ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖОГОВ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2008 года по МПК A61K9/06 A61K31/505 A61P17/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к мягким лекарственным средствам наружного применения (мази, гели, эмульсии, линименты), и может быть использовано для лечения термических, солнечных и химических ожогов у людей и животных.

Ожоги различной степени тяжести сопровождаются нарушением кислотно-щелочного равновесия и синтеза белков, совокупностью ферментных реакций распада сложных высокомолекулярных и биоорганических соединений, что приводит к некрозу тканей, эссудативным реакциям, образованию грануляционной ткани, бактериальной обсемененности ожоговой поверхности. Поиск средств, эффективных для лечения ран, вызванных ожогами, является актуальной проблемой современной медицины и фармакологии.

Известны различные мягкие лекарственные формы ранозаживляющих средств, позволяющих проводить лечение ожогов.

Так, известны препараты для лечения ожогов на основе активного вещества метилурацила, обладающего регенеративной активностью. Мазь «Метилурацил» для местного и наружного применения (см. регистр лекарственных средств России), содержит 10 г метилурацила и мазевую основу (вазелин медицинский, ланолин водный) до 100 г. Известна также противомикробная мазь для наружного применения «Левомеколь», содержащая 4 г метилурацила, 0,75 г левомицетина и мазевую основу до 100 г. Несмотря на то, что метилурациловые мази остаются самым распространенным средством при лечении ожогов, они не свободны от ряда недостатков. Следует отметить такие недостатки метилурацила, как отсутствие антимикробной активности, что диктует необходимость введения антимикробных компонентов; при смешении с раневым секретом происходит инактивация препарата; при стерилизации препарат теряет свою лечебную активность и превращается в плацебо. Кроме того, вазелино-ланолиновая основа препятствует нормальному газообмену, что снижает ранозаживляющую активность метилурацила.

Известны также лекарственные средства для лечения ожогов, выполненные в форме гелей, отличающиеся использованием различных активных веществ и гелеобразующих компонентов.

Так, например, известен состав для лечения ожогов у детей (см. патент РФ №2209074, публ. 2003 г.), включающий биологически активный компонент препарата Актовегин в виде раствора для инъекций и гель Тизоль при следующем соотношении компонентов, мас.%: раствор актовегина для инъекций в пересчете на содержание активного компонента 0,2-0,3, Тизоль - до 100.

Состав для лечения ожогов готовят следующим образом. В реакторе, снабженном системой подогрева и механической мешалкой, подготавливают основу состава Тизоль - субстанцию и добавляют в него Актовегин в виде раствора для инъекций в ампулах из расчета получения заданной концентрации по актовегину от 0,2 до 0,3 мас.%. Полученный состав тщательно перемешивают до однородной среды, проводят контроль качества смеси и расфасовывают в стеклянную тару (темное стекло) по 10-50 грамм, закрывают и наклеивают этикетки.

Состав применяют для лечения ожогов у детей следующим образом. После первичного туалета ожоговой раны, включающего в себя покрытие и опорожнение эпидермальных пузырей, удаление остатков пораженного эпидермиса, очищение раны стерильными марлевыми тампонами, смоченными антисептиком, выполняют аппликацию предложенного состава - тизоля с актовегином. Недостатком состава является возникновение у некоторых больных аллергических реакций (крапивница, ощущение жара, повышение температуры, шок), что особенно необходимо учитывать при лечении детей.

Другим примером является ранозаживляющее средство (см. патент РФ №2259816, опубл. 2005 г.), включающее активное вещество мексидол (2-этил 6-метил 3-оксипиридина сукцинат), гелеобразователь и дистиллированную воду при следующем соотношении компонентов, мас.%: гелеобразователь 0,5-5,0, стабилизатор 0,01-0,8, консервант 0,01-1,0, мексидол 0,01-10,0, вода дистиллированная деионизированная - остальное. Ранозаживляющее средство готовят следующим образом. В специальный реактор помещают необходимое количество деионизированной дистиллированной воды, нагревают ее до 70°С и при постоянном перемешивании вводят гелеобразующую основу и стабилизатор. Далее, в отдельной емкости растворяют при перемешивании при комнатной температуре консервант, затем добавляют мексидол и перемешивают до полной прозрачности раствора. Полученные растворы смешивают, перемешивая в течение двух часов до полной прозрачности и однородности системы. Полученный гель охлаждают до комнатной температуры. Известное средство является высокоэффективным. Оно обладает выраженным ранозаживляющим действием в 1, 2 и 3 фазах раневого процесса. Быстро ликвидирует воспалительные процессы, уменьшает болезненность, отек, значительно улучшает состояние пораженных тканей, ускоряет репаративно-дегенеративные процессы и сроки эпителизации, обладает широким спектром действия. Недостатком известного ранозаживляющего средства является то, что мексидол, являясь антиоксидантом, проявляет лечебное действие только в первоначальный период нанесения лекарственного средства на поверхность раны. Чем интенсивнее воспалительные процессы, тем интенсивнее накапливаются продукты перекисного окисления липидов и, соответственно, быстрее расходуется Мексидол, при этом основная часть действующего вещества инактивируется в водной фазе за счет кислорода воздуха. Эти процессы усиливаются тем, что на поверхности кожи образуется мономолекулярная пленка, по сути являющаяся мембраной и усиливающая инактивацию мексидола. Кроме того, мексидол проявляет нестабильность в асептических условиях, т.е. после нарушения целостности промышленной упаковки активное вещество быстро инактивируется. Исходя из вышесказанного, препарат Мексидол является препаратом «скорой помощи»: его действие весьма эффективно, но носит кратковременный характер, что в терапии ожогов не рационально.

Известно также противоожоговое средство «Ксимедон» - N-(β-оксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримедон-2, пиримидиновое производное 3-го поколения, обладающее высокой регенеративной активностью (см. А.С. №1685454, опубл. 1991 г.). Ксимедон является эффективным средством лечения ожогов в силу своей высокой противовоспалительной и регенеративной активности. Лечебный эффект выражается в быстрейшем заживлении раневой поверхности, отпадении струпа на более ранних сроках, в улучшении морфологической и чисто химической картины повреждений кожи и восстановлении биохимических показателей, указывающих на нормализацию метаболических процессов. На основе этого средства создан ряд препаратов. Так, известно лекарственное средство для лечения ожогов (см. «Ксимедон в клинической практике», С.Г.Измайлов и др. Н.Новгород, изд-во НГМА, 2001 г., с.92), выполненное в виде двух лекарственных форм - мази и порошка. Мазь содержит в качестве действующего средства ксимедон (5-10 мас.%) и в качестве основообразующего средства вазелино-ланолиновую смесь (ланолин - 40-45, вазелин - остальное, до 100 мас.%). Порошок содержит ксимедон (5-10 мас.%) и тальк - остальное (до 100 мас.%). Все предлагаемые лекарственные формы готовят согласно общепринятым фармакопейным правилам. Средство обладает антибактериальной активностью, сокращает фазы гидратации и дегидратации раневого процесса, уменьшает срок лечения ран.

Известно также использование ксимедона в виде водного раствора, мази и порошка для лечения длительно не заживающих ран и трофических язв (см. патент РФ №2148989, публ. 2000 г.).

Заявителю неизвестна композиция на основе действующего вещества ксимедона, выполненная в форме геля, поэтому любое из описанных изобретений на основе действующего вещества ксимедона может быть принято за прототип. Заявителем за прототип выбрана композиция в форме мази, описанная выше (см. «Ксимедон в клинической практике», С.Г.Измайлов и др., Н.Новгород, изд-во НГМА, 2001 г., с.92). Прототипом для способа получения фармацевтической композиции заявителем выбран способ получения ранозаживляющего средства (см. патент РФ №2259816, опубл. 2005 г.), описанный выше.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании высокоэффективного регенерирующего, ранозаживляющего, улучшающего микроциркуляцию средства для лечения инфицированной ожоговой раны, выполненного в форме геля - лекарственной формы, действующей наиболее благоприятно при лечении ожогов, на основе активного вещества ксимедона (N-(β-оксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримедон-2) - пиримидинового производного 3-го поколения, обладающего высокой регенеративной активностью.

Для решения поставленной задачи предлагается группа изобретений, объединяющая варианты фармацевтической композиции для лечения ожогов на основе действующего вещества ксимедона, содержащая в качестве основообразующих средств гелеобразователь, влагоудерживающее средство и дистиллированную воду, и способы получения композиций.

Фармацевтическая композиция для лечения ожогов включает активное вещество N-(β-оксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримедон-2 (ксимедон) и основообразующие вещества, в которой, согласно изобретению, в качестве основообразующих средств она содержит гелеобразователь, представляющий собой натриевые соли биополимеров, влагоудерживающее средство, представляющее собой глицерин, в количестве не менее 20 мас.%, стабилизатор, консервант и дистиллированную воду.

В качестве гелеобразователя она может содержать натрий карбоксиметилцеллюлозу, натрия альгинаты или их смесь. При использовании в качестве гелеобразователя натрий карбоксиметилцеллюлозы композиция имеет следующий состав, мас.%:

Ксимедон1,0-10,0Натрий карбоксиметилцеллюлоза2,0-3,0Глицерин20,0-30,0Стабилизатор0,4-1,0Консервант1,0-2,0Вода дистиллированнаяостальное до 100

При использовании в качестве гелеобразователя натрия альгинатов композиция имеет следующий состав, мас.%:

Ксимедон1,0-10,0Натрия альгинаты4,0-6,0Глицерин20,0-30,0Стабилизатор0,4-1,0Консервант1,0-2,0Вода дистиллированнаяостальное до 100

При использовании в качестве гелеобразователя смеси натрий карбоксиметилцеллюлозы и натрия альгинатов композиция имеет следующий состав, мас.%:

Ксимедон1,0-10,0Натрий карбоксиметилцеллюлоза1,0-3,0Натрия альгинаты0,2-0,4Глицерин20,0-30,0Стабилизатор0,4-1,0Консервант1,0-2,0Вода дистиллированнаяостальное до 100

Фармацевтическая композиция для лечения ожогов, согласно второму варианту изобретения, дополнительно к активному веществу ксимедону содержит активное вещество нитрат серебра в количестве 0,1-0,2 мас.%.

Фармацевтическая композиция для лечения ожогов, согласно третьему варианту изобретения, дополнительно к активному веществу ксимедону содержит активные вещества нитрат серебра в количестве 0,1-0,2 мас.% и сульфацил натрия в количестве 0,5-1,0 мас.%.

Фармацевтическая композиция для лечения ожогов, согласно четвертому варианту изобретения, дополнительно к активному веществу ксимедону содержит активные вещества левомицетин в количестве 1,0-5,0 мас.% и янтарную кислоту в количестве 2,0-10,0 мас.%.

Также, согласно изобретению, указанный технический результат достигается вариантами способа получения фармацевтической композиции для лечения ожогов. Первый вариант способа позволяет получить первые три варианта фармацевтических композиций и заключается в том, что в реакторе с водяной рубашкой в смеси дистиллированной воды и влагоудерживающего средства, нагретой до температуры 50-60°С растворяют при перемешивании гелеобразователь до образования однородной гомогенной массы, после чего в реактор вводят консервант и стабилизатор, часть полученной основы добавляют к рассчитанному количеству одного или нескольких активных веществ, предварительно растертых на коллоидной мельнице, и смешивают их до однородной массы, которую затем возвращают в реактор и перемешивают с оставшейся частью основы до образования однородной массы.

Второй вариант способа позволяет получить четвертый вариант фармацевтической композиции для лечения ожогов и заключается в том, что при дополнительном включении в любую из четырех композиций активных веществ левомицетина в количестве 1,0-5,0 мас.% и янтарной кислоты в количестве 2,0-10,0 мас.%, их растворяют в нагретой до 70°С воде в другом реакторе с водяной рубашкой, и затем смешивают полученный раствор с частью основы, содержащей ксимедон.

Сущность предложенного изобретения заключается в том, что на основе известного для лечения ожогов средства - ксимедона создан ряд композиций в виде новой лекарственной формы - геля, наиболее благоприятной формы для лечения ожогов. Технический результат в данном изобретении достигается не только использованием основного активного вещества ксимедона, но и синергизмом и пролонгированным действием его компонентов.

Ксимедон по своей химической природе является органическим основанием. В водной среде за счет лактим-лактамной таутомерии происходит образование более гидрофильных и ионных структур, способных кардинально изменить не только взаимодействие ксимедона с другими компонентами фармацевтической композиции, но и по разному влиять на процесс заживления ран.

Изменение гидрофильно-липофильного соотношения в молекуле ксимедона происходит под действием рН среды, наличия других действующих веществ или ионов металлов.

Принципиально важным являются адсорбционные свойства ксимедона по отношению к поверхности ожоговой раны из водной среды, поскольку они определяют проницаемость веществ в пораженные участки кожи. Существенным является как время адсорбции ксимедона, так и концентрация более активной формы ксимедона.

Одним из способов более эффективной доставки лекарственного вещества - ксимедона - является его захват структурированной сеткой ионизованных биополимеров в солевой форме (натриевых солей). В процессе сорбции ксимедона на полимерных цепях, содержащих ионы Na⁺ происходит образование более реакционно-способных ионизованных форм ксимедона в виде натриевых солей, обладающих более высокой проницаемостью в раневые ткани. За счет адгезии биополимеров с закрепленными комплексами ксимедона к ожоговой ране обеспечивается и пролонгированное действие активного вещества.

Для достижения этих эффектов в качестве гелеобразователя в изобретении предложены натриевые соли биополимеров - карбоксиметилцеллюлозы (Na - КМЦ) и альгиновой кислоты (альгинат натрия).

Na-КМЦ и альгинаты натрия известны как биосовместимые материалы из природных полисахаридов, обладающие рассасывающим действием и предотвращающие испарение экссудата. В основе способности этих материалов к рассасыванию лежит их водо- и плазморастворимость. Они гидрофильны, обладают высокой адсорбционной способностью (до 5000%), обуславливают хорошую адгезию к ране, не проявляют токсичности и раздражающего действия, имеют хорошие гемостатические свойства.

Альгинаты способствуют стимуляции грануляционному процессу в тканях и ее эпителизации.

Однако использование Na-КМЦ и альгината Na в качестве биосовместимых покрытий без водной основы не обеспечивают достижение хорошей механической прочности покрытия и устойчивости на ожоговой ране (Шаповалов С.Г. Современные раневые покрытия в комбустологии. «ФАРМин-декс-Практик». выпуск 8,2005, стр.38-46).

При введении их в водную или в вводно-глицериновую основу, Na-КМЦ и альгинат Na выполняют следующие функции:

- функцию дренирующих сорбентов. Эти вещества обеспечивают отток в повязку не только экссудата в ожоговой ране, но и микроорганизмов;

- функцию матрицы для доставки лекарственных веществ к ране, сокращая дозировку лекарственных веществ в десятки раз;

- функцию гелеобразователя и структурирующего компонента.

Согласно современным представлениям, образование геля происходит благодаря формированию зон слияния, или соединительных зон, между сегментами полимерной цепи с регулярно повторяющимися структурами в условиях, способствующих такой ассоциации цепей (Pilnic W., Rombouts F. Polysaccharides and food processing// Carbohydr. Res. 1985. V 142. P.93-105).

В альгинатных гелях соседние близлежащие полисахаридные цепи формируют зоны слияния за счет водородных мостиков между карбоксильными группами, а ассоциация цепей происходит вследствие образования множественных связей с положительно заряженными ионами или полярными лекарственными веществами небольших размеров, которые располагаются между молекулами альгината, подобно яйцам в упаковке («структура упаковки для яиц» - «egg - box structure» (Ю.С.Хотимченко, В.В.Ковалев, О.В.Савченко, О.А.Зиганшина. Физико-химические свойства, физиологическая активность и применение альгинатов - полисахаридов бурых водорослей. Биология моря. 2001, том 27, №3, с 151-162)). Кроме того, использование смеси натриевых солей биополимеров (Na-КМЦ и альгинатов натрия) усиливает пролонгированное действие ксимедона за счет формирования ячеистой структуры полимерных сеток, способных более прочно захватывать молекулы или ионные комплексы ксимедона. Совместно образованная структура позволяет при меньшей концентрации полимеров обеспечить необходимую вязкость композиции и является ловушкой для микроорганизмов.

Гелеобразователь присутствует в композиции в эффективном количестве. Количество, меньшее нижнего предела, не обеспечивает достаточной вязкости композиции, что не позволяет зафиксировать ее на ожоговой ране, количество, большее верхнего предела, вызывает технологические трудности при изготовлении композиции, а именно затруднено перемешивание раствора и фасовка готового продукта.

Пролонгированное действие композиции также усиливается при использовании в качестве влагоудерживающего вещества - глицерина. Использование глицерина обуславливает смягчение обожженных тканей, их набухание, что усиливает проницаемость ксимедона через раневую ткань. Глицерин в отличие от большинства влагоудерживающих средств, например мочевины, гликолей, является химически индифферентным веществом по отношению к ксимедону. Глицерин присутствует в композиции в количестве 20,0-30,0 мас.%. При его содержании менее 20,0 мас.% снижается способность состава удерживать влагу. При содержании более 30 мас.% влагоудерживающий эффект не увеличивается.

В качестве стабилизатора и консерванта используются традиционные в фармакопейной промышленности вещества. Например, в качестве стабилизатора использован нипагин, а в качестве консерванта - сорбат калия или сорбиновая кислота. Сорбиновая кислота эффективна в слабокислых средах (рН≤6,5), а сорбат калия в нейтральных и слабощелочных.

Второй вариант фармацевтической композиции дополнительно к ксимедону содержит активное вещество нитрат серебра. Известно действие нитрата серебра как бактерицидного, антисептического, вяжущего и прижигающего средства (Государственный реестр лекарственных средств). В полимерной матрице таких полисахаридов как Na-КМЦ, альгинаты натрия или их смеси в водной среде происходит восстановление ионов серебра до нуль-валентного состояния (коллоидного серебра), стабилизированного в матрице. Образование окисленных форм полисахаридов при восстановлении ионов серебра способствует дальнейшему процессу их восстановления.

В присутствии ксимедона нитрат серебра образует нерастворимые осадки. Эти соединения в полимерной матрице в присутствии окисленных форм полисахаридов и самих исходных полисахаридов также образуют кластеры наночастиц серебра. Таким образом, введение нитрата серебра в композицию с ксимедоном приводит к существенному изменению фармакологических свойств геля. Коллоидные наночастицы серебра проявляют более широкий спектр действия, в частности, кроме известных бактерицидных свойств, они используются как иммуномодуляторы, проявляют противовирусное действие в отношении вируса опсовакцины (См. Богданчикова Н.Е., Курбатов А.В., Третьяков В.В., Родионов П.П. «Активность препаратов коллоидного серебра в отношении вируса опсовакцины». Химико-фармацевтический журнал, 1992 г. №9-10, с.90.; Державин А.Е., Турчаников P.O., Озарянская Н.М. «Проблемы и перспективы клинического применения препаратов серебра (обзор литературы). Врачебное дело, 1987, №8, с.114-119) и др.

Сочетание ксимедона с ионами серебра, ионов серебра в полимерной матрице биополимеров, глицерина в геле позволяет усилить заживление ожоговых ран.

Третий вариант фармацевтической композиции дополнительно содержит нитрат серебра и сульфацила натрий. Введение в фармацевтическую композицию, содержащую ксимедон, гелеобразователь (Na-КМЦ, альгинаты натрия, либо смеси названных биополимеров), глицерин, воду, консерванты и стабилизаторы, нитрата серебра и водорастворимого препарата сульфацила-натрия из группы сульфаниламидных препаратов, позволяет не только расширить спектр антимикробного действия, но и обуславливает новые свойства композиции.

n-аминобензолсульфонилацетамид натрия гидрат (сульфацил-натрий) в водной среде на поверхности раны образует защитную мономолекулярную пленку сульфацила-серебра.

Сульфацил серебра обладает малой растворимостью, не взаимодействует с ксимедоном, глицерином и другими компонентами композиции с образованием новых веществ.

Доставка лекарственного вещества к ожоговой ране происходит в матрице полимеров. Сульфацил серебра захватывается либо трехмерной сетчатой структурой Na-КМЦ, либо вещество попадает в ячейки пространственной структуры альгинатов натрия.

Известны серебряные соли сульфамидных препаратов, такие как сульфазина серебряная соль, аргосульфан, сульфаргин и используемые для лечения ожоговых ран.

Препараты представляют собой мази и кремы:

1. 1%-я мазь - сульфазина серебряная соль - мазь «Сульфаргин», для лечения гнойных ран и ожогов;

2. Крем «Дермазин» - 1%-й сульфазина серебряная соль;

3. Крем «Аргосульфан» - 0,02%-й сульфатиазол серебра; состав: сульфатиазола серебряная соль - 20 мг, основа - до 1 г (жидкий парафин, цетостеариловый спирт, вазелин, натрия лаурилсульфат, глицерин, консерванты, вода).

Препараты серебряных солей сульфаниламидов являются антибактериальными препаратами для местного применения, способствующие заживлению ран от инфицирования, купируют боль и жжение в ране, сокращают время лечения и время подготовки раны к пересадке кожи, во многих случаях приводят к улучшению состояния, исключающему необходимость проведения трансплантации («Регистр лекарственных средств России - энциклопедия лекарств». Издание седьмое переработанное и дополненное, 2000; Машковский М.Д. «Лекарственные средства». В двух частях, ч.II. - 12-е издание переработанное и дополненное. - М.: Медицина, 1994.-688 с.).

Препараты обладают широким спектром бактериостатического действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Механизм противомикробного действия сульфаниламидных препаратов - угнетение роста и размножения микробов - связан с конкурентным антагонизмом с ПАБК (пара-аминобензойной кислоты) и угнетением дигидроптероатсинтеразы, что приводит к нарушению синтеза дигидрофолиевой кислоты и, в конечном итоге, ее активного метаболита - тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуринов и пиримидинов микробной клетки. Присутствующие в препарате ионы серебра усиливают в несколько десятков раз антибактериальное действие сульфаниламида - они тормозят рост и деление бактерий путем связывания с ДНК микробной клетки. Кроме того, ионы серебра ослабляет сенсибилизирующие свойства сульфаниламида.

Сульфацила-натрий в присутствии нитрата серебра, также обладает всем вышеупомянутым комплексом полезных свойств. В сочетании с ксимедоном, имеющим другой механизм воздействия на организм (т.е. фармакологически совместимым и неконкурентным), компонентами водной фармацевтической композиции (Na-КМЦ, альгинат натрия, глицерин, консерванты) сульфацила-натрий, его серебряная соль и ионы серебра проявляют более эффективное ранозаживляющее, иммуномодулирующее и ослабляют сенсибилизирующие свойства сульфаниламидов. Коме того, достоинством использования фармацевтической композиции, включающей в качестве действующих веществ ксимедон, сульфацила-натрий и нитрат серебра является высокая стабильность во времени водной гелевой формы и большая биодоступность всех компонентов композиции.

Четвертый вариант фармацевтической композиции дополнительно содержит активные вещества - левомицетин и янтарную кислоту. Введение в фармацевтическую композицию, содержащую ксимедон, гелеобразователь (Na-КМЦ, альгинаты натрия, либо смеси названных биополимеров), глицерин, воду, консерванты и стабилизаторы, левомицетина и янтарной кислоты позволяет не только расширить спектр антимикробного действия, но и обуславливает новые свойства композиции.

Левомицетин обладает противомикробным, антибактериальным (бактериостатическим) действием. Он эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий. Янтарная кислота положительно влияет на процессы оксигенации, стабилизирует структуру и функциональную активность митохондрий, является индуктором синтеза некоторых белков, влияет на ионный обмен в клетке. Янтарная кислота тормозит воспалительные процессы (нормализует содержание гистамина и серотонина), повышает микроциркуляцию в органах и тканях, усиливает действие других лекарств. Применение янтарной кислоты с другими препаратами позволяет получить более выраженный лечебный эффект.

Таким образом, введение левомицетина и янтарной кислоты в дополнение к активному веществу ксимедону позволяет получить высокоэффективное регенерирующее, ранозаживляющее, улучшающее микроциркуляцию средство, выполненное в форме геля, для лечения инфицированной ожоговой раны.

Активные вещества - ксимедон, нитрат серебра, сульфацил натрия, левомицетин и янтарная кислота присутствуют в фармацевтических композициях в эффективном количестве. Количество, менее указанного, не дает эффекта, количество, более указанного, нецелесообразно, так как увеличения эффекта не происходит.

В таблице 1 представлены примеры рецептур заявляемых вариантов фармацевтических композиций для лечения ожогов. Количество ингредиентов приведено на 100 мас.% композиции.

Пример 1. Состав композиции, мас.%:

Ксимедон - 1,0; Нитрат серебра - 0,13; Глицерин - 20,0; натрий карбоксиметилцеллюлоза - 2,0; стабилизатор (нипагин) - 0,4; консервант (сорбат калия) - 2,0; вода дистиллированная - остальное до 100.

Способ получения композиции. В реакторе с водяной рубашкой в смеси дистиллированной воды и глицерина, нагретой до температуры 50-60°С, растворяют при перемешивании гелеобразователь - натрий карбоксиметил-целлюлозу до образования однородной гомогенной массы, после чего в реактор вводят консервант - сорбат калия и стабилизатор - нипагин, часть полученной основы добавляют к рассчитанному количеству одного или нескольких активных веществ - ксимедона и нитрата серебра, предварительно растертых на коллоидной мельнице, и смешивают их до однородной массы, которую затем возвращают в реактор и перемешивают с оставшейся частью основы до образования однородной массы.

Примеры 2-4, 7-10, 12-14 осуществляют в соответствии с описанным в примере 1 способом. Состав композиций - см. таблицу 1.

Пример 5. Состав композиции, мас.%:

Ксимедон - 5,0; левомицетин - 1,0; янтарная кислота - 2,7; глицерин - 30,0; натрий карбоксиметилцеллюлоза - 2,0; стабилизатор (нипагин) - 1,0; консервант (сорбиновая кислота) - 0,2; вода дистиллированная - остальное до 100.

Способ получения композиции. В реакторе с водяной рубашкой в смеси дистиллированной воды и глицерина, нагретой до температуры 50-60°С, растворяют при перемешивании гелеобразователь - натрий карбоксиметилцеллюлозу до образования однородной гомогенной массы, после чего в реактор вводят консервант (сорбиновую кислоту) и стабилизатор (нипагин), одновременно во втором реакторе с водяной рубашкой в нагретой до 70°С воде растворяют активные вещества - левомицетин и янтарную кислоту, часть основы из первого реактора и полученный раствор из второго реактора добавляют к рассчитанному количеству ксимедона, предварительно растертого на коллоидной мельнице, и смешивают их до однородной массы, которую затем вводят в первый реактор и перемешивают с оставшейся частью основы до образования однородной массы.

Примеры 6, 11, 15, 16 осуществляют в соответствии с описанным в примере 5 вариантом способа. Состав композиций - см. таблицу 1.

Образцы фармацевтических композиций - гелей с ксимедоном были представлены на доклиническое исследование. В эксперименте изучали эффективность действия фармацевтических композиций при их наружном применении в течение 10 дней на самцах крыс линии Wistar в сравнении с препаратом метилурациловая мазь 10%.

В эксперименте были использованы 48 беспородных крыс (самцы, масса тела 220-250 г), которые были разделены на 8 групп по 6 животных в каждой:

1 - Контроль I ожоговая рана

2 - Контроль II плацебо (вазелиновое масло)

3 - Ожоговая рана + лечение препаратами

- Группа 1 - гели №№7, 9, 12

- Группа 2 - гели №№1, 2, 3, 8, 13

- Группа 3-гели №№4, 10, 14

- Группа 4-гели №№5, 6, 11, 15, 16

4. Ожоговая рана + лечение препаратом сравнения (метилурациловая мазь 10%).

Тестируемые вещества (как лекарственное средство) применяли в дозе 10 мг/см². В качестве контрольного вещества применяли медицинское вазелиновое масло.

Эффективность композиций изучали на моделях инфицированной Staphylococcus aureus ожоговой раны кожи IIIб степени площадью 23,5 см² у крыс (7% от общей поверхности тела). При моделировании ожоговой раны регистрировали общее состояние животных, скорость заживления раневой поверхности (см. табл.2), количество колониеобразующих единиц (КОЕ) в смыве с ожоговой раны.

Степень изменений ожоговой раны у животных в целом была сходной. Ожоги ШБ степени обычно сопровождаются образованием толстого плотного первичного ожогового струпа коричневого оттенка.

Уже к 3-м суткам лечения у животных в опытных группах струп отторгался по краям раневой поверхности, наблюдалась слабая эпителизация краев раны, в отличие от животных контрольной группы, где подобной динамики не наблюдалось. В группе, с лечением метилурациловой мазью, у всех животных отмечалось раннее отторжение струпных корок, образование раневого экссудата.

К 4-5-м суткам отмечалась положительная динамика регенерационных процессов у животных опытных групп, получавших лечение гелями с ксимедоном: медленное отторжение струпа, под которым активно шли регенерационные процессы, выраженная краевая эпителизация ожоговой раны. В группе, с лечением метилурациловой мазью, у всех животных на месте струпных корок образовывались глубокие раны, заполненные грануляционной тканью, по краям которых медленно шла эпителизация. В контрольной группе у животных начинал отторгаться сухой струп по краям ожоговой раны, последняя стягивалась, медленно появлялась новая эпителиальная ткань.

К 6-м суткам все группы с лечением предложенными образцами гелей показали сходную картину состояния ожоговых ран. Произошло отторжение ожогового струпа. Струп в леченых группах был сухим, тонким. Под ним активно шли регенерационные процессы. Усилилась краевая эпителизация без развития концентрического стяжения ран.

Положительная динамика лечения композициями гелей прослеживалась и в последующих 7-10 днях эксперимента. Животные были активны, ежедневные процедуры нанесения геля не причиняли им беспокойства, под прозрачным слоем геля имелась возможность наблюдать, как под мягко отступающим струпом активно развивается грануляционная ткань, идет процесс полноценной краевой эпителизации без концентрического стяжения и образования рубцов. В отличие от опытных групп, у контрольных животных отторжение струпа происходило постепенно (все 10 дней эксперимента), репарационные процессы под его защитой шли медленно по краям раны с риском развития концентрического стяжения и рубцов. В группе животных, получающих лечение метилурациловой мазью, репаративные процессы шли быстрее, чем у животных контрольной группы, но раннее отторжение струпных корок вызывало образование более глубоких труднозаживающих ран (даже к 10 суткам лечения), что, вероятно, явилось следствием развития инфекционных осложнений, риск которых всегда присутствует.

По данным микробиологических исследований после применения образцов препаратов с ксимедоном отмечалось достоверное уменьшение обсемененности материала золотистым стафилококком в ране.

Исследования показали, что все предложенные гели обладают выраженной бактерицидной активностью в отношении Staphylococcus aureus., выраженным ранозаживляющим эффектом в начальной фазе раневого процесса и обеспечивают ранние сроки полного заживления ожоговых ран по сравнению с препаратом метилурациловая мазь 10%.

Созданная фармацевтическая композиция по данному изобретению, выполненная в форме геля, отвечает всем медико-биологическим требованиям, предъявляемым к созданию современных лекарственных средств для лечения ожогов и ран: гель прозрачен, что позволяет наблюдать за раной; содержит лекарственные вещества, обладающие антибактериальными и репаративными свойствами; гель эластичен, что дает возможность его применения для поверхностей со сложным рельефом; создает оптимальную микросреду для заживления ран; обладает высокой адсорбционной способностью в отношении раневого экссудата; предотвращает проникновение микроорганизмов; имеет достаточную проницаемость для газов (кислорода, углекислоты), необходимых для активных репаративных процессов; не имеет местного раздражающего и аллергического действия; устойчив к стерилизации; легко удаляется с поверхности кожи; удобен в применении для медицинского персонала и больного.

Таким образом, фармацевтическая композиция по данному изобретению, выполненная в форме геля, может быть использована в качестве высокоэффективного регенерирующего, ранозаживляющего, улучшающего микроциркуляцию средства для лечения инфицированных ожоговых ран, пролежней, эрозий, трофических язв и других повреждений кожи и слизистых оболочек.

№ примераКсимедон, гНитрат серебра, гСульфацил - натрий, гЛевомицитин, гКонсерванты и стабилизаторы*, гЯнтарная кислота, гВодная гидрофильная основа (Глицерин 20-30 г)Na-КМЦ, гNa-альгинаты11,00,13--Сорбат калия 2,0-2,0-25,00,13---//--3,0-310,01,5---//--2,0-45,00,131,0--//--2,0-55,0--1,0Сорбиновая кислота 0,22,72,0-610,0--5,0-//-10,02,0-75,0---Сорбат калия 2,0-2,0-810,00,1---//---5,095,0---Сорбат калия 2,0--5,0105,00,130,5--//---6,0115,0--1,0Сорбиновая кислота 0,25,4-4,0125,0---Сорбат калия 2,0-2,00,41310,00,2---//--1,00,2145,00,130,5--//--1,00,2155,0--0,5Сорбиновая кислота 0,21,52,00,2165,0--0,1-//-0,272,00,2В качестве стабилизатора применяется нипагин в количестве 0,4-1,0 г на 100 г композиции

Таблица 2Время лечения3 сутки5 сутки6 сутки7 сутки10 суткиГруппыструпэпитструпэпитструпэпитструпэпитструпэпитКонтроль++++-+++++++++++++++++++I          Контроль++++-++++++++++++++++II(ваз.          масло)          Группа 1+++++++++++++++++-++++Гели №          7,9,12          Группа 2+++++++++++++++++++++Гели          №№ 1,2,          3,8,13          Группа 3++++++++++++++++++++++Гели          №№ 4,          10, 14          Группа 4++++++++++++++++++++++Гели          №№5, 6,          11, 15, 16          Метилурациловая мазь 10%++-+-++-+++-+++                    Примечание: струп - характеристики отторжения струпа, эпит - степень эпителизации в баллах.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической композиции для лечения ожогов, включающая активное вещество N-(β-оксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидон-2 (ксимедон) и основообразующие средства, отличающееся тем, что в качестве основообразующих средств она содержит гелеобразователь, представляющий собой натриевые соли биополимеров, влагоудерживающее средство глицерин, в количестве не менее 20 мас.%, стабилизатор, консервант и дистиллированную воду. Варианты композиции дополнительно к ксимедону могут содержать активное вещество нитрат серебра, или нитрат серебра и сульфацил натрия, или левомицетин и янтарную кислоту. Испытания показали высокую эффективность созданной фармкомпозиции, отвечающей всем медико-биологическим требованиям, предъявляемым к созданию современных лекарственных средств для лечения ожогов и ран. Фармацевтическая композиция по данному изобретению может быть использована в качестве высокоэффективного регенерирующего, ранозаживляющего, улучшающего микроциркуляцию средства для лечения инфицированной ожоговой раны. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Фармацевтическая композиция для лечения ожогов, включающая активное вещество N-(β-оксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидон-2 (ксимедон) и основообразующие средства, отличающееся тем, что в качестве основообразующих средств она содержит гелеобразователь, представляющий собой натриевые соли биополимеров, влагоудерживающее средство глицерин в количестве не менее 20 мас.%, стабилизатор, консервант и дистиллированную воду.2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве гелеобразователя она содержит натрий карбоксиметилцеллюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Ксимедон1,0-10,0Натрий карбоксиметилцеллюлоза2,0-3,0Глицерин20,0-30,0Стабилизатор0,4-1,0Консервант1,0-2,0Вода дистиллированнаяОстальное до 100

Ксимедон1,0-10,0Натрия альгинаты4,0-6,0Глицерин20,0-30,0Стабилизатор0,4-1,0Консервант1,0-2,0Вода дистиллированнаяОстальное до 100

Ксимедон1,0-10,0Натрий карбоксиметилцеллюлоза1,0-3,0Натрия альгинаты0,2-0,4Глицерин20,0-30,0Стабилизатор0,4-1,0Консервант1,0-2,0Вода дистиллированнаяОстальное до 100