью. Если для одного термина имеется множество определений в данном описании, преимущественным является указанное в данном разделе, если не указано иное.

В данном описании "алкил" означает прямую или разветвленную химическую группу, содержащую только углерод и водород, такую как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изо-пентил, втор-пентил и нео-пентил. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Алкильные группы могут быть насыщенными или ненасыщенными (например, содержащими -C=C- или -C≡C- подъединицы) в одном или нескольких положениях. Обычно алкильные группы содержат от 1 до 9 атомов углерода (например, от 1 до 6 атомов углерода, от 1 до 4 атомов углерода или от 1 до 2 атомов углерода).

В данном описании “карбоциклил” означает циклическую кольцевую систему, содержащую только атомы углерода в скелете кольцевой системы, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексенил. Карбоциклилы могут включать множество конденсированных колец. Карбоциклилы могут иметь любую степень насыщенности при условии, что, по меньшей мере, одно кольцо в кольцевой системе не является ароматическим. Карбоциклильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Обычно, карбоциклильные группы содержат от 3 до 10 атомов углерода, например, от 3 до 6 атомов углерода.

В данном описании “низший алкил” означает подтип алкила, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, который является линейным или разветвленным. Примеры низших алкилов включают метил, этил, н-пропил и изопропил. Так же радикалы, к которым применяется термин “низший”, включают радикалы, содержащие от 1 до около 3 атомов углерода в алкильной части радикала.

В данном описании “арил” означает ароматическую кольцевую систему, содержащую одно кольцо (например, фенил) или множество конденсированных колец (например, нафтил или антрил), где только атомы углерода присутствуют в скелете кольца. Арильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. В некоторых вариантах, арилом является фенил.

В данном описании “арилалкил” означает арилалкильную группу, в которой арильная и алкильная части такие, как описаны выше. Предпочтительные арилалкильные группы содержат C_1-4алкильную часть. Примеры арилалкильных групп включают бензил и 2-фенэтил.

В данном описании термин “гетероарил” означает моно-, би-, три- или полициклическую группу, содержащую от 5 до 14 атомов в кольце, альтернативно, 5, 6, 9 или 10 атомов в кольце; имеющую 6, 10 или 14 пи электронов, разделенных в циклическом ряду; где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим и, по меньшей мере, одно кольцо в системе содержат один или более гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Гетероарильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Примеры гетероарила включают тиенил, пиридинил, фурил, оксазолил, оксадиазолил, пирролил, имидазолил, триазолил, тиодиазолил, пиразолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиранил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиазолил бензотиенил, бензоксадиазолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, циннолинил, индазолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, пуринил, тиенопиридинил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, хиназолинил, хинолинил, тиено[2,3-с]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, пиразоло[4,3-с]пиридин, пиразоло[4,3-b]пиридинил, тетразолил, хроман, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин, бензо[d][1,3]диоксол, 2,3-дигидробензофуран, 2,3-дигидробензо[b][1,4]оксатиин и другие.

В данном описании, “гетероарилалкил” означает гетероарилалкильную группу, в которой гетероарильная и алкильная части такие, как определены выше. Предпочтительные гетероарилалкильные группы включают C_1-4 алкильную часть. Примеры гетероарилалкильных групп включают пиридилметил.

В данном описании "ацил" означает H-CO- или алкил-CO-, карбоциклил-CO-, арил-CO-, гетероарил-CO- или гетероциклил-CO- группу, где алкильная, карбоциклильная, арильная или гетероциклильная группы такие, как определены выше. В некоторых вариантах, ацилы содержат низший алкил. Примеры алкилацильных групп включают формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, трет-бутилацетил, бутаноил и пальмитоил.

В данном описании “алкоксикарбонил” означает алкил-O-CO- группу, в которой алкильная группа такая, как определена выше. Примеры алкоксикарбонильных групп включают метокси- и этоксикарбонил.

В данном описании “алкокси” означает алкил-O- группу, в которой алкильная группа такая, как определена выше. Примеры алкоксигрупп включают дифторметокси, метокси, трифторметокси, этокси, н-пропокси, и-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и гептокси, а также их линейные или разветвленные позиционные изомеры.

В данном описании "гало”, “галогенид” или “галоген” включает радикал атома хлора, брома, фтора или йода. В некоторых вариантах, гало включает хлор, бром или фтор. Например, гало может быть фтор.

В данном описании "галоалкил" означает углеводородный заместитель, который является линейным или разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, замещенным одним или более из атомов хлора, брома, фтора или йода. В некоторых вариантах, галоалкилом являются фторалкилы, где один или более из атомов водорода замещены фтором. В некоторых вариантах, галоалкилы имеют длину от 1 до около 3 атомов углерода (например, от 1 до около 2 атомов углерода или 1 атом углерода). Термин "галоалкилен" означает бирадикальный вариант галоалкила, и такие дирадикалы могут действовать в качестве промежуточных между радикалами, другими атомами или между кольцом и другой функциональной группой.

В данном описании “гетероциклил” означает не ароматическую циклическую кольцевую систему, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом в основной цепи кольцевой системы. Гетероциклилы могут включать множество конденсированных колец. Гетероциклилы могут быть замещенными или незамещенными одним или более заместителями. В некоторых вариантах, гетероциклы имеют 5-7 членов. В шестичленных моноциклических гетероциклах гетероатом(ы) выбирают из группы, состоящей из вплоть до трех из O, N или S, и если гетероцикл является пятичленным, он может иметь от одного до двух гетероатомов, выбранных из O, N или S. Примеры гетероциклила включают азиринил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,4,2-дитиазолил, дигидропиридинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксоланил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиранил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиридинил, оксазинил, тиазинил, тиинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, пиперидинил, имидазолидинил пиразолидинил, тиоморфолинил и другие.

Термин “замещенный” относится к частям, имеющим заместители, замещающие атом водорода одного или более не водородных атомов молекулы. Должно быть понятно, что “замещение” или “замещенный” подразумевает условие, что такое замещение соответствует разрешенной валентности замещенного атома и заместителя, и что замещение дает стабильное соединение, например, которое не подвержено спонтанному превращению, такому как перестановка, циклизация, удаление и т.д. Заместители могут включать, например, алкильную, галогенидную, гидроксильную, карбонильную (такую как карбоксильную, алкоксикарбонильную, формильную или ацильную), тиокарбонильную (такую как сложную тиоэфирную, тиоацетатную или тиоформиатную), алкоксильную, фосфорильную, фосфатную, фосфонатную, фосфинатную, амино, амидо, амидиновую, иминовую, циано, нитро, азидо, сульфгидрильную, алкилтио, сульфатную, сульфонатную, сульфамоильную, сульфонамидо, сульфонильную, карбоциклильную, гетероциклильную, арилалкильную, гетероарилалкильную, арильную или гетероарильную группу.

В данном описании, если указано, что две группы “соединены” или “связаны” с образованием “кольца”, должно быть понятно, что связь образована между двумя группами и может включать замещение атома водорода на одной или обеих группах связью с получением карбоциклильного, гетероциклильного, арильного или гетероарильного кольца. Специалист в данной области техники поймет, что такие кольца могут быть образованы и легко получаются с применением обычных химических реакций. В некоторых вариантах, такие кольца имеют 3-7 членов, например, 5 или 6 членов.

Специалист в данной области техники поймет, что такие структуры, описанные здесь, могут быть резонансными формами или таутомерами соединений, которые могут быть легко представлены другими химическими структурами, даже если кинетически, специалист в данной области техники поймет, что такие структуры являются только небольшой частью образца таких соединений. Такие соединения безусловно охватываются объемом данного изобретения, хотя такие резонансные формы или таутомеры не представлены здесь.

Представленные здесь соединения охватывают различные стереохимические формы. Соединения также охватывают диастереомеры, а также оптические изомеры, например, смеси энантиомеров, включая рацемические смеси, а также отдельные энантиомеры и диастереомеры, которые получаются вследствие структурной асимметрии в определенных соединениях. Разделение отдельных изомеров или селективный синтез отдельных изомеров проводят с применением различных способов, которые хорошо известны практикующим специалистам в данной области техники. Если не указано иначе, если описанное соединение названо или изображено структурой без указания стереохимии имеет один или более хиральных центров, оно включает все возможные стереоизомеры соединения.

Термин “введение” или “вводить” относится к способу получения дозы соединения или фармацевтической композиции позвоночным или беспозвоночным, включая млекопитающего, птицу, рыбу или амфибию, где способ является, например, пероральным, подкожным, внутривенным, внутрилимфатическоим, интраназальным, местным, трансдермальным, внутрибрюшинным, внутримышечным, внутрь легких, вагинальным, ректальным, онтологическим, нейро-отологическим, внутриглазным, субконъюнктивальным, инъекцией в переднюю камеру глазного яблока, в стекловидное тело, внутрибрюшинным, интратекальным, внутрипузырным, внутриплевральным, через орошение раны, интрабуккальным, внутрибрюшинным, внутрисуставным, внутрь уха, внутрибронхиальным, внутрикапсульным, интраменингиальным, ингаляцией, эндотрахеальным или эндобронхиальным закапыванием, прямым закапыванием в легочные полости, интраспинальным, внутрисуставным, интраторакальным, орошением через дренирование плевральной полости, эпидуральным, интратимпанальным, интрацистернальным, внутривенным, интравентрикулярным, внутрикостным, орошением зараженной кости или введением в виде части любой смеси с протезным устройством. Способ введения может варьироваться в зависимости от различных факторов, например, компонентов фармацевтической композиции, места заболевания, вовлеченного заболевания и тяжести заболевания.

“Диагностическим” в данном описании является соединение, способ, система или устройство, которое помогает идентифицировать или охарактеризовать здоровое или болезненное состояние. Диагностическое может применяться в стандартных исследованиях, как известно в данной области техники.

Термин “фармацевтически приемлемый носитель”, “фармацевтически приемлемый разбавитель” или “фармацевтически приемлемый наполнитель” включает любой и все растворители, сорастворители, комплексообразующие агенты, диспергирующую среду, покрытия, изотонические и задерживающие абсорбцию агенты и подобные, которые не являются биологически или каким-либо другим образом нежелательными. Применение такой среды и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, когда любая обычная среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, рассматривается их применение в терапевтических композициях. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть включены в состав композиций. Кроме того, различные адъюванты, такие как обычно применяемые в данной области техники, могут быть включены. Эти и другие подобные соединения описаны в литературе, например, в Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Условия для включения различных компонентов в фармацевтическую композицию описаны, например, в Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies.

Термин “фармацевтически приемлемая соль” относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства представленных здесь соединений и которые не являются биологически или каким-либо другим образом нежелательными. Во многих случаях, представленные здесь соединения способны образовывать кислотные и/или основные соли за счет присутствия амино и/или карбоксильных групп или подобных групп. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами или органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и подобные. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и подобные. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и подобные; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, щелочные ионообменные смолы и подобные, особенно такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие соли известны в данной области техники, например, как описано в WO 87/05297.

“Сольват” относится к соединению, образованному взаимодействием растворителя и активатора пути Wnt, как представлено здесь, или его соли. Подходящие растворители включают фармацевтически приемлемые сольваты, включая гидраты.

Термин “пациент” в данном описании означает человека или не человекообразное млекопитающее, например, собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козу, не человекообразного примата или птицу, например, курицу, а также любое позвоночное или беспозвоночное. В некоторых вариантах, пациентом является человек.

Термин “млекопитающее” применяют в его обычном биологическом смысле. Таким образом, оно конкретно включает человека, домашний скот, лошадей, обезьян, собак, кошек, мышей, крыс, коров, овец, свиней, коз и не человекообразных приматов, а также включает множество других видов.

Термин “позвоночное” применяют в его обычном биологическом смысле. Таким образом, оно конкретно включает классы бесчелюстных (бесчелюстных рыб), хрящевых (хрящевых рыб), плавниковых (костных рыб), амфибий (амфибий), рептилий (рептилий), пернатых (птиц) и млекопитающих (млекопитающих).

Под “терапевтически эффективным количеством” или “фармацевтически эффективным количеством” соединения в соответствии с данным изобретением является такое количество, которое достаточно для достижения желаемого физиологического эффекта и может варьироваться в соответствии с природой и тяжестью болезненного состояния и силы соединения. Под “терапевтически эффективным количеством” также понимают одно или более из соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV в сочетании с одним или более другими агентами, которые эффективны для лечения связанных с Wnt заболеваний и/или состояний. Сочетание соединений может быть синергетическим сочетанием. Синергия, как описано, например, у Chou and Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55, возникает, когда эффект соединений при введении в сочетании больше, чем суммарный эффект соединений при введении по отдельности в качестве единственного агента. В общем, синергетическое действие наиболее четко демонстрируется при субоптимальных концентрациях соединений. Должно быть понятно, что различные концентрации могут применяться для профилактики и для лечения активного заболевания. Такое количество также зависит от роста, массы тела, пола, возраста и медицинского анамнеза пациента.

Терапевтический эффект заключается, до некоторой степени, в облегчении одного или более симптомов заболевания и может включать исцеление заболевания. “Исцеление” означает, что симптомы заболевания исключаются. Однако определенные долговременные или постоянные эффекты заболевания могут существовать далее после исцеления (такие, как обширное повреждение ткани).

“Лечить”, “лечение” или “лечение” в данном описании относится к введению соединения или фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением для терапевтических целей. Термин “терапевтическое лечение” относится к терапевтическому введению пациенту, уже страдающему заболеванием, которое вызывает терапевтически благоприятный эффект, такой как облегчение существующих симптомов, предотвращение дополнительных симптомов, облегчение или предотвращение лежащих в основе метаболических причин симптомов, откладывание или предотвращение дальнейшего развития расстройства и/или снижения тяжести симптомов, которые уже развились или ожидаются.

Выражение “элюирование соединения” относится к любому и всем механизмам, например, диффузии, миграции, проникновению и/или десорбции, посредством которых соединение попадает в элюирующий соединение материал или покрытие, пропускающее его в течение времени в окружающие ткани тела.

Выражение "контролируемое выделение" включает множество типов контролируемого выделения, включая, например, немедленное выделение, пульсирующее выделение, медленное выделение, замедленное выделение и отложенное выделение, для достижения желаемого профиля доставки соединения.

Выражение “элюирующий соединение материал” и/или “элюирующее соединение покрытие” и/или “материал с контролируемым выделением” должно пониматься здесь как любой природный, синтетический или полусинтетический материал, в который может быть включено одно или более соединений, и из которого включенное соединение способно элюироваться в течение времени. Материалы для доставки соединения включают множество полимеров и низкомолекулярных матриц. Для множества систем соединение-полимер выделение соединения управляется диффузией соединения через полимерную матрицу. Полимерные материалы для покрытий для доставки соединения могут быть долговременными или разлагаемыми [см., например, Current Pharmaceutical Design (2010), 16(36), 3978-3988]. Долговременные полимеры применяют в таких устройствах, как стенты Cordis Cypher, Boston Scientific Taxus, Boston Scientific Promus, Abbott Xience и Medtronic Resolute. Долговременные полимеры могут обеспечивать более длительное время доставки, и составляющая их матрица не изменяется в течение времени. Разлагаемые полимерные покрытия применяют в таких устройствах, как стент OrbusNeich Combo. Эти материалы способны контролировать выделение соединения и диффузией (также как и долговременные системы) и разложением полимера, которое может менять Tg полимера, толщину покрытия и инкапсулирование соединения в течение времени. В некоторых устройствах применяют и долговременные и биоразлагаемые покрытия, например, в стентах, покрытых на внутренней и внешней поверхностях двумя различными механизмами доставки соединения в одном устройстве. В некоторых вариантах, нерастворимые в воде/гидрофобные соединения могут быть нанесены на устройство с или без одной или более добавок [публикация заявки на патент США (2004), US20040224003 & международная заявка PCT (2013), WO/2013/169724].

Следующие аббревиатуры имеют указанные значения:

БА = болезнь Альцгеймера

АПТК = аденоматозный полипоз толстой кишки

L-DOPA = L-3,4-дигидроксифенилаланин

Lef = лимфоидный улучшающий фактор

ВОМЖМ = вирус опухоли молочной железы мышей

ТКИД = тяжелый комбинированный иммунодефицит

TCF = T-клеточный фактор

ТФР = трансформирующий фактор роста

Wnt = член семейства инсерционного сайта бескрылого ВОМЖМ

Соединения

Описанные здесь соединения и композиции способны активировать Wnt/β-катениновый сигнальный путь. Было обнаружено, что Wnt/β-катениновый сигнальный путь играет роль в дифференциации и развитии нервных клеток для центральной нервной системы, образования костей, развития волосяной фолликулы и регенерации и стимулирования роста, сохранения и дифференциации стволовых клеток.

Некоторые варианты данного изобретения включают соединения формулы (I):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы I, Кольцо A является 7-12-членным гетероарилом, где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы I, Кольцо B выбирают из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, при условии, что атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы I, R¹ является заместителем, присоединенным к кольцу A, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы I, R² является заместителем, присоединенным к кольцу B, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы I, каждый R³ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы I, каждый R^3b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы I, каждый n является целым числом от 1 до 10.

В некоторых вариантах формулы I, каждый m является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы I, существует условие, что соединение формулы I не является соединением, выбранным из группы, состоящей из:

В некоторых вариантах формулы I, Кольцо A является 9-членным бициклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S.

В некоторых вариантах формулы I, Кольцо A является 10-членным бициклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ выбирают из группы, состоящей из H, F, Cl, Me, OMe, OH, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является H.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является F.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является Cl.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является Me.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является OH.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является OMe.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является CF₃.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является CN.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, n является целым числом 1-8.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, n является целым числом 1-6.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, n является целым числом 1-4.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, n является целым числом 1-2.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является F; и n равно 1.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является F; и n является целым числом 1-2.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является F; и n является целым числом 3-4.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является OH; и n является целым числом 1-2.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является OMe; и n является целым числом 1-2.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах, каждый R¹ является одинаковым.

В некоторых вариантах формулы I, Кольцо A выбирают из группы, состоящей из:

; где, если не указано иначе, атом углерода карбонила формулы I может образовывать связь с любым незамещенным атомом углерода на кольце A.

В некоторых вариантах формулы I, кольцо A выбирают из группы, состоящей из:

где атом углерода карбонила формулы I может образовывать связь с любым незамещенным атомом углерода на кольце A.

В некоторых вариантах формулы I, Кольцо A выбирают из группы, состоящей из:

где атом углерода карбонила формулы I может образовывать связь с любым незамещенным атомом углерода на кольце A.

В некоторых вариантах формулы I, Кольцо A выбирают из группы, состоящей из:

где атом углерода карбонила формулы I может образовывать связь с любым незамещенным атомом углерода на кольце A.

В некоторых вариантах формулы I, Кольцо A выбирают из группы, состоящей из

где атом углерода карбонила формулы I может образовывать связь с любым незамещенным атомом углерода на кольце A.

В некоторых вариантах формулы I, Кольцо A выбирают из группы, состоящей из

где атом углерода карбонила формулы I может образовывать связь с любым незамещенным атомом углерода на кольце A.

В некоторых вариантах формулы I, Кольцо A выбирают из группы, состоящей из где атом углерода карбонила формулы I может образовывать связь с любым незамещенным атомом углерода на кольце A.

В некоторых вариантах формулы I, Кольцо A выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R¹ независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, F, Cl, Me, OMe, OH, CF₃; и CN и n равно 1 или 2.

В некоторых вариантах, Кольцо A выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, Кольцо B является фенилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, Кольцо B является 5-членным гетероарилом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, кольцо B является 6-членным гетероарилом, содержащим 1-2 атома азота.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R², R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, R^2f и/или R^2g являются -CH₂OH.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R², R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, R^2f и/или R^2g является -CH₂N(R^3b)₂.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R², R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, R^2f и/или R^2g является -CH₂NH₂.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R², R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, R^2f и/или R^2g является -CH₂NHMe_.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R², R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, R^2f и/или R^2g является -CH₂NMe₂.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R², R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, R^2f и/или R^2g является -CH₂NHEt_.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R², R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, R^2f и/или R^2g является -CH₂N(Me)(Et)_.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R², R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, R^2f и/или R^2g является -CH₂NEt₂.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, F, Cl, Me, OMe, OH, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является H.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является F.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является Cl.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является Me.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является OH.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является OMe.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является CF₃.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является CN.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, m является целым числом 1-4.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, m является целым числом 1-2.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, m равно 1.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, m равно 2.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является F; и m равно 1.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является F; и m равно 2.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является Me; и m равно 1.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является Me; и m равно 2.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является CF₃; и m равно 1.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является CF₃; и m равно 2.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является OMe; и m равно 1.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является OMe; и m равно 2.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является F и Me’ и m равно 2.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является F и CF₃; и m равно 2.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является F и OMe; и m равно 2.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является CN; и m равно 1.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является CN; и m равно 2.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является F и CN; и m равно 2.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, R² является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R³ является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R³ является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R³ является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R³ является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R³ является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R³ и/или R^3a является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R³ и/или R^3a является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R³ и/или R^3a является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R³ и/или R^3a является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ii, R³ и/или R^3a является -C_3-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, Кольцо B является фенилом или 6-членным гетероарилом; R² выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Me, OMe, OH, CF₃ и CN; m равно 1; и R² присоединен к атому углерода в положении орто 6-членного кольца.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, Кольцо B является фенилом; R² выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Me, OMe, OH, CF₃; и CN; m равно 1; и R² присоединен в положении орто фенильного кольца.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, Кольцо B является пиридином; R² выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Me, OMe, OH, CF₃ и CN; m равно 1; и R² присоединен к атому углерода в положении орто пиридинового кольца.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, выбирают из группы, состоящей из:

где атом углерода карбонила формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, может образовывать связь с любым незамещенным атомом углерода на кольце B.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, выбирают из группы, состоящей из:

где атом углерода карбонила формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, может образовывать связь с любым незамещенным атомом углерода на кольце B.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, выбирают из группы, состоящей из:

где атом углерода карбонила формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, может образовывать связь с любым незамещенным атомом углерода на кольце B.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, выбирают из группы, состоящей из

и m равно 1 или 2.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, выбирают из группы, состоящей из

и m равно 1 или 2.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, выбирают из группы, состоящей из и R² является H.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, выбирают из группы, состоящей из

и m равно 1 или 2.

В некоторых вариантах формулы I, Ib, Ic, Ie, If, Ih и/или Ii, выбирают из группы, состоящей из

и R² является Н.

Некоторые дополнительные варианты формулы I включают соединения формулы (Ia):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы Ia, Кольцо A является

В некоторых вариантах формулы Ia, Кольцо B выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы Ia, каждый R¹ является заместителем, присоединенным к кольцу A, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2a является заместителем, присоединенным в положении пара фенила, и его выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, Cl, Br, I, -OR^3a, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2b является заместителем, присоединенным в положении мета или орто фенила, и его выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR^3a, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2c является 2-5 заместителями, каждый из которых присоединен к фенилу, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2d является 1-4 заместителями, каждый из которых присоединен к гетероарильному кольцу, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2e равно 1-4 заместителями, каждый из которых присоединен к гетероарильному кольцу, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f равно 1-3 заместителями, каждый из которых присоединен к гетероарильному кольцу, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g равно 1-3 заместителями, каждый из которых присоединен к гетероарильному кольцу, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, каждый R³ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, каждый R^3a независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_2-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, каждый R^3b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы Ia, каждый W является N или C.

В некоторых вариантах формулы Ia, по меньшей мере, два W должны быть N.

В некоторых вариантах формулы Ia, каждый U является N или C.

В некоторых вариантах формулы Ia, по меньшей мере, один U должен быть N и, по меньшей мере, один U должен быть C.

В некоторых вариантах формулы Ia, G является NH или O.

В некоторых вариантах формулы Ia, каждый J является N или C.

В некоторых вариантах формулы Ia, по меньшей мере, один J должен быть C.

В некоторых вариантах формулы Ia, n является целым числом от 1 до 7.

В некоторых вариантах формулы Ia, Кольцо A выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы Ia, Кольцо B выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы Ia, Кольцо B выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы Ia, Кольцо B выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы Ia, Кольцо B выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы Ia, Кольцо B выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы Ia, Кольцо B выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы Ia, Кольцо B выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2a является Cl.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является Ме.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является 1 заместителем и является Ме.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является 2 заместителями и оба являются Me.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является 1 заместителем и является CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является 2 заместителями и оба являются CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является 1 заместителем и является CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является 2 заместителями и оба являются CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2a является -C_3-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Ig, R^2b является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2b является F.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Ig, R^2b является Cl.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2b является Ме.

В некоторых вариантах формулы Id и/или Ig, R^2b является ОН.

В некоторых вариантах формулы Id и/или Ig, R^2b является ОМе.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2b является CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2b является CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2b является 1 заместителем и является F.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2b является 2 заместителями и оба являются F.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2b является 1 заместителем и является Ме.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2b является 2 заместителями и оба являются Me.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2b является 1 заместителем и является CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2b является 2 заместителями и оба являются CF₃.

В некоторых вариантах формулы Id и/или Ig, R^2b является 1 заместителем и является ОМе.

В некоторых вариантах формулы Id и/или Ig, R^2b является 2 заместителями и оба являются OMe.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2b является 2 заместителями и они являются F и Me.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2b является 2 заместителями и они являются F и CF₃.

В некоторых вариантах формулы Id и/или Ig, R^2b является 2 заместителями и они являются F и OMe.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2b является 1 заместителем и является CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2b является 2 заместителями и оба являются CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2b является 2 заместителями и они являются F и CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2b является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2b является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2b является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2b является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2b является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2b является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2b является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2b является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2b является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2b является -C_3-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Ig, R^2c является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является F.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Ig, R^2c является Cl.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является Ме.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является ОН.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является ОМе.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является 1 заместителем и является F.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является 2 заместителями и оба являются F.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является 1 заместителем и является Ме.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является 2 заместителями и оба являются Me.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является 1 заместителем и является CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является 2 заместителями и оба являются CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является 1 заместителем и является ОМе.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является 2 заместителями и оба являются OMe.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является 2 заместителями и они являются F и Me.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является 2 заместителями и они являются F и CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является 2 заместителями и они являются F и OMe.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является 1 заместителем и является CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является 2 заместителями и оба являются CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является 2 заместителями и они являются F и CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2c является -C_3-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Ig, R^2d является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является F.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является Cl.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является Ме.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является ОН.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является ОМе.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является 1 заместителем и является F.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является 2 заместителями и оба являются F.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является 1 заместителем и является Ме.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является 2 заместителями и оба являются Me.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является 1 заместителем и является CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является 2 заместителями и оба являются CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является 1 заместителем и является ОМе.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является 2 заместителями и оба являются OMe.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является 2 заместителями и они являются F и Me.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является 2 заместителями и они являются F и CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является 2 заместителями и они являются F и OMe.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является 1 заместителем и является CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является 2 заместителями и оба являются CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является 2 заместителями и они являются F и CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, Id и/или Ig, R^2d является -C_3-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является Н.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является F.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является Cl.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является Ме.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является ОН.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является ОМе.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является CN.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является 1 заместителем и является F.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является 2 заместителями и оба являются F.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является 1 заместителем и является Ме.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является 2 заместителями и оба являются Me.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является 1 заместителем и является CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является 2 заместителями и оба являются CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является 1 заместителем и является ОМе.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является 2 заместителями и оба являются OMe.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является 2 заместителями и они являются F и Me.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является 2 заместителями и они являются F и CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является 2 заместителями и они являются F и OMe.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является 1 заместителем и является CN.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является 2 заместителями и оба являются CN.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является 2 заместителями и они являются F и CN.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia и/или Id, R^2e является -C_3-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является F.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является Cl.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является Ме.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является ОН.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является ОМе.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является 1 заместителем и является F.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является 2 заместителями и оба являются F.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является 1 заместителем и является Ме.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является 2 заместителями и оба являются Me.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является 1 заместителем и является CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является 2 заместителями и оба являются CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является 1 заместителем и является ОМе.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является 2 заместителями и оба являются OMe.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является 2 заместителями и они являются F и Me.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является 2 заместителями и они являются F и CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является 2 заместителями и они являются F и OMe.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является 1 заместителем и является CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является 2 заместителями и оба являются CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является 2 заместителями и они являются F и CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2f является -C_3-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является Н.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является F.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является Cl.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является Ме.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является ОН.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является ОМе.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является 1 заместителем и является F.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является 2 заместителями и оба являются F.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является 1 заместителем и является Ме.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является 2 заместителями и оба являются Me.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является 1 заместителем и является CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является 2 заместителями и оба являются CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является 1 заместителем и является ОМе.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является 2 заместителями и оба являются OMe.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является 2 заместителями и они являются F и Me.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является 2 заместителями и они являются F и CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является 2 заместителями и они являются F и OMe.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является 1 заместителем и является CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является 2 заместителями и оба являются CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является 2 заместителями и они являются F и CN.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы Ia, R^2g является -C_3-4 алкилом.

Некоторые дополнительные варианты формулы I включают соединения формулы (Ib):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы Ib, Кольцо A является

В некоторых вариантах формулы Ib, Кольцо B выбирают из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы Ib, каждый R¹ является заместителем, присоединенным к кольцу A, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ib, каждый R² является заместителем, присоединенным к кольцу B, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ib, каждый R³ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ib, каждый R^3b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы Ib, каждый M независимо выбирают из группы, состоящей из N, C, S и O.

В некоторых вариантах формулы Ib, оба M не являются O.

В некоторых вариантах формулы Ib, оба M не являются C.

В некоторых вариантах формулы Ib, m является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы Ib, n является целым числом от 1 до 10.

В некоторых вариантах формулы Ib, Кольцо A выбирают из группы, состоящей из

Некоторые дополнительные варианты формулы I включают соединения формулы (Ic):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы Ic, Кольцо A является

В некоторых вариантах формулы Ic, Кольцо B выбирают из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы Ic, каждый R¹ является заместителем, присоединенным к кольцу A, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ic, каждый R² является заместителем, присоединенным к кольцу B, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ic, каждый R³ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ic, каждый R^3b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы Ic, каждый M независимо выбирают из группы, состоящей из N, C, S и O.

В некоторых вариантах формулы Ic, если один M является C, другой M выбирают из группы, состоящей из N, S и O.

В некоторых вариантах формулы Ic, m является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы Ic, n является целым числом от 1 до 10.

В некоторых вариантах формулы Ic, Кольцо A выбирают из группы, состоящей из

Некоторые дополнительные варианты формулы I включают соединения формулы (Id):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы Id, Кольцо A является

В некоторых вариантах формулы Id, Кольцо B выбирают из группы, состоящей из и 5-6-членного гетероарилаR^2e, где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы Id, каждый R¹ является заместителем, присоединенным к кольцу A, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Id, R^2a является заместителем, присоединенным к пара положению фенила, и выбранных из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, Cl, Br, I, -OR^3a, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Id, R^2b является заместителем, присоединенным в положении мета фенила и его выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_2-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, F, I, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Id, R^2c является заместителем, присоединенным в положении орто фенила, и его выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, F, Br, I, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Id, R^2d является 2-5 заместителями, каждый из которых присоединен к фенилу, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Id, R^2e является 1-3 заместителями, каждый из которых присоединен к гетероарильному кольцу, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Id, каждый R³ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы Id, каждый R^3a независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_2-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃;

В некоторых вариантах формулы Id, каждый R^3b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы Id, Q является S или NH.

В некоторых вариантах формулы Id, n является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы Id, Кольцо A выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы Id, R^2a является Н.

В некоторых вариантах формулы Id, R^2b является Н.

В некоторых вариантах формулы Id, R^2c является Н.

В некоторых вариантах формулы Id, R^2d является Н.

Некоторые дополнительные варианты формулы I включают соединения формулы (Ie):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы Ie, Кольцо A является

В некоторых вариантах формулы Ie, Кольцо B выбирают из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы Ie, каждый R¹ является заместителем, присоединенным к кольцу A, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ie, каждый R² является заместителем, присоединенным к кольцу B, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ie, каждый R³ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ie, каждый R^3b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы Ie, каждый W является N или C.

В некоторых вариантах формулы Ie, по меньшей мере, один W должен быть N.

В некоторых вариантах формулы Ie, Q является S или NH.

В некоторых вариантах формулы Ie, m является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы Ie, n является целым числом от 1 до 4.

В некоторых вариантах формулы Ie, Кольцо A выбирают из группы, состоящей из

Некоторые дополнительные варианты формулы I включают соединения формулы (If):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы If, Кольцо A является

В некоторых вариантах формулы If, Кольцо B выбирают из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы If, каждый R¹ является заместителем, присоединенным к кольцу A, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы If, каждый R² является заместителем, присоединенным к кольцу B, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы If, каждый R³ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы If, каждый R^3b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы If, каждый W является N или C.

В некоторых вариантах формулы If, m является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы If, n является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы If, Кольцо A выбирают из группы, состоящей из

Некоторые дополнительные варианты формулы I включают соединения формулы (Ig):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы Ig, Кольцо A является

В некоторых вариантах формулы Ig, Кольцо B выбирают из группы, состоящей из и 5-6-членного гетероарила R^2d, где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы Ig, каждый R¹ является заместителем, присоединенным к кольцу A, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ig, R^2a является заместителем, присоединенным в положении пара фенила, и его выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, F, I, -OR³, CF_{3 и} CN.

В некоторых вариантах формулы Ig, R^2b является заместителем, присоединенным в положении мета или орто фенила, и его выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_2-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ig, R^2c является 2-5 заместителями, каждый из которых присоединен к фенилу, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ig, R^2d является 1-3 заместителями, каждый из которых присоединен к гетероарильному кольцу, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ig, каждый R³ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ig, каждый R^3b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы Ig, Q независимо выбирают из группы, состоящей из O, S и NH.

В некоторых вариантах формулы Ig, n является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы Ig, Кольцо A выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы Ig, R^2a является F.

В некоторых вариантах формулы Ig, R^2a является ОН.

В некоторых вариантах формулы Ig, R^2a является ОМе.

В некоторых вариантах формулы Ig, R^2a является 1 заместителем и является F.

В некоторых вариантах формулы Ig, R^2a является 2 заместителями и оба являются F.

В некоторых вариантах формулы Ig, R^2a является 1 заместителем и является ОМе.

В некоторых вариантах формулы Ig, R^2a является 2 заместителями и оба являются OMe.

В некоторых вариантах формулы Ig, R^2a является 2 заместителями, и они являются F и Me.

В некоторых вариантах формулы Ig, R^2a является 2 заместителями, и они являются F и CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ig, R^2a является 2 заместителями, и они являются F и OMe.

В некоторых вариантах формулы Ig, R^2a является 2 заместителями, и они являются F и CN.

Некоторые дополнительные варианты формулы I включают соединения формулы (Ih):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы Ih, Кольцо A является

В некоторых вариантах формулы Ih, Кольцо B выбирают из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы Ih, каждый R¹ является заместителем, присоединенным к кольцу A, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ih, каждый R² является заместителем, присоединенным к кольцу B, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ih, каждый R³ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ih, каждый R^3b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы Ih, каждый W является N или C.

В некоторых вариантах формулы Ih, по меньшей мере, один W должен быть N.

В некоторых вариантах формулы Ih, Q независимо выбирают из группы, состоящей из O, S и NH.

В некоторых вариантах формулы Ih, m является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы Ih, n является целым числом от 1 до 4.

В некоторых вариантах формулы Ih, Кольцо A выбирают из группы, состоящей из

Некоторые дополнительные варианты формулы I включают соединения формулы (Ii):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы Ii, Кольцо A является где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы Ii, Кольцо B выбирают из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы Ii, каждый R¹ является заместителем, присоединенным к кольцу A, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ii, каждый R² является заместителем, присоединенным к кольцу B, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^3b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы Ii, каждый R³ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы Ii, каждый R^3b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы Ii, каждый W является N или C.

В некоторых вариантах формулы Ii, по меньшей мере, один W является C.

В некоторых вариантах формулы Ii, Q независимо выбирают из группы, состоящей из O, S и N.

В некоторых вариантах формулы Ii, m является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы Ii, n является целым числом от 1 до 7.

В некоторых вариантах формулы Ii, Кольцо A выбирают из группы, состоящей из

Некоторые варианты данного изобретения включают соединения формулы (II):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы II, Кольцо C является 5-6-членным гетероарилом, где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы II, Кольцо D выбирают из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы II, каждый R⁴ является заместителем, присоединенным к кольцу C, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы II, каждый R⁵ является заместителем, присоединенным к кольцу D, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы II, каждый R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы II, каждый R^6b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы II, каждый q является целым числом от 1 до 4.

В некоторых вариантах формулы II, каждый p является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы II, имеется условие, что соединение формулы II не является соединением, выбранным из группы, состоящей из:

В некоторых вариантах формулы II, Кольцо C является 5-членным гетероарильным кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S.

В некоторых вариантах формулы II, выбирают из группы, состоящей из

и p равно 1 или 2.

В некоторых вариантах формулы II, является

В некоторых вариантах формулы II, Кольцо C является 6-членным гетероарильным кольцом, содержащим 1-2 атома азота.

В некоторых вариантах формулы II, выбирают из группы, состоящей из и p равно 1 или 2.

В некоторых вариантах формулы II, является

В некоторых вариантах формулы II, каждый R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из H, F, Cl, Me, OMe, OH, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, каждый R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из H, F, Cl, Me, OMe, OH, CF₃ и CN; и p равно 1 или 2.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является Н.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является F.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является Cl.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является Ме.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является ОН.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является ОМе.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является CF₃.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является CN.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, p является целым числом 1-3.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, p является целым числом 1-2.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, p равно 2.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, p равно 1.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является F; и p равно 1.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является F; и p равно 2.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является ОН; и p равно 1.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является ОМе; и p является целым числом 1-2.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁴ является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, Кольцо C выбирают из группы, состоящей из:

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, Кольцо D является фенилом.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, выбирают из группы, состоящей из

и q равно 1 или 2.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, Кольцо D является 5-членным гетероарилом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, выбирают из группы, состоящей из

и q равно 1 или 2.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, Кольцо D является 6-членным гетероарилом, содержащим 1-2 атома азота.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, выбирают из группы, состоящей из

и q равно 1 или 2.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, выбирают из группы, состоящей из

и R⁵ является Н.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h и/или R⁵ⁱ является -CH₂OH.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h и/или R⁵ⁱ является -CH₂N(R^3b)₂.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h и/или R⁵ⁱ является -CH₂NH₂.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h и/или R⁵ⁱ является -CH₂NHMe_.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h и/или R⁵ⁱ является -CH₂NMe₂.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h и/или R⁵ⁱ является -CH₂NHEt_.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h и/или R⁵ⁱ является -CH₂N(Me)(Et)_.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h и/или R⁵ⁱ является -CH₂NEt₂.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, каждый R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из H, F, Cl, Me, OMe, OH, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является Н.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является F.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является Cl.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является Ме.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является ОН.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является ОМе.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является CF₃.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является CN.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, q является целым числом 1-4.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, q является целым числом 1-2.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, q равно 1.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, q равно 2.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является F; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является F; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является Ме; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является Ме; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является CF₃; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является CF₃; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является ОМе; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является ОМе; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является F и Me; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является F и CF₃; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является F и OMe; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является CN; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является CN; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является F и CN; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II и/или IIb, R⁵ является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁶ является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁶ является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁶ является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁶ является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁶ является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁶ является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁶ является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁶ является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁶ является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe и/или IIf, R⁶ является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы II, Кольцо D является фенилом или 6-членным гетероарилом; R⁵ выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Me, OMe, OH, CF₃ и CN; q равно 1; и R⁵ присоединен к атому углерода в положении орто 6-членного кольца.

В некоторых вариантах формулы II, Кольцо D является фенилом, R⁵ выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Me, OMe, OH, CF₃ и CN; q равно 1; и R⁵ присоединен в положении орто фенильного кольца.

В некоторых вариантах формулы II, Кольцо D является пиридином, R⁵ выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Me, OMe, OH, CF₃ и CN; q равно 1; и R⁵ присоединен к атому углерода в положении орто пиридинового кольца.

В некоторых вариантах формулы II, выбирают из группы, состоящей из:

где атом углерода карбонила формулы II может образовывать связь с любым незамещенным атомом углерода на кольце D.

В некоторых вариантах формулы II, выбирают из группы, состоящей из:

где атом углерода карбонила формулы II может образовывать связь с любым незамещенным атомом углерода на кольце D.

В некоторых вариантах формулы II, выбирают из группы, состоящей из:

где атом углерода карбонила формулы II может образовывать связь с любым незамещенным атомом углерода на кольце D.

Некоторые дополнительные варианты формулы II включают соединения формулы (IIa):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы IIa, Кольцо C является

В некоторых вариантах формулы IIa, Кольцо D выбирают из группы, состоящей из

где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы IIa, каждый R⁴ является заместителем, присоединенным к кольцу C, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, R^5a является 1-5 заместителями, каждый из которых присоединен к Кольцу D, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR^6a, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, R^5b является 1-4 заместителями, каждый из которых присоединен к Кольцу D, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, F, I, -OR^6a, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, R^5c является 1-3 заместителями, каждый из которых присоединен к кольцу D, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, R^5d является 1-4 заместителями, каждый из которых присоединен к Кольцу D, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, R^5e является 1-3 заместителями, каждый из которых присоединен к кольцу D, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, каждый R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa, каждый R^6a независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_2-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa, каждый R^6b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы IIa, каждый A является N или C.

В некоторых вариантах формулы IIa, по меньшей мере, два A должны быть N.

В некоторых вариантах формулы IIa, каждый J является N или C.

В некоторых вариантах формулы IIa, по меньшей мере, один J должен быть N и, по меньшей мере, один J должен быть C.

В некоторых вариантах формулы IIa, каждый U является N или C.

В некоторых вариантах формулы IIa, по меньшей мере, один U должен быть C.

В некоторых вариантах формулы IIa, Q является O или N.

В некоторых вариантах формулы IIa, p является целым числом от 1 до 4.

В некоторых вариантах формулы IIa, Кольцо D выбирают из группы, состоящей из

где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы IIa, Кольцо D выбирают из группы, состоящей из:

В некоторых вариантах формулы IIa, IId, IIe и/или IIf, R^5a является 1 заместителем и является F.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId, IIe и/или IIf, R^5a является 2 заместителями, и они являются оба F.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIe и/или IIf, R^5a является 1 заместителем и является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIe и/или IIf, R^5a является 2 заместителями, и они являются оба Me.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId, IIe и/или IIf, R^5a является 1 заместителем и является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId, IIe и/или IIf, R^5a является 2 заместителями, и они являются оба CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIe и/или IIf, R^5a является 2 заместителями, и они являются F и Me.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId, IIe и/или IIf, R^5a является 2 заместителями, и они являются F и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5a является 1 заместителем и является CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5a является 2 заместителями, и они являются оба CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId, IIe и/или IIf, R^5a является 2 заместителями, и они являются F и CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIe и/или IIf, R^5a является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIe и/или IIf, R^5a является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIe и/или IIf, R^5a является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIe и/или IIf, R^5a является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIe и/или IIf, R^5a является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId, IIe и/или IIf, R^5a является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId, IIe и/или IIf, R^5a является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId, IIe и/или IIf, R^5a является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId, IIe и/или IIf, R^5a является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId, IIe и/или IIf, R^5a является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является 1 заместителем и является F.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является 2 заместителями, и оба являются F.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является 1 заместителем и является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является 2 заместителями, и оба являются Me.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId, IIe и/или IIf, R^5b является 1 заместителем и является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId, IIe и/или IIf, R^5b является 2 заместителями, и оба являются CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является 2 заместителями, и они являются F и Me.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId, IIe и/или IIf, R^5b является 2 заместителями, и они являются F и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является 1 заместителем и является CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является 2 заместителями, и оба являются CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является 2 заместителями, и они являются F и CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId, IIe и/или IIf, R^5b является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IIb, R^5c является Н.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId и/или IIe, R^5c является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5c является F.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId и/или IIe, R^5c является Cl.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IIc, R^5c является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId и/или IIe, R^5c является ОН.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId и/или IIe, R^5c является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5c является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5c является CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5c является 1 заместителем и является F.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5c является 2 заместителями, и они являются оба F.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IIc, R^5c является 1 заместителем и является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IIc, R^5c является 2 заместителями, и они являются оба Me.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5c является 1 заместителем и является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5c является 2 заместителями, и оба являются CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId и/или IIe, R^5c является 1 заместителем и является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId и/или IIe, R^5c является 2 заместителями, и оба являются OMe.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IIc, R^5c является 2 заместителями, и они являются F и Me.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5c является 2 заместителями, и они являются F и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa, IId и/или IIe, R^5c является 2 заместителями, и они являются F и OMe.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5c является 1 заместителем и является CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5c является 2 заместителями, и оба являются CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5c является 2 заместителями, и они являются F и CN.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IIc, R^5c является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IIc, R^5c является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IIc, R^5c является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IIc, R^5c является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IIc, R^5c является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5c является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5c является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5c является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5c является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5c является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является F.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является Cl.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5d является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5d является ОН.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5d является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является 1 заместителем и является F.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является 2 заместителями и оба являются F.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5d является 1 заместителем и является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5d является 2 заместителями и оба являются Me.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является 1 заместителем и является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является 2 заместителями и оба являются CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5d является 1 заместителем и является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5d является 2 заместителями, и они являются оба OMe.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5d является 2 заместителями, и они являются F и Me.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является 2 заместителями, и они являются F и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5d является 2 заместителями, и они являются F и OMe.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является 1 заместителем и является CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является 2 заместителями и оба являются CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является 2 заместителями, и они являются F и CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5d является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5d является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5d является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5d является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5d является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5d является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является Н.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5e является F.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является Cl.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5e является ОН.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5e является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5e является CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5e является 1 заместителем и является F.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5e является 2 заместителями, и они являются оба F.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является 1 заместителем и является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является 2 заместителями, и они являются оба Me.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является 1 заместителем и является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является 2 заместителями, и они являются оба CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5e является 1 заместителем и является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5e является 2 заместителями, и они являются оба OMe.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является 2 заместителями, и они являются F и Me.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является 2 заместителями, и они являются F и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5e является 2 заместителями, и они являются F и OMe.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5e является 1 заместителем и является CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5e является 2 заместителями, и они являются оба CN.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5e является 2 заместителями, и они являются F и CN.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc, IId и/или IIe, R^5e является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa и/или IId, R^5e является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5e является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIa, IIc и/или IId, R^5e является -C_3-5 алкилом.

Некоторые дополнительные варианты формулы II включают соединения формулы (IIb):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы IIb, Кольцо C является

В некоторых вариантах формулы IIb, Кольцо D выбирают из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы IIb, каждый R⁴ является заместителем, присоединенным к кольцу C, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR^6a, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIb, каждый R⁵ является заместителем, присоединенным к кольцу D, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIb, каждый R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIb, каждый R^6a независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIb, каждый R^6b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы IIb, каждый A является N или C.

В некоторых вариантах формулы IIb, по меньшей мере, два A должны быть N.

В некоторых вариантах формулы IIb, p является целым числом от 1 до 3.

В некоторых вариантах формулы IIb, q является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы IIb, Кольцо C выбирают из группы, состоящей из

Некоторые дополнительные варианты формулы II включают соединения формулы (IIc):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы IIc, Кольцо C является

В некоторых вариантах формулы IIc, Кольцо D выбирают из группы, состоящей из

где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы IIc, каждый R⁴ является заместителем, присоединенным к кольцу C, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5a является заместителем, присоединенным в положении пара фенила, и его выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_2-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_2-3 галоалкила, йодида, -OR^6a и CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5b является заместителем, присоединенным в положении мета фенила, и его выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_2-3 галоалкила, галогенида, -OR^6a и CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5c является заместителем, присоединенным в положении орто фенила, и его выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, F, Br, I, -OR^6a, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5d является 2-5 заместителями, каждый из которых присоединен к фенилу, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR^6a, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5e является 1 заместителем, присоединенным к Кольцу D, его выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_2-5 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, F, I, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является 1-2 заместителями, каждый из которых присоединен к Кольцу D, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, F, Br, I, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является 1-3 заместителями, каждый из которых присоединен к Кольцу D, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5h является 1-2 заместителями, каждый из которых присоединен к Кольцу D, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является 1-4 заместителями, каждый из которых присоединен к Кольцу D, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, каждый R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIc, каждый R^6a независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_2-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIc, каждый R^6b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы IIc, каждый J является N или C.

В некоторых вариантах формулы IIc, по меньшей мере, один J должен быть C.

В некоторых вариантах формулы IIc, Q является S или O.

В некоторых вариантах формулы IIc, каждый U является N или C.

В некоторых вариантах формулы IIc, по меньшей мере, один U должен быть N и, по меньшей мере, один U должен быть C.

В некоторых вариантах формулы IIc, p является целым числом от 1 до 3.

В некоторых вариантах формулы IIc, Кольцо D выбирают из группы, состоящей из

где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является Н.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является F.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является Cl.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является ОН.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является 1 заместителем и является F.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является 2 заместителями, и они являются оба F.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является 1 заместителем и является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является 2 заместителями, и они являются оба Me.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является 1 заместителем и является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является 2 заместителями, и они являются оба CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является 1 заместителем и является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является 2 заместителями, и они являются оба OMe.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является 2 заместителями, и они являются F и Me.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является 2 заместителями, и они являются F и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является 2 заместителями, и они являются F и OMe.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является 1 заместителем и является CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является 2 заместителями, и они являются оба CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является 2 заместителями, и они являются F и CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5f является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является F.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является Cl.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является ОН.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является 1 заместителем и является F.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является 2 заместителями, и они являются оба F.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является 1 заместителем и является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является 2 заместителями, и они являются оба Me.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является 1 заместителем и является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является 2 заместителями, и они являются оба CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является 1 заместителем и является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является 2 заместителями, и они являются оба OMe.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является 2 заместителями, и они являются F и Me.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является 2 заместителями, и они являются F и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является 2 заместителями, и они являются F и OMe.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является 1 заместителем и является CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является 2 заместителями, и они являются оба CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является 2 заместителями, и они являются F и CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R^5g является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является Н.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является F.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является Cl.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является ОН.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является 1 заместителем и является F.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является 2 заместителями, и они являются оба F.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является 1 заместителем и является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является 2 заместителями, и они являются оба Me.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является 1 заместителем и является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является 2 заместителями, и они являются оба CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является 1 заместителем и является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является 2 заместителями, и они являются оба OMe.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является 2 заместителями, и они являются F и Me.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является 2 заместителями, и они являются F и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является 2 заместителями, и они являются F и OMe.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является 1 заместителем и является CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является 2 заместителями, и они являются оба CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является 2 заместителями, и они являются F и CN.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIc, R⁵ⁱ является -C_3-5 алкилом.

Некоторые дополнительные варианты формулы II включают соединения формулы (IId):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы IId, Кольцо C является

В некоторых вариантах формулы IId, Кольцо D выбирают из группы, состоящей из где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы IId, каждый R⁴ является заместителем, присоединенным к кольцу C, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IId, R^5a является 1 заместителем, присоединенным к кольцу D, и его выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_2-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR^6a и CN.

В некоторых вариантах формулы IId, R^5b является 1-4 заместителями, каждый из которых присоединен к кольцу D, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR^6a, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IId, R^5c является 1-3 заместителями, каждый из которых присоединен к кольцу D, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_2-5 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IId, R^5d является 1-2 заместителями, каждый из которых присоединен к кольцу D, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IId, R^5e является 1-4 заместителями, каждый из которых присоединен к кольцу D, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IId, каждый R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IId, каждый R^6a независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_2-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IId, каждый R^6b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы IId, каждый J является N или C.

В некоторых вариантах формулы IId, по меньшей мере, один J должен быть N и, по меньшей мере, один J должен быть C.

В некоторых вариантах формулы IId, Q является S или O.

В некоторых вариантах формулы IId, каждый U является N или C.

В некоторых вариантах формулы IId, по меньшей мере, один U должен быть C.

В некоторых вариантах формулы IId, p является целым числом от 1 до 3.

В некоторых вариантах формулы IId, Кольцо D выбирают из группы, состоящей из

где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы IId, R^5b является Н.

В некоторых вариантах формулы IId и/или IIe, R^5d является Н.

Некоторые дополнительные варианты формулы II включают соединения формулы (IIe):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы IIe, Кольцо C является где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы IIe, Кольцо D выбирают из группы, состоящей из где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы IIe, каждый R⁴ является заместителем, присоединенным к кольцу C, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIe, R^5a является заместителем, присоединенным в положении пара фенила, и его выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, F, Br, I, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIe, R^5b является 1-4 заместителями, каждый из которых присоединен к кольцу D и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIe, R^5c является 1-4 заместителями, каждый из которых присоединен к кольцу D, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_2-5 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIe, R^5d является 1-2 заместителями, каждый из которых присоединен к кольцу D, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_2-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR^6a, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIe, каждый R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIe, каждый R^6a независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIe, каждый R^6b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы IIe, каждый A является N или C.

В некоторых вариантах формулы IIe, по меньшей мере, один A должен быть C.

В некоторых вариантах формулы IIe, каждый U является N или C.

В некоторых вариантах формулы IIe, по меньшей мере, один U должен быть N и, по меньшей мере, один U должен быть C.

В некоторых вариантах формулы IIe, p является целым числом от 1 до 4.

В некоторых вариантах формулы IIe, Кольцо C выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы IIe, Кольцо D выбирают из группы, состоящей из

где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы IIe, R^5a является 1 заместителем и является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIe, R^5a является 2 заместителями и оба являются OMe.

В некоторых вариантах формулы IIe, R^5a является 2 заместителями, и они являются F и OMe.

В некоторых вариантах формулы IIe и/или IIf, R^5b является Н.

В некоторых вариантах формулы IIe и/или IIf, R^5b является 1 заместителем и является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIe и/или IIf, R^5b является 2 заместителями и оба являются OMe.

В некоторых вариантах формулы IIe и/или IIf, R^5b является 2 заместителями, и они являются F и OMe.

Некоторые дополнительные варианты формулы II включают соединения формулы (IIf):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы IIf, Кольцо C является где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы IIf, Кольцо D выбирают из группы, состоящей из и 5-членного гетероарилаR^5b, где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы IIf, каждый R⁴ является заместителем, присоединенным к кольцу C, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIf, R^5a является 1-5 заместителями, каждый из которых присоединен к фенилу, и их выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR^6a, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIf, R^5b является 1-4 заместителями, каждый из которых присоединен к кольцу D, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^6b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁶, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIf, каждый R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIf, каждый R^6a независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_2-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIf, каждый R^6b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы IIf, каждый A является N или C.

В некоторых вариантах формулы IIf, по меньшей мере, один A должен быть N и, по меньшей мере, один A должен быть C.

В некоторых вариантах формулы IIf, Q является S или O.

В некоторых вариантах формулы IIf, p является целым числом от 1 до 4.

В некоторых вариантах формулы IIf, Кольцо C выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы IIf, Кольцо D выбирают из группы, состоящей из

где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

Некоторые варианты данного изобретения включают соединения формулы (III):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы III, каждый R⁷ является заместителем, присоединенным к фенильному кольцу, и его независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^9a)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁹, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы III, каждый R⁸ является заместителем, присоединенным к фенильному кольцу, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^9a)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR⁹, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы III, каждый R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы III, каждый R^9a независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы III, каждый q является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы III, каждый R⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Me, OMe, OH, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является F.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является Cl.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является Ме.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является ОН.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является ОМе.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является CF₃.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является CN.

В некоторых вариантах формулы III, q является целым числом 1-4.

В некоторых вариантах формулы III, q является целым числом 1-3.

В некоторых вариантах формулы III, q является целым числом 1-2.

В некоторых вариантах формулы III, q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, q равно 1.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является F; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является F; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является Ме; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является Ме; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является CF₃; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является CF₃; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является ОМе; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является ОМе; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является F и Me; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является F и CF₃; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является F и OMe; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является CN; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является CN; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является F и CN; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, каждый R⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из H, F, Cl, Me, OMe, OH, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является Н.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является F.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является Cl.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является Ме.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является ОН.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является ОМе.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является CF₃.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является CN.

В некоторых вариантах формулы III, q является целым числом 1-4.

В некоторых вариантах формулы III, q является целым числом 1-3.

В некоторых вариантах формулы III, q является целым числом 1-2.

В некоторых вариантах формулы III, q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, q равно 1.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является F; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является F; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является Ме; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является Ме; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является CF₃; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является CF₃; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является ОМе; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является ОМе; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является F и Me; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является F и CF₃; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является F и OMe; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является CN; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является CN; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является F и CN; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁸ является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁹ является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁹ является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁹ является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁹ является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁹ является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁹ является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁹ является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁹ является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁹ является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁹ является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ и/или R⁸ является -CH₂OH.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ и/или R⁸ является CH₂N(R^9a)₂.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ и/или R⁸ является -CH₂NH₂.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ и/или R⁸ является -CH₂NHMe_.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ и/или R⁸ является -CH₂NMe₂.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ и/или R⁸ является -CH₂NHEt_.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ и/или R⁸ является -CH₂N(Me)(Et)_.

В некоторых вариантах формулы III, R⁷ и/или R⁸ является -CH₂NEt₂.

Некоторые дополнительные варианты формулы III включают соединения формулы (IIIa):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR¹³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹¹ выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^13b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR¹³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIIa, каждый R¹² является заместителем, присоединенным к фенильному кольцу, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^13b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR¹³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIIa, каждый R¹³ независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIIa, каждый R^13b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы IIIa, каждый q является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы IIIa, существует условие, что соединение формулы IIIa не является соединением, выбранным из группы, состоящей из:

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из H, F, Cl, Me, OMe, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Me, OMe, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является Н; и R¹¹ является F.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является Н; и R¹¹ является Cl.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является Н; и R¹¹ является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является Н; и R¹¹ является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является Н; и R¹¹ является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является Н; и R¹¹ является CN.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является F; и R¹¹ является F.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является F; и R¹¹ является Cl.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является F; и R¹¹ является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является F; и R¹¹ является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является F; и R¹¹ является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является F; и R¹¹ является CN.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹⁰ является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa, каждый R¹² выбирают из группы, состоящей из H, F, Cl, Me, OMe, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является Н.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является F.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является Cl.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является ОН.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является CN.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, q является целым числом 1-4.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, q является целым числом 1-3.

В некоторых вариантах формулы IIIa, q является целым числом 1-2.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, q равно 1.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является F; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является F; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является Ме; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является Ме; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является CF₃; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является CF₃; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является ОМе; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является ОМе; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является F и Me; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является F и CF₃; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является F и OMe; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является CN; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является CN; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является F и CN; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является F или Cl; q равно 1.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa, R¹² является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -CH₂OH.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -CH₂N(R^13b)₂.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -CH₂NH₂.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -CH₂NHMe_.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -CH₂NMe₂.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -CH₂NHEt_.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -CH₂N(Me)(Et)_.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -CH₂NEt₂.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹³ является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹³ является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹³ является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹³ является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹³ является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹³ является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹³ является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹³ является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹³ является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹³ является -C_3-5 алкилом.

Некоторые дополнительные варианты формулы III включают соединения формулы (IIIb):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁵ выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIIb, каждый R¹⁶ является заместителем, присоединенным к фенильному кольцу, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^17b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR¹⁷, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIIb, каждый R¹⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIIb, каждый R^17b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы IIIb, каждый q является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы IIIb, существует условие, что соединение формулы IIIb не является соединением, выбранным из группы, состоящей из:

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁴ является Ме

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁴ является Et.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁴ является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁴ является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁴ является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁴ является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁴ является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁴ является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁴ является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁴ является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁴ является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁴ является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁴ является -C_1-2 галоалкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁴ является -C_1-3 галоалкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁴ является -C_2-3 галоалкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁴ является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁵ является Ме

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁵ является Et.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁵ является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁵ является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁵ является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁵ является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁵ является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁵ является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁵ является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁵ является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁵ является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁵ является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁵ является -C_1-2 галоалкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁵ является -C_1-3 галоалкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁵ является -C_2-3 галоалкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁵ является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIIb, каждый R¹⁶ выбирают из группы, состоящей из H, F, Cl, Me, OMe, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁶ является Н.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является F.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является Cl.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁶ является ОН.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁶ является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является CN.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, q является целым числом 1-4.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, q является целым числом 1-3.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, q является целым числом 1-2.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, q равно 1.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является F; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является F; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является Ме; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является Ме; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является CF₃; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является CF₃; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁶ является ОМе; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁶ является ОМе; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является F и Me; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является F и CF₃; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁶ является F и OMe; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является CN; и q равно 1.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является CN; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является F и CN; и q равно 2.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является F или Cl; q равно 1.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb и/или IIId, R¹⁶ является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁷ является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁷ является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁷ является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁷ является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁷ является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁷ является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁷ является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁷ является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁷ является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁷ является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁶ является -CH₂OH.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁶ является -CH₂N(R^17b)₂.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁶ является -CH₂NH₂.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁶ является -CH₂NHMe_.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁶ является -CH₂NMe₂.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁶ является -CH₂NHEt_.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁶ является -CH₂N(Me)(Et)_.

В некоторых вариантах формулы IIIb, R¹⁶ является -CH₂NEt₂.

Некоторые дополнительные варианты формулы III включают соединения формулы (IIIc):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы IIIc, Кольцо E выбирают из группы, состоящей из

В некоторых вариантах формулы IIIc, R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR¹³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R¹¹ выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^13b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR¹³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12a является заместителем, присоединенным в положении пара фенильного кольца, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из незамещенного -C_2-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^13b)₂, -C_2-3 галоалкила, Cl, I, -OEt и CN.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12b является заместителем, присоединенным в положении мета фенильного кольца, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из незамещенного -C_2-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^13b)₂, -C_1-3 галоалкила, йодида, -OR^13a и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12c является заместителем, присоединенным в положении орто фенильного кольца, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из незамещенного -C_2-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^13b)₂, -C_1-3 галоалкила, F, I, -OR^13a, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12d является 2-5 заместителями, каждый из которых присоединен к кольцу E, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^13b)₂, -C_1-3 галоалкила, F, Br, I, -OR¹³, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIIc, каждый R¹³ независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIIc, каждый R^13a независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_2-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIIc, каждый R^13b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы IIIc, q является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12a, R^12b, R^12c, R^12d и/или R^13a является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12a, R^12b, R^12c, R^12d и/или R^13a является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12a, R^12b, R^12c, R^12d и/или R^13a является -C_2-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12a, R^12b, R^12c, R^12d и/или R^13a является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12a, R^12b, R^12c, R^12d и/или R^13a является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12d и/или R^13a является Ме.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12b, R^12c, R^12d и/или R^13a является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12c и/или R^12d является F.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12a является Cl.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12a, R^12c и/или R^12d является CN.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12a, R^12b, R^12c и/или R^12d является -CH₂OH.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12a, R^12b, R^12c и/или R^12d является -CH₂N(R^13b)₂.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12a, R^12b, R^12c и/или R^12d является -CH₂NH₂.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12a, R^12b, R^12c и/или R^12d является -CH₂NHMe_.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12a, R^12b, R^12c и/или R^12d является -CH₂NMe₂.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12a, R^12b, R^12c и/или R^12d является -CH₂NHEt_.

В некоторых вариантах формулы IIIc, R^12a, R^12b, R^12c и/или R^12d является -CH₂N(Me)(Et)_.

В некоторых вариантах формулы IIIa и/или IIIc, R¹¹ является -CH₂NEt₂.

Некоторые дополнительные варианты формулы III включают соединения формулы (IIId):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы IIId, R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIId, R¹⁵ выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIId, каждый R¹⁶ является заместителем, присоединенным к фенильному кольцу, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из незамещенного -C_1-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R^17b)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR^17a, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IIId, каждый R^17a независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного -C_3-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IIId, каждый R^17b независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы IIId, q является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы IIId, R¹⁷ является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIId, R¹⁷ является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIId, R¹⁷ является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IIId, R¹⁶ является -CH₂OH.

В некоторых вариантах формулы IIId, R¹⁶ является -CH₂N(R^17b)₂.

В некоторых вариантах формулы IIId, R¹⁶ является -CH₂NH₂.

В некоторых вариантах формулы IIId, R¹⁶ является -CH₂NHMe_.

В некоторых вариантах формулы IIId, R¹⁶ является -CH₂NMe₂.

В некоторых вариантах формулы IIId, R¹⁶ является -CH₂NHEt_.

В некоторых вариантах формулы IIId, R¹⁶ является -CH₂N(Me)(Et)_.

В некоторых вариантах формулы IIId, R¹⁶ является -CH₂NEt₂.

Некоторые варианты данного изобретения включают соединения формулы (IV):

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В некоторых вариантах формулы IV, Кольцом F является

В некоторых вариантах формулы IV, Кольцо G выбирают из группы, состоящей из и 5-6-членного гетероарилаR^19d, где атом углерода на кольце присоединен к атому углерода карбонила.

В некоторых вариантах формулы IV, каждый R¹⁸ является заместителем, присоединенным к кольцу F, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR²⁰, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a является заместителем, присоединенным в положении пара фенила, и его выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_2-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R²¹)₂, -C_1-3 галоалкила, F, Br, I, -OR²⁰, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19b является заместителем, присоединенным в положении мета или орто фенила, и его выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_2-6 алкила, -CH₂OH, -CH₂N(R²¹)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR²⁰, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19c является 2-5 заместителями, каждый из которых присоединен к фенилу, и их независимо в каждом случае выбирают из группы, состоящей из H, -CH₂OH, -CH₂N(R²¹)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR²⁰, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19d равно 1-4 заместителями, каждый из которых присоединен к гетероарильному кольцу, и его независимо выбирают в каждом случае из группы, состоящей из H, -CH₂OH, -CH₂N(R²¹)₂, -C_1-3 галоалкила, галогенида, -OR²⁰, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IV, каждый R²⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из H, незамещенного -C_3-6 алкила, -C_1-3 галоалкила и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IV, каждый R²¹ независимо выбирают из группы, состоящей из H и незамещенного -C_1-3 алкила.

В некоторых вариантах формулы IV, p является целым числом от 1 до 13.

В некоторых вариантах формулы IV, r является целым числом от 1 до 5.

В некоторых вариантах формулы IV, выбирают из группы, состоящей из:

В некоторых вариантах формулы IV, выбирают из группы, состоящей из:

В некоторых вариантах формулы IV, R^19b, R^19c и/или R^19d выбирают из группы, состоящей из H, F, Cl, Me, OMe, CF₃ и CN.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является Н.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19b, R^19c и/или R^19d является галогенидом.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является F.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19b, R^19c и/или R^19d является Cl.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является Ме.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является ОН.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является ОМе.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является CF₃.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является CN.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19d является 2 заместителями и оба являются F.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19d является 2 заместителями и оба являются Me.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19d является 2 заместителями и оба являются CF₃.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19d является 2 заместителями и оба являются OMe.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19d является 2 заместителями, и они являются F и Me.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19d является 2 заместителями, и они являются F и CF₃.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19d является 2 заместителями, и они являются F и OMe.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19d является 2 заместителями и оба являются CN.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19d является 2 заместителями, и они являются F и CN.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19d является 2 заместителями, и они являются F и Cl.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -C_1-2 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -C_1-3 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -C_1-4 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -C_1-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -C_1-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -C_2-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -C_3-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -C_4-6 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -C_2-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -C_3-5 алкилом.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -CH₂OH.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -CH₂N(R^13b)₂.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -CH₂NH₂.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -CH₂NHMe_.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -CH₂NMe₂.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -CH₂NHEt_.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -CH₂N(Me)(Et)_.

В некоторых вариантах формулы IV, R^19a, R^19b, R^19c и/или R^19d является -CH₂NEt₂.

В некоторых вариантах формулы IV, выбирают из группы, состоящей из:

где атом углерода карбонила формулы IV может образовывать связь с любым незамещенным атомом углерода на кольце G.

В некоторых вариантах формулы IV, выбирают из группы, состоящей из:

В некоторых вариантах формулы IV, выбирают из группы, состоящей из:

Иллюстративные соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и IV показаны в таблице 1.

Введение и фармацевтические композиции

Некоторые варианты включают фармацевтические композиции, содержащие: (a) терапевтически эффективное количество представленного здесь соединения или его соответствующего энантиомера, диастереоизомера или таутомера или его фармацевтически приемлем; и (b) фармацевтически приемлемый носитель.

Представленные здесь соединения также могут применяться в сочетании (вводиться вместе или последовательно) с другими известными агентами.

Не ограничивающие примеры заболеваний, которые можно лечить сочетанием соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV и других известных агентов, включают облысение, идиопатический пневмосклероз, нейросенсорную тугоухость (НСТ), повреждение спинного мозга, остеопороз, болезнь Альцгеймера, дегенерацию желтого пятна и пигментную дистрофию сетчатки.

В некоторых вариантах, облысение можно лечить сочетанием соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV и одного или более из Миноксидила (Рогаина) и Финастерида (Пропециа).

В некоторых вариантах, композиция, содержащая соединение формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV может применяться после дерматологических хирургических трансплантатов микрографтов кожи, содержащей волосяные фолликулы. В некоторых вариантах, микрографты трансплантируют из одной области волосистой части кожи головы в другую.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая соединение формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV может применяться после восстановления волосистой части кожи головы, которое представляет собой хирургическое удаление волосистой части кожи головы без волос или после лоскутной хирургии, которая включает движение волосистой части кожи головы с волосами на соседние области, которые не имеют волос.

В некоторых вариантах, идиопатический пневмосклероз можно лечить сочетанием соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV и одного или более из: пирфенидона (Эсбриет), преднизона, азатиоприна, N-ацетилцистеина, интерферона гамма-1b, босекнтана, Нинтеданиба (BIBF 1120), QAX576 и противовоспалительного агента, такого как кортикостероиды.

В некоторых вариантах, нейросенсорная тугоухость (НСТ) может лечиться сочетанием соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV и одной или более из следующих терапий: (a) регенерация волосяных клеток с применением стволовых клеток и генной терапии; (b) слуховые аппараты; (c) кохлеарные импланты; (d) идебенон или сочетание с витамином E; (e) противовоспалительный агент, такой как кортикостероид; или (f) высокие дозы витаминов A, C и E и магния.

В некоторых вариантах, повреждение спинного мозга может лечиться сочетанием соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV и одной или более из следующий терапий: (a) хирургия для удаления любых фрагментов кости из спинномозгового канала и стабилизации позвоночника; (b) противовоспалительный агент, такой как кортикостероид, такой как метилпреднизолон; (c) физическая терапия и/или механические устройства; (d) активация аксонального спрутинга/регенерация совместным введением гидрогелей или самособирающихся нановолокон; (e) совместное введение углеродных нанотрубок; или (f) совместное введение микроволокон полимолочной кислоты.

В некоторых случаях, соединение формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV вводят в сочетании с одним или более вторыми терапевтическими агентами, например, терапевтическими агентами, применяемыми при лечении костных расстройств или состояний, описанных здесь. Например, определенные вторые терапевтические агенты могут способствовать росту или инфильтрации ткани, такие как факторы роста. Типовые факторы роста включают, без ограничений, эпидермальный фактор роста (ЭФР), фактор роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ), фактор роста фибробласта (ФРФ), фактор роста тромбоцитов (ФРТ), трансформирующие факторы роста (ТФР), паратиреоидный гормон (ПТГ), фактор, ингибирующий лейкемию (ФИЛ) и инсулиноподобные ростовые факторы (ИРФ). Другие вторые терапевтические агенты могут способствовать росту кости, такие как морфогенетические белки кости (патент США № 4,761,471; публикация PCT WO 90/11366), остеогенин [Sampath, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1987), 84(20), 7109-7113], NaF [Tencer, et al., Journal of Biomedical Materials Research (1989), 23(6), 571-589] ипептидные последовательности, такие как IKVAV [Tashiro, et al., The Journal of Biological Chemistry (1989), 264(27), 16174-16182].

В некоторых вариантах, остеопороз может лечиться сочетанием соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV и одного или более из: Алендроната (Фосамакс), Ризедроната (Актонел, Ателвиа), Ибандроната (Бонива), Золедроновой кислоты (Рекласт, Зомета), Терипаратида, Ралоксифена, Деносумаба и ранелата стронция.

В некоторых вариантах, остеопороз может лечиться сочетанием соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV и одного или более из следующих терапий: (a) системная гормональная терапия (например, эстроген); (b) эстроген в сочетании с прогестероном и/или прогестином; и (c) упражнения и/или изменение диеты (например, повышенное поглощение источников кальция и витамина D и/или повышенное поглощение источников витамина D и/или витамина K).

В некоторых вариантах, болезнь Альцгеймера можно лечить сочетанием соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV и одного или более из: ингибиторов холинэстеразы, таких как Донепезил (Арицепт), Глутамин (Разадин) и Ривастигмин (Экселон); мемантин; или с блокаторами образования для снижения количества бета-амилоида, образованного в мозге.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая соединение формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV может быть объединена со стратегиями иммунизации для предотвращения агрегации бета-амилоида в тромбоциты и помощи телу в удалении их из мозга.

В некоторых вариантах, дегенерация желтого пятна может лечиться сочетанием соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV и одного или более из: Бевацизумаб (Авастин), Ранибизумаб (Луцентис), Пегаптаниб (Макуген) или Афлиберцепт (Эйлеа).

В некоторых вариантах, дегенерация желтого пятна может лечиться сочетанием соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV и одной или более из следующих терапий: (a) фотодинамическая терапия (ФДТ) (в некоторых случаях в сочетании с соединением, таким как вертепорфин (Визудин)); (b) лечение лазером; или (c) повышенное потребление антиокисляющих витаминов и/или цинка. Предлагаются следующие витамины: витамин C, витамин E, β-каротин (часто в виде витамина A), цинк (в виде оксида цинка) и медь.

В некоторых вариантах, пигментная дистрофия сетчатки может лечиться сочетанием соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV и одного или более из следующих активных агентов или терапий: (a) пальмитат витамина A; (b) имплант сетчатки Argus II; (c) UF-021 (Окусева); (d) стволовые клетки и/или генная терапия; или (e) Пикачурин.

Введение описанных здесь соединений или их фармацевтически приемлемых солей может проводиться любым из приемлемых способов введения для агентов, которые служат одинаковым целям, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, подкожный, внутривенный, внутрилимфатический, интраназальный, местный, трансдермальный, внутрибрюшинный, внутримышечный, внутрь легких, вагинальный, ректальный, онтологический, нейро-отологический, внутриглазный, субконъюнктивальный, инъекцию в переднюю камеру глазного яблока, в стекловидное тело, внутрибрюшинный, интратекальный, внутрипузырный, внутриплевральный, через орошение раны, интрабуккальный, внутрибрюшинный, внутрисуставный, внутрь уха, внутрибронхиальный, внутрикапсульный, интраменингиальный, ингаляцией, эндотрахеальное или эндобронхиальное закапывание, прямое закапывание в легочные полости, интраспинальный, внутрисуставный, интраторакальный, орошение через дренирование плевральной полости, эпидуральный, интратимпанальный, интрацистернальный, внутривенный, интравентрикулярный, внутрикостный, орошение зараженной кости или введение в виде части любой смеси с протезный устройством. В некоторых вариантах, соединение вводят перорально или парентерально.

Представленные здесь соединения предназначены для фармацевтического применения и могут вводиться в виде кристаллических или аморфных продуктов. Фармацевтически приемлемые композиции могут включать твердые вещества, полутвердые вещества, жидкости, растворы, коллоидные растворы, липосомы, эмульсии, суспензии, комплексы, коацерваты и аэрозоли. Здесь представлены такие лекарственные формы, как, например, таблетки, капсулы, порошки, жидкости, суспензии, суппозитории, аэрозоли, импланты, формы с контролируемым выделением и подобные. Лекарственные формы могут быть получены, например, в виде твердых тампонов, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, измельчение, размалывание, обработка надкритической жидкости, накапливанием, комплексным накапливанием, инкапсулированием, эмульгированием, комплексообразованием, сушкой вымораживанием, сушкой распылением или сушкой выпариванием. Также может применяться сушка микроволнами или радиочастотным облучением. Соединения также могут вводиться в лекарственных формах с замедленным или контролируемым выделением, включая инъекции депо, осмотические насосы, пилюли (таблетки и/или капсулы), чрескожные (включая электроперенос) пластыри, импланты и подобные, для пролонгированного и/или рассчитанного по времени, импульсного введения в определенной ранее дозе.

Системы с контролируемым выделением могут включать компонент, выбранный из группы, включающей компонент(ы) для немедленного выделения, компонент(ы) для пульсирующего выделения, компонент(ы) для задержанного выделения, компонент(ы) для замедленного выделения и их сочетания. Системы могут быть, например, в форме матрицы, резервуара/мембраны, осмотического насоса или их гибридов. В некоторых вариантах, система с контролируемым выделением может включать соединения, заключенные или другим образом удерживаемые в или объединенные с полимерными носителями или полимерными устройствами, такими как мицеллы, наночастицы, микросферы, гидрогели и другие типы полимерных носителей или устройств. В некоторых вариантах, система с контролируемым выделением доставляет соединение в соответствии с данным изобретением с контролируемой скоростью в течение длительного периода времени. В другом варианте, система с контролируемым выделением локализует действие соединения через пространственное размещение рядом с местом, в котором необходимо соединение. В другом варианте, система с контролируемым выделением включает целевую доставку соединения в конкретный тип клеток.

Соединения могут вводиться либо отдельно, либо, более часто, в сочетании с обычным фармацевтическим носителем, наполнителем, разбавителем или подобными. Термин "наполнитель" в данном описании описывает любой ингредиент, отличный от соединения в соответствии с данным изобретением. Фармацевтически приемлемые наполнители включают, но не ограничены ими, ионообменные смолы; окись алюминия; стеарат алюминия; лецитин; самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (СЭСДЛ), такие как сукцинат d-α-токоферол полиэтиленгликоля 1000; поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтических лекарственных формах, такие как Tweens, полоксамеры или другие подобные полимерные матрицы доставки; сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека; буферные вещества, такие как фосфаты, трис, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, дигидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блок-сополимеры и ланолин. Циклодекстрины, такие как α-, β и γ-циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3-гидроксипропил-b-циклодекстрины, или другие растворенные производные также могут быть использованы для улучшения доставки соединений в соответствии с данным изобретением. Могут быть получены лекарственные формы или композиции, содержащие соединение в соответствии с данным изобретением в количестве от 0,005% до 100%, где остаток составляет не токсичный носитель. Рассматриваемые композиции могут содержать 0,001%-100% активного ингредиента, в одном варианте, 0,1-95%, в другом варианте, 75-85%, в еще одном варианте, 20-80%. Действующие способы получения таких лекарственных форм известны или очевидны специалистам в данной области техники; например, см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012).

В одном варианте, композиции могут иметь форму стандартной лекарственной формы, такой как пилюля или таблетка, и такая композиция может содержать, вместе с активным ингредиентом, разбавитель, такой как лактоза, сахароза, фосфат дикальция или подобные; смазывающий агент, такой как стеарат магния или подобные; и связующий агент, такой как крахмал, аравийская камедь, поливинилпирролидон, желатин, целлюлоза, производные целлюлозы и подобные. В другой твердой лекарственной форме, порошок, марум, раствор или суспензия (например, в пропиленкарбонате, растительных маслах, ПЭГ, полоксамере 124 или триглицеридах) инкапсулирован в капсулу (желатиновую или целлюлозную капсулу) или имеют вид сухого порошка. Стандартные лекарственные формы, в которых два активных ингредиента физически разделены, также рассматриваются; например, капсулы с гранулами (или таблетки в капсуле) каждого лекарственного средства; двухслойные таблетки; гелевые капсулы с двумя отделениями, и т.д. Также рассматриваются пероральные лекарственные формы с энтеросолюбильной оболочкой или с замедленным выделением.

В другом предпочтительном варианте, композиции в соответствии с данным изобретением применяют в качестве элюирующих соединение композиций (например, с контролируемым выделением) для медицинских устройств, включающих, но не ограниченных ими, временный или постоянный имплант, спонж, полимер или гель.

Имплантом в соответствии с одним из вариантов данного изобретения является ортопедический имплант, включающий, но не ограниченный ими, (i) тазобедренный сустав, (ii) винты, канюлированные винты, штифты, сетки, кейджи, проволоки, шпильки, штифты для остеосинтеза, стержни, штифты, фиксаторы и пластины, предназначенные для соединения или присоединения фрагментов кости друг с другом, (iii) внешние фиксаторы скелета, такие как моноплоскостные, многоплоскостные или гибридные фиксаторы, (iv) имплантаты, предназначенные для лечения дегенеративной нестабильности, переломов, опухолей и деформаций в отношении позвоночника, (v) челюстно-лицевые импланты, предназначенные для лечения переломов, реконструкции и коррекции деформаций, челюсти, средней трети лица или черепа, (vi) хирургические стенты, коллагеновые стенты, костномозговые стенты костей, (vii) системы реконструкции передней крестообразной связки (ПКС) и/или задней крестообразной связки (ЗКС) и (viii) зубные импланты.

Жидкие фармацевтически вводимые композиции могут быть получены, например, растворением, диспергированием и т.д. соединения в соответствии с данным изобретением и необязательных фармацевтических адъювантов в носителе (например, воде, физиологическом растворе, водной декстрозе, глицерине, гликолях, этаноле или подобных) с получением раствора, коллоида, липосомы, эмульсии, комплексов (включая комплексы включения), коацервата или суспензии. При желании, фармацевтическая композиция также может содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, сорастворители, солюбилизирующие агенты, pH буферные агенты и подобные (например, ацетат натрия, цитрат натрия, циклодекстраны и производные, монолаурат сорбитана, ацетат триэтаноламина, олеат триэтаноламина и подобные).

В некоторых вариантах, стандартная лекарственная форма соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV для пероральной системной доставки составляет от около 0,25 мг/кг до около 50 мг/кг.

В некоторых вариантах, стандартная лекарственная форма соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV для системной доставки составляет от около 0,25 мг/кг до около 20 мг/кг.

В некоторых вариантах, стандартная лекарственная форма соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV для местной доставки составляет от около 0,050 мкг/кг до около 50 мкг/кг.

В некоторых вариантах, стандартная лекарственная форма соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV для местной доставки составляет от около 0,1 мкг/см2 до около 20 мкг/см2.

В некоторых вариантах, стандартная лекарственная форма соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV составляет от около 1,0 мкг/глаз до около 1 мкг/глаз.

В некоторых вариантах, стандартная лекарственная форма соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV, загруженная в элюирующий соединение имплант составляет от около 0,1 мкг/кг до около 1 мг/кг.

В некоторых вариантах, стандартная лекарственная форма соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV для легочной доставки составляет от около 1 мкг/дозу до около 15 мкг/дозу.

В некоторых вариантах, стандартная лекарственная форма соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV для парентерального введения составляет от около 0,05 мг/кг до около 15 мг/кг.

В некоторых вариантах, стандартная лекарственная форма соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV составляет от около 2,0 мг/кг до около 13 мг/кг у человека.

В некоторых вариантах, стандартная лекарственная форма соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV составляет от около 3,0 мг/кг до около 12 мг/кг у человека.

В некоторых вариантах, стандартная лекарственная форма соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV составляет от около 4,0 мг/кг до около 11 мг/кг у человека.

В некоторых вариантах, стандартная лекарственная форма соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV составляет от около 5,0 мг/кг до около 10 мг/кг у человека.

В некоторых вариантах, композиции представлены в стандартной лекарственной форме, подходящей для однократного введения.

В некоторых вариантах, композиции представлены в стандартной лекарственной форме, подходящей для введения дважды в день.

В некоторых вариантах, композиции представлены в стандартной лекарственной форме, подходящей для введения трижды в день.

Инъекции могут быть получены в обычных формах, либо в виде жидких растворов, коллоидов, липосом, комплексов (таких как комплексы включения), коацерватов или суспензий, в виде эмульсий или в твердых формах, подходящих для восстановления в жидком виде перед инъекцией. Процент представленного здесь соединения, содержащийся в таких парентеральных композициях, зависит от конкретного лечимого расстройства, активности соединения и потребностей пациента. Однако может применяться процент ингредиента от около 0,01% до около 10% в растворе, и он может быть выше, если композиция представляет собой концентрированное твердое вещество или суспензию, которая может быть затем разбавлена.

В некоторых вариантах, композиция может содержать от около 0,01 до около 10% соединения в растворе.

В некоторых вариантах, композиция содержит от около 0,01 до около 5% соединения в растворе.

В некоторых вариантах, композиция содержит от около 0,01 до около 4% соединения в растворе.

В некоторых вариантах, композиция содержит от около 0,05 до около 3% соединения в растворе.

В некоторых вариантах, композиция содержит от около 0,02 до около 2% соединения в растворе.

В некоторых вариантах, композиции представлены в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования через внутривенное вливание в течение от около 1 до около 96 часов.

В некоторых вариантах, композиции представлены в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования через внутривенное вливание в течение от около 1 до около 72 часов.

В некоторых вариантах, композиции представлены в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования через внутривенное вливание в течение от около 1 до около 48 часов.

В некоторых вариантах, композиции представлены в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования через внутривенное вливание в течение от около 1 до около 24 часов.

В некоторых вариантах, композиции представлены в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования через внутривенное вливание в течение от около 1 до около 12 часов.

В некоторых вариантах, композиции представлены в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования через внутривенное вливание в течение от около 1 до около 6 часов.

В некоторых вариантах, эти композиции могут вводиться внутривенным вливанием человеку в дозах от около 1,5 мг/м² до около 300 мг/м².

В некоторых вариантах, эти композиции могут вводиться внутривенным вливанием человеку в дозах от около 1,5 мг/м² до около 200 мг/м².

В некоторых вариантах, эти композиции могут вводиться внутривенным вливанием человеку в дозах от около 1,5 мг/м² до около 100 мг/м².

В некоторых вариантах, эти композиции могут вводиться внутривенным вливанием человеку в дозах от около 1,0 мг/м² до около 50 мг/м².

В некоторых вариантах, эти композиции могут вводиться внутривенным вливанием человеку в дозах от около 50 мг/м² до около 200 мг/м².

В некоторых вариантах, эти композиции могут вводиться внутривенным вливанием человеку в дозах от около 75 мг/м² до около 175 мг/м².

В некоторых вариантах, эти композиции могут вводиться внутривенным вливанием человеку в дозах от около 100 мг/м² до около 150 мг/м².

Необходимо отметить, что концентрации и дозы также могут варьироваться в зависимости от конкретного соединения и тяжести облегчаемого состояния. Также должно быть понятно, что для любого конкретного пациента определенный режим дозирования должен быть скорректирован в течение времени в соответствии с потребностями пациента и профессиональным мнением человека, который вводит или наблюдает за введение композиций, и что представленные здесь интервалы концентраций являются только примерными и не ограничивают объем или практику заявленных композиций.

В одном варианте, композиции могут вводиться в дыхательные пути (включая назальное и легочное введение), например, через распылитель, небулайзер, дозирующие ингаляторы, аэрозольный ингалятор, инсуффлятор, жидкую инстилляцию или другие подходящие устройства или методы.

В некоторых вариантах, аэрозоли, предназначенные для доставки на слизистую оболочку носа, представлены для ингаляции через нос. Для доставки в носовую полость могут применяться ингалируемые частицы размером от около 5 до около 100 микронов, например, частицы размером от около 10 до около 60 микронов. Для доставки в нос могут применяться ингалируемые частицы большего размера. В некоторых вариантах, частицы большего размера могут максимально увеличивать закупорку слизистой оболочки носа или минимизировать или предотвращать отложение в легких вводимой композиции. В некоторых вариантах, аэрозоли, предназначенные для доставки в легкие, представлены для ингаляции через нос или рот. Для доставки в легкие могут применяться ингалируемые аэродинамические частицы размером менее чем 10 мкм, например, аэродинамические частицы размером от около 1 до около 10 микронов. Ингалируемые частицы могут быть определены как жидкие капли, содержащие растворенное соединение, жидкие капли, содержащие суспендированные частицы соединения (в случаях, когда соединение нерастворимо в суспендирующей среде), сухие частицы чистого соединения, соединение, объединенное с наполнителями, липосомами, эмульсиями, коллоидными системами, коацерватами, агрегатами наночастиц соединения или сухих частиц разбавителя, которые содержат наночастицы соединения.

В некоторых вариантах, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV в соответствии с данным изобретением, предназначенные для доставки в дыхательные пути (системной или местной), могут вводиться в виде водных композиций, не водных растворов или суспензий, в виде суспензий или растворов в галогенированных углеводородных пропеллентах с или без спирта, в виде коллоидной системы, в виде эмульсий, коацерватов или в виде сухих порошков. Водные композиции могут быть аэрозолированы жидкостными распылителями с применением гидравлического или ультразвукового распыления, или с применением модифицированных систем микронасосов (таких как мягкие ингаляторы, системы Aerodose® или AERx®). В системах на основе газов-вытеснителей могут применяться подходящие дозирующие ингаляторы под давлением (ДИд). Для сухих порошков могут применяться порошковые ингаляторы (ПИ), которые способны эффективно диспергировать соединение. Желаемый размер частиц и распределение могут быть достигнуты выбором подходящего устройства.

В некоторых вариантах, композиции формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV в соответствии с данным изобретением могут вводиться в ухо различными методами. Например, может применяться катетер в улитковое окно (например, патенты США №№ 6,440,102 и 6,648,873).

Альтернативно, композиции могут быть введены в фитиль для применения в области между внешним и внутренним ухом (например, патент США № 6,120,484) или абсорбированы в коллагеновую губку или другую твердую подложку (например, патент США № 4,164,559).

При желании, композиции в соответствии с данным изобретением могут быть введены в гелевую композицию (например, патенты США №№ 4,474,752 и 6,911,211).

В некоторых вариантах, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV в соответствии с данным изобретением, предназначенные для доставки в ухо, могут вводиться через имплантируемый насос и систему доставки (например, через иглу непосредственно в среднее или внутреннее ухо (улитку) или через электродный канал тонкого зонда кохлеарного импланта или альтернативный канал доставки соединения, такой как, но не ограниченный им, игла через височную кость в улитку).

Другие опции включают доставку через насос через тонкую пленку, нанесенную на многоканальный электрод или электрод со специально вделанным каналом доставки соединения (пути), вырезанным в тонкой пленке для этой цели. В других вариантах, соединение в соответствии с данным изобретением может быть доставлено из резервуара внешней или внутренней имплантированной системы накачки.

Композиции в соответствии с данным изобретением также могут вводиться в ухо интратимпанальной инъекцией в среднее ухо, внутреннее ухо или улитку (например, патент США № 6,377,849 и № 11/337,815).

Интратимпанальная инъекция терапевтических агентов представляет собой методику инъекции терапевтического агента сзади барабанной перепонки в среднее и/или внутреннее ухо. В одном варианте, описанные здесь композиции вводят непосредственно во вторичную барабанную перепонку транстимпанальной инъекцией. В другом варианте, приемлемые для уха композиции агента, модулирующего ионный канал, в соответствии с данным изобретением, вводят во вторичную барабанную перепонку через не транстимпанальный подход во внутреннее ухо. В дополнительных вариантах, композиции в соответствии с данным изобретением вводят во вторичную барабанную перепонку через хирургических подход к вторичной барабанной перепонке, включающий модификацию гребня улиткового окна.

В некоторых вариантах, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV составлены в ректальные композиции, такие как спринцовки, ректальные гели, ректальные пены, ректальные аэрозоли, суппозитории, желатиновые суппозитории или удерживающие клизмы, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды, а также синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, ПЭГ (такие как ПЭГ мази) и подобные.

Суппозитории для ректального введения соединения (в виде раствора, коллоида, суспензии или комплекса) могут быть получены смешиванием соединения с подходящим не вызывающим раздражения наполнителем, который является твердым при обычной температуре, но становится жидким при ректальной температуре и, следовательно, плавится или разрушается/растворяется в прямой кишке и выделяет соединение. Такие материалы включают масло какао, глицеринированный желатин, гидрированные растительные масла, полоксамеры, смеси полиэтиленгликолей с различной молекулярной массой и сложных эфиров жирных кислот полиэтиленгликоля.

Твердые композиции могут быть представлены различными типами лекарственных форм, в зависимости от физико-химических свойств соединения, желаемой скорости растворения, затрат и других критериев. В одном варианте, твердая композиция является стандартной формой для однократного применения. Это означает, что одна доза соединения содержится в одной, имеющей физическую форму твердой форме или изделии. Другими словами, она отличается от лекарственной формы для многократного применения, в которой формы некогерентны.

Примеры форм для однократного применения, которые могут применяться в качестве лекарственных форм для твердых композиций, включают таблетки, такие как прессованные таблетки, пленкоподобные формы, фольгоподобные формы, вафли, лиофилизированные матричные формы и подобные. В некоторых вариантах, твердой композицией является высоко пористая лиофилизированная форма. Такие лиофилизаты иногда называют вафлями или лиофилизированными таблетками, которые могут применяться для быстрого разложения, которое позволяет быстрое растворение соединения.

В некоторых вариантах, твердая композиция также может быть составлена в форме для многократного применения, как описано выше. Примеры форм для многократного применения включают порошки, микрочастицы, гранулы, мини-таблетки, шарики, лиофилизированные порошки и подобные. В одном варианте, твердой композицией является лиофилизированный порошок. Такая диспергированная лиофилизированная система содержит множество частиц порошка и благодаря процессу лиофилизации, применяемому при получении порошка, каждая частица имеет неправильную пористую микроструктуру, благодаря которой порошок способен абсорбировать воду очень быстро, что дает быстрое растворение. Шипучие композиции также рассматриваются как композиции для быстрого диспергирования и абсорбции соединения.

Другим типом многочастичных систем, которые также способны достигать быстрого растворения соединения, являются порошки, гранулы или пеллеты из водорастворимых наполнителей, которые покрыты соединением так, что соединение расположено на внешней поверхности отдельных частиц. В таких системах водорастворимый низкомолекулярный наполнитель может применяться для получения сердцевин таких частиц с покрытием, которые могут быть далее покрыты композицией покрытия, содержащей соединение и, в некоторых случаях, один или более дополнительных наполнителей, таких как связующий агент, порообразующий агент, сахарид, сахарный спирт, пленкообразующий полимер, пластификатор или другие наполнители, применяемые в фармацевтических композициях для покрытий.

Также представлены наборы. Обычно набор включает одно или более соединений или композиций в соответствии с данным изобретением. В определенных вариантах, набор может включать одну или более систем доставки, например, для доставки или введения соединения в соответствии с данным изобретением, и инструкции по применению набора (например, инструкции по лечению пациента). В другом варианте набор может включать соединение или композицию в соответствии с данным изобретением и этикетку, на которой указано, что содержимое должно вводиться пациенту, страдающему одним или более из остеопороза и остеоартропатии; несовершенного костеобразования, дефектов костей, переломов костей, парадонтоза, отосклероза, заживления ран, заживления черепно-лицевых дефектов, онколитического заболевания костей, травматического повреждения мозга, связанного с дифференциацией и развитием центральной нервной системы, включающего болезнь Паркинсона, удар, церебральные ишемические заболевания, эпилепсию, болезнь Альцгеймера, депрессию, биполярное расстройство, шизофрению; ушных расстройств, таких как потеря волосковых клеток ушной улитки; глазных заболеваний, включающих, но не ограниченных ими, влажную возрастную дегенерацию желтого пятна, сухую возрастную дегенерацию желтого пятна, географическую атрофию, диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна, отслойку сетчатки, дегенерацию сетчатки, окклюзию вены сетчатки, ретинопатию при преждевременных родах, пигментную дистрофию сетчатки, ретинопатии, амавроз Лебера и глаукому, и заболеваний, связанных с дифференциацией и ростом стволовых клеток, включающих потерю волос, заболевания, связанные с кровообразованием, заболевания, связанные с регенерацией тканей и другие заболевания, связанные с аномалиями развития, дифференциацией стволовых клеток и пролиферацией клеток.

В некоторых вариантах, представлено элюирующее соединение покрытие или система с контролируемым выделением, содержащая соединение формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах, представлено медицинское устройство, содержащее соединение формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах, представлен имплант, губка, полимер, мазь, крем или гелевая композиция, подходящая для применения in vivo, содержащая соединение формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV или его фармацевтически приемлемую соль.

Способы лечения

Представленные здесь соединения и композиции могут применяться в качестве активаторов одного или более членов пути Wnt, включая один или более белков Wnt и поэтому могут применяться для лечения множества расстройств и заболеваний, в которые вовлечена аберрантная подача сигналов Wnt, таких как остеопороз и остеоартропатия; несовершенное костеобразование, дефекты костей, переломы костей, парадонтоз, отосклероз, заживление ран, заживление черепно-лицевых дефектов, онколитическое заболевание костей, травматическое повреждение мозга, связанное с дифференциацией и развитием центральной нервной системы, включающее болезнь Паркинсона, удар, церебральные ишемические заболевания, эпилепсию, болезнь Альцгеймера, депрессию, биполярное расстройство, шизофрению; ушные расстройства, такие как потеря волосковых клеток ушной улитки; глазные заболевания, включающие, но не ограниченные ими, влажную возрастную дегенерацию желтого пятна, сухую возрастную дегенерацию желтого пятна, географическую атрофию, диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна, отслойку сетчатки, дегенерацию сетчатки, окклюзию вены сетчатки, ретинопатию при преждевременных родах, пигментную дистрофию сетчатки, ретинопатии, амавроз Лебера и глаукому, и заболевания, связанные с дифференциацией и ростом стволовых клеток, включающие потерю волос, заболевания, связанные с кровообразованием, заболевания, связанные с регенерацией тканей и другие заболевания, связанные с аномалиями развития, дифференциацией стволовых клеток и пролиферацией клеток.

Что касается потери волос, канонический Wnt/β-катениновый сигнальный путь связан с развитием и регенерацией волосяной фолликулы. Следовательно, соединения и композиции в соответствии с данным изобретением могут применяться местно для лечения потери волос через модулирование Wnt/β-катенинового сигнального пути.

Что касается нейродегенеративных заболеваний, система трансдукции сигнала Wnt/β-катенина играет роль в дифференциации и развитии нервных клеток для центральной нервной системы. Следовательно, соединения и композиции в соответствии с данным изобретением могут применяться для реактивации потери сигнальной функции Wnt, вовлеченной в нейродегенерацию.

Другие нейродегенеративные заболевания также можно лечить соединениями и композициями в соответствии с данным изобретением.

Более конкретно, нейродегенеративные заболевания, которые можно лечить соединением, композициями и способами в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, следующие:

болезнь Паркинсона, шизофрению, болезнь Хантингтона, амиотрофический боковой склероз (болезнь Лу Герига), первичный боковой склероз (ПБС), прогрессирующую мышечную атрофию (ПМА), биполярное расстройство, депрессию, удар, повреждение спинного мозга, церебральные ишемические заболевания, эпилепсию, повреждение мозга и спинально-цребеллярную атаксию типа 1(СЦА1).

Что касается глазных заболеваний, считается, что система трансдукции сигнала Wnt/β-катенина регулирует сохранение популяции клеток-предшественников клетчатки в ресничной маргинальной зоне (РМЗ) и, таким образом, может функционировать в качестве фактора гипотетических стволовых клеток в сетчатке.

Другие глазные заболевания также можно лечить соединениями и композициями в соответствии с данным изобретением.

Более конкретно, глазные заболевания, которые можно лечить соединением, композициями и способами в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, следующее:

влажную возрастную дегенерацию желтого пятна, сухую возрастную дегенерацию желтого пятна, географическую атрофию, диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна, отслойку сетчатки, дегенерацию сетчатки, окклюзию вены сетчатки, ретинопатию при преждевременных родах, пигментную дистрофию сетчатки, ретинопатии, амавроз Лебера и глаукому.

Что касается заболеваний, связанных с дифференциацией и ростом стволовых клеток, подача сигнала Wnt/β-катенина участвует в самообновлении стволовых клеток во множестве различных тканей, включая кожу, кишечник, мозг и кровь. Поэтому соединения и композиции в соответствии с данным изобретением могут применяться для лечения расстройств и заболеваний, связанных с аномалиями в развитии.

В некоторых вариантах, в данном описании представлен способ активации подачи сигналов Wnt для лечения расстройства или заболевания у пациента, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV или его фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах, расстройством или заболеванием является нейродегенеративное заболевание.

В некоторых вариантах, нейродегенеративным заболеванием является болезнь Паркинсона, удар, повреждение спинного мозга, церебральные ишемические заболевания, эпилепсия, болезнь Альцгеймера, слабоумие, депрессия, биполярное расстройство или шизофрения.

В некоторых вариантах, расстройством или заболеванием является глазное заболевание.

В некоторых вариантах, глазные заболевания включают, но не ограничены ими, влажную возрастную дегенерацию желтого пятна, сухую возрастную дегенерацию желтого пятна, географическую атрофию, диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна, отслойку сетчатки, дегенерацию сетчатки, окклюзию вены сетчатки, ретинопатию при преждевременных родах, пигментную дистрофию сетчатки, ретинопатии, амавроз Лебера и глаукому.

В некоторых вариантах, расстройство или заболевание связано с дифференциацией и ростом стволовых клеток, таким как потеря волос, заболевания, связанные с кровообразованием, заболевания, связанные с регенерацией тканей и другие заболевания, связанные с аномалиями развития, дифференциацией стволовых клеток и пролиферацией клеток.

В некоторых вариантах, расстройством или заболеванием является остеопороз, остеоартропатия, несовершенное костеобразование, дефекты костей, переломы костей, парадонтоз, отосклероз, заживление ран, воспаление слизистой оболочки (пероральной и желудочно-кишечной), заживление черепно-лицевых дефектов и онколитическое заболевание костей.

В некоторых вариантах, пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах, пациентом является человек.

В некоторых вариантах, соединение формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV активирует один или более белков в пути Wnt.

В некоторых вариантах, соединение формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV активирует подачу сигнала, вызванную одним или более белками Wnt.

В некоторых вариантах, белки Wnt выбирают из: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 и WNT16.

В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV, где композиция подходит для применения или включения в элюирующее соединение покрытие для медицинского устройства.

ПРИМЕРЫ

Получение соединения

Исходные материалы, применяемые для получения соединений в соответствии с данным изобретением, известны, получены известными методами или коммерчески доступны. Специалисту в данной области техники очевидно, что способы получения предшественников и соединений, функционально родственных соединениям в соответствии с данным изобретением, в общем описаны в литературе. Специалист в данной области техники, имея литературу и данное описание, готов к получению любых соединений.

Подразумевается, что специалист в области органической химии может легко провести манипуляции без дополнительных указаний, то есть, специалист в данной области техники достаточно компетентен для проведения этих манипуляций. Они включают восстановление карбонильных соединений до их соответствующих спиртов, реакции окисления, реакции ацилирования, ароматические замещения, электрофильные и нуклеофильные, этерификации, эстерификации, и реакции омыления, и подобные. Эти манипуляции описаны в стандартных текстах, таких как March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure 7th Ed., John Wiley & Sons (2013), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5th Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999) и подобных.

Специалист в данной области техники поймет, что определенные реакции наиболее оптимально проводить, когда другие функциональные группы скрыты или замещены в молекуле, тем самым избегая нежелательных побочных реакций и/или повышая выход реакции. Часто специалисты в данной области техники используют защитные группы для получения таких повышенных выходов или для избегания нежелательных реакций. Эти реакции описаны в литературе и также известны специалисту в данной области техники. Примеры многих таких манипуляций можно найти, например, в T. Greene and P. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007).

Применяемые здесь торговые марки являются только примерными и отражают иллюстративные материалы, использованные во время реализации данного изобретения. Специалист в данной области техники поймет, что различия в партии, процессах производства и подобных являются ожидаемыми. Поэтому примеры и торговые марки, применяемые здесь, является не ограничивающими, и являются только иллюстрацией того, как специалист в данной области техники может выбирать осуществление одного или более из вариантов данного изобретения.

(1H) спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измеряют в указанных растворителях на ЯМР спектрометре Bruker (Avance TM DRX300, 300 МГц для ¹H или Avance TM DRX500, 500 МГц для 1H) или ЯМР спектрометре Varian (Mercury 400BB, 400 МГц для 1H). Положения пиков выражены в миллионных долях (м.д.) по нисходящей от тетраметилсилана. Мультиплетности пиков обозначены следующим образом: с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; ABкв, AB квартет; квин, квинтет; секс, секстет; скп, септет; нон, нонет; дд, дублет дублетов; ддд, дублет дублетов дублетов; д/ABкв, дублет AB квартета; дт, дублет триплетов; тд, триплет дублетов; дкв, дублет квартетов; м, мультиплет.

Следующие аббревиатуры имеют указанные значения:

Ac₂O = уксусный ангидрид

BBr₃ = трибромид бора

BF₃*Et₂O = этил эфират трифторида бора

Boc₂O = ди-трет-бутилдикарбонат

B(OiPr)₃ = три-изопропоксид бора

рассол = насыщенный водный хлорид натрия

CDCl₃ = дейтетрированный хлороформ

CH(OMe)₃ = триметил ортоформиат

Cs₂CO₃ = карбонат цезия

CuBr₂ = бромид меди(II)

CuI = йодид меди(I) или йодистая медь

ДХМ = дихлорметан

ДМАП = 4-диметиламинопиридин

ДМФ = диметилформамид

ДМСО-d₆ = дейтерированный диметилсульфоксид

ИЭРМС = электронное распыление масс спектрометрия

EtOAc = этилацетат

HCl = хлористоводородная кислота

HOAc = уксусная кислота

ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография

K₂CO₃ = карбонат калия

АГЛ = алюмогидрид лития

м-ХПБК = мета-хлорпероксибензойная кислота

MeCN = ацетонитрил

MeOH = метанол

MgSO₄ = сульфат магния

NaH = гидрид натрия

NBS = N-бромсукцинимид

ЯМР = ядерный магнитный резонанс

Pd(Ph₃)₄ = тетракис(трифенилфосфорный) палладий(0)

ПЭ = петролейный эфир

POCl₃ = оксихлорид фосфора

ТЭА = триэтиламин

ТГФ = тетрагидрофуран

ТСХ = тонкослойная хроматография

Представленные ниже примерные схемы представлены в качестве руководства для читателя и все вместе представляют типовые способы получения соединений в соответствии с данным изобретением. Более того, другие способы получения соединений в соответствии с данным изобретением будут очевидны специалисту в данной области техники с учетом представленных ниже реакционных схем и примеров. Специалист в данной области техники имеет все возможности, чтобы получить эти соединения способами, данными в литературе и в этом описании. Нумерация соединений, применяемая на схемах синтеза, изображенных ниже, даны только для данных конкретных схем и не должны истолковываться как или не должны быть перепутаны с нумерацией в других разделах данного описания. Если не указано иначе, все переменные такие, как определены выше.

Общие методики

Соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV в соответствии с данным изобретением могут быть получены как изображено на схеме 1.

На схеме 1 описан способ получения незамещенных производных 1,4-дикетонов (V) модифицированной реакцией Стеттера из основания Манниха в качестве предшественника винилкетона с альдегидом. Основание Манниха получают сначала реакцией арилметилкетона (II) с параформальдегидом и гидрохлоридом диметиламина с получением 3-диметиламинопропан-1-она (III). Затем основание Манниха (III) подвергают взаимодействию с различными арилальдегидами (IV) в стандартных условиях Стеттера с применением соли тиазолия в качестве катализатора с получением незамещенных производных 1,4-дикетона (V).

Соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV в соответствии с данным изобретением также могут быть получены из метилкетона и α-бромкетона как изображено на схеме 2.

На схеме 2 описан способ получения производных 1,4-дикетона (V) способом Кельина и Кулинковича [Synthesis (1996), (3), 330-2], который основан на применении магниевых реагентов в альдольной кросс конденсацией арилметилкетонов с α-бромкетонами. Арилметилкетон (II) подвергают взаимодействию с замещенным α-бромкетоном (VI) в присутствии бромида диэтиламидомагния и кислоты с последующей обработкой ТЭА с получением желаемых производных 1,4-дикетона (V).

Соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId и/или IV в соответствии с данным изобретением также могут быть получены из α-бромкетона и 1,3-дикетона как изображено на схеме 3.

На схеме 3 описан способ получения незамещенных производных 1,4-дикетонов (V) сначала взаимодействием α-бромкетона (VI) с 1,3-дикетоном в присутствии мягкого основания с получением трикетона (VIII). Затем трикетон (VIII) дебензоилируют сильным основанием с получением незамещенных производных 1,4-дикетона (V).

Иллюстративные примеры соединений

Получение промежуточного соединения (XVI) изображено ниже на схеме 4.

Стадия 1

К раствору 3-метоксибензол-1,2-диола (IX) (15 г, 0,107 моль) и NH₄OAc (0,83 г, 10,7 ммоль) в MeCN (500 мл) добавляют NBS (20 г, 0,112 моль) порциями при комнатной температуре и перемешивают в течение часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют EtOAc (300 мл), промывают водным раствором 50% NaHSO3 (200 мл) и рассолом (200 мл). Слой EtOAc сушат над безводным Na₂SO₄, концентрируют в вакууме и очищают на колонке с силикагелем (100% ДХМ) с получением 3-бром-6-метоксибензол-1,2-диола (X) (18 г, 82,2 ммоль, 76% выход) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ м.д. 3,87 (с, 3H), 5,54 (с, 1H), 5,60 (с, 1H), 6,42 (д, J=8,78 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,78 Гц, 1H).

Стадия 2

К раствору 3-бром-6-метоксибензол-1,2-диола (X) (18 г, 82,2 ммоль), K₂CO₃ (25 г, 0,18 моль) и 1,2-дибромэтана (18,53 г, 0,98,6 ммоль) в ДМФ (100 мл) перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (300 мл) и экстрагируют EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2×100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (100% ДХМ) с получением 5-бром-8-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксина (XI) (16 г, 65,3 ммоль, 80% выход) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ м.д. 3,86 (с, 3H), 4,35 (дд, J=13,05 Гц, 4,27 Гц, 4H), 6,42 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,78 Гц, 1H).

Стадия 3

К раствору 5-бром-8-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксина (XI) (16 г, 65,3 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) медленно добавляют n-бутиллитий (31,5 мл, 78,4 ммоль) по каплям при -78°С. Эту смесь перемешивают при -78°С в течение часа, затем добавляют триизопропилборат (14,8 г, 78,4 ммоль) по каплям. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, затем гасят 2N HCl (100 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенное твердое вещество перекристаллизовывают с EtOAc/ПЭ с получением 8-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-илбороновой кислоты (XII) (12 г, 57,1 ммоль, 87,5% выход) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ м.д. 3,91 (с, 3H), 4,30-4,44 (м, 4H), 5,46 (с, 2H), 6,58 (д, J=8,28 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,28 Гц, 1H).

Стадия 4

К раствору 8-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-илбороновой кислоты (XII) (12 г, 57,14 ммоль) в воде (60 мл) и ТГФ (60 мл) добавляют NaOH (4 г, 0,1 ммоль) при 0°С и перемешивают в течение 20 мин. К прозрачному раствору добавляют H2O2 (19,4 мл, 0,17 моль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь гасят 50% водным NaHSO3 (100 мл), водой (50 мл) и экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Слой EtOAc промывают рассолом, сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют с получением неочищенного 8-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ола (XIII) (12 г, 57,1 ммоль, количественный выход). Неочищенный продукт применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 5

Раствор 8-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ола (XIII), K₂CO₃ (10 г, 70,9 ммоль) и MeI (16 г, 0,19 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивают при 40°С в течение 5 ч. Эту реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой (150 мл) и экстрагируют EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над безводным Na₂SO₄, концентрируют в вакууме и очищают на колонке с силикагелем (20% EtOAc/ПЭ) с получением 5,8-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксина (XIV) (3 г, 15,3 ммоль, 50% выход) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ м.д. 3,84 (с, 6H), 4,34 (с, 4H), 6,40 (с, 2H).

Стадия 6

Раствор 5,8-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксина (XIV) (0,75 г, 3,82 ммоль), ZnCl2 (3,13 г, 23 ммоль) и Ac2O в CH3NO2 (25 мл) перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают рассолом (30 мл). Слой EtOAc сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с силикагелем (20% EtOAc/ПЭ) с получением 1-(5,8-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этанона (XV) (800 мг, 3,36 ммоль, 88% выход) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ м.д. 2,64 (с, 3H), 3,89 (д, J=3,26 Гц, 6H), 4,37 (дд, J=14,56 Гц, 4,77 Гц, 4H), 6,96 (с, 1H).

Стадия 7

Раствор 1-(5,8-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этанона (XV) (800 мг, 3,36 ммоль), CuBr₂ (1,13 г, 5,04 ммоль) в EtOAc (20 мл), CHCl₃ (20 мл) и MeOH (1 мл) перемешивают при 50-60°С в течение 5 ч. Эту реакционную смесь охлаждают, разбавляют насыщенным водным раствором NH₄Cl (30 мл) и экстрагируют EtOAc (50 мл). Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме с получением неочищенного 2-бром-1-(5,8-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этанона (XVI) (1,1 г, 3,47 ммоль). Неочищенный продукт применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения (XXIII) изображено ниже на схеме 5.

Стадия 1

Раствор 1-(2,3,4-тригидроксифенил)этанона (XVII) (30 г, 0,18 моль), 1,2-дибромэтана (33,52 г, 0,18 моль) и K₂CO₃ (74 г, 0,53 моль) в ДМФ (200 мл) перемешивают при 100°С в течение 2 ч под N2. Черную реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой (1000 мл) и экстрагируют 40% EtOAc/ПЭ (3×300 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (3×50 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме с получением 1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этанона (XVIII) (11 г, 56,6 ммоль, 33% выход) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ м.д. 2,58 (с, 3H), 4,35 (с, 4H), 6,45 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,28 (д, J=9,03 Гц, 1H), 12,86 (с, 1H).

Стадия 2

Раствор 1-(5-гидрокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этанона (XVIII) (11 г, 56,65 ммоль), K₂CO₃ (15,6 г, 0,113 моль) и MeI (16 г, 0,113 моль) ДМФ (80 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту реакционную смесь разбавляют водой (300 мл) и экстрагируют 20% EtOAc/ПЭ (2×200 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2×100 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме с получением 1-(5-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этанона (XIX) (11 г, 52,8 ммоль, 94% выход) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ м.д. 2,60 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 4,32 (с, 4H), 6,67 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,31 (д, J=9,03 Гц, 1H).

Стадия 3

Раствор 1-(5-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этанона (XIX) (11 г, 53 ммоль) и м-ХПБК (55 г, 0,23 моль) в ДХМ (120 мл), нагревают до 50-60°С в течение 18 ч. Эту реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат разбавляют ДХМ (250 мл) и промывают 50% водным раствором NaHSO3 (200 мл), насыщенным NaHCO₃ (200 мл) и рассолом. Слой ДХМ сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме, очищают хроматографией на колонке с силикагелем (20% EtOAc/ПЭ) с получением ацетата 5-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ила (XX) (6 г, 26,8 ммоль, 55% выход) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ м.д. 2,31 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 4,19-4,43 (м, 4H), 6,49-6,56 (м, 1H), 6,58-6,65 (м, 1H).

Стадия 4

Раствор ацетата 5-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ила (XX) (6 г, 26,8 ммоль) в HOAc (3 мл) и BF₃*Et₂O (6 мл) перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Черный реакционный раствор охлаждают, разбавляют EtOAc (150 мл), промывают водой (2×50 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и рассолом (50 мл). Слой EtOAc сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенный 1-(7-гидрокси-8-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этанон (XXI) применяют сразу на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 5

Раствор неочищенного 1-(7-гидрокси-8-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4] диоксин-6-ил)этанона (XXI), K₂CO₃ (10 г, 70,9 ммоль) и MeI (16 г, 0,19 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивают при 40°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой (150 мл) и экстрагируют EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над безводным Na₂SO₄, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (20% EtOAc/ПЭ) с получением 1-(7,8-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этанона (XXII) (3 г, 12,6 ммоль, 47,0% выход fза две стадии) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ м.д. 2,59 (с, 3H), 3,90 (д, J=5,27 Гц, 6H), 4,17-4,27 (м, 2H), 4,28-4,41 (м, 2H), 7,09 (с, 1H).

Стадия 6

Раствор 1-(7,8-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этанона (XXII) (0,5 г, 2,1 ммоль) и CuBr₂ (0,562 г, 2,5 ммоль) в смеси EtOAc (20 мл), CHCl₃ (20 мл) и MeOH (1 мл) перемешивают при 50-60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют EtOAc (60 мл), промывают насыщенным водным раствором NH₄Cl (30 мл), рассолом (30 мл), сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме с получением неочищенного 2-бром-1-(7,8-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этанона (XXIII) в виде масла (920 мг), которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Получение промежуточного соединения (XXXII) изображено ниже на схеме 6.

Стадия 1

В смесь 5-бром-1,2,3-триметоксибензола (XXIV) (50 г, 0,2 моль) в безводном ДХМ (500 мл) добавляют BBr₃ (167,3 г, 0,66 моль) при -78°С по каплям при перемешивании. Черную реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (1000 мл) и экстрагируют EtOAc (2×1000 мл). Слои EtOAc сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют с получением 5-бромбензол-1,2,3-триола (XXV) в виде бледного твердого вещества. (40 г, 0,195 моль, 96,4% выход) ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ м.д. 6,40 (с, 1H), 9,28 (шс, 3H); ИЭРМС найдено C₆H₅BrO₃ m/z 205,0 (M+H).

Стадия 2

Смесь 5-бромбензол-1,2,3-триола (XXV) (20 г, 97,6 ммоль), K₂CO₃ (23,8 г, 0,146 моль) и 1,2-дибромэтана (20,16 г, 107,3 ммоль) в ДМФ (200 мл) перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой (600 мл), экстрагируют 50% EtOAc/ПЭ (3×400 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (3×200 мл), сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (20% EtOAc/ПЭ) с получением 7-бром-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ола (XXVI) в виде белого твердого вещества. (4 г, 17,3 ммоль, 17,7% выход) ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ м.д. 4,19-4,38 (м, 4H), 5,37 (шс, 1H), 6,62 (д, J=2,01 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,01 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₈H₇BrO₃ m/z 230,9 (M+H).

Стадия 3

К смеси 7-бром-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ола (XXVI) (6 г, 26,0 ммоль) и ТЭА (5,3 г, 52 ммоль) в ДХМ (200 мл), добавляют ацетилхлорид (3 г, 39 ммоль) при 0°С по каплям, затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным водным NaHCO₃ (200 мл) и водный слой отделяют. ДХМ промывают рассолом (100 мл), сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (20% EtOAc/ПЭ) с получением ацетата 7-бром-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ила (XXVII) в виде белого твердого вещества. (6,5 г, 23,8 ммоль, 91,5% выход) ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ м.д. 2,30 (с, 3H), 4,18-4,34 (м, 4H), 6,80 (д, J=2,26 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,26 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₀H₉BrO₄ m/z 272,9 (M+H).

Стадия 4

Смесь ацетата 7-бром-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ила (XXVII) (6 г, 22,0 ммоль) в HOAc (20 мл) и BF₃*Et₂O (20 мл) перемешивают при 100°С в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждают, разбавляют EtOAc (250 мл), промывают водой (2×100 мл), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2×150 мл) и рассолом (100 мл). Слой EtOAc сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют. Неочищенный 1-(7-бром-5-гидрокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этан-1-он (XXVIII) применяют на следующей стадии без очистки. ИЭРМС найдено C₁₀H₉BrO₄ m/z 273,0 (M+H).

Стадия 5

Раствор 1-(7-бром-5-гидрокси-2,3-дигидробензо[b][1,4] диоксин-6-ил)этан-1-она (XXVIII), K₂CO₃ (6,6 г, 47,6 ммоль) и MeI (6,76 г, 47,6 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой (150 мл) и экстрагируют EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над безводным Na₂SO₄, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (20% EtOAc/ПЭ) с получением 1-(7-бром-5-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этан-1-она (XXIX) в виде желтого масла. (3 г, 10,4 ммоль, 47,5% выход за 2 стадии) ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ м.д. 2,50 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 4,20-4,37 (м, 4H), 6,87 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₁H₁₁BrO₄ m/z 287,0 (M+H).

Стадия 6

Раствор 1-(7-бром-5-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этан-1-она (XXIX) (800 мг, 2,79 ммоль) в ДМФ:H₂O (95:5) (16 мл) нагревают при 80°С в течение 30 минут. К этому раствору добавляют раствор 25% NaOMe (1,44 г Na в 16 мл MeOH) четырьмя порциями. Температуру полученного раствора повышают до 110°С, затем добавляют катализатор CuBr (112 мг, 0,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют насыщенным водным NH₄Cl (40 мл), экстрагируют EtOAc (2x). Объединенные слои EtOAc сушат над безводным Na₂SO₄, концентрируют и очищают препаративной ТСХ (10% EtOAc/ПЭ) с получением 1-(5,7-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этан-1-она (XXX) в виде желтого масла. (70 мг, 0,294 ммоль, 10,5% выход) ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ м.д. 2,47 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 4,20-4,33 (м, 4H), 6,22 (с, 1H); ИЭРМС найдено C¹²H₁₄O₅ m/z 239,1 (M+H).

Стадия 7

Смесь 1-(5,7-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этан-1-она (XXX) (130 мг, 0,546 ммоль), CuBr₂ (183 мг, 0,82 ммоль) в EtOAc (10 мл), CHCl₃ (10 мл) и MeOH (0,2 мл) перемешивают при 50-60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют насыщенным водным NH₄Cl (30 мл) и экстрагируют EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме с получением неочищенного 2-бром-1-(5,7-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этан-1-она (XXXI), который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки (170 мг). ИЭРМС найдено C12H13BrO5 m/z 317,0 (M+H).

Получение 1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-(диметиламино)пропан-1-она (XXXIII) изображено ниже на схеме 7.

Стадия 1

Раствор 1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этанона (XXXII) (4,68 г, 26,3 ммоль), диметиламингидрохлорида (2,78 г, 34,1 ммоль), параформальдегида (1,18 г, 39,4 ммоль) и 12 N HCl (50 мкл) в этаноле (8,0 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Раствор охлаждают до комнатной температуры и этанол выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают EtOAc, слегка нагревают и обрабатывают ультразвуком для диспергирования на мелкие частицы. Твердые вещества фильтруют и сушат при комнатной температуре с получением гидрохлорида 1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-(диметиламино)пропан-1-она в виде белого твердого вещества, (7,73 г, количественный выход). Твердое вещество охлаждают минимальном количестве воды (12 мл) и охлаждают до 0°С. 20% водный раствор NaOH добавляют до достиже6ния pH=10. Раствор экстрагируют ДХМ, сушат и выпаривают с получением 1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-(diметиламино)пропан-1-она (XXXIII) в виде бесцветного масла (2,485 г, 10,6 ммоль, 40,2% выход) ¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): δ м.д. 2,77 (с, 6H), 3,41 (м, 2H), 3,56 (м, 2H), 4,25 (м, 4H), 6,85 (м, 1H), 7,45 (м, 2H); ИЭРМС найдено C₁₃H₁₇NO₃ m/z 236 (M+H).

Следующие промежуточные соединения получают по методике, описанной выше на схеме 7.

3-(Диметиламино)-1-фенилпропан-1-он (XXXIV): Желтое масло, (3,9 г, 22,0 ммоль, 52,7% выход). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 2,81 (с, 6H), 3,40 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,65 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,58 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,70 (т, J=7,6 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,2 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₁H₁₅NO m/z 178,0 (M+H).

3-(Диметиламино)-1-(2-фторфенил)пропан-1-он (XXXV): Желтое масло, (11,8 г, 60,4 ммоль, 84,0% выход). ИЭРМС найдено C₁₁H₁₄FNO m/z 196,2 (M+H).

3-(Диметиламино)-1-(3-фторфенил)пропан-1-он (XXXVI): Желтое масло, (10,3 г, 52,8 ммоль, 72,8% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,31 (с, 6H), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,15 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,29 (т, 1H), 7,47 (дкв, J=8,0 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₁H₁₄FNO m/z 196,1 (M+H).

3-(Диметиламино)-1-(4-фторфенил)пропан-1-он (XXXVII): Желтое масло, (12,0 г, 61,5 ммоль, 85,0% выход). ИЭРМС найдено C₁₁H₁₄FNO m/z 196,1 (M+H).

3-(Диметиламино)-1-(2-(трифторметил)фенил)пропан-1-он (XXXVIII): Желтое масло, (1,6 г, 6,5 ммоль, 24,6% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,27 (с, 6H), 2,72 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,04 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,47 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,52-7,67 (м, 2H), 7,72 (д, J=7,2 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₂H₁₄F₃NO m/z 246,0 (M+H).

3-(Диметиламино)-1-(3-(трифторметил)фенил)пропан-1-он (XXXIX): Желтое масло, (7,9 г, 32,2 ммоль, 64,0% выход). ИЭРМС найдено C₁₂H₁₄F₃NO m/z 246,1 (M+H).

3-(Диметиламино)-1-(4-(трифторметил)фенил)пропан-1-он (XL): Желтое масло, (9,5 г, 38,7 ммоль, 77,0% выход). ИЭРМС найдено C₁₂H₁₄F₃NO m/z 246,1 (M+H).

3-(Диметиламино)-1-(o-толил)пропан-1-он (XLI): Желтое масло, (5,1 г, 26,7 ммоль, 71,8% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,28 (с, 6H), 2,50 (с, 3H), 2,73 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,09 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,27 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,6 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₂H₁₇NO m/z 192,1 (M+H).

3-(Диметиламино)-1-(m-толил)пропан-1-он (XLII): Желтое масло, (5,2 г, 27,2 ммоль, 73,2% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,30 (с, 6H), 2,42 (с, 3H), 2,67 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,15 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,31-7,43 (м, 2H), 7,71-7,82 (м, 2H); ИЭРМС найдено C₁₂H₁₇NO m/z 192,1 (M+H).

3-(Диметиламино)-1-(p-толил)пропан-1-он (XLIII): Желтое масло, (5,1 г, 25,6 ммоль, 71,8% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,31 (с, 6H), 2,43 (с, 3H), 2,77 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,15 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,88 (д, J=8,0 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₂H₁₇NO m/z 192,0 (M+H).

3-(Диметиламино)-1-(2-метоксифенил)пропан-1-он (XLIV): Желтое масло, (3,1 г, 15,0 ммоль, 45,6% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,25 (с, 6H), 2,69 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,17 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 6,88-7,03 (м, 2H), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₂H₁₇NO₂ m/z 208,1 (M+H).

3-(Диметиламино)-1-(3-метоксифенил)пропан-1-он (XLV): Желтое масло, (5,0 г, 24,1 ммоль, 72,4% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,32 (с, 6H), 2,79 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,17 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 7,12 (дд, J=8,4 Гц, J=2,8 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₂H₁₇NO₂ m/z 208,1 (M+H).

3-(Диметиламино)-1-(4-метоксифенил)пропан-1-он (XLVI): Желтое масло, (5,0 г, 24,1 ммоль, 72,4% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,29 (с, 6H), 2,74 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,10 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 6,93 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,95 (д, J=8,6 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₂H₁₇NO₂ m/z 208,1 (M+H).

3-(Диметиламино)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-он (XLVII): Желтое масло, (5,1 г, 27,8 ммоль, 69,9% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,30 (с, 6H), 2,77 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,10 (т, J=7,4 Гц, 2H), 7,14 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=5,2 Гц, J=0,4 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=4,0 Гц, J=0,8 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₉H₁₃NOS m/z 184 (M+H).

3-(Диметиламино)-1-(фуран-2-ил)пропан-1-он (XLVIII): Желтое масло, (4,3 г, 25,7 ммоль, 56,6% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,27 (с, 6H), 2,73 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,00 (т, J=7,4 Гц, 2H), 6,53 (тд, J=3,6 Гц, J=1,6 Гц, 1H), 7,19 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=5,2 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₉H₁₃NO₂ m/z 168 (M+H).

3-(Диметиламино)-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пропан-1-он (XLIX): Белое твердое вещество (7,3 г, 31,5 ммоль, 93% выход). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 1,75-1,77 (м, 4H), 2,79 (с, 6H), 2,78-2,81 (м, 4H), 3,36-3,39 (м, 2H), 3,54-3,57 (м, 2H), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,70-7,72 (м, 2H), 10,53 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₅H₂₁NO m/z 232,0 (M+H).

1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(диметиламино)пропан-1-он (L): Белое твердое вещество (16,9 г, 76,4 ммоль, 100% выход). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 2,79 (с, 6H), 3,35-3,38 (м, 2H), 3,51-3,54 (м, 2H), 6,16 (с, 2H), 7,09 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=1,7 Гц, J=8,2 Гц, 1H), 10,51 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₂H₁₅NO₃ m/z 221,9 (M+H).

1-(Хроман-6-ил)-3-(диметиламино)пропан-1-он (LI): Белое твердое вещество (3,99 г, 17,1 ммоль, 99,5% выход). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 1,95 (квин, J=5,80 Гц, 2H), 2,77-2,85 (м, 9H), 3,37 (т, J=7,14 Гц, 2H), 3,51 (т, J=7,14 Гц, 2H), 4,23 (т, J=5,00 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,51, 2,47 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,20 Гц, 1H), 10,44 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₄H₁₉NO₂ m/z 234,1 (M+H).

Получение хроман-6-карбальдегида (LIV) изображено ниже на схеме 8.

Схема 8

Стадия 1

К раствору гидрохлорида диметиламина (2,25 г, 27,6 ммоль) в EtOH (212 мл) добавляют ТЭА (3,84 мл, 27,6 ммоль). Затем добавляют 2-бромбензальдегид (LII) (5,1 г, 27,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем добавляют NaCNBH3 (3,47 г, 55,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляют в высоком вакууме. Остаток растворяют в ДХМ, промывают насыщенным водным NaHCO₃, промывают водой и затем рассолом, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (100% EtOAc→15% гексан/EtOAc) с получением 1-(2-бромфенил)-N,N-диметилметанамин (LIII) в виде бесцветной жидкости (3,46 г, 16,2 ммоль, 58,6% выход). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 2,19 (с, 6H), 3,45 (с, 2H), 7,18-7,22 (м, 1H), 7,35-7,38 (м, 1H), 7,45 (дд, J=1,7 Гц, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=1,1 Гц, J=8,0 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₉H₁₂BrN m/z 213,8 (M+H).

Стадия 2

К раствору 1-(2-бромфенил)-N,N-диметилметанамина (LIII) в ТГФ (25 мл), охлажденному до -78°С под N2, добавляют 2,5M раствор nBuLi в гексане (3,37 мл, 8,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С под N2 в течение 1,5 ч, затем добавляют ДМФ (0,68 мл, 8,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С под N2 в течение 1 ч и затем нагревают до комнатной температуры. Растворитель удаляют при пониженном давлении и очищают на колонке с силикагелем (100% CHCl₃→10% MeOH/CHCl₃) с получением 2-((диметиламино)метил)бензальдегида (LIV) в виде светло-желтого масла (305 мг, 1,87 ммоль, 25,5% выход). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 2,14 (с, 6H), 3,72 (с, 2H), 7,42 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,45-7,48 (м, 1H), 7,57-7,59 (м, 1H), 7,78 (дд, J=1,2 Гц, J=7,6 Гц, 1H), 10,34 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₉H₁₂BrN m/z 163,9 (M+H).

Получение хроман-6-карбальдегида (LVII) изображено ниже на схеме 9.

Схема 9

Стадия 1

К суспензии порошка цинка (100 г, 1,56 моль) в HOAc (300 мл) добавляют хроман-4-он (LV) (10 г, 67,6 моль). Смесь перемешивают при 110°С в течение 6 ч. Затем смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат выливают в воду (500 мл) и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Органический слой концентрируют с получением хромана (LVI) в виде бесцветного масла. (8,05 г, 60,0 ммоль, 88,7% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,04 (кв, J=4,3 Гц, 2H), 2,81 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,21 (т, J=5,2 Гц, 2H), 6,72-6,92 (м, 2H), 7,00-7,17 (м, 2H); ИЭРМС найдено C₉H₁₀O m/z 135,0 (M+H).

Стадия 2

К раствору хромана (LVI) (3 г, 22,4 ммоль, 1,0 экв.) и ДМФ (3,3 г, 45,2 ммоль, 2 экв.) в DCE (20 мл) добавляют оксихлорид фосфора (3,4 г, 45,2 ммоль, 2 экв.) по каплям в течение 30 мин при температуре ниже 50°С. Смесь перемешивают при 85°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc (3×300 мл). Объединенную органическую фазу сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (ПЭ:EtOAc=8:1) с получением хроман-6-карбальдегида (LVII) в виде желтого масла. (2,0 г, 12,3 ммоль, 55,1% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,01 (кв, J=45,8 Гц, 2H), 2,82 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,24 (т, J=5,2 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,52-7,64 (м, 2H), 9,79 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₀H₁₀O₂ m/z 163,1 (M+H).

Получение бензо[d]оксазол-5-карбальдегида (LXI) изображено ниже на схеме 10.

Схема 10

Стадия 1

Раствор 2-амино-4-бромфенола (LVIII) (10 г, 53,5 ммоль, 1 экв.) в триметилортоформиате (200 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения раствор концентрируют при пониженном давлении для удаления триметилортоформиата с получением 5-бромбензо[d]оксазола (LIX) (10,06 г, 50,8 ммоль, 95,0%). Применяют на следующей реакции без дополнительной очистки.

Стадия 2

К суспензии 5-бромбензо[d]оксазола (LIX) (10,06 г, 50,8 ммоль, 1 экв.) в диоксане (200 мл) и воде (10 мл) добавляют (этенил)трифторборат калия (8,17 г, 61 ммоль, 1,2 экв.)，карбонат цезия (13,8 г, 101,6 ммоль, 2 экв.) и тетракис(трифенилфосфорный) палладий(0) (2,9 г, 2,54 ммоль, 0,05 экв.). Смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником под азотом в течение 5 с. Смесь затем выливают в ледяную воду (200 мл) и экстрагируют EtOAc (3×300 мл). Органические фазы объединяют, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле (ПЭ:EtOAc = 20:1→10:1) с получением 5-винилбензо[d]оксазола (LX) (6,11 г, 42,1 ммоль, 82,9%) в виде масла. Применяют непосредственно на следующей реакции без дальнейшей очистки.

Стадия 3

В раствор 5-винилбензо[d]оксазола (LX) (6,1 г, 42,1 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (100 мл) барботируют озон при -78°С до превращения раствора в голубой. Раствор продувают O2, затем N2 в течение 5 минут. Добавляют ТЭА (12,8 г, 126,3 ммоль, 3 экв.) и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Раствор выливают в воду (200 мл) и экстрагируют EtOAc (3×300 мл). Объединенную органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют (ПЭ:EtOAc = 10:1→1:1) с получением бензо[d]оксазол-5-карбальдегида (LXI) (2,1 г, 14,3 ммоль, 33,9%) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8,4 Гц, J=1,2 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 10,13 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₈H₅NO₂ m/z 148,0 (M+H).

Получение 2,3-дигидробензо[b][1,4]оксатиин-6-карбальдегида (LXIV) изображено ниже на схеме 11.

Схема 11

Стадия 1

К раствору 2-меркаптофенола (LXII) (10 г, 79 ммоль, 1,0 экв.) в ацетоне (500 мл) добавляют карбонат калия (21,8 г, 158 ммоль, 2 экв.) и 1,2-дибромэтан (14,92 г, 79 ммоль, 1 экв.) в ацетоне (100 мл) по каплям в течение 3 ч. Смесь перемешивают при 30°С в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (100% ПЭ) с получением 2,3-дигидробензо[b][1,4]оксатиина (LXIII) в виде бесцветного масла. (4,02 г, 26,4 ммоль, 33,3%) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,14 (т, J=4,6 Гц, 2H), 4,43 (т, J=4,6 Гц, 2H), 6,71-6,92 (м, 2H), 7,02 (тд, J=7,6 Гц, J=1,6 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=7,6 Гц, J=1,2 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₈H₈OS m/z 153,0 (M+H).

Стадия 2

К раствору 2,3-дигидробензо[b][1,4]оксатиина (LXIII) (4 г, 26,3 ммоль, 1,0 экв.) и ДМФ (7,2 г, 47,2 ммоль, 2 экв.) в DCE (20 мл) добавляют оксихлорид фосфора (3,4 г, 47,2 ммоль, 2 экв.) по каплям в течение 30 минут при температуре ниже 50°С. Смесь перемешивают при 85°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc (3×300 мл). Объединенную органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле (ПЭ:EtOAc = 10:1→5:1) с получением 2,3-дигидробензо[b][1,4]оксатиин-6-карбальдегида (LXIV) в виде желтого масла. (300 мг, 1,67 ммоль, 6,3%) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,15 (т, J=4,6 Гц, 2H), 4,50 (т, J=4,6 Гц, 2H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,8 Гц, J=2,0 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 9,80 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₉H₈O₂S m/z 181,1 (M+H).

Получение 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбальдегида (LXVI) изображено ниже на схеме 12.

Схема 12

Стадия 1

К раствору 2,3-дигидроксибензальдегида (LXV) (5 г, 36,2 ммоль, 1,0 экв.) в ацетоне (300 мл) добавляют карбонат калия (10 г, 72,5 ммоль, 2 экв.) и 1,2-дибромэтан (6,8 г, 36,2 ммоль, 1 экв.) в ацетоне (50 мл) по каплям в течение 2 ч. Смесь перемешивают при 30°С в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле (ПЭ:EtOAc = 10:1) с получением 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбальдегида (LXVI) в виде бесцветного масла. (4,02 г, 26,4 ммоль, 68%) ИЭРМС найдено C9H8O3 m/z 165,0 (M+H).

Получение бензо[b]тиофен-5-карбальдегида (LXXI) изображено ниже на схеме 13.

Схема 13

Стадия 1

Раствор 5-бромбензо[b]тиофена (LXVII) (1,2 г, 6 ммоль), цианида цинка (0,66 г, 6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфорного) палладия(0) (0,65 г, 0,6 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч. Смесь выливают в холодную воду и экстрагируют EtOAc (3x). Объединенные органические слои концентрируют в вакууме с получением неочищенного бензо[b]тиофен-5-карбoнитрила (LXVIII) в виде белого твердого вещества. (0,90 г, 6 ммоль, 100%) ИЭРМС найдено C₉H₅NS m/z 160,0 (M+H).

Стадия 2

Суспензию бензо[b]тиофен-5-карбoнитрила (LXVIII) (0,9 г, 5,1 ммоль) и LiOH (10 г, 0,24 моль) в воде (50 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь промывают водой, подкисляют до pH 3 1M HCl и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенной бензо[b]тиофен-5-карбоновой кислоты (LXIX) в виде белого твердого вещества. (0,9 г, 5,1 ммоль, 88,6%) ИЭРМС найдено C₉H₆O₂S m/z 179,1 (M+H).

Стадия 3

К раствору бензо[b]тиофен-5-карбоновой кислоты (LXIX) (0,9 г, 5,1 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют АГЛ (0,28 г, 7 ммоль) порциями при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасят водой, промывают 20% водным NaOH (4 мл) и экстрагируют EtOAc. Фазу EtOAc концентрируют в вакууме с получением неочищенного бензо[b]тиофен-5-илметанола (LXX) в виде желтого твердого вещества. (~1 г, применяют без дальнейшей очистки) ИЭРМС найдено C9H8OS m/z 165,0 (M+H).

Стадия 4

К раствору бензо[b]тиофен-5-илметанола (LXX) (~1 г, неочищенного) в ДХМ (20 мл) добавляют оксид марганца (6,36 г, 0,07 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (ПЭ: EtOAc = 10:1) с получением бензо[b]тиофен-5-карбальдегида (LXXI) в виде оранжевого твердого вещества. (570 мг, 3,51 ммоль, 68,9% выход за 2 стадии) ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 7,68 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,95 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 10,11 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₉H₆OS m/z 163,0 (M+H).

Получение трет-бутил 5-формил-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (LXXIII) и трет-бутил 6-формил-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (LXXIV) изображено ниже на схеме 14.

Схема 14

Стадия 1

Раствор 1H-бензо[d]имидазол-5-карбальдегида (LXXII) (787 мг, 4,92 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (5 мл) добавляют Boc₂O (1,13 г, 5,2 ммоль, 1,05 экв.) и ДМАП (60 мг, 0,492 ммоль, 0,1 экв.). Смесь затем перемешивают при 25°С в течение 30 минут, затем выливают в воду (100 мл) и экстрагируют EtOAc (3×100 мл), органические фазы объединяют, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением смесь трет-бутил 5-формил-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (LXXIII) и трет-бутил 6-формил-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (LXXIV) в виде белого твердого вещества. (850 мг, 63,5%) ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 1,73 (с, 9H), 7,93 (с, 1H), 7,98 (дд, J=8,4 Гц, J=1,2 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 10,12 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₃H₁₄N₂O₃ m/z 247,1 (M+H).

Следующие промежуточные соединения получают по методике, описанной на указанной выше схеме 14.

LXXV

трет-Бутил 5-формил-1H-индол-1-карбоксилат (LXXV): Белое твердое вещество, (8,5 г, 34,7 ммоль, 50,3% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 1,70 (с, 9H), 6,70 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,70 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=8,8 Гц, J=1,6 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,08 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₄H₁₅NO₃ m/z 246,1 (M+H).

LXXVI

трет-Бутил 5-формил-1H-индазол-1-карбоксилат (LXXVI): Белое твердое вещество, (1,8 г, 7,3 ммоль, 93,3% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 1,76 (с, 9H), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,35 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,13 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₃H₁₄N₂O₃ m/z 247,1 (M+H).

LXXVIIa & b

трет-Бутил 3-формил-1H-индазол-1-карбоксилат (LXXVIIa) и трет-бутил 3-формил-2H-индазол-2-карбоксилат (LXXVIIb): Белое твердое вещество, (1,6 г, 6,5 ммоль, 38,1% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 1,77 (с, 9H), 7,45 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,4 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,34 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₃H₁₄N₂O₃ m/z 247,1 (M+H).

Пример 1

Получение 1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(3-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-диона (1) изображено ниже на схеме 15.

Схема 15

Стадия 1

К раствору 1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-(диметиламино)пропан-1-она (XXXIII) (1,05 г, 4,4 ммоль) и 2-(трифторметил)бензальдегида (LXXVIII) (703 мкл, 5,3 ммоль) в ТЭА (2,0 мл, 14,2 ммоль) и добавляют бромид 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолия (336 мг, 1,3 ммоль). Раствор нагревают в течение ночи при 85°С. Раствор охлаждают, и избыток растворителя выпаривают в вакууме. Остаток разделяют между EtOAc и водой. Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с применением (100% гексана → EtOAc/гексана = 1:9) с получением 1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(3-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-диона 1 в виде непрозрачного масла (127,3 мг, 0,35 ммоль, 7,8% выход). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 3,22-3,25 (м, 2H), 3,33-3,35 (м, 2H), 4,29-4,30 (м, 2H), 4,33-4,35 (м, 2H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,4 Гц, J=2,0 Гц, 1H), 7,72-7,75 (м, 1H), 7,82-7,86 (м, 2H), 7,94 (д, J=7,5 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₅F₃O₄ m/z 365 (M+H).

Следующие соединения получают по методике, описанной в указанном выше примере 1.

1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(3-фторфенил)бутан-1,4-дион 2.

Белое твердое вещество (308,2 мг, 0,98 ммоль, 10,4% выход). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 3,29-3,33 (м, 2H), 4,29-4,30 (м, 2H), 4,33-4,34 (м, 2H), 6,99 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,34-7,39 (м, 2H), 7,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,5 Гц, J=2,1 Гц, 1H), 7,67-7,69 (м, 1H), 7,82-7,86 (м, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₅FO₄ m/z 315,0 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(3-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 9.

Белое твердое вещество (30 мг, 0,08 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,39-3,48 (м, 4H), 4,30 (д, J=5,2 Гц, 2H), 4,34 (д, J=5,2 Гц, 2H), 6,94 (AA’BB’квартет, 1H), 7,77-7,61 (м, 2H), 7,64 (т, J=8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₅F₃O₄ m/z 365,0 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(4-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 10.

Белое твердое вещество (25 мг, 0,07 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,45 (с, 4H), 4,32 (д, J=5,2 Гц, 2H), 4,35 (д, J=5,2 Гц, 2H), 6,96 (AA’BB’квартет, 1H), 7,56-7,64 (м, 2H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,16 (д, J=8 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₅F₃O₄ m/z 365,1 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(3-фторфенил)бутан-1,4-дион 11.

Белое твердое вещество (35 мг, 0,11 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,42 (с, 4H), 4,31 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,35 (т, J=5,6 Гц, 2H), 6,95 (AA’BB’квартет, 1H), 7,27-7,32 (м, 1H), 7,48 (кв, J=5,6 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=4 Гц, J=2,4 Гц, 2H), 7,73 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₅FO₄ m/z 314,9 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(2-метоксифенил)бутан-1,4-дион 12.

Белое твердое вещество (20 мг, 0,06 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,33 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,43 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 4,24-4,38 (м, 4H), 6,92 (AA’BB’квартет, 1H), 6,95-7,07 (м, 2H), 7,47 (дт, 1H), 7,53-7,62 (м, 2H), 7,76 (дд, J=1,6 Гц, J=7,6 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₈O₅ m/z 327,0 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(3-метоксифенил)бутан-1,4-дион 13.

Белое твердое вещество (13 мг, 0,04 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,37-3,43 (м, 2H), 3,43-3,48 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 4,29-4,33 (м, 2H), 4,33-4,37 (м, 2H), 6,95 (AA’BB’квартет, 1H), 7,12 (дд, J=4 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,56 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,57-7,62 (м, 2H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₈O₅ m/z 327,1 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]оксатиин-6-ил)-4-(2-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 16.

Желтое масло (16 мг, 0,04 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,13-3,19 (м, 2H), 3,22-3,30 (м, 2H), 3,36-3,45 (м, 2H), 4,47-4,55 (м, 2H), 6,89 (д, J=8,58 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,76 Гц, 1H), 7,62-7,80 (м, 5H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₅F₃O₃S m/z 380,9 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]оксатиин-6-ил)-4-(4-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 18.

Белое твердое вещество (52 мг, 0,14 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,24 (дд, J=5,27 Гц, J=4,02 Гц, 2 H), 3,36-3,39 (м, 2H), 3,39-3,45 (м, 2H), 4,39-4,49 (м, 2H), 6,95 (д, J=8,53 Гц, 1H),7,67 (дд, J=8,66 Гц, J=2,13 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2,01 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,28 Гц, 2H), 8,21 (д, J=8,28 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₅F₃O₃S m/z 380,9 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]оксатиин-6-ил)-4-(2-фторфенил)бутан-1,4-дион 19.

Желтое масло (11 мг, 0,03 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,14-3,18 (м, 2H), 3,34-3,40 (м, 2H), 3,41-3,45 (м, 2H), 4,47-4,52 (м, 2H), 6,88 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,12-7,20 (м, 1H), 7,24 (тд, J=7,76, 1,00 Гц, 1H), 7,47-7,58 (м, 2H), 7,69 (дд, J=8,53, 2,26 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,01 Гц, 1H), 7,91 (тд, J=7,65, 2,01 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₅FO₃S m/z 330,9 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]оксатиин-6-ил)-4-(4-фторфенил)бутан-1,4-дион 21.

Белое твердое вещество (15 мг, 0,05 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,15-3,20 (м, 2H), 3,38-3,43 (м, 4H), 4,49-4,58 (м, 2H), 6,90 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,12-7,21 (м, 2H), 7,70 (дд, J=8,53 Гц, J=2,26 Гц, 1H), 7,80 (д, J=2,01 Гц, 1H), 8,05-8,11 (м, 2H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₅NO₄ m/z 330,9 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]оксатиин-6-ил)-4-фенилбутан-1,4-дион 28.

Белое твердое вещество (8 мг, 0,03 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,14-3,20 (м, 2H), 3,36-3,43 (м, 2H), 3,43-3,49 (м, 2H), 4,48-4,56 (м, 2H), 6,90 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,46-7,53 (м, 2H), 7,57-7,63 (м, 1H), 7,71 (дд, J=8,53 Гц, J=2,26 Гц, 1H), 7,81 (д, J=2,26 Гц, 1H), 8,02-8,10 (м, 2H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₆O₃S m/z 312,9 (M+H).

1-(Хроман-7-ил)-4-(2-метоксифенил)бутан-1,4-дион 61.

Желтое масло (30 мг, 0,09 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,84 (т, J=6,40 Гц, 2H), 3,31-3,38 (м, 2H), 3,40-3,48 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 4,21-4,29 (м, 2H), 6,83 (д, J=8,28 Гц, 1H), 6,95-7,08 (м, 2H), 7,4207,52 (м, 1H), 7,74-7,83 (м, 3H); ИЭРМС найдено C₂₀H₂₀O₄ m/z 325,0 (M+H).

1-(Хроман-6-ил)-4-(2-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 68.

Желтое масло (35 мг, 0,10 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 1,99-2,08 (м, 2H), 2,84 (т, J=6,40 Гц, 2H), 3,27 (т, J=6,04 Гц, 2H), 3,43 (т, J=7,32 Гц, 2H), 4,26 (т, J=5,28 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,15 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,52Гц 1H), 7,66 (т, J=7,52 Гц, 1H), 7,69-7,83 (м, 4H); ИЭРМС найдено C₂₀H₁₇F₃O₃ m/z 363,0 (M+H).

1-(Хроман-6-ил)-4-(3-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 69.

Белое твердое вещество (52 мг, 0,14 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 1,90-2,03 (м, 2H), 2,82 (т, J=6,40 Гц, 2H), 3,37 (д, J=2,76 Гц, 2H), 3,41-3,48 (м, 1H), 4,19-4,29 (м, 2H), 6,85 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,53 Гц, J=2,26 Гц, 1H), 7,78-7,85 (м, 2H), 8,05 (д, J=7,78 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,34 (д, J=7,78 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₂₀H₁₇F₃O₃ m/z 363,1 (M+H).

1-(Хроман-6-ил)-4-(2-фторфенил)бутан-1,4-дион 71.

Белое твердое вещество (20 мг, 0,06 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 1,98-2,11 (м, 2H), 2,85 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,34-3,48 (м, 4H), 4,26 (т, J=5,6 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (ABX квартет, 1H), 7,24 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,47-7,58 (м, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,81 (д, J=2 Гц, 1H), 7,91 (дт, J=1,6 Гц, J=7,6 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₇FO₃ m/z 313,0 (M+H).

1-(Хроман-6-ил)-4-(4-метоксифенил)бутан-1,4-дион 76.

Белое твердое вещество (20 мг, 0,06 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,04 (квин, J=6 Гц, 2H), 2,84 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,33-3,46 (м, 4H), 3,89 (с, 3H), 4,26 (т, J=5,6 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,80 (A2X дублет, 2H), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₂₀H₂₀O₄ m/z 325,0 (M+H).

1-(Хроман-6-ил)-4-фенилбутан-1,4-дион 80.

Белое твердое вещество (16 мг, 0,05 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,05 (кв, J=6,4 Гц, 2H), 2,85 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,41 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,44 (д, J=5,2 Гц, 2H), 4,26 (т, J=5,2 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,58 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,81 (д, J=9,2 Гц, 2H), 8,05 (д, J=7,2 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₈O₃ m/z 295,0 (M+H).

1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4-(2-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 210.

Белое твердое вещество (66 мг, 0,19 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,26 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,40 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,05 (с, 2H), 6,87 (д, J=8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,57 (т, 1H), 7,60-7,68 (м, 2H), 7,68-7,79 (м, 2H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₃F₃O₄ m/z 350,9 (M+H).

1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4-(2-фторфенил)бутан-1,4-дион 213.

Белое твердое вещество (10 мг, 0,03 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,32-3,40 (м, 2H), 3,40-3,50 (м, 2H), 6,06 (с, 2H), 6,88 (д, J=8,03 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=11,17, 8,41 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,65 Гц, 1H), 7,49 (д, J=1,51 Гц, 1H), 7,50-7,59 (м, 1H), 7,66 (дд, J=8,16, 1,63 Гц, 1H), 7,91 (тд, J=7,65, 1,76 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₃FO₄ m/z 301,0 (M+H).

1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4-(3-фторфенил)бутан-1,4-дион 214.

Белое твердое вещество (30 мг, 0,10 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,41 (с, 4H), 6,06 (с, 2H), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (дт, J=2,4 Гц, J=7,2 Гц, 1H), 7,43-7,53 (м, 2H), 7,67 (дд, J=1,2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₃FO₄ m/z 323,0 (M+H).

1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4-(2-метоксифенил)бутан-1,4-дион 216.

Белое твердое вещество (30 мг, 0,10 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,34 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,45 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 6,05 (с, 2H), 6,87 (д, J=8 Гц, 1H), 6,96-7,06 (м, 2H), 7,48 (т, 1H), 7,50 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=1,6 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=1,6 Гц, J=8 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₆O₅ m/z 313,0 (M+H).

1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4-(3-метоксифенил)бутан-1,4-дион 217.

Белое твердое вещество (30 мг, 0,10 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,35-3,41 (м, 2H), 3,41-3,47 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 6,06 (с, 2H), 6,88 (д, J=8,28 Гц, 1H), 7,13 (ддд, J=8,16, 2,64, 1,00 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,91 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,52 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=2,52, J=1,52 Гц, 1H), 7,64 (дт, J=7,84, 1,10 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,03, 1,76 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₆O₅ m/z 313,0 (M+H).

1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4-фенилбутан-1,4-дион 222.

Белое твердое вещество (48 мг, 0,17 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,39 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,45 (т, J=5,6 Гц, 2H), 6,06 (с, 2H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,43-7,53 (м, 3H), 7,58 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,6 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₄O₄ m/z 283,0 (M+H).

1-(2,2-Дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4-(пиридин-2-ил)бутан-1,4-дион 232.

Белое твердое вещество (11 мг, 0,03 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,44 (т, J=6 Гц, 2H), 3,73 (т, J=6 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (т, J=4 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,83-7,95 (м, 2H), 8,07 (д, J=8 Гц, 1H), 8,75 (д, J=4 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₁F₂NO₄ m/z 320,1 (M+H).

1-(2,2-Дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4-фенилбутан-1,4-дион 235.

Белое твердое вещество (20 мг, 0,06 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,43 (т, J=6 Гц, 2H), 3,50 (т, J=6 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,62 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=1,5 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (д, J=7,2 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₂F₂O₄ m/z 318,9 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)-4-(4-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 238.

Белое твердое вещество (14 мг, 0,04 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,43 (т, J=6 Гц, 2H), 3,51 (т, J=6 Гц, 2H), 4,34 (т, J=4 Гц, 2H), 4,42 (т, J=4 Гц, 2H), 6,91 (т, J=8 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=1,2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=1,6 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8 Гц, 2H), 8,16 (д, J=8,4 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₅F₃O₄ m/z 365,0 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)-4-(3-фторфенил)бутан-1,4-дион 240.

Белое твердое вещество (79 мг, 0,25 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,40 (т, J=6 Гц, 2H), 3,48 (т, J=6 Гц, 2H), 4,34 (дд, J=4 Гц, J=6 Гц, 2H), 4,41 (дд, J=4 Гц, J=6 Гц, 2H), 6,91 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=1,6 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,26-7,32 (м, 1H), 7,38 (дд, J=1,6 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=7,6 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=7,6 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₅FO₄ m/z 314,9 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)-4-(2-метоксифенил)бутан-1,4-дион 242.

Белое твердое вещество (40 мг, 0,12 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,29-3,46 (м, 4H), 3,93 (с, 3H), 4,25-4,35 (м, 2H), 4,35-4,43 (м, 2H), 6,88 (т, J=8 Гц, 1H), 6,94-7,07 (м, 3H), 3,34 (дд, J=1,6 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,46 (дт, J=1,6 Гц, J=7,6 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=1,6 Гц, J=7,6 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₈O₅ m/z 327,0 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)-4-фенилбутан-1,4-дион 248.

Белое твердое вещество (28 мг, 0,10 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,39-3,54 (м, 4H), 4,28-4,35 (м, 2H), 4,35-4,44 (м, 2H), 6,89 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=2,4 Гц, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=1,2 Гц, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,58 (т, J=7,6 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=1,2 Гц, J=8 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₆O₄ m/z 297,0 (M+H).

1-(Бензофуран-5-ил)-4-(2-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 275.

Масло (27 мг, 0,08 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,34 (т, J=6 Гц, 2H), 3,57 (т, J=6 Гц, 2H), 6,89 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,60 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,68 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,71-7,74 (м, 2H), 7,78 (т, J=7,2 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=1,6 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₃F₃O₃ m/z 346,9 (M+H).

1-(Бензофуран-5-ил)-4-(2-фторфенил)бутан-1,4-дион 278.

Белое твердое вещество (34 мг, 0,11 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,34-3,46-3,52 (м, 2H), 7,12 (т, J=1,50 Гц, 1H), 7,32-7,44 (м, 2H), 7,65-7,71 (м, 1H), 7,73 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,86 (тд, J=7,65, 1,76 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=8,78, 1,76 Гц, 1H), 8,13 (д, J=2,26 Гц, 1H), 7,12 (д, J=1,50 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₃FO₃ m/z 297,0 (M+H).

1-(Бензофуран-5-ил)-4-(2-метоксифенил)бутан-1,4-дион 281.

Белое твердое вещество (50 мг, 0,16 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,45-3,53 (м, 4H), 3,94 (с, 3H), 6,88 (дд, J=2,26, 0,75 Гц, 1H), 6,95-7,08 (м, 2H), 7,49 (ддд, J=8,34, 7,34, 1,88 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,26 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=7,65, 1,88 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=8,78, 1,76 Гц, 1H), 8,36 (д, J=1,76 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₆O₄ m/z 309,1 (M+H).

1-(Бензофуран-5-ил)-4-фенилбутан-1,4-дион 287.

Белое твердое вещество (16 мг, 0,06 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,41-3,47 (м, 2H) 3,47-3,52 (м, 2H) 7,13 (дд, J=2,13 Гц, J=0,88 Гц, 1H) 7,57 (т, J=7,56 Гц, 2H) 7,67 (т, J=6,99 Гц, 1H) 7,74 (д, J=8,78 Гц, 1H) 8,00 (дд, J=8,53 Гц, J=1,76 Гц, 1H) 8,02 - 8,06 (м, 2H) 8,14 (д, J=2,26 Гц, 1H) 8,44 (д, J=1,76 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₄O₃ m/z 279,1 (M+H).

1-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-4-(2-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 288.

Белое твердое вещество (15 мг, 0,04 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,31-3,38 (м, 2H), 3,54-3,60 (м, 2H), 7,59 (т, J=7,66 Гц, 1H), 7,66-7,71 (м, 2H), 7,74 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,53 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=1,6 Гц, J=8,31 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,50 (д, J=1,51 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₂F₃NO₃ m/z 348,1 (M+H).

1-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-4-(2-фторфенил)бутан-1,4-дион 291.

Белое твердое вещество (12 мг, 0,04 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,45-3,59 (м, 4H), 7,18 (ддд, J=11,23, 8,34, 1,00 Гц, 1H), 7,22-7,27 (м, 1H), 7,49-7,60 (м, 1H), 7,68 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,92 (тд, J=7,65, 1,76 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=8,56, 1,76 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,51 (д, J=1,25 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₂FNO₃ m/z 298,1 (M+H).

1-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-4-(3-фторфенил)бутан-1,4-дион 292.

Белое твердое вещество (28 мг, 0,09 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,45-3,52 (м, 2H), 3,54-3,61 (м, 2H), 7,31 (дт, J=1,00 Гц, J=8,28 Гц, 1H), 7,50 (тд, J=8,03 Гц, J=5,52 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,72-7,78 (м, 1H), 7,87 (дт, J=7,78 Гц, J=1,13 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,73 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,53 (д, J=1,51 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₂FNO₃ m/z 298,0 (M+H).

1-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-4-(2-метоксифенил)бутан-1,4-дион 294.

Белое твердое вещество (10 мг, 0,03 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,44-3,56 (м, 4H), 3,95 (с, 3H), 6,95-7,08 (м, 2H), 7,49 (тд, J=7,80, 1,50 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=7,65, 1,63 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=8,80, 1,50 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,51 (д, J=1,00 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₅NO₄ m/z 310,1 (M+H).

1-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-4-фенилбутан-1,4-дион 300.

Белое твердое вещество (50 мг, 0,18 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,48-3,59 (м, 4H), 7,46-7,55 (м, 2H), 7,60 (тт, J=1,24 Гц, J=7,52 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,53 Гц, 1H), 8,03-8,09 (м, 2H), 8,17 (дд, J=8,78 Гц, J=1,76 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,53 (д, J=1,51 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₃NO₃ m/z 280,0 (M+H).

1-(Бензо[b]тиофен-5-ил)-4-(2-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 301.

Белое твердое вещество (83 мг, 0,23 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,30-3,37 (м, 2H), 3,48-3,57 (м, 2H), 7,65 (д, J=5,27 Гц, 1H), 7,75 (т, J=7,61 Гц, 1H), 7,85 (т, J=7,76 2H), 7,91 (д, J=5,27 Гц, 1H), 7,95-8,01 (м, 2H), 8,17 (д, J=8,53 Гц, 1H), 8,65 (д, J=1,25 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₃F₃O₂S m/z 362,9 (M+H).

1-(Бензо[b]тиофен-5-ил)-4-(2-метоксифенил)бутан-1,4-дион 307.

Коричневое твердое вещество (20 мг, 0,06 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,52 (с, 2H), 3,95 (с, 2H), 6,97-7,09 (м, 2H), 7,43-7,52 (м, 2H), 7,54 (д, J=5,52 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=7,78, 1,76 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,52 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8,52, 1,24 Гц, 1H), 8,54 (д, J=1,00 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₆O₃S m/z 324,9 (M+H).

1-(Бензо[b]тиофен-5-ил)-4-(пиридин-2-ил)бутан-1,4-дион 310.

Белое твердое вещество (20 мг, 0,07 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,50-3,55 (м, 2H), 3,55-3,61 (м, 2H), 7,63 (д, J=5,52 Гц, 1H), 7,69 (ддд, J=1,52 Гц, J=5,52 Гц, J=7,52 Гц, 1H), 7,89 (д, J=5,52 Гц, 1H), 7,92-7,98 (м, 2H), 8,02 (дт, J=1,76, J=7,67 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,53 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,51 Гц, 1H), 8,77 (д, J=4,79 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₃NO₂S m/z 296,1 (M+H).

1-(Бензо[b]тиофен-5-ил)-4-фенилбутан-1,4-дион 313.

Белое твердое вещество (105 мг, 0,36 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,41-3,48 (м, 2H), 3,48-3,55 (м, 2H), 7,51-7,61 (м, 2H), 7,62-7,71 (м, 2H), 7,91 (д, J=5,52 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=8,53 Гц, J=1,51 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,36 Гц, 2H), 8,16 (д, J=8,53 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,51 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₄O₂S m/z 295,1 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(o-толил)бутан-1,4-дион 342.

Белое твердое вещество (15 мг, 0,05 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,52 (с, 3H), 3,35 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,39 (т, J=5,2 Гц, 2H), 4,31 (д, J=5,2 Гц, 2H), 4,35 (д, J=5,2 Гц, 2H), 6,95 (AA’BB’квартет, 1H), 7,26-7,35 (м, 2H), 7,40 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,56-7,61 (м, 2H), 7,83 (д, J=7,2 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₈O₄ m/z 311,1 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(m-толил)бутан-1,4-дион 343.

Белое твердое вещество (13 мг, 0,04 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,43 (с, 3H), 3,39 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,43 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,30 (д, J=5,2 Гц, 2H), 4,33 (д, J=5,2 Гц, 2H), 6,93 (AA’BB’квартет, 1H), 7,34-7,42 (м, 2H), 7,56-7,62 (м, 2H), 7,84 (д, J=7,6 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₈O₄ m/z 311,1 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(p-толил)бутан-1,4-дион 344.

Белое твердое вещество (26 мг, 0,08 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,43 (с, 3H), 3,35-3,45 (м, 4H), 4,30 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,33 (д, J=5,6 Гц, 2H), 6,93 (AA’BB’квартет, 1H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,57-7,63 (м, 2H), 7,94 (д, J=8 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₈O₄ m/z 311,1 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(пиримидин-5-ил)бутан-1,4-дион 345.

Белое твердое вещество (9 мг, 0,03 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,40 (т, J=6 Гц, 2H), 3,48 (т, J=6 Гц, 2H), 4,28-4,39 (м, 4H), 6,96 (AA’BB’квартет, 1H), 7,55-7,62 (м, 2H), 9,34 (с, 2H), 9,41 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₄N₂O₄ m/z 299,0 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(фуран-2-ил)бутан-1,4-дион 346.

Белое твердое вещество (42 мг, 0,15 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,29 (т, J=6 Гц, 2H), 3,38 (т, J=6 Гц, 2H), 4,26-4,31 (м, 2H), 4,31-4,36 (м, 2H), 6,56 (дд, J=2 Гц, J=5,2 Гц, 1H), 6,92 (AA’BB’квартет, 1H), 7,25-7,29 (м, 1H), 7,55-7,64 (м, 2H), 7,61 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₄O₅ m/z 287,1 (M+H).

1-(Хроман-6-ил)-4-(o-толил)бутан-1,4-дион 358.

Желтое твердое вещество (28 мг, 0,09 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 1,99-2,08 (м, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,84 (т, J=6,53 Гц, 2H), 3,31-3,36 (м, 2H), 3,36-3,42 (м, 2H), 4,26 (т, J=5,28 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,28 Гц, 1H), 7,24-7,32 (м, 2H), 7,39 (тд, J=7,50, 1,52 Гц, 1H), 7,77-7,84 (м, 3H); ИЭРМС найдено C₂₀H₂₀O₃ m/z 309,2 (M+H).

1-(Хроман-6-ил)-4-(тиофен-2-ил)бутан-1,4-дион 364.

Желтое твердое вещество (18 мг, 0,06 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 1,94 (квин, J=5,02 Гц, 2H), 2,80 (т, J=6,15 Гц, 2H), 3,31 (с, 4H), 3,36 (с, 4H), 4,21 (т, J=4,76 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,26 (т, J=4,27 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 8,00 (д, J=4,77 Гц, 1H), 8,04 (д, J=3,76 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₆O₃S m/z 301,1 (M+H).

1-(Хроман-6-ил)-4-(фуран-2-ил)бутан-1,4-дион 365.

Белое твердое вещество (11 мг, 0,04 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,04 (квин, J=5,00 Гц, 2H), 2,84 (т, J=6,40 Гц, 2H), 3,26-3,32 (м, 2H), 3,35-3,42 (м, 2H), 4,25 (т, J=5,04 Гц, 2H), 6,56 (дд, J=3,51, 1,76 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,28 Гц, 1H), 7,25-7,28 (м, 1H), 7,61 (д, J=0,75 Гц, 1H), 7,74-7,81 (м, 2H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₆O₄ m/z 285,2 (M+H).

1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4-(o-толил)бутан-1,4-дион 368.

Белое твердое вещество (66 мг, 0,22 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 2,37 (с, 3H), 3,24 (т, J=6 Гц, 2H), 3,27-3,35 (м, 2H), 6,14 (с, 2H), 7,06 (д, J=8 Гц, 1H), 7,30 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,43 (т, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,68 (дд, J=1,6 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,2 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₆O₄ m/z 297,0 (M+H).

1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4-(тиофен-2-ил)бутан-1,4-дион 374.

Белое твердое вещество (23 мг, 0,08 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,30-3,36 (м, 4H), 6,14 (с, 2H), 7,06 (д, J=8,03 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=5,02, 3,76 Гц, 1H), 7,46 (д, J=1,51 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,28, 1,76 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=5,02, 1,00 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=3,76, 1,25 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₅H₁₂O₄S m/z 288,9 (M+H).

1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4-(фуран-2-ил)бутан-1,4-дион 375.

Белое твердое вещество (10 мг, 0,04 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,13-3,20 (м, 2H), 3,28-3,35 (м, 2H), 6,14 (с, 2H), 6,73 (дд, J=3,51, 1,76 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,03 Гц, 1H), 7,46 (д, J=1,76 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,86 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,16, 1,63 Гц, 1H), 8,00 (д, J=1,00 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₅H₁₂O₅ m/z 273,0 (M+H).

1-(2,2-Дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4-(m-толил)бутан-1,4-дион 379.

Белое твердое вещество (308,2 мг, 0,98 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,43 (с, 3H), 3,41 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,47 (т, J=5,6 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,39 (кв, J=8,8 Гц, 2H), 7,77 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,84 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,90 (дд, J=1,6 Гц, J=8,4 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₄F₂O₄ m/z 333,1 (M+H).

1-(2,2-Дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4-(фуран-2-ил)бутан-1,4-дион 385.

Белое твердое вещество (11 мг, 0,04 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,33 (т, J=6 Гц, 2H), 3,39 (т, J=6 Гц, 2H), 6,57 (дд, J=2,5 Гц, J=3,5 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,23-7,31 (м, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,74 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=1,6 Гц, J=7,6 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C¹⁵H₁₀F₂O₅ m/z 309,1 (M+H).

1-(3,4-диметоксифенил)-4-(m-толил)бутан-1,4-дион 425.

Белое твердое вещество (27 мг, 0,09 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,43 (с, 3H), 3,45 (с, 4H), 3,95 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 6,93 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,35-7,44 (м, 2H), 7,58 (д, J=2,01 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,53, 2,01 Гц, 1H), 7,83-7,89 (м, 2H); ИЭРМС найдено C₁₉H₂₀O₄ m/z 313,1 (M+H).

1-(3,4-диметоксифенил)-4-(p-толил)бутан-1,4-дион 426.

Белое твердое вещество (34 мг, 0,11 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,43 (с, 3H), 3,44 (с, 4H), 3,94 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 6,93 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,03 Гц, 2H), 7,57 (д, J=2,01 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,41, 2,13 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,71 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₉H₂₀O₄ m/z 313,0 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)-4-(фуран-2-ил)бутан-1,4-дион 442.

Белое твердое вещество (23 мг, 0,08 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,26 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,44 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,27-4,35 (м, 2H), 4,35-4,42 (м, 2H), 6,56 (дд, J=1,6 Гц, J=3,6 Гц, 1H), 6,88 (т, J=8 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=1,6 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,24-7,29 (м, 1H), 7,35 (дд, J=1,6 Гц, J=7,6 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₄O₅ m/z 286,9 (M+H).

1-(Бензофуран-5-ил)-4-(o-толил)бутан-1,4-дион 455.

Белое твердое вещество (12 мг, 0,04 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,52 (с, 3H), 3,35-3,43 (м, 2H), 3,51-3,57 (м, 2H), 6,88 (дд, J=2,26, 0,75 Гц, 1H), 7,24-7,34 (м, 2H), 7,40 (тд, J=7,52, 1,24 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,26 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=7,65, 1,13 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=8,78, 1,76 Гц, 1H), 8,36 (д, J=1,76 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₆O₃ m/z 293,0 (M+H).

1-(Бензофуран-5-ил)-4-(m-толил)бутан-1,4-дион 456.

Белое твердое вещество (19 мг, 0,07 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,44 (с, 3H), 3,50 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,53 (д, J=5,2 Гц, 2H), 6,88 (с, 1H), 7,39 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2 Гц, 1H), 7,86 (д, J=6,8 Гц, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₆O₃ m/z 293,1 (M+H).

1-(Бензофуран-5-ил)-4-(p-толил)бутан-1,4-дион 457.

Белое твердое вещество (73 мг, 0,25 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,43 (с, 3H), 3,45-3,51 (м, 2H), 3,51-3,57 (м, 2H), 6,89 (дд, J=2,13, 0,88 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,03 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,26 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,72 Гц, 2H), 8,06 (дд, J=8,66, 1,88 Гц, 1H), 8,37 (д, J=1,76 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₆O₃ m/z 293,0 (M+H).

1-(Бензофуран-5-ил)-4-(фуран-2-ил)бутан-1,4-дион 462.

Белое твердое вещество (25 мг, 0,09 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,35 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,53 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,57 (дд, J=2 Гц, J=3,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,24-7,31 (м, 1H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,71 (д, J=2 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=1,2 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 8,34 (д, J=1,2 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₂O₄ m/z 269,2 (M+H).

1-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-4-(o-толил)бутан-1,4-дион 485.

Белое твердое вещество (15 мг, 0,05 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,52 (с, 3H), 3,38-3,44 (м, 2H), 3,51-3,57 (м, 2H), 7,2 -7,35 (м, 2H), 7,40 (дт, J=1,48 Гц, J=7,52 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,33 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=7,53 Гц, J=1,25 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=1,76 Гц, J=8,63 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,52 (д, J=1,51 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₅NO₃ m/z 294,2 (M+H).

1-(2-Фторфенил)-4-(пиридин-2-ил)бутан-1,4-дион 538.

Белое твердое вещество (30 мг, 0,12 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,50 (т, J=6 Гц, 2H), 3,70 (т, J=6 Гц, 2H), 7,18 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,45-7,62 (м, 2H), 7,86 (дт, J=1,6 Гц, J=7,6 Гц, 1H), 7,93 (дт, J=2 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8 Гц, 1H), 8,74 (д, J=4 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₅H₁₂FNO₂ m/z 258,0 (M+H).

1-(Пиридин-2-ил)-4-(2-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 541.

Масло (41 мг, 0,13 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,31 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,73 (т, J=6,4 Гц, 2H), 7,50 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,66 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,70-7,77 (м, 2H), 7,85 (дт, J=1,2 Гц, J=7,6 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8 Гц, 1H), 8,72 (д, J=4,4 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₂F₃NO₂ m/z 307,9 (M+H).

1-(Пиридин-2-ил)-4-(o-толил)бутан-1,4-дион 544.

Масло (39 мг, 0,15 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,51 (с, 3H), 3,37 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,69 (т, J=6,4 Гц, 2H), 7,21-7,34 (м, 2H), 7,38 (дт, J=1 Гц, J=7,2 Гц, 1H), 7,49 (дд, 1H), 7,76-7,90 (м, 2H), 8,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,72 (д, J=4,4 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₅NO₂ m/z 254,0 (M+H).

1-(2-Метоксифенил)-4-(пиридин-2-ил)бутан-1,4-дион 547.

Белое твердое вещество (40 мг, 0,15 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,47 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,64 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 6,94-7,07 (м, 2H), 7,41-7,53 (м, 2H), 7,77 (дд, 1H), 7,84 (дт, J=1,2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8 Гц, 1H), 8,71 (д, J=4,4 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₅NO₃ m/z 270,1 (M+H).

1-(Фуран-2-ил)-4-(пиридин-2-ил)бутан-1,4-дион 554.

Белое твердое вещество (11 мг, 0,05 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,32 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,69 (т, J=6,8 Гц, 2H), 6,56 (дд, J=1,6 Гц, J=3,2 Гц, 1H), 7,23-7,30 (м, 1H), 7,50 (т, J=6,4 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,85 (дт, J=1,6 Гц, J=7,6 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,71 (д, J=4,4 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₃H₁₁NO₃ m/z 230,1 (M+H).

1-(2-Фторфенил)-4-(тиофен-2-ил)бутан-1,4-дион 557.

Белое твердое вещество (15 мг, 0,06 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,35-3,42 (м, 2H), 3,42-3,50 (м, 2H), 7,12-7,20 (м, 2H), 7,24 (тд, J=7,80 Гц, J=1,00 Гц, 1H), 7,49-7,57 (м, 1H), 7,65 (дд, J=4,89 Гц, J=1,13 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=3,89 Гц, J=1,13 Гц, 1H), 7,90 (тд, J=7,59 Гц, J=1,88 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₄H₁₁FO₂S m/z 262,9 (M+H).

1-(Тиофен-2-ил)-4-(2-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 559.

Белое твердое вещество (69 мг, 0,22 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,25-3,31 (м, 2H), 3,35-3,40 (м, 2H), 7,27 (дд, J=4,89, 3,89 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,80 Гц, 1H), 7,80-7,88 (м, 2H), 7,92 (д, J=7,56 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=5,04, 1,00 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=3,76, 1,00 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₅H₁₁F₃O₂S m/z 312,9 (M+H).

1-(Тиофен-2-ил)-4-(o-толил)бутан-1,4-дион 560.

Белое твердое вещество (38 мг, 0,15 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,53 (с, 3H), 3,34-3,47 (м, 4H), 7,18 (т, J=4,4 Гц, 1H), 7,24-7,35 (м, 2H), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,8 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₅H₁₄O₂S m/z 259,0 (M+H).

1-(2-Метоксифенил)-4-(тиофен-2-ил)бутан-1,4-дион 562.

Белое твердое вещество (60 мг, 0,22 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,36 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,47 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 6,95-7,07 (м, 2H), 7,16 (дт, J=5,2 Гц, 1H), 7,48 (дт, 1H), 7,64 (д, J=4 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=5,6, J=7,6 Гц, 1H), 7,83 (дд, 1H); ИЭРМС найдено C₁₅H₁₄O₃S m/z 275,0 (M+H).

Пример 2

Получение 1-(1H-индол-5-ил)-4-фенилбутан-1,4-диона (261) изображено ниже на схеме 16.

Стадия 1-2

К хорошо перемешиваемому раствору 3-(диметиламино)-1-фенилпропан-1-она (XXXIV) (120 мг, 0,678 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (3мл) добавляют трет-бутил 5-формил-1H-индол-1-карбоксилат (LXXV)(166 мг, 0,678 ммоль, 1,0 экв.), бромид 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолия (51 мг, 0,203 ммоль, 0,3 экв.) и ТЭА (0,5 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Анализ ТСХ (ПЭ:EtOAc, 3:1) показал завершение реакции. Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (20 мл). Продукт экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного трет-бутил 5-(4-оксо-4-фенилбутаноил)-1H-индол-1-карбоксилата (LXXIX) (52 мг) в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт растворяют в метаноле (2 мл). Добавляют безводный карбонат натрия (144 мг, 1,36 ммоль, 2,0 экв.). Затем смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывают, и остаток концентрируют в вакууме с получением 1-(1H-индол-5-ил)-4-фенилбутан-1,4-диона (261) в виде белого твердого вещества. (42 мг, 0,15 ммоль, 22,3%) ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,41 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,47 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,62 (с, 1H), 7,41-7,52 (м, 2H), 7,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,66 (т, 1H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,2 Гц, 2H), 8,37 (с, 1H), 11,46 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₅NO₂ m/z 278,0 (M+H).

Следующие соединения получают по методике, описанной в представленном выше примере 2.

1-(1H-Индол-5-ил)-4-(2-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 249.

Белое твердое вещество (10 мг, 0,03 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) д м.д. 3,25-3,32 (м, 2H), 3,45-3,54 (м, 2H), 6,62-6,66 (м, 1H), 7,47-7,53 (м, 2H), 7,72-7,77 (м, 1H), 7,79 (дд, J=8,66 Гц, J=1,63 Гц, 1H), 7,83-7,89 (м, 2H), 7,99 (д, J=7,53 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 11,49 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₄F₃NO₂ m/z 346,0 (M+H).

1-(2-Фторфенил)-4-(1H-индол-5-ил)бутан-1,4-дион 252.

Белое твердое вещество (10 мг, 0,03 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,41-3,51 (м, 2H), 3,51-3,60 (м, 2H), 6,66 (с, 1H), 7,10-7,19 (м, 1H), 7,19-7,30 (м, 2H), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,47-7,58 (м, 1H), 7,83-7,96 (м, 2H), 8,40 (с, 1H), 8,59 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₄FNO₂ m/z 296,0 (M+H).

1-(1H-Индол-5-ил)-4-(2-метоксифенил)бутан-1,4-дион 255.

Белое твердое вещество (36 мг, 0,12 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,44-3,57 (м, 4H), 3,94 (с, 3H), 6,69 (ддд, J=3,14, 2,01, 0,88 Гц, 1H), 6,97-7,01 (м, 1H), 7,01-7,06 (м, 1H), 7,29 (дд, J=3,26, 2,51 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,30 Гц, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,79 (дд, J=7,78, 1,76 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=8,66, 1,63 Гц, 1H), 8,38-8,46 (м, 2H); ИЭРМС найдено m/z 308,2 (M+H).

1-(1H-Индол-5-ил)-4-(пиридин-2-ил)бутан-1,4-дион 258.

Белое твердое вещество (10 мг, 0,04 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,56-3,65 (м, 2H), 3,69-3,78 (м, 2H), 6,70 (ддд, J=3,20 Гц, J=2,07 Гц, J=1,00 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=3,14 Гц, J=2,38 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,51 (ддд, J=7,53 Гц, J=4,77 Гц, J=1,25 Гц, 1H), 7,87 (тд, J=7,78 Гц, J=1,76 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=8,66 Гц, J=1,63 Гц, 1H), 8,09 (дт, J=7,84 Гц, J=1,10 Гц, 1H), 8,42-8,45 (м, 1H), 8,42-8,50 (шс, 1H), 8,71-8,78 (м, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₄N₂O₂ m/z 279,1 (M+H).

1-(1H-Бензо[d]имидазол-5-ил)-4-(3-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 263.

Белое твердое вещество (27 мг, 0,08 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,46-3,62 (м, 4H), 7,78 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,83 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=8,53 Гц, J=1,51 Гц, 1H), 8,05 (д, J=7,78 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,35 (д, J=7,78 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,00 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₃F₃N₂O₂ m/z 346,9 (M+H).

1-(1H-Бензо[d]имидазол-5-ил)-4-(2-фторфенил)бутан-1,4-дион 265.

Белое твердое вещество (15 мг, 0,05 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,33-3,43 (м, 2H), 3,47-3,52 (м, 2H), 7,30-7,39 (м, 2H), 7,62-7,73 (м, 2H), 7,85 (тд, J=7,72 Гц, J=1,88 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=8,53 Гц, J=1,51 Гц, 1H), 8,30 (шд, J=1,51 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 12,50 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₃FN₂O₂ m/z 297,1 (M+H).

1-(1H-Бензо[d]имидазол-5-ил)-4-(3-метоксифенил)бутан-1,4-дион 269.

Белое твердое вещество (15 мг, 0,05 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,47 (с, 4H), 3,84 (с, 3H), 7,12 (дд, J=2,4 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,60 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 9,28 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₆N₂O₃ m/z 309,0 (M+H).

1-(1H-Бензо[d]имидазол-5-ил)-4-фенилбутан-1,4-дион 274.

Белое твердое вещество (20 мг, 0,07 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,40-3,46 (м, 2H), 3,47-3,55 (м, 2H), 7,53-7,60 (м, 2H), 7,62-7,71 (м, 2H), 7,90 (д, J=8,78 Гц, 1H), 8,01-8,09 (м, 2H), 8,35-8,49 (м, 2H), 12,80 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₄N₂O₂ m/z 279,1 (M+H).

1-(1H-Индол-3-ил)-4-(2-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 314.

Белое твердое вещество (27 мг, 0,08 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,23-3,29 (м, 2H), 3,30-3,36 (м, 2H), 7,13-7,25 (м, 2H), 7,48 (дд, J=7,42, 0,76 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,52 Гц, 1H), 7,84 (т, J=7,02 Гц, 2H), 7,98 (дд, J=7,53, 1,24 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,26 Гц, 1H), 8,43 (с, 1H), 11,97 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₄F₃NO₂ m/z 346,0 (M+H).

1-(1H-Индол-3-ил)-4-(4-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 316.

Белое твердое вещество (11 мг, 0,03 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,18 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,44 (т, J=6,4 Гц, 2H), 7,11-7,27 (м, 2H), 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8 Гц, 2H), 8,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8 Гц, 2H), 8,43 (с, 1H), 11,97 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₄F₃NO₂ m/z 345,9 (M+H).

1-(2-Фторфенил)-4-(1H-индол-3-ил)бутан-1,4-дион 317.

Белое твердое вещество (10 мг, 0,03 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,33-3,42 (м, 2H), 3,46-3,56 (м, 2H), 7,17 (дд, J=11,17 Гц, J=8,41 Гц, 1H), 7,214 (дт, J=0,76 Гц, J=7,52 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,26-7,34 (м, 3H), 7,38-7,46 (м, 1H), 7,48-7,59 (м, H), 7,92 (тд, J=7,53 Гц, J=1,76 H, 1 H), 7,98 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,34-8,42 (м, 1H), 8,74 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₄FNO₂ m/z 296,0 (M+H).

1-(1H-Индол-3-ил)-4-(2-метоксифенил)бутан-1,4-дион 319.

Белое твердое вещество (60 мг, 0,20 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,33 (т, J=6,78 Гц, 2H), 3,52 (т, J=6,50 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 6,94-7,06 (м, 2H), 7,25-7,32 (м, 1H), 7,38-7,45 (м, 1H), 7,48 (ддд, J=8,34, 7,34, 1,88 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=7,65, 1,88 Гц, 1H), 7,96 (д, J=3,01 Гц, 1H), 8,36-8,44 (м, 1H), 8,84 (шс, 1H); ИЭРМС найдено m/z 308,0 (M+H).

1-(1H-Индол-3-ил)-4-(3-метоксифенил)бутан-1,4-дион 320.

Белое твердое вещество (30 мг, 0,10 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,38 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,51 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 7,13 (дд, J=2,4 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,24-7,35 (м, 2H), 7,36-7,47 (м, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,67 (д, J=8 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 8,39 (дд, J=3,6 Гц, J=5,2 Гц, 1H), 8,74 (шс, 1H); ИЭРМС найдено m/z 308,0 (M+H).

1-(1H-Индол-3-ил)-4-фенилбутан-1,4-дион 325.

Белое твердое вещество (16 мг, 0,06 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,23-3,50 (м, 4H), 7,08-7,26 (м, 2H), 7,47 (д, J=8 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,66 (т, J=7,6 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,2 Гц, 2H), 8,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 11,94 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₅NO₂ m/z 278,0 (M+H).

1-(1H-Индазол-3-ил)-4-(2-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 326.

Белое твердое вещество (20 мг, 0,06 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,36 (т, J=6,27 Гц, 2H) 3,71 (дд, J=6,90, 5,65 Гц, 2H) 7,33 (ддд, J=8,09, 6,96, 0,75 Гц, 1H) 7,45 (ддд, J=8,52 Гц, J=7,78 Гц, J=1,00 Гц, 1H) 7,53-7,62 (м, 2H) 7,67 (т, J=7,64 Гц, 1H) 7,76 (дд, J=17,82, 7,53 Гц, 2H) 8,35 (тд, J=1,00 Гц, J=8,14 Гц, 1H), 10,57 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₃F₃N₂O₂ m/z 346,9 (M+H).

1-(2-Фторфенил)-4-(1H-индазол-3-ил)бутан-1,4-дион 329.

Белое твердое вещество (11 мг, 0,04 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,38-3,45 (м, 2H), 3,47-3,63 (м, 2H), 7,28-7,50 (м, 4H), 7,65-7,73 (м, 2H), 7,86 (тд, J=7,65, 1,76 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,28 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₃FN₂O₂ m/z 297,0 (M+H).

1-(1H-Индазол-3-ил)-4-(2-метоксифенил)бутан-1,4-дион 332.

Желтое твердое вещество (30 мг, 0,10 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,51-3,59 (м, 2H), 3,60-3,70 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 6,95-7,07 (м, 2H), 7,30 (ддд, J=8,09, 7,09, 0,88 Гц, 1H), 7,39-7,45 (м, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,53 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=7,65, 1,88 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,05 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₆N₂O₃ m/z 309,0 (M+H).

1-(1H-Индазол-3-ил)-4-(4-метоксифенил)бутан-1,4-дион 334.

Белое твердое вещество (50 мг, 0,16 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,50 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,69 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 6,97 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,30 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,32 (д, J=8 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₆N₂O₃ m/z 309,2 (M+H).

1-(1H-Индазол-3-ил)-4-фенилбутан-1,4-дион 338.

Белое твердое вещество (25 мг, 0,09 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,44-3,50 (м, 2H), 3,50-3,58 (м, 2H), 7,31 (ддд, J=8,04 Гц, J=7,50 Гц, J=1,00 Гц, 1H), 7,46 (ддд, J=8,28 Гц, J=7,64 Гц, J=1,28 Гц, 1H), 7,53-7,60 (м, 2H), 7,67 (тт, J=7,28 Гц, J=1,24 Гц, 1H), 7,69 (тд, J=8,28 Гц, J=1,00 Гц, 1H), 8,01-807 (м, 2H), 8,15 (тд, J=9,00, 1,00 Гц, 1H), 13,87 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₄N₂O₂ m/z 279,1 (M+H).

1-(1H-индол-5-ил)-4-(o-толил)бутан-1,4-дион 445.

Белое твердое вещество (14 мг, 0,05 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,53 (с, 3H), 3,32-3,45 (м, 2H), 3,52-3,61 (м, 2H), 6,68 (ддд, J=3,07, 2,07, 0,88 Гц, 1H), 7,24-7,34 (м, 3H), 7,38 (дд, J=7,40, 1,38 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=7,45, 0,60 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=8,69, 1,52 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,53 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₇NO₂ m/z 292,2 (M+H).

1-(1H-Индол-5-ил)-4-(p-толил)бутан-1,4-дион 447.

Белое твердое вещество (11 мг, 0,04 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 2,43 (с, 3H), 3,48 (т, J=6 Гц, 2H), 3,56 (т, J=6 Гц, 2H), 6,69 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,96 (дт, J=1,6 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,44 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₇NO₂ m/z 292,0 (M+H).

1-(1H-Индол-5-ил)-4-(тиофен-2-ил)бутан-1,4-дион 451.

Желтое твердое вещество (17 мг, 0,06 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,29-3,40 (м, 2H), 3,40-3,54 (м, 2H), 6,62 (д, J=2,76 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=4,89, 3,89 Гц, 1H), 7,45-7,50 (м, 2H), 7,75 (дд, J=8,53, 1,51 Гц, 1H), 8,01 (д, J=5,27 Гц, 1H), 8,06 (д, J=4,47 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 11,49 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₃NO₂S m/z 284,0 (M+H).

1-(2-Фторфенил)-4-(1H-индазол-5-ил)бутан-1,4-дион 495.

Желтое твердое вещество (7 мг, 0,02 ммоль). ¹H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ м.д. 3,41-3,49 (м, 2H), 3,52-3,60 (м, 2H), 7,22-7,35 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,78 Гц, 2H), 7,89 (тд, J=7,65, 1,76 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=8,78, 1,51 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,65 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₃FN₂O₂ m/z 297,0 (M+H).

1-(4-Фторфенил)-4-(1H-индазол-5-ил)бутан-1,4-дион 497.

Белое твердое вещество (10 мг, 0,03 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,44-3,51 (м, 2H), 3,52-3,59 (м, 2H), 7,12-7,22 (м, 2H), 7,56 (д, J=9,03 Гц, 1H), 8,04-8,15 (м, 3H), 8,23 (д, J=1,00 Гц, 1H), 8,53-8,59 (м, 1H), 10,28 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₃FN₂O₂ m/z 297,0 (M+H).

1-(1H-Индазол-5-ил)-4-(2-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 498.

Белое твердое вещество (21 мг, 0,06 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,26-3,37 (м, 2H), 3,45-3,57 (м, 2H), 7,63 (д, J=9,03 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,39 Гц, 1H), 7,85 (т, J=7,76 Гц, 2H), 7,98 (д, J=8,53 Гц, 2H), 8,29 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 13,42 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₃F₃N₂O₂ m/z 347,0 (M+H).

1-(1H-Индазол-5-ил)-4-(p-толил)бутан-1,4-дион 503.

Белое твердое вещество (15 мг, 0,05 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 2,40 (с, 3H), 3,40 (т, J=4 Гц, 2H), 3,46 (т, J=3,6 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8 Гц, 2H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,62 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₆N₂O₂ m/z 293,0 (M+H).

1-(1H-Индазол-5-ил)-4-(пиридин-2-ил)бутан-1,4-дион 507.

Белое твердое вещество (20 мг, 0,07 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,49-3,54 (м, 2H), 3,54-3,59 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,69 (ддд, J=7,40 Гц, J=4,77 Гц, J=1,38 Гц, 1H), 7,93-7,99 (м, 2H), 8,03 (дт, J=1,76 Гц, J=7,52 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,78 (тд, J=1,00 Гц, J=4,85 Гц, 1H), 13,40 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₃N₃O₂ m/z 280,1 (M+H).

1-(1H-Индазол-5-ил)-4-фенилбутан-1,4-дион 513.

Белое твердое вещество (18 мг, 0,06 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,40-3,46 (м, 2H), 3,46-3,53 (м, 2H), 7,56 (т, J=7,28, 2H), 7,60-7,70 (м, 2H), 7,96 (дд, J=8,78 Гц, J=1,51 Гц, 1H), 8,01-8,07 (м, 2H), 8,29 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 13,39 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₄N₂O₂ m/z 279,0 (M+H).

1-(Фуран-2-ил)-4-(1H-индазол-5-ил)бутан-1,4-дион 515.

Белое твердое вещество (12 мг, 0,05 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,23 (дд, J=6,78 Гц, J=5,27 Гц, 2H), 3,47 (дд, J=6,90 Гц, J=5,14 Гц, 2H), 6,74 (дд, J=3,51 Гц, J=1,76 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=3,51 Гц, J=0,75 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=1,76 Гц, J=8,74 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=0,76 Гц, J=1,52 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 13,40 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₅H₁₂N₂O₃ m/z 269,1 (M+H).

1-(1H-Индол-3-ил)-4-(o-толил)бутан-1,4-дион 518.

Желтое твердое вещество (14 мг, 0,05 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 2,39 (с, 3H), 3,22-3,33 (м, 4H), 7,14-7,25 (м, 2H), 7,26-7,39 (м, 2H), 7,40-7,55 (м, 2H), 7,87 (д, J=7,53 Гц, 1H), 8,15 (д, J=7,03 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 11,97 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₉H₁₇NO₂ m/z 292,2 (M+H).

1-(1H-Индол-3-ил)-4-(тиофен-2-ил)бутан-1,4-дион 524.

Белое твердое вещество (28 мг, 0,10 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 3,26-3,37 (м, 4H), 7,13-7,23 (м, 2H), 7,27 (дд, J=4,77 Гц, J=3,76 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,43 Гц, 1H), 8,00 (д, J=5,02 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=3,76 Гц, J=1,00 Гц, 1H), 8,13 (д, J=7,54 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 11,96 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₃NO₂S m/z 283,9 (M+H).

1-(1H-Индазол-3-ил)-4-(o-толил)бутан-1,4-дион 528.

Желтое твердое вещество (30 мг, 0,10 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 2,38 (с, 3H), 3,33-3,43 (м, 2H), 3,48-3,60 (м, 2H), 7,25-7,40 (м, 3H), 7,40-7,53 (м, 2H), 7,69 (д, J=8,04 Гц, 1H), 7,88 (д, J=7,52 Гц, 1H), 8,15 (д, J=7,80 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₆N₂O₂ m/z 293 (M+H).

1-(1H-Индазол-3-ил)-4-(m-толил)бутан-1,4-дион 529.

Белое твердое вещество (85 мг, 0,29 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ м.д. 2,40 (с, 3H), 3,42-3,49 (м, 2H), 3,50-3,56 (м, 2H), 7,31 (ддд, J=8,03 Гц, J=7,03 Гц, J=1,00 Гц, 1H), 7,41-7,51 (м, 3H), 7,69 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,80-7,86 (м, 2H), 8,15 (дт, J=8,09 Гц, J=0,97 Гц, 1H), 13,87 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₆N₂O₂ m/z 293,1 (M+H).

Пример 3

Получение 1-(5,8-дигидрокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-фенилпропан-1,3-диона (3) и 1-(5,8-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-фенилпропан-1,3-диона (6) изображено ниже на схеме 17.

Схема 17

Стадия 1

К хорошо перемешиваемому раствору 1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-(диметиламино)пропан-1-она (XXXIII) (100 мг, 0,425 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляют никотинальдегид (LXXX) (55 мг, 0,511 ммоль, 1,2 экв.), бромид 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолия (32 мг, 0,128 ммоль, 0,3 экв.) и ТЭА (0,5 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Анализ ТСХ (ПЭ:EtOAc 3:1) показал завершение реакции. Раствор охлаждают до комнатн. температуры и разбавляют водой (20 мл). Продукт экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ВЭЖХ с получением 1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(пиридин-3-ил)бутан-1,4-диона (14) в виде белого твердого вещества. (13 мг, 0,04 ммоль, 10,3% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,43 (с, 4H), 4,27-4,31 (м, 2H), 4,31-4,38 (м, 2H), 6,94 (AA’BB’квартет, 1H), 7,42-7,49 (м, 1H), 7,55-7,61 (м, 2H), 8,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,81 (шс, 1H), 9,28 (шс, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₅NO₄ m/z 298,0 (M+H).

Следующие соединения получают по методике, описанной в представленном выше примере 3.

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(пиридин-4-ил)бутан-1,4-дион 15.

Белое твердое вещество (30 мг, 0,10 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,32-3,50 (м, 4H), 4,24-4,45 (м, 4H), 6,94 (AA’BB’квартет, 1H), 7,52-7,64 (м, 2H), 7,82 (д, J=6 Гц, 2H), 8,84 (д, J=5,6 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₅NO₄ m/z 298,0 (M+H).

1-(3,4-диметоксифенил)-4-(пиридин-2-ил)бутан-1,4-дион 207.

Белое твердое вещество (12 мг, 0,04 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,46 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,69 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=4,8 Гц, J=7,6 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,71 (дд, J=2 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (т, 1H), 8,07 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,74 (д, J=4,4 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₇NO₄ m/z 300,0 (M+H).

1-(3,4-диметоксифенил)-4-(пиридин-3-ил)бутан-1,4-дион 208.

Белое твердое вещество (10 мг, 0,03 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,41-3,53 (м, 4H), 3,94 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=4,8 Гц, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=1,6 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8 Гц, 1H), 8,82 (д, J=3,2 Гц, 1H), 9,29 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₇NO₄ m/z 300,0 (M+H).

1-(3,4-диметоксифенил)-4-(пиридин-4-ил)бутан-1,4-дион 209.

Белое твердое вещество (40 мг, 0,13 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,42 (т, J=6 Гц, 2H), 3,48 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 6,93 (д, J=8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=2 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=1,2 Гц, J=8,4 Гц, 2H), 8,85 (дд, J=1,6 Гц, J=6 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₇NO₄ m/z 300,0 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(пиримидин-2-ил)бутан-1,4-дион 339.

Белое твердое вещество (20 мг, 0,07 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,46 (т, J=6,40 Гц, 2H), 3,65 (т, J=6,30 Гц, 2H), 4,24-4,36 (м, 4H), 6,86-6,95 (м, 1H), 7,46 (т, J=4,77 Гц, 1H), 7,51-7,61 (м, 2H), 8,95 (д, J=4,90 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₄N₂O₄ m/z 299,0 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(пиримидин-4-ил)бутан-1,4-дион 340.

Белое твердое вещество (30 мг, 0,10 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,39-3,46 (м, 2H), 3,57-3,64 (м, 2H), 4,26-4,37 (м, 4H), 6,89-6,96 (м, 1H), 7,52-7,60 (м, 2H), 7,91 (дд, J=5,02 Гц, J=1,51 Гц, 1H), 8,99 (д, J=5,02 Гц, 1H), 9,40 (д, J=1,26 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₄N₂O₄ m/z 299,1 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(пиридазин-3-ил)бутан-1,4-дион 341.

Белое твердое вещество (30 мг, 0,10 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,41-3,48 (м, 2H), 3,75-3,84 (м, 2H), 4,24-4,34 (м, 4H), 6,87-6,94 (м, 1H), 7,50-7,58 (м, 2H), 7,64 (дд, J=8,53 Гц, J=5,02 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=8,53 Гц, J=1,76 Гц, 1H), 9,33 (дд, J=5,02 Гц, J=1,76 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₄N₂O₄ m/z 299,0 (M+H).

1-(Хроман-6-ил)-4-(пиримидин-2-ил)бутан-1,4-дион 362.

Коричневое масло (175,7 мг, 0,59 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 1,95 (квин, J=5,50 Гц, 2H), 2,81 (т, J=6,31 Гц, 2H), 3,36 (т, J=5,50 Гц, 2H), 3,50 (т, J=6,00 Гц, 2H), 4,22 (т, J=5,20 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,72-7,76 (м, 2H), 7,77 (с, 1H), 9,04 (д, J=4,94 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₆N₂O₃ m/z 296,9 (M+H).

1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4-(пиримидин-2-ил)бутан-1,4-дион 372.

Светло-коричневое твердое вещество (55,2 мг, 0,19 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 3,38 (т, J=6,10 Гц, 2H), 3,51 (т, J=6,10 Гц, 2H), 6,15 (с, 2H), 7,06 (д, J=8,23 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,65 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,23, 1,65 Гц, 1H), 7,74 (т, J=4,81 Гц, 1H), 9,04 (д, J=4,39 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C¹⁵H₁₂N₂O₄ m/z 385,1 (M+H).

1-(3,4-диметоксифенил)-4-(пиримидин-5-ил)бутан-1,4-дион 430.

Белое твердое вещество (10 мг, 0,03 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,40 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,51 (т, J=6 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=2 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 9,33 (с, 2H), 9,39 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₆N₂O₄ m/z 301,0 (M+H).

1-(3,4-диметоксифенил)-4-(пиримидин-2-ил)бутан-1,4-дион 431.

Белое твердое вещество (70 мг, 0,23 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,51 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,68 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=2 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 8,96 (д, J=4,4 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₆N₂O₄ m/z 301,1 (M+H).

1-(3,4-диметоксифенил)-4-(пиримидин-4-ил)бутан-1,4-дион 432.

Белое твердое вещество (40 мг, 0,13 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,48 (т, J=6 Гц, 2H), 3,62 (т, J=6 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 6,92 (д, J=8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=4,8 Гц, 1H), 9,00 (д, J=5,4 Гц, 1H), 9,41 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₆N₂O₄ m/z 301,0 (M+H).

1-(3,4-диметоксифенил)-4-(пиридазин-3-ил)бутан-1,4-дион 433.

Белое твердое вещество (70 мг, 0,23 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ м.д. 3,52 (т, J=6 Гц, 2H), 3,84 (т, J=6 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,62-7,74 (м, 2H), 8,15 (дд, J=2 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 9,36 (дд, J=2 Гц, J=4,8 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₆H₁₆N₂O₄ m/z 301,1 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(3-метилпиридин-2-ил) бутан-1,4-дион 568.

Белое твердое вещество (207,8 мг, 0,30 ммоль, 7,9% выход). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 2,45 (с, 3H), 3,29-3,32 (м, 2H), 3,42-3,45 (м, 2H), 4,28-4,30 (м, 2H), 4,32-4,34 (м, 2H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51-7,55 (м, 2H), 7,78 (дд, J=0,7 Гц, 7,7 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=1,0 Гц, J=4,6 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₇NO₄ m/z 312,0 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(3-фторпиридин-2-ил) бутан-1,4-дион 569.

Белое твердое вещество (94,8 мг, 0,30 ммоль, 3,8% выход). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 3,32-3,34 (м, 2H), 3,43-3,46 (м, 2H), 4,29-4,30 (м, 2H), 4,33-4,34 (м, 2H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=2,1 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 7,76-7,78 (м, 1H), 7,88-7,92 (м, 1H), 8,59 (дт, J=1,4 Гц, J=4,5 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₄FNO₄ m/z 315,9 (M+H).

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-(3-(трифторметил) пиридин-2-ил)бутан-1,4-дион 570.

Рыжевато-коричневое твердое вещество (449 мг, 1,23 ммоль, 22,0% выход). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 3,32-3,35 (м, 2H), 3,45-3,48 (м, 2H), 4,29-4,30 (м, 2H), 4,33-4,34 (м, 2H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=2,1 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=4,9 Гц, J=7,9 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,96 (д, J=4,6 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₄F₃NO₄ m/z 366,3 (M+H).

1-(2-Фторфенил)-4-(пиримидин-2-ил)бутан-1,4-дион 712.

Беловатое твердое вещество (167,2 мг, 0,65 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 3,39 (м, 2H), 3,56 (т, J=6,10 Гц, 2H), 7,34-7,41 (м, 2H), 7,66-7,71 (м, 1H), 7,74 (т, J=4,94 Гц, 1H), 7,85 (тд, J=7,68, 1,65 Гц, 1H), 9,04 (д, J=4,94 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₄H₁₁FN₂O₂ m/z 259,0 (M+H).

1-(Пиримидин-2-ил)-4-(o-толил)бутан-1,4-дион 715.

Коричневое твердое вещество (17,9 мг, 0,07 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 2,38 (с, 3H), 3,33 (т, J=6,10 Гц, 2H), 3,54 (т, J=6,10 Гц, 2H), 7,30 (д, J=7,43 Гц, 1H), 7,35 (т, J=7,67 Гц, 1H), 7,44 (тд, J=7,60, 1,10 Гц, 1H), 7,74 (т, J=4,90 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,68 Гц, 1H), 9,04 (д, J=4,94 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₅H₁₄N₂O₂ m/z 255,0 (M+H).

1-(Пиримидин-2-ил)-4-(2-(трифторметил)фенил)бутан-1,4-дион 716.

Светло-коричневое твердое вещество (85,8 мг, 0,28 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 3,34 (т, J=6,30 Гц, 2H), 3,56 (т, J=6,10 Гц, 2H), 7,72-7,77 (м, 2H), 7,81-7,88 (м, 2H), 7,92 (д, J=7,14 Гц, 1H), 9,05 (д, J=4,94 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₅H₁₁F₃N₂O₂ m/z 309,0 (M+H).

1-Фенил-4-(пиримидин-2-ил)бутан-1,4-дион 718.

Беловатое твердое вещество (186,5 мг, 0,78 ммоль). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 3,46 (т, J=6,10 Гц, 2H), 3,56 (т, J=6,10 Гц, 2H), 7,56 (т, J=7,70 Гц, 2H), 7,67 (т, J=7,40 Гц, 1H), 7,75 (т, J=4,94 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,36 Гц, 2H), 9,05 (д, J=4,94 Гц, 2H); ИЭРМС найдено C₁₄H₁₂N₂O₂ m/z 241,1 (M+H).

1-(Пиримидин-2-ил)-4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)бутан-1,4-дион 737.

Беловатое твердое вещество (480 мг, 1,63 ммоль, 24,2% выход). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 1,75-1,77 (м, 4H), 2,78-2,80 (м, 4H), 3,38-3,41 (м, 2H), 3,51-3,53 (м, 2H), 7,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,61-7,71 (м, 2H), 7,74 (т, J=4,9 Гц, 1H), 9,04 (д, J=4,9 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₈N₂O₂ m/z 295,0 (M+H).

1-(3-Хлорпиридин-2-ил)-4-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил) бутан-1,4-дион 767.

Белое твердое вещество (311 мг, 0,94 ммоль, 12,6% выход). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 3,30-3,34 (м, 2H), 3,40-3,43 (м, 2H), 4,28-4,30 (м, 2H), 4,33-4,34 (м, 2H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=2,1 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=4,6 Гц, J=8,2 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=1,3 Гц, J=8,2 Гц, 1H), 8,67 (дд, J=1,3 Гц, J=4,5 Гц, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₄ClNO₄ m/z 331,9 (M+H).

Пример 4

Получение 1-(5,8-дигидрокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-фенилпропан-1,3-диона (3) и 1-(5,8-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-фенилпропан-1,3-диона (6) изображено ниже на схеме 18.

Схема 18

Стадия 1

Раствор неочищенного 2-бром-1-(5,8-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этанона (XVI) (1,1 г, 3,36 ммоль), 1,3-дифенилпропан-1,3-диона (LXXXI) (778 мг, 3,47 ммоль), K₂CO₃ (480 мг, 3,47 ммоль) и KI (10 мг) в ацетоне нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (20% EtOAc/ПЭ) с получением 2-бензоил-4-(5,8-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-1-фенилбутан-1,4-диона (LXXXII) (1,1 г, 2,39 ммоль, 70% выход за две стадии) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ м.д. 3,79-3,88 (м, 5H), 3,90 (с, 3H), 4,36 (дд, J=19,32 Гц, 4,52 Гц, 4H), 6,08 (т, J=6,40 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H) 7,43-7,52 (м, 4H), 7,54-7,63 (м, 2H), 8,02 (д, J=7,53 Гц, 4H).

Стадия 2

Раствор 2-бензоил-4-(5,8-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-1-фенилбутан-1,4-диона (LXXXII) (1,1 г, 2,4 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляют 2% водный NaOH (20 мл, 10 ммоль) по каплям при 10°С и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют, и твердое вещество промывают водой (20 мл), 10% EtOAc/ПЭ (50 мл) и растворяют в ДХМ (60 мл). Слой ДХМ промывают 0,5 N HCl (20 мл), рассолом (20 мл), сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме с получением 1-(5,8-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-фенилпропан-1,3-диона (6) (750 мг, 2,19 ммоль, 88% выход) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ м.д. 3,42 (д, J=6,02 Гц, 2H), 3,49 (д, J=6,02 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,96 (с, 3H) ,4,37 (дд, J=14,18 Гц, 4,89 Гц, 4H), 6,97 (с, 1H), 7,42-7,52 (м, 2H), 7,56 (д, J=7,28 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,28 Гц, 2H).

Стадия 3

К раствору 1-(5,8-диметокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-фенилпропан-1,3-диона (6) (750 мг, 2,1 ммоль) в безводном ДХМ (100 мл) добавляют раствор BBr₃ (0,56 мл, 6,3 ммоль) в безводном ДХМ (1 мл) при -10°С по каплям. Этот реакционный раствор перемешивают при -10°С в течение 3 ч и затем гасят ледяной водой (40 мл). Слой ДХМ сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с силикагелем (10% MeOH/ДХМ) и перекристаллизовывают с (MeOH:ДХМ:EtOAc = 1:2:2) (20 мл) с получением 1-(5,8-дигидрокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-фенилпропан-1,3-диона (3) в виде светло-желтого твердого вещества (200 мг, 0,64 ммоль, 29,0% выход). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ м.д. 3,23-3,49 (м, 4H), 4,26 (д, J=4 Гц, 2H), 4,33 (д, J=2,4 Гц, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,55 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,66 (т, J=7,2 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,6 Гц, 2H), 9,06 (с, 1H), 11,81 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₇H₁₄O₆ m/z 315,1 (M+H).

Следующее соединение получают по методике, описанной в представленном выше примере 4.

1-(7,8-дигидрокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-фенилбутан-1,4-дион 4.

Светло-желтое твердое вещество (160 мг, 0,51 ммоль, 69,7% выход). ¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): δ м.д. 3,37-3,45 (м, 4H), 4,27 (т, J=4 Гц, 2H), 4,41 (т, J=4 Гц, 2H), 5,49 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,49 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,59 (т, J=7,6 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,6 Гц, 1H), 12,08 (с, 1H); ИЭРМС найдено C₁₈H₁₆O₆ m/z 329,1 (M+H).

Оценка биологической активности

Биологическая активность соединений в соответствии с данным изобретением может быть протестирована в любом подходящем анализе, известном специалисту в данной области техники, например, в анализах, описанных в WO 2001/053268 или WO 2005/009997, обе из которых включены сюда в качестве ссылки полностью. Например, активность соединения может быть протестирована с применением одного или более способов тестирования, описанных ниже.

Пример 5

Соединения, которые улучшают активность Wnt или активаторы исследуют следующим образом. Колонии клеток-репортеров создают стабильным трансфектированием колоний клеток рака толстой кишки (с лентивирусным конструктом, который включает Wnt-чувствительный промотор, двигающий экспрессией гена люциферазы светлячка).

Получают лентивирусные конструкты, в которых SP5 промотор, промотор, имеющий восемь TCF/LEF мест связывания из SP5 промотора, связан по восходящей от гена люциферазы светлячка. Лентивирусные конструкты также включают ген устойчивости к гидромицину в качестве селектируемого маркера. Конструкт промотора SP5 применяют для трансдукции клеток SW480, колонии клеток рака толстой кишки, имеющих мутированный АПТК ген, который создает «укороченный» АПТК белок, что приводит к нерегулируемой аккумуляции β-катенина.

Культивированные SW480 клетки, несущие конструкт репортера, распределяют в количестве приблизительно 10000 клеток на лунку в 384- или 96-луночных многолуночных планшетах. Соединения из библиотеки соединений с малыми молекулами затем добавляют в лунки в половинном разведении с применением максимальной концентрации три или десять микромоль. Ряд контрольных лунок для каждого типа клеток заполняют только буфером и соединением, растворенным в ДМСО. Через двадцать четыре часа после добавления соединения, анализируют активность репортера в отношении люциферазы, например, добавлением люминесцентного реагента BrightGlo (Promega) и с применением планшетного ридера Victor3 (Perkin Elmer). Данные нормализуют до клеток, обработанных только ДМСО, и любую активность выше ДМСО считают активацией. Соединения считают активаторами, если активность репортера в 2 или более раз выше, чем ДМСО. EC50 является концентрацией, вызывающей половину максимальной активации. В таблице 2 показана активность выбранных активаторов.

Таблица 2

Соедин. Активация Wnt, EC50 (мкМ) Соедин. Активация Wnt, EC50 (мкМ) Соедин. Активация Wnt, EC50 (мкМ) 1 0,005 265 0,201 379 >10 2 0,001-0,003 269 >10 385 0,165 3 >10 274 6,8 425 5,95 4 >10 275 0,009 426 8,80 9 0,1 278 0,018 430 >10 10 >10 281 0,061 431 >10 11 0,013 287 0,087 432 4,8 12 0,005 288 >10 433 >10 13 0,192 291 0,125 442 2,15 14 0,306 292 0,595 445 0,010 15 0,09 294 1,721 447 >10 16 0,007 300 0,018 451 0,037 18 >10 301 0,039 455 0,032 19 0,003 307 0,055 456 0,673 21 0,031 310 0,068 457 2,89 28 0,009 313 0,044 462 0,424 61 0,025 314 0,016 485 >10 68 0,006 316 >10 495 0,008 69 >10 317 >10 497 0,048 71 0,0025 319 0,279 498 0,012 76 >10 320 >10 503 0,487 80 0,01 325 0,063 507 0,036 207 >10 326 0,117 513 0,039 208 >10 329 0,089 515 0,127 209 >10 332 0,680 518 0,646 210 0,002 334 >10 524 0,088 213 0,018 338 0,064 528 0,148 214 0,01 339 0,009 529 0,695 216 0,011 340 0,209 538 0,063 217 0,343 341 0,095 541 2,81 222 0,003 342 0,009 544 0,9 232 0,134 343 0,351 547 >10 235 0,494 344 0,307 554 >10 238 >10 345 >10 557 0,026 240 0,669 346 0,024 559 0,340 242 0,789 358 0,014 560 0,055 248 >10 362 0,188 562 0,106 249 0,004 364 0,013 569 0,00196 252 0,001 365 0,033 570 0,026 255 0,017 368 0,016 718 0,681 258 0,016 372 0,097 737 0,022 261 0,042 374 0,013 767 0,002164 263 >10 375 0,071

Термин “содержащий” в данном описании является синонимом терминов “включающий”, “содержащий” или “характеризуемый”, и он является включительным или открытым, и не исключает дополнительных, не перечисленных элементов или стадий способа.

Изобретение относится к соединению, которое является активатором одного или более белков Wnt, содержащей его фармацевтической композиции. Соединение способствует росту волос и может быть использовано для лечения облысения. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 пр.

1. Соединение формулы

.

2. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств и заболеваний, в которых участвует аберрантная сигнализация Wnt, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

3. Способ способствования росту волос, где способ включает введение пациенту соединения по п. 1.

4. Способ лечения облысения, включающий введение пациенту соединения по п. 1.

5. Способ по п. 3 или 4, где пациентом является млекопитающее.

6. Способ по п. 5, где млекопитающим является человек.