Уровень техники

Изобретение относится к промежуточным соединениям, применяемым в синтезе фармацевтически активных макролидных соединений и способах синтеза макролидных соединений. Галихондрин B является эффективным противораковым агентом, изначально выделенным из морской губки Halichondria okadai, и впоследствии найденным в Axinella sp., Phakellia carteri и Lissodendoryx sp. Общий синтез галихондрина B опубликован в 1992 (Aicher, T. D. et al., J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164). Дополнительные исследования синтеза и взаимоотношений структура-активность были описаны в патентах США №№ 5,338,865 и 5,436,238 и в Towle et al., Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, April 6-10, 2002, 5721 и Wanget al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10:1029-1032, 2000. Мезилат эрибулина (также названный Halaven®, E7389, и мезилат B1939), не таксановый ингибитор динамики микротрубочек, является структурно упрощенным синтетическим аналогом галихондрина B. Способы и промежуточные соединения для синтеза определенных аналогов галихондрина B и промежуточных соединений описаны в международных публикациях №№ WO 2005/118565, WO 2009/046308, WO 2009/064029 и WO 2009/124237, WO 2015/066729 и WO 2016/179607; патенте США № 6,214,865; Austad et al., Synlett 24(3):333-337, 2013; Austad et al., Synlett. 24(3):327-332, 2013; и Chase et al., Synlett 24(3):323-326, 2013. Желательны новые способы синтеза галихондрина и его аналогов (например, макролидных аналогов).

Сущность изобретения

В общем, в данном изобретении представлены способы и соединения, применяемые для получения макроциклических промежуточных соединений в синтезе макролида галихондрина или его аналога. В частности, описанные здесь способы могут применяться при получении макролида галихондрина или его аналога через синтез, включающий C.23-C.24 образующую связь реакцию Принса. Предшественники реакции Принса могут быть получены с применением реакции Сакураи, как описано здесь.

В одном аспекте, в изобретении представлен способ получения соединения формулы (A):

(A)

где

каждый из D и D’ независимо является H, необязательно замещенным алкилом или OP₁, при условии, что только один из D и D’ является OP₁, где P₁ является Н, алкилом, гидроксильной защитной группой и A является C_1-6 насыщенным или C_2-6 ненасыщенным углеводородным скелетом, где скелет не замещен или имеет от 1 до 10 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из циано, галогена, азидо, оксо и Q₁, или A является группой формулы (1):

(1)

где

L является -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))-, или -C(O)-;

R₂ является Н и P₁ отсутствует, является H, алкилом или гидроксильной защитной группой, или R₂ и P₁ объединены с образованием связи;

(i) R₃ является Н и P₂ отсутствует, является H, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой;

(ii) R₃ является -(CH₂)_nNP₃P₄, где P₃ является Н или N-защитной группой и (a) P₂ отсутствует, является H, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой и P₄ является Н или N-защитной группой, (b) P₂ и P₄ объединены с образованием алкилидена, или (c) каждый из P₂ и P₄ является Н;

(iii) R₃ является -(CH₂)_nOP₅, где P₂ отсутствует, является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой и P₅ является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой; или P₂ и P₅, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием кеталя, циклического карбоната, дикарбонилдиоксо или силилендиоксо; или

(iv) R₃ и P₂ объединены с образованием необязательно замещенного этилена или структуры, выбранной из группы, состоящей из:

и , где каждый P’ независимо является H или гидроксильной защитной группой;

E является Н, необязательно замещенным алкилом или необязательно замещенным алкокси;

G является О, S, CH₂, или NR_N, где R_N является Н, N-защитной группой или необязательно замещенным алкилом;

каждый Q₁ независимо является OR_A, SR_A, SO₂R_A, OSO₂R_A, NR_BR_A, NR_B(CO)R_A, NR_B(CO)(CO)R_A, NR_B(CO)NR_BR_A, NR_B(CO)OR_A, (CO)OR_A, O(CO)R_A, (CO)NR_BR_A или O(CO)NR_BR_A, где каждый из R_A и R_Bнезависимо является H, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, аминоалкилом, арилом, галогенарилом, гидроксиарилом, алкоксиарилом, арилалкилом, алкиларилом, галогенарилалкилом, алкилгалогенарилом, (алкоксиарил)алкилом, гетероциклическим радикалом или гетероциклическим радикалом-алкилом;

n, если присутствует, равен 0, 1 или 2;

k равен 0 или 1;

R₁ является -OP₆, -CH(Y)₂ или -CH₂(Y), где P₆ является Н или гидроксильной защитной группой;

R₄ является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкенилом, необязательно замещенным алкинилом, , ,

где

каждый P₇ независимо является H или гидроксильной защитной группой; и

R₈ является -CH₂CH₂-COOR_C, -CH=CH-COOR_C, -CH₂CH₂-SO₂R_D или -CH=CH-SO₂R_D;

R₆ является Н, необязательно замещенным алкилом, или необязательно замещенным арилалкилом;

каждый Y независимо является -COOR_C или -SO₂R_D;

каждый R_C, если присутствует, независимо является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом; и

каждый R_D, если присутствует, независимо является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным не енолизуемым алкилом.

Способ включает получение соединения формулы (A) из соединения формулы (B), соединения формулы (C) и R₅OH, где R₅ является необязательно замещенным ацилом. Соединением формулы (B) является:

(B)

где все переменные такие, как описаны для соединения формулы (A).

Соединением формулы (C) является:

R₄-R₇,

(C)

где R₇ является -CHO или , и каждый R_7A независимо является необязательно замещенным алкилом.

В некоторых вариантах, получение соединения формулы (A) включает взаимодействие соединения формулы (B), соединения формулы (C), R₅OH и кислоты Льюиса (например, оксофильной кислоты Льюиса (например, трифторида бора или его сольвата)).

В определенных вариантах, способ дополнительно включает получение соединения формулы (B), включая взаимодействие соединения формулы (D), соединения формулы (E) и второй кислоты Льюиса.

Соединением формулы (D) является:

(D)

где все переменные такие, как описаны для соединения формулы (B).

Соединением формулы (E) является:

(E)

где R_S является силилом и R₆ такой, как описан для соединения формулы (B).

В некоторых вариантах, второй кислотой Льюиса является оксофильная вторая кислота Льюиса (например, трифторид бора или его сольват). В конкретных вариантах, кислота Льюиса и вторая кислота Льюиса являются одинаковыми. В дополнительных вариантах, кислота Льюиса и вторая кислота Льюиса являются разными.

В определенных вариантах, получение соединения формулы (B) и получение соединения формулы (A) осуществляют однокамерной трансформацией. В других вариантах, способ дополнительно включает эпимеризацию продукта взаимодействия соединения формулы (D), соединения формулы (E) и второй кислоты Льюиса.

В другом аспекте, в изобретении представлен способ получения соединения формулы (B). Соединение формулы (B) может применяться в качестве реагента в реакции Принса, описанной здесь. Способ включает получение соединения формулы (B) из соединения формулы (D) и соединения формулы (E).

Соединением формулы (B) является:

(B)

где

каждый из D и D’ независимо является H, необязательно замещенным алкилом или OP₁, при условии, что только один из D и D’ является ОP₁, где P₁ является Н, алкилом, гидроксильной защитной группой, и A является C_1-6 насыщенным или C_2-6 ненасыщенным углеводородным скелетом, где скелет не замещен или имеет от 1 до 10 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из циано, галогена, азидо, оксо и Q₁, или A является группой формулы (1):

(1)

где

L является -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₂ является Н и P₁ отсутствует, является Н, алкилом или гидроксильной защитной группой, или R₂ и P₁ объединены с образованием связи;

(i) R₃ является Н и P₂ отсутствует, является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой;

(ii) R₃ является -(CH₂)_nNP₃P₄, где P₃ является Н или N-защитной группой и (a) P₂ отсутствует, является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой и P₄ является Н или N-защитной группой, (b) P₂ и P₄ объединены с образованием алкилидена, или (c) каждый из P₂ и P₄ является Н;

(iii) R₃ является -(CH₂)_nOP₅, где P₂ отсутствует, является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой и P₅ является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой; или P₂ и P₅, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием кеталя, циклического карбоната, дикарбонилдиоксо или силилендиоксо; или

(iv) R₃ и P₂ объединены с образованием необязательно замещенного этилена или структуры, выбранной из группы, состоящей из:

и , где каждый P’ независимо является H или гидроксильной защитной группой;

E является Н, необязательно замещенным алкилом или необязательно замещенным алкокси;

G является О, S, CH₂ или NR_N, где R_N является Н, N-защитной группой или необязательно замещенным алкилом;

каждый Q₁независимо является OR_A, SR_A, SO₂R_A, OSO₂R_A, NR_BR_A, NR_B(CO)R_A, NR_B(CO)(CO)R_A, NR_B(CO)NR_BR_A, NR_B(CO)OR_A, (CO)OR_A, O(CO)R_A, (CO)NR_BR_A, или O(CO)NR_BR_A, где каждый из R_A и R_Bнезависимо является H, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, аминоалкилом, арилом, галогенарилом, гидроксиарилом, алкоксиарилом, арилалкилом, алкиларилом, галогенарилалкилом, алкилгалогенарилом, (алкоксиарил)алкилом, гетероциклическим радикалом или гетероциклическим радикалом-алкилом;

n, если присутствует, равен 0, 1 или 2;

k равен 0 или 1;

R₁ является -OP₆, -CH(Y)₂ или -CH₂(Y), где P₆ является Н или гидроксильной защитной группой;

R₆ является Н, необязательно замещенным алкилом или необязательно замещенным арил; и

Y независимо является -COOR_C или -SO₂R_D;

R_C, если присутствует, является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом; и

R_D, если присутствует, является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным не енолизуемым алкилом.

Соединением формулы (D) является:

(D)

где все переменные такие, как описаны для соединения формулы (B).

Соединением формулы (E) является:

(E)

где R_S является силилом и R₆ такой, как описан для соединения формулы (D).

В некоторых вариантах, получение соединения формулы (B) включает взаимодействие соединения формулы (D), соединение формулы (E) и кислоты Льюиса (например, оксофильной кислоты Льюиса (например, трифторида бора или его сольвата)).

В определенных вариантах, способ дополнительно включает эпимеризацию продукта взаимодействия соединения формулы (D), соединение формулы (E) и кислоты Льюиса.

В еще одном аспекте, в изобретении представлены способы получения макролида галихондрина или его аналога.

В конкретных вариантах, макролидом галихондрина или его аналогом является:

макролид галихондрина или его аналог,

где

каждый из D и D’ независимо является H, необязательно замещенным алкилом или OP₁, при условии, что только один из D и D’ является ОP₁, где P₁ является Н, алкилом, гидроксильной защитной группой и A является C_1-6 насыщенным или C_2-6 ненасыщенным углеводородным скелетом, где скелет не замещен или имеет от 1 до 10 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из циано, галогена, азидо, оксо и Q₁, или A является группой формулы (1):

(1)

где

L является -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₂ является Н и P₁ отсутствует, является Н, алкилом или гидроксильной защитной группой, или R₂ и P₁ объединены с образованием связи;

(i) R₃ является Н и P₂ отсутствует, является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой;

(ii) R₃ является -(CH₂)_nNP₃P₄, где P₃ является Н или N-защитной группой и (a) P₂ отсутствует, является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой и P₄ является Н или N-защитной группой, (b) P₂ и P₄ объединены с образованием алкилидена, или (c) каждый из P₂ и P₄ является Н;

(iii) R₃ является -(CH₂)_nOP₅, где P₂ отсутствует, является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой и P₅ является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой; или P₂ и P₅, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием кеталя, циклического карбоната, дикарбонилдиоксо или силилендиоксо; или

(iv) R₃ и P₂ объединены с образованием необязательно замещенного этилена или структуры, выбранной из группы, состоящей из:

и , где каждый P’ независимо является H или гидроксильной защитной группой;

каждый из A₁, A₂ и A₃ независимо является H или OP”, где каждый P” независимо является H или гидроксильной защитной группой;

E является Н, необязательно замещенным алкилом или необязательно замещенным алкокси;

G является О, S, CH₂ или NR_N, где R_N является Н, N-защитной группой или необязательно замещенным алкилом;

каждый Q₁независимо является OR_A, SR_A, SO₂R_A, OSO₂R_A, NR_BR_A, NR_B(CO)R_A, NR_B(CO)(CO)R_A, NR_B(CO)NR_BR_A, NR_B(CO)OR_A, (CO)OR_A, O(CO)R_A, (CO)NR_BR_A, или O(CO)NR_BR_A, где каждый из R_A и R_Bнезависимо является H, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, аминоалкилом, арилом, галогенарилом, гидроксиарилом, алкоксиарилом, арилалкилом, алкиларилом, галогенарилалкилом, алкилгалогенарилом, (алкоксиарил)алкилом, гетероциклическим радикалом или гетероциклическим радикалом-алкилом;

n, если присутствует, равен 0, 1, или 2;

k равен 0 или 1; и

X₁ является -CH₂- или -O-.

В определенных вариантах, способ включает

(A) получение соединения формулы (IA) из соединения формулы (IIC), соединения формулы (III) и R₅OH, где R₅ является необязательно замещенным ацилом;

и

(B) получение макролида галихондрина или его аналога из соединения формулы (IA).

Соединением формулы (IA) является:

(IA)

где

R₁ является -OP₆, -CH(Y)₂ или -CH₂(Y), где P₆ является Н или гидроксильной защитной группой и каждый Y независимо является -COOR_C или -SO₂R_D;

R₄ является , , .

где

каждый P₇ независимо является H или гидроксильной защитной группой;

R₈ является -CH₂CH₂-COOR_C, -CH=CH-COOR_C, -CH₂CH₂-SO₂R_D или -CH=CH-SO₂R_D;

каждый R_C, если присутствует, независимо является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом; и

каждый R_D, если присутствует, независимо является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным не енолизуемым алкилом;

R₅ является необязательно замещенным ацилом; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для макролида галихондрина или его аналога.

Соединением формулы (IIC) является:

(IIC)

где все переменные такие, как описаны для соединения формулы (IA).

Соединением формулы (III) является:

R₄-R₇,

(III)

где R₇ является -CHO или , где каждый R_7A независимо является необязательно замещенным алкилом; и R₄ такой, как описан для соединения формулы (IA).

В конкретных вариантах, способ включает:

(A) получение соединения формулы (IVB) из соединения формулы (IIA), соединения формулы (IIB), соединения формулы (IIIA), соединения формулы (IVA) и R₅OH, где R₅ является необязательно замещенным ацилом;

(B) получение соединения формулы (IVC) из соединения формулы (IVB);

(C) получение соединения формулы (IVD) из соединения формулы (IVC);

и

(D) получение макролида галихондрина или его аналога из соединения формулы (IVD).

Соединением формулы (IIA) является:

(IIA)

где

R₁ является -OP₆, -CH(Y)₂ или -CH₂(Y), где P₆ является Н или гидроксильной защитной группой и каждый Y независимо является-COOR_C или -SO₂R_D;

каждый R_C, если присутствует, независимо является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;

каждый R_D, если присутствует, независимо является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным не енолизуемым алкилом;

R_E является -CHO или -CH_(1+m)(OR_F)_(2-m),

где

m равен 1 и R_F является гидроксильной защитной группой,

или

m равен 0 и

(i) каждый R_F независимо является алкилом или гидроксильной защитной группой, или

(ii) оба R_F объединены с образованием алкилена;

и оставшиеся переменные такие, как описаны для макролида галихондрина или его аналога.

Соединением формулы (IIB) является:

(IIB)

где R_S является силилом.

Соединением формулы (IIIA) является:

R_4A-R₇,

(IIIA)

где

R_4A является .

где R_C является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом, и каждый P₇ независимо является H или гидроксильной защитной группой;

R₇ является -CHO или , где каждый R_7A независимо является необязательно замещенным алкилом.

Соединением формулы (IVA) является:

(IVA)

где

каждый P₉ независимо является гидроксильной защитной группой;

R₉ является -CHO или -COOH;

(a1) R₁₀ является Н или гидроксильной защитной группой, R₁₁ является алкиловым эфиром и R₁₂ является Н;

(a2) R₁₀ является Н или гидроксильной защитной группой и R₁₁ и R₁₂ объединены с образованием двойной связи;

или

(a3) R₁₀ и R₁₁ объединены с образованием связи и R₁₂ является Н;

(b1) A₁ и R₁₄ объединены с образованием оксо, R₁₃ является Н или гидроксильной защитной группой и R₁₅ является Н;

или

(b2) A₁ является Н или -OP”, и

(i) R₁₃ является Н или гидроксильной защитной группой и R₁₄ и R₁₅ объединены с образованием двойной связи;

или

(ii) R₁₃ и R₁₄ объединены с образованием связи и R₁₅ является Н или -OP”; и

(c1) R₁₆ является Н и P₈ является Н или гидроксильной защитной группой;

или

(c2) R₁₆ и P₈ объединены с образованием двойной связи;

и

каждый P”, если присутствует, независимо является H или гидроксильной защитной группой.

Соединением формулы (IVB) является:

(IVB)

где

X₁ является -O-, -C(Y)₂-, -CH(Y)- или -CH₂-;

X₄ является оксо, или X₄, вместе с атомом, к которому он присоединен, является -(CH(OP₁₂))-, где P₁₂ является Н или гидроксильной защитной группой; и

R_G является ;

где

R₅ является необязательно замещенным ацилом; и

X₂ является Н или -CH₂-X_2A-CH₂-CH=CH₂, где X_2A является -O-, -C(R_H)₂- или -NR_I-, где каждый R_H независимо является H или -COOR_J, R_I является N-защитной группой и R_J является C_1-6 алкилом; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (IIA) и соединения формулы (IVA).

Соединением формулы (IVC) является:

(IVC)

где

L₁ является ,

где L₂ и L₃ объединены с образованием связи;

и оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (IVB).

Соединением формулы (IVD) является:

(IVD)

где каждый из A₁ и A₂ независимо является H или -OP” и оставшиеся переменные такие, как описаны для соединение формулы (IVC).

В дополнительных вариантах, стадия (A) включает:

(E) получение соединения формулы (IA) из соединения формулы (IIA), соединения формулы (IIIA) и R₅OH, где соединением формулы (IA) является:

(IA)

где R_4A такой, как описан для соединения формулы (IIIA) и оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (IA) выше;

и

(F) получение соединение формулы (IVB) из соединения формулы (IF) и соединения формулы (IVA).

В других дополнительных вариантах, стадия (E) включает взаимодействие соединения формулы (IIA), соединения формулы (IIIA), R₅OH и кислоты Льюиса (например, оксофильной кислоты Льюиса (например, трифторида бора или его сольвата)).

В других дополнительных вариантах, стадия (F) включает взаимодействие R_4A, который является , с гликолевым расщепляющим агентом и реакцию Хорнера-Водсворта-Эммонса с (R_CO)₂P(O)-CH₂-COOR_C с получением R_4A, который является .

В других вариантах, стадия (F) включает взаимодействие R_4A, который является , с 1,2-восстанавливающим агентом и дополнительное взаимодействие с аллилгалогенидом или аллилпсевдогалогенидом.

В других вариантах, R₉ является -CHO, X₁ является -C(Y)₂-, -CH(Y)- или -CH₂- и стадия (A) включает взаимодействие R₉ с R₁, который является -CH(Y)₂ или -CH₂(Y), обработанным основанием Бренстеда. В других дополнительных вариантах, X₁ является -O- и стадия (A) включает эстерификацию R₁, который является -OP₆, где P₆ является Н, с R₉, который является -COOH.

В некоторых вариантах, стадия (B) включает взаимодействие соединения формулы (IVB) с катализатором олефиновой перестановки.

В конкретных вариантах, P₉ является Н, R₁₆ является Н и стадия (C) включает:

окисление соединения формулы (IVC) с получением соединения формулы (IVCa):

(IVCa)

где все переменные такие, как описаны для соединения формулы (IVC);

и взаимодействие соединения формулы (IVCa) с 1,4-восстанавливающим агентом с получением соединения формулы (IVD).

В определенных вариантах, соединение формулы (IVB) является, или его превращают в соединение формулы (IVBa) до получения соединения формулы (IVC), где соединением формулы (IVBa) является:

(IVBa)

где все переменные такие, как описаны для соединения формулы (IVB).

В дополнительных вариантах, получение макролида галихондрина или его аналога включает взаимодействие соединения формулы (IVD) с агентом, удаляющим гидроксильную защитную группу.

В других дополнительных вариантах, способ включает:

(A) получение соединения формулы (VB) из соединения формулы (IIA), соединения формулы (IIB), соединения формулы (IIIB), соединения формулы (VA) и R₅OH,

где R₅ является необязательно замещенным ацилом;

(B) получение соединения формулы (VC) из соединения формулы (VB),

и

(C) получение макролида галихондрина или его аналога из соединения формулы (VC).

Соединением формулы (IIA) является:

(IIA)

где

R₁ является -OP₆, -CH(Y)₂ или -CH₂(Y), где P₆ является Н или гидроксильной защитной группой и каждый Y независимо является -COOR_C или -SO₂R_D;

каждый R_C, если присутствует, независимо является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;

R_D, если присутствует, является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным не енолизуемым алкилом;

R_E является -CHO или -CH_(1+m)(OR_F)_(2-m),

где

m равен 1 и R_F является гидроксильной защитной группой,

или

m равен 0 и

(i) каждый R_F независимо является алкильной или гидроксильной защитной группой, или

(ii) оба R_F объединены с образованием алкиленом;

и оставшиеся переменные такие, как описаны для макролида галихондрина или его аналога.

Соединением формулы (IIB) является:

(IIB)

где R_S является силилом.

Соединением формулы (IIIB) является:

R_4B-R₇,

(IIIB)

где

R_4B является бут-3-ен-1-илом, ,

где каждый P₇ независимо является H или гидроксильной защитной группой;

и

R₇ является -CHO или ,

где каждый R_7A независимо является необязательно замещенным алкилом.

Соединением формулы (VA) является:

(VA)

где

a означает (R)-стереогенный центр и Z является сульфонатом, хлоридом, бромидом или йодидом; или a означает (S)-стереогенный центр и Z является ОR₁₆, где R₁₆ является гидроксильной защитной группой;

(a1) R₁₀ является гидроксильной защитной группой, R₁₁ является алкиловым эфиром и R₁₂ является Н;

(a2) R₁₀ является гидроксильной защитной группой и R₁₁ и R₁₂ объединены с образованием двойной связи;

или

(a3) R₁₀ и R₁₁ объединены с образованием связи и R₁₂ является Н;

(b1) A₁ и R₁₄ объединены с образованием оксо, R₁₃ является гидроксильной защитной группой и R₁₅ является Н;

или

(b2) A₁ является Н или -OP”, и:

(i) R₁₃ является гидроксильной защитной группой и R₁₄ и R₁₅ объединены с образованием двойной связи;

или

(ii) R₁₃ и R₁₄ объединены с образованием связи и R₁₅ является Н или -OP”;

Y₁ является йодидом, бромидом или трифторметансульфонатом;

R₉ является -CHO или -COOH;

каждый P₉ независимо является гидроксильной защитной группой и X₃ является оксо; или обе P₉ группы и X₃, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием кеталя; и

каждый P” независимо является гидроксильной защитной группой.

Соединением формулы (VB) является:

(VB)

где

X₁ является -CH₂-, -CH(Y)-, -C(Y)₂- или -O-, где каждый Y независимо является -COOR_C или -SO₂R_D;

каждый R_C, если присутствует, независимо является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;

каждый R_D, если присутствует, независимо является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным не енолизуемым алкилом; и

R_K является ;

R₅ является необязательно замещенным ацилом; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (VA) и соединения формулы (IIA).

Соединением формулы (VC) является:

(VC)

где

L₁ является , где L₂ и L₃ объединены с образованием связи;

b означает (S)-стереогенный центр, если a означает (R)-стереогенный центр;

и

b означает (R)-стереогенный центр, если a означает (S)-стереогенный центр; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (VB).

В определенных вариантах, стадия (A) включает:

(D) получение соединения формулы (ID) из соединения формулы (IIA), соединения формулы (IIB), соединения формулы (IIIB) и R₅OH, где R₅ является необязательно замещенным ацилом и где соединением формулы (ID) является:

(ID)

где все переменные такие, как описаны для соединения формулы (IIA), соединения формулы (IIB), соединения формулы (IIIB) и R₅OH;

и

(E) получение соединения формулы (VB) из соединения формулы (ID) и соединения формулы (VA).

В некоторых вариантах, получение соединения формулы (ID) включает взаимодействие соединения формулы (IIC), соединения формулы (IIIB), R₅OH и кислоты Льюиса (например, оксофильной кислоты Льюиса (например, трифторида бора или его сольвата)).

В определенных вариантах, стадия (D) включает реакцию Сакураи между соединением формулы (IIA) и соединением формулы (IIB) с получением соединения формулы (IIC), и реакцию Принса между соединением формулы (IIC), соединением формулы (IIIB) и R₅OH.

В дополнительных вариантах, соединением формулы (IIC) является:

(IIC)

где все переменные такие, как описаны для соединения формулы (IIA).

В других дополнительных вариантах, X₁ является -CH₂-, -CH(Y)- или -C(Y)₂- и стадия (A) включает взаимодействие R₉, где R₉ является -CHO, с R₁, который является -CH(Y)₂ или -CH₂(Y), обработанным основанием Бренстеда, с получением -CO-X₁-. В других дополнительных вариантах, X₁ является -O- и стадия (A) включает эстерификацию R₉, который является -COOH, с R₁, который является -OP₆, где P₆ является Н, с получением -CO-X₁-.

В других вариантах, стадия (B) включает взаимодействие соединения формулы (VB) с солью Cr(II) и солью Ni(II). В других вариантах, стадия (C) включает стадию нуклеофильного замыкания кольца соединения формулы (VC). В других дополнительных вариантах, обе P₉ группы и X₃, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием кеталя. В некоторых вариантах, R₁₀ и R₁₁ объединены с образованием связи и R₁₂ является Н. В определенных вариантах, R_4B является бут-3-ен-1-илом и стадия (A) включает взаимодействие бут-3-ен-1-ильной группы с дигидроксилирующим агентом с получением R_4B, который является , и отщепление через реакцию с агентом отщепления гликоля.

В конкретных вариантах, R_4B является и стадия (A) включает взаимодействие с окисляющим агентом, способным превращать спирт в карбонильную группу.

В дополнительных вариантах, R_4B является и стадия (A) включает отщепление через реакцию с агентом отщепления гликоля.

В других дополнительных вариантах, способ включает:

(A) получение соединения формулы (IF) из соединения формулы (IIA), соединения формулы (IIB), соединения формулы (IIIC) и R₅OH, где R₅ является необязательно замещенным ацилом;

(B) получение соединения формулы (IG) из соединения формулы (IF),

и

(C) получение макролида галихондрина или его аналога из соединения формулы (IG) и одного или более промежуточных соединений.

Соединением формулы (IF) является:

(IF)

где

R₁ является -OP₆, -CH(Y)₂ или -CH₂(Y), где P₆ является Н или гидроксильной защитной группой и каждый Y независимо является-COOR_C или -SO₂R_D;

каждый R_C, если присутствует, независимо является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;

каждый R_D, если присутствует, независимо является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным не енолизуемым алкилом;

R_4C является , , , где R_C является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом, и каждый P₇ независимо является H или гидроксильной защитной группой;

R₅ является необязательно замещенным ацилом; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для макролида галихондрина или его аналога.

Соединением формулы (IIA) является:

(IIA)

где

R₁ является -OP₆, -CH(Y)₂ или -CH₂(Y), где P₆ является Н или гидроксильной защитной группой и каждый Y независимо является -COOR_C или -SO₂R_D;

каждый R_C, если присутствует, независимо является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;

R_D, если присутствует, является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным не енолизуемым алкилом;

R_E является -CHO или -CH_(1+m)(OR_F)_(2-m),

где

m равен 1 и R_F является гидроксильной защитной группой,

или

m равен 0 и

(i) каждый R_F независимо является алкильной или гидроксильной защитной группой, или

(ii) оба R_F объединены с образованием алкилена; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (IF).

Соединением формулы (IIB) является:

(IIB)

где R_S является силилом.

Соединением формулы (IIIC) является:

R_4C-R₇,

(IIIC)

где R₇ является -CHO или , где каждый R_7A независимо является необязательно замещенным алкилом и R_4C такой, как описан для соединения формулы (IF).

Соединением формулы (IG) является:

(IG)

где

R_E1 является ; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (IF).

В некоторых вариантах, стадия (B) включает взаимодействие R_4C, который является , с агентом отщепления гликоля с получением альдегида, взаимодействие альдегида с (R_CO)₂P(O)-CH₂-COOR_C с получением R_4C, который является .

В определенных вариантах, стадия (B) включает восстановление R_4C, который является , с 1,4-восстанавливающим агентом с получением R_4C, который является .

В дополнительных вариантах, стадия (B) включает восстановление R_4C, который является , с аллильным восстанавливающим агентом с получением R_4C, который является .

В других дополнительных вариантах, стадия (B) включает восстановление R_4C, который является , с 1,2-восстанавливающим агентом с получением карбонильной группы в R_E1.

В других дополнительных вариантах, стадия восстановления R_4C, который является , включает реакцию эстерификации с получением R_4C, который является .

В конкретных вариантах, стадия (B) включает взаимодействие R_4C, который является , с окисляющим агентом, способным превращать спирт в карбонильную группу в R_E1.

В определенных вариантах, одним или более промежуточными соединениями является соединение формулы (VIA):

(VIA),

где

R_10A является -CH₂-CH=CH₂, -(CH₂)₂-CH=CH₂ или -(CH₂)₃-OP₁₀;

каждый R₁₀, R₁₃, P₉ и P₁₀ независимо является гидроксильной защитной группой;

A₁ является Н или -OP”; и

Y₁ является хлором, бромом, йодом, трифторметансульфонатом или триалкилсиланом;

и стадия (C) включает:

(D) получение соединения формулы (VIB) из соединения формулы (IG) и соединение формулы (VIA).

Соединением формулы (VIB) является:

(VIB)

где

L₄ является ;

R₁ является -OP₆ или -CH(Y), где P₆ является Н или гидроксильной защитной группой и Y является -COOR_C или -CHO;

A₁ и R₁₄ объединены с образованием оксо, R₁₃ является Н или гидроксильной защитной группой и R₁₅ является Н;

или

A₁ является Н или -OP”, и:

(i) R₁₃ является Н или гидроксильной защитной группой и R₁₄ и R₁₅ объединены с образованием двойной связи;

или

(ii) R₁₃ и R₁₄ объединены с образованием связи и R₁₅ является Н или -OP”;

каждый P₉ независимо является гидроксильной защитной группой и X₃ является оксо или X₃, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, является -(CH(OP₁₁))-, где P₁₁ является Н или гидроксильной защитной группой; или обе P₉ группы и X₃, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием кеталя; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (VIA) и соединения формулы (IG).

В других дополнительных вариантах, стадия (D) включает взаимодействие соединения формулы (VIA) и соединения формулы (IG) с солью Cr(II) и солью Ni(II).

В других дополнительных вариантах, R_10A является -CH₂-CH=CH₂ и стадия (C) включает:

(E) получение соединения формулы (VIC) из соединения формулы (VIB) и R₁₇-CH₂CH=CH₂, где R₁₇ является -COOH или металлической или металлоидной группой;

(F) получение соединения формулы (VID) из соединения формулы (VIC);

и

(G) получение макролида галихондрина или его аналога из соединения формулы (VID).

Соединением формулы (VIC) является:

(VIC)

где

L₅ является ;

X₁ является -CH₂- или -O-;

X₄ является оксо, или X₄ вместе с атомом, к которому он присоединен, является -(CH(OP₁₂))-, где P₁₂ является Н или гидроксильной защитной группой; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (VIB).

Соединением формулы (VID) является:

(VID)

где

L₁ является , где L₂ и L₃ объединены с образованием связи; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (VIC).

В некоторых вариантах, R₁ является -CH₂(Y), X₁ является -CH₂-, X₄ является оксо или -(CH(OP₁₂))- и стадия (E) включает взаимодействие соединения формулы (VIB) с R₁₇-CH₂CH=CH₂, где R₁₇ является металлической или металлоидной группой. В других вариантах, R₁ является -OP₆, P₆ является Н, X₁ является -O-, X₄ является оксо и стадия (E) включает эстерификацию соединения формулы (VIB) с R₁₇-CH₂CH=CH₂, где R₁₇ является -COOH. В других вариантах, проведение стадии (F) включает взаимодействие соединения формулы (VIC) с катализатором олефиновой перестановки. В других дополнительных вариантах, стадия (G) включает взаимодействие соединения формулы (VID) с агентом, удаляющим гидроксильную защитную группу.

В определенных вариантах, R_10A является -CH₂-CH₂-CH=CH₂, R₁ является -OP₆ или -CH₂(Y), где P₆ является Н или гидроксильной защитной группой и Y является -COOR_C и стадия (C) включает:

(H) получение соединения формулы (VIE) из соединения формулы (VIB) и R₁₇-CH=CH₂, где R₁₇ является -COOH или металлической или металлоидной группой;

(I) получение соединения формулы (VIF) из соединения формулы (VIE);

и

(J) получение макролида галихондрина или его аналога из соединения формулы (VIF).

Соединением формулы (VIE) является:

(VIE)

где

L₆ является ;

X₁ является -CH₂- или -O-; и

X₄ является оксо, или X₄, вместе с атомом, к которому он присоединен, является -(CH(OP₁₂))-, где P₁₂ является Н или гидроксильной защитной группой; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (VIB).

Соединением формулы (VIF) является:

(VIF)

где

L₁ является , где L₂ и L₃ объединены с образованием связи; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (VIE).

В некоторых вариантах, стадия (I) включает взаимодействие соединения формулы (VIE) с катализатором олефиновой перестановки. В конкретных вариантах, стадия (J) включает взаимодействие соединения формулы (VIF) с агентом, удаляющим гидроксильную защитную группу.

В определенных вариантах, R_10A является -(CH₂)₃-OP₁₀ и стадия (C) включает:

(K) получение соединения формулы (VIG) из соединения формулы (VIB) и (R_CO)₂P(O)-CH₂-R_P, где каждый R_C независимо является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом и R_P является Н или -COOH;

(L) получение соединения формулы (VIF) из соединения формулы (VIG);

и

(M) получение макролида галихондрина или его аналога из соединения формулы (VIF).

Соединением формулы (VIG) является:

(VIG)

где

L₇ является ;

X₁ является -CH₂- или -O-; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (VIB) и для (R_CO)₂P(O)-CH₂-R_P.

Соединением формулы (VIF) является:

(VIF)

где

L₁ является , где L₂ и L₃ объединены с образованием связи; и

X₄ является оксо; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (VIG).

В дополнительных вариантах, проведение стадии (K) включает взаимодействие соединения формулы (VIB) с (R_CO)₂P(O)-CH₂-R_P в условиях реакции Клайзена, где R_P является Н и R₁ является -CH₂(Y). В других дополнительных вариантах, проведение стадии (K) включает эстерификацию соединение формулы (VIB) с (R_CO)₂P(O)-CH₂-R_P, где R_P является -COOH и R₁ является -OP₆, где P₆ является Н. В других дополнительных вариантах, стадия (M) включает взаимодействие соединения формулы (VIF) с агентом, удаляющим гидроксильную защитную группу.

В некоторых вариантах, стадия (C) включает:

(N) получение соединения формулы (VIIB) из соединения формулы (IG) и соединения формулы (VIIA);

(O) получение соединения формулы (VIIC) из соединения формулы (VIIB);

и

(P) получение макролида галихондрина или его аналога из соединения формулы (VIIC).

Соединением формулы (VIIA) является:

(VIIA)

где

(i) R₁₀ является гидроксильной защитной группой, R₁₁ является алкиловым эфиром и R₁₂ является Н;

(ii) R₁₀ является гидроксильной защитной группой и R₁₁ и R₁₂ объединены с образованием двойной связи;

или

(iii) R₁₀ и R₁₁ объединены с образованием связи и R₁₂ является Н;

R₉ является -CH₂-OP” или -COOP”;

R₁₃ и каждый P₉ независимо является гидроксильной защитной группой;

A₁ является Н или -OP”;

каждый P” независимо является H или гидроксильной защитной группой; и

Y₁ является хлором, бромом, йодом, трифторметансульфонатом, или триалкилсиланом.

Соединением формулы (VIIB) является:

(VIIB)

где

L₄ является ;

R₁ является -OP₆, -CH₂(Y) или -CH(Y)₂, где P₆ является Н или гидроксильной защитной группой и Y является -COOR_C или -CHO;

A₁ и R₁₄ объединены с образованием оксо, R₁₃ является Н или гидроксильной защитной группой и R₁₅ является Н;

или

A₁ является Н или -OP”, и:

(i) R₁₃ является Н или гидроксильной защитной группой и R₁₄ и R₁₅ объединены с образованием двойной связи;

или

(ii) R₁₃ и R₁₄ объединены с образованием связи и R₁₅ является Н или -OP”;

R₉ является -CHO или -COOP”;

каждый P₉ независимо является гидроксильной защитной группой и X₃ является оксо или X₃, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, является -(CH(OP₁₁))-, где P₁₁ является Н или гидроксильной защитной группой; или обе P₉ группы и X₃, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием кеталя; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (IG) и соединение формулы (VIIA).

Соединением формулы (VIIC) является:

(VIIC)

где

L₁ является , где L₂ и L₃ объединены с образованием связи;

X₁ является -CH₂-, -CH(Y)-, -C(Y)₂- или -O-, где каждый Y независимо является -COOR_C или -SO₂R_D;

каждый R_C, если присутствует, независимо является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкил; и

каждый R_D, если присутствует, независимо является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным не енолизуемым алкилом;

X₄ является оксо, или X₄, вместе с атомом, к которому он присоединен, является -(CH(OP₁₂))-, где P₁₂ является Н или гидроксильной защитной группой; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (VIIB).

В определенных вариантах, стадия (N) включает взаимодействие соединения формулы (VIIA) и соединения формулы (IH) с солью Cr(II) и солью Ni(II). В конкретных вариантах, стадия (O) включает реакцию эстерификации между R₁, который является -OP₆, где P₆ является Н и R₉ который является -COOH. В дополнительных вариантах, стадия (O) включает реакцию между R₁, который является -CH(Y)₂ или -CH₂(Y), и R₉ который является -CHO. В других дополнительных вариантах, стадия (P) включает взаимодействие соединения формулы (VIIC) с агентом, удаляющим гидроксильную защитную группу.

В других дополнительных вариантах, способ включает:

(A) получение соединения формулы (VIID) из соединения формулы (IIA), соединения формулы (IIB), соединения формулы (IIIC), соединения формулы (VIIA) и R₅OH, где R₅ является необязательно замещенным ацилом;

(B) получение соединения формулы (VIIE) из соединения формулы (VIID);

и

(C) получение макролида галихондрина или его аналога из соединения формулы (VIIC).

Соединением формулы (IIA) является:

(IIA)

где

R₁ является -OP₆, -CH(Y)₂ или -CH₂(Y), где P₆ является Н или гидроксильной защитной группой и каждый Y независимо является-COOR_C или -SO₂R_D;

каждый R_C, если присутствует, независимо является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;

каждый R_D, если присутствует, независимо является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным не енолизуемым алкилом;

R_E является -CHO или -CH_(1+m)(OR_F)_(2-m),

где

m равен 1 и R_F является гидроксильной защитной группой,

или

m равен 0 и

(i) каждый R_F независимо является алкильной или гидроксильной защитной группой, или

(ii) оба R_F объединены с образованием алкилена; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для макролида галихондрина или его аналога.

Соединением формулы (IIB) является:

(IIB)

где R_S является силилом.

Соединением формулы (IIIC) является:

R_4C-R₇,

(IIIC)

где

R₇ является -CHO или , где каждый R_7A независимо является необязательно замещенным алкилом;

R_4C является , , ,

где каждый P₇, если присутствует, независимо является H или гидроксильной защитной группой.

Соединением формулы (VIIA) является:

(VIIA)

где

(i) R₁₀ является гидроксильной защитной группой, R₁₁ является алкиловым эфиром и R₁₂ является Н;

(ii) R₁₀ является гидроксильной защитной группой и R₁₁ и R₁₂ объединены с образованием двойной связи;

или

(iii) R₁₀ и R₁₁ объединены с образованием связи и R₁₂ является Н;

R₉ является -CHO или -COOH;

R₁₃ и каждый P₉ независимо является гидроксильной защитной группой;

A₁ является Н или -OP”, где P” является Н или гидроксильной защитной группой; и

Y₁ является хлором, бромом, йодом, трифторметансульфонатом, или триалкилсиланом.

Соединением формулы (VIID) является:

(VIID)

где

X₁ является -CH₂-, -CH(Y)-, -C(Y)₂- или -O-, где каждый Y независимо является -COOR_C или -SO₂R_D;

X₄ является оксо, или X₄, вместе с атомом, к которому он присоединен, является -(CH(OP₁₂))-, где P₁₂ является Н или гидроксильной защитной группой;

R_L является ,

где

R₁₈ является -CHO или -CH₂OP₇;

R₅ является необязательно замещенным ацилом; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (IIA).

Соединением формулы (VIIE) является:

(VIIE)

где

L₁ является ,

где L₂ и L₃ объединены с образованием связи;

каждый P₉ независимо является гидроксильной защитной группой и X₃ является оксо или X₃, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, является -(CH(OP₁₁))-, где P₁₁ является Н или гидроксильной защитной группой; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (VIID).

В некоторых вариантах, стадия (A) включает:

(D) получение соединения формулы (IIC) из соединения формулы (IIA) и соединения формулы (IIB);

(E) получение соединения формулы (IF) из соединения формулы (IIC), соединения формулы (IIIC) и R₅OH;

и

(F) получение соединение формулы (VIIB) из соединения формулы (VIIA) и соединения формулы (IF).

Соединением формулы (IIC) является:

(IIC)

где переменные такие, как описаны для соединения формулы (IIA).

Соединением формулы (IF) является:

(IF)

где переменные такие, как описаны для соединения формулы (IIC), соединения формулы (IIIC) и R₅OH.

В определенных вариантах, получение соединения формулы (IF) включает взаимодействие соединения формулы (IIC), соединения формулы (IIIC), R₅OH и кислоты Льюиса (например, оксофильной кислоты Льюиса (например, трифторида бора или его сольвата)).

В конкретных вариантах, стадия (F) включает:

(G) получение соединения формулы (IH) из соединения формулы (IF); и

(H) получение соединения формулы (VIID) из соединения формулы (IH) и соединения формулы (VIIA).

Соединением формулы (IH) является:

(IH)

где переменные такие, как описаны для соединения формулы (IF).

В некоторых вариантах, проведение стадии (G) включает взаимодействие соединения формулы (IF) с аллильным восстанавливающим агентом.

В определенных вариантах, стадия (A) включает восстановление R_4C, который является , с 1,2-восстанавливающим агентом.

В конкретных вариантах, стадия (A) включает восстановление R_4C, который является , с 1,4-восстанавливающим агентом с получением продукта восстановления, и восстановление продукта восстановления с 1,2-восстанавливающим агентом.

В дополнительных вариантах, стадия (A) включает восстановление R_4C, который является , с аллильным восстанавливающим агентом с получением кислого продукта и восстановление кислого продукта с 1,2-восстанавливающим агентом, способным превращать карбоновую кислоту в альдегид.

В других дополнительных вариантах, стадия (A) включает отщепление R_4C, который является , с агентом отщепления гликоля с получением альдегида, взаимодействие альдегида (R_CO)₂P(O)-CH₂-COOR_C с получением еноата, взаимодействие еноата с 1,4-восстанавливающим агентом с получением R_4C, который является , и взаимодействие R_4C, который является , с 1,2-восстанавливающим агентом, способным превращать карбоновую кислоту в альдегид.

В других дополнительных вариантах, стадия (A) включает реакцию эстерификации между R₁, который является -OP₆, где P₆ является Н, и R₉, который является -COOH. В других вариантах, стадия (A) включает реакцию между R₁, который является -CH(Y)₂ или -CH₂(Y), и R₉, который является -CHO. В других вариантах, стадия (B) включает взаимодействие соединений формулы (VIID) с солью Cr(II) и солью Ni(II). В других дополнительных вариантах, стадия (C) включает взаимодействие соединения формулы (VIIE) с агентом, удаляющим гидроксильную защитную группу.

В некоторых вариантах, способ включает:

(A) получение соединения формулы (VIIIB) из соединения формулы (VIIIA), соединения формулы (IIA), соединения формулы (IIB) и соединения формулы (IIIC) и R₅OH, где R₅ является необязательно замещенным ацилом;

(B) получение соединения формулы (VIIIC) из соединения формулы (VIIIB);

и

(C) получение макролида галихондрина или его аналога из соединения формулы (VIIIC).

Соединением формулы (IIA) является:

(IIA)

где

R₁ является -OP₆, -CH(Y)₂ или -CH₂(Y), где P₆ является Н или гидроксильной защитной группой и каждый Y независимо является -COOR_C или -SO₂R_D;

каждый R_C, если присутствует, независимо является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;

каждый R_D, если присутствует, независимо является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным не енолизуемым алкилом;

R_E является -CHO или -CH_(1+m)(OR_F)_(2-m),

где

m равен 1 и R_F является гидроксильной защитной группой,

или

m равен 0

(i) каждый R_F независимо является алкильной или гидроксильной защитной группой, или

(ii) оба R_F объединены с образованием алкилена; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для макролида галихондрина или его аналога.

Соединением формулы (IIB) является:

(IIB)

где R_S является силилом.

Соединением формулы (IIIC) является:

R_4C-R₇,

(IIIC)

где

R_4C является , , ,

где

каждый R_C, если присутствует, независимо является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;

каждый P₇, если присутствует, независимо является H или гидроксильной защитной группой;

R₇ является -CHO или , где каждый R_7A независимо является необязательно замещенным алкилом.

Соединением формулы (VIIIA) является:

(VIIIA),

где

(i) R₁₀ является гидроксильной защитной группой, R₁₁ является алкиловым эфиром и R₁₂ является Н;

(ii) R₁₀ является гидроксильной защитной группой и R₄ и R₅ объединены с образованием двойной связи;

или

(iii) R₁₀ и R₁₁ объединены с образованием связи и R₁₂ является Н;

R₉ является -CHO или -COOH;

и

каждый P₉ и R₁₃ независимо является гидроксильной защитной группой.

Соединением формулы (VIIIB) является:

(VIIIB)

где

X₁ является -CH₂-, -CH(Y)-, -C(Y)₂- или -O-, где каждый Y независимо является -COOR_C или -SO₂R_D;

R_M является ,

где

R₅ является необязательно замещенным ацилом; и

X₃ является оксо или X₃, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, является -(CH(OP₁₁))-, где P₁₁ является Н или гидроксильной защитной группой;

X₄ является оксо, или X₄, вместе с атомом, к которому он присоединен, является -(CH(OP₁₂))-, где P₁₂ является Н или гидроксильной защитной группой; и

оставшиеся группы такие, как описаны для соединения формулы (IIA) и соединение формулы (VIIIA).

Соединением формулы (VIIIC) является:

(VIIIC)

где

L₁ является ,

где L₂ и L₃ объединены с образованием связи;

A₁ является Н или -OP”, где P” является Н или гидроксильной защитной группой; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединение формулы (VIIIB).

В определенных вариантах, стадия (A) включает:

(D) получение соединения формулы (IIC) из соединения формулы (IIA) и соединения формулы (IIB);

(E) получение соединения формулы (IF) из соединения формулы (IIC), соединения формулы (IIIC) и R₅OH;

(F) получение соединения формулы (IJ) из соединения формулы (IF);

и

(G) получение соединение формулы (VIIIB) из соединения формулы (VIIIA) и соединения формулы (IJ).

Соединением формулы (IIC) является:

(IIC)

где переменные такие, как описаны для соединения формулы (IIA).

Соединением формулы (IF) является:

(IF)

где переменные такие, как описаны для соединения формулы (IIA), соединения формулы (IIIC) и R₅OH.

Соединением формулы (IJ) является:

(IJ)

где переменные такие, как описаны для соединения формулы (VIIIB).

В конкретных вариантах, стадия (D) включает взаимодействие соединения формулы (IIB), соединения формулы (IIA) и кислоты Льюиса (например, кислотой Льюиса является оксофильная кислота Льюиса (например, трифторид бора или его сольват)). В дополнительных вариантах, стадия (E) включает взаимодействие соединения формулы (IIC), соединения формулы (IIIC), R₅OH и кислоты Льюиса (например, кислотой Льюиса является оксофильная кислота Льюиса (например, трифторид бора или его сольват)). В других дополнительных вариантах, кислота Льюиса на стадии (D) и кислота Льюиса на стадии (E) являются разными. В других дополнительных вариантах, кислота Льюиса на стадии (D) и кислота Льюиса на стадии (E) являются одинаковыми.

В некоторых вариантах, стадия (F) включает превращение с применением аллильного восстанавливающего агента.

В конкретных вариантах, стадия (A) включает взаимодействие R_4C, который является , с 1,2-восстанавливающим агентом с получением продукта, и взаимодействие продукта с винильным нуклеофилом.

В определенных вариантах, стадия (A) включает взаимодействие R_4C, который является , с 1,4-восстанавливающим агентом с получением продукта, восстановление продукта с 1,2-восстанавливающим агентом с получением восстановленного продукта, и взаимодействие восстановленного продукта с винильным нуклеофилом.

В дополнительных вариантах, стадия (A) включает взаимодействие R_4C, который является , с аллильным восстанавливающим агентом с получением кислоты, восстановление кислоты с 1,2-восстанавливающим агентом с получением восстановленного продукта и взаимодействие восстановленного продукта с винильным нуклеофилом.

В других дополнительных вариантах, стадия (A) включает отщепление R_4C, который является , с агентом отщепления гликоля с получением альдегида, взаимодействие альдегида с (R_CO)₂P(O)-CH₂-COOR_C с получением еноата, взаимодействие еноата с 1,4-восстанавливающим агентом с получением продукта, восстановление продукта с 1,2-восстанавливающим агентом с получением восстановленного продукта, и взаимодействие восстановленного продукта с винильным нуклеофилом.

В других дополнительных вариантах, стадия (A) включает реакцию эстерификации между R₁, который является -OP₆, где P₆ является Н, и R₉, который является -COOH.

В других вариантах, стадия (A) включает реакцию между R₁, который является -CH(Y)₂ или -CH₂(Y), и R₉, где R₉ является -CHO. В других вариантах, стадия (B) включает взаимодействие соединения формулы (VIIIB) с катализатором олефиновой перестановки. В других дополнительных вариантах, стадия (C) включает взаимодействие соединения формулы (VIIIC) с агентом, удаляющим гидроксильную защитную группу.

В некоторых вариантах, способ включает:

(A) получение соединения формулы (IXB) из соединения формулы (IXA), соединения формулы (IIB), соединения формулы (IIA), соединения формулы (IIIE) и R₅OH, где R₅ является необязательно замещенным ацилом; и

(B) получение макролида галихондрина или его аналога из соединения формулы (IXB).

Соединением формулы (IXA) является:

(IXA)

где

R₉ является -CHO или -COOP”;

(a1) R₁₀ является гидроксильной защитной группой, R₁₁ является алкиловым эфиром и R₁₂ является Н;

(a2) R₁₀ является гидроксильной защитной группой и R₁₁ и R₁₂ объединены с образованием двойной связи;

или

(a3) R₁₀ и R₁₁ объединены с образованием связи и R₁₂ является Н;

A₁ и R₁₄ объединены с образованием оксо, R₁₃ является Н или гидроксильной защитной группой и R₁₅ является Н;

или

A₁ является Н или -OP”, и:

(i) R₁₃ является Н или гидроксильной защитной группой и R₁₄ и R₁₅ объединены с образованием двойной связи;

или

(ii) R₁₃ и R₁₄ объединены с образованием связи и R₁₅ является Н или -OP”;

R_O является -CHO, -CH₂OP”, -CH=CH₂, -CH(OP”)CH₂OP”, -C(O)-CH₂P(O)(OR_C)₂, или галогеном;

каждый R_C, если присутствует, независимо является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом; и

каждый P” независимо является H или гидроксильной защитной группой; и

каждый P₉ независимо является гидроксильной защитной группой.

Соединением формулы (IIA) является:

(IIA)

где

R₁ является -OP₆, -CH(Y)₂ или -CH₂(Y), где P₆ является Н или гидроксильной защитной группой и каждый Y независимо является -COOR_C или -SO₂R_D;

каждый R_D, если присутствует, независимо является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным не енолизуемым алкилом;

R_E является -CHO или -CH_(1+m)(OR_F)_(2-m),

где

m равен 1 и R_F является гидроксильной защитной группой,

или

m равен 0 и

(i) каждый R_F независимо является алкильной или гидроксильной защитной группой, или

(ii) оба R_F объединены с образованием алкилена; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для макролида галихондрина или его аналога.

Соединением формулы (IIIE) является:

R_4E-R₇,

(IIIE)

где

R_4E является , или ,

где

каждый P₇ независимо является H или гидроксильной защитной группой; и

R₈ является -CH₂CH₂-COOR_C, -CH=CH-COOR_C, -CH₂CH₂-SO₂R_D или -CH=CH-SO₂R_D; и

R₇ является -CHO или , где каждый R_7A независимо является необязательно замещенным алкилом.

Соединением формулы (IIB) является:

(IIB)

где R_S является силилом.

Соединением формулы (IXB) является:

(IXB)

где

X₁ является -CH₂-, -CH(Y)-, -C(Y)₂- или -O-;

L₁ является , где L₂ и L₃ объединены с образованием связи;

R₅ является необязательно замещенным ацилом;

A₁ и R₁₄ объединены с образованием оксо, R₁₃ является Н или гидроксильной защитной группой и R₁₅ является Н;

или

A₁ является Н или -OP”, и:

(i) R₁₃ является Н или гидроксильной защитной группой и R₁₄ и R₁₅, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием двойной связи;

или

(ii) R₁₃ и R₁₄ объединены с образованием связи и R₁₅ является Н или -OP”;

каждый P₉ независимо является H или гидроксильной защитной группой и X₃ является оксо, или X₃, вместе с атомом, к которому он присоединен, объединены с образованием -(CH(OP₁₁))-, где P₁₁ является Н или гидроксильной защитной группой;

или

оба P₉ и X₃, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием кеталя;

R_19A является Н, -OP” или Y и R_19B является Н; или R_19A и R_19B, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием двойной связи; и

оставшиеся переменные такие, как описаны для соединения формулы (IXA) и соединения формулы (IIA).

В некоторых вариантах, стадия (A) включает взаимодействие R_E, который является -CHO, с соединением формулы (IIB) и первой кислотой Льюиса с получением группы структуры .

В определенных вариантах, стадия (A) включает взаимодействие группы структуры с R₇, R₅OH и второй кислотой Льюиса с получением группы структуры .

В конкретных вариантах, первая кислоты Льюиса и/или вторая кислота Льюиса является оксофильной кислотой Льюиса (например, трифторидом бора или его сольватом). В дополнительных вариантах, первая кислота Льюиса такой же, как вторая кислота Льюиса. В других дополнительных вариантах, первая кислота Льюиса такой же, как вторая кислота Льюиса.

В других вариантах, стадия (A) включает превращение R_4E, , в группу структуры и взаимодействие этой группы с R_O, который является -C(O)-CH₂P(O)(ORC)₂, в условиях реакции Хорнера-Вордсворта-Эммонса.

В других вариантах, стадия (A) включает взаимодействие R_4E, который является , с R_O, который является -CHO, в условиях реакции Клайзена, где R₈ является -CH₂CH₂-COOR_C или -CH₂CH₂-SO₂R_D.

В других дополнительных вариантах, стадия (A) включает превращение R_4E, который является , или , в группу структуры , и взаимодействие этой группы с R_O, который является галогеном, в условиях реакции Нозаки-Хийама-Киши, где R₈, если присутствует, является -CH₂CH₂-COOR_C или -CH=CH-COOR_C и R₁₄ и R₁₅ объединены с образованием двойной связи.

В некоторых вариантах, стадия (A) включает взаимодействие R₁ который является -OP₆ и R₉ в условиях реакции эстерификации с получением группы структуры -X₁-C(O)-, где P₆ является Н, R₉ является -COOH и X₁ является -O-. В определенных вариантах, стадия (A) включает взаимодействие R₁ который является -CH(Y)₂ или -CH₂(Y) с R₉ в условиях реакции Клайзена с получением группы структуры -X₁-C(O)-, где R₉ является -CHO и X₁ является -C(Y)₂- или -CH(Y)-, соответственно. В конкретных вариантах, стадия (B) включает взаимодействие соединения формулы (IXB) с агентом, удаляющим гидроксильную защитную группу. В дополнительных вариантах, D’ является ОP₁, где P₁ является алкилом. В других дополнительных вариантах, D является Н. В других дополнительных вариантах, A имеет следующую структуру: .

В других вариантах, k равен 0. В других вариантах, R₃ является -(CH₂)_nNP₃P₄ или -(CH₂)_nOP₅, где n равен 0. В других дополнительных вариантах, D’ является Н. В некоторых вариантах, A и D объединены с образованием следующей структуры: , где, связь с атомом кислорода происходит из атома углерода, к которому присоединен D в формуле (IA), и

где R₃ является -(CH₂)_nNP₃P₄ или -(CH₂)_nOP₅, где n является 2.

В определенных вариантах, k равен 1 и E является необязательно замещенным алкилом. В конкретных вариантах, G является О.

В еще одном аспекте, в изобретении представлен способ получения промежуточного соединения в синтезе макролида галихондрина или его аналога.

В некоторых вариантах, промежуточным соединением является:

(Z)

где R₇ является -CHO или и

каждый R_7A независимо является алкилом или гидроксильной защитной группой; или

оба R_7A объединены с образованием необязательно замещенного алкилена.

В определенных вариантах, способ включает:

(A) получение соединения формулы (Z2) из соединения формулы (Z1) и , где каждый R_O независимо является необязательно замещенным алкилом, где соединением формулы (Z1) является:

(Z1)

где

каждый R_20Aнезависимо является гидроксильной защитной группой, или оба R_20A, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием ацеталя, кеталя, циклического карбоната, дикарбонилдиоксо или силилендиоксо;

каждый R_20B независимо является гидроксильной защитной группой, или оба R_20B, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием ацеталя, кеталя, циклического карбоната, дикарбонилдиоксо или силилендиоксо;

P_12A является Н;

P_12B является Н или гидроксильной защитной группой;

и соединением формулы (Z2) является:

(Z2);

(B) получение соединения формулы (Z3) из соединения формулы (Z2) и , где каждый R₂₁ независимо является необязательно замещенным алкилом, где соединением формулы (Z3) является:

(Z3);

(C) получение соединения формулы (Z4) из соединения формулы (Z3), где соединением формулы (Z4) является:

(Z4)

где X₅ является галогеном;

(D) получение соединения формулы (Z5) из соединения формулы (Z4), где соединением формулы (Z5) является:

(Z5)

где

R_20A является Н или гидроксильной защитной группой; и

каждый R_20B независимо является H или гидроксильной защитной группой, или оба R_20B, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием ацеталя, кеталя, циклического карбоната, дикарбонилдиоксо или силилендиоксо;

(E) получение соединения формулы (Z6) из соединения формулы (Z5) и R_7AOH

(Z6);

(F) получение соединения формулы (Z7) из соединения формулы (Z6) и , где каждый R₂₂ независимо является необязательно замещенным алкилом, и соединением формулы (Z7) является:

(Z7);

и

(G) получение соединение формулы (Z) из соединения формулы (Z7).

В конкретных вариантах, стадия (E) включает взаимодействие соединения формулы (Z5) с R_7AOH и кислотой Бренстеда. В дополнительных вариантах, стадия (F) включает взаимодействие соединения формулы (Z6) с агентом отщепления гликоля с получением альдегидного продукта и взаимодействие альдегидного продукта с в условиях реакции Хорнера-Вордсворта-Эммонса. В других дополнительных вариантах, стадия (G) включает взаимодействие соединения формулы (Z6) с 1,4-восстанавливающим агентом.

В других дополнительных вариантах, промежуточным соединением является:

(Z8)

где

R₇ является -CHO или и

каждый R_7A независимо является алкилом или гидроксильной защитной группой; или

оба R_7A объединены с образованием необязательно замещенного алкилена;

R₈ является -CH₂CH₂-COOR_C, -CH=CH-COOR_C, -CH₂CH₂-SO₂R_D или -CH=CH-SO₂R_D;

R_C, если присутствует, независимо является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом; и

R_D, если присутствует, независимо является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным не енолизуемым алкилом.

В других вариантах, способ включает:

(A) получение соединения формулы (Z2) из соединения формулы (Z1) и , где каждый R_O независимо является необязательно замещенным алкилом, где соединением формулы (Z1) является:

(Z1)

где

каждый R_20Aнезависимо является гидроксильной защитной группой, или оба R_20A, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием ацеталя, кеталя, циклического карбоната, дикарбонилдиоксо или силилендиоксо;

каждый R_20B независимо является гидроксильной защитной группой, или оба R_20B, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием ацеталя, кеталя, циклического карбоната, дикарбонилдиоксо или силилендиоксо;

P_12A является Н;

P_12B является Н или гидроксильной защитной группой;

и соединением формулы (Z2) является:

(Z2)

(B) получение соединения формулы (Z3) из соединения формулы (Z2) и , где каждый R₂₁ независимо является необязательно замещенным алкилом, где соединением формулы (Z3) является:

(Z3)

(C) получение соединения формулы (Z4) из соединения формулы (Z3), где соединением формулы (Z4) является:

(Z4)

где X₅ является галогеном;

(D) получение соединения формулы (Z5) из соединения формулы (Z4), где соединением формулы (Z5) является:

(Z5)

где

R_20A является Н или гидроксильной защитной группой; и

каждый R_20B независимо является H или гидроксильной защитной группой, или оба R_20B, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием ацеталя, кеталя, циклического карбоната, дикарбонилдиоксо или силилендиоксо;

(E) получение соединения формулы (Z5A) из соединения формулы (Z5) и R_7AOH, где соединением формулы (Z5A) является:

(Z5A)

где

R_20A является Н или гидроксильной защитной группой; и

каждый R_20B независимо является H или гидроксильной защитной группой, или оба R_20B, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием ацеталя, кеталя, циклического карбоната, дикарбонилдиоксо или силилендиоксо;

(F) получение соединения формулы (Z5B) из соединения формулы (Z5A), где соединением формулы (Z5B) является:

(Z5B)

где R₂₃ является Н или -OR_20A;

и

(G) получение соединения формулы (Z8) из соединения формулы (Z5B) и , в которых каждый R₂₂ независимо является необязательно замещенным алкилом.

В дополнительных вариантах, стадия (E) включает взаимодействие соединения формулы (Z5) с R_7AOH и кислотой Бренстеда. В других дополнительных вариантах, стадия (F) включает взаимодействие соединения формулы (Z5A), в котором оба R_20B являются H, с агентом отщепления гликоля. В других дополнительных вариантах, стадия (E) или стадия (F) дополнительно включает взаимодействие -OR_20A, где R_20A является необязательно замещенным ацилом, с аллильным восстанавливающим агентом. В других вариантах, стадия (G) включает взаимодействие соединения формулы (Z5B) с или в условиях реакции Хорнера-Водсворта-Эммонса с получением соединения формулы (Z8), в котором R₈ является -CH=CH-COOR_C или -CH=CH-SO₂R_D, соответственно. В других вариантах, стадия (G) дополнительно включает взаимодействие соединения формулы (Z8), в котором R₈ является -CH=CH-COOR_C или -CH=CH-SO₂R_D, с 1,4-восстанавливающим агентом с получением соединения формулы (Z8), в котором R₈ является -CH₂CH₂-COOR_C или -CH₂CH₂-SO₂R_D, соответственно. В других дополнительных вариантах, получение соединения формулы (Z2) включает взаимодействие соединения формулы (Z1) с в условиях реакции Хорнера-Водсворта-Эммонса. В некоторых вариантах, стадия (B) включает взаимодействие соединения формулы (Z2) с 1,2-восстанавливающим агентом с получением продукта восстановления и взаимодействие продукта восстановления с в условиях реакции Хорнера-Водсворта-Эммонса. В определенных вариантах, стадия (C) включает замещение свободной гидроксильной группы в соединении формулы (Z3) с галогеном. В конкретных вариантах, стадия (D) включает помещение соединения формулы (Z4) в условия восстановительного металла.

В другом аспекте, в изобретении представлены соединения формулы (II), (IID), (IIE), (IIF), (IIG),(IIH), (IIi), (IVAb), (VAb), (VIIAa), (VIAa), (VIIID), (IXD), (IXF), (IXG), (Z), (Z1), (Z2), (Z3), (Z4), (Z5), (Z5A), (Z5B) или (Z6).

Соединением формулы (II) является:

(II)

где

каждый из D и D’ независимо является H, необязательно замещенным алкилом или OP₁, при условии, что только один из D и D’ является ОP₁, где P₁ является Н, алкилом, гидроксильной защитной группой и A является C_1-6 насыщенным или C_2-6 ненасыщенным углеводородным скелетом, где скелет не замещен или имеет от 1 до 10 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из циано, галогена, азидо, оксо и Q₁, или A является группой формулы (1):

(1)

где

L является -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₂ является Н и P₁ отсутствует, является Н, алкилом или гидроксильной защитной группой, или R₂ и P₁ объединены с образованием связи;

(i) R₃ является Н и P₂ отсутствует, является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой;

(ii) R₃ является -(CH₂)_nNP₃P₄, где P₃ является Н или N-защитной группой и (a) P₂ отсутствует, является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой и P₄ является Н или N-защитной группой, (b) P₂ и P₄ объединены с образованием алкилидена, или (c) каждый из P₂ и P₄ является Н;

(iii) R₃ является -(CH₂)_nOP₅, где P₂ отсутствует, является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой и P₅ является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой; или P₂ и P₅, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием кеталя, циклического карбоната, дикарбонилдиоксо, или силилендиоксо; или

(iv) R₃ и P₂ объединены с образованием необязательно замещенного этилена или структуры, выбранной из группы, состоящей из:

,

где каждый P’ независимо является H или гидроксильной защитной группой;

E является Н, необязательно замещенным алкилом или необязательно замещенным алкокси;

G является О, S, CH₂ или NR_N, где R_N является Н, N-защитной группой или необязательно замещенным алкилом;

каждый Q₁независимо является OR_A, SR_A, SO₂R_A, OSO₂R_A, NR_BR_A, NR_B(CO)R_A, NR_B(CO)(CO)R_A, NR_B(CO)NR_BR_A, NR_B(CO)OR_A, (CO)OR_A, O(CO)R_A, (CO)NR_BR_A или O(CO)NR_BR_A, где каждый из R_A и R_Bнезависимо является H, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, аминоалкилом, арилом, галогенарилом, гидроксиарилом, алкоксиарилом, арилалкилом, алкиларилом, галогенарилалкилом, алкилгалогенарилом, (алкоксиарил)алкилом, гетероциклическим радикалом или гетероциклическим радикалом-алкилом;

n, если присутствует, равен 0, 1, или 2;

k равен 0 или 1;

R₁ является -OP₆, -CH(Y)₂ или -CH₂(Y), где P₆ является Н или гидроксильной защитной группой;

R₆ является Н, необязательно замещенным алкилом или необязательно замещенным арилом; и

Y независимо является -COOR_C или -SO₂R_D;

R_C, если присутствует, является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом; и

R_D, если присутствует, является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным не енолизуемым алкилом.

Соединением формулы (VIIAa) является:

(VIIAa)

где

R₇ является -CH₂OP_A, -CHO или , где каждый R_7A независимо является необязательно замещенным алкилом;

R₉ является -CH₂-OP”, -CHO или -COOP”;

(i) R₁₀ является гидроксильной защитной группой, R₁₁ является алкиловым эфиром и R₁₂ является Н;

(ii) R₁₀ является гидроксильной защитной группой и R₁₁ и R₁₂ объединены с образованием двойной связи;

или

(iii) R₁₀ и R₁₁ объединены с образованием связи и R₁₂ является Н;

A₁ и R₁₄ объединены с образованием оксо, R₁₃ является Н или гидроксильной защитной группой и R₁₅ является Н;

или

A₁ является Н или -OP”, и:

(i) R₁₃ является Н или гидроксильной защитной группой и R₁₄ и R₁₅ объединены с образованием двойной связи;

или

(ii) R₁₃ и R₁₄ объединены с образованием связи и R₁₅ является Н или -OP”;

каждый P” независимо является H или гидроксильной защитной группой; и

каждый P₉ независимо является гидроксильной защитной группой и X₃ является оксо или X₃, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, является -(CH(OP₁₁))-, где P₁₁ является Н или гидроксильной защитной группой; или обе P₉ группы и X₃, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием кеталя.

Соединением формулы (VIAa) является:

(VIAa)

где

R₇ является -CHO или , где каждый R_7A независимо является необязательно замещенным алкилом;

R_10A является -CH₂-CH=CH₂, -(CH₂)₂-CH=CH₂ или -(CH₂)₃-OP₁₀;

каждый из R₁₀ и P₁₀ независимо является гидроксильной защитной группой;

A₁ и R₁₄ объединены с образованием оксо, R₁₃ является Н или гидроксильной защитной группой и R₁₅ является Н;

или

A₁ является Н или -OP”, и:

(i) R₁₃ является Н или гидроксильной защитной группой и R₁₄ и R₁₅ объединены с образованием двойной связи;

или

(ii) R₁₃ и R₁₄ объединены с образованием связи и R₁₅ является Н или -OP”;

и

каждый P₉ независимо является гидроксильной защитной группой и X₃ является оксо или X₃, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, является -(CH(OP₁₁))-, где P₁₁ является Н или гидроксильной защитной группой; или обе P₉ группы и X₃, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием кеталя.

Соединениями формулы (IID) или (IIF) являются:

,

где

каждый из D и D’ независимо является H, необязательно замещенным алкилом или OP₁, при условии, что только один из D и D’ является ОP₁, где P₁ является Н, алкилом, гидроксильной защитной группой и A является C_1-6 насыщенным или C_2-6 ненасыщенным углеводородным скелетом, где скелет не замещен или имеет от 1 до 10 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из циано, галогена, азидо, оксо и Q₁, или A является группой формулы (1):

(1)

где

L является -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₂ является Н и P₁ отсутствует, является Н, алкилом или гидроксильной защитной группой, или R₂ и P₁ объединены с образованием связи;

(i) R₃ является Н и P₂ отсутствует, является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой;

(ii) R₃ является -(CH₂)_nNP₃P₄, где P₃ является Н или N-защитной группой и (a) P₂ отсутствует, является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой и P₄ является Н или N-защитной группой, (b) P₂ и P₄ объединены с образованием алкилидена, или (c) каждый из P₂ и P₄ является Н;

(iii) R₃ является -(CH₂)_nOP₅, где P₂ отсутствует, является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой и P₅ является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой; или P₂ и P₅, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием кеталя, циклического карбоната, дикарбонилдиоксо, или силилендиоксо; или

(iv) R₃ и P₂ объединены с образованием необязательно замещенного этилена или структуры, выбранной из группы, состоящей из:

,

где каждый P’ независимо является H или гидроксильной защитной группой;

E является Н, необязательно замещенным алкилом или необязательно замещенным алкокси;

G является О, S, CH₂ или NR_N, где R_N является Н, N-защитной группой или необязательно замещенным алкилом;

каждый Q₁независимо является OR_A, SR_A, SO₂R_A, OSO₂R_A, NR_BR_A, NR_B(CO)R_A, NR_B(CO)(CO)R_A, NR_B(CO)NR_BR_A, NR_B(CO)OR_A, (CO)OR_A, O(CO)R_A, (CO)NR_BR_A или O(CO)NR_BR_A, где каждый из R_A и R_Bнезависимо является H, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, аминоалкилом, арилом, галогенарилом, гидроксиарилом, алкоксиарилом, арилалкилом, алкиларилом, галогенарилалкилом, алкилгалогенарилом, (алкоксиарил)алкилом, гетероциклическим радикалом или гетероциклическим радикалом-алкилом;

n, если присутствует, равен 0, 1, или 2;

k равен 0 или 1;

X₁ является -CH₂- или -O-;

X₄ является оксо, или X₄, вместе с атомом, к которому он присоединен, является -(CH(OP₁₂))-, где P₁₂ является Н или гидроксильной защитной группой; и

R_E является -CHO или -CH_(1+m)(OR_F)_(2-m), где

m равен 1 и R_F является гидроксильной защитной группой,

или

m равен 0, и

(i) каждый R_F независимо является алкильной или гидроксильной защитной группой, или

(ii) оба R_F объединены с образованием алкилена.

Соединения формулы (IIE) или (IIG):

где

каждый из D и D’ независимо является H, необязательно замещенным алкилом или OP₁, при условии, что только один из D и D’ является ОP₁, где P₁ является Н, алкилом, гидроксильной защитной группой и A является C_1-6 насыщенным или C_2-6 ненасыщенным углеводородным скелетом, где скелет не замещен или имеет от 1 до 10 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из циано, галогена, азидо, оксо и Q₁, или A является группой формулы (1):

(1)

где

L является -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₂ является Н и P₁ отсутствует, является Н, алкилом или гидроксильной защитной группой, или R₂ и P₁ объединены с образованием связи;

(i) R₃ является Н и P₂ отсутствует, является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой;

(ii) R₃ является -(CH₂)_nNP₃P₄, где P₃ является Н или N-защитной группой и (a) P₂ отсутствует, является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой и P₄ является Н или N-защитной группой, (b) P₂ и P₄ объединены с образованием алкилидена, или (c) каждый из P₂ и P₄ является Н;

(iii) R₃ является -(CH₂)_nOP₅, где P₂ отсутствует, является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой и P₅ является Н, необязательно замещенным алкилом или гидроксильной защитной группой; или P₂ и P₅, вместе с атомами, к которым каждый присоединен, объединены с образованием кеталя, циклического карбоната, дикарбонилдиоксо, или силилендиоксо; или

(iv) R₃ и P₂ объединены с образованием необязательно замещенного этилена или структуры, выбранной из группы, состоящей из:

и , где каждый P’ независимо является H или гидроксильной защитной группой;

E является Н, необязательно замещенным алкилом или необязательно замещенным алкокси;

G является О, S, CH₂ или NR_N, где R_N является Н, N-защитной группой или необязательно замещенным алкилом;

каждый Q₁независимо является OR_A, SR_A, SO₂R_A, OSO₂R_A, NR_BR_A, NR_B(CO)R_A, NR_B(CO)(CO)R_A, NR_B(CO)NR_BR_A, NR_B(CO)OR_A, (CO)OR_A, O(CO)R_A, (CO)NR_BR_A, или O(CO)NR_BR_A, где каждый из R_A и R_Bнезависимо является H, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, аминоалкилом, арилом, галогенарилом, гидроксиарилом, алкоксиарилом, арилалкилом, алкиларилом, галогенарилалкилом, алкилгалогенарилом, (алкоксиарил)алкилом, гетероциклическим радикалом или гетероциклическим радикалом-алкилом;

n, если присутствует, равен 0, 1, или 2;

k равен 0 или 1;

X₁ является -CH₂- или -O-; и

X₄ является оксо, или X₄, вместе с атомом, к которому он присоединен, является -(CH(OP₁₂))-, где P₁₂ является Н или гидроксильной защитной группой.

Соединением формулы (IIH) является:

(IIH)