СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА Российский патент 2019 года по МПК A61N5/10 A61B6/02 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкоурологии, и может найти применение при лечении злокачественных новообразований.

По статистическим данным различных авторов, в мире почечно-клеточный рак (ПКР) составляет 2-3% среди всех злокачественных новообразований взрослых. При этом заболеваемость и смертность неуклонно растет. Ежегодно диагностируется 208000 новых случаев ПКР и 102000 человек умирают от этого заболевания. За последние 65 лет интенсивность прироста составляет около 2% в год. В США, где наиболее широко распространены диагностические программы, опухоли почек находятся на втором месте среди всех злокачественных новообразований. В 2007 году там выявлено 51190 новых случаев ПКР, при этом 21890 человек умерли. В России ПКР составляет 4% среди всех новообразований. Темп прироста при этом составляет более 50% в год. На момент диагностики у 30% пациентов выявляются диссеминированные формы заболевания, еще у 30-50% больных отдаленные образования появляются после оперативного вмешательства. В связи с этим более чем половине больных требуется проведение системной лекарственной терапии.

В настоящее время для лечения больных диссеминированным ПКР используются различные варианты биотерапии, таргетная терапия и хирургическое лечение.

Хирургическое лечение применяется при наличии единичных метастазов в легких и опухоли, распространяющейся в пределах почечной паренхимы. Возможно проведение санитарной нефрэктомии, так как известны случаи самопроизвольного регресса метастазов в легких при удалении первичного опухолевого очага. Некоторые авторы при аналогичных условиях рекомендуют проведение сочетанной операции, включающей нефрэктомию и клювовидную резекцию легкого (СА Cancer J Clin. 1996; 46:284-302).

При наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах или при размерах опухоли более 7 сантиметров в диаметре хирургический способ лечения также применим, однако в этом случае он обычно сочетается с предварительной эмболизацией почечной артерии или высокодозной иммунотерапией рекомбинантным интерлейкином-2.

Эмболизация почечной артерии используется как один из вариантов малоинвазивного хирургического лечения больных диссеминированным ПКР, при которой происходит редукция кровотока в опухоли и, как следствие, активируются механизмы программированной клеточной гибели. Эмболизация используется, как правило, в сочетании с системной лекарственной терапией у больных с кровотечением при отсутствии технической возможности проведения нефрэктомии, или как первый этап лечения в качестве циторедуктивной процедуры (Scand. J. Urol. Nephrol. 33:162-170.1999).

Как правило, хирургический метод лечения у больных диссеминированным ПКР используется в большинстве случаев как вспомогательный, в сочетании с системной биотерапией или таргетной терапией. Достоинством такого метода является возможность наиболее полного удаления опухолевой массы. Существенными недостатками являются, во-первых, отсутствие, в ряде случаев, технической возможности проведения операции вследствие прорастания опухоли в окружающие ткани, во-вторых, возможность интенсификации процессов прогрессирования отдаленных метастазов вследствие операционного стресса.

Известен способ лечения диссеминированного ПКР, описанный в Патенте RU 2397777 (C1 А61К 38/21, А61Р 35/00), который использован авторами при лечении диссеминированных форм ПКР и заключается в том, что больным вводят внутримышечно реаферон, начиная с 1 млн. ЕД под контролем динамики температуры тела и содержания лимфоцитов в лейкоцитарной формуле крови. Дозу реаферона повышают на 1 млн. ЕД при каждом последующем через 1-2 дня введении до тех пор, пока температура тела не поднимется до 37,5-38 градусов по Цельсию и будет удерживаться в течение 2-3 часов после введения реаферона, а содержание лимфоцитов в лейкоцитарной формуле крови через сутки после введения будет в пределах 21-33%. Использование изобретения, по заключению авторов, позволяет уменьшить размеры метастазов при монотерапии реафероном за счет подбора оптимальной дозы его в зависимости от ответной адаптивной реакции организма, а также уменьшить количество побочных реакций и осложнений.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения диссеминированного ПКР по патенту RU 2179859, C1 А61К 38/00, взятый нами в качестве прототипа. Он заключается в том, что пациенту с ПКР после установления стадии заболевания во время ангиографического исследования вводят в почечную артерию интерферон-альфа и 5-фторурацил с одновременной эмболизацией ее, а через 2-3 дня проводят курс иммунотерапии интерлейкином-2, чередуя его с внутримышечным введением рекомбинантного интерферона-альфа. В последующем проводят обследование пациента каждые 3 месяца и при наличии признаков прогрессирования заболевания или реканализации почечной артерии курс лечения повторяют. При уменьшении размеров опухолевого узла и регрессе метастазов проводят нефрэктомию. Способ обеспечивает удлинение ремиссии и длительности безрецидивного периода, а в ряде случаев - достижения регресса метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Известно, что ПКР резистентен к лучевому воздействию, поэтому считается, что лучевая терапия (ЛТ) играет небольшую роль в радикальном лечении этого заболевания, и она используется в настоящее время как вспомогательный паллиативный метод у больных с костными поражениями для уменьшения болевого синдрома и улучшения качества оставшейся жизни. При этом, учитывая поставленную симптоматическую цель, как правило, на область метастазов, согласно клинических рекомендаций Европейского Общества Медицинской онкологии (ESMO), при дистанционной ЛТ может быть использована доза излучения в 30-40 Гр. обычного фракционирования. Однако, учитывая радиорезистентность ПКР, ожидаемый период ремиссии при этом в лучшем случае обычно не превышает 1 года.

Такой традиционный подход, на наш взгляд, далеко не всегда оправдан, так как обычно ничто не мешает радиологу провести облучение в более «радикальной» очаговой дозе.

Диссеминированный ПКР включает наличие метастазов в различных органах и тканях, однако нам не удалось найти способа лечения, в котором бы описывался алгоритм лечения диссеминированного ПКР без метастазов в костях, который бы включал ЛТ.

Лечению таких больных и посвящено настоящее изобретение.

Технический результат настоящего изобретения состоит в достижении длительной стабилизации опухолевого процесса у больных с диссеминированным по лимфатическим узлам ПКР за счет использования дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) в нетрадиционно большой курсовой суммарной очаговой дозе (СОД).

Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения диссеминированного почечно-клеточного рака, включающем ангиографическое исследование с введением в почечную артерию химиопрепарата и одновременную эмболизацию ее с последующим выполнением нефрэктомии, согласно изобретению, после нефрэктомии на фоне химиотерапии проводят дистанционную лучевую терапию на область пораженных метастазами лимфатических узлов в режиме среднего фракционирования в разовой очаговой дозе 3 Гр ежедневно до изоэффективной суммарной очаговой дозы 60-68 Гр.

К использованию нетрадиционно большой СОД при проведении ЛТ в отличие от общепринятых в клинической практике нас побудило клиническое наблюдение за больным с диссеминированным ПКР с достижением продолжительности его жизни в течение 6 лет, описанное нами (Метелев В.В., Жаринов Г.М. Возможности лучевой терапии при лечении рецидивов почечно-клеточного рака) в журнале Вопросы онкологии. - 2008. - Т. 54. - №6. - С. 775-777.

Пациент 1950 г. рождения поступил в ЦНИРРИ (в настоящее время РНЦРХТ) 14.04.2003 г. из Калининграда, где в октябре 2002 года у него была выявлена опухоль правой почки, по поводу чего 20.11.2002 г.произведена нефрэктомия справа (гистологическое заключение: светлоклеточный гипернефроидный рак с выраженным фиброзом стромы). Во время операции были выявлены метастазы в парааортальные и левые надключичные лимфатические узлы. В ЦНИРРИ при обследовании на компьютерных томограммах подтверждена лимфоаденопатия заднего средостения и забрюшинных лимфатических узлов (с максимальными размерами конгломератов лимфоузлов до 7 см), в которых были выявлены комплексы почечно-клеточного рака.

В стационаре с 21.04. по 09.06.2003 г. на фоне химиотерапии 5-фторурацилом (500 мг 1 раз в неделю) проведен паллиативный курс ЛТ на область ложа правой почки, конгломератов нижних внутригрудных, парааортальных и левых надключичных лимфатических узлов. Проведена дистанционная ЛТ в разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр ежедневно, подведены СОД: на ложе правой почки - 34 Гр, на конгломераты парааортальных и нижних внутригрудных лимфатических узлов - 66 Гр. Параллельно на область метастазов в левые надключичные лимфатические узлы в РОД 4-5 Гр ежедневно подводилась физическая СОД 44 Гр, что изоэффективно 65-66 Гр традиционного фракционирования. Лечение больной перенес относительно удовлетворительно, с положительной непосредственной динамикой со стороны увеличенных лимфатических узлов по данным ультразвукового исследования. При последующем наблюдении был диагностирован полный регресс всех лимфоузлов в зонах облучения, что подтверждено последними данными компьютерной томографии от 17.02.2008 г. За время наблюдения за больным по 2009 г (6 лет от начала лечения) данных за рецидив новообразования не было.

При этом в мае 2005 года больной обращался к онкологу по месту жительства в Областной онкологический диспансер г. Калининграда по поводу опухолевого образования на коже спинки носа. 14.05.2005 г. произведена операция - иссечение образования кожи носа с гистологическим исследованием (без опухолевых элементов). Образование рецидивировало, по поводу чего было произведено еще две операции (26.07.2005 г. и 13.09.2005 г.). Гистологическое заключение от 23.09.2005 г.: высокодифференцированный плоскоклеточный ороговевающий рак, рост опухоли по операционному краю. 21.11.2005 г. по поводу очередного рецидива произведена четвертая операция в Калининградском онкодиспансере, после чего он вновь был направлен в ЦНИРРИ для послеоперационного курса ЛТ. В стационаре ЦНИРРИ с 01.12. по 23.12.2005 г. проведено послеоперационное облучение области ложа опухоли кожи спинки носа - в РОД 3-4 Гр ежедневно была подведена СОД физическая 52 Гр, что изоэффективно 66 Гр обычного фракционирования.

За весь период наблюдения за больным по 2009 г (6 лет от начала лечения) данных за рецидив (диссеминацию) опухолевого процесса не было. Далее связь с больным была прервана.

Получение этого неожиданного положительного эффекта с продолжительностью жизни 6 лет у больного с диссеминированным ПКР мы связали с применением при его лечении нетрадиционно высокой СОД, использование которой и до настоящего времени неизвестно для этой категории больных. Это побудило нас продолжить применение таких доз ЛТ у других больных, в первую очередь молодых соматически сохранных, и, получив аналогичный положительный эффект, мы расширили контингент больных, число которых к настоящему времени составляет более 20 человек.

Конечно, получив первые ошеломляющие результаты, нам хотелось поделиться ими с лечащими врачами и мы докладывали о них в разных городах РФ в виде общения при проведении круглых столов и устных сообщений, которые зафиксированы в тезисах, а именно, Тюмени «Тюменский медицинский журнал», 2011 г., Смоленске, Повышение эффективности комплексного лечения больных злокачественными новообразованиями, «Межрегиональный сборник научных трудов», 2015 г., а также в Москве, «Онкоурология» 2011 г., Материалы VII научно-практической конференции с международным участием и специализированная выставка «Лучевая диагностика и научно-технический прогресс в урологии», 2011 г., Материалы XVI Российского онкологического конгресса, 2012 г., III Международный медицинский конгресс «Здравоохранение РФ, стран СНГ и Европы», 2013 г.

У слушателей это сообщение (мы докладывали о результатах лечения первых 2-х больных с использованием интенсивных СОД ЛТ в различных вариантах) вызывало немалый интерес, но до настоящего времени мы не встретили публикаций об использовании такой методики другими радиологами.

К настоящему времени мы накопили опыт лечения более 20 человек с диссеминированным ПКР. На основе изучения и анализа лучших результатов, приводящих к наиболее длительной продолжительности жизни таких больных, мы определили оптимальные значения суммарной курсовой очаговой дозы ЛТ с целью рекомендации оптимальной тактики лечения больных с диссеминированным в лимфатические узлы раком почки.

Результаты полученных нами наблюдений послужили основанием для того, чтобы сделать вывод о возможности и целесообразности применения такого способа в широкой медицинской практике и представить его в качестве настоящего изобретения.

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1.

Пациент, 27.01.1959 г. рождения, поступил в ЦНИРРИ (в настоящее время РНЦРХТ) 03.05.2005 г. с диагнозом: новообразование правой почки, стадия T2NXM0.

Из анамнеза: в городской больнице №26 на КТ брюшной полости была выявлена опухоль нижнего полюса правой почки размером 7×4×4,6 см с регионарной лимфоаденопатией справа с подозрением на распад в лимфатических узлах, по поводу которой 28.02.2005 г. была выполнена химиоэмболизация правой почки (с 30 мг доксорубицина).

В клинике ЦНИРРИ на основании данных дообследования (КТ органов грудной и брюшной полости, остеосцинтиграфия) и биопсии образования правой почки (13.05.2005 г.) под УЗИ-контролем (гистологическое заключение: почечно-клеточный рак) диагноз подтвержден и 31.05.2005 г. произведена нефрэктомия справа (гистологическое заключение: почечно-клеточный рак почки с метастазами в лимфатические узлы (интраоперационная биопсия). Установлена стадия pT2N2M0. С 22.06. по 13.07.2005 г., на фоне химиотерапии 5-фторурацилом (500 мг 1 раз в неделю) проведен послеоперационный курс дистанционной ЛТ. На область ложа правой почки и парааортальные лимфатические узлы, в РОД 3 Гр ежедневно, были подведены СОД: на ложе правой почки и левые парааортальные лимфатические узлы физическая СОД 27 Гр, что изоэффективно 34 Гр обычного фракционирования, на метастатически пораженные парааортальные лимфатические узлы справа - СОД физическая 48 Гр, что изоэффективно 60 Гр традиционного фракционирования. Лечение больной перенес относительно удовлетворительно, с положительной непосредственной динамикой со стороны увеличенных лимфатических узлов по данным ультразвукового исследования. При последующем наблюдении был диагностирован полный регресс парааортальных лимфоузлов в зонах облучения, что подтверждено последними данными компьютерной томографии от 08.06.2010 г. За время наблюдения за больным с февраля 2005 г. по август 2010 г. (более 5 лет) данных за рецидив новообразования не было выявлено.

Больной скончался от инфаркта миокарда в августе 2010 г.

Пример 2.

Больной, 25.09.1948 г. рождения, поступил в РНЦРХТ 23.12.2008 г. по поводу опухоли левой почки T1N0M0. Диагноз установлен по данным КТ органов брюшной полости: в верхней трети левой почки определялось новообразование, размером 4,5×3,8×3,2 см, по поводу которого 14.01.2009 г. была выполнена химиоэмболизация левой почки (с 50 мг доксорубицина). При повторной госпитализации 23.03.2009 г. произведена нефрэктомия слева (гистологическое заключение: светлоклеточный почечно-клеточный рак). В ходе дальнейшего наблюдения на КТ органов брюшной полости в динамике от 03.09.2009 г., 16.03.2010 г., 21.09.2010 г. и 09.02.2011 г.при последнем исследовании выявлена отрицательная динамика - прогрессирование в виде увеличения размеров забрюшинных парааортальных и паракавальных лимфатических узлов до 19×32 мм, накапливающих контрастное вещество. На консилиуме врачей отделения КТ данная забрюшинная лимфоаденопатия была истрактована как специфическое прогрессирование ПКР без признаков местного рецидива. В связи с этим во время третьей госпитализации с 03.03. по 29.03.2011 г. на фоне химиотерапии 5-фторурацилом (500 мг 1 раз в неделю) проведен паллиативный курс дистанционной ЛТ. На область ложа левой почки и парааортальные лимфатические узлы, в РОД 3 Гр ежедневно, были подведены СОД: на ложе левой почки и правые парааортальные лимфатические узлы физическая СОД 27 Гр, что изоэффективно 34 Гр традиционного фракционирования, на метастатически пораженные парааортальные лимфатические узлы слева - СОД физическая 54 Гр, что изоэффективно 68 Гр обычного фракционирования. Лечение больной перенес относительно удовлетворительно с положительной непосредственной динамикой с уменьшением увеличенных лимфатических узлов, по данным ультразвукового исследования. В процессе последующего наблюдении был диагностирован полный регресс парааортальных лимфоузлов в зонах облучения, что подтверждено последними данными компьютерной томографии от 19.04.2017 г. Больной наблюдается по настоящее время без признаков местного или системного прогрессирования. Время наблюдения за больным с периода получения курса ДЛТ - более 6 лет.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение более 20 человек диссеминированным почечно-клеточным раком с метастазами в различные лимфатические узлы (преимущественно в парааортальные и паракавальные, реже - внутригрудные, внутритазовые, надключичные), причем почти у всех они появились в разные сроки после выполненной им нефрэктомии. ДЛТ проводилась в СОД 60-68 Гр. Продолжительность жизни составляла от 4-х до 7 лет, при этом часть больных продолжает наблюдаться.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд существенных преимуществ, основным из которых является достижение длительной стабилизации опухолевого процесса вплоть до полного излечения больного, что до настоящего времени не наблюдается ни в одном из известных способов лечения этой тяжелой категории больных.

Способ разработан в группе лучевой терапии онкоурологических заболеваний отдела клинической радиологии РНЦ РХТ и прошел к настоящему времени клиническую апробацию у более 20 больных с положительным результатом.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоурологии и радиологии, и может быть использовано для лечения почечно-клеточного рака (ПКР) с диссеминацией в лимфатические узлы. Осуществляют ангиографическое исследование с введением в почечную артерию химиопрепарата и одновременную эмболизацию ее с последующим выполнением нефрэктомии. После нефрэктомии на фоне химиотерапии проводят дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) в режиме среднего фракционирования в разовой очаговой дозе 3 Гр ежедневно на область ложа удаленной почки и парааортальные лимфатические узлы со стороны сохранной почки до суммарной очаговой дозы (СОД) 27 Гр, изоэффективной 34 Гр обычного фракционирования; а на метастатически пораженные парааортальные лимфатические узлы со стороны удаленной почки – до СОД 48-54 Гр, изоэффективной 60-68 Гр обычного фракционирования. Осуществляют химиотерапию 5-фторурацилом по 500 мг 1 раз в неделю. Способ обеспечивает достижение длительной стабилизации опухолевого процесса у больных с диссеминированным по лимфатическим узлам ПКР за счет использования ДЛТ в нетрадиционно большой курсовой СОД. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ лечения почечно-клеточного рака с диссеминацией в лимфатические узлы, включающий ангиографическое исследование с введением в почечную артерию химиопрепарата и одновременную эмболизацию ее с последующим выполнением нефрэктомии, отличающийся тем, что после нефрэктомии на фоне химиотерапии проводят дистанционную лучевую терапию в режиме среднего фракционирования в разовой очаговой дозе 3 Гр ежедневно на область ложа удаленной почки и парааортальные лимфатические узлы со стороны сохранной почки до суммарной очаговой дозы (СОД) 27 Гр, изоэффективной 34 Гр обычного фракционирования, а на метастатически пораженные парааортальные лимфатические узлы со стороны удаленной почки - до СОД 48-54 Гр, изоэффективной 60-68 Гр обычного фракционирования

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что химиотерапию осуществляют 5-фторурацилом (500 мг 1 раз в неделю).