ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА

По этой заявке испрашивается приоритет по Предварительной Заявке США №62/255,041, поданной 13 ноября 2015 года, которая включена сюда посредством отсылки во всей своей полноте.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сфингозин-1-фосфатные (S1P) рецепторы представляют собой класс связанных с белком G рецепторов, которые являются мишенями для липидной сигнальной молекулы сфингозин-1-фосфата. Было показано, что сфингозин-1-фосфат (S1P) представляет собой биоактивный сфинголипид, который индуцирует многие клеточные процессы, в том числе те, которые приводят к агрегации тромбоцитов, клеточной пролиферации, клеточной морфологии, инвазии опухолевых клеток, хемотаксису эндотелиальных клеток и ангиогенезу, цитоскелетному перераспределению во многих типах клеток для регулирования иммуноклеточной миграции, сосудистого гомеостаза и клеточной коммуникации в центральной нервной системе (ЦНС) и в периферических системах органов. S1P может связываться с членами семейства генов дифференциации клеток эндотелия (рецепторы EDG) связанных с белком G рецепторов, локализованных в цитоплазматической мембране. На сегодняшний день пять членов этого семейства были идентифицированы как рецепторы S1P в различных типах клеток: S1P1 (EDG-1), S1P2 (EDG-5), S1P3 (EDG-3), S1P4 (EDG-6) и S1P5 (EDG-8). Модуляторы рецепторов S1P представляют собой соединения, которые сигнализируют как агонисты или антагонисты в одном или нескольких рецепторах S1P. Поскольку S1P опосредует широкий спектр клеточных ответов, модуляторы рецептора S1P являются многообещающими мишенями для различных терапевтических показаний.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем документе описаны соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для модуляции рецептора S1P. В одном аспекте изобретение относится к введению терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы выиграть от модуляции рецептора S1P.

В одном аспекте заявленное изобретение относится к соединению Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:

где:

X₁, Х₂, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; или

X₁ представляет собой N; X₂, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; или

Х₂ представляет собой N; X₁, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; или

Х₃ представляет собой N; X₁, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; или

Х₄ представляет собой N; X₁, Х₃ и Х₃ каждый представляет собой CR₁;

выбирается из:

Z представляет собой -O-, -S-, -N(R₄)-, -СН₂-, -OCH₂- или -CH₂O-;

каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₂-С₆алкенила, необязательно замещенного C₂-С₆алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C₃-С₈циклоалкила, необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(C₃-С₈циклоалкила), необязательно замещенного C₂-С₉гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(C₂-С₉гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(гетероарила), -CF₃, -OR₁₀, -SR₁₀, -N(R₁₁)R₁₂, -N(R₁₁)S(O)₂R₁₅; -N(R₁₃)N(R₁₁)R₁₂, -N(R₁₃)N(R₁₁)S(O)₂R₁₅, -C(O)R₁₄, -C(O)OR₁₀, -C(S)OR₁₀, -C(O)SR₁₀, -C(O)N(R₁₁)R₁₂, -C(S)N(R₁₁)R₁₂, -C(O)N(R₁₁)S(O)₂R₁₅, -C(S)N(R₁₁)S(O)₂R₁₅, -C(O)N(R₁₃)N(R₁₁)R₁₂, -C(S)N(R₁₃)N(R₁₁)R₁₂ и -C(O)N(R₁₃)N(R₁₁)S(O)₂R₁₅;

каждый R₂ независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, -OR₂₀, -SR₂₀, -N(R₂₁)R₂₂, -C(O)R₂₀, -C(O)N(R₂₁)R₂₂ и -N(R₂₃)C(O)R₂₀;

R₃ выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₂-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, необязательно замещенного C₃-С₈циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(гетероарила);

R₄ представляет собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆алкил,

R₁₀, R₁₃ и R₁₄ каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₂-С₆алкенила, необязательно замещенного C₂-С₆алкинила, необязательно замещенного C₃-С₈циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(арила), необязательно замещенного C₂-С₉гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(гетероарила);

R₁₁ и R₁₂ каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₂-С₆алкенила, необязательно замещенного C₂-С₆алкинила, необязательно замещенного C₃-С₈циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(арила), необязательно замещенного C₂-С₉гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(гетероарила); или необязательно R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C₂-С₉гетероциклоалкильное кольцо;

R₁₅ выбирается из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₂-С₆алкенила, необязательно замещенного C₂-С₆алкинила, необязательно замещенного C₃-С₈циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(арила), необязательно замещенного C₂-С₉гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(гетероарила);

R₂₀ и R₂₃ каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₂-С₆алкенила, необязательно замещенного C₂-С₆алкинила, необязательно замещенного C₃-С₈циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(арила), необязательно замещенного C₂-С₉гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(гетероарила);

R₂₁ и R₂₂ каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₂-С₆алкенила, необязательно замещенного C₂-С₆алкинила, необязательно замещенного C₃-С₈циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(арила), необязательно замещенного C₂-С₉гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(гетероарила); или необязательно R₂₁ и R₂₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C₂-С₉гетероциклоалкильное кольцо;

n равно 0-4; и

р равно 0 или 1.

В одном варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где X₁, Х₂, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где X₁ представляет собой N; Х₂, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Х₂ представляет собой N; и X₁, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Х₃ представляет собой N; и X₁, Х₂ и Х₄ каждый представляет собой CR₁. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где Х₄ представляет собой N; и X₁, Х₂ и Х₃ каждый представляет собой CR₁. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, -CF₃, -OR₁₀, -N(R₁₁)R₁₂, -C(O)R₁₄, -C(O)OR₁₀, и -C(O)N(R₁₁)R₁₂. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF₃. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где каждый R₂ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, -OR₂₀ и -N(R₂₁)R₂₂. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где каждый R₂ независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C₁-С₆алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где каждый R₃ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-С₆алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором представляет собой . В другом варианте выполнения представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором представляет собой . В другом варианте выполнения представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором Z представляет собой -O-, -ОСН₂- или -CH₂O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором Z представляет собой -O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором Z представляет собой -ОСН₂-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором р равно 0. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором р равно 1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором n равно 0. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором n равно 1. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором n равно 2.

В настоящем документе рассматривается любая комбинация групп, описанных выше или ниже для различных переменных. В соответствии с описанием группы и их заместители выбираются специалистом в данной области техники для получения стабильных фрагментов и соединений.

В другом аспекте заявленное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или связующее. В одном варианте выполнения изобретения фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, составлена для способа введения, выбранного из перорального введения, парентерального введения, трансбуккального введения, назального введения, местного введения или ректального введения.

В другом аспекте представлен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которые могли бы выиграть от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В другом варианте выполнения изобретение представляет собой способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которое получит пользу от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; где заболевание, расстройство или состояние у млекопитающего выбираются из рассеянного склероза, язвенного колита и болезни Крона. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которые могли бы выиграть от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; где заболевание, расстройство или состояние у млекопитающего представляет собой рассеянный склероз. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которые могли бы выиграть от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; где заболевание, расстройство или состояние у млекопитающего представляет собой язвенный колит. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которые могли бы выиграть от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; где заболевание, расстройство или состояние у млекопитающего представляет собой болезнь Крона.

В следующем варианте выполнения изобретение представляет собой способ лечения заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, которые могли бы выиграть от модуляции рецептора S1P, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; где заболевание, расстройство или состояние у млекопитающего представляет собой отторжение трансплантированных органов или ткани; реакцию трансплантат против хозяина, обусловленную трансплантацией; аутоиммунные синдромы, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, тяжелую миастению; аллергию на пыльцу; диабеты типа I; профилактику псориаза; болезнь Крона; язвенный колит, острый респираторный дистресс-синдром; респираторный дистресс-синдром у взрослых; грипп; пост-инфекционные аутоиммунные заболевания, включая ревматическую атаку и постинфекционный гломерулонефрит; и метастазы карциномы.

В другом варианте выполнения изобретение представляет собой применение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, которые могли бы выиграть от модуляции рецептора S1P. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой применение модулятора рецептора S1P для изготовления лекарственного средства для применения в лечении заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, где заболевание, расстройство или состояние у млекопитающего представляет собой отторжение трансплантированных органов или ткани; реакцию трансплантат против хозяина, обусловленную трансплантацией; аутоиммунные синдромы, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, тяжелую миастению; аллергию на пыльцу; диабеты типа I; профилактику псориаза; болезнь Крона; язвенный колит, острый респираторный дистресс-синдром; респираторный дистресс-синдром у взрослых; грипп; пост-инфекционные аутоиммунные заболевания, включая ревматическую атаку и постинфекционный гломерулонефрит; и метастазы карциномы.

В другом аспекте заявленное изобретение относится к способу модуляции активности рецептора S1P, включающий контактирование рецептора S1P или его части с соединением Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ

Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в этом описании, включены в настоящий документ посредством ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были конкретно и индивидуально указаны как включенные посредством ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фигуре 1 показана клеточная активность для соединения Формулы (I), описанного в настоящем документе, в анализе выделения Са²⁺.

На Фигуре 2 показано уменьшение количества лимфоцитов в течение четырех часов для соединений Формулы (I), описанных в настоящем документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сфингозин-1-фосфатные рецепторы регулируют фундаментальные биологические процессы, такие как пролиферация клеток, ангиогенез, миграция, организация цитоскелета, хемотаксис эндотелиальных клеток, перераспределение иммунных клеток и митогенез. Сфингозин-1-фосфатные рецепторы также участвуют в иммунной модуляции и непосредственно вовлечены в подавление врожденных иммунных ответов от Т-клеток. Сфингозин-1-фосфатные рецепторы (S1P) делятся на пять подтипов: S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4 и S1PR5. Они экспрессируются в самых разных тканях, причем каждый подтип проявляет различную клеточную специфичность, хотя они обнаруживаются при их максимальной плотности на лейкоцитах.

В настоящем документе описаны соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для модуляции рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, представлены соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для селективной модуляции подтипов рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, представлены соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для избирательной модуляции двух подтипов рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, представлены соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для селективной модуляции единственного подтипа рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, представлены соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для селективной модуляции подтипа 1 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, представлены соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для селективной модуляции подтипа 2 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, представлены соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для селективной модуляции подтипа 3 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, представлены соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для селективной модуляции подтипа 4 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения, описанных в настоящем документе, представлены соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения, и способы их применения для селективной модуляции подтипа 5 рецептора S1P.

В другом аспекте изобретение относится к введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения изобретение относится к введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения изобретение относится к введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции двух подтипов рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения изобретение относится к введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции одного подтипа рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения изобретение относится к введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции рецептора S1P подтипа 1. В некоторых вариантах выполнения изобретения изобретение относится введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции рецептора S1P подтипа 2. В некоторых вариантах выполнения изобретения изобретение относится к введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции рецептора S1P подтипа 3. В некоторых вариантах выполнения изобретения изобретение относится к введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции рецептора S1P подтипа 4. В некоторых вариантах выполнения изобретение относится к введению по меньшей мере одного модулятора рецептора S1P, описанного в настоящем документе, млекопитающему для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые могли бы получить пользу от модуляции рецептора S1P подтипа 5.

В некоторых вариантах выполнения изобретение представляет собой способ модуляции активности рецептора S1P, включающий контактирование рецептора S1P или его части с соединением Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом. В некоторых вариантах выполнения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является агонистом рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является агонистом подтипа 1 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является агонистом подтипа 2 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является агонистом подтипа 3 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является агонистом подтипа 4 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является агонистом подтипа 5 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является частичным агонистом рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является частичным агонистом подтипа 1 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является частичным агонистом подтипа 2 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является частичным агонистом подтипа 3 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является частичным агонистом подтипа 4 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является частичным агонистом подтипа 5 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является антагонистом рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является антагонистом подтипа 1 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является антагонистом подтипа 2 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является антагонистом подтипа 3 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является антагонистом подтипа 4 рецептора S1P. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват является антагонистом подтипа 5 рецептора S1P.

Соединения

В одном аспекте заявленное изобретение относится к соединению Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:

где:

X₁, Х₂, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; или

X₁ представляет собой N; Х₂, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; или

Х₂ представляет собой N; X₁, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; или

Х₃ представляет собой N; X₁, Х₂ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; или

Х₄ представляет собой N; X₁, Х₂ и Х₃ каждый представляет собой CR₁;

выбирается из:

Z представляет собой -O-, -S-, -N(R₄)-, -CH₂-, -ОСН₂- или -СН₂О-;

каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₂-С₆алкенила, необязательно замещенного C₂-С₆алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C₃-С₈циклоалкила, необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(C₃-С₈циклоалкила), необязательно замещенного C₂-С₉гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(C₂-С₉гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(гетероарила), -CF₃, -OR₁₀, -SR₁₀, -N(R₁₁)R₁₂, -N(R₁₁)S(O)₂R₁₅; -N(R₁₃)N(R₁₁)R₁₂, -N(R₁₃)N(R₁₁)S(O)₂R₁₅, -C(O)R₁₄, -C(O)OR₁₀, -C(S)OR₁₀, -C(O)SR₁₀, -C(O)N(R₁₁)R₁₂, -C(S)N(R₁₁)R₁₂, -C(O)N(R₁₁)S(O)₂R₁₅, -C(S)N(R₁₁)S(O)₂R₁₅, -C(O)N(R₁₃)N(R₁₁)R₁₂, -C(S)N(R₁₃)N(R₁₁)R₁₂ и -C(O)N(R₁₃)N(R₁₁)S(O)₂R₁₅;

каждый R₂ независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, -OR₂₀, -SR₂₀, -N(R₂₁)R₂₂, -C(O)R₂₀, -C(O)N(R₂₁)R₂₂ и -N(R₂₃)C(O)R₂₀;

R₃ выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₂-С₆алкенила, необязательно замещенного C₂-С₆алкинила, необязательно замещенного C₃-С₈циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(гетероарила);

R₄ представляет собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆алкил,

R₁₀, R₁₃ и R₁₄ каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₂-С₆алкенила, необязательно замещенного C₂-С₆алкинила, необязательно замещенного C₃-С₈циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(арила), необязательно замещенного C₂-С₉гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(гетероарила);

R₁₁ и R₁₂ каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₂-С₆алкенила, необязательно замещенного C₂-С₆алкинила, необязательно замещенного C₃-С₈циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(арила), необязательно замещенного C₂-С₉гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(гетероарила); или необязательно R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C₂-С₉гетероциклоалкильное кольцо;

R₁₅ выбирается из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₂-С₆алкенила, необязательно замещенного C₂-С₆алкинила, необязательно замещенного C₃-С₈циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(арила), необязательно замещенного C₂-С₉гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(гетероарила);

R₁₀ и R₂₃ каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₂-С₆алкенила, необязательно замещенного C₂-С₆алкинила, необязательно замещенного C₃-С₈циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(арила), необязательно замещенного C₂-С₉гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(гетероарила);

R₂₁ и R₂₂ каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₂-С₆алкенила, необязательно замещенного C₂-С₆алкинила, необязательно замещенного C₃-С₈циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(арила), необязательно замещенного C₂-С₉гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C₁-С₂алкилен)-(гетероарила); или необязательно R₂₁ и R₂₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C₂-С₉гетероциклоалкильное кольцо;

n равно 0-4; и

р равно 0 или 1.

В одном варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где X₁, Х₂, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где X₁, Х₂, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; и каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, -CF₃, -OR₁₀, -N(R₁₁)R₁₂, -C(O)R₁₄, -C(O)OR₁₀ и -C(O)N(R₁₁)R₁₂. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где X₁, Х₂, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; и каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, -CF₃, -OR₁₀ и -N(R₁₁)R₁₂. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где X₁, Х₂, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; и каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF₃.

В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где X₁ представляет собой N; и Х₂, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где X₁ представляет собой N; и Х₂, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; и каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, -CF₃, -OR₁₀, -N(R₁₁)R₁₂, -C(O)R₁₄, -C(O)OR₁₀ и -C(O)N(R₁₁)R₁₂. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где X₁ представляет собой N; и Х₂, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; и каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, -CF₃, -OR₁₀ и -N(R₁₁)R₁₂. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где X₁ представляет собой N; и Х₂, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; и каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF₃.

В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х₂ представляет собой N; и X₁, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х₂ представляет собой N; и X₁, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; и каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, -CF₃, -OR₁₀, -N(R₁₁)R₁₂, -C(O)R₁₄, -C(O)OR₁₀ и -C(O)N(R₁₁)R₁₂. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х₂ представляет собой N; и X₁, Х₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; и каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C₁-C₆-алкила, -CF₃, -OR₁₀ и -N(R₁₁)R₁₂. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х₂ представляет собой N; и X₁, X₃ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; и каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF₃.

В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х₃ представляет собой N; и X₁, Х₂ и Х₄ каждый представляет собой CR₁. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х₃ представляет собой N; и X₁, Х₂ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; и каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, -CF₃, -OR₁₀, -N(R₁₁)R₁₂, -C(O)R₁₄, -C(O)OR₁₀ и -C(O)N(R₁₁)R₁₂. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х₃ представляет собой N; и X₁, Х₂ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; и каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, -CF₃, -OR₁₀ и -N(R₁₁)R₁₂. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х₃ представляет собой N; и X₁, Х₂ и Х₄ каждый представляет собой CR₁; и каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF₃.

В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х₄ представляет собой N; и X₁, Х₂ и Х₃ каждый представляет собой CR₁. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х₄ представляет собой N; и X₁, X₂ и Х₃ каждый представляет собой CR₁; и каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, -CF₃, -OR₁₀, -N(R₁₁)R₁₂, -C(O)R₁₄, -C(O)OR₁₀ и -C(O)N(R₁₁)R₁₂. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х₄ представляет собой N; и X₁, X₂ и Х₃4 каждый представляет собой CR₁; и каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, -CF₃, -OR₁₀ и -N(R₁₁)R₁₂. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Х₄ представляет собой N; и X₁, X₂ и Х₃ каждый представляет собой CR₁; и каждый R₁ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и -CF₃.

В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где n равно 3 и каждый R₂ независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, -OR₂₀ и -N(R₂₁)R₂₂. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где n равно 3 и каждый R₂ независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C₁-С₆алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где n равно 2 и каждый R₂ независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, -OR₂₀ и -N(R₂₁)R₂₂. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где n равно 2 и каждый R₂ независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C₁-С₆алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где n равно 1 и каждый R₂ выбирается из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, -OR₂₀ и -N(R₂₁)R₂₂. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где n равно 1 и каждый R₂ выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C₁-С₆алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где n равно 0.

В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где R₃ выбирается из группы, состоящей из галогена и необязательно замещенного C₁-С₆алкила. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где R₃ представляет собой водород. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где R₃ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆алкил. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где R₃ представляет собой метил.

В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где представляет собой . В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где представляет собой .

В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -O-, -OCH₂- или -CH₂O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -ОСН₂-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -CH₂O-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -S-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -СН₂-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -N(R₄)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -N(H)-. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где Z представляет собой -N(CH₃)-.

В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где р равно 0. В другом варианте выполнения изобретение представляет собой соединение Формулы (I), где р равно 1.

В некоторых вариантах выполнения заявленное изобретение относится к соединению Формулы (I), которое имеет структуру Формулы (Ia), или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:

где:

выбирается

Z представляет собой -O-, -S-, -N(R₄)-, -СН₂-, -ОСН₂- или -CH₂O-;