Средство для лечения термических ожогов Российский патент 2019 года по МПК A61K36/16 A61K9/10 A61P17/02 

Изобретение относится к медицине и фармации и касается средств и композиций на основе растительного сырья, стимулирующих в поврежденной коже процессы регенерации и обладающих комплексными противовоспалительным, антибактериальным, регенерирующим, иммуномодулирующим и антиоксидантным эффектами, и может быть использовано в комбустиологии, дерматологии в качестве дополнительного средства лечения термических ожогов кожи.

Проблема термических ожогов является одной из наиболее актуальных в дерматологии и комбустиологии. Ее актуальность определяется сложностью патогенеза заболевания и лечения пострадавших при ожоговой болезни, а главное - высоким уровнем их летальности и инвалидизации. Характер течения и степень восстановления ран от термических ожогов зависят от повреждающих агентов (пар, кипяток, пламя, раскаленный металл и др.), степени ожога и фазы раневого процесса. Следует отметить, что инфекционный процесс, инициированный микрофлорой раны, продукты распада клеток и некротические ткани ограничивают репаративный потенциал поврежденной кожи. Проблема послеожоговой регенерации кожи имеет большое медико-социальное значение в связи со значительной распространенностью ожогового травматизма и его тяжелых последствий, сопровождающихся выраженными косметическими дефектами, что приводит к формированию психосоматических расстройств, снижению качества жизни больного и к социальной дезадаптации (Бутко Я.А. Ожоги кожных покровов: классификация и методы лечения [Электронный ресурс] / Я.А. Бутко, О.В. Ткачева // Провизор. - 2008. - №2; Аллергология и иммунология: национальное руководство / под ред. P.M. Хаитова, Н.И. Ильиной. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 640 с).

Для лечения термических ожогов кожи в последние годы предложено множество различных методов фармакотерапии (Сидельская У.Ю. Сравнительная характеристика способов лечения животных с термическими ожогами // Международный научно-исследовательский журнал. - 2017. - №8-2 (62). - С. 30-34; Алексеев А.А., Бобровников А.Э. Местное консервативное лечение ожогов. Рекомендации для врачей. - М.: Медицинское информационное агентство, 2015. - 142 с.), в том числе с применением гормональных топических средств, длительное использование которых вызывает локальные и системные нарушения иммунитета, а также бактериальные осложнения, что в итоге способствует формированию затяжного течения патологического процесса. В состав многих мазей для консервативного лечения ожогов входят синтетические химические соединения, обладающие нежелательными побочными эффектами и аллергическими реакциями. В этой связи предлагается поиск и разработка эффективных лекарственных средств для коррекции дефектов кожи после термических ожогов, характеризующихся высокой безопасностью.

В коррекции многих патологических процессов кожи, в том числе и развивающихся на фоне ожоговых поражений, эффективное применение находят препараты из натуральных компонентов на основе растительного сырья, обладающие противовоспалительной, иммуномодулирующей, регенерирующей, антибактериальной и антиоксидантной видами активности.

В настоящее время известны фитокомпозиции, обладающие антисептическими и противовоспалительными эффектами (RU 2245717 от 10.02.2005; RU 2240780 от 27.11.2004; RU 2195299 от 27.12.2002); регенерирующим и ранозаживляющим действием (RU 2495671 от 20.10.2013; RU 2469704 от 20.12.2012; RU 2317098 от 20.02.2008). Для коррекции ожоговых поражений кожи также имеются композиции растительного происхождения (RU 2325175 от 27.05.2011; RU 2209074 от 27.07.2003; RU 2240780 от 27.11.2004; KZ 11695 А от 15.07.2007; RU 2110272 от 10.05.1998; RU 2070054 от 10.12.1996; RU 1836096 от 23.08.1993). Общим недостатком таких средств является наличие комплекса растительных экстрактов разного рода, что может инициировать аллергический ответ. Кроме того, к недостаткам относится присутствие в их рецептуре компонентов, вызывающих побочные эффекты. Так, например, в составе, выполненном по документу RU 2240780 от 27.11.2004, содержатся вазелин и ланолин - общеизвестные потенциальные аллергены, одновременно увеличивающие липкость композиции и ухудшающие снабжение кожи кислородом. Присутствие вазелина и ланолина часто провоцирует раздражение кожи и слизистых оболочек (вазелиномы), закупорку пор. Кроме того, в рецептуре средства для лечения термических поражений кожи, трофических язв, пролежней и длительно незаживающих ран (RU 2110272 от 10.05.1998) имеет место минеральная составляющая, затрудняющая получение гелеобразной массы с оптимальными пластичными свойствами, такими как намазываемость, условная вязкость, коллоидная и термическая стабильность. Насыщенность минералами неминуемо приведет к возникновению сухости кожи и это, в свою очередь, потребует дополнительной коррекции. Масло полифитовое, входящее в состав формы по документу KZ 11695 А от 15.07.2007, требует особых условий хранения, ограничивает срок годности данного препарата и пролонгированное использование препарата.

Сложный патогенез ожоговой раны определяется системной ответной реакцией организма на травму, результатом которой является нарушение периферического кровообращения, дисфункция локального кровотока, усугубляющих течение ожоговой раны. Среди средств коррекции нарушения кровообращения, отличающихся эффективным полифункциональным влиянием на организм, наибольший интерес вызывает растение Гинкго билоба. Спектр фармакологических свойств Гинкго билоба определен комплексом биологически активных веществ: гликозиды флавонов (кверцетин, кемпферол, антоцианидины), дитерпены (гинкголиды А, В, С, J, М), сесквитерпены (билобалиды А, билобаноны), макроэлементы (Са, Р, К), фитостероиды, ферменты, полисахариды, органические кислоты (линоленовая, шикимовая), аминокислоты (тимин, аспарагин) и др. В основе фармакологического действия экстракта листьев Гинкго билоба лежит его способность нормализовать периферическое кровообращение, укреплять стенки сосудов, повышая эластичность сосудистой стенки. Кроме того, экстракт листьев Гинкго билоба ингибирует процессы свободно-радикального окисления, которые являются важным элементом повреждения тканей при ишемии и гипоксии. Благодаря антиокси-дантным свойствам препараты на основе экстракта Гинкго билоба влияют на образование вазоактивных медиаторов и медиаторов воспаления, что обусловливает их способность оказывать противовоспалительное действие. Биологически активные вещества экстракта Гинкго билоба активизируют метаболические процессы в тканях, оптимизируя энергетический обмен. Имеющиеся в составе растения терпены, наряду с противовоспалительным действием, оказывают и противоаллергический эффект, уменьшая симптомы раздражения. Данный факт определяет иммуномодулирующее влияние растения Гинкго билоба при патологических процессах, сопровождающихся нарушениями иммунной системы. Кроме того, экстракт Гинкго билоба проявляет эффект, стимулирующий репарацию поврежденных тканей, что позволяет включить его в ассортимент ранозаживляющих средств.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является дерматологическая композиция на основе экстракта Гинкго билоба (RU 2361601 от 20.07. 2009), в состав которой входят: терпены Гинкго билоба (Ginkgo biloba); флороглюцинолы в чистом виде или их смесь, экстрагированные из хмеля обыкновенного (Humulus lupulus), из зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) и из видов мирта (Mirtus); липофильный экстракт из японского перца (Zanthoxylum bungeanum) или эхинацеи узколистной (Echinacea angustifolia). Композиция проявляет благоприятное воздействие на кожу и обладает противовоспалительным, антибактериальным, противогрибковым и противозудным действием. Несмотря на эффективность указанного средства, основным его недостатком является то, что композиция не предназначена для коррекции ожоговых поражений кожи. Сложный состав композиции из разного рода растений и полученных на их основе растительных экстрактов может само по себе спровоцировать раздражающий эффект, инициировать выраженный аллергический ответ, замедлить естественный процесс регенерации кожных покровов. Содержащийся липо-фильный экстракт из Zanthoxylum bungeanum или Echinacea angustifolia, обогащенный изобутиламидами, выступающими в качестве местных обезболивающих средств, ингибирует локальную нервную проводимость, что может привести к дисбалансу нейрорегуляторных механизмов репарации поврежденного участка кожи. Кроме того, сложность технологии изготовления композиции и необходимость использования дорогостоящего аппаратурного оформления процесса, сезонная и климатическая зависимость сбора необходимых для экстрагирования растений, определенные трудности биотехнологического процесса, диктуют значительные экономические затраты производства указанного средства.

Техническим результатом настоящего изобретения является расширение арсенала доступных в экономическом плане, удобных для практического применения препаратов на основе сухого экстракта листьев Гинкго билоба, корригирующих деструктивные преобразования в коже, инициирующих репаративные процессы и ускоряющих заживление пораженных тканей при ожоговых травмах. Техническим результатом изобретения также является получение лечебно-косметической композиции с оптимальными технологическими и биофармацевтическими свойствами, а именно однородностью, хорошей намазываемостью, оптимальной условной вязкостью, коллоидной и термической стабильностью, тиксотропностью, допустимой массовой долей общей щелочи, оптимальным водородным показателем, а также пролонгированностью сроков хранения.

Использование сухого экстракта листьев Гинкго билоба в заявляемом средстве обусловлено его низким раздражающим эффектом на покровные ткани, а также широким спектром фармакологической активности. Комбинация гелеобразующих компонентов заявляемой композиции позволяет не изменять ее первоначальную консистенцию (форму, вид) и сохранять тиксотропные свойства в течение длительного времени, что обеспечивает оптимальную скорость и полноту доставки биологически активных веществ экстракта Гинкго билоба в патологически измененную область кожи.

Для достижения цели изобретения, т.е. повышения качества и расширения спектра применения средства, в его состав введен в качестве основного действующего компонента сухой экстракт Гингко билоба; в качестве основообразующего компонента - гуаровая камедь и карбопол, консервирующего - экогард.

Гелевая форма является одной из традиционных форм для местного лечения ожогов, т.к. позволяет небольшими количествами препарата покрывать значительные площади поверхности. Более того, средство наносится на поврежденный участок безболезненно и не травмирует кожу, а также создает барьер для проникновения инфекции и обеспечивает теплообмен тканей с окружающей средой, не допуская «парникового эффекта». Применение определенных основообразующих компонентов основано не только на достижении положительных технологических характеристик применяемых вспомогательных компонентов, но и направлено на фармакологический синергизм всех используемых в составе средства ингредиентов.

Карбопол, являясь высокомолекулярным карбомером, обеспечивает при нанесении на кожу образование тончайшей гладкой защитной пленки, хорошо распределяется по патологически измененной поверхности, обеспечивает пролонгированное действие, полное и равномерное высвобождение активных веществ, при этом не вступает во взаимодействие с другими компонентами и с кожей; не оказывает токсических, тератогенных и мутагенных свойств; не всасывается в кровоток и не накапливается в тканях. Использование гуаровой камеди позволяет наряду с оптимальными технологическими свойствами ускорить процессы восстановления ткани за счет повышенного содержания галактозы, участвующей в синтезе коллагена, а также высокого содержания жирных кислот, обеспечивающих восстановление липидного барьера и оптимизацию его проницаемости, что способствует лучшему проникновению активных компонентов косметики. Также важным преимуществом гуаровой камеди является ее способность абсорбировать токсические вещества, образующиеся в коже в момент повреждения и дальнейшего распада тканевых компонентов. Следует отметить, что комбинация карбомера с гуаровой камедью позволяет получить композицию с оптимальными технологическими свойствами, от которых напрямую зависит полноценность фармакологической активности средства. В качестве консерванта для предлагаемого средства выбран экогард, обладающий мощным противомикробным действием, выгодно отличающийся от многих консервантов способностью восстанавливать водный баланс кожных покровов.

В доступных источниках научно-технической и патентной литературы сведений о противоожоговой композиции, содержащей сухой экстракт листьев Гинкго билоба в сочетании с гуаровой камедью, карбопола и экогардом, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна». При проверке патентоспособности заявленного изобретения установлено соответствие его условиям промышленной применимости, поскольку достигается высокое качество и эффективность полученного средства. Установлено также соответствие изобретения условиям изобретательского уровня, поскольку заявленное средство отличается от аналога внесением в качестве основного действующего компонента сухого экстракта Гингко Билоба, в качестве основообразующего компонента - гуаровой камеди и карбопола, а также введением экогарда.

В условиях эксперимента была разработана и апробирована лечебно-косметическая композиция с оптимальными технологическими и биофармацевтическими свойствами, а именно однородностью структуры, хорошей намазываемостью, оптимальной условной вязкостью, коллоидной и термической стабильностью, тиксотропностью, допустимой массовой долей общей щелочи, оптимальным водородным показателем, а также пролонгированностью сроков хранения.

Экспериментально доказана эффективность применения заявляемого средства в терапии ожоговой травмы, а именно в лечении термических ожогов кожи у лабораторных животных. Местное применение средства на основе сухого экстракта листьев Гинкго билоба, выполненного в виде геля, методом ежедневных аппликаций приводило к нормализации микроциркуляции и трофики в поверхностных слоях кожи, коррекции деструктивных преобразований в коже, стимуляции репаративных процессов и ускорению сроков заживления пораженных тканей.

Заявленная композиция может быть получена следующим образом: сухой экстракт листьев Гинкго билоба, предварительно растворенный в воде дистиллированной в объеме, рассчитанном с учетом веса всех компонентов средства, смешивается с гуаровой камедью до однородности; после набухания последней через 15 минут вводится карбопол; по достижении требуемой консистенции добавляется экогард.

Сущность заявляемого изобретения поясняется на следующих примерах, показывающих достижение технического результата.

Пример 1. Получено средство для лечения ожогов кожи на основе сухого экстракта листьев Гинкго билоба, выполненное в виде геля, где: экстракт листьев Гинкго билоба сухой 1,0 мас. %; камедь гуаровая 0,5 мас. %; карбопол 5,0 мас. %; экогард 1,0 мас. %; вода дистиллированная - остальное.

Прототип представляет собой однородную массу с удовлетворительной намазываемостью (скорость сдвига 159 с-1); массовая доля общей щелочи в расчете на КОН 0,61%; водородный показатель в пределах 4,7; условная вязкость 6813 сПз; коллоидно стабильна (не имела признаков расслоения) и термически нестабильна (имела признаки расслоения); тиксотропна (наличие петли гистерезиса); срок годности составил 1 год 8 месяцев.

Полученное средство представляло собой вязкую однородную массу с хорошей намазываемостью (скорость сдвига 198 с-1); массовой долей общей щелочи в расчете на КОН - 0,23%; водородным показателем в пределах 6,7; условной вязкостью 6432 сПз; коллоидно и термически стабильно (не имело признаков расслоения) и тиксотропно (наличие петли гистерезиса); срок годности составил 2 года 1 месяц.

Пример 2. Получено средство для лечения ожогов кожи на основе сухого экстракта листьев Гинкго билоба, выполненное в виде геля, где: экстракт листьев Гинкго билоба сухой 2,0 мас. %; камедь гуаровая 1,0 мас. %; карбопол 8,0 мас. %; экогард 2,0 мас. %; вода дистиллированная - остальное.

Прототип представляет собой однородную массу с удовлетворительной намазываемостью (скорость сдвига 159 с-1); массовая доля общей щелочи в расчете на КОН 0,61%; водородный показатель в пределах 4,7; условная вязкость 6813 сПз; коллоидно стабильна (не имела признаков расслоения) и термически нестабильна (имела признаки расслоения); тиксотропна (наличие петли гистерезиса); срок годности составил 1 год 8 месяцев.

Полученное средство представляло собой вязкую однородную массу с хорошей намазываемостью (скорость сдвига 196 с-1); массовой долей общей щелочи в расчете на КОН - 0,42%; водородным показателем в пределах 6,8; условной вязкостью 6638 сПз; коллоидно и термически стабильно (не имела признаков расслоения) и тиксотропно (наличие петли гистерезиса); срок годности составил 2 года 2 месяца.

Пример 3. Экспериментально доказана эффективность применения заявляемого средства, включающего сухой экстракт листьев Гинкго билоба с применением вспомогательных компонентов (гуаровая камедь, карбопол и экогард), выполненного в виде геля согласно примерам 1 и 2, в ожоговой терапии, а именно в лечении термических ожогов кожи у лабораторных животных. Оценка эффективности применения проводилась на основании следующих критериев: уменьшение площади ожогового дефекта, ускорение сроков восстановления и эпителизации ожоговых ран кожи; сокращение сроков лечения.

Исследование проведено на 20 половозрелых беспородных крысах-самцах массой 200-250 г. Содержание животных и все экспериментальные манипуляции осуществляли в полном соответствии с Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. N 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики». Термический ожог у крыс моделировали с помощью нагретого до 100°С в течение 3 мин. в кипящей воде медного предмета диаметром 1,5 см под эфирным наркозом, в депилированной межлопаточной области спины, с экспозицией 5 секунд.

Животные были разделены на 2 группы: 1) контрольные животные, подвергшиеся термическому ожогу (раны регенерировали естественным путем); 2) опытные животные, подвергшиеся термическому ожогу, с аппликациями средства на основе сухого экстракта листьев Гинкго билоба (2 раза в день в течение 10 дней); животным опытной группы ежедневно, начиная со дня моделирования ожога кожи, производили обработку ран.

Эффективность применения заявляемого средства, включающего сухой экстракт листьев Гинкго билоба, оценивали визуально по характеру течения репаративного процесса, скорости эпителизации ран в дни измерений площади ран ожогового дефекта. Площадь раневой поверхности в ходе эксперимента определяли по методике, разработанной В.Я. Васюковым, Н.В. Проценко (1993). Площадь раневой поверхности соответствовала площади окружности: S=π⋅R²; где R - расстояние от центра раны до периферии. На рану накладывали прозрачную пленку, на которую маркером наносили ее контур. Определив площадь ран у экспериментальных животных, вычисляли процентное уменьшение площади (ПУП) ран от исходного размера (т.е. процент заживления раны).

Скорость эпителизации или процентное уменьшение площади раны (ΔS) в процессе лечения определяли по формуле Л.Н. Поповой (1942): ΔS=((S-S_n)/S*t)100; где: S - величина площади раны при первом измерении (см²), S_n - величина площади раны в день последующего измерения (см²), t - число суток между измерениями.

После моделирования термического ожога в межлопаточной области спины дефект кожи в виде воспалительного инфильтрата характеризовался некротическими изменениями, покрытыми струпом желтоватого цвета. В контрольной группе животных на 3 сутки эксперимента наблюдали видимое проявление патологических деструктивных процессов, медленное уменьшение размеров зоны раны и наличие струпа на поверхности ожога. В опытной группе животных уже на 3 сутки лечения аппликациями заявляемого средства на основе сухого экстракта листьев Гинкго билоба, морфологическая картина выражение отличалась от контрольной группы животных: наблюдалось частичное отторжение струпа, купирование воспалительных явлений, уменьшение размеров раны. На 5 сутки у 60% животных из этой группы отмечали следующие анатомические изменения: продолжалось отторжение струпа, воспалительный инфильтрат и некротический дефект тканей отсутствовали. На 7-9 сутки у некоторых крыс, получавших аппликации средства на основе сухого экстракта листьев Гинкго билоба, происходило легкое отторжение струпа, появление новообразованной кожи.

В контрольной группе животных к 10-м суткам эксперимента зона повреждения характеризовалась отсутствием эпителиальной выстилки и была покрыта струпом. Восстановление ожоговой травмы без лечения протекало по типу неполной репаративной регенерации с формированием рубцовой ткани. Однако у животных опытной группы в отдаленные периоды наблюдения - на 10 сутки наблюдались видимые структурные преобразования: полное отсутствие струпа, уменьшенный в 1,5 раза размер ожоговой раны, заметное заживление ожоговых ран у крыс (табл. 1, 2; фиг. 1, 2).

Применение заявляемого средства привело к купированию патологических процессов в ране, к коррекции деструктивных преобразований в коже, уменьшению площади ожоговых ран, стимуляции эпителизации репаративных процессов, ускорению сроков заживления пораженной кожи и, как следствие, сокращению сроков лечения.

Таким образом, достижением настоящего изобретения является получение средства, включающего сухой экстракт листьев Гинкго билоба с применением вспомогательных компонентов (гуаровая камедь, карбопол и экогард), выполненного в виде геля, характеризующегося оптимальными технологическими и биофармацевтическими характеристиками, а также способствующего уменьшению площади ожогового поражения, ускорению сроков восстановления и эпителизации ожоговых ран кожи.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения термических ожогов. Средство для лечения термических ожогов содержит сухой экстракт листьев Гинкго билоба, основообразующие компоненты в виде гуаровой камеди, карбопола, а также консервант экогард и воду дистиллированную. Вышеописанное средство эффективно для лечения термических ожогов. 2 ил., 2 табл., 3 пр.

Средство для лечения термических ожогов на основе экстракта листьев Гинкго билоба для наружного применения, отличающееся тем, что выполнено в виде геля для лечения термических ожогов кожи и содержит в своем составе сухой экстракт листьев Гинкго билоба, гуаровую камедь, карбопол, экогард и воду дистиллированную при следующем соотношении, мас. %:

Экстракт листьев Гинкго билоба сухой 1,0-2,0 Камедь гуаровая 0,5-1,0 Карбопол 5,0-8,0 Экогард 1,0-2,0 Вода дистиллированная остальное