ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка претендует на приоритет в соответствии со статьей 35 Свода законов США (U.S.C.) 119(e) в отношении предварительной заявки на патент США 62/188,153, поданной 2 июля 2015 г., и 62/387,295, поданной 23 декабря 2015 г. Полное содержание указанных выше заявок включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии и/или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам киназы RIP1, полезным для лечения заболеваний и расстройств, связанных с воспалением, клеточной смертью и прочим.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Взаимодействующая с рецептором протеинкиназа 1 (Receptor-interacting protein-1 (RIP1) kinase) относится к серин/треониновым протеинкиназам. RIP1 является регулятором клеточной передачи сигнала, который среди прочего вовлечен в качестве посредника в биохимические пути программируемой клеточной смерти, например некроптоза. Наиболее хорошо изученная форма некроптической клеточной смерти инициируется TNFα (фактором некроза опухоли), но некроптоз может также индуцировать передача сигнала другими представителями семейства лигандов TNFα (Fas и TRAIL/Apo2L), интерферонами, Toll-подобными рецепторами (TLR) и вирусная инфекция посредством сенсора ДНК DAI (ДНК-зависимого активатора регуляторного фактора интерферона) [1-3]. Связывание TNFα с TNFR1 (рецептором 1 TNF) стимулирует тримеризацию TNFR1 и образование внутриклеточного комплекса - комплекса I. Связанный с TNF-рецептором протеин домена смерти (TNF receptor associated death domain protein, TRADD) связывается с внутриклеточным доменом смерти TNFR1 и рекрутирует протеинкиназу RIP1 (receptor-interacting protein 1) посредством домена смерти, присутствующего в обоих белках [4]. После первоначального рекрутинга в TNFR1-ассоциированный комплекс передачи сигнала RIP1 перемещается во вторичный цитоплазматический комплекс-комплекс II [5-7]. Комплекс II формируется содержащим домен смерти белком FADD (Fas-ассоциированным белком), RIP1, каспазой-8 и cFLIP. В случае неполной активации или блокирования активности каспазы-8 протеинкиназа RIP3 рекрутируется в комплекс, формируя некросому, что приводит к инициации некроптической клеточной смерти [8-10]. Сразу после формирования некросомы RIP1 и RIP становятся задействованными в серии событий ауто- и перекрестного фосфорилирования, существенных для некроптической клеточной смерти. Некроптоз может быть полностью блокирован либо мутацией в любой из двух киназ, инактивирующей киназу, либо химическим путем посредством ингибиторов киназы RIP1 (некростатинов) или ингибиторов киназы RIP3 [11-13]. Фосфорилирование RIP3 допускает связывание и фосфорилирование псевдокиназы, представляющей собой доменоподобный белок киназу смешанной линии (mixed lineage kinase domain-like, MLKL), которая является ключевым компонентом некроптической клеточной смерти [14,15].
Некроптоз имеет критическую патофизиологическую связь с инфарктом миокарда, инсультом, атеросклерозом, ишемически-реперфузионным повреждением, воспалительными заболеваниями кишечника, ретинальной дегенерацией и рядом других распространенных клинических расстройств [16]. Поэтому селективные ингибиторы активности киназы RIP1 желательны в качестве потенциального терапевтического средства для лечения заболеваний, опосредованных этим биохимическим путем и ассоциированных с воспалением и/или некроптической клеточной смертью.
Ингибиторы киназы RIP1 описаны ранее. Первым опубликованным ингибитором активности киназы RIP1 был некростатин 1 (Nec-1) [17]. За этим первоначальным открытием последовали модифицированные варианты Nec-1, обладающие различной способностью к блокированию активности киназы RIP1 [11, 18]. Недавно описаны дополнительные ингибиторы киназы RIP1, структурно отличающиеся от соединений класса некростатинов [19, 20, 21].
Ссылки на цитируемые выше документы, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки:
1) Vanden Berghe, T., Linkermann, A., Jouan-Lanhouet, S., Walczak, H. and Vandenabeele, P. (2014) Regulated necrosis: the eхpanding network of non-apoptotic cell death pathways. Nature reviews. Molecular cell biology. 15, 135-147.
2) Newton, K. (2015) RIPK1 and RIPK3: critical regulators of inflammation and cell death. Trends in cell biology. 25, 347-353.
3) de Almagro, M. C. and Vucic, D. (2015) Necroptosis: Pathway diversity and characteristics. Semin Cell Dev Biol. 39, 56-62.
4) Chen, Z. J. (2012) Ubiquitination in signaling to and activation of IKK. Immunological reviews. 246, 95-106.
5) O'Donnell, M. A., Legarda-Addison, D., Skountzos, P., Yeh, W. C. and Ting, A. T. (2007) Ubiquitination of RIP1 regulates an NF-kappaB-independent cell-death switch in TNF signaling. Curr Biol. 17, 418-424.
6) Feoktistova, M., Geserick, P., Kellert, B., Dimitrova, D. P., Langlais, C., Hupe, M., Cain, K., MacFarlane, M., Hacker, G. and Leverkus, M. (2011) cIAPs block Ripoptosome formation, a RIP1/caspase-8 containing intracellular cell death complex differentially regulated by cFLIP isoforms. Molecular cell. 43, 449-463.
7) Bertrand, M. J., Milutinovic, S., Dickson, K. M., Ho, W. C., Boudreault, A., Durkin, J., Gillard, J. W., Jaquith, J. B., Morris, S. J. and Barker, P. A. (2008) cIAP1 and cIAP2 facilitate cancer cell survival by functioning as E3 ligases that promote RIP1 ubiquitination. Mol Cell. 30, 689-700.
8) Wang, L., Du, F. and Wang, x. (2008) TNF-alpha induces two distinct caspase-8 activation pathways. Cell. 133, 693-703.
9) He, S., Wang, L., Miao, L., Wang, T., Du, F., Zhao, L. and Wang, х. (2009) Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha. Cell. 137, 1100-1111.
10) Cho, Y. S., Challa, S., Moquin, D., Genga, R., Ray, T. D., Guildford, M. and Chan, F. K. (2009) Phosphorylation-driven assembly of the RIP1-RIP3 comple× regulates programmed necrosis and virus-induced inflammation. Cell. 137, 1112-1123.
11) Degterev, A., Hitomi, J., Germscheid, M., Ch'en, I. L., Korkina, O., Teng, х., Abbott, D., Cuny, G. D., Yuan, C., Wagner, G., Hedrick, S. M., Gerber, S. A., Lugovskoy, A. and Yuan, J. (2008) Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins. Nat Chem Biol. 4, 313-321.
12) Newton, K., Dugger, D. L., Wickliffe, K. E., Kapoor, N., de Almagro, M. C., Vucic, D., Komuves, L., Ferrando, R. E., French, D. M., Webster, J., Roose-Girma, M., Warming, S. and Diхit, V. M. (2014) Activity of protein kinase RIPK3 determines whether cells die by necroptosis or apoptosis. Science. 343, 1357-1360.
13) Kaiser, W.J., Sridharan, H., Huang, C., Mandal, P., Upton, J. W., Gough, P.J., Sehon, C.A., Marquis, R.W., Bertin, J. and Mocarski, E. S. (2013) Toll-like receptor 3-mediated necrosis via TRIF, RIP3, and MLKL. The Journal of biological chemistry. 288, 31268-31279.
14) Zhao, J., Jitkaew, S., Cai, Z., Choksi, S., Li, Q., Luo, J. and Liu, Z. G. (2012) Miхed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream component of TNF-induced necrosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109, 5322-5327.
15) Sun, L., Wang, H., Wang, Z., He, S., Chen, S., Liao, D., Wang, L., Yan, J., Liu, W., Lei, х. and Wang, х. (2012) Miхed Lineage Kinase Domain-like Protein Mediates Necrosis Signaling Downstream of RIP3 Kinase. Cell. 148, 213-227.
16) Linkermann, A. and Green, D. R. (2014) Necroptosis. The New England journal of medicine. 370, 455-465.
17) Degterev, A., Huang, Z., Boyce, M., Li, Y., Jagtap, P., Mizushima, N., Cuny, G. D., Mitchison, T. J., Moskowitz, M. A. and Yuan, J. (2005) Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol. 1, 112-119.
18) Takahashi, N., Duprez, L., Grootjans, S., Cauwels, A., Nerinckх, W., DuHadaway, J.B., Goossens, V., Roelandt, R., Van Hauwermeiren, F., Libert, C., Declercq, W., Callewaert, N., Prendergast, G. C., Degterev, A., Yuan, J. and Vandenabeele, P. (2012) Necrostatin-1 analogues: critical issues on the specificity, activity and in vivo use in eхperimental disease models. Cell Death Dis. 3, e437.
19) Harris, P.A., Bandyopadhyay, D., Berger, S.B., Campobasso, N., Capriotti, C.A., Coх, J.A., Dare, L., Finger, J. N., Hoffman, S. J., Kahler, K. M., Lehr, R., Lich, J.D., Nagilla, R., Nolte, R.T., Ouellette, M.T., Pao, C.S., Schaeffer, M.C., Smallwood, A., Sun, H.H., Swift, B. A., Totoritis, R.D., Ward, P., Marquis, R.W., Bertin, J. and Gough, P.J. (2013) Discovery of Small Molecule RIP1 Kinase Inhibitors for the Treatment of Pathologies Associated with Necroptosis. ACS medicinal chemistry letters. 4, 1238-1243.
20) Najjar, M., Suebsuwong, C., Ray, S.S., Thapa, R.J., Maki, J.L., Nogusa, S., Shah, S., Saleh, D., Gough, P.J., Bertin, J., Yuan, J., Balachandran, S., Cuny, G.D. and Degterev, A. (2015) Structure Guided Design of Potent and Selective Ponatinib-Based Hybrid Inhibitors for RIPK1. Cell Rep.
21) International Patent Publication No. WO 2014/125444.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем документе предложены соединения формулы I:
(I)
или их фармацевтически приемлемые соли, где:
R1 выбран из группы, состоящей из H, C1-C4 алкила и C1-C4 галогеналкила;
кольцо A выбрано из группы, состоящей из циклопропила, 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо A необязательно замещено:
a) заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 тиоалкила, циано, фенила, бензила, CH2-(C3-C6 циклоалкил) и CH2CH2-(C1-C6 циклоалкил); где в случае замещения атома азота в кольце A заместитель представляет собой не атом галогена, не циано или не C1-C6 алкокси, не C1-C6 галогеналкокси или не C1-C6 тиоалкил, в котором атом кислорода или серы связан непосредственно с атомом азота;
b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из C4-C6 гетероциклила, C5-C6 гетероарила, CH2-(C4-C6 гетероциклил), CH2CH2-(C4-C6 гетероциклил), CH2CH2CH2-(C4-C6 гетероциклил), CH2-(C5-C6 гетероарил), CH2CH2-(C5-C6 гетероарил); CH2CH2CH2-(C5-C6 гетероарил); и необязательно вторым заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси и C1-C6 галогеналкокси; или
c) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют фенил, C5-C6 гетероарил, C4-C6 гетероциклил или C4-C6 циклоалкил;
кольцо B представляет собой тетразолил или 5-6-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо B необязательно замещено заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C4 алкила, C3-C4 циклоалкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 галогеналкокси и циано; и где в случае замещения атома азота в кольце B заместитель представляет собой не атом галогена, не циано или не C1-C6 алкокси, не C1-C6 галогеналкокси или не C1-C6 тиоалкил, в котором атом кислорода или серы связан непосредственно с атомом азота;
кольцо C выбрано из группы, состоящей из фенила, 5-6-членного гетероарила, 4-7-членного циклоалкила и 4-7-членного гетероциклила; где кольцо C необязательно замещено:
(a) заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 тиоалкила, циано, фенила, бензила, CH2-(C3-C6 циклоалкил) и CH2CH2-(C3-C6 циклоалкил); где в случае замещения атома азота в кольце C заместитель представляет собой не атом галогена, не циано или не C1-C6 алкокси, не C1-C6 галогеналкокси или не C1-C6 тиоалкил, в котором атом кислорода или серы связан непосредственно с атомом азота;
(b) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, CH2-(C4-C6 гетероциклил), CH2CH2-(C4-C6 гетероциклил) и незамещенного C5-C6 гетероарила; или
(c) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют фенил, C5-C6 гетероарил, C4-C6 гетероциклил или C4-C6 циклоалкил;
L выбран из группы, состоящей из связи, O, S, NH, NCH3, (CH2)m, CH(CH3), C(CH3)2, CF2, CH2O, CH2S, CH(OH), CH2NH и CH2N(CH3), или L отсутствует так, что кольцо B и кольцо C конденсированы;
х выбран из группы, состоящей из O, S, SO, SO2, CH2, C(CH3)2, CF2 и CHCF3;
Z1 выбран из группы, состоящей из:
(i) C и N, когда кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил,
(ii) C, когда кольцо A представляет собой 6-членный арил, и
(iii) CH, когда кольцо A представляет собой циклопропил;
m равно 1 или 4; и
n равно 1 или 2;
при условии, что, если кольцо A представляет собой 6-членный арил или 6-членный гетероарил, L отсутствует так, что кольцо B и кольцо C конденсированы;
при дополнительном условии, что, если кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероарил, имеющий 3 гетероатома, два из указанных гетероатомов должны представлять собой атомы азота;
при дополнительном условии, что, если кольцо A представляет собой незамещенный 6-членный арил, а L отсутствует, конденсированные кольца B и C представляют собой не незамещенный индолил или не индолил, замещенный одним или двумя атомами галогена; и
при дополнительном условии, что, если кольцо B представляют собой тетразолил, L выбран из группы, состоящей из CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CF2; и кольцо C представляет собой фенил.
В последующем описании все ссылки на формулу I также включают в себя подвоплощения формулы I (т.е. формулы 1a, 1b и т.д.).
В настоящем документе также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и один или более из фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. Конкретные воплощения изобретения включают в себя фармацевтические композиции, приемлемые для внутривенной или пероральной доставки.
В настоящем документе также предложены пероральные лекарственные формы соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ, приемлемых для пероральной доставки.
В настоящем документе также предложены парентеральные лекарственные формы соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ, приемлемых для парентеральной доставки.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложены виды применения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболеваний и расстройств. В некоторых воплощениях изобретения заболевания и расстройства, подлежащие лечению, выбраны из группы, состоящей из расстройств, связанных с раздраженным кишечником (РРК), синдрома раздраженного кишечника (СРК), болезни Крона, язвенного колита, инфаркта миокарда, инсульта, травматического повреждения головного мозга, атеросклероза, ишемически-реперфузионного повреждения почек, печени и легких, индуцированного цисплатином повреждения почек, сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), панкреатита, псориаза, пигментного ретинита, дегенеративных изменений сетчатки, хронических заболеваний почек, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
В некоторых воплощениях изобретения заболевание или расстройство, подлежащее лечению, выбрано из группы, состоящей из воспалительных заболеваний кишечника (в том числе болезни Крона и язвенного колита), псориаза, отслоения сетчатки, пигментного ретинита, макулярной дегенерации, панкреатита, атопического дерматита, артрита (в том числе ревматоидного артрита, остеоартрита, спондилоартрита, подагры, ювенильного идиопатического артрита с системным началом (ЮИАСН), псориатического артрита), системной красной волчанки (СКВ), синдрома Шегрена, системной склеродермы, антифосфолипидного синдрома (АФС), васкулита, повреждения/заболеваний печени (неалкогольного стеатогепатита, алкогольного стеатогепатита, аутоиммунного гепатита, аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний, первичного склерозирующего холангита (ПСХ), ацетаминофеновой токсичности, гепатотоксичности), поражения/повреждения почек (нефрита, трансплантата почки, хирургического вмешательства, применения нефротоксических лекарственных средств, например цисплатина, острого повреждения почек (ОПП)), целиакии, аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, отторжения трансплантата, ишемически-реперфузионного повреждения солидных органов, сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), сердечно-сосудистой катастрофы (ССК, инсульта), инфаркта миокарда (ИМ), атеросклероза, болезни Гентингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза (БАС), спинальной мышечной атрофии (СМА), аллергических заболеваний (в том числе бронхиальной астмы и атопического дерматита), рассеянного склероза, диабета I типа, гранулематоза Вегенера, саркоидоза легких, болезни Бехчета, лихорадочного синдрома, связанного с интерлейкин-1-превращающим ферментом (ИПФ, также известным как каспаза-1), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), периодического синдрома, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, TRAPS), периодонтита, синдрома дефицита эссенциального гена-модулятора F-каппа-B (NEMO) (также известного как IKK гамма или IKKG)), синдрома дефицита убиквитинлигазы-1 окисленного гемом регуляторного железосвязывающего белка (HOIL-1) (также известной как RBCKl), синдрома дефицита комплекса сборки линейной цепи убиквитина (linear ubiquitin chain assembly compleх, LUBAC), гематологических и солидных органных злокачественных опухолей, бактериальных инфекций и вирусных инфекций (таких как туберкулез и грипп) и лизосомных болезней накопления (в частности, болезни Гоше и болезней, включающих в себя GM2-ганглиозидоз, альфа-маннозидоз, аспартилглюкозаминурию, болезнь накопления холестерилового эфира, хроническую недостаточность гексозаминидазы A, цистиноз, болезнь Данона, болезнь Фабри, болезнь Фарбера, фукозидоз, галактосиалидоз, GM1-ганглиозидоз, муколипидоз, детскую болезнь накопления свободной сиаловой кислоты, ювенильную недостаточность гексозаминидазы A, болезнь Краббе, дефицит лизосомной кислой липазы, метахроматическую лейкодистрофию, мукополисахаридозы, множественный дефицит сульфатазы, болезнь Ниманна-Пика, неврональный цероидный липофусциноз, болезнь Помпе, пикнодизостоз, болезнь Сандхоффа, болезнь Шиндлера, болезнь накопления сиаловой кислоты, болезнь Тея-Сакса и болезнь Вольмана).
В некоторых воплощениях изобретения заболевания и расстройства, подлежащие лечению, выбраны из группы, состоящей из расстройств, связанных с раздраженным кишечником (РРК), синдрома раздраженного кишечника (СРК), болезни Крона, язвенного колита, инфаркта миокарда, инсульта, травматического повреждения головного мозга, атеросклероза, ишемически-реперфузионного повреждения почек, печени и легких, индуцированного цисплатином повреждения почек, сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), панкреатита, псориаза, пигментного ретинита и дегенеративных изменений сетчатки.
В некоторых воплощениях изобретения в настоящем документе предложены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства терапевтически эффективным количеством соединения формулы I или его терапевтически приемлемой соли, где заболевание или расстройство связано с воспалением и/или некроптозом. В некоторых воплощениях изобретения указанное заболевание или расстройство выбрано из конкретных заболеваний и расстройств, перечисленных в настоящем документе.
В некоторых воплощениях изобретения в настоящем документе предложены способы ингибирования активности киназы RIP1 посредством приведения клетки в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Все предложенные в настоящем документе химические формулы и генерические химические структуры следует интерпретировать с точки зрения обеспечения правильной валентности и стабильных химических связей между атомами, как понятно обычным специалистам в данной области техники. В тех случаях, где это приемлемо, заместители могут быть связаны с более чем одним смежным атомом (например, алкил включает в себя метилен, в котором присутствует две связи).
В приведенных в настоящем документе химических формулах «атом галогена» или «галоген» относится к атому фтора, хлора и брома (т. е. F, Cl, Br).
Алкил, если конкретно не определено иное, относится к необязательно замещенной прямоцепочечной или разветвленной C1-C12 алкильной группе. В некоторых воплощениях изобретения алкил относится к C1-C6 алкильной группе. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и н-октил. Замещенные алкильные группы, приведенные в настоящем документе, замещены одним или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, циано, трифторметила, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, C3-C6 циклоалкила, фенила, OH, CO2H, CO2(C1-C4 алкил), NH2, NH(C1-C4 алкил), N(C1-C4 алкил)2, NH(C=O) C1-C4 алкила, (C=O)NH(C1-C4 алкил), (C=O)N(C1-C4 алкил)2, S(C1-C4 алкил), SO(C1-C4 алкил), SO2(C1-C4 алкил), SO2NH(C1-C4 алкил), SO2N(C1-C4 алкил)2 и NHSO2(C1-C4 алкил). В некоторых воплощениях изобретения замещенная алкильная группа имеет 1 или 2 заместителя. В некоторых воплощениях изобретения алкильная группа не замещена.
Циклоалкил, если конкретно не определено иное, относится к необязательно замещенной C3-C12 циклоалкильной группе и включает в себя конденсированные, спироциклические и мостиковые бициклические группы, где заместители выбраны из группы, состоящей из атома галогена, циано, трифторметила, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, C3-C6 циклоалкила, фенила, OH, CO2H, CO2(C1-C4 алкил), NH2, NH(C1-C4 алкил), N(C1-C4 алкил)2, NH(C=O) C1-C4 алкил, (C=O)NH(C1-C4 алкил), (C=O)N(C1-C4 алкил)2, S(C1-C4 алкил), SO(C1-C4 алкил), SO2(C1-C4 алкил), SO2NH(C1-C4 алкил), SO2N(C1-C4 алкил)2 и NHSO2(C1-C4 алкил). В некоторых воплощениях изобретения циклоалкил относится к C3-C6 циклоалкильной группе. В некоторых воплощениях изобретения C3-C6 циклоалкильная группа необязательно замещена атомами галогена в количестве от 1 до трех. В некоторых воплощениях изобретения C3-C6 циклоалкильная группа необязательно замещена атомами фтора в количестве от 1 до трех. Примеры C3-C6 циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры C3-C12 циклоалкильных групп дополнительно включают бицикло[3.1.0]гексил, бицикло[2.1.1]гексил, циклогептил, бицикло[4.1.0]гептил, спиро[4.2]гептил, циклооктил, спиро[4.3]октил, спиро[5.2]октил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, адамантил, декалинил и спиро[5.4]деканил. В тех случаях, где это приемлемо, циклоалкильные группы могут быть конденсированы с другими группами так, что между циклоалкильной группой и другой кольцевой системой (например, кольцом C формулы I) существует более чем одна химическая связь. В некоторых воплощениях изобретения циклоалкильная группа не замещена.
Галогеналкил, если конкретно не определено иное, относится к прямоцепочечной или разветвленной C1-C12 алкильной группе, где один или более атомов водорода замещены атомом галогена. В некоторых воплощениях изобретения галогеналкил относится к C1-C6 галогеналкильной группе. В некоторых воплощениях изобретения от 1 до 3 атомов водорода галогеналкильной группы замещены атомом галогена. В некоторых воплощениях изобретения каждый атом водорода галогеналкильной группы замещен атомом галогена (например, трифторметил). В некоторых воплощениях изобретения галогеналкил является таким, как определено в настоящем документе, где атом галогена в каждом случае представляет собой атом фтора. Примеры галогеналкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил и пентафторэтил.
Алкокси, если конкретно не определено иное, относится к прямоцепочечной или разветвленной C1-C12 алкильной группе, где в каждом случае между двумя атомами углерода присутствует один или более атомов кислорода. В некоторых воплощениях изобретения алкокси относится к C1-C6 алкоксигруппе. В некоторых воплощениях приведенные в настоящем документе C1-C12 алкоксигруппы имеют один атом кислорода. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2CH2OCH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OC(CH3)3, CH(CH3)OCH3, CH2CH(CH3)OCH3, CH(CH3)OCH2CH3, CH2OCH2OCH3, CH2CH2OCH2CH2OCH3 и CH2OCH2OCH2OCH3.
Циклоалкокси, если конкретно не определено иное, относится к C4-C10 или C4-C6 алкоксигруппе, как определено выше, где группа является циклической и содержит один атом кислорода. Примеры циклоалкоксигрупп включают оксетанил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил.
Галогеналкокси, если конкретно не определено иное, относится к прямоцепочечной или разветвленной C1-C6 галогеналкильной группе, как определено выше, где в каждом случае между двумя атомами углерода присутствует один или более атомов кислорода. В некоторых воплощениях приведенные в настоящем документе C1-C6 галогеналкоксигруппы имеют один атом кислорода. Примеры галогеналкоксигрупп включают OCF3, OCHF2 и CH2OCF3.
Тиоалкил, если конкретно не определено иное, относится к C1-C12 или C1-C6 алкоксигруппе, как определено выше, где атом кислорода замещен атомом серы. В некоторых воплощениях изобретения тиоалкильные группы могут включать атомы серы, замещенные одним или двумя атомами кислорода (т.е. алкилсульфоны и алкилсульфоксиды). Примерами тиоалкильных групп являются группы, примеры которых приведены выше в определении алкокси, где в каждом случае каждый атом водорода замещен атомом серы.
Тиоциклоалкил, если конкретно не определено иное, относится к C4-C10 или C4-C6 тиоалкильной группе, как определено выше, где эта группа является циклической и содержит один атом серы. В некоторых воплощениях изобретения атом серы тиоциклоалкильной группы замещен одним или двумя атомами кислорода (т.е. циклический сульфон или сульфоксид). Примеры тиоциклоалкильных групп включают тиетанил, тиоланил, тианил, 1,1-диоксотиоланил и 1,1-диоксотианил.
Гетероциклил, если конкретно не определено иное, относится к отдельному насыщенному или частично ненасыщенному 4-8-членному кольцу, имеющему в кольце по меньшей мере один атом, отличающийся от атома углерода, где этот атом выбран из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы; этот термин также включает в себя множественные конденсированные кольцевые системы, имеющие по меньшей мере одно такое насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, при этом множественные конденсированные кольцевые системы имеют от 7 до 12 атомов и дополнительно описаны ниже. Таким образом, этот термин включает в себя отдельные насыщенные или частично ненасыщенные кольца (например, 3, 4, 5, 6, 7 или 8-членные кольца) из атомов углерода в количестве от около 1 до 7 и гетероатомов в кольце в количестве от около 1 до 4, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы. Кольцо может быть C-разветвленным (т.е. замещенным C1-C4 алкилом). Кольцо может быть замещено одной или более (например, 1, 2 или 3) группами оксо, и атомы серы и азота могут также присутствовать в их окисленных формах. Примеры гетероциклов включают без ограничений азетидинил, тетрагидрофуранил и пиперидинил. Кольца множественной конденсированной кольцевой системы могут быть соединены друг с другом посредством конденсированных, спиро- и мостиковых связей, допустимых правилами валентности. Должно быть понятно, что отдельные кольца множественной конденсированной кольцевой системы могут быть соединены в любом порядке относительно друг друга. Также должно быть понятно, что точка присоединения множественной конденсированной кольцевой системы (как определено выше для гетероцикла) может находиться в любом положении множественной конденсированной кольцевой системы. Также должно быть понятно, что точка присоединения гетероцикла или множественной гетероциклической кольцевой системы может находиться при любом подходящем атоме гетероциклильной группы, включая атом углерода и атом азота. Примеры гетероциклов включают без ограничений азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, дигидрооксазолил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, бензоксазинил, дигидрооксазолил, хроманил, 1,2-дигидропиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, спиро[циклопропан-1,1'-изоиндолинил]-3'-он, изоиндолинил-1-он, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, имидазолидин-2-он, N-метилпиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, 1,4-диоксан, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-оксид, пиран, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидротиофен, хинуклидин, тропан, 2-азаспиро[3.3]гептан, (1R,5S)-3-азабицикло[3.2.1]октан, (1S,4 S)-2-азабицикло[2.2.2]октан, (1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан и пирролидин-2-он.
В некоторых воплощениях изобретения гетероциклил представляет собой C4-C10 гетероциклил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. В некоторых воплощениях изобретения гетероциклильная группа не является ни бициклической, ни спироциклической. В некоторых воплощениях изобретения гетероциклил представляет собой C5-C6 гетероциклил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, где в случае наличия 3 гетероатомов по меньшей мере 2 представляют собой атомы азота.
Арил, если конкретно не определено иное, относится к отдельному полностью углеродному кольцу или к множественной конденсированной, полностью углеродной кольцевой системе, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, и где арильная группа имеет от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода, от 6 до 12 атомов углерода или от 6 до 10 атомов углерода. Арил включает в себя фенильный радикал. Арил также включает в себя множественные конденсированные кольцевые системы (например, кольцевые системы, содержащие 2, 3 или 4 кольца), имеющие от около 9 до 20 атомов углерода, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которых другие кольца могут быть ароматическими или неароматическими (т.е. карбоциклы). Такие множественные конденсированные кольцевые системы необязательно замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) оксогрупп на любой карбоциклической части множественной конденсированной кольцевой системы. Кольца множественной конденсированной кольцевой системы могут быть соединены друг с другом посредством конденсированных, спиро- и мостиковых связей, допустимых правилами валентности. Следует понимать, что точка присоединения множественной конденсированной кольцевой системы, как определено выше, может находиться в любом положении кольцевой системы, включая ароматическую или карбоциклическую часть кольца. Примеры арильных групп включают фенил, инденил, нафтил, 1, 2, 3, 4-тетрагидронафтил, антраценил и т. п.
Гетероарил, если конкретно не определено иное, относится к 5-6-членному ароматическому кольцу, имеющему в кольце по меньшей мере один атом, отличающийся от атома углерода, где этот атом выбран из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы; «гетероарил» также включает в себя множественные конденсированные кольцевые системы, имеющие от 8 до 12 атомов и имеющие по меньшей мере одно такое ароматическое кольцо, и такие множественные конденсированные кольцевые системы дополнительно описаны ниже. Таким образом, «гетероарил» включает в себя отдельные ароматические кольца из атомов углерода в количестве от около 1 до 6 и около 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы. Атомы серы и азота могут также присутствовать в окисленной форме при условии, что кольцо является ароматическим. Примеры гетероарильных кольцевых систем включают без ограничений пиридил, пиримидинил, оксазолил или фурил. «Гетероарил» также включает множественные конденсированные кольцевые системы (например, кольцевые системы, содержащие 2 или 3 кольца), где гетероарильная группа, как определено выше, конденсирована с одним или более чем одним кольцом, выбранным из гетероарилов (с образованием, например, нафтиридинила, такого как 1,8-нафтиридинил), гетероциклов (с образованием, например, 1,2,3,4-тетрагидронафтиридинила, такого как 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридинил), карбоциклов (с образованием, например, 5,6,7,8-тетрагидрохинолила) и арилов (с образованием, например, имидазолила) с образованием множественной конденсированной кольцевой системы. Таким образом, гетероарил (отдельное ароматическое кольцо или множественная конденсированная кольцевая система) имеет от 1 до 15 атомов углерода и около 1-6 гетероатомов в пределах гетероарильного кольца. Такие множественные конденсированные кольцевые системы могут быть необязательно замещены одной или более (например, 1, 2, 3 или 4) оксогруппами на карбоциклической или гетероциклической части конденсированного кольца. Кольца множественной конденсированной кольцевой системы могут быть соединены друг с другом посредством конденсированных, спиро- и мостиковых связей, допустимых правилами валентности. Должно быть понятно, что отдельные кольца множественной конденсированной кольцевой системы могут быть соединены в любом порядке относительно друг друга. Также должно быть понятно, что точка присоединения множественной конденсированной кольцевой системы (как определено выше для гетероарила) может находиться в любом положении множественной конденсированной кольцевой системы, включая гетероарильную, гетероциклическую, арильную или карбоциклическую часть множественной конденсированной кольцевой системы. Также должно быть понятно, что точка присоединения гетероарила или множественной гетероарильной кольцевой системы может находиться при любом подходящем атоме гетероарила или гетероарильной множественной конденсированной кольцевой системы, включая атом углерода и гетероатом (например, атом азота). Примеры гетероарилов включают без ограничений пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, тиенил, индолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурил, оксадиазолил, тиадиазолил, хинолил, изохинолил, бензотиазолил, бензоксазолил, индазолил, хиноксалил, хиназолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, бензофуранил, бензимидазолил, тианафтенил, пирроло[2,3-b]пиридинил, хиназолинил-4(3H)-он, триазолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол и 3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропан[3,4]цикло-пента[1,2-c]пиразол.
Используемый в настоящем документе термин «хиральный» относится к молекулам, обладающим свойством неналагаемости его двойника, представляющего собой его зеркальное отображение, при этом термин «ахиральный» относится к молекулам, налагаемым друг на друга с их двойником, представляющим собой его зеркальное отображение.
Используемый в настоящем документе термин «стереоизомеры» относится к соединениям, имеющим идентичный химический состав, но различающимся расположением атомов или групп в пространстве.
Используемая в настоящем документе волнистая линия «
», пересекающая связь в химической структуре, указывает на точку присоединения связи, которую эта волнистая линия пересекает в химической структуре, к остальной части молекулы.
Используемый в настоящем документе термин «C-связанный» означает, что группа, описываемая этим термином, присоединена к остальной части молекулы посредством кольцевого атома углерода.
Используемый в настоящем документе термин «N-связанный» означает, что группа, описываемая этим термином, присоединена к остальной части молекулы посредством кольцевого атома азота.
«Диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры имеют различные физические свойства, например точки плавления, точки кипения, спектральные свойства, и различную реакционную способность. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью аналитических методик высокой разрешающей способности, таких как электрофорез и хроматография.
«Энантиомеры» относятся к двум стереоизомерам соединения, представляющим собой не налагаемые друг на друга зеркальные отображения друг друга.
Стереохимические определения и правила, используемые в настоящем документе, по существу соответствуют определениям и правилам, описанным в руководствах S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и, следовательно, существуют в различных стереохимических формах. Подразумевают, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, включающие без ограничений диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, формируют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D и L или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального (-ых) центра (-ов). Префиксы d и l или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, где (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны за исключением того, что они представляют собой зеркальные отображения друг друга. Конкретный стереоизомер может также называться энантиомером, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, которая может образоваться в отсутствие стереоселективности или стереоспецифичности химической реакции или процесса. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных соединений, не обладающей оптической активностью.
При изображении связи в формуле соединения не стереохимическим образом (например, на плоскости) атом, к которому присоединена связь, включает в себя все стереохимические возможности. Должно быть понятно, что при изображении связи в формуле соединения заданным стереохимическим образом (например, полужирным шрифтом, в виде «жирной» клиновидной связи, штриховой линии или штриховой клиновидной связи) атом, к которому присоединена стереохимическая связь, чаще всего находится в изображенной абсолютной стереоизомерной конфигурации, если особо не отмечено иное. В одном воплощении изобретения соединение может составлять по меньшей мере 51% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом воплощении изобретения соединение может составлять по меньшей мере 80% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом воплощении изобретения соединение может составлять по меньшей мере 90% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом воплощении изобретения соединение может составлять по меньшей мере 95% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом воплощении изобретения соединение может составлять по меньшей мере 97% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом воплощении изобретения соединение может составлять по меньшей мере 98% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом воплощении изобретения соединение может составлять по меньшей мере 99% изображенного абсолютного стереоизомера.
Используемый в настоящем документе термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимно превращаемыми за счет низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимные превращения посредством миграции протона, например кето-енольной и имино-энаминной изомеризации. Валентные таутомеры включают взаимные превращения посредством реорганизации некоторых из электронов связи.
Используемый в настоящем документе термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу одной или более молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают без ограничений воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулой растворителя является молекула воды.
Используемый в настоящем документе термин «защитная группа» относится к заместителю, обычно используемому для блокирования или защиты конкретной функциональной группы на соединении. Например, амино-защитная группа представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в соединении. Приемлемые амино-защитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, «гидрокси-защитная группа» относится к заместителю гидроксигруппы, которая блокирует или защищает функциональную гидроксигруппу. Приемлемые защитные группы включают ацетил и силил. «Карбокси-защитная группа» относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную карбоксигруппу. Часто используемые карбокси-защитные группы включают фенилсульфонилэтил, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(пара-толуолсульфонил)этил, 2-(пара-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)-этил, нитроэтил и т.п. Общее описание защитных групп и их использования см. в кн. P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006.
Используемый в настоящем документе термин «млекопитающее» включает без ограничений людей, мышей, крыс, морских свинок, обезьян, собак, кошек, лошадей, коров, свиней и овец.
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли» подразумевают как включающий в себя соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями в зависимости от конкретных заместителей, находящихся на соединениях, описанных в настоящем документе. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, соли присоединения основания могут быть получены путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, либо в чистом виде, либо в приемлемом инертном растворителе. Примеры солей, образованных из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Соли, образованные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, в том числе замещенных аминов, циклических аминов, природных аминов и т.п., таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислоты могут быть получены путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо в чистом виде, либо в приемлемом инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, образованные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодисто-водородная или фосфористая кислоты и т.п., а также соли, образованные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, пробковая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая кислоты и т.п. Они также включают соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см., например, Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат и основные, и кислые функциональные группы, которые позволяют преобразовывать соединения либо в соли присоединения основания, либо в соли присоединения кислоты.
Нейтральные формы соединений могут быть регенерированы путем приведения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения исходного соединения традиционным путем. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном для целей настоящего изобретения соли эквивалентны исходной форме соединения.
В дополнение к солевым формам в настоящем изобретении предложены соединения, которые имеют форму пролекарства. Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» относится к тем соединениям, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях с образованием соединений по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть преобразованы в соединения по настоящему изобретению химическими или биохимическими способами в окружающей среде eх vivo. Например, пролекарства могут медленно преобразовываться в соединения по настоящему изобретению при помещении в резервуар трансдермального пластыря с приемлемым ферментом или химическим реагентом.
Пролекарства по изобретению включают соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, из двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно соединена посредством амидной или сложноэфирной связи со свободной амино-, гидрокси- или карбоновокислотной группой соединения по настоящему изобретению. Аминокислотные остатки включают без ограничений 20 природных аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также включают фосфосерин, фосфотреонин, фосфотирозин, 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, гамма-карбоксиглутамат, гиппуровую кислоту, октагидроиндол-2-карбоновую кислоту, статин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, пеницилламин, орнитин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, метилаланин, пара-бензоилфенилаланин, фенилглицин, пропаргилглицин, саркозин, метионинсульфон и трет-бутилглицин.
Этот термин также охватывает другие виды пролекарств. Например, свободная карбоксильная группа соединения по изобретению может быть дериватизирована в виде амида или алкилэфира. В качестве другого примера соединения по данному изобретению, содержащие свободные гидроксигруппы, могут быть дериватизированы в виде пролекарств путем преобразования гидроксигруппы в группу, такую как, без ограничений, фосфатноэфирная, гемисукцинатная, диметиламиноацетатная или фосфорилоксиметилоксикарбонильная группа, как описано в публикации Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115. В изобретение также включены карбаматные пролекарства гидрокси- и аминогрупп, а также карбонатные пролекарства, сложные эфиры сульфонаты и сложные эфиры сульфаты гидроксигрупп. Изобретение также охватывает дериватизацию гидроксигрупп в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых эфиров, где ацильная группа может представлять собой сложный алкилэфир, необязательно замещенный группами, включающими без ограничений сложноэфирные, аминные и карбоновокислотные функциональные группы, или соединение, где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано выше. Пролекарства этого типа описаны в публикации J. Med. Chem., (1996), 39:10. Более конкретные примеры включают замещение атома водорода спиртовой группы такой группой, как (C1-6)алканоилоксиметил, 1-((C1-6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((C1-6)алканоилокси)этил, (C1-6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (C1-6)алканоил, альфа-амино(C1-4)алканоил, арилацил и альфа-аминоацил или альфа-аминоацил-альфа-аминоацил, где каждая альфа-аминоацильная группа независимо выбрана из природных L-аминокислот, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)алкил)2 или гликозила (радикала, образующегося в результате удаления гидроксильной группы полуацеталевой формы углевода).
Дополнительные примеры пролекарственных производных см., например, в документах: a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Teхtbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); и e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), каждый из которых конкретно включен в настоящий документ посредством ссылки.
Дополнительно в настоящем изобретении предложены метаболиты соединений по изобретению. Используемый в настоящем документе «метаболит» относится к продукту, образованному посредством метаболизма указанного соединения или его соли в организме. Такие продукты могут образоваться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, эстерификации, деэстерификации, ферментативного расщепления и т.п. введенного соединения.
Продукты, представляющие собой метаболиты, обычно идентифицируют путем получения радиоактивно меченного (например, 14C или 3H) изотопа соединения по изобретению, введения его парентерально в обнаружимой дозе (например, превышающей около 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку с предоставлением достаточного времени для протекания метаболизма (обычно от около 30 секунд до 30 часов) и выделения продуктов его преобразования из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделяются, поскольку они являются мечеными (другие выделяют с использованием антител, способных к связыванию эпитопов, сохраняющихся в метаболите). Структуры метаболитов определяют традиционным путем, например, с помощью анализа масс-спектра (МС), жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ/МС) или ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Как правило, анализ метаболитов осуществляют таким же путем, как при традиционных исследованиях метаболизма лекарственных средств, хорошо известных специалистам в данной области техники. Продукты, представляющие собой метаболиты, если они иначе не обнаруживаются in vivo, полезны при диагностических анализах определения терапевтической дозировки соединений по изобретению.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и предусмотрены для включения в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в многочисленных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы эквивалентны для видов применения, рассматриваемых настоящим изобретением, и предусмотрены для включения в объем настоящего изобретения.
Некоторые соединения по настоящему изобретению обладают асимметрическими атомами углерода (оптическими центрами) или двойными связями; все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры) предусмотрены для включения в объем настоящего изобретения.
Используемый в настоящем документе термин «композиция» предусмотрен для включения продукта, содержащего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любого продукта, образованного прямым или непрямым путем в результате комбинирования указанных ингредиентов в указанных количествах. Под «фармацевтически приемлемым» подразумевают, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами лекарственной формы и не причинять вреда ее реципиенту.
Термины «лечить» и «лечение» относятся к обоим видам лечения - к терапевтическому лечению и/или к профилактическому лечению или превентивным мерам, где цель состоит в предотвращении или замедлении (уменьшении) нежелательного физиологического изменения или расстройства, такого как, например, развитие или распространение рака. Для целей данного изобретения полезные или желательные клинические результаты включают без ограничений облегчение симптомов, понижение степени заболевания или расстройства, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания или расстройства, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния или расстройства и ремиссию (либо частичную, либо полную), обнаружимую или не обнаружимую. «Лечение» может также означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью в отсутствие получения пациентом лечения. Нуждающиеся в лечении включают как тех, кто уже страдает заболеванием или расстройством, так и тех, кто имеет склонность к развитию заболевания или расстройства, либо тех, у кого необходимо предотвращать развитие заболевания или расстройства.
Выражение «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означает количество соединения по настоящему изобретению, которое приводит к (i) лечению или предотвращению конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ii) ослаблению, улучшению или устранению одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (iii) предотвращению или задержке развития одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем документе. Для терапии рака эффективность можно определять количественно, например, путем оценки времени до прогрессирования (ВДП) заболевания и/или определения частоты ответа (ЧО).
Термин «биодоступность» относится к системной биодоступности (т.е. к концентрациям в крови/плазме крови) данного количества лекарственного средства, введенного пациенту. Биодоступность является абсолютным термином, который указывает на количественное определение обоих показателей - времени (скорости) и общего количества (степени) достижения лекарственным средством общего кровообращения из введенной дозированной формы.
ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ RIP1
В настоящем изобретении предложены новые соединения, имеющие общую формулу I:
(I)
где R1, х, Z1, L, n, кольцо A, кольцо B и кольцо C являются такими, как описано в настоящем документе.
В некоторых воплощениях формулы (I) кольцо A выбрано из группы, состоящей из циклопропила, 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо A необязательно замещено:
(a) заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 тиоалкила, циано, фенила, бензила, CH2-(C3-C6 циклоалкил) и CH2CH2-(C3-C6 циклоалкил); где в случае замещения атома азота в кольце A заместитель представляет собой не атом галогена, не циано или не C1-C6 алкокси, не C1-C6 галогеналкокси или не C1-C6 тиоалкил, в котором атом кислорода или серы связан непосредственно с атомом азота;
(b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из C4-C6 гетероциклила, C5-C6 гетероарила, CH2-(C4-C6 гетероциклил), CH2CH2-(C4-C6 гетероциклил), CH2-(C5-C6 гетероарил), CH2CH2-(C5-C6 гетероарил); и необязательно вторым заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси и C1-C6 галогеналкокси; или
(c) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют фенил, C5-C6 гетероарил, C4-C6 гетероциклил или C4-C6 циклоалкил; и
кольцо C выбрано из группы, состоящей из фенила, 5-6-членного гетероарила, 5-7-членного циклоалкила и 5-7-членного гетероциклила; где кольцо C необязательно замещено:
(a) заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 тиоалкила, циано, фенила, бензила, CH2-(C3-C6 циклоалкил) и CH2CH2-(C3-C6 циклоалкил); где в случае замещения атома азота в кольце C заместитель представляет собой не атом галогена, не циано или не C1-C6 алкокси, не C1-C6 галогеналкокси или не C1-C6 тиоалкил, в котором атом кислорода или серы связан непосредственно с атомом азота;
(b) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, CH2-(C4-C6 гетероциклил), CH2CH2-(C4-C6 гетероциклил) и незамещенного C5-C6 гетероарила; или
(c) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют фенил, C5-C6 гетероарил, C4-C6 гетероциклил или C4-C6 циклоалкил.
В некоторых воплощениях изобретения R1 выбран из группы, состоящей из H, метила, этила и изопропила. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H. В других воплощениях изобретения R1 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях изобретения х представляет собой CH2. В некоторых воплощениях изобретения х представляет собой CF2. В некоторых воплощениях изобретения х представляет собой O, и Z1 представляет собой C. В некоторых воплощениях изобретения х представляет собой S, и Z1 представляет собой C.
В некоторых воплощениях изобретения х представляет собой O, Z1 представляет собой CH, и кольцо A представляет собой циклопропил.
В некоторых воплощениях изобретения L представляет собой (CH2)m, и m равно 1 или 2. В некоторых воплощениях изобретения L представляет собой (CH2)m, и m равно 1. В других воплощениях изобретения L отсутствует так, что кольцо B и кольцо C конденсированы.
В некоторых воплощениях изобретения n равно 1.
В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой циклопропил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой незамещенный циклопропил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой циклопропил, замещенный 1-2 C1-C4 алкильными группами. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой циклопропил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C4 алкила, фенила или бензила. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой циклопропил, замещенный одним или двумя атомами галогена. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A является таким, как определено в этом параграфе, и n равно 1. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A является таким, как определено в этом параграфе, и х выбран из группы, состоящей из CH2, C(CH3)2, CF2 и CHCF3.
В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, имеющий в качестве гетероатомов только от 1 до 2 атомов азота и от 0 до 1 атома кислорода или серы. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, имеющий в качестве гетероатомов только от 1 до 2 атомов азота и от 0 до 1 атома кислорода или серы, где 5-членный гетероарил является незамещенным или замещен C1-C4 алкилом. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, имеющий в качестве гетероатомов только 2 атома азота, где 5-членный гетероарил является незамещенным или замещен C1-C4 алкилом. В некоторых воплощениях изобретения, где кольцо A является таким, как определено в этом параграфе, х представляет собой CH2 или O.
В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой незамещенный 6-членный арил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой 6-членный арил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-C4 алкила. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой 6-членный арил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и метила. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой 6-членный арил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора и метила.
В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 атомов азота в кольце. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, имеющий в качестве гетероатомов только от 1 до 2 атомов азота и от 0 до 1 атома кислорода или серы в кольце. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B выбрано из группы, состоящей из фуранила, пирролила, тиофенила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила и триазолила. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой пиразолил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой имидазолил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой оксазолил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой тиазолил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой триазолил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой оксадиазолил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой пиридинил или пиримидинил. В некоторых воплощениях данного параграфа кольцо B является незамещенным.
В некоторых воплощениях изобретения, где L отсутствует так, что кольца B и C конденсированы, кольцо C представляет собой 5-7-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. В одном воплощении изобретения, где L отсутствует так, что кольца B и C конденсированы, кольцо C представляет собой 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. В других воплощениях изобретения, где L отсутствует так, что кольца B и C конденсированы, кольцо C представляет собой 5-7-членный циклоалкил. В других воплощениях изобретения, где L отсутствует так, что кольца B и C конденсированы, кольцо C представляет собой фенил. В некоторых воплощениях данного параграфа кольцо C является незамещенным.
В некоторых воплощениях изобретения, где L присутствует, кольцо C представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси. В других воплощениях изобретения, где L присутствует, кольцо C представляет собой незамещенный фенил.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a):
(I(a))
или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, х, Z1, L, n, кольцо A, кольцо B и кольцо C являются такими, как описано в настоящем документе, где
Z2, Z3 и Z4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CRZ и NR8;
каждый RZ независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, CH2(C3-C6 циклоалкил), C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 тиоалкила, CH2(C4-C6 циклоалкокси), CH2(C4-C6 тиоциклоалкил), фенила, бензила, 4-6-членного гетероциклила; и 5-6-членного гетероарила;
каждый R8 либо отсутствует, если атом азота, к которому он присоединен, имеет три связи с другими атомами, либо R8 выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, CH2(C3-C6 циклоалкил), C1-C6 галогеналкила, CH2(C4-C6 циклоалкокси), CH2(C4-C6 тиоциклоалкил), фенила и бензила;
где Z1 представляет собой N только в случае, если х представляет собой CH2, CF2, CH(CH3), CH(CF3), C(CH3)2 или CH(OH);
где, если Z1 представляет собой N, по меньшей мере один из Z2, Z3 или Z4 представляет собой CRZ;
где, когда Z2 и Z3 каждый независимо выбран из CRZ и NR8, Z2 и Z3 вместе с их соответствующими заместителями RZ и R8 могут образовать 6-членную арильную, 6-членную гетероарильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу;
где, когда Z3 и Z4 каждый независимо выбран из CRZ и NR8, Z3 и Z4 вместе с их соответствующими заместителями RZ и R8 могут образовать 6-членную арильную, 6-членную гетероарильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу.
В некоторых воплощениях формулы I(a) R1 выбран из H и CH3. В некоторых воплощениях R1 представляет собой H. В других воплощениях R1 представляет собой CH3.
В некоторых воплощениях формулы I(a) x представляет собой CH2 или O; Z1 представляет собой C; и Z2, Z3 и Z4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CRZ, NH, NCH3. В некоторых воплощениях формулы I(а) х представляет собой CH2 или O; Z1 представляет собой C; и Z2, Z3 и Z4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CH и NH.
В некоторых воплощениях формулы I(a) х представляет собой CH2; Z1 представляет собой N; и Z2, Z3 и Z4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CRZ, NH, NCH3, где по меньшей мере один из Z2, Z3 и Z4 представляет собой CRZ. В некоторых воплощениях формулы I(a) х представляет собой CH2; Z1 представляет собой N; и Z2, Z3 и Z4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CH и NH, где по меньшей мере один из Z2, Z3 и Z4 представляет собой CH.
В некоторых воплощениях формулы I(a) n равно 1.
В некоторых воплощениях формулы I(a) соединение имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из:
где каждый из R9 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора, C1-C6 галогеналкила, (C1-C4 алкокси)-C1-C2 алкила, фенила, бензила, C4-C6 гетероциклила, CH2-(C3-C6 циклоалкил), CH2-(C3-C6 циклоалкил, замещенный 1-2 атомами фтора) и CH2-(C4-C6 гетероциклил).
В некоторых воплощениях каждый R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, CH2CH2OCH3, C3-C4 циклоалкила, C3-C4 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора, CH2-(C3-C4 циклоалкил), CH2-(C3-C4 циклоалкил, замещенный 1-2 атомами фтора), и CH2-(C4 гетероциклил).
В некоторых воплощениях формулы I(a) соединение имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из:
В некоторых из описанных выше воплощений формулы I(a) R1 представляет собой H или метил.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(b):
(I(b))
или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, х, L, n, кольцо A, кольцо B и кольцо C являются такими, как описано в настоящем документе, где
Z1 представляет собой CH; и
R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, CO2(C1-C6 алкил), фенила, бензила, 5-6-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила, -CH2(C3-C6 циклоалкил) и -CH2(C4-C6 гетероциклил); при условии, что каждый из R2 и R3 отличаются от H или галогена, и один должен представлять собой C1-C4 алкил.
В некоторых воплощениях формулы I(b) R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, атома фтора, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, CO2(C1-C6 алкил), фенила, бензила, 5-6-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила, -CH2(C3-C6 циклоалкил) и -CH2(C4-C6 гетероциклил); при условии, что каждый из R2 и R3 отличается от H или галогена, и один должен представлять собой C1-C4 алкил.
В некоторых воплощениях формулы I(b) R2 и R3 каждый независимо представляет собой H или C1-C6 алкил.
В некоторых воплощениях формулы I(b) R1 представляет собой H или метил.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I, I(a) и I(b), где
выбрано из группы, состоящей из:
где
Y выбран из группы, состоящей из O, S, SO и SO2;
х1, х2 и х3 каждый независимо представляет собой N или CH, где 1 или 2 из х1, х2 и х3 представляет собой N;
х4 и х5 каждый независимо представляет собой N или CH;
R5a и R5b каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, фенила, бензила, -CH2(C3-C6 циклоалкил); и 5-6-членного гетероарила; где R5a и R5b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может образовать 3-5-членный циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора, или 4-5-членный циклоалкокси;
R6a и R6b каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, фенила, моно- или дифторфенила, бензила, -CH2(C3-C6 циклоалкил); и 5-6-членного гетероарила; где R6a и R6b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может образовать 3-5-членный циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора, или 4-5-членный циклоалкокси;
где, когда R5a и R6a каждый представляет собой H, R5b и R6b могут вместе образовать 3- или 4-членный циклоалкил;
и где только два из R5a, R5b, R6a и R6b могут в каждом случае отличаться от H;
R7 выбран из группы, состоящей из H, незамещенного C1-C4 алкила, C3-C6 циклоалкила и C4-C6 циклоалкокси;
R10 выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 галогеналкила, фенила и бензила; и
R11 выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, циано, C1-C4 алкила и C1-C4 галогеналкила.
В некоторых воплощениях изобретения Y представляет собой O.
В некоторых воплощениях изобретения R5a и R5b каждый представляет собой H.
В некоторых воплощениях изобретения R5a и R5b каждый представляет собой H; и R6a и R6b каждый независимо представляет собой C1-C4 алкил. В некоторых воплощениях изобретения R5a и R5b каждый представляет собой H; R6a представляет собой H; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил. В некоторых воплощениях изобретения R5a и R5b каждый представляет собой H; R6a представляет собой H; и R6b представляет собой C1-C4 алкил или C1-C4 галогеналкил. В некоторых воплощениях изобретения R5a и R5b каждый представляет собой H; R6a представляет собой метил; и R6b представляет собой C1-C4 алкил или C3-C4 циклоалкил. В некоторых воплощениях изобретения R5a и R5b каждый представляет собой H; R6a представляет собой метил; и R6b представляет собой фенил.
В некоторых воплощениях изобретения R5a и R6a каждый представляет собой H, и R5b и R6b вместе образуют циклопропил или циклобутил; и Y представляет собой O.
В некоторых воплощениях изобретения R7 представляет собой H или метил.
В некоторых воплощениях изобретения R10 выбран из группы, состоящей из H, C1-C4 алкила, C3-C4 циклоалкила, фенила и бензила.
В некоторых воплощениях изобретения R11 выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, метила и трифторметила.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I, I(a) и I(b), где
выбрано из группы, состоящей из:
где R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R10 и R11 являются такими, как определено выше; и Y представляет собой O.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I, I(a) и I(b), где
выбрано из группы, состоящей из:
где R6a и R11 являются такими, как определено выше. В некоторых воплощениях изобретения R6a представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 галогеналкил или фенил. В некоторых воплощениях изобретения R11 представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 галогеналкил или фенил.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I, I(a) и I(b), где
представляет собой 
где R6a и R6b являются такими, как определено выше. В некоторых воплощениях изобретения R6a и R6b каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 галогеналкила или фенила; при условии, что, если один из R6a и R6b представляет собой фенил, другой представляет собой H. В некоторых воплощениях изобретения R6a и R6b вместе образуют C3-C6 циклоалкил.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I, I(a) и I(b), где
представляет собой 
где R6a является таким, как определено выше. В некоторых воплощениях изобретения R6a выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 галогеналкила или фенила. В некоторых воплощениях изобретения R6a представляет собой фенил.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) или I(b), где
выбрано из группы, состоящей из:
, 
, 
, 
, 
, 
и 
; где
R12 выбран из группы, состоящей из атома галогена и метила; и
t равно 0, 1 или 2.
В некоторых воплощениях изобретения R12 представляет собой атом фтора, и t равно 1 или 2. В некоторых воплощениях изобретения t равно 0.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) или I(b), где
представляет собой
;
где R12 и t являются такими, как определено выше. В некоторых воплощениях изобретения каждый R12 выбран из атомов фтора и хлора. В некоторых воплощениях изобретения каждый R12 представляет собой атом фтора, и t равно 1 или 2.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) или I(b), где
представляет собой ;
где R12 и t являются такими, как определено выше. В некоторых воплощениях изобретения каждый R12 выбран из атомов фтора и хлора. В некоторых воплощениях изобретения каждый R12 представляет собой атом фтора, и t равно 1 или 2.
В настоящем документе также предложены конкретные стереоизомеры соединений каждого из описанных выше воплощений формул I, I(a) и I(b):
(I)
(I(a))
(I(b))
и каждый из заместителей является таким, как определено выше.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:
где каждый из заместителей является таким, как определено выше.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:
где R1 представляет собой H, метил или этил; R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора, C1-C6 галогеналкила, (C1-C4 алкокси)-C1-C2 алкила, фенила и бензила; R12 представляет собой F или Cl; и t представляет собой 0, 1, 2 или 3. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой метил; R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила и C3-C6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора; R12 представляет собой F; и t равно 0, 1 или 2.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:
где каждый из заместителей является таким, как определено выше.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:
где R1 представляет собой H, метил или этил; R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора, C1-C6 галогеналкила, (C1-C4 алкокси)-C1-C2 алкила, фенила и бензила; R12 представляет собой F или Cl; и t представляет собой 0, 1, 2 или 3. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой метил; R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила и C3-C6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора; R12 представляет собой F; и t равно 0, 1 или 2.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:
где R1, кольцо A, Z1, х и R6b являются такими, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H, метил или этил. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:
где R1, кольцо A, Z1, х и R6b являются такими, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H, метил или этил. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:
где R1, кольцо A, Z1, х и R6b являются такими, как определено в настоящем документе, и Y представляет собой NH или O. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H, метил или этил. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:
где каждый R13 представляет собой галоген или C1-C4 алкил, v равно 0-2; и R1, х и R6b являются такими, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H, метил или этил. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; х представляет собой CH2 или O; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил. В некоторых воплощениях изобретения каждый R13 представляет собой F или метил.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:
где каждый R13 представляет собой галоген или C1-C4 алкил, v равно 0-2; и R1, х и R6b являются такими, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H, метил или этил. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; х представляет собой CH2 или O; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил. В некоторых воплощениях изобретения каждый R13 представляет собой F или метил.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:
где каждый R13 представляет собой галоген или C1-C4 алкил, v равно 0-2; Y представляет собой NH или O; и R1, х, и R6b являются такими, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H, метил или этил. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; х представляет собой CH2 или O; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил. В некоторых воплощениях изобретения каждый R13 представляет собой F или метил.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:
где R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора, C1-C6 галогеналкила, (C1-C4 алкокси)-C1-C2 алкила, фенила и бензила; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R9 представляет собой H, C1-C4 алкил или C3-C6 циклоалкил; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил, необязательно замещенный заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 тиоалкила, циано, фенила, бензила, CH2-(C3-C6 циклоалкил) и CH2CH2-(C3-C6 циклоалкил). В некоторых воплощениях изобретения R9 представляет собой H, C1-C4 алкил, C3-C6 циклоалкил; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил, фенил, фторфенил или дифторфенил.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:
где R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора, C1-C6 галогеналкила, (C1-C4 алкокси)-C1-C2 алкила, фенила и бензила; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R9 представляет собой H, C1-C4 алкил или C3-C6 циклоалкил; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил, необязательно замещенный заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 тиоалкила, циано, фенила, бензила, CH2-(C3-C6 циклоалкил) и CH2CH2-(C3-C6 циклоалкил). В некоторых воплощениях изобретения R9 представляет собой H, C1-C4 алкил, C3-C6 циклоалкил; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил, фенил, фторфенил или дифторфенил.
В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:
где Y представляет собой NH или O; R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора, C1-C6 галогеналкила, (C1-C4 алкокси)-C1-C2 алкила, фенила и бензила; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R9 представляет собой H, C1-C4 алкил или C3-C6 циклоалкил; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил, необязательно замещенный заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 тиоалкила, циано, фенила, бензила, CH2-(C3-C6 циклоалкил) и CH2CH2-(C3-C6 циклоалкил). В некоторых воплощениях изобретения R9 представляет собой H, C1-C4 алкил, C3-C6 циклоалкил; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил, фенил, фторфенил или дифторфенил.
В настоящем документе также предложены воплощения, соответствующие каждому из описанных выше, где каждый заместитель является незамещенным, если это явным образом не представлено в воплощении.
Конкретные соединения формул I, I(a), I(b) и II (которые далее в настоящем документе в совокупности обозначены как «формула I») включают в себя следующие соединения, где каждое соединение образовано в результате конденсации между «левосторонним» амином (left-hand side, LHS амином), приведенным в таблице A, и «правосторонней» карбоновой кислотой (right-hand side, RHS кислотой), приведенной в таблице A, с образованием амида формулы I. Для упрощения атомы водорода не показаны. Все возможные комбинации LHS амина с RHS кислотой рассмотрены и включены в объем изобретения.
Таблица A
В одном воплощении в настоящем документе предложено соединение формулы I, выбранное из группы, состоящей из:
5a-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1',4',5',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,6'-индазол]-3'-карбоксамида;
5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоксамида;
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-фенил-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбоксамида;
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;
5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,7-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;
6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксамида;
6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;
(R)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-2-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;
5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамида;
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамида;
6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
1-этил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
1-этил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;
(S)-1,1-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-5,5-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамида;
(S)-6,6-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;
5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
5-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида;
(S)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(R)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,6,7,8-гексагидроциклогепта[c]пиразол-3-карбоксамида;
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;
N-((S)-7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;
5-(трет-бутил)-N-((S)-7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[c]пиразол-3-карбоксамида;
(S)-N-(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[c]пиразол-3-карбоксамида;
N-((S)-7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5a-метил-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксамида;
(S)-6-хлор-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамида;
(S)-N-(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-3,4,5,5a,6,6a-гексагидроциклопропа[e]индазол-1-карбоксамида;
(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамида;
5-метил-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-3,4,5,5a,6,6a-гексагидроциклопропа[e]индазол-1-карбоксамида;
(R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(R)-5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
5-метил-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамида;
5-метил-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
5-(трет-бутил)-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамида;
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамида;
(R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
(R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамида:
1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида;
N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида;
(S)-5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-5-хлор-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамида; и
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида.
В одном воплощении в настоящем документе предложено соединение формулы I, выбранное из группы, состоящей из:
5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-фенил-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбоксамида;
5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,7-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;
6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;
(R)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
1-этил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;
(S)-1,1-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
5-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида;
(R)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;
N-((S)-7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;
5-(трет-бутил)-N-((S)-7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамида;
5-метил-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(R)-5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
5-метил-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамида;
5-метил-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
5-(трет-бутил)-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамида;
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамида;
(R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
(R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамида;
1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида;
N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида;
(S)-5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-5-хлор-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамида; и
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида.
В другом воплощении в настоящем документе предложено соединение, выбранное из соединений, представленных в таблицах 1, 2, 3, 4 и 5 ниже. В одном воплощении изобретения соединение представляет собой соединение таблицы 1. В другом воплощении изобретения соединение представляет собой соединение таблицы 2.
В одном воплощении в настоящем документе предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-5-хлор-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(R)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-5-метил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)бензо[d]изотиазол-3-карбоксамида;
(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-5-циклопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-5-(4-фторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-5-(2,3-дифторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
1-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(перфторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-индазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(перфторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4'H,6'H-спиро[циклопентан-1,5'-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол]-3'-карбоксамида;
(S)-1-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида;
(S)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамида;
(S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида;
1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-5-хлор-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида;
1-бензил-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
1-бензил-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;
(S)-1-бензил-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамида;
(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-1-(циклопентилметил)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(R)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;
(S)-1-(циклопентилметил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-1-(циклогексилметил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбенизл)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((S)-1-фенилэтил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-1-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-6'-карбоксамида;
(S)-1-(4-хлорбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
6-изопропил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиримидин-8-карбоксамида;
(S)-1-этил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамида;
5-(2,4-дифторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;
5-(2,4-дифторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;
(S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида;
(S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида;
(S)-1-(2,3-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-1-(2,4-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбенизл)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида;
1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-c]пиримидин-1-карбоксамида;
(S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида;
(S)-5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(R)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;
1-циклопропил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;
N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-1-(2,3-дифторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-1-бензил-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(перфторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;
(S)-1-(2,4-дифторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-1-(4-фторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
1-(4-хлорбензил)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида;
(S)-1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2',3',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-pyran]-6-карбоксамида;
(S)-5-бензил-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,6-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,5-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,5-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-1-(2,5-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,3-дихлорбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,4-дихлорбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-propyl-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида;
7-этил-7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида;
1-(2,3-дифторбензил)-N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
1-(2,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
1-(2,4-дифторбензил)-N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;
1-(2,3-дифторбензил)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
1-(3,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
1-(2,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,3-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида; и
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(4-фторбензил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида.
СИНТЕЗ
Соединения формулы I можно получить способами, проиллюстрированными на схемах ниже, или способами, известными обычным специалистам в данной области техники. На схеме 1 ниже приведен пример способа получения соединения формулы I, где «R» представляет собой «правосторонний» строительный блок, образованный из карбоновокислотных промежуточных соединений иллюстративных схем 2-14 и 26-35 (в случае отсутствия L формулы I), или представляет собой соединение, полученное в соответствии с методиками, описанными в документе WO 2014/125444 (в случае наличия L). На схемах 15-25 показаны иллюстративные способы получения «левосторонних» лактамовых строительных блоков соединений формул I, I(a) и I(b).
Схема 1
Схема 2
Схема 3
Схема 4
Схема 5
Схема 6
Схема 7
Схема 8
Схема 9
Схема 10
Схема 11
Изотиазолы получают таким же путем, как показано на схеме 11, путем замены NH2-OH на NH2-SH.
Схема 12
2 ч
Схема 13
Схема 14
Схема 15
Схема 16
Схема 17
Схема 18
Схема 19
Схема 20
Схема 21
ТФУ
Схема 22
Схема 23
Схема 24
Схема 25
Схема 26
Схема 27
Схема 28
Схема 29
Схема 30
Схема 31
Схема 32
Схема 33
Схема 34
Схема 35
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ВВЕДЕНИЕ
В настоящем документе предложены фармацевтические композиции или лекарственные препараты, содержащие соединения по изобретению (или их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, изотопы, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства) и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы применения соединений по изобретению для получения таких композиций и лекарственных препаратов. В одном примере соединения формулы I можно включать в лекарственные формы путем смешивания при температуре окружающей среды при приемлемом pH и при желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, нетоксичными для реципиентов при применяемых дозировках и концентрациях в галеновой форме введения. pH лекарственной формы зависит, в основном, от конкретного применения и от концентрации соединения, но предпочтительно в любом случае находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 8. В одном примере соединение формулы I включают в лекарственную форму в ацетатном буферном растворе при pH 5. В другом воплощении изобретения соединения формулы I являются стерильными. Соединение можно хранить, например, в виде твердого вещества или аморфной композиции, в виде лиофилизированной лекарственной формы или в виде водного раствора.
Композиции готовят, дозируют и вводят в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, которые следует учитывать в данном контексте, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние индивидуального пациента, причину расстройства, область доставки агента, способ введения, режим введения и другие факторы, известные практикующим врачам. В некоторых воплощениях изобретения при определении «эффективного количества» соединения для введения руководствуются такими соображениями, и оно представляет собой минимальное количество, необходимое для ингибирования активности киназы RIP1 с целью получения терапевтического эффекта у млекопитающего, подлежащего лечению. В дополнение к этому такое эффективное количество может быть меньшим, чем количество, являющееся токсичным для нормальных клеток или для всего организма млекопитающего.
В одном примере фармацевтически эффективное количество вводимого внутривенно или парентерально соединения по изобретению на одну дозу будет находиться в диапазоне доз от около 0,01 до 100 мг/кг, альтернативно от около 0,1 до 20 мг/кг массы тела пациента в сутки или альтернативно от около 0,3 до 15 мг/кг/сутки.
В другом воплощении изобретения пероральные единичные дозированные формы, такие как таблетки и капсулы, предпочтительно содержат от около 1 до около 1000 мг (например, 1 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг или 1000 мг) соединения по изобретению. Суточные дозы в определенных воплощениях изобретения вводят либо в виде однократной суточной дозы, либо в разделенных дозах от двух до шести раз в день, либо в форме пролонгированного высвобождения. В случае взрослого человека массой тела 70 кг суммарная суточная доза, как правило, будет составлять от около 7 мг до около 1400 мг. Эту схему применения можно регулировать, чтобы обеспечить максимальный терапевтический ответ. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один раз или два раза в день.
В некоторых воплощениях изобретения вводят низкую дозу соединения по изобретению, чтобы получить терапевтическую пользу, при этом сводя к минимуму или предотвращая нежелательные явления.
Соединения по изобретению можно вводить любыми приемлемыми средствами, включающими пероральное, местное (включая трансбуккальное и подъязычное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, интраперитонеальное, внутрилегочное, внутрикожное, подоболочечное, эпидуральное и интраназальное, и, если это желательно для местного лечения, внутриочаговое введение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное или подкожное введение. В конкретных воплощениях изобретения соединение формулы I вводят перорально. В других конкретных воплощениях изобретения соединение формулы I вводят внутривенно.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме введения, например, в таблетках, порошках, капсулах, растворах, дисперсиях, суспензиях, сиропах, спреях, суппозиториях, гелях, эмульсиях, пластырях и т.д. Такие композиции могут содержать ингредиенты, традиционные в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы pH, подсластители, объемообразующие агенты и дополнительные действующие вещества.
Характерный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Приемлемые носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в кн. Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Eхcipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. В лекарственные формы можно также включать один или более буферных растворов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, скользящих веществ, технологических добавок, красящих веществ, подсластителей, ароматических веществ, корригентов, разбавителей и других известных добавок, обеспечивающих элегантную форму представления лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или способствующих приготовлению фармацевтического препарата (т.е. лекарственного препарата).
Приемлемые носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие материалы, как углеводы, различные виды воска, растворимые и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и т.п. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент будет зависеть от средств и цели, для которое применяют соединение по настоящему изобретению. Растворители, как правило, выбирают на основе растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными (GRAS) для введения млекопитающим. Как правило, безопасными растворителями являются нетоксичные водные растворители, такие как вода, и другие нетоксичные растворители, которые растворяются в воде или смешиваются с ней. Приемлемые водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 400, ПЭГ 300) и т.д. и их смеси. В лекарственные формы можно также включать один или более буферных растворов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, веществ, придающих скольжение, технологических добавок, красящих веществ, подсластителей, ароматических веществ, корригентов и других известных добавок, обеспечивающих элегантную форму представления лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или способствующих производству фармацевтического продукта (т.е. лекарственного препарата).
Приемлемые разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы нетоксичны для реципиентов при применяемых дозах и концентрациях и включают буферные растворы, такие как фосфатный, цитратный и другие буферные растворы на основе органических кислот; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты, такие как октадецилдиметилбензиламмония хлорид; гексаметония хлорид; бензалкония хлорид, бензетония хлорид; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол и мета-крезол; низкомолекулярные (менее чем приблизительно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА); сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, Zn-белковые комплексы); и/или неионные ПАВ, такие как Твин™, Плюроники™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Активный фармацевтический ингредиент по изобретению (например, соединение формулы I или любое его воплощение) может быть также заключен в микрокапсулы, полученные, например, методами коацервации или путем полимеризации на границе раздела фаз, например, гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и поли(метилметилметацилат) микрокапсулы, соответственно, в коллоидные системы доставки лекарственных средств (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие методы описаны в кн. Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA.
Можно готовить препараты соединения по изобретению (например, соединения формулы I или любого его воплощения) пролонгированного высвобождения. Подходящие примеры препаратов пролонгированного высвобождения включают полупроницаемые матриксы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение формулы I или любое его воплощение, которые имеют вид формованных изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриксов пролонгированного высвобождения включают сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды (патент США № 3,773,919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата (Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983), неразлагаемые сополимеры этилена и винилацетата (Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981), разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как препарат ЛЮПРОН ДЕПО™ (инъекционные микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и леупролида ацетата), и поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту (EP 133,988A). Композиции пролонгированного высвобождения также включают соединения, заключенные в липосомы, которые могут быть получены способами, которые сами по себе известны (Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; патенты США №№ 4,485,045 и 4,544,545; и EP 102,324A). Обычно липосомы представляют собой липосомы малого (приблизительно 200-800 Ангстрем) однослойного типа, в которых содержание липидов выше, чем около 30 моль% холестерина, где выбранное отношение регулируют для оптимальной терапии.
В одном примере соединения формулы I или их воплощение можно включать в лекарственные формы путем смешивания при температуре окружающей среды при приемлемом pH и при желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, нетоксичными для реципиентов при применяемых дозировках и концентрациях с получением галеновой формы введения. pH лекарственной формы зависит, в основном, от конкретного применения и от концентрации соединения, но предпочтительно в любом случае находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 8. В одном примере соединение формулы I (или его воплощение) включают в лекарственную форму в ацетатном буферном растворе при pH 5. В другом воплощении изобретения соединения формулы I или их воплощения являются стерильными. Соединение можно хранить, например, в виде твердого вещества или аморфной композиции, в виде лиофилизированной лекарственной формы или в виде водного раствора.
Примером приемлемой пероральной дозированной формы, предложенной в настоящем документе, является таблетка, содержащая от около 1 до около 500 мг (например, около 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 30 мг, 50 мг, 80 мг, 100 мг, 150 мг, 250 мг, 300 мг и 500 мг) соединения по изобретению, объединенного с приемлемыми количествами безводной лактозы, кроскармеллозы натрия, поливинилпирролидона (ПВП) K30 и стеарата магния. Порошкообразные ингредиенты сначала смешивают вместе, а затем смешивают с раствором ПВП. Полученную в результате композицию можно высушивать, гранулировать, смешивать со стеаратом магния и прессовать в форму таблетки, используя традиционное оборудование.
Лекарственные формы соединения по изобретению (например, соединения формулы I или его воплощения) могут иметь форму стерильного инъекционного препарата, например, в виде стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Эту суспензию можно включать в лекарственную форму, как известно на уровне техники, используя упомянутые выше приемлемые диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле, или может быть приготовлен в виде лиофилизированного порошка. Среди приемлемых сред и растворителей, которые можно применять, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение к этому в качестве растворителя или суспензионной среды можно традиционно применять стерильные нелетучие масла. С этой целью можно применять любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. В дополнение к этому при приготовлении инъекционных препаратов можно подобным образом использовать жирные кислоты, например олеиновую кислоту.
Количество активного ингредиента, которое можно объединять с веществом-носителем для получения единичной дозированной формы, изменяется в зависимости от хозяина, подлежащего лечению, и от конкретного способа введения. Например, лекарственная форма с модифицированным высвобождением, предназначенная для перорального введения людям, может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного вещества, объединенного с целесообразным и удобным количеством вещества-носителя, которое может изменяться от около 5 до около 95 масс. % от общего количества композиции. Фармацевтическую композицию можно готовить таким образом, чтобы обеспечить легко измеримые количества для введения. Например, для выполнения инфузии подходящего объема со скоростью приблизительно 30 мл/ч водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать приблизительно от 3 до 500 мкг активного ингредиента.
Лекарственные формы, приемлемые для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферные растворы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предусмотренного реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, в которые можно включать суспендирующие агенты и загустители.
Лекарственные формы могут быть упакованы в контейнеры, содержащие однократную дозу или множественные дозы, например, запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Инъекционные растворы и суспензии, приготовленные непосредственно перед применением, готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше типа.
Таким образом, одно воплощение изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. В следующем воплощении изобретение включает в себя фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
В случае локализации мишени для связывания в головном мозге в некоторых воплощениях изобретения предложено соединение формулы I (или его воплощение), проходящее через гематоэнцефалический барьер. В этих воплощениях предложенные в настоящем документе соединения в качестве потенциальных терапевтических средств при неврологических заболеваниях проявляют достаточную проницаемость для гематоэнцефалического барьера. В некоторых воплощениях изобретения проницаемость для гематоэнцефалического барьера оценивают путем определения отношения количества свободного соединения в головном мозге/плазме крови (Bu/Pu), которое определяют количественно в фармакокинетических исследованиях in vivo у грызунов или другими способами, известными специалистам в данной области техники (см., например, Liu, х. et al., J. Pharmacol. Eхp. Therap., 325:349-56, 2008).
Некоторые неврологические заболевания связаны с увеличением проницаемости гематоэнцефалического барьера так, что соединение формулы I (или его воплощение) может быть легко введено в головной мозг. При сохранении интактного гематоэнцефалического барьера в данной области техники существует несколько подходов для транспортировки через него молекул, включающих без ограничений физические способы, способы, основанные на липидах, и способы, основанные на рецепторах и ионных каналах. Физические способы транспортировки соединения формулы I (или его воплощения) через гематоэнцефалический барьер включают без ограничений полный обход гематоэнцефалического барьера или создание отверстий в гематоэнцефалическом барьере.
Способы обхода включают прямое введение в головной мозг путем инъекции (см., например, Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002), интерстициальную инфузию/конвекционный метод доставки (см., например, Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91: 2076-2080, 1994) и имплантацию устройства доставки в головной мозг (см., например, Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; и Gliadel Wafers™, Guildford.
Способы создания отверстий в гематоэнцефалическом барьере включают без ограничений ультразвуковой метод (см., например, публикацию патента США 2002/0038086), создание осмотического давления (например, путем введения гипертонического раствора маннита (Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989)) и пермеабилизацию, например, брадикинином или пермеабилизатором A-7 (см., например, патенты США №№ 5,112,596, 5,268,164, 5,506,206 и 5,686,416).
Способы транспортировки соединения формулы I (или его воплощения) через гематоэнцефалический барьер, основанные на липидах, включают без ограничений инкапсуляцию соединения формулы I или I-I (или его воплощения) в липосомы, объединенные путем сочетания со связывающими фрагментами антитела, которые связываются с рецепторами на эндотелии кровеносных сосудов гематоэнцефалического барьера (см., например, публикацию патента США № 2002/0025313), и включение соединения формулы I (или его воплощения) в частицы липопротеинов низкой плотности (см., например, публикацию патента США № 2004/0204354) или апопротеина E в виде покрытия (см., например, публикацию патента США № 2004/0131692).
Способы транспортировки соединения формулы I (или его воплощения) через гематоэнцефалический барьер включают без ограничений использование блокаторов глюкокортикоидов для повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера (см., например, публикации заявок на патенты США №№ 2002/0065259, 2003/0162695 и 2005/0124533); активацию калиевых каналов (см., например, публикацию заявки на патент США № 2005/0089473), ингибирование ABC-переносчиков лекарственных средств (см., например, публикацию заявки на патент US № 2003/0073713); покрытие соединения формулы I-I или I (или его воплощения) трансферрином и модулирование активности одного или более рецепторов трансферрина (см., например, публикацию заявки на патент США № 2003/0129186) и катионизацию антител (см., например, патент США № 5,004,697).
Для интрацеребрального применения в определенных воплощениях изобретения соединения можно вводить непрерывно путем инфузии в резервуары текучей среды в ЦНС, хотя может быть приемлема болюсная инъекция. Ингибиторы можно вводить в желудочки головного мозга или вводить иным путем в ЦНС или в спинномозговую жидкость. Введение можно выполнять с помощью постоянного катетера и средств для непрерывного введения, например помпы, или его можно выполнять путем имплантации, например, интрацеребральной имплантации в инертном веществе пролонгированного высвобождения. Более конкретно инъекцию ингибиторов можно осуществлять с помощью постоянно имплантированных канюль или постоянной инфузии с помощью осмотических мини-помп. Существуют подкожные насосы, которые доставляют белки через небольшую трубку в желудочки головного мозга. Высокотехнологичные помпы можно повторно заполнять через кожу и устанавливать скорость доставки без хирургического вмешательства. Примерами подходящих протоколов введения и систем доставки, в которых задействовано устройство в виде подкожной помпы или непрерывная интрацеребровентрикулярная инфузия через полностью имплантированную систему доставки лекарственного средства, являются протоколы и системы, применяемые для введения дофамина, агонистов дофамина и холинергических агонистов пациентам с болезнью Альцгеймера и в биологических моделях болезни Паркинсона, как описано в публикациях Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; и DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987.
ПОКАЗАНИЯ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
Соединения по изобретению ингибируют активность киназы RIP1. Соответственно, соединения по изобретению полезны для лечения заболеваний и расстройств, опосредованных данным биохимическим путем и связанных с воспалением и/или некроптической клеточной смертью. Соединения по изобретению, таким образом, полезны для лечения или профилактики заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из расстройств, связанных с раздраженным кишечником (РРК), синдрома раздраженного кишечника (СРК), болезни Крона, язвенного колита, инфаркта миокарда, инсульта, травматического повреждения головного мозга, атеросклероза, ишемически-реперфузионного повреждения почек, печени и легких, индуцированного цисплатином повреждения почек, сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), панкреатита, псориаза, пигментного ретинита, дегенеративных изменений сетчатки, хронических заболеваний почек, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
В другом воплощении изобретения соединения по изобретению полезны для лечения одного или более симптомов описанных выше заболеваний и расстройств. В некоторых воплощениях изобретения заболевание или расстройство представляет собой расстройство, связанное с раздраженным кишечником. В некоторых воплощениях изобретения заболевание или расстройство представляет собой синдром раздраженного кишечника (СРК), болезнь Крона или язвенный колит. В некоторых воплощениях изобретения заболевание или расстройство представляет собой ишемически-реперфузионное повреждение почек, печени и легких. В некоторых воплощениях изобретения заболевание или расстройство представляет собой хроническое заболевание почек. В некоторых воплощениях изобретения заболевание или расстройство представляет собой острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). В некоторых воплощениях изобретения заболевание или расстройство представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).
В некоторых воплощениях изобретения заболевания и расстройства, подлежащие лечению, выбраны из группы, состоящей из воспалительных заболеваний кишечника (в том числе болезни Крона и язвенного колита), псориаза, отслоения сетчатки, пигментного ретинита, макулярной дегенерации, панкреатита, атопического дерматита, артрита (в том числе ревматоидного артрита, остеоартрита, спондилоартрита, подагры, ювенильного идиопатического артрита с системным началом (ЮИАСН), псориатического артрита), системной красной волчанки (СКВ), синдрома Шегрена, системной склеродермы, антифосфолипидного синдрома (АФС), васкулита, повреждения/заболеваний печени (неалкогольного стеатогепатита, алкогольного стеатогепатита, аутоиммунного гепатита, аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний, первичного склерозирующего холангита (ПСХ), ацетаминофеновой токсичности, гепатотоксичности), поражения/повреждения почек (нефрита, трансплантата почки, хирургического вмешательства, применения нефротоксических лекарственных средств, например, цисплатина, острого повреждения почек (ОПП)), целиакии, аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, отторжения трансплантата, ишемически-реперфузионного повреждения солидных органов, сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), сердечно-сосудистой катастрофы (ССК, инсульта), инфаркта миокарда (ИМ), атеросклероза, болезни Гентингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза (БАС), спинальной мышечной атрофии (СМА), аллергических заболеваний (в том числе бронхиальной астмы и атопического дерматита), рассеянного склероза, диабета I типа, гранулематоза Вегенера, саркоидоза легких, болезни Бехчета, лихорадочного синдрома, связанного с интерлейкин-1-превращающим ферментом (ИПФ, также называемым каспазой-1), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), периодического синдрома, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), периодонтита, синдрома дефицита NEMO (также известного как IKK гамма или IKKG)), синдрома дефицита HOIL-1 (также известного как RBCKl), синдрома дефицита комплекса сборки линейной цепи убиквитина (LUBAC), гематологических и солидных органных злокачественных опухолей, бактериальных инфекций и вирусных инфекций (таких как туберкулез и грипп) и лизосомных болезней накопления (в частности, болезни Гоше и включающих GM2-ганглиозидоз, альфа-маннозидоз, аспартилглюкозминурию, болезнь накопления холестерилового эфира, хроническую недостаточность гексозаминидазы A, цистиноз, болезнь Данона, болезнь Фабри, болезнь Фарбера, фукозидоз, галактосиалидоз, GM1-ганглиозидоз, муколипидоз, детскую болезнь накопления свободной сиаловой кислоты, ювенильную недостаточность гексозаминидазы A, болезнь Краббе, дефицит лизосомной кислой липазы, метахроматическую лейкодистрофию, мукополисахаридозы, множественный дефицит сульфатазы, болезнь Ниманна-Пика, неврональный цероидный липофусциноз, болезнь Помпе, пикнодизостоз, болезнь Сандхоффа, болезнь Шиндлера, болезнь накопления сиаловой кислоты, болезнь Тея-Сакса и болезнь Вольмана).
В настоящем документе также предложено применение соединения по изобретению в терапии. В некоторых воплощениях изобретения в настоящем документе предложено применение соединения по изобретению для лечения или профилактики описанных выше заболеваний и расстройств. В настоящем документе также предложено применение соединения по изобретению в производстве лекарственного препарата для лечения или профилактики описанных выше заболеваний и расстройств.
В настоящем документе также предложен способ лечения заболевания или расстройства у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где заболевание или расстройство выбранного из группы, состоящей из расстройств, связанных с раздраженным кишечником (РРК), синдрома раздраженного кишечника (СРК), болезни Крона, язвенного колита, инфаркта миокарда, инсульта, травматического повреждения головного мозга, атеросклероза, ишемически-реперфузионного повреждения почек, печени и легких, индуцированного цисплатином повреждения почек, сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), панкреатита, псориаза, пигментного ретинита, дегенеративных изменений сетчатки, хронических заболеваний почек, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), где данный способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем документе также предложен способ лечения симптома заболевания или расстройства у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где заболевание или расстройство выбранного из группы, состоящей из расстройств, связанных с раздраженным кишечником (РРК), синдрома раздраженного кишечника (СРК), болезни Крона, язвенного колита, инфаркта миокарда, инсульта, травматического повреждения головного мозга, атеросклероза, ишемически-реперфузионного повреждения почек, печени и легких, индуцированного цисплатином повреждения почек, сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), панкреатита, псориаза, пигментного ретинита, дегенеративных изменений сетчатки, хронических заболеваний почек, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), где данный способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем документе также предложен способ лечения заболевания или расстройства у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где заболевание или расстройство выбранного из группы, состоящей из расстройств, связанных с раздраженным кишечником (РРК), синдрома раздраженного кишечника (СРК), болезни Крона и язвенного колита, где данный способ включает пероральное введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в виде фармацевтической композиции, приемлемой для перорального введения.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
При лечении приведенных в настоящем документе заболеваний и расстройств соединения по изобретению можно комбинировать с одним или более других соединений по изобретению или с одним или более других терапевтических средств в виде любой их комбинации. Например, соединение по изобретению можно вводить одновременно, последовательно или по отдельности в комбинации с другими терапевтическими средствами, известными как полезные для лечения заболевания или расстройства, выбранного из перечисленных выше.
В некоторых воплощениях изобретения соединение, предложенное в настоящем документе, можно комбинировать с другим терапевтически активным средством, приведенным в документе WO 2016/027253, содержание которого полностью включено в настоящий документ посредством ссылки. В таких воплощениях изобретения соединение, ингибирующее киназу RIP1, в комбинациях, приведенных в документе WO 2016/027253, заменяют соединением формулы I в соответствии с настоящим описанием.
Используемый в настоящем документе термин «комбинация» относится к любой смеси или сочетанию одного или более соединений по изобретению и одного или более других соединений по изобретению или одного или более других терапевтических средств. Если в контексте явным образом не указано иное, «комбинация» может включать одновременную или последовательную доставку соединения по изобретению с одним или более других терапевтических средств. Если в контексте явным образом не указано иное, «комбинация» может включать дозированные формы соединения по изобретению с другим терапевтическим средством. Если в контексте явным образом не указано иное, «комбинация» может включать пути введения соединения по изобретению с другим терапевтическим средством. Если в контексте явным образом не указано иное, «комбинация» может включать лекарственные формы соединения по изобретению с другим терапевтическим средством. Дозированные формы, пути введения и фармацевтические композиции включают без ограничений описанные в настоящем документе.
ПРИМЕРЫ
Изобретение будет понято более полно со ссылкой на приведенные ниже примеры. Однако их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
Эти примеры служат для обеспечения руководства для специалиста в данной области техники по получению и применению соединений, композиций и способов по изобретению. Хотя раскрыты конкретные воплощения настоящего изобретения, специалисту в данной области техники должно быть понятно, что различные изменения и модификации могут быть произведены без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.
Химические реакции в раскрытых примерах могут быть легко приспособлены к получению ряда других соединений по изобретению, и альтернативные способы получения соединений по данному изобретению считают включенными в объем данного изобретения. Например, синтез соединений, не приведенных в примерах согласно изобретению, может быть успешно выполнен с помощью модификаций, очевидных специалистам в данной области техники, например, путем соответствующей защиты взаимодействующих групп с использованием других приемлемых реагентов, известных в данной области техники, например, путем надлежащей защиты взаимодействующих групп с использованием других приемлемых реагентов, отличающихся от описанных в настоящем документе, и/или путем выполнения стандартных модификаций условий реакции.
В приведенных ниже примерах, если не указано иное, все температуры приведены в градусах Цельсия. Имеющиеся в продаже реагенты были приобретены у поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI или Maybridge, и использованы без дополнительной очистки, если не указано иное. Описанные ниже реакции, как правило, проводили при положительном давлении азота или аргона или с помощью трубки для сушки (если не указано иное) в безводных растворителях, и реакционные колбы были в характерном случае оборудованы резиновыми перегородками для ввода субстратов и реагентов с помощью шприца. Стеклянная посуда была высушена в печи и/или путем нагревания. Спектры 1H ЯМР были получены в растворах в дейтерированных растворителях CDCl3, d6-ДМСО, CH3OD или d6-ацетоне (указаны в миллионных долях (млн-1)), используя в качестве стандартного образца пики триметилсилана (ТМС) или остаточного не дейтерированного растворителя. При указании мультиплетности пиков используют следующие сокращения: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), br (широкий), dd (дублет дублетов), dt (дублет триплетов). Постоянные взаимодействия, когда они приведены, представлены в Герц (Гц).
В приведенных ниже примерах способы жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХМС) выполняли в течение 10 или 30 минут в соответствии со следующими условиями:
Способ ЖХМС Agilent 10 мин: Эксперименты выполняли на устройстве для сверхэффективной жидкостной хроматографии (СВЭЖХ) Agilent 1290, соединенном с масс-спектрометром Agilent MSD (6140), используя в качестве источника ионизации ионизацию электрораспылением (ИЭР (англ. ESI)). Разделение жидкостной хроматографией (ЖХ) выполняли с использованием колонки Phenomeneх хB-C18, 1,7 мм, 50 × 2,1 мм при скорости потока 0,4 мл/минута. Растворитель A представляет собой воду, содержащую 0,1% муравьиную кислоту (МК), а растворитель B представляет собой ацетонитрил, содержащий 0,1% МК. Градиент составлял 2-98% растворителя B в течение 7 мин и поддержание в 98% B в течение 1,5 мин с последующим уравновешиванием в течение 1,5 мин. Температура колонки ЖХ составляет 400C. Показания оптической плотности в УФ свете снимали при длине волны 220 нм и 254 нм, и в течение всего эксперимента выполняли полное сканирование масс-спектра.
Способ ЖХМС Agilent 30 мин: Эксперименты выполняли на устройстве для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) Agilent 1100, соединенном с масс-спектрометром Agilent MSD, используя в качестве источника ионизации ИЭР. Разделение ЖХ выполняли с использованием колонки Agilent Eclipse хDB-C18, 3,5 мм, 100 × 3,0 мм при скорости потока 0,7 мл/минута. Растворитель A представляет собой воду, содержащую 0,1% МК, а растворитель B представляет собой ацетонитрил, содержащий 0,1% МК. Градиент составлял 2-98% растворителя B в течение 25,5 мин и поддержание в 98% B в течение 2,5 мин с последующим уравновешиванием в течение 1,5 мин. Показания оптической плотности в УФ свете снимали при длине волны 220 нм и 254 нм, и в течение всего эксперимента выполняли полное сканирование масс-спектра.
Все сокращения, используемые для описания реагентов, условий реакции или оборудования, соответствуют определениям, приведенным в следующем списке сокращений. Химические названия отдельных соединений по изобретению в характерном случае были получены с использованием элементов наименования структуры программы ChemDraw для наименования.
Сокращения
ПРЕПАРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ
Пример 1: Способ синтеза А
В соответствии со способом синтеза A получают 5a-метил-1,4,4a,5,5a,6-гексагидропропа[f]индазол-3-карбоновую кислоту и подобные карбоново-кислотные системы в соответствии с приведенным ниже параграфом или с методиками, описанными в публикации J. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727; J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816; и WO 2014023258 A1.
Стадия 1: 5a-метил-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоновая кислота
К перемешанному раствору этил-5a-метил-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксилата (200 мг, 0,907 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (10 мл) добавляли 2 M раствор LiOH (0,69 мл, 1,36 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре (КТ) в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, снова растворяли в воде и нейтрализовали 1 н. HCl. Полученное в результате выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 5a-метил-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоновой кислоты (120 мг, 69% выход), которую использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 5a-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамид
Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли 5a-метил-4,4a,5,6-тетрагидро-1H-циклопропа[f]индазол-3-карбоновую кислоту (20 мг, 0,104 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (51 мг, 0,1357 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она гидрохлорид (26 мг, 0,115 ммоль) и растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл). К реакционной смеси добавляли триметиламин (0,101 мл, 0,728 ммоль), флакон закрывали крышкой и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5a-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамида (12 мг, 31%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.35 - 0.26 (m, 1H), 0.09 - 0.00 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,98 мин, m/z составляет 367,2 (M+H)+.
Пример2: Способ А'
Стадия 1: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1',4',5',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,6'-индазол]-3'-карбоксамид
К раствору 1'-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1',4',5',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,6'-индазол]-3'-карбоновой кислоты (68 мг, 0,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,350 мл) добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (40 мг, 0,21 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (86 мг, 1,3527 ммоль) и триэтиламин (0,171 мл, 0,0012 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли 4 M раствор HCl в диоксане (0,135 мл, 3,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1',4',5',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,6'-индазол]-3'-карбоксамида (9 мг, 12% выход ): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 4.56 - 4.32 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 0.42 - 0.33 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет 4,64 мин, m/z составляет 367,2 (M+H) +.
Пример 3: Способ B
В соответствии со способом синтеза B получают 5-(трет-бутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-тндазол-3-карбоновую кислоту и подобные карбоново-кислотные системы в соответствии с приведенным ниже параграфом или с методиками, описанными в публикации J. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727; J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816; и WO 2014023258 A1.
5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она гидрохлорид (30 мг, 0,131 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (75 мг, 0,197 ммоль), 5-(трет-бутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновую кислоту (35 мг, 0,157 ммоль) и растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). К реакционной смеси добавляли триметиламин (0,127 мл, 0,918 ммоль), флакон закрывали крышкой и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (9 мг, 14%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.88 - 12.77 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.37 - 1.17 (m, 2H), 0.89 (s, 9H). ЖХ-МС RT составляет 5,52 мин, m/z составляет 397,2 (M+H) +.
Пример 4: Способ B'
Стадия 1: N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамид
Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли 1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоновую кислоту (44 мг, 0,247 ммоль), 3-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[-3-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (127 мг, 0,3367 ммоль), (3S)-3-амино-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-4-она гидрохлорид (40 мг, 0,225 ммоль) и растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл). К реакционной смеси добавляли триметиламин (0,094 мл, 0,673 ммоль), флакон закрывали крышкой и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамида (10,4 мг, 14%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 4H), 4.87 - 4.66 (m, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.62 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.32 - 1.09 (m, 2H), 0.62 - 0.40 (m, 1H), -0.05 - -0.14 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,21 мин, m/z составляет 339,1 [M+H]+.
Пример 5: Способ C
В соответствии со способом синтеза C получают 5-трет-бутоксикарбонил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоновую кислоту и подобные карбоново-кислотные системы в соответствии с приведенным ниже параграфом или с методиками, описанными в публикации J. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727; J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816; и WO 2014023258 A1.
Стадия 1: трет-бутил-(S)-3-((5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)карбамоил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,6,7-тетрагидро-5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат
К раствору 5-трет-бутоксикарбонил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоновой кислоты (455 мг, 1,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (200 мг, 1,0405 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (524,83 мг, 1,3527 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,27 мл, 7,2837 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% метанол в дихлорметане) с получением трет-бутил-(S)-3-((5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)карбамоил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,6,7-тетрагидро-5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилата (523 мг, 88%) в виде бесцветного масла: ЖХ-МС RT составляет 1,62 мин, m/z составляет 572,1 [M+H]+.
Стадия 2: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидроциклопента[c]пиразол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору трет-бутил-3-[[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]карбамоил]-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилата (523 мг, 0,915 ммоль) в метаноле добавляли 4 M раствор HCl в диоксане (0,915 мл, 3,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорида (317 мг, 92%), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХ-МС RT составляет 0,77 мин, m/z составляет 342,1 [M+H]+.
Стадия 3: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоксамид
К перемешанному раствору N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорида (30 мг, 0,07941 ммоль) в дихлорметане добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,0416 мл, 0,2382 ммоль). К реакционной смеси добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (24,70 мг, 0,1032 ммоль) и перемешивали при 35°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоксамида (13 мг, 38%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Гц, 2H), 2.69 (t, J = 5.6 Гц, 2H).
Пример 6: Способ D
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-фенил-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-2-[[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]карбамоил]-4,6,7,8 -тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-5-карбоксилат
К раствору 5-трет-бутоксикарбонил-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 1,78 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (376 мг, 1,96 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (288 мг, 2,13 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (409 мг, 2,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, а затем разбавляли этилацетатом (15 мл). Раствор промывали водой (3 × 15 мл), раствором хлорида натрия (3 × 15 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил-2-[[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]карбамоил]-4,6,7,8 -тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-5-карбоксилата (800 мг, 99% выход) в виде светло-желтого масла: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,72 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 456.
Стадия 2: N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат
К раствору трет-бутил-2-[[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]карбамоил]-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-5-карбоксилата (780 мг, 1,71 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбоксамида 2,2,2-трифторацетата (802 мг, 100% выход) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,29 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 356.
Стадия 3: N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-фенил-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбоксамид
К смеси N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбоксамида 2,2,2-трифторацетата (197 мг, 0,42 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли ацетат меди(II) (8 мг, 0,04 ммоль), тетрадекановую кислоту (19 мг, 0,08 ммоль), 2,6-лутидин (45 мг, 0,42 ммоль) и фенилбороновую кислоту (77 мг, 0,63 ммоль) в атмосфере кислорода (15 psi (103,421 кПа)). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (0-40% ацетонитрила в воде и 0,1% гидроксида аммония) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-фенил-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4] диазепин-2-карбоксамида (2,5 мг, 1,4% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.93 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 7.10 (t, J = 8.0 Гц, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.58 (t, J = 7.2 Гц, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 3H), 4.54 - 4.40 (m, 3H), 4.37 - 434 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.84 - 1.82 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 2,45 мин, m/z составляет 432,2 [M+H]+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 2,45 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 432,2.
Пример 7: Способ E
и
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
и
7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2,4,5,7-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Стадия 1:
Этил-2-диазо-2-(4-гидрокси-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетат
К раствору этил-2-диазоацетата (8,0 г, 70,1 ммоль) и 2-метилдигидро-2H-пиран-4(3H)-она (5,0 г, 43,8 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли диизопропиламид лития (2 M раствор в тетрагидрофуране, 39,5 мл, 79,0 ммоль) при -78°C в атмосфере азота. После добавления реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (60 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-2-диазо-2-(4-гидрокси-2-метил-тетрагидропиран-4-ил)ацетата (4,0 г, 40% выход).
Стадия 2: этил-5-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат и этил-7-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат
Стадия 3: 5-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота
К раствору этил-5-метил-2,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (100 мг, 0,48 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3 мл) и воды (3 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (320 мг, 7,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 15 мл). Объединенные слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 5-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (80 мг, 92,3% выход) в виде белого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: 5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
К раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (60 мг, 0,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (50 мг, 0,37 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (72 мг, 0,37 ммоль) и 5-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновую кислоту (63 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 1 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (28-58% ацетонитрила в воде и 0,05% соляной кислоты) с получением 5-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (55,7 мг, 49% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.72 - 4.70 (m, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1 H), 1.32 (d, J = 6.0 Гц, 3H). ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,77 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 357,0.
Стадия 5: 7-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота
К раствору этил-7-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (100 мг, 0,48 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3 мл) и воды (3 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (320 мг, 7,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 15 мл). Объединенные слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 7-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (~80 мг, 92,3% выход) в виде белого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6: 7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2,4,5,7-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
К раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (60 мг, 0,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (50 мг, 0,37 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (72 мг, 0,37 ммоль) и 7-метил-2,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновую кислоту (63 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (25-48% ацетонитрила в воде и 0,05% соляной кислоты) с получением 7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-2,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (39,8 мг, 35% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.77 - 4.75 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Гц, 3H). ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,76 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 357,0.
Пример 8: Способ F
и 
(S)-5,5-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
и
(S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-2-диазо-2-(4-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетат
К раствору 2,2-диметил-тетрагидропиран-4-она (5,0 г, 39,0 ммоль) и этилдиазоацетата (7,1 г, 62,4 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли диизопропиламид лития (2 M раствор в тетрагидрофуране, 35,1 мл, 70,2 ммоль) при -78°C в атмосфере азота. После добавления реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (60 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-2-диазо-2-(4-гидрокси-2,2-диметил-тетрагидропиран-4-ил)ацетата (6,0 г, 63,5% выход) в виде желтого масла, которое использовали в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: этил-5,5-диметил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат и этил-7,7-диметил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат
К раствору этил-2-диазо-2-(4-гидрокси-2,2-диметил-тетрагидропиран-4-ил)ацетата (3,0 г, 12,38 ммоль) в пиридине (60 мл) добавляли оксихлорид фосфора (7,6 г, 49,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 3 ч, а затем наливали в воду (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 25% этилацетата в петролейном эфире) с получением 7,7-диметил-4,5-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата и этил-7,7-диметил-4,5-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (1,0 г, 36% выход, смесь 1:1) в виде желтого масла, которое использовали в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,62 мин, m/z составляет 224,8 [M+H]+. ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,615 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 224,8.
Стадия 3: 5,5-диметил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота и 4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагидропирано[4,3-c]пиразол-3-карбоновая кислота
К раствору этил-5,5-диметил-4,7-дигидро-2H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата и этил-7,7-диметил-4,5-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (200 мг, 0,9 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и воды (10 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (299 мг, 7,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенной смеси 5,5-диметил-4,7-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты и 7,7-диметил-4,5-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (120 мг, 68,6% выход) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: (S)-5,5-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
К раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (100 мг, 0,52 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли смесь 5,5-диметил-4,7-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты и 7,7-диметил-4,5-дигидро-2H- пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (118 мг, 0,60 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (83 мг, 0,62 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (99 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (17-37% ацетонитрила в воде и 0,05% гидроксида аммония) с получением:
5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,7-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (59 мг, 30,7% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.25 (s, 6H). ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,79 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 371,0.
7,7-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,5-дигидро-2H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 10,4% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 13.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.58 -2.20 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,78 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 371,0.
Пример 9: Способ G
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат
К раствору 2-фенилтетрагидропиран-4-она (1,00 г, 5,68 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли этилдиазоацетат (0,32 г, 2,84 ммоль) и пирролидин (40,3 мг, 0,57 ммоль) в защитной атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч и разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученную в результате смесь промывали водой (3 × 50 мл), раствором хлорида натрия (3 × 50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c] пиразол-3-карбоксилата (180 мг, 12% выход). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,70 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 273.
Стадия 2: 5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота
К раствору этил-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (100 мг, 0,37 ммоль) в смеси этанола (4 мл) и воды (4 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (154 мг, 3,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл), а затем доводили до pH равного 5 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (89 мг, 99% выход) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,62 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 245.
Стадия 3: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
К раствору 5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (88,0 мг, 0,36 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (58 мг, 0,43 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (83 мг, 0,43 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (76 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (0-40% ацетонитрила в воде и 0,1% соляной кислоты) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (24 мг, 16% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.10 (br. s, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.47 - 7.23 (m, 9H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,88 мин, m/z составляет 419 [M+H]+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,88 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 419.
Пример 10: Способ H
6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксамид
Стадия 1: (1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метанол
К раствору (1H-имидазол-4-ил)метанола (5,0 г, 51,0 ммоль) и триэтиламина (15,5 г, 152,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) медленно добавляли (хлорметантриил)трибензол (15,6 г, 56,1 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, а затем наливали в воду (300 мл). Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (2 × 100 мл) и перекристаллизовали диоксаном (300 мл) с получением (1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метанола (9,8 г, 56% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7.43 - 7.39 (m, 9H), 7.29 (s, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 6H), 6.72 (s, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 1H), 4.33 - 4.32 (d, J = 5.6 Гц, 2H).
Стадия 2: этил-2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропаноат
К раствору (1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метанола (6,0 г, 17,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (400 мл) добавляли порциями гидрид натрия (60%, 1,4 г, 35,2 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и добавляли этил-2-бромпропаноат (6,4 г, 35, 2 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при КТ еще в течение 15 ч и гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (300 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропаноата (2,0 г, 26% выход) в виде оранжевого масла: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) RT составляет 0,81 мин, m/z составляет 449,1 [M - C2H5+CH3+Na]+.
Стадия 3: 2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропан-1-ол
К раствору этил-2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропаноата (2,00 г, 4,54 ммоль) в метаноле (40 мл) небольшими порциями добавляли боргидрид натрия (0,86 г, 22,70 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (40 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного 2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропан-1-ола (1,30 г, 72% выход) в виде бесцветного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки:
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,80 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 421,1.
Стадия 4: 2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропил-4-метилбензолсульфонат
К раствору 2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропан-1-ола (1,3 г, 3,26 ммоль) и триэтиламина (1,0 г, 9,79 ммоль) в дихлорметане (20 мл) небольшими порциями добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (0,8 г, 3,91 ммоль). После добавления смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 × 15 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного 2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропил-4-метилбензолсульфоната (1,8 г, 99% выход) в виде бесцветного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,86 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 553,1.
Стадия 5: 2-((1H-имидазол-4-ил)метокси)пропил-4-метилбензолсульфоната 2,2,2-трифторацетат
Смесь 2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропил-4-метилбензолсульфоната (1,8 г, 3,26 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (20 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного 2-((1H-имидазол-4-ил)метокси)пропил-4-метилбензолсульфоната (1,0 г, 99% выход) в виде красного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,64 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 310,9.
Стадия 6: 6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин
Смесь 2-((1H-имидазол-4-ил)метокси)пропил-4-метилбензолсульфоната (1,0 г, 3,22 ммоль) и карбоната цезия (3,2 г, 9,67 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревали при 80°C в течение 15 ч. После охлаждения смесь наливали в воду (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазина (0,2 г, 46% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,19 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 139,1.
Стадия 7: этил-6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксилат
К раствору 6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазина (0,20 г, 1,45 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,70 г, 5,79 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при -40°C добавляли этилхлорформиат (0,24 г, 2,17 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксилата (0,09 г, 30% выход) в виде бесцветного масла: ЖХМС RT составляет 1,52 мин, m/z составляет 211,2 [M+H]+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,52 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 211,2.
Стадия 8: литиевая соль 6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксилата
К раствору этил-6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксилата (90 мг, 0,43 ммоль) в смеси этанола (8 мл) и воды (4 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (180 мг, 4,28 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением литиевой соли 6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксилата (71 мг, 90,7% выход) в виде белого твердого вещества, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 9: 6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксамид
К раствору литиевой соли 6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксилата (71 мг, 0,39 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (53 мг, 0,39 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (50 мг, 0,26 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (75 мг, 0,39 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (30-60% ацетонитрила в воде и 0,05% гидроксида аммония) с получением 6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксамида (37 мг, 39% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8.39 - 8.36 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 2H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 3.84 - 3.83 (m, 1H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 1,21 мин, m/z составляет 357,2 [M+H]+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,21 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 357,2.
Пример 11: Способ I
6-изопропил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-2-(((5-метилпиридин-2-ил)метил)амино)-2-оксоацетат
К раствору (5-метилпиридин-2-ил)метанамина (1,00 г, 8,19 ммоль) и триэтиламина (1,24 г, 12,28 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли этилоксалилхлорид (1,23 г, 9,00 ммоль) при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 10 ч, а затем гасили насыщенным водным раствором карбоната натрия (20 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 2-[(5-метил-2-пиридил)метиламино]-2-оксо-ацетата (1,20 мг, 66% выход) в виде коричневого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.19 (br., s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 4.56 (d, J = 5.2 Гц, 2H), 4.35 (q, J =7.2 Гц, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Гц, 3H).
Стадия 2: этил-6-метилимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат
Смесь этил-2-[(5-метил-2-пиридил)метиламино]-2-оксо-ацетата (1,0 г, 4,5 ммоль) и оксихлорида фосфора (28,0 г, 182,6 ммоль) нагревали при 100°C в течение 10 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток наливали в воду (20 мл) и доводили до pH равного 8 добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 70% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-6-метилимидазо[1,5a]пиридин-3-карбоксилата (250 мг, 27,2% выход) в виде коричневого твердого вещества: ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания: 0,74 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 204,8.
Стадия 3: этил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат
Раствор этил-6-метилимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (200 мг, 0,98 ммоль) в метаноле (5 мл) обрабатывали 10% палладием на углероде (200 мг, 0,19 ммоль). Смесь подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) при 20°C в течение 24 ч, а затем фильтровали через целлит. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного этил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (200 мг, 98,1% выход) в виде бесцветного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.77 - 2.75 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.8 Гц, 3H).
Стадия 4: 6-изопропил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
К перемешанному раствору этил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (300 мг, 1,4 ммоль) в смеси этанола (10 мл) и воды (5 мл) добавляли гидроксид лития (345 мг, 14,4 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния при давлении вакуума с получением неочищенной литиевой соли 6-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата.
К раствору неочищенной литиевой соли 6-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (70 мг, 0,39 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (50 мг, 0,26 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (53 мг, 0,39 ммоль) и N1-((этиламин)этилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (75 мг, 0,39 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (49% ацетонитрила в воде и 0,05% гидроксида аммония) с получением 6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида (29 мг, 31,4% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.28 - 8.25 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 4.42 - 4.40 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 1.83 - 1.80 (m, 1 H), 1.38 - 1.32 (m, 1 H), 0.99 (d, J = 6.4 Гц, 3 H). ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% NH4OH в течение 3 мин) время удерживания 1,90 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 355,2.
Пример 12: Способ J
N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат
К раствору 4-фенилциклогексанона (2,0 г, 11,48 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли пирролидин (40,8 мг, 0,57 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 15 мин и добавляли этил-2-диазоацетат (654,8 мг, 5,74 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 20°C в течение 15 ч, а затем разбавляли водой (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 25% этилацетат в петролейном эфире) с получением этил-6-фенил- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (830 мг, 53% выход) в виде коричневого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.38 - 1.34 (m, 3H). ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,99 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 271,2.
Стадия 2: 6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновая кислота
К раствору этил-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (400 мг, 1,5 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл) и воды (8 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (354 мг, 14,8 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 22 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (10 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием с получением неочищенной 6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (320 мг, 89,3% выход) в виде желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,67 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 242,9.
Стадия 3: N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
К раствору 6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (189 мг, 0,78 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (105 мг, 0,78 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (100 мг, 0,52 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (150 мг, 0,78 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (40-70% ацетонитрила в воде и 0,05% гидрата аммиака) с получением N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (77 мг, 34% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.94 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 6H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.93 - 2.69 (m, 4H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 1H). ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 2,03 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 417,2.
Пример 13: Способ K
Стадия 1: этил-2-оксо-2-[2-оксо-5-(трифторметил)циклогексил]ацетат
К раствору 4-(трифторметил)циклогексанона (15,0 г, 90,3 ммоль) в этаноле (45 мл) добавляли раствор этилата натрия (6,8 г, 100,0 ммоль) в этаноле (36 мл) с последующим добавлением диэтилоксалата (13,19 г, 90,29 ммоль) при 0°C. После добавления смесь оставляли для подогрева до 25°C и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного этил-2-оксо-2-[2-оксо-5-(трифторметил)циклогексил]ацетата (33,0 г, 138% выход) в виде желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,04% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,861 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 266,9.
Стадия 2: (R)-этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат и (S)-этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат
К раствору этил-2-оксо-2-[2-оксо-5-(трифторметил)циклогексил]ацетата (33,0 г, 90,3 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (33 мл) добавляли гидрат гидразина (6,2 г, 124,0 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°C, а затем доводили до pH равного 8 водным раствором бикарбоната натрия. Полученную в результате смесь экстрагировали смесью метанола и дихлорметана (3 × 300 мл, метанол/дихлорметан составляет 5:95). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением рацемического этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (5,0 г, 21% выход) в виде белого твердого вещества. В партии 500 мг энантиомеры разделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ) с получением произвольно заданных энантиомеров:
Пик 1 (время удерживания: 3,36 мин):
(R)-этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат (180 мг, 36% выход);
Пик 2 (время удерживания 3,66 мин):
(S)-этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат (132 мг, 26% выход).
Условия СКЖХ: Колонка: Luх Cellulose-2 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% диэтиламин (ДЭА)). Градиент: от 5% до 40% B в течение 5,5 мин и выдерживание при 40% в течение 3 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин Температура колонки: 40°C.
Пример 14: Способ L
(5R)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид и (5R)-2-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамид
Стадия 3:
(R)-этил-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат и (R)-этил-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксилат
К раствору произвольно заданного этил-(R)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (180 мг, 0,69 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (104 мг, 0,76 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли метилйодид (86 мг, 0,60 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (ТСХ) (30% этилацетата в петролейном эфире) с получением (R)-этил-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (Rf составляет 0,2, 72 мг, 37% выход) и (R)-этил-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксилата (Rf составляет 0,5, 53 мг, 28% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.40 - 4.35 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.81 - 2.50 (m, 3H), 2.38 - 2.40 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 0,835 мин, m/z составляет 276,9 [M+H]+; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.37 - 4.32 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.49 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,835 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 276,9, и время удерживания 0,895 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 276,9.
Стадия 4: (R)-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновая кислота
К раствору произвольно заданного этил-(R)-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксилата (72 мг, 0,26 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (2 мл) добавляли гидроксид калия (73 мг, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток растворяли в воде (5 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением (R)-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты (52 мг, 80% выход) в виде белого твердого вещества, используемого без дополнительной очистки в следующей стадии: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,04% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,10 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 249,0.
Стадия 5: (5R)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
К раствору (R)-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты (52 мг, 0,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли 1-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (62 мг, 0,46 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (88 мг, 0,46 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (88 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (25-55% ацетонитрила в воде и 0,225% муравьиной кислоты) с получением (5R)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамида (21 мг, 25% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 4.97 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.37- 4.31 (m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H). ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,64 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 423,2.
Стадия 6: (R)-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоновая кислота
К раствору этил-(R)-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксилата (53 мг, 0,19 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (2 мл) добавляли гидроксид калия (62 мг, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток растворяли в воде (5 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением (R)-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты (53 мг, 99% выход) в виде белого твердого вещества, используемого без дополнительной очистки в следующей стадии: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,16 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 249,0.
Стадия 7: (5R)-2-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамид
К раствору (5R)-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты (53 мг, 0,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли метил-(3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (121 мг, 0,64 ммоль), 1-1H-бензо[d][-3,3]триазол-1-ол (86 мг, 0,64 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (122 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (25-55% ацетонитрила в воде и 0,225% муравьиной кислоты) с получением (5R)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамида (33 мг, 37% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.87 - 2.30 (m, 4H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.77 -1.71(m, 1H). ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 7 мин) время удерживания 6,00 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 423,1.
Пример 15: Способ M
(5S)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид и (5S)-2-метил-N-[(3S)- 5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамид
и 
Стадия 1: (S)-этил-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат и (S)-этил-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксилат
К раствору этил-(S)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (132 мг, 0,50 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (104 мг, 0,76 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли метилйодид (86 мг, 0,60 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ (30% этилацетата в петролейном эфире) с получением (S)-этил-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (Rf составляет 0,2, 38 мг, 27,5% выход) и (S)-этил-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (Rf составляет 0,5, 86 мг, 62,3% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,83 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 276,9, и RT составляет 0,89 мин, m/z составляет 276,9 [M+H]+.
Стадия 2: (S)-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновая кислота
К раствору (S)-этил-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (38 мг, 0,14 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (2 мл) добавляли гидроксид калия (38 мг, 0,69 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток растворяли в воде (5 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением продукта (R)-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты (38 мг, 100% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,12 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 249,0.
Стадия 3: (5S)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамид
К раствору (S)-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты (38 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли метил-(3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (88 мг, 0,46 ммоль), 1-1H-бензо[d][-3,3]триазол-1-ол (62 мг, 0,46 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (88 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (25-55% ацетонитрила в воде и 0,225% муравьиной кислоты) с получением (5S)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамида (31 мг, 52% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.46 (m, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H). ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 7 мин) время удерживания 6,20 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 423,2.
Стадия 4: (S)-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновая кислота
К раствору (S)-этил-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (86 мг, 0,31 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (2 мл) добавляли гидроксид калия (91 мг, 1,60 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток растворяли в воде (5 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением (R)-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты (74 мг, 92% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,17 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 249,0.
Стадия 5: (5S)-2-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамид
К раствору (S)-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты (74 мг, 0,30 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли метил-(3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (121 мг, 0,64 ммоль), 1-1H-бензо[d][-3,3]триазол-1-ол (86 мг, 0,64 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (122 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (25-55% ацетонитрила в воде и 0,225% муравьиной кислоты) с получением (5S)-2-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамида (33 мг, 26% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.17(m, 3H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.55(m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.83 - 2.60 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H). ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 7 мин) время удерживания 6,00 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 423,2.
Пример 16: Способ N
(S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид
Стадия 1: 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
К раствору 4-нитро-1H-пиразола (30,0 г, 265 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 15,9 г, 398 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (66,3 г, 398 ммоль) при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, а затем гасили добавлением воды (100 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (60,0 г, 93% выход), используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 5-хлор-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
К раствору 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (20,0 г, 82,2 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли бис(триметилсилил)азанид лития (1 M в тетрагидрофуране, 89,0 мл, 89,0 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли по каплям гексахлорэтан (21,3 г, 90,1 ммоль). После добавления смесь оставляли для подогрева до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (80 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 80 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5-хлор-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (15,0 г, 66% выход) в виде бесцветного масла: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.53 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.61 (t, J = 8.2 Гц, 2H), 0.86 (t, J = 8.2 Гц, 2H), 0.05 (s, 9H).
Стадия 3: (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)окси)пропановая кислота
К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты (1,77 г, 8,64 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 691 мг, 17,28 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, а затем добавляли 5-хлор-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол (2,40 г, 8,64 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч и гасили добавлением 1 М раствора соляной кислоты (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)окси)пропановой кислоты (1,00 г, 26% выход) в виде желтого масла. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,99 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 469,1.
Стадия 4: (S)-3-((4-амино-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)окси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановая кислота
К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)окси)пропановой кислоты (600 мг, 1,34 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 10% палладий на углероде (212 мг, 2,00 ммоль). Полученную в результате смесь подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) при 20°C в течение 2 ч, а затем фильтровали через целлит. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением (S)-3-((4-амино-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)окси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (500 мг, 89% выход) в виде желтого масла: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,831 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 417,2.
Стадия 5: (S)-трет-бутил-(5-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)карбамат
К раствору (S)-3-((4-амино-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)окси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (500 мг, 1,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (275 мг, 1,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением (S)-трет-бутил-(5-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)карбамата (300 мг, 63% выход) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.35 (d, J = 11.2 Гц, 1H), 5.22 (d, J = 11.2 Гц, 1H), 4.63 (d, J = 11.2 Гц, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.62 (t, J = 8.2 Гц, 2H), 1.48(s, 9H), 0.93 (t, J = 8.2 Гц, 2H), 0.01 (s, 9H).
Стадия 6: (S)-6-амино-6,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-она 2,2,2-трифторацетат
К раствору (S)-трет-бутил-(5-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)карбамата (100 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (565 мг, 5,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением (S)-6-амино-6,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-она 2,2,2-трифторацетата (70 мг, 99% выход) в виде желтого твердого вещества, используемого без дополнительной очистки в следующей стадии.
Стадия 7: этил-1-(3,4-дифторбензил)-1H-пиразол-3-карбоксилат
Смесь этил-1H-пиразол-3-карбоксилата (1,4 г, 9,66 ммоль), 4-(бромметил)-1,2-дифторбензола (1,0 г, 4,83 ммоль) и гидроксида калия (0,27 г, 4,83 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. После охлаждения до КТ смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-1-(3,4-дифторбензил)-1H-имидазол-4-карбоксилата (1,2 г, 93% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,25 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 266,9.
Стадия 8: 1-(3,4-дифторбензил)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
К смеси этилметил-1-(3,4-дифторбензил)-1H-имидазол-4-карбоксилата (1,2 г, 4,51 ммоль) в смеси этанола (40 мл) и воды (5 мл) добавляли гидроксид калия (2,5 г, 45,07 ммоль), перемешивали при 25°C в течение 13 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток растворяли в воде (5 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением 1-(3,4-дифторбензил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,73 г, 68% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,07 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 238,9.
Стадия 9: (S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3, 4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид
К раствору (S)-6-амино-6,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-она 2,2,2-трифторацетата (70,0 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-(3,4-дифторбензил)-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (71,4 мг, 0,30 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (40,5 мг, 0,30 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (57,3 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 16 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (18-48% ацетонитрила в воде и 0,05% гидроксида аммония) с получением (S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (5,9 мг, 6,1% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,74 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 389,0.
Пример 17: Способ O
1-[(3,4-дифторфенил)метил]-N-[(6S)-5-оксо-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил]имидазолe-4-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-(3,4-дифторбензил)-1H-имидазол-4-карбоксилат
Смесь 4-(бромметил)-1,2-дифторбензола (10,0 г, 48,3 ммоль), 1H-имидазол-4-карбоксилата (12,2 г, 96,6 ммоль) и гидроксида калия (5,4 г, 96,6 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) нагревали при 70°C в течение 12 ч. После охлаждения смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-(3,4-дифторбензил)-1H-имидазол-4-карбоксилата (5,0 г, 41% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,70 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 252,8.
Стадия 2: 1-(3,4-дифторбензил)-1H-имидазол-4-карбоновая кислота
Смесь метил-1-(3,4-дифторбензил)-1H-имидазол-4-карбоксилата (5,0 г, 19,07 ммоль) в смеси этанола (50 мл) и воды (5 мл) добавляли гидроксид калия (5,4 г, 95,34 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 13 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением 1-(3,4-дифторбензил)-1H-имидазол-3-карбоновой кислоты (4,5 г, 99,1% выход) в виде белого твердого вещества:
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,22 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 238,8.
Стадия 3: 1-[(3,4-дифторфенил)метил]-N-[(6S)-5-оксо-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил]имидазол-4-карбоксамид
К раствору (S)-6-амино-6,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-она 2,2,2-трифторацетата (70 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-(3,4-дифторбензил)-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту (71 мг, 0,30 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (41 мг, 0,30 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (57 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (17-47% ацетонитрила в воде и 0,05% гидроксида аммония) с получением (S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-имидазол-3-карбоксамида (4,9 мг, 5,1% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.82 - 4.50 (m, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H). ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,36 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 389,1.
Пример 18: Способ Р
5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-2-(5,5-диметил-2-оксоциклогексил)-2-оксоацетат
К раствору 4,4-диметилциклогексанона (2,5 г, 19,8 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли раствор этилата натрия (1,5 г, 21,8 ммоль) в этаноле (30 мл) с последующим добавлением диэтилоксалата (2,9 г, 19,8 ммоль) при 0°C. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного (5,5-диметил-2-оксоциклогексил)-2-оксоацетата (4,5 г, 100% выход) в виде желтого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновая кислота
К раствору этил-2-(5,5-диметил-2-оксоциклогексил)-2-оксоацетата (4,47 г, 21,8 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) добавляли гидрат гидразина (0,18 г, 21,8 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, а затем доводили до pH равного 8 добавлением водного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате смесь экстрагировали смесью метанола и дихлорметана (3 × 300 мл, метанол/дихлорметан составляет 5:95). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (700 мг). Указанное выше вещество растворяли в смеси ТГФ (10 мл) и воды (2 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (500 мг, 11,9 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (10 мл) и промывали этилацетатом (2 × 20 мл). Затем водный слой доводили до pH равного 3 добавлением 1 M HCl. Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 2,5% выход за 2 стадии) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,04% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,66 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 195,1.
Стадия 3: 5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамид
К раствору 5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,51 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (76 мг, 0,56 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (108 мг, 0,56 ммоль) и N1-((этиламин)этилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (108 мг, 0,56 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (45-75% ацетонитрила в воде и 0,05% соляной кислоты) с получением 5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамида (30 мг, 15,8% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.90 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.45 (t, J = 6.4 Гц, 2H), 0.88 (s, 6H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,04% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,86 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 369,0.
Пример 19: Способ Q
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид
8-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид
6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Стадия 1: 7-метилоксепан-4-он и 2-метилоксепан-4-он
К раствору 2-метилдигидро-2H-пиран-4(3H)-она (3,0 г, 26,68 ммоль) в дихлорметане (60 мл) и фторида бора в этиловом эфире (8,1 мл, 48% этилового эфира) добавляли по каплям триметилсилилдиазометан (14,5 мл, 28,91 ммоль, 2 M раствор в гексане) при -30°C. После добавления полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч при -30°C и гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (30 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 7-метилоксепан-4-она и 2-метилоксепан-4-она (1,2 г, 35,1% выход) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: этил-5-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилат;
этил-7-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилат;
этил-8-метил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат и
этил-6-метил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат
К раствору 7-метилоксепан-4-она и 2-метилоксепан-4-она (1,00 г, 7,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (30 мл) добавляли этилдиазоацетат (1,07 г, 9,4 ммоль), пирролидин (0,11 г, 1,56 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч и разбавляли водой (20 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3 × 25 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением:
этил-5-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилата (120 мг, 6,9% выход) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.38 (q, J = 6.8 Гц, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.06 - 3.05 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Гц, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Гц, 3H);
этил-7-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилата (120 мг, 6,9% выход) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.38 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Гц, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Гц, 3H);
этил-8-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (250 мг, 14,3% выход) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.4 Гц, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Гц, 3H) и
этил-6-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (250 мг, 14,3% выход) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.92 (d, J = 14.4 Гц, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Гц, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Гц, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Гц, 3H).
Стадия 3: 5-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновая кислота
К раствору этил-5-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилата (110 мг, 0,49 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (118 мг, 4,91 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 20 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (30 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенной 5-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 100% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,86 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 196,9.
Стадия 4: 5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид
К раствору 5-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (41,3 мг, 0,31 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (58,6 мг, 0,31 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (53,9 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (50-80% ацетонитрила в воде и 0,05% соляной кислоты) с получением 5-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамида (30,0 мг, 32% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.0 Гц, 3H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,78 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 371,0.
7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид
Стадия 5: 7-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновая кислота
К раствору этил-7-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилата (120 мг, 0,54 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (128 мг, 5,35 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 20 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (30 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенной 7-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 95% выход) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,85 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 197,0.
Стадия 6: 7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид
К раствору 7-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (41,3 мг, 0,31 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (58,6 мг, 0,31 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (53,9 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (50-80% ацетонитрила в воде и 0,05% аммиака) с получением 7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 21% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Гц, 3H).
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,78 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 371,0.
8-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Стадия 7: 8-метил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота
К раствору этил-8-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (250 мг, 1,11 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (267 мг, 11,15 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 20 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (30 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенной 8-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 91% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,26 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 197,2.
Стадия 8: 8-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
К раствору 8-метил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (70,0 мг, 0,35 моль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (57,9 мг, 0,43 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (82,1 мг, 0,43 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (75,4 мг, 0,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (21-51% ацетонитрила в воде и 0,05% аммиака) с получением 8-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (65 мг, 49% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.09 - 4.07 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Гц, 3H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,78 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 371,0.
6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Стадия 9: 6-метил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота
К раствору этил-6-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (250 мг, 1,11 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (267 мг, 11,15 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 20 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (30 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенной 6-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (200 мг, 91% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,27 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 197,2.
Стадия 10: 6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
К раствору 6-метил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (70,0 мг, 0,35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (57,9 мг, 0,43 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (82,1 мг, 0,43 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (75,4 мг, 0,39 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (23-53% ацетонитрила в воде и 0,05% аммиака) с получением 6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (62 мг, 47% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 4.70 (d, J = 14.8 Гц, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 3H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.49 - 2.47 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Гц, 3H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,79 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 371,1.
Пример 20: Способ R
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол
К раствору 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (10,0 г, 64,0 ммоль) в метаноле (150 мл) добавляли боргидрид натрия (2,5 г, 66,1 ммоль) при 0°C. Смесь подогревали до 20°C в течение 3 ч, а затем наливали в воду (150 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 200 мл). Объединенные органические фазы фильтровали через ватную пробку, и фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (7,0 г, 69% выход), используемого без дополнительной очистки в следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.95 - 3.91 (m, 4H), 3.80 - 3.77 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 5H).
Стадия 2: 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил-4-метилбензолсульфонат
Раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (7,0 г, 44,25 ммоль) в пиридине (70 мл) обрабатывали 4-метилбензолсульфонилхлоридом (10,1 г, 53,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч, а затем гасили добавлением раствора хлорида натрия (50 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические вещества промывали 0,5 M раствором HCl (100 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил-4-метилбензолсульфоната (10,0 г, 72,3% выход) в виде прозрачной жидкости, используемого без дополнительной очистки в следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 6H), 1.54 - 1.50 (m, 2H).
Стадия 3: 1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1H-пиразол
К смеси гидрида натрия (60%, 0,97 г, 24,24 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) медленно добавляли 1H-пиразол (1,65 г, 24,24 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил-4-метилбензолсульфонат (6,26 г, 20,03 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин и при 60°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили добавлением воды (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1H-пиразола (2,0 г, 48% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.73 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Гц, 1H), 6.20 (t, J = 2.0 Гц, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.87 - 3.90 (m, 4H), 1.98 - 1.93 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 4H).
Стадия 4: 4-(1H-пиразол-1-ил)циклогексанон
Раствор 1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1H-пиразола (2,0 г, 9,60 ммоль) и 36% HCl (4,9 г, 48,02 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного 4-(1H-пиразол-1-ил)циклогексанона (1,5 г, 95% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.81 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Гц, 1H), 6.26 (t, J = 1.8 Гц, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 6H).
Стадия 5: этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-(1H-пиразол-1-ил)циклогексил)ацетат
К раствору 4-пиразол-1-илциклогексанона (1,2 г, 7,31 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли раствор этилата натрия в этаноле (10 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 10 мин и добавляли диэтилоксалат (1,1 г, 7,31 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-пиразол-1-ил-циклогексил)ацетата (2,0 г, более 100% выход) в виде желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6: этил-5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат
К раствору этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-пиразол-1-ил-циклогексил)ацетата (1,90 г, 7,19 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли 50% раствор гидразина в воде (0,52 г, 8,04 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали смесью метанол/дихлорметан (3 × 50 мл, 1:10). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-5-пиразол-1-ил-4,5,6,7-тетрагидро- 1H-индазол-3-карбоксилата (1,0 г, 53% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,61 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 260,9.
Стадия 7: 5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновая кислота
К раствору этил-5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (200 мг, 0,77 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (92 мг, 3,83 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (10 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 56% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,36 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 233,2.
Стадия 8: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
К раствору 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (49 мг, 0,36 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (69 мг, 0,36 ммоль), 6,6-диметил-1,4,5,8-тетрагидрооксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновую кислоту (63 мг, 0,30 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (64 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (28-58% ацетонитрила в воде и 0,05% аммиака) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (60 мг, 49% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.00 (br. s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 6.26 - 6.18 (m, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.98 - 2.65 (m, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 2H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,78 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 407,1.
Пример 21: Способ S
1-этил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид и 1-этил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид
Стадия 1: 4,6-дихлор-1-этил-1-метилфуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-он
n-BuLi (2,5 M в гексане, 16 мл, 40 ммоль) добавляли по каплям к раствору диизопропиламина (4,7 г, 46,5 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 40 мин, к реакционной смеси добавляли по каплям раствор 2,6-дихлорникотиновой кислоты (3 г, 15,6 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при -78°C, и полученную в результате смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям бутанон (10 г, 139 ммоль) при -78°C, и реакционную смесь медленно подогревали до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили насыщенным раствором хлорида аммония до pH 7 и подкисляли 3 н. раствором HCl до pH 4. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 4). Объединенные органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 8:1 до 6:1 до 4:1 этилацетат : петролейный эфир) с получением 4,6-дихлор-1-этил-1-метилфуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-она в виде коричневого твердого вещества (1,3 г, 34% выход). ЖХМС: m/z составляет 246,0/248,1 [M+1]. Колонка: Merck RP18 (50-3). Подвижная фаза: H2O (0,01% ТФУ) (A)/ACN (0,01% ТФУ) (B). Программа элюции: градиент от 10 до 95% B в течение 1,8 мин при 2,0 мл/мин. Температура: 45°C. Продолжительность градиента 3 мин.
Стадия 2: 4,6-дихлор-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-ол
К перемешанной суспензии 4,6-дихлор-1-этил-1-метилфуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-она (1,3 г, 5,28 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли диизобутилалюмогидрид (1 M в толуоле, 12 мл, 12 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 ч и гасили добавлением по каплям насыщенного раствора хлорида аммония (50 мл) при -78°C. Смесь медленно подогревали до КТ и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 4:1 до 2:1 этилацетат : петролейный эфир) с получением 4,6-дихлор-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-ола (1 г, выход 76%) в виде бесцветного масла: ЖХМС: m/z составляет 248,0/250,1 [M+1]. Колонка: MERCK RP18 (50-3). Подвижная фаза: H2O (0,01% ТФУ) (A)/ACN (0,01% ТФУ) (B) Программа элюции: градиент от 10 до 95% B в течение 1,8 мин при 2,0 мл/мин. Температура: 45°C. Продолжительность градиента 3 мин.
Стадия 3: 4,6-дихлор-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин
К перемешанному раствору 4,6-дихлор-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-ола (1 г, 4,06 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (1,5 мл, 20,1 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли по каплям триэтилсилан (2 мл, 12,55 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь медленно подогревали до КТ и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и доводили до pH равного 7 добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 8:1 этилацетат : петролейный эфир) с получением 4,6-дихлор-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридина (0,83 г, выход 88%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: m/z составляет 232,1/234,1 [M+1]. Колонка: MERCK RP18 (50-3). Подвижная фаза: H2O (0,01% ТФУ) (A)/ACN (0,01% ТФУ) (B) Программа элюции: Градиент от 10 до 95% B в течение 1,8 мин при 2,0 мл/мин. Температура: 45°C. Продолжительность градиента 3 мин.
Стадия 1: метил-4-хлор-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилат и метил-6-хлор-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
К раствору 4,6-дихлор-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридина (0,50 г, 2,15 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид (0,16 г, 0,22 ммоль) и триэтиламин (2,18 г, 21,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 15 ч в атмосфере монооксида углерода (25 psi (172,369 кПа)). После охлаждения до КТ реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-4-хлор-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата и метил-6-хлор-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (140 мг (смесь 3:1), 0,55 ммоль, 25,5% выход смеси) в виде светло-желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: метил-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилат и метил-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
К раствору метил-4-хлор-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата и метил-6-хлор-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (140 мг, 0,55 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% палладий (437 мг, 0,41 ммоль) на углероде. Реакционную смесь подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) при 20°C в течение 1 ч, а затем фильтровали через целлит. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением метил-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата и метил-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата (100 мг, 82,6% выход) в виде желтого масла: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,65 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 222.
Стадия 3: 1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновая кислота и 1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота
К раствору метил-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата и метил-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (100 мг, 0,46 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (202 мг, 4,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты и 1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-4-карбоновой кислоты (50 мг, 50,5% выход) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: 1-этил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид и 1-этил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид
К раствору 1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты и 1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-4-карбоновой кислоты (смесь 3:1, 41 мг, 0,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (59 мг, 0,31 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (50 мг, 0,26 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (35 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (40-70% ацетонитрила в воде и 0,05% гидроксида аммония) с получением:
1-этил-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (15 мг, 20,7% выход) в виде белого твердого вещества и 1-этил-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-3H-фуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида (7 мг, 9,6% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.16 (d, J = 3.6 Гц, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.41 (t, J = 9.6, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t, J = 7.2, 3H); ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) RT составляет 0,87 мин, m/z составляет382,0 [M+H]+ и 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.60 (d, J = 5.6 Гц, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.33 - 5.28 (m, 2H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 5.16 (d, J = 3.6 Гц, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.63 (t, J = 10.0 Гц, 1H), 4.41 (t, J = 9.6 Гц, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.75 (t, J = 7.6 Гц, 3H); ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) RT составляет1,17 мин, m/z составляет 382,3 [M+H]+.
Пример 22: Способ T
(S)-1,1-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
6-Хлор-1,1-диметилфуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-он и подобные исходные вещества для способа T приобретают коммерческим путем или получают в соответствии с примерами методик, приведенными в документах: WO 2005080342 A1; WO 2005074939 A1; и WO 2004029026 A1.
Стадия 1: 6-хлор-1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-ол
Перемешанный раствор 6-хлор-1,1-диметилфуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-она (18,5 г, 0,09362 моль) в безводном толуоле (300 мл) при КТ в атмосфере азота охлаждали до -70°C и добавляли по каплям диизобутилалюмогидрид лития (197,24 мл, 0,18724 моль, 1 M раствор в толуоле), и реакционную смесь оставляли для перемешивания при -70°C в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и фильтровали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (2 × 200 мл), и объединенный органический слой промывали водой, раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлор-1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-ола (17,5 г, 94%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.4 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.2- 6.40 br., s, 1H), 6.35 (s, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
6-Хлор-1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-ол (17,5 г, 0,0877 моль) растворяли в безводном дихлорметане и охлаждали до 0°C в атмосфере азота. К перемешанному раствору добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (32,66 мл, 0,438 моль) и перемешивали в течение 30 мин при 0°C. К реакционной смеси добавляли триэтилсилан (42,47 мл, 0,263 моль) при 0°C и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (2 × 200 мл). Объединенный органический слой промывали водой, раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлор-1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридина (15,2 г, 94%): ЖХМС RT составляет1,55 мин, m/z составляет 184,04 [M+H]+. Колонка: Acquity UPLC BEH C-18 (2,1×50 мм) 1,7 мкм; подвижная фаза (ПФ): A: 0,05% МК в воде, B: 0,05% МК в ацетонитриле; T/%B: 0/10, 0,5/10, 1/35, 1,5/45, 2,3/90, 3,2/90, 3,6/10, 4/10; скорость потока: 0,55 мл/мин; растворитель: ACN+вода (70:30); температура колонки: 35°C.
Стадия 3: 1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-амин
К перемешанному раствору 6-хлор-1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридина (15,0 г, 0,082 моль) в безводном тетрагидрофуране добавляли бензофенонимин (15,39 г, 0,085 моль) и карбонат цезия (39,92 г, 0,12254) в атмосфере азота. Полученный в результате раствор дегазировали азотом в течение 10 мин и добавляли 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (1,88 г, 0,003 моль) и ацетат палладия(II) (0,440 г, 0,002 моль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 11 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали через целлит и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой, раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток растворяли в тетрагидрофуране, охлаждали до 0°C, добавляли к реакционной смеси 2 н. раствор HCl (30 мл) и перемешивали ее при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь наливали в воду, экстрагировали эфиром и доводили водный слой до pH равного 8 добавлением бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением 1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-амина (3 г, 29%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет1,09 мин, m/z составляет 165,11 [M+H]+.
Стадия 4: 6-бром-1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин
К раствору 1,1-диметил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-амина (200 мг, 1,22 ммоль) в бромисто-водородной кислоте (0,06 мл, 1,22 ммоль) добавляли нитрит натрия (210 мг, 3,05 ммоль) в смеси воды (0,2 мл) и брома (0,12 мл, 2,44 ммоль) при -25°C. Реакционную смесь перемешивали при -25°C в течение 1 ч и подогревали до 15°C в течение 30 мин. Раствор разбавляли 5 M раствором гидроксида натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенный органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-бром-1,1-диметил-3H-фуро[3,4-c]пиридина (150 мг, 54% выход) в виде бесцветного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: метил-1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилат
К раствору 6-бром-1,1-диметил-3H-фуро[3,4-c]пиридина (150 мг, 0,66 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид (48 мг, 0,07 ммоль) и триэтиламин (665 мг, 6,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 15 ч в атмосфере монооксида углерода (25 psi (172,369 кПа)). Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1,1-диметил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата (100 мг, 73,4% выход) в виде бледно-желтого масла: ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,97 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 208,2.
Стадия 6: 1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновая кислота
К раствору метил-1,1-диметил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата (100 мг, 0,48 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (202 мг, 4,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 15 мл). Объединенные слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенной 1,1-диметил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (50 мг, 53,9% выход) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7: (S)-1,1-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
К раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (50 мг, 0,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1,1-диметил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновую кислоту (56 мг, 0,29 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (60 мг, 0,31 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (42 мг, 0,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (35-65% ацетонитрила в воде и 0,05% гидроксида аммония) с получением 1,1-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (18 мг, 18,8% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.65 - 4.62 (m 1H), 4.43 - 3.98 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.49 (s, 6H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,84 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 368,0.
Пример 23: Способ U
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3-карбоксамид
Стадия 1: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3-карбоксамид
К раствору 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (80 мг, 0,45 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (96 мг, 0,50 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (104 мг, 0,54 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (73 мг, 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (0-40% ацетонитрила в воде и 0,1% гидроксида аммония) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3-карбоксамида (26 мг, 16,5% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (d, J = 6.0 Гц, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.37 (t, J = 10.8 Гц, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.83 - 2.81 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 4H). ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,15 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 352,2.
Пример 24: Способ V
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-фенилциклогексил)ацетат
К раствору 4,4-диметилциклогексанона (2,50 г, 19,8 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли раствор этилата натрия (1,48 г, 21,8 ммоль) в этаноле (30 мл) с последующим добавлением диэтилоксалата (2,9 г, 19,8 ммоль) при 0°C. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-фенилциклогексил)ацетата (5,4 г, 99,4% выход) в виде желтого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: этил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат
К раствору этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-фенилциклогексил)ацетата (5,4 г, 19,7 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) добавляли гидрат гидразина (1,09 г, 21,8 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, а затем доводили до pH равного 8 добавлением водного раствора бикарбоната натрия. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием с получением неочищенного этил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (1,5 г, 28% выход), используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновая кислота
К раствору этил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (405 мг, 1,5 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) и воде (4 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (621 мг, 14,8 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 25 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали с получением неочищенной 5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (330 мг, 90,9% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,77 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 242,9.
Стадия 4: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору 5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (94 мг, 0,39 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (50 мг, 0,26 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (53 мг, 0,39 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (75 мг, 0,39 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (42-72% ацетонитрила в воде и 0,05% гидроксида аммония) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (73 мг, 67,6% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 6H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m,1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H). ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,19 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 417,3.
Пример 25: Способ W
5-метил-N-((S)-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
К раствору (S)-6-амино-6,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-она 2,2,2-трифторацетата (70 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (41 мг, 0,30 ммоль), 5-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновую кислоту (55 мг, 0,30 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (57 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 0 до 27% ацетонитрила в воде и 0,05% соляной кислоты) с получением 5-метил-N-((S)-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (3,3 мг, 4%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.52 (s, 1 H), 4.91 - 4.74 (m, 3 H), 4.58 - 4.54 (m, 1 H), 4.39 - 4.35 (m, 1 H), 3.75 - 3.71 (m, 1 H), 3.00 - 2.88 (m, 1 H), 2.55 - 2.51 (m, 1 H), 1.36 (d, J = 3.2 Гц, 3 H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,35 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 333,0.
Пример 26: Способ х
(S)-5,5-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид
(S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид
(S)-6,6-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Стадия 1: 7,7-диметилоксепан-4-он и 2,2-диметилоксепан-4-он
К раствору 2,2-диметилтетрагидропиран-4-она (10,4 г, 81,14 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и фторида бора в этиловом эфире (11,2 мл,48% этилового эфира) добавляли по каплям (диазометил)триметилсилан (48,0 мл, 96,0 ммоль, 2 M раствор в гексане) при -30°C. После добавления полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч при -30°C, а затем гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (30 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 18% этилацетата в петролейном эфире) с получением смеси 7,7-диметилоксепан-4-она и 2,2-диметилоксепан-4-она (2,6 г, 22,5% выход, соотношение 1:1) в виде бледно-желтого масла.
Стадия 2: этил-5,5-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилат;
этил-7,7-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилат;
этил-6,6-диметил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат
К раствору 7,7-диметилоксепан-4-она и 2,2-диметилоксепан-4-она (2,6 г, 18,3 ммоль) и пирролидина (85 мг, 1,2 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) медленно добавляли этилдиазоацетат (1,39 г, 12,2 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 16 ч и наливали в воду (30 мл). Затем смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 × 30 мл) и раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 18% этилацетата в петролейном эфире) с получением смеси трех региоизомеров (900 мг, 20,6% выход) в желтого масла. Региоизомеры разделяли с помощью СКЖХ с получением:
пик 1 (время удерживания 3,31 мин), этил-5,5-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилат (200 мг): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.38 - 4.33 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Гц, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.00 Гц, 2H), 1.37 (t, J = 6.00 Гц, 2H), 1.21 (s, 6H)
пик 2 (время удерживания 3,37 мин), этил-7,7-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилат (150 мг) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.39 - 4.34 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.38 (t, J = 6.0 Гц, 3H), 1.23 (s, 6H)
пик 3 (время удерживания 6,30 мин), этил-6,6-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат (150 мг) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.68 (s, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.39 (t, J = 6.0 Гц, 3H), 1.33 (s, 6H).
Условия СКЖХ:
Колонка: Chiralpak AD-3 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА). Градиент от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин.
Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C.
Колонка: Chiralpak AY 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм. Подвижная фаза: A: CO2; B: изопропанол (0,05% ДЭА). Градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C.
Стадия 3: 5,5-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновая кислота
К раствору этил-5,5-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилата (200 мг, 0,84 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (100 мг, 4,20 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 20 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (30 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5,5-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (160 мг, 90,7% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,76 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 211,2.
Стадия 4: (S)-5,5-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид
К раствору 1-гидроксибензотриазола (54 мг, 0,40 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (77 мг, 0,40 ммоль), 5,5-диметил-1,4,7,8-тетрагидрооксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновую кислоту (70 мг, 0,33 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (70 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (26-56% ацетонитрила в воде и 0,05% аммиака) с получением (S)-5,5-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамида (95 мг, 74,9% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.77 - 3.75 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 2H), 1.04 (s, 6H). ЖХМС RT составляет0,80 мин, m/z составляет 385,1 [M+H]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,80 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 385,1.
Стадия 5: 7,7-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновая кислота
К раствору этил-7,7-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилата (150 мг, 0,63 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (75 мг, 3,15 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 20 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (20 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 7,7-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (95 мг, 71,8% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет1,80 мин, m/z составляет 211,2 [M+H]+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,80 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 211,2.
Стадия 6: (S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид
К раствору 1-гидроксибензотриазола (39,2 мг, 0,29 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (55,6 мг, 0,29 ммоль), 7,7-диметил-1,4,5,8-тетрагидрооксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновую кислоту (50,0 мг, 0,24 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (50,3 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (26-56% ацетонитрила в воде и 0,05% аммиака) с получением (S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамида (65 мг, 70,5% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 3.73 - 3.71 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,79 мин, m/z составляет 385,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,79 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 385,1.
Стадия 7: 6,6-диметил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота
К раствору этил-6,6-диметил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (100 мг, 0,42 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (50 мг, 2,10 ммоль). Смесь перемешивали при 23°C в течение 20 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (20 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенной 6,6-диметил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (70 мг, 79,3% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,86 мин, m/z составляет 211,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,86 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 211,2.
Стадия 8: (S)-6,6-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
К раствору 1-гидроксибензотриазола (54 мг, 0,40 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (77 мг, 0,40 ммоль), 6,6-диметил-1,4,5,8-тетрагидрооксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновую кислоту (70 мг, 0,33 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (70 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (55-85% ацетонитрила в воде и 0,05% аммиака) с получением (S)-6,6-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (95 мг, 74,9% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ12.93 (br. s, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 3H), 4.83 - 4.81 (m, 1H), 4.61 - 4.33 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). ЖХМС RT составляет 0,81 мин, m/z составляет 385,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,81 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 385,1.
Пример 27: Способ Y
(S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и (R)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: N-(1H-пиразол-3-ил)формамид
Раствор 1H-пиразол-3-амина (2,5 г, 30,09 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) нагревали до 110°C в течение 2 ч в герметично закрытом сосуде. После этого периода времени реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% смеси 3:1 изопропилацетат:метанол в гептане) с получением N-(1H-пиразол-3-ил)формамида (2,75 г, 82%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,25 мин, m/z составляет 112 [M+H]+.
Стадия 2: N-метил-1H-пиразол-3-амин
К раствору N-(1H-пиразол-3-ил)формамида (2,75 г, 24,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл), охлажденному до 0°C в атмосфере азота, медленно добавляли раствор алюмогидрида лития (2 M в тетрагидрофуране, 37,1 мл, 74,3 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли для подогрева до КТ и перемешивали в течение 16 ч. После этого периода реакционную смесь гасили твердым сульфатом натрия декагидратом и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Полученную в результате смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали в вакууме с получением N-метил-1H-пиразол-3-амина (1,97 г, 82% выход) в виде оранжевого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 4-хлор-N-(1-(4-хлорбутаноил)-1H-пиразол-5-ил)-N-метилбутанамид
К перемешанному раствору N-метил-1H-пиразол-5-амина (200 мг, 2,06 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,08 мл, 6,18 ммоль) с последующим добавлением по каплям 4-хлорбутаноилхлорида (0,697 г, 4,94 ммоль) в атмосфере азота. К полученной в результате смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (0,025 г, 0,21 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь частично концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-(1-(4-хлорбутаноил)-1H-пиразол-5-ил)-N-метилбутанамида в виде бесцветного масла (0,450 г, 71%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,35 мин, m/z составляет 306 [M+H]+.
Стадия 4: 4-хлор-N-метил-N-(1H-пиразол-5-ил)бутанамид
К перемешанному раствору 4-хлор-N-(1-(4-хлорбутаноил)-1H-пиразол-5-ил)-N-метилбутанамида (0,338 г, 1,10 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли гидроксид натрия (1 моль/л) в воде (1,10 мл, 1,10 ммоль), и смесь оставляли стоять при КТ на 5 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-метил-N-(1H-пиразол-5-ил)бутанамида в виде белого твердого вещества (0,185 г, 83%), используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 0,86 мин, m/z составляет 202 [M+H]+.
Стадия 5: 4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору 4-хлор-N-метил-N-(1H-пиразол-5-ил)бутанамида (0,185 г, 0,92 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли карбонат цезия (0,597 г, 1,83 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она в виде вязкого бесцветного масла (0,123 г, 81%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,76 мин, m/z составляет 166 [M+H]+.
Стадия 6: 6-бром-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору 4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (0,123 г, 0,745 ммоль), охлажденному до -78°C, в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавляли по каплям раствор бис(триметилсилил)амида лития (1 моль/л) в безводном тетрагидрофуране (2,23 мл, 2,23 ммоль) в атмосфере азота. Полученный в результате раствор перемешивали при -78°C в течение 30 мин и добавляли N-бромсукцинимид (0,265 г, 1,49 ммоль) и перемешивали при -78°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бисульфита натрия (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до безводного состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 6-бром-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она в виде бледно-желтого масла (0,083 г, 46%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,83 мин, m/z составляет 244 [M+H]+.
Стадия 7: 6-азидо-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору 6-бром-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (0,083 г, 0,30 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли азид натрия (0,026 г, 0,41 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали до безводного состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 6-азидо-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она в виде бледно-оранжевого масла (0,067 г, 96%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,93 мин, m/z составляет 207 [M+H]+.
Стадия 8: 6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору 6-азидо-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (0,067 г, 0,32 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли 10% Pd/C (0,069 г, 0,065 ммоль), баллон с водородом, и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она в виде вязкого масла (0,055 г, 94%), используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 0,25 мин, m/z составляет 181 [M+H]+.
Стадия 9: 5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору 6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (0,055 г, 0,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (0,074 г, 0,37 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,182 г, 0,34 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,160 мл, 0,92 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 0 до 35% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением 5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,029 мг, 26%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.42 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,35 мин, m/z составляет 366,2 [M+H]+.
Стадия 10: (S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и (R)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
5-Бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (колонка ID, 30% метанола с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция) с получением произвольно заданных энантиомеров (S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (0,012 г, 11%) и (R)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (0,012 г, 11%) в виде белых твердых веществ.
Аналитические данные для энантиомера, элюирующего первым (произвольно заданной S конфигурации): СКЖХ RT (колонка ID, способ: 30% метанола с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 0,545 мин, 100% энантиомерный избыток (эи): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,35 мин, m/z составляет 366,1 [M+H]+.
Аналитические данные для энантиомера, элюирующего вторым (произвольно заданной R конфигурации): СКЖХ RT: 0,908 мин, 99% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.43 - 7.13 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,35 мин, m/z составляет 366,2 [M+H]+.
Пример 28: Способ Z
3:
5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)формамид
Раствор 5-метил-1H-пиразол-3-амина (1,8 г, 18,5 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) нагревали до 110°C в течение 3 ч в герметично закрытом сосуде. После этого периода времени реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)формамида (1,96 г, 85%) в виде беловатого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,50 мин, m/z составляет 126 [M+H]+.
Стадия 2: N,5-диметил-1H-пиразол-3-амин
К раствору N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)формамида (1,96 г, 15,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл), охлажденному до 0°C в атмосфере азота, медленно добавляли раствор алюмогидрида лития (2 M в тетрагидрофуране, 23,5 мл, 47,0 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли для подогрева до КТ и перемешивали в течение 16 ч. После этого периода реакционную смесь гасили твердым сульфатом натрия декагидратом и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Полученную в результате смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали в вакууме с получением N,5-диметил-1H-пиразол-3-амина (1,79 г, 103% выход) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-5-метил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамид
К перемешанному раствору N,5-диметил-1H-пиразол-3-амина (1,74 г, 15,7 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (8,19 мл, 47,0 ммоль) с последующим добавлением по каплям 4-хлорбутаноилхлорида (5,3 г, 37,6 ммоль) в атмосфере азота. К полученной в результате смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (0,191 г, 1,57 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь частично концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-5-метил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (2,37 г, 47%) в виде оранжевого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,43 мин, m/z составляет 320 [M+H]+.
Стадия 4: 4-хлор-N-метил-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бутанамид
К перемешанному раствору 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-5-метил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (2,37 г, 7,4 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли гидроксид натрия (1 моль/л) в воде (7,4 мл, 7,4 ммоль), и смесь оставляли стоять при КТ на 5 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-метил-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бутанамида (1,4 г, 88%) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 0,99 мин, m/z составляет 216 [M+H]+.
Стадия 5: 2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 4-хлор-N-метил-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бутанамида (1,4 г, 6,5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат цезия (3,2 г, 13,0 ммоль), и полученную в результате суспензию перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,655 г, 56%) в виде вязкого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,91 мин, m/z составляет 180 [M+H]+.
Стадия 6: 6-йод-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,655 г, 3,65 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота, охлажденному до ~ -10°C в солевой/ледяной бане, добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (2,55 г, 22 ммоль) с последующим добавлением йодтриметилсилана (4,4 г, 22 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в солевой/ледяной бане в течение 1,5 ч, после чего добавляли йод (2,8 г, 11 ммоль). Смесь продолжали перемешивать в солевой/ледяной бане еще в течение 2 ч, после чего реакционную смесь гасили насыщенным раствором бисульфита натрия (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 × 50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 6-йод-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде коричневого твердого вещества (0,874 г, 78%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,03 мин, m/z составляет 306 [M+H]+.
Стадия 7: 6-азидо-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 6-йод-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,874 г, 2,86 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли азид натрия (0,223 г, 3,44 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 6-азидо-2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она в виде бледно-оранжевого масла (0,606 г, 96%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,99 мин, m/z составляет 221 [M+H]+.
Стадия 8: 6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 6-азидо-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,606 г, 2,75 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли воду (1 мл) с последующим добавлением трифенилфосфина, связанного на полимере (2,75 г, нагрузка ~3 ммоль/г). Смесь перемешивали встряхиванием при КТ в течение 16 ч, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% метанола в дихлорметане) с получением 6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде бесцветного масла (0,500 г, 94%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,54 мин, m/z составляет 195 [M+H]+.
Стадия 9: 5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору 6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,029 г, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (0,037 г, 0,18 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,095 г, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,078 мл, 0,45 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 5 до 50% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением 6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде белого твердого вещества (0,029 мг, 51%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 6H), 6.13 (s, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.57 (ddd, J = 12.8, 8.0, 4.9 Гц, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.17 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 3,58 мин, m/z составляет 380,2 [M+H]+.
Пример 29: Способ AA
5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)формамид
Раствор 5-циклопропил-1H-пиразол-3-амина (2,0 г, 16,2 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) нагревали до 110°C в течение 3 ч в герметично закрытом сосуде. После этого периода времени реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)формамида (1,74 г, 71%) в виде беловатого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,86 мин, m/z составляет 152 [M+H]+.
Стадия 2: 5-циклопропил-N-метил-1H-пиразол-3-амин
К раствору N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)формамида (1,74 г, 11,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл), охлажденному до 0°C, медленно добавляли раствор алюмогидрида лития (2 M в тетрагидрофуране, 17,3 мл, 34,5 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли для подогрева до КТ и перемешивали в течение 16 ч. После этого периода реакционную смесь гасили твердым сульфатом натрия декагидратом и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Полученную в результате смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали в вакууме с получением 5-циклопропил-N-метил-1H-пиразол-3-амина (1,70 г, 110% выход) в виде оранжевого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-5-циклопропил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамид
К перемешанному раствору 5-циклопропил-N-метил-1H-пиразол-3-амина (0,760 г, 5,5 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,90 мл, 16,6 ммоль) с последующим добавлением по каплям 4-хлорбутаноилхлорида (1,87 г, 13,3 ммоль) в атмосфере азота. К полученной в результате смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (0,068 г, 0,55 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь частично концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-5-циклопропил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (1,18 г, 62%) в виде оранжевого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,50 мин, m/z составляет 346 [M+H]+.
Стадия 4: 4-хлор-N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-N-метил-бутанамид
К перемешанному раствору 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-5-циклопропил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (1,18 г, 3,4 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли гидроксид натрия (1 моль/л) в воде (3,4 мл, 3,4 ммоль), и смесь оставляли стоять при КТ на 5 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-N-метил-бутанамида (0,540 г, 66%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,08 мин, m/z составляет 242 [M+H]+.
Стадия 5: 2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 4-хлор-N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-N-метил-бутанамида (0,540 г, 2,2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат цезия (1,46 г, 4,5 ммоль), и полученную в результате суспензию перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,332 г, 72%) в виде розового масла, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,98 мин, m/z составляет 206 [M+H]+.
Стадия 6: 6-бром-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,332 г, 1,6 ммоль), охлажденному до -78°C, в безводном тетрагидрофуране (8 мл) добавляли по каплям раствор бис(триметилсилил)амида лития (1 моль/л) в безводном тетрагидрофуране (3,23 мл, 3,23 ммоль) в атмосфере азота. Полученный в результате раствор перемешивали при -78°C в течение 30 мин и добавляли N-бромсукцинимид (0,432 г, 2,42 ммоль) и перемешивали при -78°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бисульфита натрия (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до безводного состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 4% метанола в дихлорметане) с получением 6-бром-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде бледно-желтого масла (0,210 г, 46%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,06 мин, m/z составляет 284 [M+H]+.
Стадия 7: 6-азидо-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 6-бром-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,210 г, 0,74 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли азид натрия (0,058 г, 0,89 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 6-азидо-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде желтого масла (0,109 г, 60%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,05 мин, m/z составляет 247 [M+H]+.
Стадия 8: 6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 6-азидо-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,109 г, 0,44 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли воду (0,4 мл) с последующим добавлением трифенилфосфина, связанного на полимере (0,44 г, нагрузка ~3 ммоль/г). Смесь перемешивали встряхиванием при КТ в течение 16 ч, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% метанола в дихлорметане) с получением 6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде бесцветного масла (0,096 г, 99%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,73 мин, m/z составляет 221 [M+H]+.
Стадия 9: 5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору 6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,033 г, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (0,037 г, 0,18 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,095 г, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,078 мл, 0,45 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 5 до 50% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением 5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,038 г, 62%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.51 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 2H), 0.73 - 0.60 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 3,95 мин, m/z составляет 406,2 [M+H]+.
Пример 30: Способ BB
5-бензил-N-[4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: N-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]формамид
Раствор 5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-амина (2,3 г, 15,2 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) нагревали до 110°C в течение 3 ч в герметично закрытом сосуде. После этого периода времени реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением N-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]формамида (2,15 г, 79%) в виде беловатого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,85 мин, m/z составляет 180 [M+H]+.
Стадия 2: N-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-амин
К раствору N-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]формамида (2,15 г, 12,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл), охлажденному до 0°C в атмосфере азота, медленно добавляли раствор алюмогидрида лития (2 M в тетрагидрофуране, 18,0 мл, 36,0 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли для постепенного подогрева до КТ и перемешивали в течение 16 ч. После этого периода времени реакционную смесь гасили твердым сульфатом натрия декагидратом и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Полученную в результате смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали в вакууме с получением N-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-амина (2,3 г, 120% выход) в виде оранжевого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 4-хлор-N-метил-N-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]бутанамид
К перемешанному раствору N-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-амина (2,3 г, 14 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (7,3 мл, 42,0 ммоль) с последующим добавлением по каплям 4-хлорбутаноилхлорида (4,7 г, 33 ммоль) в атмосфере азота. К полученной в результате смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (0,170 г, 1,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь частично концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-метил-N-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]-бутанамида (1,03 г, 27%) в виде оранжевого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,18 мин, m/z составляет 270 [M+H]+.
Стадия 4: 4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 4-хлор-N-метил-N-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]бутанамида (1,0 г, 3,8 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат цезия (2,5 г, 7,7 ммоль), и полученную в результате суспензию перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 70% изопропилацетата в гептане) с получением 4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,420 г, 47%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,05 мин, m/z составляет 234 [M+H]+.
Стадия 5: 6-йод-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,420 г, 1,80 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота, охлажденному до примерно -10°C в солевой/ледяной бане, добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (1,26 г, 10,8 ммоль) с последующим добавлением йодтриметилсилана (2,2 г, 10,8 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в солевой/ледяной бане в течение 1,5 ч, после чего добавляли йод (1,4 г, 5,4 ммоль). Смесь продолжали перемешивать в солевой/ледяной бане еще в течение 2 ч, после чего реакционную смесь гасили насыщенным раствором бисульфита натрия (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 × 50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 60% изопропилацетата в гептане) с получением 6-йод-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде белого твердого вещества (0,470 г, 73%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,25 мин, m/z составляет 360 [M+H]+.
Стадия 6: 6-азидо-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 6-йод-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,470 г, 1,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли азид натрия (0,102 г, 1,57 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 70% изопропилацетата в гептане) с получением 6-азидо-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде белого твердого вещества (0,330 г, 92%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,21 мин, m/z составляет 275 [M+H]+.
Стадия 7: 6-амино-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 6-азидо-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,330 г, 1,2 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли воду (1 мл) с последующим добавлением трифенилфосфина, связанного на полимере (1,2 г, нагрузка около 3 ммоль/г). Смесь перемешивали встряхиванием при КТ в течение 16 ч, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% метанола в дихлорметане) с получением 6-амино-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде бесцветного масла (0,260 г, 87%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,89 мин, m/z составляет 249 [M+H]+.
Стадия 8: 5-бензил-N-[4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору 6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,037 г, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (0,037 г, 0,18 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,095 г, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,078 мл, 0,45 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 5 до 50% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением 5-бензил-N-[4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,039 г, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.42 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.47 - 7.13 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,33 мин, m/z составляет 434,1 [M+H]+.
Пример 31: Способ CC
5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: N-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)формамид
Раствор 4-метил-1H-пиразол-3-амина (1,3 г, 13,4 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) нагревали до 110°C в течение 3 ч в герметично закрытом сосуде. После этого периода времени реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением N-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)формамида (1,44 г, 86%) в виде беловатого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,37 мин, m/z составляет 126 [M+H]+.
Стадия 2: N,4-диметил-1H-пиразол-3-амин
К раствору N-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)формамида (1,44 г, 11,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл), охлажденному до 0°C в атмосфере азота, медленно добавляли раствор алюмогидрида лития (2 M в тетрагидрофуране, 17,3 мл, 34,5 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли для подогрева до КТ и перемешивали в течение 16 ч. После этого периода реакционную смесь гасили твердым сульфатом натрия декагидратом и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Полученную в результате смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали в вакууме с получением N,4-диметил-1H-пиразол-3-амина (1,29 г, 101% выход) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-4-метил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамид
К перемешанному раствору N,4-диметил-1H-пиразол-3-амина (1,28 г, 11,5 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (6,03 мл, 34,6 ммоль) с последующим добавлением по каплям 4-хлорбутаноилхлорида (3,9 г, 27,6 ммоль) в атмосфере азота. К полученной в результате смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (0,141 г, 1,15 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь частично концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-4-метил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (2,2 г, 60%) в виде оранжевого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,32 мин, m/z составляет 320 [M+H]+.
Стадия 4: 4-хлор-N-метил-N-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)бутанамид
К перемешанному раствору 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-4-метил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (2,2 г, 6,9 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли гидроксид натрия (1 моль/л) в воде (6,9 мл, 6,9 ммоль), и смесь оставляли стоять при КТ на 5 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-метил-N-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)бутанамида (1,18 г, 80%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,99 мин, m/z составляет 216 [M+H]+.
Стадия 5: 3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 4-хлор-N-метил-N-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)бутанамида (1,47 г, 6,8 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли карбонат цезия (8,9 г, 27,2 ммоль), и полученную в результате суспензию перемешивали при КТ в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,510 г, 42%) в виде вязкого белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,86 мин, m/z составляет 180 [M+H]+.
Стадия 6: 6-йод-3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,450 г, 2,51 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота, охлажденному до примерно -10°C в солевой/ледяной бане, добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (1,75 г, 15,1 ммоль) с последующим добавлением йодтриметилсилана (3,0 г, 15,1 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в солевой/ледяной бане в течение 1,5 ч, после чего добавляли йод (1,91 г, 7,5 ммоль). Смесь продолжали перемешивать в солевой/ледяной бане еще в течение 2 ч, после чего реакционную смесь гасили насыщенным раствором бисульфита натрия (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 × 50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 6-йод-3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде коричневого твердого вещества (0,420 г, 55%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,99 мин, m/z составляет 306 [M+H]+.
Стадия 7: 6-азидо-3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 6-йод-3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,420 г, 1,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли азид натрия (0,107 г, 1,65 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 6-азидо-3,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она в виде бледно-оранжевого масла (0,289 г, 95%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,80 мин, m/z составляет 221 [M+H]+.
Стадия 8: 6-амино-3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 6-азидо-3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,289 г, 1,31 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли воду (1 мл) с последующим добавлением трифенилфосфина, связанного на полимере (1,31 г, нагрузка ~3 ммоль/г). Смесь перемешивали путем встряхивания при КТ в течение 20 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% метанола в дихлорметане) с получением 6-амино-3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде бесцветного масла (0,146 г, 57%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,65 мин, m/z составляет 195 [M+H]+.
Стадия 9: 5-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору 6-амино-3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,029 г, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (0,037 г, 0,18 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,095 г, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,078 мл, 0,45 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 5 до 50% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением 5-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,036 мг, 63%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 6H), 4.40 - 3.99 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.01 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 3,61 мин, m/z составляет 380,2 [M+H]+.
Пример 32: Способ DD
Стадия 1: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (0,025 г, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновую кислоту (0,026 г, 0,16 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,078 г, 0,14 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,045 мл, 0,26 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 5 до 60% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,017 мг, 38%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.82 (dt, J = 11.3, 7.8 Гц, 1H), 4.49 (dd, J = 11.4, 9.8 Гц, 1H), 4.40 (dd, J = 9.8, 7.7 Гц, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 1.75 - 1.57 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет 4,21 мин, m/z составляет 341,2 [M+H]+.
Пример 33: Способ EE
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (0,025 г, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 1H-индазол-3-карбоновую кислоту (0,026 г, 0,16 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,078 г, 0,14 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,045 мл, 0,26 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 5 до 60% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,015 мг, 34%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 8.06 (dt, J = 8.2, 1.0 Гц, 1H), 7.63 (dt, J = 8.5, 0.9 Гц, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.1 Гц, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 4H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.9 Гц, 1H), 4.63 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.34 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 4,32 мин, m/z составляет 337,1 [M+H]+.
Пример 34: Способ FF
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-(трифторметил)циклогексил)ацетат
К перемешанному раствору этилата натрия (2,68 моль/л) в этаноле (2,7 мл, 7,2 ммоль), охлажденному до 0°C, добавляли по каплям раствор 4-(трифторметил)циклогексанона (1 г, 6 ммоль) в диэтилоксалате (1 г, 7,2 ммоль). Реакционную смесь подогревали до КТ и перемешивали в течение 4 ч. Затем реакционную смесь гасили добавлением водного 5% раствора лимонной кислоты (75 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% изопропилацетата в гептане) с получением этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-(трифторметил)циклогексил)ацетата в виде желтого масла (0,623 г, 39%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,34 мин, m/z составляет 267 [M+H]+.
Стадия 2: этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат
К раствору этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-(трифторметил)циклогексил)ацетата (0,623 г, 2,34 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) добавляли гидрат гидразина (300 мг, 4,68 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (0,425 г, 69%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,23 мин, m/z составляет 263 [M+H]+.
Стадия 3: 5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновая кислота
К раствору этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (0,425 г, 1,62 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли гидроксид натрия (1 моль/л) в воде (4,05 мл, 4,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. После этого периода времени смесь концентрировали в вакууме, чтобы удалить метанол. Остаточный раствор добавляли к раствору соляной кислоты (1 моль/л) в воде (50 мл). Полученный в результате осадок собирали, промывали 1 M раствором соляной кислоты и тщательно высушивали с получением 5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (0,164 г, 42% выход) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 1,03 мин, m/z составляет 235 [M+H]+.
Стадия 4: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (0,035 г, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновую кислоту (0,051 г, 0,22 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,109 г, 0,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,095 мл, 0,55 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 20 до 60% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (0,037 г, 50%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.5, 8.1 Гц, 1H), 4.52 (ddd, J = 11.3, 10.7, 3.9 Гц, 1H), 4.40 (ddd, J = 10.0, 7.7, 2.5 Гц, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (dt, J = 16.0, 4.4 Гц, 1H), 2.85 - 2.54 (m, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,95 мин, m/z составляет 409,1 [M+H]+.
Стадия 5: (5S)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид и (5R)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (условия СКЖХ: Колонка: Regis Whelk O-1 (s,s), внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: Метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 25% B в течение 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, Регулятор обратного давления (РОД): 120 бар) с получением произвольно заданных диастереомеров (5S)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (0,015 г, 20%) и (5R)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (0,013 г, 17%) в виде белых твердых веществ:
Аналитические данные для энантиомера, элюирующего первым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Whelk O-1 (S,S), способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 1,01 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.68 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.06 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.4, 7.7 Гц, 1H), 4.51 (dd, J = 11.5, 9.8 Гц, 1H), 4.40 (dd, J = 9.8, 7.7 Гц, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 16.0, 5.1 Гц, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.51 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,95 мин, m/z составляет 409,1 [M+H]+.
Аналитические данные для энантиомера, элюирующего вторым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT 1,13 мин, 98% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.11 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.4, 7.8 Гц, 1H), 4.52 (dd, J = 11.5, 9.8 Гц, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.0, 5.1 Гц, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,95 мин, m/z составляет 409,1 [M+H]+.
Пример 35: Способ GG
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-2-оксо-2-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]метиламино]ацетат
К раствору [5-(трифторметил)-2-пиридил]метанамина (1,0 г, 5,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране, охлажденному до 0°C, в атмосфере азота добавляли триэтиламин (1,19 мл, 8,5 ммоль) с последующим добавлением этил-2-хлор-2-оксо-ацетата (0,85 г, 6,25 ммоль). Реакционную смесь медленно подогревали до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и распределяли между изопропилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывали раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением этил-2-оксо-2-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]метиламино]ацетата (1,2 г, 77%) в виде оранжевого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 1,05 мин, m/z составляет 277 [M+H]+.
Стадия 2: этил-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат
Суспензию этил-2-оксо-2-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]метиламино]ацетата (1,2 г, 4,3 ммоль) в фосфорилхлориде (12 мл, 129 ммоль) нагревали до 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, разбавляли смесью дихлорметан/метанол/триметиламин (85:5:10) и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением этил-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества (0,460 г, 32%) используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,26 мин, m/z составляет 259 [M+H]+.
Стадия 3: натриевая соль 6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата
К раствору этил-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат (0,100 г, 0,39 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли гидроксид натрия (1 моль/л) в воде (0,47 мл, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением натриевой соли 6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 0,93 мин, m/z составляет 231 [M+H]+.
Стадия 4: N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
К перемешанному раствору [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорида (0,074 г, 0,32 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли натриевую соль 6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (0,097 г, 0,39 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,210 г, 0,39 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,17 мл, 0,97 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно наносили на колонку для очистки колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 70% изопропилацетата в гептане) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (0,118 г, 91%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.66 (p, J = 1.2 Гц, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.03 (dt, J = 9.6, 0.9 Гц, 1H), 7.81 (d, J = 0.8 Гц, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 4H), 4.91 (dt, J = 11.6, 7.8 Гц, 1H), 4.69 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.46 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.33 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 5,64 мин, m/z составляет 405,1 [M+H]+.
Пример 36: Способ HH
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
К раствору N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида (0,034 г, 0,084 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли гидроксид палладия (нагрузка 10 масс.%, 0,020 г) с последующим присоединением баллона с водородом. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида (34 мг, 99%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.35 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 6.89 (d, J = 0.8 Гц, 1H), 4.91 - 4.69 (m, 2H), 4.57 (ddd, J = 11.6, 9.8, 3.6 Гц, 1H), 4.40 (ddd, J = 9.8, 7.6, 2.0 Гц, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 5,07 мин, m/z составляет 409,1 [M+H]+.
Пример 37: Способ II
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамид
Стадия 1: этил-2-амино-2-[4-(трифторметил)-2-пиридил]ацетат
К перемешанной суспензии гидрида натрия (95%, 0,631 г, 25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл), охлажденной до 0°C, добавляли этил-2-(бензгидрилиденамино)ацетат (5,35 г, 20 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин при 0°C добавляли 2-хлор-4-(трифторметил)пиридин (4 г, 22 ммоль). Реакционную смесь подогревали до КТ и перемешивали в течение 4 ч. Добавляли раствор соляной кислоты (1 моль/л) в воде (50 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь разбавляли изопропилацетатом (100 мл) и нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали изопропилацетатом (2 × 100 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением этил-2-амино-2-[4-(трифторметил)-2-пиридил]ацетата (0,630 г, 13%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,93 мин, m/z составляет 249 [M+H]+.
Стадия 2: этил-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилат
К раствору этил-2-амино-2-[4-(трифторметил)-2-пиридил]ацетата (0,630 г, 0,254 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли N,N-диметилформамида диметилацеталь (0,44 мл, 3,3 ммоль), и полученную в результате смесь нагревали до 80°C в герметично закрытом сосуде в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением этил-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилата (0,147 г, 22%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,19 мин, m/z составляет 259 [M+H]+.
Стадия 3: натриевая соль 7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилата
К перемешанному раствору этил-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилата (0,147 г, 0,57 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли гидроксид натрия (1 моль/л) в воде (1,4 мл, 1,4 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 50°C в течение 6 ч, концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением натриевой соли 7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,95 мин, m/z составляет 231 [M+H]+.
Стадия 4: N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамид
К перемешанному раствору [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорида (0,052 г, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли натриевую соль 7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилата (0,069 г, 0,27 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,148 г, 0,27 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,12 мл, 0,68 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 30 до 70% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида (0,067 г, 73%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.71 - 8.66 (m, 2H), 8.36 - 8.25 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.9 Гц, 1H), 4.92 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.60 (dd, J = 11.5, 9.8 Гц, 1H), 4.47 (dd, J = 9.8, 7.7 Гц, 1H), 3.33 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 5,03 мин, m/z составляет 405,1 [M+H]+.
Пример 38: Способ JJ
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамид
К раствору N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида (0,050 г, 0,12 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли гидроксид палладия (нагрузка 10 масс.%, 0,030 г) с последующим присоединением баллона с водородом. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида (31 мг, 61%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.88 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.81 (dt, J = 11.2, 7.9 Гц, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.95 (tt, J = 12.4, 4.4 Гц, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,46 мин, m/z составляет 409,1 [M+H]+.
Пример 39: Способ KK
(5S)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид и (5R)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Стадия 1: (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он и (6R)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 6-азидо-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (0,500 г, 2,42 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% Pd/C (0,258 г, 0,242 ммоль), присоединяли баллон с водородом, и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит, концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% метанола в дихлорметане) с получением 6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (0,210 г, 48%) в виде вязкого масла. Полученное в результате соединение дополнительно очищали хиральной СКЖХ (колонка Chiralpak AD, внутренний диаметр 150×21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция 25% B в течение 6,0 мин; скорость потока: 70 мл/мин; температура колонки: 40°C; РОД (регулятор обратного давления): 100 бар) с получением произвольно заданных диастереомеров (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,074 г, 17%) и (6R)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,074 г, 17%) в виде вязких масел, используемых в том же виде в следующей стадии.
Аналитические данные для энантиомера, элюирующего первым (произвольно заданной S конфигурации): СКЖХ RT (колонка AD, способ: 25% метанола с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 0,42 мин, 98% эи);
Аналитические данные для энантиомера, элюирующего вторым (произвольно заданной R конфигурации): СКЖХ RT составляет 0,69 мин, 97% эи.
Стадия 2: (5S)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид и (5R)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,022 г, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновую кислоту (0,034 г, 0,15 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,080 г, 0,15 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,064 мл, 0,37 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 20 до 60% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (0,040 г, 83%) в виде белого твердого вещества.
Полученное в результате соединение дополнительно очищали хиральной СКЖХ (условия СКЖХ: колонка: Luх Cellulose-1, внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм, подвижная фаза: A: CO2; B: Метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 20% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар) с получением произвольно заданных диастереомеров (5R)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (0,019 г, 38%) и (5S)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (0,019 г, 38%) в виде белых твердых веществ:
Аналитические данные для энантиомера, элюирующего первым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Luх Cellulose-1, способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 1,23 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,97 мин, m/z составляет 397,1 [M+H]+.
Аналитические данные для энантиомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT 1,59 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.45 - 4.09 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 16.0, 5.1 Гц, 1H), 2.87 - 2.56 (m, 4H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.74 - 1.52 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,95 мин, m/z составляет 397,1 [M+H]+.
Примеры 40-43: Хиральное разделение соединений
С целью получения хирального разделения стереоизомеров на отдельных соединениях по изобретению проводили сверхкритическую жидкостную хроматографию (СКЖХ). Условия СКЖХ являются такими, как описано ниже. Все изолированные пики были обозначены произвольно.
Пример 40:
(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид и (R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Препаративная хроматография:
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel Oх, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 45% B в течение 6 мин; скорость потока: 70 мл/мин, РОД:100 бар (10 000 000 Па)(Пик 2: 4,5 мин) и условия СКЖХ: колонка: Chiralcel Oх, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 45% B в течение 6 мин; скорость потока: 70 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:100 бар (10 000 000 Па)(Пик 1: 4,0 мин).
Аналитические данные:
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel Oх, внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 40% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:120 бар (12 000 000 Па)(пик 2: 1,200 мин) и условия СКЖХ: колонка: Chiralcel Oх, внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 40% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:120 бар (12 000 000 Па)(пик 1: 1,031 мин).
Пример 41:
(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамид и (R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамид
Препаративная хроматография:
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AD, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 25% B в течение 6,0 мин; скорость потока: 70 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:100 бар (10 000 000 Па)(пик 1: 2,6 мин) и условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AD, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: этанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 25% B в течение 6,0 мин; скорость потока: 70 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:100 бар (10 000 000 Па)(пик 2: 3,0 мин).
Аналитические данные:
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AD 50×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 20% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:120 бар (12 000 000 Па)(пик 1: 0,862 мин) и условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AD 50×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 20% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:120 бар (12 000 000 Па)(пик 2: 0,957 мин).
Пример 42:
(S)-5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид и (R)-5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Препаративная хроматография:
Условия СКЖХ: колонка: Luх Cellulose-1, внутренний диаметр 150×21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 15% B в течение 6 мин; скорость потока: 70 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:100 бар (10 000 000 Па)(пик 2: 2,5 мин) и условия СКЖХ: Колонка: Luх Cellulose-1, внутренний диаметр 150×21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 15% B в течение 6 мин; скорость потока: 70 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:100 бар (10 000 000 Па)(пик 1: 2,0 мин).
Аналитические данные:
Условия СКЖХ: колонка: Luх Cellulose-3, внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 15% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:120 бар (12 000 000 Па)(пик 2: 0,551 мин) и условия СКЖХ: колонка: Luх Cellulose-3, внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 15% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:120 бар (12 000 000 Па)(пик 1: 0,0470 мин).
Пример 43
Препаративная хроматография:
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak ID, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: этанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 40% B в течение 6 мин; скорость потока: 70 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:100 бар (10 000 000 Па)(пик 1: 2,0 мин) и условия СКЖХ: колонка: Chiralpak ID, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: этанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 40% B в течение 6 мин; скорость потока: 70 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:100 бар (10 000 000 Па)(пик 2: 3,25 мин).
Аналитические данные:
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak ID 50×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: этанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 30% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:120 бар (12 000 000 Па)(пик 1: 0,888 мин) и условия СКЖХ: колонка: Chiralpak ID 50×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: этанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 30% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:120 бар (12 000 000 Па)(пик 2: 1,424 мин).
Примеры 44-82 были получены в соответствии с описанными выше методиками и схемами синтеза, как показано в таблице 1 ниже.
Пример 83
(S)-5-циано-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ B
(33 мг, 59% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.23 (s, 1H), 8.68 - 8.59 (m, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 3H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,57 мин, m/z составляет 362,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,57 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 362,1.
Стадия 1: 6-бром-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоновая кислота
Во флаконе с завинчивающейся крышкой этил-6-бром-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилат (70 мг, 0,259 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (0,2 мл). Затем к реакционной смеси добавляли гидроксид лития (0,20 мл, 0,388 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенной 6-бром-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (62 мг, 98% выход), используемой в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: (S)-6-бром-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид
Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли (S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-он гидрохлорид (58 мг, 0,255 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (120 мг, 0,316 ммоль) и 6-бром-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоновую кислоту (62 мг, 0,243 ммоль) и растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). К реакционной смеси добавляли триметиламин (0,136 мл, 0,973 ммоль), флакон закрывали крышкой и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением (S)-6-бром-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида (92 мг, 90% выход), используемого в том же виде в следующей стадии.
Пример 84
Стадия 3: (S)-6-циклопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид
Во флакон для микроволновой печи добавляли (S)-6-бром-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид (92 мг, 0,221 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (68,9 мг, 0,442 ммоль), палладия(II) ацетат (4,96 мг, 0,022 ммоль), ди(адамантан-1-ил)(бутил)фосфин (12,51 мг, 0,0332 ммоль) и карбонат цезия (288,1 мг, 0,884 ммоль) и продували N2 в течение 2 мин. Затем во флакон добавляли толуол (4,42 мл, 41,8 ммоль) и воду (0,442 мл, 24,54 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 110°C на 18 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением (S)-6-циклопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида (18 мг, 21% выход): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.31 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 9.25 - 9.20 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 9.7, 1.0 Гц, 1H), 7.72 (dd, J = 9.7, 1.8 Гц, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 3H), 5.02 - 4.87 (m, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.80 - 0.69 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 4,66 мин, m/z составляет 378,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,66 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 378,1.
Пример 85
Стадия 1: 1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли 6-амино-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он (74 мг, 0,298 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (158 мг, 0,417 ммоль), 1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (76 мг, 0,358 ммоль) и растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). К реакционной смеси добавляли триметиламин (0,166 мл, 1,19 ммоль), флакон закрывали крышкой и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (77 мг, 59% выход): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.49 - 7.19 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,34 мин, m/z составляет 434,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,34 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 434,1.
Пример 86
(S)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ B
(20 мг, 29% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.02 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.58 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 5,03 мин, m/z составляет 434,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,03 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 434,1.
Пример 87
(R)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ B
(12 мг, 17% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.02 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.49 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 6.87 (m, 1H), 5.06 - 4.81 (m, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.59 (m, 3H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 5,01 мин, m/z составляет 434,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,01 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 434,1.
Пример 88
(S)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ B
(29 мг, 42% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.01 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 5,20 мин, m/z составляет 427,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,20 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 427,1.
Пример 89
(R)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ B
(19 мг, 27% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.01 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 4.97 - 4.74 (m, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 5,19 мин, m/z составляет 427,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,19 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 427,1.
Пример 90
(S)-5-метил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)бензо[d]изотиазол-3-карбоксамид
Способ B
(24 мг, 24% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.89 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.48 - 8.40 (m, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 5,97 мин, m/z составляет 368,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,97 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 368,1.
Пример 91
(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(35 мг, 27% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.46 - 7.17 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,63 мин, m/z составляет 434,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,63 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 434,1.
Пример 92
(S)-5-циклопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ B
(13,8 мг, 25% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.58 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.7, 1.7 Гц, 1H), 5.03 - 4.83 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 5,36 мин, m/z составляет 377,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,36 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 377,1.
Пример 93 (общий для всех 8-членных лактамов)
5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Все спектры ЯМР регистрировали в растворе ДМСО-d6/CD3OD/CDCl3 в пробирках внешнего диаметра 5 мм [пробирки Wilmad для ЯМР (Sigma-Aldrich), тонкостенные, 5 мм, длина 7''] при 300,0 K и снимали на спектрометре Bruker Avance NMRS-400 при 400 МГц для 1H. Химические сдвиги (δ) представляют собой сдвиги относительно CDCl3 (CDCl3 - 7,26 млн-1), d6-ДМСО (d6-ДМСО - 2,5 млн-1), CD3OD (CD3OD - 3,3 млн-1) и выражены в млн-1. Химические сдвиги в CDCl3, d6-ДМСО и CD3OD представляют собой сдвиги относительно тетраметилсилана (ТМС - 0,00 млн-1) и выражены в млн-1.
Все масс-спектры ЖХ-МС снимали с использованием следующих способов:
Колонка - ZORBA× E×T (4,6х50 мм, 5 мкм), (подвижная фаза: от 90% [10 мМ NH4OAc в воде] и 10% [CH3CN] до 70% [10 мМ NH4OAc в воде] и 30% [CH3CN] в течение 1,5 мин, далее до 10% [10 мМ NH4OAc в воде] и 90% [CH3CN] в течение 3,0 мин, удерживали этот состав подвижной фазы вплоть до 4,0 мин и, наконец, возвращали к исходному состоянию в течение 5,0 мин). Скорость потока составляет 1,2 мл/мин.
Колонка - Restek Ultra AQ C18 (30 × 2,1 мм, 3 мкм), (подвижная фаза: 98% [0,05% HCOOH в воде] и 2% [CH3CN] удерживали в течение 0,75 мин, затем до 90% [0,05% HCOOH в воде] и 10% [CH3CN] в течение 1,0 мин, далее доводили до 2% [0,05% HCOOH в воде] и 98% [CH3CN] в течение 2,0 мин, удерживали этот состав подвижной фазы в течение вплоть до 2,25 мин и, наконец, возвращали к исходному состоянию в течение 3,0 мин). Скорость потока составляет 1,5 мл/мин.
Стадия 1: 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамид
К перемешанному раствору N,5-диметил-1H-пиразол-3-амина (0,500 г, 5,15 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,0 мл, 15,4 ммоль) с последующим добавлением по каплям 5-хлорпентаноилхлорида (1,65 мл, 12,9 ммоль) в атмосфере азота. К полученной в результате смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (33,0 мг, 0,515 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (2 × 125 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 × 100 мл), водой (1 × 100 мл), раствором хлорида натрия (1 × 100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 20 до 30% этилацетата в гексане) с получением 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамида (1,3 г, 76%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8.36 (s, 1H); 6.8 (br. s, 1H); 3.69-3.64 (m, 5H); 3.31 (s, 3H); 3.10-3.07 (m, 2H); 2.55 (br. s, 1H); 1.80-1.62 (m, 8H). ЖХМС RT составляет 3,46 мин, m/z составляет 334 (M+H)+.
Стадия 2: 5-хлор-N-метил-N-(1H-пиразол-5-ил)пентанамид
К перемешанному раствору 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамида (12,5 г, 37,4 ммоль) в этаноле (70 мл) добавляли гидроксид натрия (1,5 г, 37,4 ммоль) в воде (37 мл), и смесь оставляли стоять при КТ в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 150 мл). Фильтрат промывали водой, раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 50 до 60% этилацетата в гексане) с получением 5-хлор-N-метил-N-(1H-пиразол-5-ил)пентанамида (6 г, 74%) в виде желтого липкого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 12.76 (br. s, 1H); 7.75 (s, 1H); 6.22 (s, 1H); 3.55 (br. s, 2H); 3.09 (s, 3H); 2.17 (br. s, 2H); 1.60 (br. s, 4H). ЖХМС RT составляет 2,45 мин, m/z составляет 216,3 (M+H)+.
Стадия 3: 4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-он
К раствору 5-хлор-N-метил-N-(1H-пиразол-5-ил)пентанамида (5,0 г, 23,2 ммоль) в безводном ацетонитриле (200 мл) добавляли карбонат цезия (15,11 г, 46,4 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (2 × 200 мл), раствором хлорида натрия (1 × 100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 40 до 50% этилацетата в гексане) с получением 4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (3,4 г, 82%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.49 (s, 1H); 6.28 (s, 1H); 4.33-4.28 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.15 (s, 3H); 2.30-2.24 (m, 1H); 1.93-1.88 (m, 2H); 1.67-1.57 (m, 2H); 1.38-1.42 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,64 мин, m/z составляет 180 (M+H)+.
Стадия 4: 6-йод-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-он
К раствору 5-хлор-N-метил-N-(1H-пиразол-5-ил)пентанамида (3,4 г, 19,0 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) в атмосфере азота, охлажденному до ~ -10°C в солевой/ледяной бане, добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (17,1 г, 113,8 ммоль) с последующим добавлением йодтриметилсилана (15,8 мл, 113,8 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в солевой/ледяной бане в течение 1,5 ч, после чего добавляли йод (14,44 г, 56,9 ммоль). Смесь продолжали перемешивать в солевой/ледяной бане еще в течение 2 ч, после чего реакционную смесь разбавляли водой (100 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором бисульфита натрия (1 × 150 мл), водой (1 × 100 мл), раствором хлорида натрия (1 × 100 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 6-йод-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (5,5 г, 95%) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.54 (s, 1H); 6.39 (s, 1H); 4.33-4.26 (m, 1H); 4.04-4.00 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.17 (s, 3H); 2.32-2.27 (m, 2H); 1.93-1.61 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 2,63 мин, m/z составляет 306 (M+H)+.
Стадия 5: 6-азидо-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-он
К раствору 6-йод-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (1,3 г, 4,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли азид натрия (1,10 г, 17,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (3 × 100 мл), раствором хлорида натрия (1 × 100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 30 до 50% этилацетата в гептане) с получением азидо-6-азидо-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (0,500 г, 53%) в виде желтого твердого вещества (0,606 г, 96%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.53 (s, 1H); 6.37 (s, 1H); 4.34-4.29 (m, 1H); 3.87-3.80 (m, 1H); 3.18 (s, 3H); 3.17-3.15 (m, 1H); 2.05-1.95 (m, 3H); 1.68-1.57 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 2,72 мин, m/z составляет 221,2 (M+H)+.
Стадия 6: 6-амино-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-он
К раствору 6-азидо-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (2,2 г, 9,98 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 10% палладий на углероде (1,0 г) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (давление баллона) при КТ в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит, кек промывали 5% метанолом в дихлорметане, и объединенный фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 6-амино-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (1,65 г, 85%) в виде вязкой коричневой жидкости, используемой в том же виде в следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.51 (s, 1H); 6.29 (s, 1H); 4.29-4.24 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.17 (s, 3H); 2.74-2.70 (m, 1H); 1.96-1.88 (m, 3H); 1.66-1.60 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 1,42 мин, m/z составляет 195,2 (M+H)+.
5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(58 мг, 75% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 6.36 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,61 мин, m/z составляет 380,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,61 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,2.
Пример 94
1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(104 мг, 80% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 6.36 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,72 мин, m/z составляет 380,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,72 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,2.
Пример 95
N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-5-(1-фенилэтил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(34 мг, 56% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.31 - 8.20 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 6H), 6.41 - 6.32 (m, 1H), 4.47 - 4.24 (m, 2H), 4.02 - 3.76 (m, 2H), 3.22 (s, J = 2.4 Гц, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 3,85 мин, m/z составляет 394,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,85 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 394,2.
Пример 96
5-(4-фторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(24 мг, 40% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.41 - 6.31 (m, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 - 3.79 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,72 мин, m/z составляет 398,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,72 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,1.
Пример 97
5-(2,3-дифторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид.
Способ B
(41 мг, 60% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.34 - 8.25 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.35 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,81 мин, m/z составляет 4,162 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,81 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,2.
Пример 98
(S)-5-(4-фторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(55 мг, 94% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.57 - 8.50 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,63 мин, m/z составляет 384,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,63 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 384,1.
Пример 99
(S)-5-(2,3-дифторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(42 мг, 80% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.62 - 8.51 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,71 мин, m/z составляет 402,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,71 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 402,1.
Пример 100
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(1-фенилэтил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(54 мг, 74% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 6H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 4H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.3 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 3,75 мин, m/z составляет 380,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,75 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,2.
Пример 101
(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4-феноксипиколинамид
Способ B
(22 мг, 35% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.92 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,59 мин, m/z составляет 378,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,59 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 378,2.
Пример 102
5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: N-(1H-имидазол-5-ил)формамид
Раствор 3H-имидазол-4-ил-амина (7,9 г, 96,2 ммоль) в муравьиной кислоте (32 мл) нагревали при 110°C в течение 2 ч в герметично закрытом сосуде. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток подвергали совместной перегонке с метанолом (3 × 60 мл) с получением N-(3H-имидазол-4-ил)-формамида (9,0 г, 84,18%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 12.38 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 6.47 (s, 1H).
Стадия 2: N-метил-1H-имидазол-5-амин
К перемешанному раствору N-(3H-имидазол-4-ил)-формамида (4,5 г, 40,5 ммоль) в тетрагидрофуране (170 мл) в охлажденном во льду состоянии очень медленно добавляли алюмогидрид лития (2 M раствор в тетрагидрофуране, 61 мл, 121,6 ммоль) в атмосфере азота, и реакционную смесь оставляли для постепенного подогрева до КТ и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили твердым сульфатом натрия и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целлита, и фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного N-метил-1H-имидазол-5-амина (3,17 г, 81%) в виде бесцветной жидкости, используемой в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-1H-имидазол-5-ил)пентанамид
К перемешанному раствору N-метил-1H-имидазол-5-амина (6,1 г, 62,1 ммоль) в безводном дихлорметане (300 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (32,8 мл, 188,4 ммоль) с последующим добавлением по каплям 5-хлорпентаноилхлорида (19,5 мл, 150,7 ммоль) в атмосфере азота. К полученной в результате смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (0,767 мг, 6,28 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 20 до 25% этилацетата в гексане) с получением 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-1H-имидазол-5-ил)пентанамида (17,5 г, 83%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 1,67 мин, m/z составляет 334,3 [M]+, 336,3 [M+2]+
Стадия 4: 5-хлор-N-(1H-имидазол-5-ил)пентанамид
К перемешанному раствору 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-1H-имидазол-5-ил)пентанамида (17,5 г, 52,4 ммоль) в этаноле (105 мл) добавляли гидроксид натрия (2,1 г, 52,4 ммоль) в воде (52,5 мл), и смесь оставляли стоять при КТ в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 150 мл). Фильтрат промывали водой, раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 45 до 50% этилацетата в гексане) с получением 5-хлор-N-(1H-имидазол-5-ил)пентанамида (8,8 г, 78%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 12.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.56 (br. s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.99 (br. s, 2H), 1.60 (br. s, 4H). ЖХМС RT составляет 2,57 мин, m/z составляет 216,1 (M+H)+.
Стадия 5: 1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-он
К раствору 5-хлор-N-(1H-имидазол-5-ил)пентанамида (8,8 г, 40,8 ммоль) в безводном ацетонитриле (350 мл) добавляли карбонат цезия (26,6 г, 81,6 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 45 до 50% этилацетата в гексане) с получением 1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-она (5,6 г, 77%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.49 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.30 (br. d, J = 14.09 Гц), 3.75 (t, J = 12.1 Гц, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H),1.44-1.38 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,90 мин, m/z составляет 180,2 (M+H)+.
Стадия 6: 3-йод-1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-он
К раствору 1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-она (0,730 мг, 4,1 ммоль) в безводном дихлорметане (65 мл) в атмосфере азота, охлажденному до ~ -10°C в солевой/ледяной бане, добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (6,5 мл, 24,4 ммоль) с последующим добавлением йодтриметилсилана (3,5 мл, 24,4 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в солевой/ледяной бане в течение 1,5 ч, после чего добавляли йод (3,1 г, 12,2 ммоль). Смесь продолжали перемешивать в солевой/ледяной бане еще в течение 2 ч, после чего реакционную смесь разбавляли водой (100 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором бисульфита натрия (1 × 150 мл), водой (1 × 100 мл), раствором хлорида натрия (1 × 100 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 3-йод-1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-она (1,15 г, 93% выход неочищенного вещества) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.54 (s, 1H), 6.42 - 6.39 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 14.6, 3.9 Гц, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.31-2.26 (s, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 2,54 мин, m/z составляет 306,1 (M+H)+.
Стадия 7: 3-азидо-1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-он
К раствору 3-йод-1-метил-3,4,5,6-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-она (1,1 г, 3,61 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли азид натрия (0,94 г, 14,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (3 × 100 мл), раствором хлорида натрия (1 × 100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 25 до 30% этилацетата в гексане) с получением 3-азидо-1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-она (0,600 г, 76%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.53 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.32 (d, J = 14.7 Гц, 1H), 3.84 (t, J = 12.2 Гц, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 3H), 1.26-1.23 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,33 мин, m/z составляет 221,3 (M+H)+.
Стадия 8: 3-амино-1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-он
К раствору 3-азидо-1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-она (0,400 мг, 1,82 ммоль) в метаноле (12 мл) добавляли 10% палладий на углероде (0,200 г) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (давление баллона) при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит, кек промывали метанолом, и объединенный фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 3-амино-1-метил-3,4,5,6-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-она (0,27 мг, 77%) в виде светло-желтой жидкости, используемой в том же виде в следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.51 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.27 (dd, J = 14.4, 5.3 Гц, 1H), 3.75 (t, J = 11.3 Гц, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.661.47 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 3,64 мин, m/z составляет 195,1 (M+H)+.
Стадия 9: 5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(19,6 мг, 25% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.31 - 8.21 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 6.59 (s, 0H), 6.36 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,46 мин, m/z составляет 380,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,46 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,2.
Пример 103
1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(44 мг, 56% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.1 Гц, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 6H), 6.36 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,55 мин, m/z составляет 380,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,55 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,2.
Пример 104
1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамид
К перемешанному раствору N,5-диметил-1H-пиразол-3-амина (6 г, 43,7 ммоль) в безводном дихлорметане (300 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (22,8 мл, 131,2 ммоль) с последующим добавлением по каплям 5-хлорпентаноилхлорида (13,5 мл, 104,96 ммоль) в атмосфере азота. К полученной в результате смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (0,534 г, 4,37 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамида (1,3 г, 76%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,79 мин, m/z составляет 374,1 (M)+, 376,1(M+2)+
Стадия 2: 5-хлор-N-(3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамид
К перемешанному раствору 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамида (21,5 г, неочищенный) в этаноле (115 мл) добавляли гидроксид натрия (2,29 г, 57,4 ммоль) в воде (57,6 мл), и смесь оставляли стоять при КТ на 5 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 45 до 50% этилацетата в гептане) с получением 5-хлор-N-(3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамида (4,2 г, 34%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 12.47 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.56 (br. s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.18 (br. s, 2H), 1.87 (br.s, 1H), 1.61-1.57 (m, 4H), 0.92 (d, J = 6 Гц, 2H), 0.69 (br. s, 2H). ЖХМС RT составляет 1,49 мин, m/z составляет 256 (M)+, 258 (M+2)+
Стадия 3: 2-циклопропил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-он
К раствору 5-хлор-N-(3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамида (4,2 г, 19,47 ммоль) в безводном ацетонитриле (200 мл) добавляли карбонат цезия (12,69 г, 38,95 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 45 до 50% этилацетата в гексане) с получением 2-циклопропил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (3,5 г, 82%) в виде беловатого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 5.99 (s, 1H), 4.30 (br. d, J = 10.04 Гц), 3.64 (t, J = 12.32 Гц, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.69 (t, J = 11.8 Гц), 1.54-1.51 (m, 1H),1.39-1.33 (m, 1H) 0.85-0.82 (m, 2H), 0.63 (br. S, 2H). ЖХМС RT составляет 1,39 мин, m/z составляет 220,0 (M+H)+.
Стадия 4: 2-циклопропил-6-йод-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-он
К раствору 2-циклопропил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (2,5 г, 11,4 ммоль) в безводном дихлорметане (65 мл) в атмосфере азота, охлажденному до ~ -10°C в солевой/ледяной бане, добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (18,2 мл, 68,4 ммоль) с последующим добавлением йодтриметилсилана (9,7 мл, 68,4 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в солевой/ледяной бане в течение 1,5 ч, после чего добавляли йод (8,6 г, 34,2 ммоль). Смесь продолжали перемешивать в солевой/ледяной бане еще в течение 2 ч, после чего реакционную смесь разбавляли водой (100 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором бисульфита натрия (1 × 150 мл), водой (1 × 100 мл), раствором хлорида натрия (1 × 100 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 2-циклопропил-6-йод-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (4 г, выход неочищенного вещества) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 6-азидо-2-циклопропил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-он.
К раствору 2-циклопропил-6-йод-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (4 г, 15,4 ммоль, неочищенный) в N,N-диметилформамиде (60 мл) добавляли азид натрия (3 г, 65,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (3 × 100 мл), раствором хлорида натрия (1 × 100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. . Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 25 до 30% этилацетата в гексане) с получением 6-азидо-2-циклопропил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (2 г, 66% за две стадии) в виде желтого твердого вещества (0,606 г, 96%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 6.08 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 14.8, 5.2 Гц, 1H), 3.72 (dd, J = 14.8, 11.5 Гц, 1H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 8.4, 2.4 Гц, 3H), 0.64 (dd, J = 7.4, 5.1 Гц, 2H). ЖХМС RT составляет 1,51 мин, m/z составляет 261,1 (M+H)+.
Стадия 5: 6-амино-2-циклопропил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-он
К раствору 6-азидо-2-циклопропил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (3 г, 11,5 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 10% палладий на углероде (1,5 г) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (давление баллона) при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит, кек промывали метанолом, и объединенный фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 6-амино-2-циклопропил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (2,2 г, 82%) в виде вязкой желтой жидкости, используемой в том же виде в следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 6.00 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 14.2, 4.9 Гц, 1H), 3.64 (dd, J = 14.2, 11.4 Гц, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.74 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.83-1.82 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Гц, 2H), 0.63 (s, 2H). ЖХМС RT составляет 2,12 мин, m/z составляет 235,2 (M+H)+.
Стадия 6: 1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(29 мг, 65% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.1 Гц, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 6.07 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 3.98 - 3.67 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.03 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 2H), 0.77 - 0.53 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 4,11 мин, m/z составляет 420,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,11 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,2.
Пример 105
5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(8,4 мг, 19% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.44 (s, 0H), 8.28 - 8.17 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.93 - 3.72 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.03 - 1.74 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.71 - 0.56 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 3,97 мин, m/z составляет 420,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,97 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,2.
Пример 106
1-метил-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Способ B
(50 мг, 71% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.94 - 8.88 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.50 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 4,22 мин, m/z составляет 424,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,22 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,1.
Пример 107
1-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(50 мг, 64% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 6H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.12 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.01 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 3,71 мин, m/z составляет 380,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,71 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,2.
Пример 108
5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид был получен из 1H-индазол-3-амина в соответствии со способом Z. выход конечной стадии: 0,057 г, 70%: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.76 (dt, J = 8.5, 1.0 Гц, 1H), 7.62 (dt, J = 8.8, 0.9 Гц, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 6H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 6.6, 0.9 Гц, 1H), 4.61 (dd, J = 10.7, 4.1 Гц, 2H), 4.22 (dt, J = 11.4, 8.0 Гц, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.18 (t, J = 7.4 Гц, 1H), 1.47 (d, J = 7.5 Гц, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,08 мин, m/z составляет 416,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,08 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,2.
Пример 109
Способ G2
5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[4,5]имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-4-[2-(метиламино)бензимидазол-1-ил]бутаноат
К раствору N-метил-1H-бензимидазол-2-амина (1,36 г, 9,24 ммоль, 1,00) в ацетонитриле (40 мл) добавляли карбонат цезия (12 г, 37,0 ммоль, 4 экв.) с последующим добавлением метил-4-бромбутаноата (1,40 мл, 2,01 г, 11,1 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением метил-4-[2-(метиламино)бензимидазол-1-ил]бутаноата (0,65 г, 28%) в виде оранжевого масла:
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,88 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 248.
Стадия 2: 1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-он
К раствору метил-4-[2-(метиламино)бензимидазол-1-ил]бутаноата (0,650 г, 2,63 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (2,89 мл, 2,891 ммоль, 1,100 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, ресуспендировали в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли к ней N,N-диизопропилэтиламин (1,38 мл, 7,89 ммоль, 3 экв.) с последующим добавлением (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфата (1,71 г, 3,15 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали 4 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом (50 мл), затем промывали водой (50 мл) и раствором хлорида натрия (50 мл). Отделенный органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением продукта 1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазол-2-она (0,41 г, 72%) в виде желтого твердого вещества:
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,96 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 216.
Стадия 3: 3-йод-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-он
К раствору 1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-она (0,375 г, 1,74 ммоль) в дихлорметане (10 мл), охлажденному в солевой/ледяной бане, добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (1,58 мл, 10,45 ммоль, 6 экв.) с последующим добавлением йодтриметилсилана (1,491 мл, 10,45 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч in в солевой/ледяной бане, затем добавляли йод (1,33 г, 5,23 ммоль, 3 экв.), и смесь перемешивали в охлаждающей бане еще в течение 2 ч. Затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором сульфита натрия (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали еще два раза дихлорметаном (2 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% изопропилацетата в гептане) с получением 3-йод-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-она (0,445 г, 75% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,06 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 342.
Стадия 4: 3-азидо-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-он
К раствору 3-йод-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-она (0,45 мг, 1,30 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли азид натрия (0,101 г, 1,57 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 3-азидо-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-она (0, 315 г, 94%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,04 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 257.
Стадия 5: 3-амино-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-он
К раствору 3-азидо-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-она (0,315 г, 1,23 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли воду (1 мл) с последующим добавлением трифенилфосфина, связанного на полистирольной смоле (1,23 г, нагрузка ~3 ммоль/г, 3,69 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали встряхиванием в течение 16 ч при КТ, затем фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением 3-амино-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-она (0,197 г, 70%) в виде бесцветного масла.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,76 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 231.
Стадия 6: 5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[4,5]имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору 3-амино-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-она (0,028 г, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (0,037 г, 0,18 ммоль, 1,5 экв.), N,N-диизопропиламин (0,064 мл, 0,047 г, 0,36 ммоль, 3 экв.) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,076 мг, 0,14 ммоль, 1,15 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, разбавляли изопропилацетатом (25 мл), промывали водой (25 мл) и раствором хлорида натрия (25 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (от 5 до 50% ацетонитрила в H2O с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением 5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[4,5]имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (0,014 г, 27%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.32 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.36 -7.19 (m, 7H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.49 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 3,97 мин, m/z составляет 416,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,97 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,2.
Пример 110
1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид был получен из 1H-индазол-3-амина в соответствии со способами Z и G1. Выход конечной стадии: 0,033 г, 52%: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.76 (dt, J = 8.5, 1.0 Гц, 1H), 7.62 (dt, J = 8.8, 0.9 Гц, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 6H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 6.6, 0.9 Гц, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.22 (dt, J = 11.5, 7.9 Гц, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,26 мин, m/z составляет 416,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,26 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,2.
Пример 111
1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[4,5]имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид был получен из 3-амино-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-она в соответствии со способом G1. Выход: 0,011 г, 22%: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.17 (m, 8H), 5.49 (s, 2H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 11.5, 7.7 Гц, 1H), 4.05 (ddd, J = 14.6, 12.8, 6.5 Гц, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,08 мин, m/z составляет 416,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,08 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,2.
Пример 112
Способ G3
(S)-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
Стадия 1: 1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
К раствору 6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,029 г, 0,13 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 1-бензилтриазол-4-карбоновую кислоту (0,040 г, 0,20 ммоль, 1,5 экв.), N,N-диизопропилэтиламин (0,069 мл, 0,40 ммоль, 3 экв.) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,082 г, 0,15 ммоль, 1,15 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли изопропилацетатом (25 мл), промывали водой (25 мл) и раствором хлорида натрия (25 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (от 5 до 50% ацетонитрила в H2O с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением 1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (0,030 г, 56% выход) в виде белого твердого вещества:
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,46 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,2.
1-Бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (колонка Whelk O-1, 40% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция) с получением произвольно заданных энантиомеров (R)-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (0,014 г, 26%) и (S)-5-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (0,013 г, 24%) в виде белых твердых веществ:
Аналитические данные для энантиомера, элюирующего первым (произвольно заданной R конфигурации): СКЖХ RT (колонка Whelk O-1, способ: 40% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 0,773 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.54 - 7.15 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 3H), 4.09 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.5 Гц, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.85 (tt, J = 8.4, 5.0 Гц, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.75 - 0.58 (m, 2H) ЖХМС RT составляет 4,46 мин, m/z составляет 406,2 (M+H)+.
Аналитические данные для энантиомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S конфигурации): СКЖХ RT: 0,960 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.56 - 7.18 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.46 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.85 (tt, J = 8.4, 5.0 Гц, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 2H), 0.73 - 0.59 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 4,42 мин, m/z составляет 406,2 (M+H)+.
Пример 113
Способ G4
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: [5-(трифторметил)-2-пиридил]гидразин
К раствору 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (1,0 г, 5,5 ммоль) в этаноле (10 мл) в микроволновой печи большого объема добавляли гидрат гидразина (1,25 мл, 22 ммоль, 4 экв.). Флакон закрывали крышкой и нагревали в микроволновой печи до 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением [5-(трифторметил)-2-пиридил]гидразина (0,95 г, 97%) в виде рыжеватого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,77 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 178.
Стадия 2: этил-2-оксо-2-[2-[5-(трифторметил)-2-пиридил]гидразино]ацетат
К раствору [5-(трифторметил)-2-пиридил]гидразина (0,95 мг, 5,4 ммоль) в дихлорметане (25 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (1,87 мл, 10,7 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением этил-2-хлор-2-оксо-ацетата (0,66 мл, 5,9 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь оставляли для медленного подогрева до КТ при перемешивании в течение 16 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением этил-2-оксо-2-[2-[5-(трифторметил)-2-пиридил]гидразино]ацетата (0,63 г, 42%) в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,15 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 278.
Стадия 3: этил-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилат
Суспензию этил-2-оксо-2-[2-[5-(трифторметил)-2-пиридил]гидразино]ацетата (0,63 г, 2,27 ммоль) в фосфорилхлориде (6 мл, 64,6 ммоль, 28,4 экв.) нагревали до 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% iPrOAc в гептане) с получением этил-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилата (0,266 г, 45%) в виде беловатого твердого вещества:
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,23 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 260.
Стадия 4: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид
К раствору этил-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилата (0,266 г, 1,02 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (1,23 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток ресуспендировали в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли к нему [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорид (0,040 г, 0,18 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,092 мл, 0,067 г, 0,52 ммоль) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,114 г, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида (0,035 г, 49%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.49 - 9.40 (m, 2H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 9.6, 1.8 Гц, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 3H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.8 Гц, 1H), 4.76 (dd, J = 11.7, 9.9 Гц, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.34 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,09 мин, m/z составляет 406,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,09 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,1.
Способ G5
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид
К раствору (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида (0,046 г, 0,11 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли гидроксид палладия (10 масс.%, 0,024 г, 0,017 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газа водорода из баллона в течение 16 ч при КТ, затем фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида (0,034 г, 73%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.96 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 2H), 4.41 (ddd, J = 9.8, 7.6, 3.4 Гц, 1H), 4.06 (dd, J = 13.3, 10.4 Гц, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,56 мин, m/z составляет 410,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,56 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 410,1.
Пример 114
Способ G6
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(перфторэтил)-[1,2,4]триазолo[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-[1,2,4]триазолo[4,3-b]пиридазин-3-карбоксилат
К раствору этил-6-хлор-[1,2,4]триазолo[4,3-b]пиридазин-3-карбоксилата (0,2 г, 0,88 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли (1,1,2,2,2-пентафторэтил)(1,10-фенантролин-κN1,κN10)медь (0,384 г, 1,06 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 24 ч, затем разбавляли изопропилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали еще два раза изопропилацетатом (2 × 25 мл). Объединенные органические вещества промывали водой и раствором хлорида натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-[1,2,4]триазолo[4,3-b]пиридазин-3-карбоксилата (0,031 г, 11%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,20 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 311.
Стадия 2: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(перфторэтил)-[1,2,4]триазолo[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамид
К раствору этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-[1,2,4]триазолo[4,3-b]пиридазин-3-карбоксилата (0,031 г, 0,10 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток ресуспендировали в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли к нему [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорид (0,025 г, 0,1 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,057 мл, 0,33 ммоль) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,071 г, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида (0,015 г, 30%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.30 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.90 - 8.79 (m, 1H), 7.93 (d, J = 9.8 Гц, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 11.4, 7.8 Гц, 1H), 4.62 (dd, J = 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.52 (dd, J = 9.9, 7.8 Гц, 1H), 3.35 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,81 мин, m/z составляет 457,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,81 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 457,1.
Пример 115
Способ G7
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-индазол-3-карбоксамид
К раствору [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорида (0,030 г, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-(трифторметил)-1H-индазол-3-карбоновую кислоту (0,036 г, 0,16 ммоль, 1,2 экв.), N,N-диизопропилэтиламин (0,046 мл, 0,26 ммоль, 2 экв.) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,078 г, 0,14 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (от 20 до 70% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-индазол-3-карбоксамида (0,036 мг, 67%) в виде светло-коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.15 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.55 - 8.28 (m, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 3H), 4.96 (dt, J = 11.6, 7.8 Гц, 1H), 4.66 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.48 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.34 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 5,43 мин, m/z составляет 405,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,43 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 405,1.
Пример 116
Способ G13
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(перфторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилат
К раствору этил-6-бром-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилата (0,100 г, 0,37 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли (1,1,2,2,2-пентафторэтил)(1,10-фенантролин-κN1,κN10)медь (0,201 г, 0,56 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 24 ч, затем разбавляли изопропилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали еще два раза изопропилацетатом (2 × 25 мл). Объединенные органические вещества промывали водой и раствором хлорида натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилат (0,055 мг, 0,18 ммоль, 48%) в виде беловатого твердого вещества.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,24 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 310.
Стадия 2: этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилат
К раствору этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилата (0,055 г, 0,18 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли гидроксид палладия (10 масс.%, 0,037 г, 0,027 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ в атмосфере водорода из баллона. Затем реакционную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилат (0,055 г, 98%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,14 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 314.
Стадия 3: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(перфторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид
К раствору этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилата (0,055 г, 0,18 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,200 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток ресуспендировали в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли к нему [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорид (0,030 г, 0,13 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,069 мл, 0,39 ммоль) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,086 г, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(перфторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида (0,049 г, 81%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.95 (dd, J = 8.1, 1.3 Гц, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.3, 1.9, 0.9 Гц, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.40 (ddd, J = 9.8, 7.6, 3.3 Гц, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 5,00 мин, m/z составляет 460,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,00 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 460,1.
Пример 117
Способ G8
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(перфторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-5-бром-1-(2,4,6-триметилфенил)sulfonyl-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат
К суспензии метил-5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (0,500 г, 1,95 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли триэтиламин (0,544 мл, 3,93 ммоль, 2 экв.), 2-мезитиленсульфонилхлорид (0,475 г, 2,15 ммоль, 1,1 экв.) и 4-(диметиламино)пиридин (0,024 мг, 0,20 ммоль, 0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением метил-5-бром-1-(2,4,6-трифторметилфенил)сульфонил-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки:
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,77 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 440.
Стадия 2: метил-5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат
К раствору метил-5-бром-1-(2,4,6-триметилфенил)сульфонил-пиразолo[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (0,855 г, 1,95 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне добавляли (1,1,2,2,2-пентафторэтил)(1,10-фенантролин-κN1,κN10)медь (0,990 г, 2,73 ммоль, 1,4 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 24 ч, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (75 мл) и раствором хлорида натрия (75 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 25% изопропилацетата в гептане) с получением метил-5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (0,020 г, 3%) в виде бледно-желтого масла.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,24 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 296.
Стадия 3: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(перфторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору метил-5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (0,020 г, 0,07 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (0,135 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток ресуспендировали в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли к нему [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорид (0,030 г, 0,13 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,069 мл, 0,39 ммоль) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,086 г, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-70% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(перфторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид (0,005 г, 17%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.87 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.82 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.9 Гц, 1H), 4.69 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.33 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 5,43 мин, m/z составляет 456,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,43 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 456,1.
Пример 118
Способ G9
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4'H,6'H-спиро[циклопентан-1,5'-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол]-3'-карбоксамид
Стадия 1: этил-2-(8-азаспиро[4.4]нонан-7-илиден)-2-нитро-ацетат
К раствору 8-азаспиро[4.4]нонан-7-она (1,39 г, 10 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли карбонат калия (4,15 г, 30 ммоль, 3 экв.) и триметилоксония тетрафторборат (2,96 г, 20 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем разбавляли водой (100 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали еще два раза дихлорметаном (2 × 75 мл). Объединенные органические вещества промывали раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток ресуспендировали в этилнитроацетате (4,45 мл, 40 ммоль, 4 экв.) и нагревали до 70°C в течение 7 ч. После охлаждения до кт смесь непосредственно очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% изопропилацетата в гептане) с получением этил-2-(8-азаспиро[4.4]нонан-7-илиден)-2-нитро-ацетата (1,09 г, 43%) в виде желтого масла.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,25 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 255.
Стадия 2: этил-спиро[4,6-дигидропирроло[1,2-c]триазол-5,1'-циклопентан]-3-карбоксилат
К раствору этил-(2E)-2-(8-азаспиро[4.4]нонан-7-илиден)-2-нитро-ацетата (1,09 г, 4,29 ммоль) в уксусной кислоте (13,4 мл), охлажденному до 0°C, добавляли цинковую пыль (1,68 г, 25,7 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь подогревали до КТ и перемешивали в течение 1 ч. После этого периода времени смесь фильтровали через целлит, фильтрат охлаждали до 0°C и добавляли к нему трифторуксусную кислоту (1,13 мл, 15,0 ммоль, 3,5 экв.) с последующим добавлением трет-бутилнитрита (1,68 мл, 14,1 ммоль, 3,3 экв.). Реакционную смесь подогревали до КТ и перемешивали в течение 2 ч. После этого периода времени добавляли воду (13,4 мл), а затем всю смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 70% изопропилацетата в гептане) с получением этил-спиро[4,6-дигидропирроло[1,2-c]триазол-5,1'-циклопентан]-3-карбоксилата (0,410 г, 47%).
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,18 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 236.
Стадия 3: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4'H,6'H-спиро[циклопентан-1,5'-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол]-3'-карбоксамид
К раствору этил-спиро[4,6-дигидропирроло[1,2-c]триазол-5,1'-циклопентан]-3-карбоксилата (0,105 г, 0,45 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0.893 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток ресуспендировали в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли к нему [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорид (0,035 г, 0,15 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,080 мл, 0,46 ммоль) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,100 г, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(перфторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида (0,039 г, 66%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.39 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 3H), 4.84 (dt, J = 11.6, 7.9 Гц, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.40 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 4.25 (d, J =0.9 Гц, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 8H). ЖХ-МС RT составляет 4,82 мин, m/z составляет 382,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,82 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 382,2.
(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4'H,6'H-спиро[циклопентан-1,5'-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол]-3'-карбоксамид
(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4'H,6'H-спиро[циклопентан-1,5'-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол]-3'-карбоксамид был получен из (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она в соответствии со способом G9. Выход конечной стадии: 0,019 г, 30%: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.49 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.25 (d, J = 1.0 Гц, 2H), 4.19 (ddd, J = 14.6, 12.7, 6.6 Гц, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.58 (ddd, J = 12.9, 8.0, 5.0 Гц, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 8H). ЖХ-МС RT составляет 3,80 мин, m/z составляет 370,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,80 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 370,2.
Пример 119
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6-дигидро-4H-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол-3-карбоксамид
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6-дигидро-4H-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол-3-карбоксамид был получен из 4-фенил-2-пирролидинона в соответствии со способом G9. Выход конечной стадии: 0,048 г, 78%: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.45 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 8H), 4.91 - 4.81 (m, 2H), 4.63 (ddd, J = 11.6, 9.9, 1.5 Гц, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 16.3, 8.4 Гц, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,93 мин, m/z составляет 404,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,93 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 404,1.
Пример 120
(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4'H,6'H-спиро[циклопентан-1,5'-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол]-3'-карбоксамид был получен в соответствии со способом G9.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.55 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.85 (ddd, J = 11.3, 8.1, 3.6 Гц, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 3H), 4.20 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.6 Гц, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.6 Гц, 3H), 3.01 (dd, J = 16.4, 8.3 Гц, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H).
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,97 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 392,2.
Пример 121
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-5,6-дигидро-4H-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол-3-карбоксамид
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-5,6-дигидро-4H-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол-3-карбоксамид был получен из (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она и 4-фенил-2-пирролидинона в соответствии со способом G9. Выход конечной стадии: 0,013 г, 19%: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.55 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.85 (ddd, J = 11.3, 8.1, 3.6 Гц, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 3H), 4.20 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.6 Гц, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.6 Гц, 3H), 3.01 (dd, J = 16.4, 8.3 Гц, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 3,97 мин, m/z составляет 392,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,97 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 392,2.
Пример 122
Способ G10
(S)-1-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Стадия 1: 6-хлор-1-изопропил-пиразоло[3,4-d]пиримидин
К раствору 6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (0,417 г, 2,70 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (2 мл) добавляли карбонат калия (0,745 г, 5,40 ммоль, 2 экв.) и 2-йодпропан (0,540 г, 5,4 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 60°C, затем разбавляли дихлорметаном, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% изопропилацетата в гептане) с получением 6-хлор-1-изопропил-пиразоло[3,4-d]пиримидина (0,240 г, 45%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,11 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 197.
Стадия 2: 1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрил
К раствору цианида натрия (0,071 г, 1,46 ммоль, 1,2 экв.) в воде (1,5 мл) добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (0,025 мл, 0,24 ммоль, 0,20000 экв.) с последующим добавлением раствора 6-хлор-1-изопропил-пиразоло[3,4-d]пиримидина (0,240 г, 1,2205 ммоль, 1 экв.) в диметилсульфоксиде (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические вещества промывали раствором хлорида натрия (75 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% изопропилацетата в гептане) с получением 1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрила (0,036 г, 16%) в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,14 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 188.
Стадия 3: (S)-1-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
К суспензии 1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрила (0,036 г, 0,19 ммоль) в воде (0,5 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (0,577 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток ресуспендировали в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли к нему [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорид (0,035 г, 0,15 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,080 мл, 0,46 ммоль) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,100 г, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (5-50% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-1-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (0,028 г, 48%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.13 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 5.27 (p, J = 6.7 Гц, 1H), 4.92 (dt, J = 11.1, 7.9 Гц, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.53 (dd, J = 6.7, 0.8 Гц, 6H). ЖХ-МС RT составляет 4,44 мин, m/z составляет 381,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,44 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 381,1.
Пример 123
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазолo[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазолo[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид был получен из 5-фенилморфолин-3-она и [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорида в соответствии со способом G11. Выход конечной стадии: 0,025 г, 39%: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.48 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.43 -7.16 (m, 8H), 5.65 (t, J = 4.5 Гц, 1H), 5.13 (d, J = 15.7 Гц, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Гц, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,57 мин, m/z составляет 420,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,57 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,1.
Пример 124
Способ G11
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Стадия 1: 1-амино-5-фенил-пирролидин-2-он
К раствору 5-фенилпирролидин-2-она (0,200 г, 1,24 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (8 мл) добавляли гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 0,099 г, 2,48 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ, затем охлаждали до 0°C. К охлажденной смеси добавляли раствор O-мезитиленсульфонилгидроксиламина (0,610 г, 2,83 ммоль, 2,3 экв.) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл). Полученную в результате смесь подогревали до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили метанолом (0,1 мл) и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 7,5% метаноле в изопропилацетате) с получением 1-амино-5-фенил-пирролидин-2-она (0,195 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,11 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 177.
Стадия 2: этил-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилат
К суспензии 1-амино-5-фенил-пирролидин-2-она (0,150 г, 0,85 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли уксусную кислоту (0,15 мл, 2,6 ммоль, 3 экв.) с последующим добавлением этил-2-амино-2-тиоксо-ацетата (0,125 г, 0,94 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение 16 ч. Смесь наносили непосредственно на силикагель и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением этил-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата (0,024 г, 11%) в виде бесцветного масла.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,09 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 258.
Стадия 3: N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
К раствору этил 5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата (0,024 г, 0,09 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,187 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток ресуспендировали в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли к нему (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он (0,030 г, 0,17 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,087 мл, 0,50 ммоль) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,109 г, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (0,023 г, 34%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.50 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 2.0, 1.0 Гц, 1H), 5.57 (dd, J = 8.2, 5.9 Гц, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.24 (d, J = 1.1 Гц, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 3,73 мин, m/z составляет 392,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,73 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 392,2.
Примеры 125 и 126
Способ G12
(R)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид и (S)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид (1:1)
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (колонка Lu× Cellulose-4, 50% метанола с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция) с получением произвольно заданных диастереомеров (R)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (0,006 г, 9%) и (S)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (0,006 г, 9%) в виде белых твердых веществ:
Аналитические данные для энантиомера, элюирующего первым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Lu× Cellulose-4, способ: 50% метанола с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 1,14 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.51 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.57 (dd, J = 8.2, 5.9 Гц, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.32 -4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.37 (td, J = 12.5, 6.6 Гц, 1H). ЖХМС RT составляет 3,76 мин, m/z составляет 392,2 (M+H)+.
Аналитические данные для энантиомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT: 1,84 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.49 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.57 (dd, J = 8.3, 5.8 Гц, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.24 -4.12 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,76 мин, m/z составляет 392,2 (M+H)+.
Пример 127
Способ C1
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(2,2,2 трифторэтил)пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
Стадия 1: 6-бром-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин
Раствор 6-бром-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (1,0 г, 5,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (9,2 мл) охлаждали до 0°C и добавляли гидрид натрия (60 масс.% в масле, 0,460 г, 11,5 ммоль). Через 5 мин добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (3,0 г, 12,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, а затем подогревали до КТ и перемешивали дополнительно в течение 18 ч. Реакционную смесь герметично закрывали крышкой желтого цвета и нагревали при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли водой и изопропилацетатом. Водный слой экстрагировали изопропилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия, высушивали сульфатом магния, концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 50% изопропилацетат - гептан) с получением 6-бром-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразоло[4,3-c]пиридина (0,925 г, 3,30 ммоль, 65% выход): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.47 (q, J = 8.8 Гц, 2H). ЖХМС RT составляет 1,25 мин, m/z составляет 281 [M+H]+.
Стадия 2: N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(2,2,2 трифторэтил)пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
Во флакон с завинчивающейся крышкой (не высушенный) добавляли ацетат палладия(II) (3,1 мг, 0,0134 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (7,9 мг, 0,0134 ммоль), 6-бром-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразоло[4,3-c]пиридин (75 мг, 0,268 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (77,2 мг, 0,402 ммоль). Во флакон помещали перегородку и закрепляли электроизоляционной лентой. Затем флакон для реакций продували азотом в течение 15 мин. Твердые вещества растворяли в толуоле (0,53 мл) и добавляли триэтиламин (0,110 мл, 0,803 ммоль). Флакон для реакций продували монооксидом углерода из баллона в течение 5 минут. Флакон с баллоном монооксида углерода помещали в нагревательный блок при 80°C и оставляли для перемешивания на 16 ч. (ПРИМЕЧАНИЕ: после нагревания в течение 16 ч растворителя не осталось). Неочищенный остаток растворяли в изопропилацетате и фильтровали через целлит. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 60% изопропилацетата в гептане) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамида (102,6 мг, 0,242 ммоль, 90% выход) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.26 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 9.06 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.59 (d, J = 0.8 Гц, 1H), 8.52 (bs, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 5.75 - 5.60 (m, 2H), 4.93 (dt, J = 10.8, 8.0 Гц, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 5,04 мин, m/z составляет 420,1 (M+H)+.
Информация о препаративной ВЭЖХ:
Колонка: Phenomene× Gemini-N× C18 5 мкм, 110A (50 × 30 мм)
Подвижная фаза: 0,1% гидроксид аммония в воде (A)/ацетонитрил (B)
Программа элюции
Градиент: от 20 до 60% B
Давление: 900 psi (6205,2816 кПа)
Скорость потока: 60 мл/мин
Температура колонки: 25°C
Длина волны: 220 нм
Пример 128
Способ C2
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
Стадия 1: 6-бром-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин
Суспензию гидрида натрия (60 масс.% в масле, 0,480 г, 12,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (9,2 мл) охлаждали до 0°C и добавляли 6-бром-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (1,0 г, 5,05 ммоль). Через 5 мин добавляли 3-бромтетрагидрофуран (1,80 г, 11,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, подогревали до КТ и перемешивали дополнительно в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество гидрида натрия (60 масс.% в масле, 0,230 г, 5,75 ммоль) и 3-бромтетрагидрофурана (0,90 г, 5,96 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали крышкой желтого цвета и нагревали при 60°C в течение 4 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли водой и изопропилацетатом. Водный слой экстрагировали изопропилацетатом. Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия, высушивали сульфатом магния, концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 50% изопропилацетат - гептан) с получением 6-бром-1-тетрагидрофуран-3-ил-пиразоло[4,3-c]пиридина (0,579 г, 2,16 ммоль, 43% выход): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.63 - 5.37 (m, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 2H), 3.98 - 3.72 (m, 2H), 2.65 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,03 мин, m/z составляет 269 (M+H)+.
Стадия 2: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
Во флакон с завинчивающейся крышкой (не высушенный) добавляли ацетат палладия(II) (2,6 мг, 0,0112 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (6,6 мг, 0,0112 ммоль), 6-бром-1-тетрагидрофуран-3-ил-пиразоло[4,3-c]пиридин (60 мг, 0,224 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (64,5 мг, 0,336 ммоль). Во флакон помещали перегородку и закрепляли электроизоляционной лентой. Затем флакон для реакций продували азотом в течение 15 мин. Твердые вещества растворяли в толуоле (0,45 мл), а затем добавляли триэтиламин (0,095 мл, 0,671 ммоль). Флакон для реакций продували монооксидом углерода из баллона в течение 5 минут. Флакон с баллоном монооксида углерода помещали в нагревательный блок при 80°C и оставляли для перемешивания на 17 ч. (ПРИМЕЧАНИЕ: после нагревания в течение 17 ч растворителя не осталось). Неочищенный остаток растворяли в изопропилацетате, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 75% изопропилацетата в гептане) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамида (55 мг, 60% выход): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.20 (d, J = 0.8 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.47 - 8.46 (m, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 5.73 - 5.66 (m, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,49 мин, m/z составляет 408,2 (M+H)+.
Информация о препаративной ВЭЖХ:
Колонка: Phenomene× Gemini-N× C18 5 мкм, 110A (50 × 30 мм)
Подвижная фаза: 0,1% гидроксид аммония в воде (A)/ацетонитрил (B)
Программа элюции
Градиент: от 20 до 60% B
Давление: 900 psi (6205,2816 кПа)
Скорость потока: 60 мл/мин
Температура колонки: 25°C
Длина волны: 230 нм
Пример 129 и 130
Способ С3
1-бензил-N-((1S,4S,7R)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-((1R,4S,7S)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-6-гидроксигексановая кислота
((Бензилокси)карбонил)-L-лизин (150 г, 535 ммоль) растворяли в воде (1,5 л), и раствор подогревали до 60°C и доводили до pH равного 9,5 4 M NaOH, медленно добавляли пентациано(нитрозо)диферриат динатрия (168 г, 642 ммоль) при энергичном перемешивании в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 60°C и поддерживали pH равным 9,5 с помощью 4 н. NaOH в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита, фильтрат осторожно подкисляли соляной кислотой до pH равного 1, а затем экстрагировали этилацетатом (3 × 1000 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (200 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-6-гидроксигексановой кислоты (260 г, неочищанная) в виде коричневого масла, используемого без дополнительной очистки в следующей стадии.
Стадия 2: бензил-(S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-6-гидроксигексаноат
Смесь (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-6-гидроксигексановой кислоты (130 г, 462 ммоль), карбонат цезия (75 г, 231 ммоль), бромметилбензол (79 г, 462 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 л), и смесь перемешивали при 10°C в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат разбавляли водой (5 л), водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 × 1 л). Объединенные органические вещества промывали раствором хлорида натрия (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 50:1 до 0:1 этилацетата в петролейном эфире) с получением бензил-(S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-6-гидроксигексаноатом (222 г, 65%) в виде белого масла, используемого без дополнительной очистки в следующей стадии. ВЭЖХ RT составляет 3,16 мин
Стадия 3: (S)-2-амино-6-гидроксигексановая кислота
К раствору (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-6-гидроксигексаноата (222 г, 598 ммоль) в метаноле (1 л) добавляли 10% Pd/C (20 г) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали в вакууме, и несколько раз продували водородом. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 psi (344,738 кПа)) при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением (S)-2-амино-6-гидроксигексановой кислоты (85 г, 577 ммоль, 97% выход) в виде белого твердого вещества, используемого без дополнительной очистки в следующей стадии: ТСХ (петролейный эфир/этилацетат составляет 2/1, Rf (от англ. retardation factor - коэффициент удерживания) составляет 0,45)
Стадия 4: (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-гидроксигексановая кислота
К смеси (S)-2-амино-6-гидроксигексановой кислоты (50 г, 340 ммоль), этил-1,3-диоксоизоиндолин-2-карбоксилата (74 г, 340 ммоль) добавляли раствор карбоната натрия (36 г, 340 ммоль) в воде (500 мл) и перемешивали при 10°C в течение 2 ч. Реакционную смесь доводили до pH равного 1 и экстрагировали этилацетатом (3 × 250 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток промывали 2-метокси-2-метилпропаном (300 мл) и высушивали с получением (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-гидроксигексановой кислоты (47 г, 50%) в виде белого твердого вещества, используемого без дополнительной очистки в следующей стадии: ВЭЖХ RT составляет 1,83 мин
Стадия 5: (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-гидрокси-N-метилгексанамид
Смесь (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-гидроксигексановой кислоты (32 г, 115 ммоль), 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина (33 г, 173 ммоль), бензотриазол-1-ола (16 г, 115 ммоль) и метанамина (2 M раствор в тетрагидрофуране, 144 мл, 287,5 ммоль) в тетрагидрофуране (320 мл) дегазировали и продували азотом, и реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 2 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные экстракты промывали раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 200:1, 50:1 метанол в дихлорметане) с получением (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-гидрокси-N-метилгексанамида (16,5 г, 49% выход), используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6: 2-((3S)-7-гидрокси-1-метил-2-оксоазепан-3-ил)изоиндолин-1,3-дион
К раствору (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-гидрокси-N-метилгексанамида (13,8 г, 48 ммоль) в диметилсульфоксиде (84 мл) добавляли триэтиламин (24 г, 238 ммоль, 33 мл) и комплекс пиридина с триоксидом серы (38 г, 238 ммоль) при 0°C в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при 10-20°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасили водой и обрабатывали 1 н. HCl, а затем экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Органический слой промывали раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 2-((3S)-7-гидрокси-1-метил-2-оксоазепан-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (21,2 г, неочищенный) в виде беловатого масла, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки: ТСХ (дихлорметан/метанол составляет 10/1, Rf составляет 0,43)
Стадия 7: (S)-2-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион
Раствор (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-гидрокси-N-метилгексанамида (21,2 г, 73 ммоль) и моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты (839 мг, 4,4 ммоль) в толуоле (200 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до КТ, после чего ее разбавляли этилацетатом (500 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток промывали этилацетатом (10 мл) и высушивали с получением (S)-2-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (4,6 г, 23%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.88 (dd, J = 5.52, 3.01 Гц, 2H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 5.96 (dd, J = 9.03, 1.51 Гц, 1H), 5.35 - 5.45 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 10.79, 3.26 Гц, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.46 - 2.57 (m, 1H), 2.23 - 2.40 (m, 2H), 1.61 (s, 1H).
Стадия 1: 2-((4S)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)изоиндолин-1,3-дион
Раствор хлордифторацетата натрия (1,42 г, 9,25 ммоль) в простом диметиловом эфире диэтиленгликоля (5,9 мл) добавляли по каплям к кипящему с обратным холодильником раствору 2-[(3S)-1-метил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-азепин-3-ил]изоиндолин-1,3-диона (0,250 г, 0,925 ммоль) в простом диметиловом эфире диэтиленгликоля (10 мл), в течение 25 минут. После добавления реакционную смесь оставляли для перемешивания дополнительно на 10 минут при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения до КТ реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 70% изопропилацетата в гептане) с получением 2-[(4S)-8,8-дифтор-6-метил-5-оксо-6-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил]изоиндолин-1,3-диона (0,270 г, 0,843 ммоль, 91% выход) в виде неразделимой смеси диастереомеров в соотношении около 6,8:1: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ (основной изомер) 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 11.6, 8.0 Гц, 1H), 3.66-3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,29 мин, m/z составляет 321 (M+H)+.
Стадия 2: 1-бензил-N-((1S,4S,7R)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-((1R,4S,7S)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Гидразин (0,087 мл, 2,72 ммоль) добавляли к раствору 2-[(4S)-8,8-дифтор-6-метил-5-оксо-6-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил]изоиндолин-1,3-диона и (смесь диастереомеров в соотношении около 6,8:1, 0,290 г, 0,905 ммоль) в этаноле (9,1 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целлита, используя этанол. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением (4S)-4-амино-8,8-дифтор-6-метил-6-азабицикло[5.1.0]октан-5-она (88,9 мг, 0,467 ммоль, 51,6% выход). Неочищенный остаток использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
(7-Азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,138 г, 0,254 ммоль) добавляли к раствору (4S)-4-амино-8,8-дифтор-6-метил-6-азабицикло[5.1.0]октан-5-она (44 мг, 0,231 ммоль), 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (58 мг, 0,289 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,120 мл, 0,694 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,3 мл). Смесь оставляли для перемешивания при КТ на 18 ч, после чего концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением произвольно заданных 1-бензил-N-((1S,4S,7R)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (56,7 мг, 0,151 ммоль, 65% выход) и 1-бензил-N-((1R,4S,7S)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (5,7 мг, 6,6%): 1-бензил-N-((1S,4S,7R)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (произвольно заданный): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.45 - 7.20 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 5.00 (dt, J = 10.8, 7.2 Гц, 1H), 3.72 - 3.49 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.43 - 1.96 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.27 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,18 мин, m/z составляет 376,1 (M+H)+.
Информация о препаративной ВЭЖХ:
Колонка: Phenomene× Gemini-N× C18 5 мкм, 110A (50 × 30 мм)
Подвижная фаза: 0,1% гидроксид аммония в воде (A)/ацетонитрил (B)
Программа элюции
Градиент: от 20 до 60% B
Давление: 800 psi (5515,8058 кПа)
Скорость потока: 60 мл/мин
Температура колонки: 25°C
Длина волны: 210 нм
и 1-бензил-N-((1R,4S,7S)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (произвольно заданный): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Гц, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,90 мин, m/z составляет 376,1 (M+H)+.
Информация о препаративной ВЭЖХ:
Колонка: Phenomene× Gemini-N× C18 5 мкм, 110A (50 × 30 мм)
Подвижная фаза: 0,1% гидроксид аммония в воде (A)/ацетонитрил (B)
Программа элюции
Градиент: от 20 до 60% B
Давление: 800 psi (5515,8058 кПа)
Скорость потока: 60 мл/мин
Температура колонки: 25°C
Длина волны: 210 нм
Пример 131 и 132
Способ C3 и C4
этил-(1S,4S,7S,8R)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилат и этил-(1R,4S,7R,8S)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилат
Стадия 1: этил-(4S)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилат
Раствор этилдиазоацетата (15 масс.% в толуоле, 1,3 мл, 1,5 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли по каплям к раствору 2-[(3S)-1-метил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-азепин-3-ил]изоиндолин-1,3-диона (0,20 г, 0,74 ммоль) и ацетата родия(II) (6,9 мг, 0,030 ммоль) в дихлорметане (5,2 мл) в течение периода 4 ч. Затем реакционную смесь оставляли для дополнительного перемешивания на 12 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через целлит, используя изопропилацетат. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 70% изопропилацетата в гептане) с получением этил-(4S)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-метил-5-оксо-6-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилата (0,145 г, 0,407 ммоль, 55% выход). ЖХМС RT составляет 1,28 мин, m/z составляет 357 (M+H)+.
Стадия 2: этил-(1S,4S,7S,8R)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилат и этил-(1R,4S,7R,8S)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилат
Гидразин (0,087 мл, 2,72 ммоль) добавляли к раствору этил-(4S)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-метил-5-оксо-6-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилата (0,140 г, 0,393 ммоль) в этаноле (3,9 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целлита, используя этанол. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток переносили в следующую стадию без дополнительной очистки.
(7-Азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,235 г, 0,432 ммоль) добавляли к раствору неочищенного остатка, 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (99,8 мг, 0,491 ммоль), и N,N-диизопропилэтиламина (0,21 мл, 1,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,9 мл). Смесь оставляли для перемешивания при КТ на 18 ч, после чего концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением произвольно заданных этил-(1S,4S,7S,8R)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилата (23,5 мг, 0,057 ммоль, 14,5% выход) и этил-(1R,4S,7R,8S)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилата (15,6 мг, 0,038 ммоль, 9,7% выход).
этил-(1S,4S,7S,8R)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилат: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.46 - 7.19 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 5.07 (dt, J = 10.8, 7.2 Гц, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.41 - 3.20 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.77 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Гц, 3H), 1.15 - 0.95 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,19 мин, m/z составляет 412,2 (M+H)+.
Информация о препаративной ВЭЖХ:
Колонка: Es Industries Pyridyl Amide (150 × 30 мм)
Подвижная фаза: Диоксид углерода (A)/метанол/0,1 масс.% гидроксида аммония (B)
Программа элюции
Градиент: от 5 до 60% B
Давление: 2500 psi (17236,8932 кПа)
Скорость потока: 100 мл/мин
Температура колонки: 40 °C
Длина волны: 254 нм
этил-(1R,4S,7R,8S)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилат: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.98 (dt, J = 11.2, 7.6 Гц, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,22 мин, m/z составляет 412,2 (M+H)+.
Информация о препаративной ВЭЖХ:
Колонка: Es Industries Pyridyl Amide (150 × 30 мм)
Подвижная фаза: Диоксид углерода (A)/метанол/0,1 масс.% гидроксида аммония (B)
Программа элюции
Градиент: от 5 до 60% B
Давление: 2500 psi (17236,8932 кПа)
Скорость потока: 100 мл/мин
Температура колонки: 40°C
Длина волны: 254 нм
Пример 133
Способ х1
5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-амин
К раствору 2-оксоциклогексанкарбонитрила (1,71 г, 13,2 ммоль) в толуоле (23 мл) добавляли гидразин (0,485 мл, 14,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток использовали в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 0,80 мин; m/z составляет 138 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 2: N-(4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-ил)формамид
3-Амино-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол (1,10 г, 7,7 ммоль) и муравьиную кислоту (4,7 мл, 120 ммоль) смешивали вместе, и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-15% метанола в дихлорметане) с получением N-(4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-ил)формамида (1,143 г, 90% выход) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.85 (dd, J = 7.9, 3.4 Гц, 1H), 8.51 (d, J = 11.0 Гц, 0.55H), 8.08 (d, J = 1.7 Гц, 0.35H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.32 (td, J = 6.0, 1.9 Гц, 2H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), в ЯМР обнаружены таутомеры; ЖХМС RT составляет 1,43 мин; m/z составляет 166 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 3: N-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-амин
К раствору N-(4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)формамида (2,08 г, 12,6 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) добавляли алюмогидрид лития (2 моль/л) в тетрагидрофуране (20,0 мл, 40,0 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 6 ч. Добавляли декагидрат сульфата натрия, и смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целлит, и для промывания твердого вещества использовали этилацетат. Объединенную жидкость концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением N-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-амина (2,03 г, 106% выход) в виде бесцветного масла, используемого без дополнительной очистки: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.83 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 2.64 (d, J = 5.3 Гц, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 1.30 мин; m/z составляет 152 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 4: 4-хлор-N-(1-(4-хлорбутаноил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-N-метилбутанамид
К раствору N-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-амина (2,03 г, 13,4 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (163,7 мг, 1,340 ммоль) в дихлорметане (53 мл) и N,N-диизопропилэтиламине (5,84 мл) добавляли 4-хлорбутирилхлорид (3,462 мл, 30,82 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем при 25°C в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-40% этилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-ил]-N-метил-бутанамида (3,44 г, 71% выход) в виде масла: ЖХМС RT составляет 3,11 мин; m/z составляет 360 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 5: 4-хлор-N-метил-N-(4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)бутанамид
К раствору 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-ил]-N-метил-бутанамида (3,44 г, 9,55 ммоль) в этаноле (17 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (1 моль/л) в воде (9,5 мл, 9,55 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 2,10 мин; m/z составляет 256 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 6: 1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2(3H)-он
К раствору 4-хлор-N-метил-N-(4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)бутанамида (2,81 г, 11,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (49 мл) добавляли карбонат цезия (5,37 г, 16,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой, и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-100% этилацетата в гептане) с получением 1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-она (2,03 г, 63% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.18 (t, J = 6.7 Гц, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 6.4, 5.6 Гц, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 4H), 1.90 - 1.74 (m, 4H); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4.13 - 4.04 (m, 2H), 2.73 (d, J = 0.6 Гц, 3H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.43 (t, J = 5.9 Гц, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 4H), 1.79 - 1.61 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 1,78 мин; m/z составляет 220 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 7: 3-йод-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2(3H)-он
К раствору 1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-она (1,00 г, 3,42 ммоль) в дихлорметане (29 мл) добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (3,09 мл, 20,5 ммоль) при -10°C (солевая/ледяная баня 1/1) с последующим добавлением йодтриметилсилана (2,93 мл, 20,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в солевой/ледяной бане (при -10 ~ -15°C) в течение 1,5 ч. Добавляли йод (2,60 г, 10,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в солевой/ледяной бане (при -10 ~ -15°C) в течение 2 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и раствором сульфита натрия, и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-70% этилацетата в дихлорметане) с получением 3-йод-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-она (0,87 г, 74% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.56 (dd, J = 9.3, 7.7 Гц, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 1.93 - 1.69 (m, 4H); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4.56 (dd, J = 8.7, 7.8 Гц, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 1,25 мин; m/z составляет 346 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 8: 3-азидо-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2(3H)-он
К раствору 3-йод-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-она (880 мг, 2,55 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) добавляли азид натрия (222 мг, 3,3142 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 4 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и водой, и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток использовали без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 2,10 мин; m/z составляет 261 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 9: 3-амино-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2(3H)-он
К раствору 3-азидо-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-она (330 мг, 1,27 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5,3 мл) и воды (1,2 мл) добавляли трифенилфосфин, связанный на полимере (7,61 ммоль), и полученную в результате суспензию перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток использовали без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 1,39 мин; m/z составляет 235 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 10: 5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (32 мг, 0,16 ммоль) в смеси N,N-диметилформамида (0,1 мл) и ацетонитрила (0,25 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (62 мг, 0,16 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Добавляли 3-амино-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-он (25 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (11 мг, 25% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.30 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 4.35 - 4.08 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 4,15 мин; m/z составляет 420,2 (M+H)+.
Пример 134
Способ x2
1-бензил-N-(2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: N-[5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил]формамид
К раствору 5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-амина (1,01 г, 6,35 ммоль) в толуоле (9,40 мл) добавляли муравьиную кислоту (3,8 мл), и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч. Неочищенную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-100% этилацетата в дихлорметане) с получением N-[5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил]формамида (420 мг, 35% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.42 (s, 1H), 10.47 (s, 0.70H), 10.10 (s, 0.30H), 8.62 (d, J = 11.0 Гц, 0.30H), 8.14 (d, J = 1.8 Гц, 0.80H), 6.39 (s, 0.70H), 5.90 (d, J = 1.9 Гц, 0.30H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H); на ЯМР обнаружены таутомеры; ЖХМС RT составляет 1,18 мин; m/z составляет 188 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 2: 5-(2,2-дифторциклопропил)-N-метил-1H-пиразол-3-амин
К раствору N-[5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил]формамида (787 мг, 4,2 ммоль) в тетрагидрофуране (37 мл) добавляли алюмогидрид лития (2 моль/л) в тетрагидрофуране (6,38 мл, 12,6 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 6 ч. Добавляли декагидрат сульфата натрия, и смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целлит, и для промывания твердого вещества использовали этилацетат. Объединенную жидкость концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-(2,2-дифторциклопропил)-N-метил-1H-пиразол-3-амина (950 мг) в виде бесцветного масла, используемого без дополнительной очистки: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11.45 (s, 1H), 5.23 (bs, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.61 (d, J = 5.3 Гц, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 1,06 мин; m/z составляет 174 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 3: 4-хлор-N-(1-(4-хлорбутаноил)-5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил)-N-метилбутанамид
К раствору 5-(2,2-дифторциклопропил)-N-метил-1H-пиразол-3-амина (810 мг, 4,7 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (57 мг, 0,47 ммоль) в смеси дихлорметана (19 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (2,0 мл, 12 ммоль) добавляли 4-хлорбутирилхлорид (1,2 мл, 10 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0~25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-50% этилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-(1-(4-хлорбутаноил)-5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил)-N-метилбутанамида (332 мг, 56% выход): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6.86 (s, 1H), 3.74 (t, J = 6.5 Гц, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.23 (t, J = 7.3 Гц, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.18 - 1.87 (m, 6H), CH3 не виден на ЯМР, вероятно, перекрывается с пиком HDO при 3.30 млн-1; ЖХМС RT составляет 3,07 мин; m/z составляет 382 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 4: 4-хлор-N-(5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил)-N-метилбутанамид
К раствору 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-5-(2,2-дифторциклопропил)пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (332 мг, 0,87 ммоль) в этаноле (1,4 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (1 моль/л) в воде (0,87 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 2,03 мин; m/z составляет 278 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 5: 2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 4-хлор-N-[5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (240 мг, 0,86 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,9 мл) добавляли карбонат цезия (422 мг, 1,30 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и раствором лимонной кислоты (10% водный раствор), и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-75% этилацетата в дихлорметане) с получением 2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (118 мг, 56% выход) в виде бесцветного масла: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6.18 - 6.13 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.86 (td, J = 12.1, 8.0 Гц, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 1,70 мин; m/z составляет 242 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 6: 2-(2,2-дифторциклопропил)-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (118 мг, 0,49 ммоль) в дихлорметане (4,0 мл), охлажденному до -10°C в солевой/ледяной бане добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (0,44 мл, 2,9 ммоль) с последующим добавлением йодтриметилсилана (0,42 мл, 2,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при -10°C в течение 1,5 ч. Добавляли йод (372 мг, 1,47 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и раствором сульфита натрия, и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-70% этилацетат в гептане) с получением 2-(2,2-дифторциклопропил)-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (53 мг, 29% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.95 (dd, J = 2.4, 1.1 Гц, 1H), 4.62 (ddd, J = 9.2, 7.4, 4.7 Гц, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 2.15 мин; m/z составляет 368 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 7: 6-азидо-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 2-(2,2-дифторциклопропил)-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (53 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,20 мл) добавляли азид натрия (11,6 мг, 0,17 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Неочищенную смесь использовали без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 2,06 мин; m/z составляет 283 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 8: 6-амино-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 6-азидо-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (41 мг, 0,14 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (0,5 мл) и воды (0,15 мл) добавляли трифенилфосфин, связанный на полимере (0,87 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 1,19 мин; m/z составляет 257 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 9: 1-бензил-N-[2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору 1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (62 мг, 0,29 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (112 мг, 0,29 ммоль) при 0°C, реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Добавляли 6-амино-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он (37 мг, 0,14 ммоль, 37 мг). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 1-бензил-N-[2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (36,5 мг, 57%) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 6.34 - 6.23 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.22 (d, J = 2.1 Гц, 3H), 2.99 - 2.78 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.02 - 1.80 (m, 2H); ЖХМС RT составляет 4,36 мин; m/z составляет 442,2 (M+H)+.
Пример 135
Способ х3
Стадия 1: 1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
К раствору 1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (75 мг, 0,35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (136 мг, 0,35 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Добавляли 3-амино-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-он (41 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (42 мг, 57% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.41 - 4.03 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.86 - 1.57 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 4,55 мин; m/z составляет 420,2 (M+H)+.
Пример 136
Стадия 1: 1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору 1-бензил-1H-1,2,3-триазол-3-карбоновой кислоты (75 мг, 0,35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (136 мг, 0,35 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Добавляли 3-амино-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-он (41 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-гексагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (40 мг, 54% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.37 - 4.06 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 4,35 мин; m/z составляет 420,2 (M+H)+.
Пример 137
Способ х3
Стадия 1: (5S)-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
К раствору (S)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (61 мг, 0,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (136 мг, 0,35 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Добавляли 3-амино-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-он (41 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением (5S)-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (28,3 мг, 34% выход): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.97 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 4.37 - 4.03 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.52 (m, 5H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.55 (m, 5H); ЖХМС RT составляет 4,84 мин; m/z составляет 451,2 (M+H)+.
Пример 138
Способ х4
Стадия 1: 5-этокси-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору 5-этокси-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (76 мг, 0,19 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (25 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5-этокси-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида (11,5 мг, 23% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.90 (bs, 1H), 9.15 (d, J = 7.1 Гц, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 3H), 4.31 (dd, J = 11.3, 9.8 Гц, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Гц, 3H); ЖХМС RT составляет 4,80 мин; m/z составляет 382,1 (M+H)+.
Пример 139
Способ х5
5-изопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-изопропенил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин
Бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (129 мг, 0,19 ммоль), 5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин (301 мг, 1,9 ммоль) и пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (471 мг, 2,66 ммоль) смешивали в смеси ацетонитрила (6,0 мл) и раствора карбоната натрия (2 моль/л) в воде (2,9 мл, 5,7 ммоль), и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 110°C в течение 2 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и раствором лимонной кислоты (5% в воде) до pH 9, и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-50% этилацетата в дихлорметане) с получением 5-изопропенил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (274 мг, 58% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 1.0 Гц, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 5.91 - 5.83 (m, 1H), 5.38 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 2.22 (dd, J = 1.5, 0.8 Гц, 3H); ЖХМС RT составляет 1,44 мин; m/z составляет 160 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 2: 5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин
К раствору 5-изопропенил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (201 мг, 0,82 ммоль) в смеси этилацетата (4,0 мл) и метанола (1,0 мл) добавляли палладий на активированном углероде (10 масс.%) (86 мг), и реакционную смесь перемешивали с баллоном H2 при 65°C в течение 4 ч. Неочищенную смесь фильтровали через целлит, и целлит промывали этилацетатом. Органические слои объединяли и концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенный остаток (244 мг) использовали без дополнительной очистки: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 1.1 Гц, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 3.15 (hept, J = 6.9 Гц, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Гц, 6H); ЖХМС RT составляет 1,18 мин; m/z составляет 162 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 3: 3-йод-5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин
К раствору 5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (219 мг, 0,96 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4,85 мл) добавляли гидроксид калия (162 мг, 2,9 ммоль) с последующим добавлением йода (441 мг, 1,74 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч, а затем при 25°C в течение 1 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и промывали раствором сульфита натрия до тех пор, пока цвет органического слоя не перестал меняться. Водные слои объединяли и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-40% этилацетата в гептане) с получением 3-йод-5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (192 мг, 69% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.60 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 3.18 (hept, J = 6.9 Гц, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Гц, 6H); ЖХМС RT составляет 1,22 мин; m/z составляет 288 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 4: метил-5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксилат
3-Йод-5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин (110 мг, 0,38 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (44 мг, 0,076 ммоль) и ацетат палладия(II) (8,6 мг, 0,038 ммоль) смешивали в смеси триэтиламина (0,80 мл, 5,75 ммоль), метанола (1,6 мл) и N,N-диметилформамида (1,2 мл), и раствор желтого цвета перемешивали в атмосфере монооксида углерода при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем при 60°C в течение 2 дней. Неочищенную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-30% этилацетата в дихлорметане) с получением метил 5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксилата (96 мг, 114% выход) в виде беловатого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.95 (bs, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.20 (hept, J = 6.9 Гц, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Гц, 6H); ЖХМС RT составляет 1,13 мин; m/z составляет 220 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 5: 5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксилата (83 мг, 0,38 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (2,0 мл), воды (1,0 мл) и метанола (1,0 мл) добавляли гидроксид натрия (150 мг, 3,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 4 ч. Добавляли раствор соляной кислоты (1,0 M), и конечный pH составлял 3. Раствор концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенный остаток использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 1,37 мин; m/z составляет 206 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 6: 5-изопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору 5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (91 мг, 0,23412 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (25 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5-изопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида (43,2 мг, 87% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.88 (bs, 1H), 9.65 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 5.04 (dt, J = 11.3, 7.3 Гц, 1H), 4.66 (dd, J = 9.8, 7.4 Гц, 1H), 4.32 (dd, J = 11.3, 9.8 Гц, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Гц, 6H); ЖХМС RT составляет 4,92 мин; m/z составляет 380,2 (M+H)+.
Пример 140
Способ х6
1-бензил-N-(1-метил-9,9-диоксидо-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 2,6-дигидро-4H-тиено[3,4-c]пиразол-3-амин
К раствору 4-циано-3-тетрагидротиофенона (1,01 г, 7,78 ммоль) в толуоле (11,5 мл) добавляли гидразин (0,33 мл, 9,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 1,29 мин; m/z составляет 170 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 2: N-(4,6-дигидро-2H-тиено[3,4-c]пиразол-3-ил)формамид
4,6-Дигидро-1H-тиено[3,4-c]пиразол-3-амин (442 мг, 2,98 ммоль) и муравьиную кислоту (1,3 мл) смешивали вместе, и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и водой (30 мл) и добавляли по каплям раствор гидроксида натрия (водный, 50 масс.%) при 0°C до изменения pH водного слоя до 7. Два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические слои объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток (2,68 г желтого твердого вещества) использовали без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 1,39 мин; m/z составляет 170 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 3: N-метил-4,6-дигидро-2H-тиено[3,4-c]пиразол-3-амин
К раствору N-(4,6-дигидро-1H-тиено[3,4-c]пиразол-3-ил)формамида (2,68 г, 15,8 ммоль) в тетрагидрофуране (201 мл) добавляли алюмогидрид лития (2 моль/л) в тетрагидрофуране (23,8 мл, 47,5 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2,5 ч с получением в результате коричневого раствора. Добавляли декагидрат сульфата натрия, и смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целлит, и для промывания твердого вещества на целлите использовали этилацетат. Объединенную жидкость концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенный остаток (3,43 г) использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 1,58 мин; m/z составляет 156 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 4: 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-4,6-дигидротиено[3,4-c]пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамид
К раствору N-метил-4,6-дигидро-1H-тиено[3,4-c]пиразол-3-амина (3,43 г, 22,1 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (270 мг, 2,21 ммоль) в смеси дихлорметана (88 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (7,71 мл, 44,2 ммоль) добавляли 4-хлорбутирилхлорид (4,47 мл, 39,8 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (350 мл) и промывали водой (конечный pH~7). Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-30% этилацетат в гептане) с получением 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-4,6-дигидротиено[3,4-c]пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (3,785 г, 47% выход) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 3,46 мин; m/z составляет 364 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 5: 4-хлор-N-(4,6-дигидро-1H-тиено[3,4-c]пиразол-3-ил)-N-метил-бутанамид
К раствору 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-4,6-дигидротиено[3,4-c]пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (3,78 г, 10,4 ммоль) в этаноле (16 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (1 моль/л) в воде (10 мл, 10 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и водой, и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенное вещество (3,40 г белого твердого вещества) использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 1,87 мин; m/z составляет 260 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 6: 1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
К раствору 4-хлор-N-(4,6-дигидро-1H-тиено[3,4-c]пиразол-3-ил)-N-метил-бутанамида (2,70 г, 10,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (47 мл) добавляли карбонат цезия (4,41 г, 13,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и лимонной кислотой до pH 8, и два слоя разделяли. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-10% метанола в дихлорметане) с получением 1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (1,91 г, 62% выход) в виде желтоватого масла, которое кристаллизовалось при соскабливании или добавлении затравочных кристаллов: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4.14 (t, J = 6.7 Гц, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 4H); 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d 4.21 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 - 2.30 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 1,66 мин; m/z составляет 224 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 7: 3-йод-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
К раствору 1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (1001 мг, 3,3621 ммоль, чистота 75 масс.%) в дихлорметане (28 мл) добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (4,05 мл, 27 ммоль) при -20°C (баня из смеси ацетона с сухим льдом) с последующим добавлением йодтриметилсилана (3,84 мл, 27 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в бане из смеси ацетона с сухим льдом (-20 ~ -15°C) в течение 3 ч. Добавляли йод (3,41 г, 13,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в бане из смеси ацетона с сухим льдом (-15 ~ -10°C) в течение 2 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и раствором тиосульфата натрия (10% водный раствор, 10 мл), и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-50% этилацетата в гептане) с получением 3-йод-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (0,80 г, 68% выход) в виде беловатого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.65 (dd, J = 8.5, 7.6 Гц, 1H), 4.19 (ddd, J = 8.3, 5.9, 1.5 Гц, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 1,97 мин; m/z составляет 350 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 8: 3-азидо-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
К раствору 3-йод-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (310 мг, 0,89 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,50 мл) добавляли азид натрия (89 мг, 1,33 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и раЗбавляли этилацетатом и водой (pH~8). Два слоя разделяли. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенное вещество (436 мг) использовали без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 1,07 мин; m/z составляет 265 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 9: 3-азидо-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она 9,9-диоксид
К раствору 3-азидо-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (355 мг, 1,34 ммоль) в смеси уксусной кислоты (0,081 мл, 1,41 ммоль) и дихлорметана (11 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (722 мг, 3,22 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли вторую часть 3-хлорпероксибензойной кислоты (96 мг, 0,43 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом. Органический раствор промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-60% этилацетат в гептане) с получением 3-азидо-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она 9,9-диоксида (360 мг, 90% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.55 - 4.39 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 5H), 3.91 (dd, J = 10.6, 7.9 Гц, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.30 (dddd, J = 13.5, 10.7, 6.6, 1.8 Гц, 1H); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4.53 (d, J = 14.7 Гц, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 5H), 4.13 (dd, J = 11.3, 7.9 Гц, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.17 (dddd, J = 13.2, 11.4, 6.1, 1.7 Гц, 1H); ЖХМС RT составляет 1,52 мин; m/z составляет 297 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 10: 3-амино-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она 9,9-диоксид
К суспензии 3-азидо-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она 9,9-диоксида (291 мг, 0,84 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (6,9 мл) и воды (0,93 мл) добавляли трифенилфосфин, связанный на полимере (5,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит, и твердое вещество на целлите дважды промывали метанолом в дихлорметане (10% об./об.). Растворы объединяли и концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенное вещество (284 мг) использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 0,52 мин; m/z составляет 271 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 11: 1-бензил-N-(1-метил-9,9-диоксидо-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К суспензии 1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (68 мг, 0,32 ммоль) в смеси N,N-диметилформамида (1,0 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (0,055 мл, 0,32 ммоль) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (123 мг, 0,32 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин с получением в результате раствора желтого цвета. Добавляли 3-амино-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она 9,9-диоксид (57 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 1-бензил-N-(1-метил-9,9-диоксидо-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (61 мг, 63% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 3,47 мин; m/z составляет 456,1 (M+H)+.
Пример 141
5-бензил-N-(1-метил-9,9-диоксидо-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-бензил-N-(1-метил-9,9-диоксидо-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К суспензии 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (65 мг, 0,32 ммоль) в смеси N,N-диметилформамида (1,0 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (0,052 мл, 0,32 ммоль) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (123 мг, 0,32 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин с получением в результате раствора желтого цвета. Добавляли 3-амино-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она 9,9-диоксид (57 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5-бензил-N-(1-метил-9,9-диоксидо-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (61 мг, 8,3% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.47 (bs, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 3,42 мин; m/z составляет 456,1 (M+H)+.
Пример 142
Способ x7
1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 3-амино-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
К раствору 3-азидо-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (235 мг, 0,89 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3,0 мл) и воды (1,0 мл) добавляли трифенилфосфин, связанный на полимере (5,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит, и твердое вещество на целлите дважды промывали метанолом в дихлорметане (10% об./об., 3 мл). Органические растворы объединяли и концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенное вещество (285 мг) использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 1,3 мин; m/z составляет 239 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 2: 1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К суспензии 1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (71 мг, 0,33 ммоль) в смеси N,N-диметилформамида (1,0 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (0,050 мл, 0,29 ммоль) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (129 мг, 0,33 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин с получением в результате раствора желтого цвета. Добавляли 3-амино-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (53 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (75 мг, 80% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Гц, 1H, NH), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.40 (dt, J = 11.4, 7.8 Гц, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 3.99 - 3.78 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 3,99 мин; m/z составляет 424,1 (M+H)+.
Пример 143
Способ x8
5-хлор-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-хлор-3-йод-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин
К раствору 5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (501 мг, 3,16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (16 мл) добавляли гидроксид калия (532 мг, 9,49 ммоль) с последующим добавлением йода (1,45 г, 5,70 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем при 25°C в течение 30 мин и, наконец, при 50°C в течение 1 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и промывали раствором сульфита натрия до тех пор, пока цвет органического слоя не перестал меняться. Водные слои объединяли и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-хлор-3-йод-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (770 мг, 87% выход), используемого без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.89 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Гц, 1H); ЖХМС RT составляет 1,92 мин; m/z составляет 280 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 2: метил-5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксилат
5-Хлор-3-йод-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин (250 мг, 0,85 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (49 мг, 0,085 ммоль) и ацетат палладия(II) (9,5 мг, 0,042 ммоль) смешивали в смеси триэтиламина (2,6 мл), метанола (2,6 мл) и N,N-диметилформамида (2,5 мл), и раствор желтого цвета перемешивали в атмосфере монооксида углерода при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем при 70°C в течение 2 дней. Неочищенную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-50% этилацетата в дихлорметане) с получением метил-5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксилата (0,12 г, 67% выход) в виде беловатого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.36 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H); ЖХМС RT составляет 1,48 мин; m/z составляет 212 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 3: 5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксилата (30,0 мг, 0,142 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (1,0 мл) и метанола (0,25 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (1 моль/л) в воде (0,25 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 8 ч. Добавляли раствор соляной кислоты (1,0 M, 0,60 мл) с получением в результате прозрачного раствора pH ~6. Раствор концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 0,91 мин; m/z составляет 198 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 4: 5-хлор-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору 5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (35 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (70 мг, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,042 мл) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (23 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5-хлор-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида (12 мг, 27% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.22 (bs, 1H), 8.75 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.52 (dd, J = 6.9, 2.5 Гц, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 11.4, 7.4 Гц, 1H), 4.59 (dd, J = 9.9, 7.5 Гц, 1H), 4.44 (dd, J = 11.4, 9.9 Гц, 1H), 3.36 (s, 3H); ЖХМС RT составляет 4,37 мин; m/z составляет 372,1 (M+H)+.
Пример 144
Способ x9
5-циклопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-бром-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин
К суспензии 5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (81 мг, 0,51 ммоль) в пропионитриле (0,51 мл) добавляли бромтриметилсилан (0,135 мл, 1,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Добавляли вторую часть бромтриметилсилана (0,14 мл, 1,0 ммоль), и суспензию перемешивали при 110°C в течение 6 ч. Неочищенную смесь гасили ледяной водой. Добавляли карбонат натрия для изменения pH до 9. Водный слой дважды экстрагировали раствором метанола в этилацетате (10% об./об.). Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенное вещество (189 мг бежевого твердого вещества) использовали без дополнительной очистки: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.59 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 Гц, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 1.0 Гц, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Гц, 1H); ЖХМС RT составляет 1,63 мин; m/z составляет 198 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 2: 5-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин
К раствору 5-бром-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (77 мг, 0,37 ммоль), ацетата палладия(II) (8,3 мг, 0,037 ммоль) и S-Phos (31 мг, 0,074 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли бромид циклопропилцинка (0,5 моль/л) в тетрагидрофуране (4 мл, 2,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 18 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и раствором лимонной кислоты (10% водный раствор), и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-50% этилацетата в дихлорметане) с получением 5-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (33 мг, 56% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.12 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 1,06 мин; m/z составляет 160 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 3: 5-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин
К раствору 5-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (290 мг, 1,82 ммоль) в N,N-диметилформамиде (9,26 мл) добавляли гидроксид калия (307 мг, 5,52 ммоль) с последующим добавлением йода (832 мг, 3,3 ммоль) при 25°C, и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и промывали раствором сульфида натрия до тех пор, пока цвет органического слоя не перестал меняться. Водные слои объединяли и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-30% этилацетата в дихлорметане) с получением 5-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (122 мг, 23% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.56 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 4H); RT составляет 1,22 мин; m/z составляет 286 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 4: 5-циклопропил-3-йод-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразоло[4,3-b]пиридин и 5-циклопропил-3-йод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин
К суспензии 5-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (67 мг, 0,23 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли гидрат 4-метилбензолсульфонамида (4,45 мг, 0,023 ммоль) с последующим добавлением 3,4-дигидро-2H-пирана (59 мг, 0,70 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч с получением в результате бесцветного раствора. Добавляли дополнительное количество 3,4-дигидро-2H-пирана (59 мг, 0,705 ммоль), и реАкционную смесь поддерживали при 40°C в течение 3,5 ч. Раствор концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-30% дихлорметана в гептане) с получением 5-циклопропил-3-йод-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразоло[4,3-b]пиридина (31 мг, 36% выход) и 5-циклопропил-3-йод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (15 мг, 18% выход):
Аналитические данные для одного изомера: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.97 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 5.88 - 5.78 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.39 (m, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 1,47 мин; m/z составляет 370 (M+H)+.
Аналитические данные для другого изомера: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.08 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 5.83 (dd, J = 9.7, 2.4 Гц, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.40 (m, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 1,62 мин; m/z составляет 370 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Примечание: в результате выполнения стадий 5 и 6 ниже получили оба изомера 5-циклопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида (т. е. конечного продукта).
Стадия 5: 5-циклопропил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид
5-Циклопропил-3-йод-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразоло[4,3-b]пиридин (31 мг, 0,084 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она гидрохлорид (29 мг, 0,13 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (7,3 мг, 0,013 ммоль) и ацетат палладия(II) (1,9 мг, 0,0084 ммоль) смешивали в смеси триэтиламина (0,076 мл), N,N-диметилформамида (0,10 мл) и толуола (5 мл), и раствор желтого цвета перемешивали в атмосфере монооксида углерода при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем при 80°C в течение 18 ч. Неочищенную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-40% этилацетата в дихлорметане) с получением 5-циклопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида (20 мг, 52% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 3,30 мин; m/z составляет 462 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)
Стадия 6: 5-циклопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору 5-циклопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида (20 мг, 0,043 ммоль) в смеси метанола (0,26 мл) и дихлорметана (0,50 мл) добавляли гидрохлорид (4 моль/л) в 1,4-диоксане (0,12 мл, 0,48 ммоль),и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,11 мл). Неочищенную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5-циклопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида (13,2 мг, 81% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.50 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 5.01 (dt, J = 11.3, 7.3 Гц, 1H, CHN), 4.64 (dd, J = 9.8, 7.4 Гц, 1H), 4.29 (dd, J = 11.3, 9.9 Гц, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 1H, Ar-CH), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 2H); ЖХМС RT составляет 4,73 мин; m/z составляет 378,2 (M+H)+.
Пример 145
5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (113 мг, 0,556 ммоль) в смеси N,N-диметилформамида (1,5 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (0,0776 мл, 0,44 ммоль) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (216 мг, 0,56 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин с получением в результате раствора коричневого цвета. Добавляли 3-амино-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (53 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (54 мг, 57% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.40 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 5H), 4.40 (dt, J = 11.4, 7.8 Гц, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.02 - 3.78 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 3,87 мин; m/z составляет 424,1 (M+H)+.
Примеры 146-170 были получены в соответствии с описанными выше способами и очищены в соответствии с приведенным ниже разделом «Способы хирального разделения». В таблице 2 приведены данные для этих соединений.
СПОСОБЫ ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар
Колонка: ES Industries AD, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 25% B в течение 6 мин
Скорость потока: 70 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 100 бар
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар
Колонка: ES Industries AD, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 25% B в течение 6 мин
Скорость потока: 70 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 100 бар
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар
Колонка: ES Industries AD, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 25% B в течение 6 мин
Скорость потока: 70 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 100 бар
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар
Колонка: Chiralcel OJ внутренний диаметр 250×21,1 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 20% B в течение 10 мин
Скорость потока: 70 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 100 бар
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 20% B в течение 10 мин
Скорость потока: 70 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 100 бар
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар
Колонка: Chiralcel OJ внутренний диаметр 250×21,1 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 15% B в течение 10 мин
Скорость потока: 70 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 100 бар
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Изократическая элюция: 15% B в течение 10 мин
Скорость потока: 70 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 100 бар
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар
Колонка: Chiralcel O×, внутренний диаметр 250 × 21,2 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 40% B в течение 6 мин
Скорость потока: 70 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 100 бар
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар
Колонка: Chiralcel O×, внутренний диаметр 250 × 21,2 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 40% B в течение 6 мин
Скорость потока: 70 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 100 бар
Колонка: Chiralpak AD 50×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар
Колонка: Chiralpak AD, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 30% B в течение 6 мин
Скорость потока: 70 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 100 бар
Колонка: Phenomene× Lu× Cellulose-3, внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар
Колонка: Phenomene× Lu× Cellulose-3, внутренний диаметр 150×21,2 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 15% B в течение 6 мин
Скорость потока: 70 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 100 бар
Колонка: Phenomene× Lu× Cellulose-3, внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар
Колонка: Phenomene× Lu× Cellulose-3, внутренний диаметр 150×21,2 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 15% B в течение 6 мин
Скорость потока: 70 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 100 бар
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар
Колонка: ES Industries AD, внутренний диаметр 150 × 30 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Градиент: 5-60% B в течение 6 мин
Скорость потока: 100 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 100 бар
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C
РОД: 120 бар
Колонка: ES Industries AS, внутренний диаметр 150 × 30 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Градиент: 5-60% B в течение 6 мин
Скорость потока: 100 мл/мин Температура колонки: 40°C РОД: 100 бар
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C
РОД: 120 бар
Колонка: ES Industries AD, внутренний диаметр 150 × 30 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
5-60% B в течение 10 мин Скорость потока: 100 мл/мин Температура колонки: 40°C РОД: 100 бар
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C
РОД: 120 бар
Колонка: ES Industries AD, внутренний диаметр 150 × 30 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
5-60% B в течение 10 мин Скорость потока: 100 мл/мин Температура колонки: 40°C РОД: 100 бар
Колонка: Chiralpak AD 50×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C
РОД: 120 бар
Колонка: Chiralpak AD, внутренний диаметр 150 × 30,0 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 35% B в течение 6 мин
Скорость потока: 150 мл/мин Температура колонки: 25°C РОД: 100 бар
Колонка: Chiralpak AD 50×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C
РОД: 120 бар
Колонка: Chiralpak AD, внутренний диаметр 150 × 30,0 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 35% B в течение 6 мин
Скорость потока: 150 мл/мин Температура колонки: 25°C РОД: 100 бар
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в течение 2,5 мин
Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C
РОД: 120 бар
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 25% B в течение 10 мин
Скорость потока: 70 мл/мин Температура колонки: 40°C РОД: 100 бар
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C
РОД: 120 бар
Колонка: Cellulose-1 внутренний диаметр 150×21,1 мм, 5 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 30% B в течение 10 мин
Скорость потока: 70 мл/мин Температура колонки: 40°C РОД: 100 бар
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C
РОД: 120 бар
Колонка: ES Industries AD, внутренний диаметр 150 × 30 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
5-60% B в течение 10 мин Скорость потока: 100 мл/мин Температура колонки: 40°C РОД: 100 бар
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C
РОД: 120 бар
Колонка: ES Industries AD, внутренний диаметр 150 × 30 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
5-60% B в течение 10 мин Скорость потока: 100 мл/мин Температура колонки: 40°C РОД: 100 бар
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C
РОД: 120 бар
Колонка: ES Industries AD, внутренний диаметр 150 × 30 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
5-60% B в течение 10 мин Скорость потока: 100 мл/мин Температура колонки: 40°C РОД: 100 бар
Пример 171
Wx способ ZZZ
(S)-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: (S)-6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он и (R)-6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
6-Амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он подвергали разделению на СКЖХ с получением пика 1 как (S)-6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он и пика 2 как (R)-6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralpak OD, внутренний диаметр 250 × 30 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 20% B в течение 6 мин; скорость потока: 50 мл/мин; температура колонки: 40°C; РОД:100 бар (10 000 000 Па)(пик 1: 3,11 мин) (пик 2: 3,53 мин).
Стадия 2: (S)-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] [1,3]диазепин-5(6H)-она (200 мг, 0,91 ммоль), 1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (0,19 г, 0,91 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (180 мг, 1,36 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (260 мг, 1,36 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,1% HCl в воде) с получением (S)-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H- пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (120 мг, 32%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,98 мин; m/z составляет 406,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,98 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,2.
Wx способ B
7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамид
Стадия 1: метил-2-(4-бромпиридин-2-ил)ацетат
Смесь 1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-метоксиэтена (2,2 г, 11,5 ммоль), 4-бромпиридин-оксида (1,0 г, 5,7 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (2,2 г, 17,2 ммоль) и бром[три(1-пирролидинил)]фосфония гексафторфосфата (3,0 г, 6,3 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч, а затем разбавляли этилацетатом (30 мл). Полученную в результате смесь промывали водой (3 × 30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-2-(4-бромпиридин-2-ил)ацетата (1,0 г, 75%): ЖХМС RT составляет 0,52 мин; m/z составляет 232,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,520 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 232,0
Стадия 2: (E)-метил-2-(4-бромпиридин-2-ил)-2-(гидроксиимино)ацетат
К раствору метил-2-(4-бромпиридин-2-ил)ацетата (4,0 г, 17,4 ммоль) в уксусной кислоте (60 мл) добавляли нитрит натрия (1,2 г, 17,4 ммоль) в воде (30 мл) при 0°C. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 40 мин. Добавляли воду (30 мл), и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате (100 мл), промывали водой (2 × 50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% метанола в дихлорметане) с получением (E)-метил-2-(4-бромпиридин-2-ил)-2-(гидроксиимино)ацетата (3,6 г, 80%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,65 мин; m/z составляет 261,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,651 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 261,0
Стадия 3: метил-2-амино-2-(4-бромпиридин-2-ил)ацетат
К смеси цинка (1,8 г, 27,8 ммоль) и (E)-метил-2-(4-бромпиридин-2-ил)-2-(гидроксиимино)ацетата (3,6 г, 13,9 ммоль) в смеси метанола (56 мл) и воды (36 мл) медленно добавляли муравьиную кислоту (36 мл, 961,9 ммоль) в течение 30 мин при 0°C. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 5 ч, а затем разбавляли этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали водой (3 × 30 мл). Объединенные водные слои концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-2-амино-2-(4-бромпиридин-2-ил)ацетата (3,0 г, 88%) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: метил-7-бромимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилат
Смесь метил-2-амино-2-(4-бром-2-пиридил)ацетата (500 мг, 2,0 ммоль) и триэтилортоформиата (2 мл, 2,0 ммоль) нагревали при 150°C в условиях микроволновой печи в течение 10 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ТСХ (50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-7-бромимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилата (210 мг, 40%) в виде коричневого масла: ЖХМС RT составляет 0,65 мин; m/z составляет 257,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,651 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 261,0
Стадия 5: метил-7-метилимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилат
Смесь метил-7-бромимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилата (210 мг, 0,8 ммоль), карбоната калия (227 мг, 1,7 ммоль) и триметилбороксина (310 мг, 2,5 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (47 мг, 0,04 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 120°C в течение 4 ч в атмосфере азота. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-7-метилимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилата (110 мг, 70%) в виде желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6: метил-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилат
Смесь метил-7-метилимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилата (90 мг, 0,47 ммоль) и 10% палладия на углероде (50 мг, 0,05 ммоль) в метаноле (10 мл) подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) при 25°C в течение 18 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (7% метанол в дихлорметане) с получением метил-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилата (50 мг, 54%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 1,24 мин; m/z составляет 195,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,99 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 195,1.
Стадия 7: 7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоновая кислота
К раствору метил-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилата (18 мг, 0,09 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (2 мл) и воды (2 мл) добавляли гидроксид лития (11 мг, 0,46 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, доводили до pH равного 4 добавлением соляной кислоты (1,0 M) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали дихлорметаном (30 мл) и этилацетатом (1 × 30 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением 7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоновой кислоты (15 мг, 90%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 8: 7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамид
К раствору 7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоновой кислоты (22 мг, 0,12 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5 -бензоксазепин-4-она (23 мг, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (76 мг, 0,15 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C, а затем концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (27-57% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением 7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида (6,6 мг, 15%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 6.92 (m, 1H), 4.97 - 4.96 (m, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 3.94 - 3.93 (m, 1H), 3.42 - 3.41 (m, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.12 - 1.09 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 0,74 мин; m/z составляет 355,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,740 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 355,0
Пример 172
Wx способ PP
(S)-1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензилтриазол-4-карбоновой кислоты (20 мг, 0,10 ммоль), (S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (15 мг, 0,08 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (22 мг, 0,11 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3] триазол-1-ола (19 мг, 0,11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47%/0,05% бикарбоната аммония в воде) с получением (S)-1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (12,1 мг, 39%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 4.06 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,909 мин; m/z составляет 380,4 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,909 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,4.
Пример 173
Wх способ D
6-изопропил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: 6-(проп-1-ен-2-ил)имидазо[1,5-a]пиридин
Смесь 6-бромимидазо[1,5-a]пиридина (500 мг, 2,5 ммоль), изопропилтрифторбората калия (750 мг, 5,0 ммоль), карбоната цезия (1,654 г, 5,0 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида (185 мг, 0,1 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (20 мл) и воды (2 мл) нагревали при 80°C в течение 3 ч в атмосфере азота. После охлаждения смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (10% метанола в дихлорметане) с получением (проп-1-ен-2-ил)имидазо[1,5-a]пиридина (300 мг, 74%) в виде коричневого масла: ЖХМС RT составляет 0,26 мин; m/z составляет 158,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,26 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 158,8.
Стадия 2: 6-изопропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин
Смесь 6-(проп-1-ен-2-ил)имидазо[1,5-a]пиридина (300 мг, 1,9 ммоль) и 10% палладия на углероде (202 мг, 0,2 ммоль) в метаноле (30 мл) подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) при 20°C в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (10% метанола в дихлорметане) с получением 6-изопропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридина (150 мг, 48%) в виде коричневого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: этил-6-изопропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат
К раствору 6-изопропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридина (300 мг, 1,8 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 M, 1,1 мл, 2,7 ммоль) при -78°C. перемешивание при -78°C продолжали в течение 1 ч, затем добавляли по каплям этилхлороформиат (1300 мг, 12,3 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 100% дихлорметан) с получением этил-6-изопропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a] пиридин-3-карбоксилата (100 мг, 23%) в виде коричневого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: 6-изопропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоновая кислота
Смесь 6-изопропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (100 мг, 0,45 ммоль) и гидроксида калия (252 мг, 4,5 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (10 мл) и доводили до pH равного 4 добавлением раствора соляной кислоты (2,0 М). Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 6-изопропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (80 мг, 85%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: 6-изопропил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Смесь (S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она (40 мг, 0,2 ммоль), 6-изопропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (43 мг, 0,2 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (42 мг, 0,3 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (59 мг, 0,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 46-76%/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 6-изопропил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида (10 мг, 14%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.27 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 0.92 - 0.88 (m, 6H). ЖХМС RT составляет 0,84 мин; m/z составляет 393,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,84 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 393,1.
Пример 174
Wх способ FF
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1',4',6',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,5'-индазол]-3'-карбоксамид
Стадия 1: 8-метилен-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К суспензии (бромметил)трифенилфосфония (34,12 г, 96,04 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли порциями трет-бутилат калия (10,8 г, 96,0 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, а затем добавляли раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (5,0 г, 32,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). После добавления реакционную смесь медленно подогревали до 23°C и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (120 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (100 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 5% этилацетата в петролейном эфире) с получением 8-метилен-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (3,9 г, 79%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.67 (s, 2H), 3.98 (s, 4H), 2.37 - 2.30 (m, 4H), 1.73 - 1.70 (m, 4H).
Стадия 2: спиро[2.5]октан-6-он
К раствору 8-метилен-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (3,9 г, 25,3 ммоль) в толуоле (7,2 мл) добавляли диэтилцинк (1,0 M, 63,2 мл, 63,2 ммоль) при -40°C. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем добавляли по каплям дийодметан (33,9 г, 126,4 ммоль). После добавления полученную в результате смесь оставляли для подогрева до 24°C и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь наливали на охлажденный во льду насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 60 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 5% этилацетата в петролейном эфире) с получением бесцветного масла. Смесь этого масла и трифторуксусной кислоты (2,9 мл, 38,9 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл) и воды (7 мл) перемешивали при 23°C в течение 2 ч. Смесь доводили до pH равного 7 добавлением водного раствора хлорида натрия (2 M) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного спиро[2.5]октан-6-она (1,4 г, 44,6% за 2 стадии) в виде бесцветного масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.40 (t, J = 6.8 Гц, 4H), 1.67 (t, J = 6.4 Гц, 4H), 0.47 (s, 4H).
Стадия 3: этил-2-оксо-2-(6-оксоспиро[2.5]октан-7-ил)ацетат
К раствору спиро[2.5]октан-6-она (500 мг, 4,03 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли этилат натрия и диэтилоксалат (588 мг, 4,0 ммоль) при 0°C. После добавления смесь оставляли для подогрева до 20°C и перемешивали в течение 20 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного этил-2-оксо-2-(6-оксоспиро[2.5]октан-7-ил)ацетата (800 мг, 88%) в виде желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4:
этил-спиро[1,3a,4,6,7,7a-гексагидроиндазол-5,1'-циклопропан]-3-карбоксилат
К раствору этил-2-оксо-2-(6-оксоспиро[2.5]октан-7-ил)ацетата (800 мг, 3,57 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (3 мл) добавляли гидразин (0,12 мл, 3,92 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 18 ч при 23°C, а затем экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-спиро[1,3a,1,4,6,7-тетрагидроиндазол-5,1'-циклопропан]-3-карбоксилата (50 мг, 6,4%) в виде бледно-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.41 - 4.30 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Гц, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.62 (t, J = 6.2 Гц, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Гц, 3H), 0.44 (s, 4H). ЖХМС RT составляет 0,817 мин; m/z составляет 220,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,817 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 220,9.
Стадия 5:
спиро[1,3a,4,6,7,7a-гексагидроиндазол-5,1'-циклопропан]-3-карбоновая кислота
Смесь этил-спиро[1,3a,1,4,6,7-тетрагидроиндазол-5,1'-циклопропан]-3-карбоксилата (50 мг, 0,23 ммоль) и гидрата гидроксида лития (27 мг, 1,13 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (2 мл) перемешивали при 23°C в течение 18 ч. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный остаток доводили до pH равного 5 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Затем раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной спиро[1,3a,1,4,6,7-тетрагидро индазол-5,1'-циклопропан]-3-карбоновой кислоты (40 мг, 91%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,456 мин; m/z составляет 193,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,04% муравьиной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,456 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 193,2.
Стадия 6
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1',4',6',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,5'-индазол]-3'-карбоксамид
Смесь спиро[1,3a,1,4,6,7-тетрагидроиндазол-5,1'-циклопропан]-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,21 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (44 мг, 0,23 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (33 мг, 0,25 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (45 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 38-68%/0,05% аммиак в воде) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1',4',6',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,5'-индазол]-3'-карбоксамида (18,7 мг, 24%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.90 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 6.0 Гц, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 3H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.63 (t, J = 5.6 Гц, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.49 (t, J = 5.6 Гц, 2H), 0.46 - 0.20 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,856 мин; m/z составляет 367,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,856 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 367,1.
Пример 175
Wх способ RRRRRR
5-бензил-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (22 мг, 0,11 ммоль), 7-амино-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-она (20 мг, 0,11 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (26 мг, 0,13 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3] триазол-1-ола (18 мг, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (14-24% метанола в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением 5-бензил-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)- 4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (5 мг, 12%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.77 - 2.90 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,21 мин; m/z составляет 366,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,21 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 366,1.
Пример 176
Wх способ SSSSSS
(5S)-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Смесь (5S)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (26 мг, 0,11 ммоль), 7-амино-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин -8(9H)-она (20 мг, 0,11 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (26 мг, 0,13 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3] триазол-1-ола (18 мг, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (17-47% метанола в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением (5S)-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (10,7 мг, 24%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.09 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 6.96 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 1 H), 3.39 (s, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.48 (m, 2H), 2.21 - 2.20 (m, 2H), 1.74 - 1.69 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,69 мин; m/z составляет 397,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,69 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 397,0.
Пример 177
Wх способ TTTTTT
1-(3,4-дифторбензил)-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3] диазепин-7-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид
Смесь 1-[(3,4-дифторфенил)метил]пиразол-3-карбоновой кислоты (26 мг, 0,11 ммоль), 7-амино-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-она (20 мг, 0,11 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (26 мг, 0,13 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3] триазол-1-ола (18 мг, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (30-40% метанола в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением 1-(3,4-дифторбензил)-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (10,8 мг, 24%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 6.75 - 6.74 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.38 (s, 3H) 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,99 мин; m/z составляет 401,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,99 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 401,1.
Пример 178
Wх способ UUUUUU
1-(3,4-дифторбензил)-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3] диазепин-7-ил)-1H-имидазол-4-карбоксамид
Смесь 1-[(3,4-дифторфенил)метил]имидазол-4-карбоновой кислоты (26 мг, 0,11 ммоль), 7-амино-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-она (20 мг, 0,11 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (26 мг, 0,13 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3] триазол-1-ола (18 мг, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (13-43% метанол в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением 1-(3,4-дифторбензил)-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1H-имидазол-4-карбоксамида (13,1 мг, 29%) в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 6.94 (d, J = 1.6 Гц, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,85 мин; m/z составляет 401,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,85 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 401,1.
Пример 179
Wх способ DDDDDD
(S)-5-бензил-N-(1-изопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4] оксазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 1-изопропил-4-нитро-1H-пиразол
К раствору 4-нитро-1H-пиразола (10,0 г, 88,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли карбонат калия (36,7 г, 265,3 ммоль) и перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем добавляли 2-йодпропан (17,6 мл, 176,9 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-изопропил-4-нитро-пиразола (11,0 г, 80%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Гц, 6H).
Стадия 2: 5-хлор-1-изопропил-4-нитро-1H-пиразол
К охлажденному (-78°C) раствору 1-изопропил-4-нитро-пиразола (5,0 г, 32,2 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли по каплям бис(триметилсилил)азанид лития (1,0 M, 34,9 мл, 34,9 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, а затем добавляли гексахлорметан (8,36 г, 35,3 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч и гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (80 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5-хлор-1-изопропил-4-нитро-пиразола (5,0 г, 82%) в виде бесцветного твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Гц, 6H).
Стадия 3: (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((1-изопропил-4-нитро-1H-пиразол-5-ил)окси)пропановая кислота
К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксипропановая кислота (4,38 г, 21,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли гидрид натрия (1,1 г, 28,5 ммоль, 60%) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. В это время добавляли 5-хлор-1-изопропил-4-нитропиразол (2,7 г, 14,2 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 20°C еще в течение 3 ч, а затем гасили добавлением воды (30 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл), раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата в петролейном эфире) с получением (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((1-изопропил-4-нитро-1H-пиразол-5-ил) окси)пропановой кислоты (0,7 г, 14%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,68 мин; m/z составляет 302,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,68 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 302,9.
Стадия 4: (S)-3-((4-амино-1-изопропил-1H-пиразол-5-ил)окси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановая кислота
Смесь (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((1-изопропил-4-нитро-1H-пиразол-5-ил)окси)пропановой кислоты (0,2 г, 0,56 ммоль) и 10% палладия на углероде (59 мг, 0,06 ммоль) в метаноле (20 мл) подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) при 25°C в течение 2 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-3-((4-амино-1-изопропил-1H-пиразол-5-ил)окси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (180 мг, 98%) в виде черного масла: ЖХМС RT составляет 0,558 мин; m/z составляет 328,9 (M+H)+.
ЖХМС (5-95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,558 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 328,9.
Стадия 5:
(S)-трет-бутил(1-изопропил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)карбамат
К раствору (S)-3-((4-амино-1-изопропил-1H-пиразол-5-ил)окси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (540 мг, 1,64 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (378 мг, 1,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением (S)-трет-бутил(1-изопропил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)карбамата (170 мг, 33%) в виде коричневого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,79 мин; m/z составляет 254,9 (M-56)+.
ЖХМС (5-95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,79 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 254,9.
Стадия 6: (S)-трет-бутил(1-изопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)карбамат
К раствору (S)-трет-бутил(1-изопропил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)карбамата (170 мг, 0,55 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (151 мг, 1,10 ммоль) и йодметан (94 мг, 0,66 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением (S)-трет-бутил(1-изопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло [3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)карбамата (120 мг, 68%) в виде зеленого масла. ЖХМС RT составляет 0,69 мин; m/z составляет 268,9 (M+H)+.
ЖХМС (5-95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,69 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 268,9.
Стадия 7: (S)-6-амино-1-изопропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-он
Смесь (S)-трет-бутил(1-изопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)карбамата (100 мг, 0,31 ммоль) и соляной кислоты (4 M в EtOAc, 5,0 мл, 20,0 ммоль) в этилацетате (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь доводили до pH равного 8 добавлением гидроксида аммония, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (S)-6-амино-1-изопропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-она (69 мг, 100%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 8: (S)-5-бензил-N-(1-изопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-1-изопропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-она (13 мг, 0,06 ммоль), 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (12 мг, 0,06 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (9 мг, 0,07 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (13 мг, 0,07 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 0-40%/0,1% гидроксида аммония в воде) с получением (S)-5-бензил-N-(1-изопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (7 мг, 28%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.45 - 1.40 (m, 6H). ЖХМС RT составляет 0,99 мин; m/z составляет 410,3 (M+H)+.
ЖХМС (10-80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,99 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 410,3.
Пример 180
Wх способ FFFFFF
(S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(1-изопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-имидазол-4-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-1-изопропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-она (17 мг, 0,08 ммоль), 1-[(3,4-дифторфенил)метил]пиразол-3-карбоновой кислоты (19 мг, 0,08 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (13 мг, 0,09 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (17 мг, 0,09 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 0-40%/0,1% гидроксида аммония в воде) с получением (S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(1-изопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-имидазол-4-карбоксамида (13 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 3H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 6H). ЖХМС RT составляет 1,117 мин; m/z составляет 445,3 (M+H)+.
ЖХМС (10-80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,117 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 445,3.
Пример 181
Wх способ IIIIII
(S)-5-бензил-N-(1,4-диметил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-1,4-диметил-6,7-дигидропиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5-она (24 мг, 0,12 ммоль), 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (25 мг, 0,12 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (19 мг, 0,15 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (21 мг, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 13 до 43% метилового спирта в воде с добавлением 0,05% соляной кислоты) с получением (S)-5-бензил-N-(1,4-диметил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.69 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,74 мин; m/z составляет 382,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,74 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 382,1.
Пример 182
Wх способ JJJJJJ
(S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(1,4-диметил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-1,4-диметил-6,7-дигидропиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5-она (24 мг, 0,12 ммоль), 1-[(3,4-дифторфенил)метил]пиразол-3-карбоновой кислоты (32 мг, 0,13 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (19 мг, 0,15 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (21 мг, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 13 до 43% метилового спирта в воде с добавлением 0,05% соляной кислоты) с получением (S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(1,4-диметил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (14 мг, 27%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.81 - 4.78 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,80 мин; m/z составляет 417,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,80 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 417,1.
Пример 183
Wх способ KKKKKK
(S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(1,4-диметил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-имидазол-4-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-1,4-диметил-6,7-дигидропиразоло[3,4-b] [1,4]оксазепин-5-она (24 мг, 0,12 ммоль), 1-[(3,4-дифторфенил)метил]имидазол-4-карбоновой кислоты (32 мг, 0,13 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (19 мг, 0,15 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (21 мг, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 13 до 43% метилового спирта в воде с добавлением 0,05% соляной кислоты) с получением (S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(1,4-диметил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-имидазол-4-карбоксамида (16 мг, 32%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 5.50 (d, J = 6.0 Гц, 2H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,74 мин; m/z составляет 417,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,74 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 417,0.
Примеры 184 и 185
Незамещенная кислота из способа K и Wх способа C
(R)-1-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид и
(S)-1-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-1-этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат
К раствору этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3- карбоксилата (600 мг, 2,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли карбонат калия (474 мг, 3,4 ммоль) и йодэтан (426 мг, 2,8 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и гасили добавлением ледяной воды (10 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (30% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-1-этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (300 мг, 45%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 2.78 - 2.50 (m, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.78 - 1.73 (m,1H), 1.40 (q, J = 7.2 Гц, 6H).
Стадия 2:
1-этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновая кислота
Смесь этил-1-этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3- карбоксилата (388 мг, 1,3 ммоль) и гидроксида калия (375 мг, 6,7 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением раствора соляной кислоты (1,0 М). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 1-этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (263 мг, 75% ) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,13 мин; m/z составляет 263,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,13 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 263,0.
и
Стадия 3: (R)-1-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид и (S)-1-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
К раствору 1-этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (263 мг, 1,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли метил-(3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (193 мг, 1,0 ммоль), (E)-3-(этилдиазенил)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (8 мг, 0,04 ммоль) и 1-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (385 мг, 2,0 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при 25°C в течение 13 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (48-78% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% ФА) с получением 1-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (360 мг, 82,2%) в виде белого твердого вещества.
Описанный выше рацемат разделяли хиральной СКЖХ с получением:
Пик 1 (время удерживания 0,545 мин, 96,0% эи, произвольно заданная R конфигурация) (61 мг, 16,9%): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.72 - 2.46 (m, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.74 - 1.71 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 0,84 мин; m/z составляет 437,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,84 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 437,2.
Пик 2 (время удерживания 0,908 мин, 93,0% эи, произвольно заданная S конфигурация) (55 мг, 13,5%): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.72 - 2.41 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.73 - 1.70 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 0,84 мин; m/z составляет 437,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,84 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 437,2.
Пример 186
Wх способ BB
5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Стадия 1: 2-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ол
Смесь пропиональдегида (5,0 г, 86,0 ммоль) и бут-3-ен-1-ола (6,2 г, 86,0 ммоль) в 20% растворе серной кислоты (100 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали, а затем доводили до pH равного 9 медленным добавлением 20% водного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 20 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ола (10,0 г, 91%) в виде светло-желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m,1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.42 (m, 3H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.6 Гц, 3H).
Стадия 2: 2-этилдигидро-2H-пиран-4(3H)-он
К раствору 2-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ола (10,0 г, 76,8 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли порциями пиридиния хлорхромат (22,7 г, 105,6 ммоль) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 25°C, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-этилдигидро-2H-пиран-4(3H)-она (8,3 г, 84%) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.6 Гц, 3H).
Стадия 3: этил-5-этил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат
К раствору 2-этилдигидро-2H-пиран-4(3H)-она (4,5 г, 35,1 ммоль) добавляли пирролидин (125 мг, 1,75 ммоль) и этилдиазоацетат (2,0 г, 17,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 ч при 25°C, а затем разбавляли водой (30 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенные органические слои концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-5-этил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (640 мг, 16%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.94 (d, J = 14.8 Гц, 1H), 4.71 (d, J = 14.4, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.41 - 1.38 (m, 3H), 1.07 - 1.03 (m, 3H).
Стадия 4: 5-этил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота
Смесь этил-5-этил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (50 мг, 0,22 ммоль) и гидрата гидроксида лития (94 мг, 2,23 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3 мл) и воды (3 мл) перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный слой доводили до pH равного 3 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 5-этил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3- карбоновой кислоты (40 мг, 91,4%) в виде светло-желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: 5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (43 мг, 0,22 ммоль), 5-этил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,20 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (47 мг, 0,24 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (33 мг, 0,24 ммоль) в N,N-диметилформамида (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 24-54 с 0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (9 мг, 11%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 4.60 - 4.58 (m, 2H), 4.36 - 4.35 (m, 1H), 3.42 - 3.41 (m, 4H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 1,03 мин; m/z составляет 371,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,03 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 371,2.
Пример 187
Wх способ F
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-2-(4-метилпиридин-2-ил)ацетат
Смесь метил-2-(4-бром-2-пиридил)ацетата (600 мг, 2,6 ммоль), карбоната калия (721 мг, 5,2 ммоль), триметилбороксина (982 мг, 7,8 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (47 мг, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали до 120°C в течение 4 ч в атмосфере азота. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата) с получением метил-2-(4-метилпиридин-2-ил)ацетата (350 мг, 81%) в виде коричневого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: метил-5-метил-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат
К раствору метил-2-(4-метилпиридин-2-ил)ацетата (300 мг, 1,82 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 4-ацетамидобензолсульфонилазид (436 мг, 1,82 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (415 мг, 2,72 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-5-метил-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (200 мг, 57%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.71(d, J = 6.8 Гц, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
Стадия 3:
метил-5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат
Смесь метил-5-метил-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (200 мг, 1,0 ммоль) и 10% палладия на углероде (111 мг, 0,1 ммоль) в метаноле (5 мл) подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) при 25°C в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (200 мг, 98%) в виде коричневого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,22 мин; m/z составляет 196,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% гидроксида аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,22 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 196,1.
Стадия 4:
5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоновая кислота
Смесь метил-5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (100 мг, 0,51 ммоль) и гидроксида калия (287 мг, 5,1 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (10 мл) и доводили до pH равного 4 добавлением раствора соляной кислоты (2,0 М). Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (80 мг, 86%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6: 5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (40 мг, 0,21 ммоль), 5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (38 мг, 0,21 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (42 мг, 0,31 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (59 мг, 0,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 60 до 90% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением 5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида (20 мг, 27%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.42 - 8.39 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 0,81 мин; m/z составляет 356,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,81 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 356,1.
Пример 188
Wх способ HHHHHH
(S)-N-((S)-1,4-диметил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 1-метил-4-нитро-1H-пиразол
К раствору 4-нитро-1H-пиразола (10,0 г, 88,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли карбонат калия (36,67 г, 265,3 ммоль) и йодметан (25,1 г, 176,8 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-метил-4-нитро-1H-пиразола (10,0 г, 89%) в виде желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 5-хлор-1-метил-4-нитро-1H-пиразол
К охлажденному (-78°C) раствору 1-метил-4-нитро-1H-пиразола (5,0 г, 39,4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли по каплям бис(триметилсилил)азанид лития (1,0 M, 39,4 мл, 34,9 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин и добавляли гексахлорэтан (11,1 г, 47,2 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (80 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5-хлор-1-метил-4-нитро-1H-пиразола (5,0 г, 79%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((1-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-ил)окси)пропановая кислота
К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты (3,1 г, 14,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрид натрия (1,2 г, 29,7 ммоль, 60%) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, а затем добавляли 5-хлор-1-метил-4-нитро-1H-пиразол (2,0 г, 12,4 ммоль). Перемешивание при 20°C продолжали в течение 3 ч, и реакционную смесь гасили добавлением соляной кислоты (2,0 M, 30 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл), раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((1-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-ил)окси)пропановой кислоты (0,6 г, 15%) в виде желтого масла. ЖХМС RT составляет 0,77 мин; m/z составляет 352,9 (M+Na)+.
ЖХМС (5-95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,77 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 352,9.
Стадия 4: (S)-3-((4-амино-1-метил-1H-пиразол-5-ил)окси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановая кислота
Смесь (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((1-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-ил)окси)пропановой кислоты (600 мг, 1,82 ммоль) и 10% палладия на углероде (193 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (50 мл) подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) при 20°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-3-((4-амино-1-метил-1H-пиразол-5-ил)окси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (500 мг, 92%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,523 мин; m/z составляет 301,1 (M+H)+.
ЖХМС (5-95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,523 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 301,1.
Стадия 5: (S)-трет-бутил(1-метил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-y l)карбамат
К раствору (S)-3-((4-амино-1-метил-1H-пиразол-5-ил)окси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (0,5 г, 1,66 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (383 мг, 2,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением (S)-трет-бутил-(1-метил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)карбамата (200 мг, 43%) в виде желтого масла.
Стадия 6: (S)-трет-бутил(1,4-диметил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин -6-ил)карбамат
К раствору (S)-трет-бутил-(1-метил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)карбамата (0,2 г, 0,71 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли йодметан (121 мг, 0,85 ммоль) и карбонат калия (196 мг, 1,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением (S)-трет-бутил(1,4-диметил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)карбамата (200 мг, 95%) в виде желтого масла. ЖХМС RT составляет 0,61 мин; m/z составляет 226,8 (M-56)+.
ЖХМС (5-95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,61 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 226,8.
Стадия 7: (S)-6-амино-1-метил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-он
Смесь (S)-трет-бутил-(1,4-диметил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)карбамата (200 мг, 0,67 ммоль) и соляной кислоты (4 M в EtOAc, 2 мл, 8 ммоль) в этилацетате (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Реакционную смесь доводили до pH равного 8 добавлением гидроксида аммония. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-6-амино-1-метил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-она (130 мг, 101%) в виде желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 8: (S)-N-((S)-1,4-диметил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-1,4-диметил-6,7-дигидропиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5-она (24 мг, 0,12 ммоль), (5S)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (32 мг, 0,13 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (19 мг, 0,15 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (21 мг, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 13 до 43% метилового спирта в воде с добавлением 0,05% соляной кислоты) с получением (S)-N-((S)-1,4-диметил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (10 мг, 20%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.65 (s, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.49 (m, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,79 мин; m/z составляет 413,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95 % ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,79 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 413,0.
Пример 189
Wх способ S
2,2-дифтор-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1',4',6',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,5'-индазол]-3'-карбоксамид
Стадия 1: 1,1-дифторспиро[2.5]октан-6-он
К смеси 8-метилен-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (1,2 г, 7,8 ммоль), фторида натрия (33 мг, 0,78 ммоль) в ксилоле (5 мл) добавляли по каплям раствор триметилсилил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата (4,9 г, 19,5 ммоль) в ксилоле (4 мл) в течение периода 1 ч при 120°C. После добавления смесь перемешивали дополнительно в течение 1 ч, а затем охлаждали до 20°C. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением желтого масла. Это вещество разбавляли тетрагидрофураном (30 мл) и добавляли соляную кислоту (35%, 3 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч, а затем доводили до pH равного 7 добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Затем раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1,1-дифторспиро[2.5]октан-6-она (300 мг, 24,2% за 2 стадии) в виде бесцветного масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.51 - 2.39 (m, 4H), 2.01 - 1.95 (m, 4H), 1.26 (t, J = 8.4 Гц, 2H).
Стадия 2: этил-2-(1,1-дифтор-6-оксоспиро[2.5]октан-5-ил)-2-оксоацетат
К раствору 1,1-дифторспиро[2.5]октан-6-она (300 мг, 1,87 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли этилат натрия (140 мг, 2,06 ммоль) и диэтилоксалат (274 мг, 1,87 ммоль) при 0°C. После добавления смесь оставляли для подогрева до 20°C на 20 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного этил-2-(1,1-дифтор-6-оксоспиро[2.5]октан-5-ил)-2-оксоацетата (480 мг, 99%) в виде желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: этил-2,2-дифтор-1',4',6',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,5'-индазол]-3'-карбоксилат
К раствору этил-2-(1,1-дифтор-6-оксоспиро[2.5]октан-5-ил)-2-оксоацетата (480 мг, 1,84 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли гидрат гидразина (130 мг, 2,03 ммоль, 50%) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали смесью метанол/дихлорметан (3 × 15 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-2,2-дифтор-1',4',6',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,5'-индазол]-3'-карбоксилата (150 мг, 32%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,688 мин; m/z составляет 256,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,688 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 256,8.
Стадия 4: 2,2-дифтор-1',4',6',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,5'-индазол]-3'-карбоновая кислота
Смесь этил-2,2-дифтор-1',4',6',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,5'-индазол]-3'-карбоксилата (150 мг, 0,59 ммоль) и гидрата гидроксида лития (140 мг, 5,85 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) перемешивали в течение 20 ч при 25°C. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный слой доводили до pH равного 3 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,2-дифтор-1',4',6',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,5'-индазол]-3'-карбоновой кислоты (50 мг, 37%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: 2,2-дифтор-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1',4',6',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,5'-индазол]-3'-карбоксамид
Смесь 2,2-дифтор-1',4',6',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,5'-индазол]-3'-карбоновой кислоты (50 мг, 0,22 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (36 мг, 0,26 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (46 мг, 0,24 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (50 мг, 0,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (34-64% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% соляной кислоты) с получением 2,2-дифтор-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4] оксазепин-3-ил)-1',4',6',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,5'-индазол]-3'-карбоксамида (37 мг, 41%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 1.80 - 1.78 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,836 мин; m/z составляет 403,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,836 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 403,1.
Пример 190 был получен в соответствии с Wх способом B (см. пример 171 выше). Данные представлены в таблице 2.
Пример 191
Wх способ GG
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-2-[4-(трифторметил)-2-пиридил]ацетат
Смесь 1-оксидо-4-(трифторметил)пиридин-1-ия (500 мг, 3,1 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (1,2 г, 9,2 ммоль), 1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-метоксиэтена (1,1 г, 6,1 ммоль) и бром[три(1-пирролидинил)]фосфония гексафторфосфат (1,6 г, 3,4 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) нагревали при 45°C в течение 2 ч, а затем наливали в воду (20 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-2-[4-(трифторметил)-2-пиридил]ацетата (485 мг, 72%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,633 мин; m/z составляет 219,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,633 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 219,9.
Стадия 2: метил-5-(трифторметил)триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат
К раствору метил-2-[4-(трифторметил)-2-пиридил]ацетата (480 мг, 2,19 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (500 мг, 3,29 ммоль) и 4-ацетамидобензолсульфонилазид (526 мг, 2,19 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь оставляли для подогрева до 25°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 40% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-5-(трифторметил)триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (380 мг, 71%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.53 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 3.98 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,749 мин; m/z составляет 245,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,749 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 245,9.
Стадия 3: 5-(трифторметил)триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоновая кислота
Смесь метил-5-(трифторметил)триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (75 мг, 0,31 ммоль) и гидрата гидроксида лития (36 мг, 1,53 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали при 23°C в течение 18 ч. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении, и водный остаток доводили до pH равного 5 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 5-(трифторметил)триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (40 мг, 57%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 5-(трифторметил)триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,17 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (37 мг, 0,19 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (28 мг, 0,21 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (40 мг, 0,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 39-69%/0,05% аммиака в воде) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида (37,3 мг, 53%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.47 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 9.01 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,861 мин; m/z составляет 406,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,861 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,0.
Пример 192
Wх способ HH
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo [1,5-a]пиридин-3-карбоксилат
Смесь метил-5-(трифторметил)триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (150 мг, 0,61 ммоль) и 10% палладия на углероде (65 мг, 0,06 ммоль) в метаноле (5 мл) подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил 5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (82 мг, 54%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,704 мин; m/z составляет 249,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,861 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 249,9.
Стадия 2: 5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоновая кислота
Смесь метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (82 мг, 0,33 ммоль) и гидрата гидроксида лития (39 мг, 1,65 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (2 мл) перемешивали при 23°C в течение 18 ч. После выпаривания органического растворителя водный остаток доводили до pH равного 5 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo[1,5-a] пиридин-3-карбоновой кислоты (60 мг, 77%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (60 мг, 0,26 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (41 мг, 0,31 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (54 мг, 0,28 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (59 мг, 0,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 33-63%/0,05% аммиака в воде) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида (45,8 мг, 44%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.56 - 8.49 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 3H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 2H), 4.44 - 4.23 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,833 мин; m/z составляет 410,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,833 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 410,0.
Пример 193
Wx способ L
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиримидин-8-карбоксамид
Стадия 1: этил-2-((дифенилметилен)амино)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)ацетат
Смесь 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина (2,0 г, 11,0 ммоль), карбоната калия (2,3 г, 16,4 ммоль), тетрабутиламмония бромида (1,8 г, 5,5 ммоль) и этил-(дифенилметилен)глицината (1,5 г, 5,5 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (20 мл) нагревали при 100°C в течение 12 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл). Органический слой промывали водой (3 × 50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-2-(бензгидрилиденамино)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)ацетата (1,9 г, 42%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,90 мин; m/z составляет 414,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,90 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 414,1.
Стадия 2: этил-2-амино-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)ацетат гидрохлорид
К раствору этил-2-(бензгидрилиденамино)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)ацетата (200 мг, 0,48 ммоль) в дихлорметане (10 мл) медленно добавляли соляную кислоту (1,0 M, 12 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 25°C, и слои разделяли. Водный слой промывали дихлорметаном (2 × 20 мл), а затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного этил-2-амино-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)ацетата гидрохлорида (100 мг, 83%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,41 мин; m/z составляет 250,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,41 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 250,1.
Стадия 3: этил-2-формамидо-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)ацетат
Муравьиную кислоту (98%, 0,8 мл) добавляли к уксусному ангидриду (2 мл) при 0°C. Полученный в результате раствор перемешивали 4 ч при 50°C. Этот раствор ангидрида медленно добавляли к раствору этил-2-амино-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)ацетата гидрохлорида (100 мг, 0,40 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C. После добавления перемешивание продолжали еще в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (20 мл) и этилацетата (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (4 × 20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 0-20% метанола в дихлорметане) с получением этил-2-формамидо-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)ацетата (70 мг, 63%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,63 мин; m/z составляет 278,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,63 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 278,1.
Стадия 4: этил-2-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиримидин-8-карбоксилат
Раствор этил-2-формамидо-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)ацетата (70 мг, 0,25 ммоль) в фосфорилтрихлориде (2 мл) нагревали при 115°C в течение 12 ч в атмосфере азота. После охлаждения реакционную смесь наливали на ледяную воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (2 × 30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением этил 2-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиримидин-8-карбоксилата (55 мг, 84%) в виде бледно-желтого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,78 мин; m/z составляет 260,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 7,0 мин) время удерживания 1,78 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 260,1.
Стадия 5: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиримидин-8-карбоксамид
К смеси (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (40 мг, 0,21 ммоль) и этил-2-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиримидин-8-карбоксилата (54 мг, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям триметилалюминий (2,0 M, 0,62 мл, 1,25 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 75°C в течение 15 ч, охлаждали, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора виннокислого калия-натрия (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 40-70%/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2- (трифторметил)имидазо[1,5-a]пиримидин-8-карбоксамида (14 мг, 16%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.14 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 3.34 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 1,233 мин; m/z составляет 406,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,233 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,1.
Пример 194 был получен в соответствии со способом GG (см. пример 35). Данные представлены в таблице 2.
Пример 195
Wх способ VVVVVV
1-бензил-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (41 мг, 0,20 ммоль), 7-амино-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-он (30 мг, 0,17 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (45 мг, 0,25 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3] триазол-1-ола (34 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 46-76%/0,05% аммиака в воде) с получением 1-бензил-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (26,6 мг, 42%) в виде бесцветного твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,36 мин; m/z составляет 366,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3,0 мин) время удерживания 1,36 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 366,1.
Пример 196
Wх способ WWWWWW
1-бензил-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
Смесь 1-бензилтриазол-4-карбоновой кислоты (41 мг, 0,20 ммоль), 7-амино-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-она (30 мг, 0,17 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (45 мг, 0,25 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3] триазол-1-ола (34 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 46-76%/0,05% аммиака в воде) с получением 1-бензил-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (12 мг, 19%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,425 мин; m/z составляет 366,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3,0 мин) время удерживания 1,425 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 366,1.
Пример 197
Wх способ GGGGGG
(S)-5-бензил-N-(1-изопропил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-1-изопропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло [3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-она (15 мг, 0,07 ммоль), 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (15 мг, 0,07 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (13 мг, 0,09 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (17 мг, 0,09 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 12-42%/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (S)-5-бензил-N-(1-изопропил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (8 мг, 28%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.34 - 7.26 (m, 5H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.41 (d, J составляет 7.2 Гц, 6H). ЖХМС RT составляет 0,93 мин; m/z составляет 396,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 0,93/мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 396,2.
Пример 198
Wх способ YYYYYY
1-бензил-N-(6-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-7-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,20 ммоль), 7-амино-4,5,8,9-тетрагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-6(7H)-она (40 мг, 0,19 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (44 мг, 0,23 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (31 мг, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 25-55/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-бензил-N-(6-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-7-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (24 мг, 31%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.76 (t, J = 8.0 Гц, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 4H), 3.96 (t, J = 8.0 Гц, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,09 мин; m/z составляет 394,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,09 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 394,2.
Пример 199
Wх способ хххххх
5-бензил-N-(6-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-7-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 4-бензилморфолин-3-он
К раствору морфолин-3-она (10,0 г, 98,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли гидрид натрия (3,96 г, 98,9 ммоль, 60%). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч, а затем добавляли бензилбромид (16,9 г, 98,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 15 ч, а затем наливали на ледяную воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (3 х 30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 75% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-бензилморфолин-3-она (10,0 г, 53%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 7-бензил-1,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-b][1,4]оксазин
N,N-диметилформамид (9,9 г, 135,4 ммоль) добавляли по каплям к раствору фосфорилтрихлорида (16,8 г, 110,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (40 мл) при 0°C. Смесь оставляли для перемешивания на 10 мин, а затем добавляли по каплям 4-бензилморфолин-3-он (7,0 г, 36,6 ммоль) в 1,2-дихлорметане (5 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при 0°C в течение 30 мин, при 25°C в течение 3 ч и при 45°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли этанолом (80 мл). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли по каплям гидрат гидразина (18,3 г, 366,0 ммоль, 85%). После добавления смесь перемешивали в течение 1 ч при -5°C, в течение 2 ч при 25°C и в течение 15 ч при 60°C до начала постепенного растворения и образования прозрачного раствора темно-красного цвета. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 7-бензил-1,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-b][1,4]оксазина (3,0 г, 38%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,84 мин; m/z составляет 216,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,84 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 216,2.
Стадия 3: 1,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-b][1,4]оксазин
К раствору 7-бензил-1,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-b][1,4]оксазина (3,0 г, 13,9 ммоль) в 2-пропаноле (50 мл) добавляли 10% палладий на углероде (5,93 г, 5,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в атмосфере водорода (15 psi (103,421 кПа)) в течение 15 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-b][1,4]оксазина (1,7 г, 98%) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: 4-хлор-1-(5,6-дигидропиразоло[4,3-b][1,4]оксазин-7(1H)-ил)бутан-1-он
Раствор 1,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-b][1,4]оксазина (1,8 г, 14,4 ммоль) в 4-хлорбутаноилхлориде (10,1 г, 71,9 ммоль) перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили медленным добавлением метанола (20 мл), а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-хлор-1-(5,6-дигидропиразоло[4,3-b][1,4]оксазин-7(1H)-ил)бутан-1-она (3,0 г, 91%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,86 мин; m/z составляет 230,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,86 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 230,2.
Стадия 5: 4,5,8,9-тетрагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-6(7H)-он
К раствору 4-хлор-1-(5,6-дигидропиразоло[4,3-b][1,4]оксазин-7(1H)-ил)бутан-1-она (500 мг, 2,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (1,4 г, 4,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4,5,8,9-тетрагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-6(7H)-она (300 мг, 71%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,83 мин; m/z составляет 194,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,83 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 194,1.
Стадия 6: 7-йод-4,5,8,9-тетрагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-6(7H)-он
Раствор 4,5,8,9-тетрагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-6(7H)-она (100 мг, 0,52 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали йодтриметилсиланом (621 мг, 3,11 ммоль) и N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамином (360 мг, 3,11 ммоль) при -15°C. Смесь перемешивали при -15°C в течение 1,5 ч, затем добавляли йод (394 мг, 1,55 ммоль) одной порцией. После добавления смесь перемешивали при -15°C в течение 2 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора сульфита натрия (5%, 40 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 40 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 7-йод-4,5,8,9-тетрагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-6(7H)-она (80 мг, 48%) в виде светло-желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 7: 7-азидо-4,5,8,9-тетрагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-6(7H)-он
К раствору 7-йод-4,5,8,9-тетрагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-6(7H)-она (50 мг, 0,16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли азид натрия (14 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, а затем наливали в ледяную воду (5 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2 × 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением 7-азидо-4,5,8,9-тетрагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-6(7H)-она (36 мг, 98%) в виде светло-желтого масла: ЖХМС RT составляет 1,39 мин; m/z составляет 235,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3,0 мин) время удерживания 1,39 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 235,1.
Стадия 8: 7-амино-4,5,8,9-тетрагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-6(7H)-он
Смесь 7-азидо-4,5,8,9-тетрагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо [cd]азулен-6(7H)-она (36 мг, 0,15 ммоль) и 10% палладия на углероде (164 мг, 0,15 ммоль) в метаноле (10 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 7-амино-4,5,8,9-тетрагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-6(7H)-она (30 мг, 94%) в виде черного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
5-бензил-N-(6-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-7-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,20 ммоль), 7-амино-4,5,8,9-тетрагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-6(7H)-она (40 мг, 0,19 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (44 мг, 0,23 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (31 мг, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 10-40/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 5-бензил-N-(6-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-7-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (13,9 мг, 18%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.48 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 6H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 4H), 4.13 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,09 мин; m/z составляет 394,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,09 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 394,2.
Пример 200
Wx способо Т
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиразин-3-карбоксамид
Стадия 1: 2-гидразинил-5-(трифторметил)пиразин
К смеси 2-хлор-5-(трифторметил)пиразина (2,0 г, 11,0 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли гидрат гидразина (50%, 2,2 г, 21,9 ммоль). Смесь перемешивали при 45°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 2-гидразинил-5-(трифторметил)пиразина (1,2 г, 62%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,393 мин; m/z составляет 179,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,393 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 179,1.
Стадия 2: этил-2-оксо-2-(2-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)гидразинил)ацетат
К раствору 2-гидразинил-5-(трифторметил)пиразина (1,1 г, 6,2 ммоль) и триэтиламина (937 мг, 9,26 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли этилоксалилхлорид (1,0 г, 7,4 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 20 ч, а затем гасили добавлением воды (30 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 35 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением этил-2-оксо-2-(2-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)гидразинил)ацетата (1,5 г, 87%) в виде темно-желтого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,511 мин; m/z составляет 279,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,511 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 279,1.
Стадия 3: этил-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиразин-3-карбоксилат
Смесь этил-2-оксо-2-(2-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)гидразинил)ацетата (1,0 г, 3,6 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (310 мг, 1,8 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревали при 115°C в течение 20 ч. После охлаждения раствор разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 25 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного этил-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиразин-3-карбоксилата (600 мг, 64%) в виде красного твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,613 мин; m/z составляет 261,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,613 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 261,1.
Стадия 4: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиразин-3-карбоксамид
К смеси (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (50 мг, 0.26 ммоль) и этил-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиразин-3-карбоксилата (61 мг, 0.23 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триметилалюминий (2,0 M, 0,78 мл, 1,56 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 15 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора виннокислого калия-натрия (10 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 ч, и смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (30-60% ацетонитрил в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиразин-3-карбоксамида (16 мг, 17%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.74 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,830 мин; m/z составляет 407,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,830 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 407,0.
Пример 201
Wх способ Y
5-этил-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиридазин-3-карбоксамид
Стадия 1: 3-хлор-5-этил-5-метилфуро[3,4-c]пиридазин-7(5H)-он
К раствору 6-хлорпиридазин-3-карбоновой кислоты (2,5 г, 15,8 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли диизопропилазанид лития (2,0 M, 19,7 мл, 39,4 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, а затем добавляли бутан-2-он (10,2 г, 141,9 ммоль). Реакционную смесь подогревали до 25°C и перемешивали в течение 16 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-хлор-5-этил-5-метилфуро[3,4-c]пиридазин-7(5H)-она (300 мг, 9%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.6 Гц, 3H).
Стадия 2: 3-хлор-5-этил-5-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиридазин-7-ол
К раствору 3-хлор-5-этил-5-метилфуро[3,4-c]пиридазин-7(5H)-она (300 мг, 1,41 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли по каплям диизобутилалюмогидрид (1,0 M, 2,82 мл, 2,82 ммоль) при -70°C. После добавления перемешивание при -70°C продолжали в течение 2 ч, и реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную в результате смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-хлор-5-этил-5-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиридазин-7-ола (250 мг, 83%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 3-хлор-5-этил-5-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиридазин
К раствору 3-хлор-5-этил-5-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиридазин-7-ола (250 мг, 1,16 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли этилэфират трифторида бора (826 мг, 5,82 ммоль) при 0°C. Перемешивание продолжали в течение 30 мин при 0°C, а затем добавляли триэтилсилан (677 мг, 5,82 ммоль). Смесь перемешивали дополнительно в течение 3 ч при 25°C, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-хлор-5-этил-5-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-c] пиридазина (100 мг, 43%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4:
метил-5-этил-5-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиридазин-3-карбоксилат
Смесь 3-хлор-5-этил-5-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиридазина (100 мг, 0,50 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (37 мг, 0,05 ммоль) и триэтиламина (255 мг, 2,52 ммоль) в метаноле (20 мл) нагревали при 80°C в течение 4 ч в оксиде углерода (40 psi (275,7903 кПа)). Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-5-этил-5-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиридазин-3-карбоксилата (80 мг, 72%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: 5-этил-5-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиридазин-3-карбоновая кислота
Смесь метил-5-этил-5-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиридазин-3-карбоксилата (80 мг, 0,36 ммоль) и гидрата гидроксида лития (75,6 мг, 1,8 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. После выпаривания органического растворителя при пониженном давлении водный слой подкисляли до pH равного 5 добавлением соляной кислоты (1,0 M) и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 5-этил-5-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиридазин-3-карбоновой кислоты (60 мг, 80%) в виде бесцветного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6: 5-этил-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил) -5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиридазин-3-карбоксамид
Смесь 5-этил-5-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиридазин-3-карбоновой кислоты (60 мг, 0,29 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (66 мг, 0,34 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (66 мг, 0,34 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (46 мг, 0,34 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% HCl в воде) с получением 5-этил-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиридазин-3-карбоксамида (44,4 мг, 40%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.28 (d, J = 4.4 Гц, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.90 - 1.78 (s, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.74 - 0.71 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 0,831 мин; m/z составляет 383,1 (M+H)+.
ЖХМС (5- 95% ацетонитрил в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,831 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H]+составляет 383,1.
Пример 202
Wх способ II
(S)-1-этил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-этилпиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилат
К раствору метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (300 мг, 1,70 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли карбонат калия (702 мг, 5,06 ммоль) и йодэтан (528 мг, 3,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 30 мин, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 7-37/0,05 % аммиака в воде) с получением:
метил-1-этилпиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (175 мг, 55 %) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.6 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 1,185 мин; m/z составляет 206,1 (M+H)+;
метил-2-этилпиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (110 мг, 35%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 3.88 (s, 3H). 1.54 (t, J = 7.6 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 1,242 мин; m/z составляет 206,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,04% муравьиной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,185 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 206,1, 1,242 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 206,1.
Стадия 2: 1-этилпиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоновая кислота
Смесь метил-1-этилпиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (50 мг, 0,24 ммоль) и гидрата гидроксида лития (29 мг, 1,22 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный остаток доводили до pH равного 5 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 1-этилпиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (40 мг, 86%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: (S)-1-этил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь 1-этилпиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (40 мг, 0,21 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (44 мг, 0,23 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (34 мг, 0,25 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (48 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% аммиака в воде) с получением (S)-1-этил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамида (29,9 мг, 39,0%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.18 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 0,812 мин; m/z составляет 366,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,812 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 366,1.
Пример 203
Wх способ EEEEEE
(S)-1-бензил-N-(1-изопропил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-1-изопропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло [3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-она (27 мг, 0,13 ммоль), 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (27 мг, 0,13 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (21 мг, 0,15 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (30 мг, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 0-40%/0,1% гидроксид аммония в воде) с получением (S)-1-бензил-N-(1-изопропил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (7 мг, 14%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.37 (s, 5H), 7.20 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 1.43 - 1.40 (m, 6H). ЖХМС RT составляет 0,958 мин; m/z составляет 396,2 (M+H)+.
ЖХМС (10-80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,958 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 396,2.
Пример 204
Wх способ LLLLLL
бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-4-(5-нитро-1H-имидазол-1-ил)бутанoат
Смесь 5-нитро-1H-имидазола (60,0 г, 530,0 ммоль), этил-4-бромбутирата (109,0 г, 557,0 ммоль) и карбоната калия (146,0 г, 1,1 моль) в N,N-диметилформамиде (300 мл) нагревали до 120°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-4-(5-нитро-1H-имидазол-1-ил)бутаноата (7,0 г, 6%) в виде бесцветного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: этил-4-(5-амино-1H-имидазол-1-ил)бутаноат
Смесь этил-4-(5-нитро-1H-имидазол-1-ил)бутаноата (7,0 г, 30,8 ммоль) и 10% палладия на углероде (32,8 мг, 30,8 ммоль) в 1,4-диоксане (300 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (344,738 кПа)) при 25°C в течение 12 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением этил-4-(5-амино-1H-имидазол-1-ил)бутаноата (4,0 g, 65%) в виде коричневого масла: ЖХМС RT составляет 1,25 мин; m/z составляет 198,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% гидроксида аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,25 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 198,2.
Стадия 3: 4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
К раствору этил-4-(5-амино-1H-имидазол-1-ил)бутаноата (500 мг, 2,5 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли этилат натрия (863 мг, 12,7 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 4 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (200 мг, 52%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H).
Стадия 4: 1-метил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
К раствору 4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (200 мг, 1,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (431 мг, 1,32 ммоль) и йодметан (175 мг, 1,23 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 1-метил-4,5-дигидро-1H-имидазо [1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (100 мг, 46%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: 3-йод-1-метил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
К раствору 1-метил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (100 мг, 0,61 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамин (946 мг, 7,26 ммоль) и йодтриметилсилан (1,45 г, 7,26 ммоль) при -15°C. Смесь перемешивали при -15°C в течение 1,5 ч, а затем добавляли йод (922 мг, 3,63 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 3 ч, и реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора сульфита натрия (5%, 5 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2 × 10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (100 - 200 меш силикагель, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 3-йод-1-метил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (10 мг, 6%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,34 мин; m/z составляет 292,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,34 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 292,0.
Стадия 6: 3-амино-1-метил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
К раствору 3-йод-1-метил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3] диазепин-2(3H)-она (10,0 мг, 0,03 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли гидроксид аммония (0,01 мл, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-амино-1-метил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (6 мг, 97%) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7: 1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (6,8 мг, 0,03 ммоль), 3-амино-1-метил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (6,0 мг, 0,03 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (7,7 мг, 0,04 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (5,4 мг, 0,04 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 0-40/0,1% аммиака в воде) с получением 1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (1,8 мг, 14%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.85 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,67 мин; m/z составляет 366,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,67 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 366,1.
Пример 205
Wх способ I
5-(4-фторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Стадия 1: 2-(4-фторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол
Смесь 4-фторбензальдегида (10,0 г, 86,0 ммоль) и бут-3-ен-1-ола (11,6 г, 161,2 ммоль) в 20% растворе серной кислоты (100 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали, а затем доводили до pH равного 9 медленным добавлением 20% водного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 20 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-(4-фторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ола (9,5 г, 56%) в виде светло-желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 2-(4-фторфенил)дигидро-2H-пиран-4(3H)-он
К раствору 2-(4-фторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ола (9,5 г, 48,4 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли порциями пиридиния хлорхромат (12,0 г, 55,7 ммоль) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 25°C, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-(4-фторфенил)дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (7,2 г, 77%) в виде светло-желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: этил-5-(4-фторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат
К раствору 2-(4-фторфенил)дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (2,00 г, 10,3 ммоль) добавляли пирролидин (37 мг, 0,5 ммоль) и этилдиазоацетат (0,59 г, 5,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 ч при 25°C, а затем разбавляли водой (30 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенные органические слои концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-5-(4-фторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (130 мг, 4%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.6 Гц, 2H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.92 - 4.89 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Гц, 3H).
Стадия 4: 5-(4-фторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота
Смесь этил-5-(4-фторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (170 мг, 0,59 ммоль) и гидрата гидроксида лития (140 мг, 5,86 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3 мл) и воды (3 мл) перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный слой доводили до pH равного 3 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 5-(4-фторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано [3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (70 мг, 46%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H).
Стадия 5: 5-(4-фторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Смесь 5-(4-фторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (35 мг, 0,13 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (22 мг, 0,16 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (26 мг, 0,13 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (28 мг, 0,16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 13 до 43% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% соляной кислоты) с получением 5-(4-фторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (41 мг, 70%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.28 (m, 3H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.61 - 4.58 (m, 2H), 4.57 - 4.33 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,12 мин; m/z составляет 437,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,12 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 437,2.
Пример 206
Wх способ J
5-(3,4-дифторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Стадия 1: 2-(3,4-дифторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ола
Смесь 3,4-дифторбензальдегида (10,0 г, 70,4 ммоль) и бут-3-ен-1-ола (5,1 г, 70,4 ммоль) в 20% растворе серной кислоты (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали, а затем доводили до pH равного 9 медленным добавлением 20% водного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-(3,4-дифторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ола (9,2 г, 61%) в виде бледно-желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.17 - 7.04 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.51 (t, J = 12.0 Гц, 1H), 2.37 (br. s., 1H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H).
Стадия 2: 2-(3,4-дифторфенил)дигидро-2H-пиран-4(3H)-он
К раствору 2-(3,4-дифторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ола (9,2 г, 43,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли порциями пиридиния хлорхромат (11,1 г, 51,5 ммоль) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 25°C, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный фильтрат очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-(3,4-дифторфенил)дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (6,5 г, 71%) в виде светло-желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.50 - 7.44 (m, 1H), 6.88 (t, J = 8.0 Гц, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 4.87 - 4.84 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H).
Стадия 3: этил-5-(3,4-дифторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат
К раствору 2-(3,4-дифторфенил)дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (2,0 г, 9,4 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) добавляли пирролидин (34 мг, 0,5 ммоль) и этилдиазоацетат (538 мг, 4,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°C, а затем разбавляли водой (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 35% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-5-(3,4-дифторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (180 мг, 6%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.6 Гц, 3H).
Стадия 4: 5-(3,4-дифторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота
Смесь этил-5-(3,4-дифторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (180 мг, 0,58 ммоль) и гидрата гидроксида лития (139 мг, 5,80 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3 мл) и воды (3 мл) перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный слой доводили до pH равного 3 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 5-(3,4-дифторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано [3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (60 мг, 37%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 4.72 - 4.70 (m, 1H), 3.18 (d, J = 12.0 Гц, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H).
Стадия 5: 5-(3,4-дифторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (20 мг, 0,11 ммоль), 5-(3,4-дифторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (30 мг, 0,11 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (17 мг, 0,13 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (23 мг, 0,13 ммоль) в N.N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 13 до 43% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% соляной кислоты) с получением 5-(3,4-дифторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (27 мг, 55%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.40 - 7.21 (m, 7H), 5.00 - 4.95 (m, 2H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,15 мин; m/z составляет 455,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,15 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 455,2.
Пример 207
Wх способ K
5-(2,4-дифторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Стадия 1: 2-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ола
Смесь 2,4-дифторбензальдегида (10,0 г, 70,4 ммоль) и бут-3-ен-1-ола (5,1 г, 70,4 ммоль) в 20% растворе серной кислоты (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали, а затем доводили до pH равного 9 медленным добавлением 20% водного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ола (9,2 г, 61%) в виде бледно-желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.44 - 7.38 (m, 1H), 6.84 (t, J = 8.4 Гц, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 4.55 (d, J = 11.0 Гц, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.55 (t, J = 12.0 Гц, 1H), 2.19 (br. s., 1H), 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H).
Стадия 2: 2-(2,4-дифторфенил)дигидро-2H-пиран-4(3H)-он
К раствору 2-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ола (5,0 г, 23,5 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли порциями пиридиния хлорхромат (6,5 г, 28,0 ммоль) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 25°C, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-(2,4-дифторфенил)дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (3,3 г, 66%) в виде светло-желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.24 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.54 - 2.38 (m, 2H).
Стадия 3: этил-5-(2,4-дифторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат
К раствору 2-(2,4-дифторфенил)дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (2,5 г, 11,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (12 мл) добавляли пирролидин (84 мг, 1,2 ммоль) и этилдиазоацетат (1,3 г, 11,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 ч при 25°C, а затем разбавляли водой (100 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (60 мл), высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 0 до 40% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-5-(2,4-дифторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (185 мг, 5%) в виде светло-желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.56 - 7.50 (m, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 Гц, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.2 Гц, 3H).
Стадия 4: 5-(2,4-дифторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота
Смесь этил-5-(2,4-дифторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (160 мг, 0,52 ммоль) и гидрата гидроксида лития (124 мг, 5,20 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3 мл) и воды (3 мл) перемешивали в течение 12 ч при 25°C. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный слой доводили до pH равного 3 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 5-(2,4-дифторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (75 мг, 52%) в виде светло-желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: 5-(2,4-дифторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Смесь 5-(2,4-дифторфенил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (30 мг, 0,11 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (17 мг, 0,13 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (21 мг, 0,11 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (23 мг, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 13 до 43% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% соляной кислоты) с получением 5-(2,4-дифторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (11 мг, 23%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.57 - 7.21 (m, 6H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 3H), 4.60 - 4.58 (m, 2H), 4.40- 4.36 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,14 мин; m/z составляет 455,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,14 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 455,2.
Пример 208
Wх способ RRRR
1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: N-(5-фенил-1H-пиразол-3-ил)формамид
Смесь 5-фенил-1H-пиразол-3-амина (2,5 г, 15,7 ммоль) и муравьиной кислоты (10 мл, 15,71 ммоль) перемешивали при 110°C в герметично закрытом сосуде в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток промывали водой (50 мл) с получением неочищенного N-(5-фенил-1H-пиразол-3-ил)формамида (2,7 г, 92% ) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,149 мин; m/z составляет 187,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,149 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 187,9.
Стадия 2: N-метил-5-фенил-1H-пиразол-3-амин
К раствору N-(5-фенил-1H-пиразол-3-ил)формамида (2,1 г, 11,2 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли боран (1,0 M, 45,0 мл, 45,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, а затем гасили добавлением метанола (30 мл) и соляной кислоты (10%, 5 мл). Полученную в результате смесь нагревали при 70°C в течение 30 мин, а затем доводили до pH равного 8 добавлением водного раствора гидроксида натрия (10%). Смесь концентрировали до сухого состояния, и остаток растворяли в этилацетате (100 мл), промывали водой (2 × 50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением N-метил-5-фенил-1H-пиразол-3-амина (1,9 г, 95%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,52 мин; m/z составляет 173,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,52 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 173,8.
Стадия 3: 4-хлор-N-метил-N-(5-фенил-1H-пиразол-3-ил)бутанамид
Смесь N-метил-5-фенил-1H-пиразол-3-амина (1,9 г, 11,6 ммоль) и 4-хлорбутаноилхлорида (5,2 мл, 46,2 ммоль) перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и промывали водой (100 мл) и раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-хлор-N-метил-N-(5-фенил-1H-пиразол-3-ил)бутанамида (2,3 г, 66%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 4-метил-2-фенил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору 4-хлор-N-метил-N-(3-фенил-1H-пиразол-5-ил)бутанамида (2,1 г, 7,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (4,9 г, 15,1 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-метил-2-фенил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (1,8 г, 96%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,66 мин; m/z составляет 241,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,66 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 241,8.
Стадия 5: 6-йод-4-метил-2-фенил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору 4-метил-2-фенил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (1,6 г, 6,6 ммоль) в безводном дихлорметанe (20 мл) добавляли N1,N1,N3,N3-тетраметилпропан-1,3-диамина (10,4 г, 79,6 ммоль) с последующим добавлением йодтриметилсилана (15,9 г, 79,6 ммоль) при -15°C. Полученный в результате раствор перемешивали 2 ч при -15°C и добавляли йод (10 г, 39,80 ммоль) одной порцией. После перемешивания в течение 2 ч при -15°C реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора бисульфита натрия (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-йод-4-метил-2-фенил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (1,3 г, 55,0%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 1.6 Гц, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,71 мин; m/z составляет 367,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,71 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 367,8.
Стадия 6: 6-амино-4-метил-2-фенил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
Раствор 6-йод-4-метил-2-фенил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (550 мг, 1,5 ммоль) и гидроксида аммония (2 мл, 2,25 ммоль, 36%) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 3% метанола в дихлорметане) с получением 6-амино-4-метил-2-фенил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (200 мг, 52%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 2.0 Гц, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H),3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 1H).
Стадия 7: 1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 6-амино-4-метил-2-фенил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (30 мг, 0,12 ммоль), 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (24 мг, 0,12 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (24 мг, 0,18 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (34 мг, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (30 мг, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 33% до 63% ацетонитрила, 0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (16 мг, 31%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 7.2 Гц, 2 H), 7.45 - 7.35 (m, 8 H), 6.71 (s, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 4.67 - 4.32 (m, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 2.97 - 2.88 (m, 1 H), 2.38 - 2.29 (m, 1 H). ЖХМС RT составляет 0,71 мин; m/z составляет 442,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,71 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,0.
Пример 209
Wх способ SSSS
5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 6-амино-4-метил-2-фенил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (30 мг, 0,12 ммоль), 5-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (24 мг, 0,12 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (24 мг, 0,18 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (34 мг, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (45 мг, 0,35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 27% до 57% ацетонитрила, 0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (4 мг, 7,3%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 6.8 Гц, 2 H), 7.45 - 7.30 (m, 8 H), 6.71 (s, 1 H), 4.64 - 4.34 (m, 3 H), 4.17 (s, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 2.93 - 2.87 (m, 1 H), 2.33 - 2.31 (m, 1 H). ЖХМС RT составляет 0,69 мин; m/z составляет 442,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,69 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,0.
Пример 210
Wx способ Н
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Стадия 1: 2-(2,2,2-трифторэтил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол
К перемешанной смеси 3,3,3-трифторпропаналя (5,0 г, 44,6 ммоль) и 3-бутен-1-ола (4,8 г, 66,9 ммоль) добавляли 20% раствор серной кислоты (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч. После охлаждения смесь доводили до pH равного 9 медленным добавлением NaHCO3. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-(2,2,2-трифторэтил)тетрагидро-2H-пиран-4-ола (1,7 г, 20%) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 2-(2,2,2-трифторэтил)дигидро-2H-пиран-4(3H)-он
К суспензии 2-(2,2,2-трифторэтил)тетрагидро-2H-пиран-4-ола (200 мг, 1,1 ммоль) и молекулярных сит (4Å) в дихлорметане (10 мл) добавляли порциями пиридиния хлорхромат (281 мг, 1,3 ммоль) в течение 5 мин. Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч. а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 10 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-(2,2,2-трифторэтил)дигидро-2H-пиран-4(3H)-она в виде бесцветного масла (136 мг, 64%) в виде коричневого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: этил-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,4,5,7-тетрагидропирано [3,4-c]пиразол-3-карбоксилат
К перемешанному раствору 2-(2,2,2-трифторэтил)дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (100 мг, 0,55 ммоль) в диметилсульфоксиде (6 мл) добавляли пирролидин (6 мг, 0,08 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 15 мин, затем добавляли этил-2-диазоацетат (125 мг, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 15 ч, а затем наливали в воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 10 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,4,5,7-тетрагидропирано [3,4-c]пиразол-3-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества (50 мг, 31%): ЖХМС RT составляет 0,796 мин; m/z составляет 278,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,796 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 278,9.
Стадия 4: 5-(2,2,2-трифторэтил)-1,4,5,7-тетрагидро пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота
Смесь этил-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (50 мг, 0,18 ммоль) и гидроксида калия (20 мг, 0,36 ммоль) в смеси этанола (8 мл) и воды (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении, и остаток доводили до pH равного 2 добавлением соляной кислоты (2,0 M). Растворитель удаляли, и остаток растворяли в метаноле (10 мл). Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением 5-(2,2,2-трифторэтил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (40 мг, 88%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,787 мин; m/z составляет 251,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,787 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 251,1.
Стадия 5: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Смесь N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (43 мг, 0,24 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (32 мг, 0,24 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (31 мг, 0,16 ммоль) и 5-(2,2,2-трифторэтил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 46-76%/0,05% NH4OH в воде) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (6.2 мг, 9%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 4.84 (m, 2H), 4.71 - 4.54 (m, 1H), 4.43 - 4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.40 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.31 (s. 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.67 - 2.63 (m. 2H), 2.61 - 2.50 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,063 мин; m/z составляет 425,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,063 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 425,2.
Пример 211
Wх способ M
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4',7'-дигидро-1'H-спиро[циклобутан-1,5'-пирано[3,4-c]пиразол]-3'-карбоксамид
Стадия 1: 5-оксаспиро[3.5]нонан-8-илметансульфонат
К смеси циклобутанона (6,0 г, 85,6 ммоль) и 3-бутен-1-ола (6,2 г, 85,6 ммоль) добавляли метансульфоновую кислоту (17,3 г, 179,8 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч, а затем доводили до pH равного 9 добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном (4 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 10-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5-оксаспиро[3.5]нонан-8-илметансульфоната (17,4 г, 92%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.87 - 4.80 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 4H), 1.82 - 1.65 (m, 4H).
Стадия 2: 5-оксаспиро[3.5]нонан-8-ол
К раствору 5-оксаспиро[3.5]нонан-8-илметансульфоната (22,0 г, 100 ммоль) в тетрагидрофуране (180 мл) добавляли метилмагния бромид (3,0 M, 50 мл, 150 ммоль) при 0°C. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 20 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (5 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 20 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5-оксаспиро[3.5]нонан-8-ола (12,9 г, 90%) в виде бесцветного масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 4H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.52 - 1.35 (m, 2H).
Стадия 3: 5-оксаспиро[3.5]нонан-8-ол
К раствору 5-оксаспиро[3.5]нонан-8-ола (12,9 г, 90,5 ммоль) в дихлорметане (240 мл) добавляли порциями пиридиния хлорхромат (23,4 г, 108,6 ммоль) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°C, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5-оксаспиро[3.5]нонан-8-она (11,5 г, 91%) в виде бесцветного масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.87 - 3.84 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H).
Стадия 4: этил-4',7'-дигидро-1'H-спиро[циклобутан-1,5'-пирано[3,4-c]пиразол]-3'-карбоксилат
К перемешанному раствору 5-оксаспиро[3.5]нонан-8-она (4,9 г, 35,1 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) добавляли пирролидин (120 мг, 1,8 ммоль) с последующим добавлением этилдиазоацетата (2,0 г, 17,5 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч, а затем наливали в воду (60 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-4',7'-дигидро-1'H-спиро[циклобутан-1,5'-пирано[3,4-c]пиразол]-3'-карбоксилата (0,80 г, 19%) в виде коричневого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.79 (s, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.43 - 1.40 (m, 3H).
Стадия 5: 4',7'-дигидро-1'H-спиро[циклобутан-1,5'-пирано[3,4-c]пиразол]-3'-карбоновая кислота
Смесь этил-4',7'-дигидро-1'H-спиро[циклобутанe-1,5'-пирано[3,4-c]пиразол]-3'-карбоксилата (50 мг, 0,21 ммоль) и гидрата гидроксида лития (76 мг, 3,2 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (4 мл) и воды (1 мл) перемешивали в течение 20 ч при 25°C. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный слой доводили до pH равного 3 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 4',7'-дигидро-1'H-спиро[циклобутан-1,5'-пирано[3,4-c]пиразол]-3'-карбоновой кислоты (49 мг, 100%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,539 мин; m/z составляет 208,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,539 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 208,8.
Стадия 6: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4',7'-дигидро-1'H-спиро[циклобутан-1,5'-пирано[3,4-c]пиразол]-3'-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (30 мг, 0,16 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (31 мг, 0,23 ммоль), 4',7'-дигидро-1'H-спиро[циклобутан-1,5'-пирано[3,4-c]пиразол]-3'-карбоновой кислоты (49 мг, 0,23 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (44 мг, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4',7'-дигидро-1'H-спиро[циклобутан-1,5'-пирано[3,4-c]пиразол]-3'-карбоксамида (16,9 мг, 27%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 1,021 мин; m/z составляет 383,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,021 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 383,2.
Пример 212
Wх способ DDDDDD
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Смесь 5-метил-5-фенил-4,7-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (42 мг, 0,16 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (31 мг, 0,16 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (44 мг, 0,33 ммоль) с последующим добавлением N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (62 мг, 0,33 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 48-78 с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в воде) с получением 5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (25 мг, 36%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.42 - 7.23 (m, 9H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.61 - 4.59 (m, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 2H), 3.53- 3.48 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 1.51 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 3,37 мин; m/z составляет 433,4 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 7,0 мин) время удерживания 3,37 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 433,4.
Пример 213
Wх способ JJ
(S)-1-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-изопропилпиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилат
К раствору метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (300 мг, 1,69 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (702 мг, 5,08 ммоль) и 2-йодпропан (576 мг, 3,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 12-42/0,05% аммиака в воде) с получением:
метил-1-изопропилпиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (150 мг, 40,4%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 2H), 5.27 - 5.16 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.4 Гц, 6H).
метил-2-изопропилпиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (70 мг, 19%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.22 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Гц, 6H).
Стадия 2: 1-изопропилпиразоло[4,3-с]пиридин-6-карбоновая кислота
Смесь метил-1-изопропилпиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (50 мг, 0,23 ммоль) и гидрата гидроксида лития (27 мг, 1,14 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный остаток доводили до pH равного 5 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 1-изопропилпиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (40 мг, 85%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: (S)-1-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь 1-изопропилпиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (40 мг, 0,19 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (41 мг, 0,21 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (32 мг, 0,23 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (45 мг, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 36-66%/0,05% аммиак в воде) с получением (S)-1-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамида (32,7 мг, 43%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.17 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1 H), 7.37 - 7.24 (m, 3 H), 5.23 - 5.11 (m, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.89 - 4.49 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 6H). ЖХМС RT составляет 0,834 мин; m/z составляет 380, 0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,834 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,0.
Пример 214 пропущен.
Пример 215
Wx способ ММММММ
1-бензил-N-(1,9-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-4-(4-метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил)бутаноат
Смесь 5-метил-4-нитро-1H-имидазола (58,0 г, 456,0 ммоль), этил-4-бромбутирата (107,0 г, 548,0 ммоль) и карбоната калия (75,7 г, 548,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (250 мл) нагревали до 120°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 300 мл). Объединенные органические вещества промывали раствором хлорида натрия (2 × 50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 30 % этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-4-(4-метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил)бутаноата (33,6 г, 30%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: этил-4-(5-амино-4-метил-1H-имидазол-1-ил)бутаноат
Смесь этил-4-(4-метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил)бутаноата (33,6 г, 139,0 ммоль) и 10% палладия на углероде (11,9 мг, 11,2 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 л) подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) при 25°C в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением этил-4-(5-амино-4-метил-1H-имидазол-1-ил)бутаноата (33,4 g, 79%) в виде черного масла: ЖХМС RT составляет 1,366 мин; m/z составляет 212,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,366 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 212,2.
Стадия 3: 9-метил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
Смесь этил-4-(5-амино-4-метил-1H-имидазол-1-ил)бутаноата (30,0 г, 142,0 ммоль) и этилата натрия (48,3 г, 710,0 ммоль) в этаноле (200 мл) перемешивали при 25°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 9-метил-4,5-дигидро-1H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3(3H)-она (8,0 г, 34%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 1,9-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
К раствору 9-метил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (2,0 г, 12,1 ммоль) и карбоната цезия (3,9 г, 12,1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли метилйодид (1,72 г, 12,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 1,9-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (1,0 г, 46%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: 3-йод-1,9-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
К раствору 1,9-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (100 мг, 0,56 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамин (872 мг, 6,7 ммоль) и йодтриметилсилан (1,3 г, 6,7 ммоль) при -15°C. Смесь перемешивали при -15°C в течение 1,5 ч, затем добавляли йод (849 мг, 3,35 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 3-йод-1,9-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (120 мг, 71%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,44 мин; m/z составляет 306,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,44 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 306,0.
Стадия 6: 3-азидо-1,9-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
К раствору 3-йод-1,9-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a] [1,3]диазепин-2(3H)-она (120 мг, 0,39 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли азид натрия (35 мг, 0,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч и разбавляли ледяной водой (5 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 3-азидо-1,9-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (80 мг, 92%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,29 мин; m/z составляет 221,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,29 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 221,1.
Стадия 7: 3-амино-1,9-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
Смесь 3-азидо-1,9-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (80 мг, 0,36 ммоль) и 10% палладия на углероде (386 мг, 0,36 ммоль) в метаноле (20 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-амино-1,9-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (60 мг, 85%) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 8: 1-бензил-N-(1,9-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (20 мг, 0,1 ммоль), 3-амино-1,9-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (19 мг, 0,1 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (24 мг, 0,12 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (18 мг, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 30°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 10-40/0,05% аммиака в воде) с получением 1-бензил-N-(1,9-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (7,2 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 5H), 5.47 (s, 2H), 4.87 - 4.54 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,91 мин; m/z составляет 380,3 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,91 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,3.
Пример 216
Wх способ TTTT
1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
Смесь 6-амино-4-метил-2-фенил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (30 мг, 0,12 ммоль), 1-бензилтриазол-4-карбоновой кислоты (24 мг, 0,12 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (24 мг, 0,18 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (34 мг, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (45 мг, 0,35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 35% до 65% ацетонитрила, 0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (8 мг, 16%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.95 - 7.92 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 7.2, 2 H), 7.44 - 7.28 (m, 8 H), 6.41 (s, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 4.81 - 4.76 (m, 1 H), 4.55 - 4.49 (m, 1 H), 4.25 - 4.20 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.16 - 3.09 (m, 1 H), 2.16 - 2.08 (m, 1 H). ЖХМС RT составляет 0,72 мин; m/z составляет 442,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,72 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,0.
Пример 217
Wх способ CC
(S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Стадия 1: 2-хлор-7,7-диметил-5H-фуро[3,4-d]пиримидин
Смесь 2,4-дихлор-7,7-диметил-5H-фуро[3,4-d]пиримидина (500 мг, 2,28 ммоль) и цинка (448 мг, 6,85 ммоль) в воде (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 15 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3 × 15 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-7,7-диметил-5H-фуро[3,4-d]пиримидина (150 мг, 36%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,54 мин; m/z составляет 185,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 1,5 мин) время удерживания 1,54 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 185,1.
Стадия 2: 7,7-диметил-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрил
К смеси 2-хлор-7,7-диметил-5H-фуро[3,4-d]пиримидина (150 мг, 0,81 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (18 мг, 0,16 ммоль) добавляли цианид натрия (40 мг, 0,81 ммоль) в смеси диметилсульфоксида (8 мл) и воды (8 мл) и перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (30 мл) и промывали водой (3 × 30 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 7,7-диметил-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила (80 мг, 56%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,54 мин; m/z составляет 175,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,54 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 175,9.
Стадия 3: метил-7,7-диметил-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилат
К раствору 7,7-диметил-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрил (80 мг, 0,46 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли ацетилхлорид (72 мг, 0,91 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетата в петролейном эфире, Rf составляет 0,4) с получением метил-7,7-диметил-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилата (12 мг, 13%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,65 мин; m/z составляет 209,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 0,65 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 209,1.
Стадия 4: (S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
К раствору метил-7,7-диметил-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилата (12 мг, 0,06 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (12 мг, 0,06 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли триметилалюминий (2,0 M, 0,17 мл, 0,35 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 27-70%/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида (4 мг, 19%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.54 (s, 6H). ЖХМС RT составляет 1,53 мин; m/z составляет 369,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,53 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 369,1.
Пример 218
Wх способ P
(S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил) -5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Стадия 1: 2-хлор-7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин
Смесь 2,4-дихлор-7,7-диметил-5H-тиено[3,4-d]пиримидина (1,0 г, 4,3 ммоль) и цинка (0,8 г, 12,8 ммоль) в воде (20 мл) нагревали при 100°C в течение 12 ч. После охлаждения смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин (400 мг, 47%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8.60 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.69 (s, 6H).
Стадия 2: 7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрил
К раствору 2-хлор-7,7-диметил-5H-тиено[3,4-d]пиримидина (250 мг, 1,25 ммоль) в смеси диметилсульфоксида (10 мл) и воды (10 мл) добавляли цианид натрия (122 мг, 2,49 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (28 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 12 ч, а затем разбавляли этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали водой (3 × 50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила (150 мг, 63%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: метил-7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилат
К раствору 7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила (40 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли ацетилхлорид (140 мг, 1,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилата (38 мг, 95%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,5 мин; m/z составляет 224,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,600 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 224,9.
Стадия 4: (S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
К раствору метил-7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилата (38 мг, 0,17 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (36 мг, 0,19 ммоль) и триметилалюминий (2,0 M, 0,5 мл, 1,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 12 ч, а затем концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-70%/0,05% МК в воде) с получением (S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида (2,1 мг, 3%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.71 (s, 6H). ЖХМС RT составляет 1,065 мин; m/z составляет 385,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,065 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 385,2.
Пример 219
Wx способ QQ
(S)-1-(2,3-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-[(2,3-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (37 мг, 0,15 ммоль), (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,10 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (21 мг, 0,15 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (30 мг, 0.15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (15,5 мг, 36%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 1,143 мин; m/z составляет 416,3 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,143 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,3.
Пример 220
Wх способ RR
(S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (37 мг, 0,15 ммоль), (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,10 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (21 мг, 0,15 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (30 мг, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 23-53%/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (18,1 мг, 41%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 1,158 мин; m/z составляет 416,3 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,158 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,3.
Пример 221
Wх способ WW
(S)-1-(2,4-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4- триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-[(2,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (30 мг, 0.12 ммоль), (6R)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H- пиразоло[1,5-a] [1,3] диазепин-5-она (20 мг, 0,10 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (21 мг, 0,15 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (28 мг, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 20-50%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением (S)-1-(2,4-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (32 мг, 74%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.59 (s, 1 H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.25 - 2.24 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,760 мин; m/z составляет 416,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,760 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,1.
Пример 222
Wx способ хх
(S)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-[(4-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (27 мг, 0,12 ммоль), (6R)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H- пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,10 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (21 мг, 0,15 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (28 мг, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 20-50%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением (S)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (31,4 мг, 80%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 3,87 мин; m/z составляет 424,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,745 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,0.
Пример 223
Wх способ AAAA
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К смеси метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (10,0 г, 78,7 ммоль) и карбоната калия (21,8 г, 157,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляли по каплям 3,4-дифторбензилхлорид (19,6 г, 94,4 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 150 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (6,7 г, 34%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии в том же виде.
Стадия 2: 1-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (2,0 г, 7,9 ммоль) и гидроксида калия (886 мг, 15,8 ммоль) в смеси этанола (40 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и ОСТАТОК растворяли в воде (20 мл). Водный раствор доводили до pH равного 4 добавлением раствора соляной кислоты (1,0 М). Твердый продукт собирали фильтрованием, промывали водой (3 × 25 мл) и высушивали в вакууме с получением 1-[(3, 4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (1,6 г, 85%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (s, 1 H), 7.36 - 7.21 (m, 3H), 5.47 (s, 2 H).
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (26 мг, 0,11 ммоль), (6S)-6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a] [1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,09 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (18 мг, 0,14 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (24 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47/0,05% HCl в воде) с получением (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (26 мг, 65%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 2.40 - 2.38 (m, 1H), 1.12 - 1.11 (m, 2H), 0.90 - 0.88 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,02 мин; m/z составляет 442,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,02 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,2.
Пример 224
Wх способ EEEE
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-[(2,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (26 мг, 0,11 ммоль), (6S)-6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,09 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (24 мг, 0,14 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (18 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (27-57% ацетонитрил в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (27,9 мг, 70%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,79 мин; m/z составляет 442,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,79 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,1.
Пример 225
Wх способ GGGG
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-[(4-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (24 мг, 0,11 ммоль), (6S)-6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,09 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (18 мг, 0,14 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (24 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (27-57% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (29,9 мг, 78%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 0.92 - 0.90 (m, 2H), 0.72 - 0.70 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,78 мин; m/z составляет 424,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,78 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,1.
Пример 226
Wх способ NNNNNN
5-бензил-N-(1,9-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 5-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (20 мг, 0,10 ммоль), 3-амино-1,9-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (20 мг, 0,10 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (24 мг, 0,12 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (17 мг, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 10-40/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 5-бензил-N-(1,9-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (2,4 мг, 6%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.55 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 4.57 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,84 мин; m/z составляет 380,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,84 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,2.
Пример 227
Wх способ OOOOOO
1-бензил-N-(1,9-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
Смесь 5-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (21 мг, 0,10 ммоль), 3-амино-1,9-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (20 мг, 0,10 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (24 мг, 0,12 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (17 мг, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 15-45/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-бензил-N-(1,9-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (7 мг, 18%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.55 (s, 1H),7.40 - 7.33 (m, 5H), 5.64 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,94 мин; m/z составляет 380,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,94 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,1.
Пример 228
Wх способ KK
(S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-5-изопропенил-1H-индазол-3-карбоксилат
Смесь метил-5-бром-1H-индазол-3-карбоксилата (400 мг, 1,56 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (114 мг, 0,16 ммоль), карбоната цезия (1000 мг, 3,14 ммоль) и изопропенилтрифторбората калия (348 мг, 2,36 ммоль) в смеси диоксана (5 мл) и воды (1 мл) нагревали при 120°C в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-5-изопропенил-1H-индазол-3-карбоксилата (175 мг, 52%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 3,173 мин; m/z составляет 216,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 7 мин) время удерживания 3,173 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 216,9.
Стадия 2: метил-5-изопропил-1H-индазол-3-карбоксилат
Смесь метил-5-изопропенил-1H-индазол-3-карбоксилата (70 мг, 0,32 ммоль) и 10% палладия на углероде (35 мг, 0,32 ммоль) в метаноле (5 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-5-изопропил-1H-индазол-3-карбоксилата (64 мг, 91%) в виде бледно-желтого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 3,307 мин; m/z составляет 219,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 7 мин) время удерживания 3,307 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 219,0.
Стадия 3: 5-изопропил-1H-индазол-3-карбоновая кислота
Смесь 5-изопропил-1H-индазол-3-карбоксилата (64 мг, 0,29 ммоль) и гидрата гидроксида лития (35 мг, 1,47 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный остаток доводили до pH равного 5 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Твердое вещество удаляли фильтрованием, и водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением 5-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (40 мг, 67%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,711 мин; m/z составляет 205,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,04% муравьиной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,711 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 205,1.
Стадия 4:
(S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (41 мг, 0,22 ммоль), 5-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,20 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (45 мг, 0,24 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (32 мг, 0,24 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 46-76%/0,05% аммиака в воде) с получением (S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида (31,5 мг, 41,5% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.65 (br.s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.40 - 7.23 (m, 4H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Гц, 6H). ЖХМС RT составляет 1,173 мин; m/z составляет 379,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 7 мин) время удерживания 1,173 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 379,1.
Пример 229
Wх способ Z
1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Стадия 1: 6-хлор-1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)фуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-он
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (13,5 г, 95,6 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 M, 50,0 мл, 125,0 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и добавляли 6-хлорникотиновую кислоту (5,0 г, 31,7 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Перемешивание при -78°C продолжали в течение 2 ч, затем добавляли 4,4,4-трифторбутан-2-он (4,0 г, 31,7 ммоль). После добавления реакционную смесь подогревали до 25°C в течение 16 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (50 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 80 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлор-1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)фуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-она (4,0 г, 47%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 1.77 (s, 3H).
Стадия 2: 6-хлор-1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-ол
К раствору 6-хлор-1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)фуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-она (3,5 г, 13,2 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли по каплям диизобутилалюмогидрид (1,0 M, 26,4 мл, 26,4 ммоль) при -70°C. После добавления перемешивание при -70°C продолжали в течение 2 ч, и реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную в результате смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлор-1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c] пиридин-3-ола (3,5 г, 99%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 6-хлор-1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин
К раствору 6-хлор-1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c] пиридин-3-ола (3,4 г, 12,7 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (7,2 г, 63,5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C и добавляли триэтилсилан (7,4 г, 63,5 ммоль). После добавления смесь оставляли для подогрева до 25°C в течение 3 ч, а затем гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлор-1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро [3,4-c]пиридина (3,0 г, 94%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: метил-1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро [3,4-c]пиридин-6-карбоксилат
Раствор 6-хлор-1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c] пиридина (3,0 г, 11,9 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (872 мг, 1,19 ммоль) и триэтиламина (6,0 г, 59,6 ммоль) в метаноле (80 мл) нагревали до 80°C в течение 4 ч в атмосфере оксида углерода (40 psi (275,7903 кПа)). Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата (2,5 г, 76%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: 1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро [3,4-c]пиридин-6-карбоновая кислота
Смесь метил-1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата (2,5 г, 9,1 ммоль) и гидрата гидроксида лития (1,9 г, 45,4 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (15 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный остаток доводили до pH равного 5 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (2,3 г, 91%) в виде желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6: 1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь 1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (49 мг, 0,19 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (25 мг, 0,19 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (30 мг, 0,16 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (36 мг, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 43-73% с добавлением 0,05% HCl в воде) с получением 1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (45,7 мг, 67%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 1.57 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,878 мин; m/z составляет 436,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,878 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 436,1.
Пример 230
Wx способ U
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-c]пиримидин-1-карбоксамид
Стадия 1: этил-2-((дифенилметилен)амино)-2-(6-(трифторметил) пиримидин-4-ил)ацетат
К раствору 2-((дифенилметилен)амино)ацетата (3,0 г, 11,2 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли по каплям трет-бутилат калия (1,0 M, 12,3 мл, 12,3 ммоль) при -78°C. После перемешивания в течение 30 мин при -78°C добавляли 4-хлор-6-трифторметилпиримидин (3,1 г, 16,8 ммоль), и полученную в результате смесь оставляли для подогрева до 0°C перемешивали еще в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 35 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-2-((дифенилметилен)амино)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)ацетата (3,5 г, 23%) в виде красного масла: ЖХМС RT составляет 1,001 мин; m/z составляет 414,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 1,001 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 414,0.
Стадия 2: этил-2-амино-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)ацетата гидрохлорид
Смесь этил-2-((дифенилметилен)амино)-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)ацетата (3,5 г, 2,5 ммоль) и соляной кислоты (36%, 514 мг, 5,08 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Раствор разбавляли водой (20 мл) и промывали дихлорметаном (2 × 25 мл). Водную фазу концентрировали до сухого состояния с получением неочищенного этил-2-амино-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)ацетата гидрохлорида (600 мг, 95%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,244 мин; m/z составляет 249,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,244 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 249,8.
Стадия 3: этил-7-(трифторметил)имидазо[1,5-c]пиримидин-1-карбоксилат
Муравьиную кислоту (98%, 2 мл) добавляли по каплям к уксусному ангидриду (4,0 мл) при 0°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч при 0°C, а затем добавляли к раствору этил-2-амино-2-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)ацетата гидрохлорида (600 мг, 2,41 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°C. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 6 ч, а затем разбавляли водой (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-7-(трифторметил)имидазо[1,5-c]пиримидин- 1-карбоксилата (600 мг, 96%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Гц, 3H).
Стадия 4: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-c]пиримидин-1-карбоксамид
К смеси (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (50 мг, 0.26 ммоль) и этил-7-(трифторметил)имидазо[1,5-c]пиримидин-1-карбоксилата (60,67 мг, 0.23 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триметилалюминий (2,0 M, 0,78 мл, 1,56 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 15 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора виннокислого калия-натрия (10 мл). Раствор перемешивали при 25°C в течение 1 ч, а затем экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (32-62% ацетонитрил в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-c]пиримидин-1-карбоксамида (31 мг, 27%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 3.33 (s, 3H): ЖХМС RT составляет 0,845 мин; m/z составляет 406,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,845 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,0.
Пример 231
Wх способ DD
1-(метоксиметил)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Стадия 1: 6-хлор-1-(метоксиметил)-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-3-он
К перемешанному раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (4,1 г, 29,0 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 M, 15 мл, 37,5 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 40 мин, а затем добавляли 6-хлорникотиновую кислоту (1,5 г, 9,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при -78°C еще в течение 2 ч, а затем добавляли по каплям метоксиацетон (839 мг, 9,52 ммоль). После добавления реакционную смесь подогревали до 25°C и перемешивали в течение 16 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл), раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 0-50% этилацетат/петролейный эфир) с получением 6-хлор-1-(метоксиметил)-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-3-она (1,5 г, 69%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 6-хлор-1-(метоксиметил)-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-3-ол
К раствору 6-хлор-1-(метоксиметил)-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-3-он (1,5 г, 6,6 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли по каплям диизобутилалюмогидрид (1,0 M, 13,0 мл, 26,4 ммоль) при -70°C. После добавления перемешивание при -70°C продолжали в течение 2 ч, и реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную в результате смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-хлор-1-(метоксиметил)-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-3-ола (1,5 г, 99%) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 6-хлор-1-(метоксиметил)-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин
К раствору 6-хлор-1-(метоксиметил)-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-3-ола (280 мг, 1,22 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (695 мг, 6,10 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C и добавляли триэтилсилан (425 мг, 3,66 ммоль). После добавления смесь оставляли для подогрева до 25°C в течение 3 ч, а затем гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 0-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлор-1-(метоксиметил)-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридина (200 мг, 77%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,45 мин; m/z составляет 214,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,45 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 214,1.
Стадия 4: метил-1-(метоксиметил)-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилат
Раствор 6-хлор-1-(метоксиметил)-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридина (200 мг, 0,94 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (68 мг, 0,09 ммоль) и триэтиламина (947 мг, 9,36 ммоль) в метаноле (10 мл) нагревали при 80°C в течение 12 ч в атмосфере оксида углерода (25 psi (275,7903 кПа)). Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 0-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-(метоксиметил)-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата (160 мг, 72%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,52 мин; m/z составляет 238,0 (M+H)+.
ЖХМС (5-95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,52 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 238,0.
Стадия 5: 1-(метоксиметил)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
К раствору метил-1-(метоксиметил)-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата (20 мг, 0,08 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (18 мг, 0,09 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли триметилалюминий (2,0 M, 0,25 мл, 0,51 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-(метоксиметил)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (2 мг, 7%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.65 (m, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 1,73 мин; m/z составляет 398,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,73/мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,1.
Пример 232
Wх способ Q
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-6'-карбоксамид
Стадия 1: 6'-хлор-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-3'-он
К перемешанному раствору диизопропиламида лития (2,0 M, 12,7 мл, 25,4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли раствор 6-хлорникотиновой кислоты (1,0 г, 6,35 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°C. После добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч, а затем добавляли раствор 3-оксотетрагидрофурана (5,5 г, 63,5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь подогревали до 25°C и перемешивали в течение 12 ч, после чего гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 0-40% метанол в дихлорметане) с получением 6'-хлор-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-3'-она (0,6 г, 41,8%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.70 - 2.38 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,995 мин; m/z составляет 226 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 0,995 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 226.
Стадия 2: 6'-хлор-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-3'-ол
К раствору 6'-хлор-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-3'-она (550 мг, 2,44 ммоль) в толуоле (65 мл) добавляли по каплям диизобутилалюмогидрид (1,0 M, 7,3 мл, 7,3 ммоль) при -70°C. После добавления смесь перемешивали при -60°C в течение 4 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (70 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали водным раствором NaOH (2%, 2 × 50 мл) и водой (20 мл). Объединенные органические слои доводили до pH равного 4 добавлением раствора соляной кислоты (2,0 M) и экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6'-хлор-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-3'-ола (450 мг, 81%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,521 мин; m/z составляет 228,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 0,521 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 228,1.
Стадия 3: 6'-хлор-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин
Смесь 6'-хлор-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-3'-ола (450 мг, 2,0 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1,1 г, 9,9 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 0,5 ч при 0°C, а затем добавляли триэтилсилан (689 мг, 5,9 ммоль). Полученную в результате смесь подогревали до 25°C и перемешивали в течение 50 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 40% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6'-хлор-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридина (140 мг, 33%) в виде бесцветного масла: ЖХМС RT составляет 1,119 мин; m/z составляет 212,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,119 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 212,1.
Стадия 4: метил-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-6'-карбоксилат
Смесь 6'-хлор-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридина (140 мг, 0,66 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (48 мг, 0,07 ммоль) и триэтиламина (669 мг, 6,6 ммоль) в метаноле (15 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 ч в атмосфере оксида углерода (50 psi (344,738 кПа)). Смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 70% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-6'-карбоксилата (40 мг, 25%) в виде коричневого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: 4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-6'-карбоновая кислота
Смесь 4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-6'-карбоксилата (40 мг, 0,17 ммоль) и гидроксида калия (28 мг, 0,51 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (2 мл) перемешивали в течение 1 ч при 25°C. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный слой доводили до pH равного 3 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-6'-карбоновой кислоты (11 мг, 30%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-6'-карбоксамид
Смесь 4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-6'-карбоновой кислоты (11 мг, 0,05 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (11 мг, 0,08 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (15,0 мг, 0,08 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (10 мг, 0,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47/0,225% МК в воде) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-6'-карбоксамида (14 мг, 70,8%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.00 - 5.05 (m, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.99 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,796 мин; m/z составляет 396 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,796 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 396.
Пример 233
Wх способ QQQQQQ
(1R)-1-этил-1-метил-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Стадия 1: этил-4-(2-нитроимидазол-1-ил)бутаноат
Смесь 2-нитроимидазола (10,0 г, 88,4 ммоль), этил-4-бромбутирата (17,2 г, 88,4 ммоль) и карбоната калия (22,4 г, 176,9 моль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревали до 120°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-4-(2-нитроимидазол-1-ил)бутаноата (9,0 г, 45%) в виде бесцветного масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 10.4 Гц, 2 H), 4.48 (t, J = 7.2 Гц, 2 H), 4.16 - 4.08 (m, 3 H), 2.35 (t, J = 7.2 Гц, 2 H), 2.20 - 2.15 (m, 2 H), 1.28 - 1.20 (m, 4 H).
Стадия 2: этил-4-(2-амино-1H-имидазол-1-ил)бутаноат
Смесь этил-4-(2-нитроимидазол-1-ил)бутаноата (7,0 г, 30,8 ммоль) и 10% палладия на углероде (32,8 г, 30,8 ммоль) в 1,4-диоксане (300 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) при 25°C в течение 12 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением этил-4-(2-амино-1H-имидазол-1-ил)бутаноата (5,0 г, 81%) в виде коричневого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-он
К раствору этил-4-(2-амино-1H-имидазол-1-ил)бутаноата (4,5 г, 22,8 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли этилат натрия (7,7 г, 114,1 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-она (2,0 г, 58%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.12 (br. s., 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.01 (t, J = 6.8 Гц, 2 H), 2.29 - 2.21 (m, 2 H), 2.19 - 2.06 (m, 2 H).
Стадия 4: 9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-он
К раствору 6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-она (1,8 г, 11,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли карбонат цезия (3,9 г, 11,9 ммоль) и йодметан (1,7 г, 11,9 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-она (1,5 г, 76%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.04 (d, J = 1.6 Гц, 1 H), 6.79 (d, J = 1.2 Гц, 1 H), 3.99 (t, J = 6.8 Гц, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 2.23 - 2.13 (m, 4 H).
Стадия 5: 7-азидо-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-он
К смеси 9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-она (1,2 г, 7,3 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли по каплям диизопропиламид лития (2,0 M, 10,9 мл, 21,7 ммоль) при -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 30 мин добавляли пара-толуолсульфонилазид (4,3 г, 21,8 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). После добавления смесь перемешивали при - 78°C в течение 2 ч, затем оставляли для подогрева до 25°C еще на 15 ч. Реакционную смесь гасили добавлением уксусной кислоты (0,4 мл) и перемешивали в течение 3 ч при 25°C. Затем смесь доводили до pH равного 8 добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия. Смесь концентрировали до сухого состояния, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 7-азидо-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-она (800 мг, 53%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6: 7-амино-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-он
Смесь 7-азидо-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-она (800 мг, 3,8 ммоль) и 10% палладия на углероде (50 мг, 0,05 ммоль) в метаноле (10 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) при 25°C в течение 15 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 7-амино-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-она (300 мг, 43%) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7: (1R)-1-этил-1-метил-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь (1R)-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (23 мг, 0,11 ммоль), 7-амино-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-она (20 мг, 0,11 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (26 мг, 0,13 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3] триазол-1-ола (18 мг, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 20-50/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением (1R)-1-этил-1-метил-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (4 мг, 9,9%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 - 6.99 (m, 1H), 5.21 - 5.13 (m, 2H), 4.58 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.12 - 4.10 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m,, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.80 - 0.76 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 1,81 мин; m/z составляет 370,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,81 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 370,1.
Пример 234
Wх способ WWWW
1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: N-(3-бром-1H-пиразол-5-ил)формамид
Смесь 3-бром-1H-пиразол-5-амина (16,0 г, 98,8 ммоль) и муравьиной кислоты (50 мл, 98,8 ммоль) перемешивали при 110°C в герметично закрытом сосуде в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток промывали водой (50 мл) с получением N-(3-бром-1H-пиразол-5-ил)формамида (15,0 г, 80%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 3-бром-N-метил-1H-пиразол-5-амин
К раствору N-(3-бром-1H-пиразол-5-ил)формамида (15,0 г, 79,0 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли боран (1,0 M, 315,8 мл, 315,8 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, а затем гасили добавлением метанола (30 мл) и соляной кислоты (10%, 5 мл). Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин и доводили до pH равного 8 добавлением водного раствора гидроксида натрия (10%). Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате (100 мл), промывали водой (2 × 50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-бром-N-метил-1H-пиразол-5-амина (13,0 г, 94%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: N-(3-бром-1H-пиразол-5-ил)-4-хлор-N-метилбутанамид
Смесь 3-бром-N-метил-1H-пиразол-5-амина (13,5 г, 76,7 ммоль) и 4-хлорбутаноилхлорида (33,5 мл, 300 ммоль) перемешивали при 60°C в течение 3 ч. После охлаждения к смеси осторожно добавляли метанол (50 мл), и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением N-(3-бром-1H-пиразол-5-ил)-4-хлор-N-метилбутанамида (17,0 г, 79%) в виде бесцветного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: 2-бром-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К смеси N-(3-бром-1H-пиразол-5-ил)-4-хлор-N-метилбутанамида (17,0 г, 60,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли карбонат цезия (39,5 г, 121,2 ммоль) и перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли этилацетатом (200 мл). Смесь промывали водой (2 × 100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-бром-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (12,0 г, 76%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6.05 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.4 Гц, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 4H).
Стадия 5: 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3] диазепин-5(6H)-он
Смесь пинаколового эфира 2-бром-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (500 мг, 2,1 ммоль), 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты (646 мг, 3,1 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (150 мг, 0,2 ммоль) и карбоната калия (566 мг, 4,1 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (20 мл) и воды (4 мл) нагревали до 110°C в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетата в петролейном эфире, Rf составляет 0,3) с получением 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (400 мг, 79%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,14 мин; m/z составляет 248,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,14 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 248,1.
Стадия 6: 4-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3] диазепин-5(6H)-он
Смесь 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a][1,3] диазепин-5(6H)-он (650 мг, 2.6 ммоль) и 10% палладия на углероде (2,8 г, 2,6 ммоль) в метаноле (20 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) при 25°C в течение 12 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3] диазепин-5(6H)-она (510 мг, 78%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,574 мин; m/z составляет 250,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,574 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 250,1.
Стадия 7: 6-йод-4-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3] диазепин-5(6H)-он
К раствору 4-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (510 мг, 2,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамин (1,4 г, 12,3 ммоль) с последующим добавлением йодтриметилсилана (2,5 г, 12,3 ммоль) при -15°C. Полученный в результате раствор перемешивали 2 ч при -15°C и добавляли йод (1,6 г, 6,1 ммоль) одной порцией. После перемешивания в течение 2 ч при -15°C реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора бисульфита натрия (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-йод-4-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (520 мг, 67,7% выход) в виде коричневого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,65 мин; m/z составляет 376,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,65 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 376,0.
Стадия 8: 6-азидо-4-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3] диазепин-5(6H)-он
Смесь 6-йод-4-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (510 мг, 1,4 ммоль) и азида натрия (106 мг, 1,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°C. Реакционную смесь наливали в ледяную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-азидо-4-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (340 мг, 86%) в виде светло-желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,63 мин; m/z составляет 291,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,63 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 291,2.
Стадия 9: 6-амино-4-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7,8-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
Смесь 6-азидо-4-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7,8-дигидро-4H- пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (340 мг, 1,2 ммоль) и 10% палладия на углероде (124 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (30 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) при 25°C в течение 3 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-амино-4-метил-2-тетрагидропиран-4-ил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (300 мг, 97%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 10: 1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 6-амино-4-метил-2-тетрагидропиран-4-ил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,08 ммоль), 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (15,4 мг, 0,08 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (15 мг, 0,11 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (18 мг, 0,11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (25-35% ацетонитрил в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением 1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (26,3 мг, 76%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.50 - 4.48 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.01 - 3.99 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m , 2H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.26 - 2.25 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,67 мин; m/z составляет 450,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,67 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 450,2.
Пример 235
Wх способ хххх
5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 6-амино-4-метил-2-тетрагидропиран-4-ил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он (20 мг, 0,08 ммоль), 5-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (15 мг, 0,08 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (15 мг, 0,11 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (18 мг, 0,11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (10-40% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением 5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (11,4 мг, 32%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.30 - 7.20 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 2H), 4.25 - 4.22 (m, 3H), 3.87 - 3.84 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.42 - 2.40 (m , 2H), 1.80 - 1.56 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 1,64 мин; m/z составляет 450,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,64 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 450,2.
Пример 236
Wх способ ZZZZ
(1R)-1-этил-1-метил-N-(4-метил-5-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь 6-амино-4-метил-2-тетрагидропиран-4-ил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,08 ммоль), (R)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (15 мг, 0,08 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (15 мг, 0,11 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (18 мг, 0,11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (31-61% ацетонитрил в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением (1R)-1-этил-1-метил-N-(4-метил-5-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (16 мг, 46%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.16 - 5.15 (m, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.02 - 4.00 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t, J составляет 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 0,79 мин; m/z составляет 454,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,79 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 454,2.
Пример 237
Wх способ YYYY
1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
Смесь 6-амино-4-метил-2-тетрагидропиран-4-ил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,08 ммоль), 1-бензилтриазол-4-карбоновой кислоты (16 мг, 0,08 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (15 мг, 0,11 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (18 мг, 0,11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (28-38% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением 1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (17 мг, 49,3%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 1,72 мин; m/z составляет 450,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,72 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 450,1.
Пример 238
Wx способ V
(S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-5-(проп-1-ен-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат
Смесь метил-5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (375 мг, 1,46 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (54 мг, 0,07 ммоль), изопропенилтрифторбората (433 мг, 2,93 ммоль) и карбоната цезия (1193 мг, 3,66 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (5 мл) и воды (1 мл) нагревали при 120°C в течение 45 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-5-(проп-1-ен-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (130 мг, 41%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,769 мин; m/z составляет 217,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,769 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 217,8.
Стадия 2: метил-5-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат
Смесь метил-5-(проп-1-ен-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (130 мг, 0,60 ммоль) и 10% палладия на углероде (64 мг, 0,60 ммоль) в метаноле (15 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-5-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (100 мг, 76%) в виде бесцветного масла: ЖХМС RT составляет 0,765 мин; m/z составляет 219,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,765 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 219,9.
Стадия 3: 5-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновая кислота
Смесь метил-5-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (50 мг, 0,23 ммоль) и гидрата гидроксида лития (96 мг, 2,28 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) перемешивали в течение 20 ч при 20°C. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный слой доводили до pH равного 4 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 5-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (40 мг, 85%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,599 мин; m/z составляет 205,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,599 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 205,8.
Стадия 4: (S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 5-изопропил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,19 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (41 мг, 0,21 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (32 мг, 0,23 ммоль) и N1-((этилимино) метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (45 мг, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 15°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (30-60% ацетонитрил в воде с добавлением 0,05% соляной кислоты) с получением (S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида (29 мг, 39%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.22 (s, 1H), 8.57 - 8.54 (m, 2H), 8.22 (d, J = 1.6 Гц, 1H), 7.53 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.26 (m, 3H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Гц, 6H): ЖХМС RT составляет 0,840 мин; m/z составляет 380,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,840 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,1.
Пример 239
Wх способ W
(S)-5-циклопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат
К раствору метил-5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (200 мг, 0,78 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли триэтиламин (158 мг, 1,56 ммоль) и 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорида (195 мг, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 20 ч и разбавляли водой (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (300 мг, 99%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,999 мин; m/z составляет 387,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,999 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 387,8.
Стадия 2: Цезиевая соль 5-циклопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата
Смесь метил-5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (100 мг, 0,26 ммоль), карбоната цезия (211 мг, 0,65 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (9 мг, 0,01 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (45 мг, 0,52 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (2,5 мл) и воды (0,5 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной цезиевой соли 5-циклопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (120 мг, 100%) в виде темного твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,866 мин; m/z составляет 333,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,866 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 333,9.
Стадия 3: (S)-5-циклопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (40 мг, 0,21 ммоль), цезиевой соли 5-циклопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (107 мг, 0,23 ммоль) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфата (130 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 20 ч. Раствор разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 15 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (25% этилацетата в петролейном эфире) с получением (S)-5-циклопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида (65 мг, 61%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,868 мин; m/z составляет 531,0 (M+Na)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,868 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 531,0.
Стадия 4: (S)-5-циклопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору (S)-5-циклопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида (60 мг, 0,12 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,09 мл, 1,18 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (25-55% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% соляной кислоты) с получением (S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида (29 мг, 38%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.20 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.04 - 1.00 (m, 2H), 0.74 - 0.71 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,844 мин; m/z составляет 378,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,844 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 378,1.
Пример 240
Wх способ SS
(S)-5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (47 мг, 0,23 ммоль), (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3] диазепин-5-она (30 мг, 0,15 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (31 мг, 0,23 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (44 мг, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь was концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали СКЖХ (SFC80; Chiralpak OD (100 мм*4,6 мм, 3 мкм); соотношение сверхкритический CO2/этанол плюс ДЭА составляет 5/40; 2,8 мл/мин) с получением (S)-5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (32 мг, 54%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.41 - 7.31 (m, 5H), 6.43 (s, 1H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 1,089 мин; m/z составляет 380,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,089 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,1.
Пример 241
Wх способ TT
(R)-5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (47 мг, 0,23 ммоль), (6R)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (30 мг, 0,15 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (31 мг, 0,23 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (44 мг, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 20-50%/0,05% хлорид водорода в воде) с получением (R)-5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (39,8 мг, 67%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.41 - 7.33 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.39 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 1,090 мин; m/z составляет 380,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,090 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,1.
Пример 242
Wx способ UUU
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((2-метилпиридин-4-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К суспензии N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (150 мг, 0,48 ммоль) и карбоната калия (197 мг, 1,43 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли 4-(хлорметил)-2-метилпиридина гидрохлорид (102 мг, 0,57 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 40-70%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((2-метилпиридин-4-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (28 мг, 14%): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Гц, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d, J = 5.2 Гц, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,31 мин; m/z составляет 421,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,31 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 421,2.
Пример 243
Wх способ BBBB
(S)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь (1S)-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (19 мг, 0,09 ммоль), (S)-3-амино-6,8-дифтор-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она гидрохлорида (20 мг, 0.09 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (20 мг, 0,10 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (14 мг, 0,10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 0-40%/0,1% гидроксид аммония в воде) с получением (S)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (6,6 мг, 17%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 5.22 - 5.13 (m, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.78 (t, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 1,09 мин; m/z составляет 404,1 (M+H)+.
ЖХМС (10-80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,09 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 404,1.
Пример 244
Wх способ AAAAA
(R)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-этил-1- метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Стадия 1: (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3,5-дифтор-2-нитрофенокси)пропановая кислота
К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты (1,0 г, 4,87 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (234 мг, 9,75 ммоль) при 0°C и добавляли 1,3,5-трифтор-2-нитробензол (863 мг, 4,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 16 ч и доводили до pH равного 4 добавлением раствора соляной кислоты (2,0 М). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл), раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3,5-дифтор-2-нитрофенокси)пропановой кислоты (1,2 г, 68%) в виде желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки ЖХМС RT составляет 0,772 мин; m/z составляет 385,1 (M+Na)+.
ЖХМС (5-95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,772 мин, ИЭР+ обнаружено [M+Na]+ составляет 385,1.
Стадия 2: (S)-3-(2-амино-3,5-дифторфенокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановая кислота
Смесь (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3,5-дифтор-2-нитрофенокси)пропановой кислоты (1,2 г, 3,31 ммоль) и 10% палладия на углероде (353 мг, 0,33 ммоль) в метаноле (30 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) при 15°C в течение 3 ч. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-3-(2-амино-3,5-дифторфенокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (0,8 г, 73%) в виде черного твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: (S)-трет-бутил-(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)карбамат
Смесь (S)-3-(2-амино-3,5-дифторфенокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (0,8 г, 2,41 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (463 мг, 2,41 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 15°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением (S)-трет-бутил-(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4] оксазепин-3-ил)карбамата (0,4 г, 53%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,87 мин; m/z составляет 258,8 (M-56)+.
ЖХМС (5-95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,817 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 258,8.
Стадия 4: (S)-3-амино-6,8-дифтор-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она гидрохлорид
Смесь (S)-трет-бутил(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)карбамата (0,4 г, 1,27 ммоль) и соляной кислоты (4 M в EtOAc, 4,0 мл, 16,0 ммоль) в этилацетате (10 мл) перемешивали при 15°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (S)-3-амино-6,8-дифтор-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она гидрохлорида (300 мг, 94%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: (R)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь (1R)-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (19 мг, 0,09 ммоль), (S)-3-амино-6,8-дифтор-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она гидрохлорида (20 мг, 0,09 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (20 мг, 0,10 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (14 мг, 0,10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 0-40%/0,1% гидроксид аммония в воде) с получением (R)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (7,1 мг, 19%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 5.17 - 5.13 (m, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.78 (t, J = 7.6 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 1,09 мин; m/z составляет 404,1 (M+H)+.
ЖХМС (10-80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,09 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 404,1.
Пример 245
Wх способ BBBB
(R)-N-((S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь (1R)-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (23 мг, 0,11 ммоль), (6S)-6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,09 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (24 мг, 0,14 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (18 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (17-47% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония) с получением (R)-N-((S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (15,3 мг, 41%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.25 - 5.21 (m, 2H), 4.63 - 4.59 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.31 - 2.30 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.00 - 0.98 (m, 2H), 0.84 - 0.79 (m, 5H). ЖХМС RT составляет 1,06 мин; m/z составляет 410,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,06 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 410,2.
Пример 246
Wх способ ZZ
1-((4,4-дифторциклогексил)метил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (2,4 г, 12,4 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (3,3 г, 18,5 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (170 мг, 1,24 ммоль) и 1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (1,7 г, 14,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (60 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 3% метанола в дихлорметане) с получением N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (2,8 г, 75%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 1-((4,4-дифторциклогексил)метил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К смеси N-(2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H- пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,86 ммоль) и карбоната калия (358 мг, 2,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 4-(бромметил)-1,1-дифторциклогексан (250 мг, 1,17 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 46-76%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-((4,4-дифторциклогексил)метил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (40,2 мг, 8%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 4H), 2.20 - 2.04 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,751 мин; m/z составляет 422,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,751 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 422,1.
Пример 247
Wх способ AAA
1-(циклобутилметил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К смеси N-(2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H- пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,86 ммоль) и карбоната калия (358 мг, 2,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли (бромметил)циклобутан (258 мг, 1,73 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 42-72%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-(циклобутилметил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (50,4 мг, 16%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 4H), 2.05 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,736 мин; m/z составляет 358,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,736 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 358,1.
Пример 248
Wх способ BBB
1-((3,3-дифторциклобутил)метил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь N-(2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,86 ммоль) и карбоната калия (358 мг, 2,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 3-(бромметил)-1,1-дифтор-циклобутан (320 мг, 1,73 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 42-72%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-((3,3-дифторциклобутил)метил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (50 мг, 15%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.41 (d, J = 6.8 Гц, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,715 мин; m/z составляет 394,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,715 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 394,1.
Пример 249
Wх способ DDD
1-(4-хлорбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К смеси N-(2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,86 ммоль) и карбоната калия (358 мг, 2,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 4-хлорбензилбромид (355 мг, 1,73 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 46-76%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-(4-хлорбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (60,4 мг, 17%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 4H), 6.32 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.63 - 4.61 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,767 мин; m/z составляет 414,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,767 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 414,1.
Пример 250
Wх способ EEE
N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К смеси N-(2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,86 ммоль) и карбоната калия (358 мг, 2,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-йод-3,3,3-трифторпропан (387 мг, 1,73 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 25-55%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (41,2 мг, 10%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 3H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 3H), 2.29 - 2.24 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,701 мин; m/z составляет 386,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,701 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 386,0.
Пример 251
Wx способ GGG
1-(циклопентилметил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К смеси N-(2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,86 ммоль) и карбоната калия (358 мг, 2,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли бромметилциклопентан (282 мг, 1,73 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 40-70%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-(циклопентилметил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (70,4 мг, 22%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 6H), 1.34 - 1.28 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,157 мин; m/z составляет 372,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,157 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 372,2.
Пример 252
Wх способ LL
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: 4-бром-1-оксидо-пиридин-1-ий
К раствору 4-бромпиридина гидрохлорида (20,0 г, 102,9 ммоль) в смеси воды (200 мл) и дихлорметана (300 мл) добавляли карбонат натрия (16,4 г, 154,3 ммоль). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2 × 200 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, а затем добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (35,5 г, 205,7 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 34°C в течение 2 ч, а затем промывали насыщенным водным раствором сульфита натрия (200 мл), насыщенным водным раствором карбоната натрия (200 мл), раствором хлорида натрия (200 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 4-бром-1-оксидо-пиридин-1-ия (10,0 г, 56%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: метил-2-(4-бром-2-пиридил)ацетат
К раствору 4-бромпиридин-N-оксида (5,0 г, 28,7 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли 1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-метоксиэтен (10,8 г, 57,5 ммоль), бром[три(1-пирролидинил)]фосфония гексафторфосфат (14,7 г, 31,6 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (11,1 г, 86,2 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь нагревали при 45°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь наливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-2-(4-бром-2-пиридил)ацетата (2,6 г, 39%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.33 (d, J = 5.6 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,474 мин; m/z составляет 229,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,474 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 229,8.
Стадия 3: метил-5-бромтриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат
К раствору метил-2-(4-бром-2-пиридил)ацетата (2,7 г, 11,6 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (2,6 г, 17,3 ммоль) и 4-ацетамидобензолсульфонилазид (2,8 г, 11,6 ммоль) при 0°C. После добавления смесь оставляли для подогрева до 25°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-5-бромтриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (2,2 г, 74%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.25 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.0 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,714 мин; m/z составляет 255,7 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,714 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 255,7.
Стадия 4: метил-5-[1-(трифторметил)винил]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат
Смесь метил-5-бромтриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (100 мг, 0,40 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (28 мг, 0,04 ммоль), карбоната цезия (254 мг, 0,78 ммоль) и сложного эфира 1-(трифторметил)винилбороновой кислоты и гексиленгликоля (130 мг, 0,58 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (5 мл) и воды (2 мл) нагревали при 110°C в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 35% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-5-[1-(трифторметил)винил]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (70 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 9.08 (d, J = 7.6 Гц, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.47 - 7.43 (m, 1 H), 6.36 - 6.31(m, 2 H), 4.00 (s, 3 H). ЖХМС RT составляет 0,812 мин; m/z составляет 271,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,812 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 271,8.
Стадия 5: метил-5-(2,2,2-трифтор-1-метил-этил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат
Смесь метил-5-[1-(трифторметил)винил]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (60 мг, 0,22 ммоль) и 10% палладия на углероде (23 мг, 0,02 ммоль) в метаноле (5 мл) подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) при 45°C в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-5-(2,2,2-трифтор-1-метил-этил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (47 мг, 77%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,778 мин; m/z составляет 277,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,778 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 277,9.
Стадия 6:
5-(2,2,2-трифтор-1-метил-этил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоновая кислота
Смесь метил-5-(2,2,2-трифтор-1-метил-этил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (47 мг, 0,17 ммоль) и гидрата гидроксида лития (20 мг, 0,85 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (2 мл) перемешивали при 29°C в течение 18 ч. После выпаривания органического вещества при пониженном давлении водный остаток доводили до pH равного 5 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Твердое вещество удаляли фильтрованием, и водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 5-(2,2,2-трифтор-1-метил-этил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (25 мг, 56%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,560 мин; m/z составляет 264,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,04% муравьиной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,560 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 264,1.
Стадия 7: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 5-(2,2,2-трифтор-1-метил-этил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (25 мг, 0,09 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (20 мг, 0,10 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (15 мг, 0,11 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (22 мг, 0,11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 40-70%/0,05% аммиак в воде) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида (11,5 мг, 27%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.43 (d, J = 6.4 Гц, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.39 (t, J = 8.4 Гц, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 0,853 мин; m/z составляет 438,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,853 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 438,1.
Пример 253
Wх способ FFF
1-(циклогексилметил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К смеси N-(2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (200 мг, 0,69 ммоль) и карбоната калия (287 мг, 2,07 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли циклогексилметилбромида (245 мг, 1,38 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 50-80%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-(циклогексилметил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (55,5 мг, 21%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 4.11 (d, J = 8.0, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 3H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 3H), 1.06 - 0.97 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,226 мин; m/z составляет 386,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,226 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 386,2.
Пример 254
Wх способ NNN
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (3,6 г, 16,3 ммоль), 1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (2,2 г, 19,6 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (220 мг, 1,6 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (4,4 г, 24,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (60 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 3% метанола в дихлорметане) с получением N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (2,6 г, 46%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,07 мин, m/z составляет 316,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,07 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 316,1.
Стадия 2: N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат калия (329 мг, 2,38 ммоль) и 4-(бромметил)тетрагидропиран (213 мг, 1,19 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (40-70% метилового спирта в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (46 мг, 14%): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 2.87 - 2.86 (m, 1H), 2.28 - 2.26 (m, 2H), 1.92 - 1.91 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.97 - 0.94 (m, 2H), 0.78 - 0.75 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,57 мин, m/z составляет 414,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,57 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 414,2.
Пример 255
Wх способ OOO
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((4,4-дифторциклогексил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат калия (329 мг, 2,38 ммоль) и 4-(бромметил)-1,1-дифторциклогексан (253 мг, 1,19 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (55-85% метилового спирта в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((4,4-дифторциклогексил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (28,3 мг, 8%): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 2.04 (m, 3H), 1.90 - 1.66 (m, 5H), 1.35 - 1.32 (m, 2H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,79 мин; m/z составляет 448,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,79 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 448,2.
Пример 256
Wх способ PPP
1-(циклобутилметил)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H -пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат калия (329 мг, 2,38 ммоль) и (бромметил)циклобутан (177 мг, 1,19 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (55-85% метилового спирта в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением 1-(циклобутилметил)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (57,2 мг, 18%): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 5H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.76 - 0.73 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,73 мин; m/z составляет 384,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,73 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 384,2.
Пример 257
Wх способ QQQ
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3] диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида(250 мг, 0,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат калия (329 мг, 2,38 ммоль) и 4-фторбензилхлорид (172 мг, 1,19 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (50-80% метилового спирта в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (52,4 мг, 15%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.78 - 4.74 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.93 (m, 2H), 0.75 - 0.74 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,76 мин; m/z составляет 424,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,76 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,2.
Пример 258
Wх способ RRR
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат калия (329 мг, 2,38 ммоль) и 1-йод-3,3,3-трифторпропан (266 мг, 1,19 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (50-70% метилового спирта в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (42,7 мг, 13%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.52 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.57-2.55 ( m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 1H), 0.85 - 0.82 (m, 2H), 0.66 - 0.63 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,65 мин; m/z составляет 412,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,65 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 412,1.
Пример 259
Wx способ SSS
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат калия (329 мг, 2,38 ммоль) и 2-(бромметил)-6-метилпиридин (221 мг, 1,19 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (45-75% метилового спирта в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (36,6 мг, 11%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Гц, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 0.84 - 0.82 (m, 2H), 0.65 - 0.62 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,46 мин; m/z составляет 421,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,46 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 421,2.
Пример 260
Wх способ ххх
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(циклопропилметил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли (бромметил)циклопропан (461 мг, 1,72 ммоль) и карбонат калия (358 мг, 2,59 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 40-70%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(циклопропилметил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (95,9 мг, 33%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 1.86 - 1.83 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 1H), 0.87 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.65 (m, 2H), 0.56 - 0.53 (m, 2H), 0.41 - 0.38 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,73 мин; m/z составляет 370,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,73 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 370,1.
Пример 261
Wх способ WWW
1-(циклопентилметил)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (200 мг, 0,69 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли бромметилциклопентан (135 мг, 0,83 ммоль) и карбонат калия (287 мг, 2,07 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (55-85% метанола в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением 1-(циклопентилметил)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (41,5 мг, 15%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.48 - 2.47 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 6H), 1.28 - 1.25 (m, 2H), 0.93 - 0.90 (m, 2H), 0.73 - 0.71 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,79 мин; m/z составляет 398,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,79 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,1.
Пример 262
Wx способ III
1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К смеси N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,86 ммоль) и карбоната калия (358 мг, 2,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 2-(бромметил)-1,1-дифтор-циклопропан (177 мг, 1,04 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 40-70%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (62.6 мг, 19%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 5H), 1.64 - 1.60 (m, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,696 мин; m/z составляет 380,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,696 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,1.
Пример 263
Wх способ PPPPPP
(1R)-N-(1,9-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь (1R)-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (11 мг, 0,05 ммоль), 3-амино-1,9-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (10 мг, 0,05 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (12 мг, 0,06 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (9 мг, 0,06 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением (1R)-N-(1,9-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (8 мг, 38%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 2H), 4.87 - 4.57 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.78 - 2.76 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.80 - 0.76 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 1,87 мин; m/z составляет 384,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,87 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 384,2.
Пример 264
Wх способ UUUU
(3R)-3-этил-3-метил-N-(4-метил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь 6-амино-4-метил-2-фенил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (20 мг, 0,08 ммоль), (1R)-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (16 мг, 0,08 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (16 мг, 0,12 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (22 мг, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 38% до 68% ацетонитрила, 0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (3R)-3-этил-3-метил-N-(4-метил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (21 мг, 60%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.19 -5.12 (m, 2H), 4.68 - 4.36 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 0,76 мин; m/z составляет 446,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,76 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 446,1.
Пример 265
Wх способ VVVV
(3S)-3-этил-3-метил-N-(4-метил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь 6-амино-4-метил-2-фенил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (30 мг, 0,12 ммоль), (1S)-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (24 мг, 0,12 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (24 мг, 0,18 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (34 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 38% до 68% ацетонитрила, 0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (3S)-3-этил-3-метил-N-(4-метил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (19,2 мг, 36,2%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.68 - 4.36 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 0,75 мин; m/z составляет 446,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,75 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 446,1.
Пример 266
Wх способ UU
N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь 1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (48 мг, 0,19 ммоль), (6R)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (30 мг, 0,15 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (25 мг, 0,19 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (38 мг, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 31-61%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (57,6 мг, 84%) в виде светло-красного твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.61 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 4H), 1.57 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 1,234 мин; m/z составляет 438,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,234 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 438,2.
Пример 267
Wх способ A
1-циклопропил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Стадия 1: 6-хлор-1-циклопропил-1-метилфуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-он
К смеси 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (54,0 г, 381 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляли н-бутиллитий (203 мл, 508 ммоль, 2,5 M в тетрагидрофуране) при -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 40 мин в смесь добавляли 6-хлорникотиновую кислоту (20,0 г, 127 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) и перемешивали в течение 2 ч при -78°C. В смесь добавляли по каплям 1-циклопропилэтанон (107,0 г, 1269 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь оставляли для подогрева до 25°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония и подкисляли до pH равного 4 с использованием соляной кислоты (2,0 M). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 300 мл). Органические вещества промывали водой (2 х 100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали перекристаллизацией с этилацетатом (60 мл) с получением 6-хлор-1-циклопропил-1-метилфуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-она (24,0 г, 84%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 6-хлор-1-циклопропил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-ол
К смеси 6-хлор-1-циклопропил-1-метилфуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-она (24,0 г, 107 ммоль) в толуоле (500 мл) добавляли гидрид диизобутилалюминия (236 мл, 236 ммоль, 1,0 M в толуоле), а затем перемешивали в течение 2 ч при -78°C. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония при -78°C и экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 × 50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-хлор-1-циклопропил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-ола (23,0 г, 95%) в виде бесцветного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 6-хлор-1-циклопропил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин
К смеси 6-хлор-1-циклопропил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-ола (23,0 г, 102 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (58,1 г, 510 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли триэтилсилан (59,3 г, 510 ммоль) при 0°C. После добавления смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем доводили до pH равного 8 добавлением 5% водного раствора гидроксида натрия. Смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (200 мл). Органические вещества промывали водой (2 × 100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 100% петролейный эфир) с получением 6-хлор-1-циклопропил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридина (17,0 г, 79,6%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.18 - 1.16 (m, 1H), 0.52 - 0.29 (m, 4H).
Стадия 4: метил-1-циклопропил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилат
Смесь 6-хлор-1-циклопропил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридина (5,0 г, 24 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (1,7 г, 2,4 ммоль) в метаноле (100 мл) перемешивали при 80°C в атмосфере оксида углерода (25 psi (275,7903 кПа)) в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-циклопропил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата (5,3 г, 95%) в виде бесцветного масла: ЖХМС RT составляет 0,65 мин; m/z составляет 233,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,65 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 233,8.
Стадия 5: 1-циклопропил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновая кислота
Смесь метил-1-циклопропил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата (5,3 г, 23,0 ммоль) и гидроксида лития (5,4 г, 227,0 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (50 мл) и воды (50 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь доводили до pH равного 6 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Полученный в результате раствор концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 1-циклопропил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (3,6 г, 72,3%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.13- 5.05 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.34- 1.27 (m, 1H), 0.50 - 0.30 (m, 4H).
Стадия 6: 1-циклопропил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (30 мг, 0,16 ммоль), 1-циклопропил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (34 мг, 0,16 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (45 мг, 0,23 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (32 мг, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 1-циклопропил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (24 мг, 38%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 4H), 5.17 - 5.03 (m, 3H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.31 - 1.26 (m, 1H), 0.50 - 0.28 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,76 мин; m/z составляет 394,0 (M+H)+.
Пример 268
Wх способ CCC
N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К смеси N-(2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H- пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (250 мг, 0,86 ммоль) и карбоната калия (358 мг, 2,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 4-фторбензилбромид (327 мг, 1,73 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 46-76%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (43,7 мг, 13%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,748 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,1.
Пример 269
Wх способ VVV
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((3,3-дифторциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К суспензии (2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,79 ммоль) и карбоната калия (329 мг, 2,38 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 3-(бромметил)-1,1-дифтор-циклобутан (293 мг, 1,59 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (47-77% метанола в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо- 5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((3,3-дифторциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (40 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Гц, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.76 - 4.73 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 3H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 2H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,95 мин; m/z составляет 420,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,95 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,2.
Пример 270
Wх способ HHH
N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: (S)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и (R)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
N-(2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (2,8 г, 9,8 ммоль) разделяли с помощью хиральной СКЖХ (SFC 80; Chiralpak OD (150 мм*4,6 мм, 3 мкм); сверхкритический CO2/MeOH+NH3⋅H2O = 20/20; 2,5 мл/мин) с получением:
(S)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, RT составляет 3,259 мин) (1,2 г, 40%);
(R)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, RT составляет 3,846 мин) (1,5 г, 54%).
Стадия 2: N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К смеси N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]di азепин-6-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,86 ммоль) и карбоната калия (358 мг, 2,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-(1-бромметил)-4-фторбензол (263 мг, 1,30 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 50-80%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (21,2 мг, 6%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.84 (d, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 0,759 мин; m/z составляет 412,3 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,759 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 412,3.
Пример 271
Wх способ KKK
N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(1-фенилэтил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К смеси N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,86 ммоль) и карбоната калия (358 мг, 2,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-(1-бромэтил)бензол (240 мг, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 50-80%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(1-фенилэтил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (24,8 мг, 7%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 5.84 - 5.78 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.85 (d, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 0,758 мин, m/z составляет 394,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,758 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 394,1.
Пример 272
Wх способ FFFFF
(S)-1-(2,3-дифторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-[(2,3-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (26 мг, 0,11 ммоль), (6S)-6-амино-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,09 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (18 мг, 0,14 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (25 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47/0,05% бикарбонат аммония в воде) с получением (S)-1-(2,3-дифторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (27,9 мг, 71%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.19 (m, 4H), 2.00 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,972 мин; m/z составляет 430,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,972 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 430,2.
Пример 273
Wх способ GGGGG
(S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (26 мг, 0,11 ммоль), (6S)-6-амино-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,09 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (18 мг, 0,14 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (25 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47/0,05% бикарбонат аммония в воде) с получением (S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (31,3 мг, 80%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.39 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 4H), 2.00 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,98 мин; m/z составляет 430,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,98 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 430,2.
Пример 274
Wх способ DDDDD
(S)-1-бензил-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (22,1 мг, 0,11 ммоль), (6S)-6-амино-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,09 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (18 мг, 0,14 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (25 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47/0,05% бикарбонат аммония в воде) с получением (S)-1-бензил-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (23,5 мг, 65%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 5.46 (s, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 4H), 2.00 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,94 мин; m/z составляет 394,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,94 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 394,2.
Пример 275
Wх способ VV
(R)-N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь (1R)-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (38 мг, 0,19 ммоль), (6R)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (30 мг, 0,15 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (25 мг, 0,19 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (38 мг, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением (R)-N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (25,5 мг, 43%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 4H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.77 (t, J = 7.6 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 1,197 мин; m/z составляет 384,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,197 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 384,2.
Пример 276
Wх способ CCCCC
(R)-1-этил-1-метил-N-((S)-2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Стадия 1: N-(4,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)формамид
Раствор 4,5-диметил-1H-пиразол-3-амина (15,0 г, 135,0 ммоль) в муравьиной кислоте (75 мл) нагревали до 110°C в течение 3 ч в герметично закрытом сосуде. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением N-(4,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)формамида (15,0 г, 80%) в виде беловатого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: N-4,5-триметил-1H-пиразол-3-амин
К раствору N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)формамида (15,0 г, 107,8 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) медленно добавляли алюмогидрид лития (8,2 г, 215,2 ммоль) при 0°C. После добавления реакционную смесь оставляли для подогрева до 25°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением твердого декагидрата сульфата натрия и перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Полученную в результате смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), фильтровали через целлит и концентрировали при пониженном давлении с получением N-4,5-триметил-1H-пиразол-3-амина (14,0 г, 104%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 4-хлор-N-(3,4-диметил-1H-пиразол-5-ил)-N-метилбутанамид
Раствор N-4,5-триметил-1H-пиразол-3-амина (14,0 г, 111,8 ммоль) в 4-хлорбутаноилхлориде (30,0 мл, 295,0 ммоль) нагревали до 60°C в течение 2 ч. После охлаждения осторожно добавляли метанол (30 мл). Смесь перемешивали при 20°C еще в течение 1 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением 4-хлор-N-(3,4-диметил-1H-пиразол-5-ил)-N-метилбутанамида (18,0 г, 70%) в виде оранжевого масла: ЖХМС RT составляет 1,08 мин; m/z составляет 230,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,08 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 230,1.
Стадия 4: 2,3,4-триметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору 4-хлор-N-(3,4-диметил-1H-пиразол-5-ил)-N-метилбутанамида (18,0 г, 78,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляли карбонат цезия (51,1 г, 156,7 ммоль), и полученную в результате суспензию перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 2,3,4-триметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (11,0 г, 73%) в виде бесцветного масла: ЖХМС RT составляет 0,57 мин; m/z составляет 193,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,57 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 193,9.
Стадия 5:
6-йод-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6 H)-он
К раствору 2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (2,0 г, 10,4 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамин (7,2 г, 62,1 ммоль) с последующим добавлением йодтриметилсилана (12,4 г, 62,1 ммоль) при -15°C. Полученный в результате раствор перемешивали 2 ч при -15°C и добавляли йод (7,9 г, 31,1 ммоль) одной порцией. Перемешивание при -15°C продолжали в течение 2 ч, и реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора бисульфита натрия (100 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 6-йод-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] [1,3]диазепин-5(6H)-она в виде коричневого твердого вещества (2,30 г, 70%), используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6:
6-азидо-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору 6-йод-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (2,0 г, 6,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли азид натрия (611,1 мг, 9,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, затем экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 6-азидо-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (1,35 г, 92%) в виде бледно-оранжевого масла: ЖХМС RT составляет 0,64 мин; m/z составляет 235,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,64 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 235,1.
Стадия 7: (S)-6-амино-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он и (R)-6-амино-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
Смесь 6-азидо-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин -5(6H)-она (1,4 г, 5,8 ммоль) и 10% палладия на углероде (613 мг, 0,58 ммоль) подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) при 25°C в течение 10 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 6-амино-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (1,3 г, 104%) в виде бесцветного масла. Затем этот продукт разделяли хиральной СКЖХ с получением:
(S)-6-амино-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (пик 1, время удерживания: 3,19 мин) (580 мг, 44,6% выход);
(R)-6-амино-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (пик 2, время удерживания: 3,66 мин) (500 мг, 38% выход).
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AD-3 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C. Длина волны: 220 нм.
Стадия 8: (R)-1-этил-1-метил-N-((S)-2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь (1R)-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (23 мг, 0,11 ммоль), (6S)-6-амино-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,09 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (18 мг, 0,14 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (25 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47/0,05% бикарбонат аммония в воде) с получением (R)-1-этил-1-метил-N-((S)-2,3,4-триметил-5-оксо- 5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (16.6 мг, 45.5% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7.6 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 1,022 мин; m/z составляет 398,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,022 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,2.
Пример 277
Wх способ R
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(перфторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-(перфторэтил)пиридин-2-ил)ацетат
К перемешанной смеси 2-хлор-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)пиридина (100 мг, 0,43 ммоль), трет-бутилацетата (37 мг, 0,32 ммоль) и хлор(2-ди-трет-бутилфосфино- 2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-дифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(II) (30 мг, 0,04 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (1,0 M, 0,86 мл, 0,86 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем оставляли для подогрева до 25°C еще на 12 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (2 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (2 × 10 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил-2-(4-(перфторэтил)пиридин-2-ил)ацетата (10 мг, 7,4%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: трет-бутил-5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат
Смесь трет-бутил-2-(4-(перфторэтил)пиридин-2-ил)ацетата (80 мг, 0,26 ммоль), 4-ацетамидобензолсульфонилазида (68 мг, 0,28 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (74 мг, 0,49 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ТСХ (20% этилацетата в петролейном эфире, Rf составляет 0,5) с получением трет-бутил-5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (30 мг, 35%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,916 мин; m/z составляет 281,8 (M+H-56)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,916 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 281,8.
Стадия 3: трет-бутил-5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат
Смесь трет-бутил-5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)триазолo[1,5-a]пиридин-3- карбоксилата (30 мг, 0,09 ммоль) и 10% палладия на углероде (10 мг, 0,09 ммоль) в метаноле (10 мл) подвергали гидрогенизации (35 psi (241,3165 кПа)) при 25°C в течение 12 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (30 мг, 98%) в виде серого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,873 мин; m/z составляет 285,9 (M+H-56)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,873 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 285,9.
Стадия 4: 5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоновая кислота
К раствору трет-бутил 5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo [1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (30 мг, 0,09 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл, 13,4 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (30 мг, 119%) в виде бесцветного масла: ЖХМС RT составляет 0,718 мин; m/z составляет 286,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,718 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 286,1.
Стадия 5:
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5- (перфторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4,5,6,7-тетрагидротриазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (30 мг, 0,11 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (32 мг, 0,23 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (23 мг, 0,12 моль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (47 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47/0,05% МК в воде) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(перфторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида (8,5 мг, 18%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1 H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,864 мин; m/z составляет 460,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,864 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 460,1.
Пример 278
Wх способ YYY
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 5-(бромметил)-2-метилпиридин (636 мг, 1,72 ммоль) и карбонат калия (358 мг, 2,59 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 40-70%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8- тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (33 мг, 10%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.6 Гц, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,53 мин; m/z составляет 421,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,53 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 421,1.
Пример 279
Wх способ х
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат
К раствору метил-5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (500 мг, 1,95 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли пиридин-1-ия 4-метилбензолсульфонат (49 мг, 0,20 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пиран (329 мг, 3,91 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 60°C в течение 6 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате (25 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного метил-5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (600 мг, 90%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,811 мин; m/z составляет 340,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,811 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 340,0.
Стадия 2: метил-5-йод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат
Смесь метил-5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (300 мг, 0,88 ммоль), йодида меди (8 мг, 0,04 ммоль), (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамина (13 мг, 0,09 ммоль) и йодида натрия (264 мг, 1,76 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревали при 110°C в течение 20 ч в герметично закрытой пробирке. Раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-5-йод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (330 мг, 97%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,824 мин; m/z составляет 388,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,824 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 388,0.
Стадия 3: метил-5-трифторметил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H- пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат
Смесь метил-5-йод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b] пиридин-3-карбоксилата (220 мг, 0,57 ммоль), йодида меди (108 мг, 0,57 ммоль) и метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата (218 мг, 1,14 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (2,5 мл) нагревали при 100°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-5-трифторметил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (100 мг, 53% ) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,884 мин, m/z составляет 330,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,884 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 330,0.
Стадия 4: метил-5-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат
Смесь метил-5-трифторметил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (80 мг, 0,24 ммоль) и трифторуксусной кислоты (277 мг, 2,43 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного метил-5-(трифторметил)-1H- пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (50 мг, 84%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,699 мин; m/z составляет 246,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,699 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 246,0.
Стадия 5: 5-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновая кислота
Смесь метил-5-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (50 мг, 0,20 ммоль) и гидрата гидроксида калия (86 мг, 2,04 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 20°C в течение 20 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (10 мл) и доводили до pH равного 4 добавлением раствора соляной кислоты (1,0 М). Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 5-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (40 мг, 85%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,612 мин; m/z составляет 232,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,612 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 232,1.
Стадия 6: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 5-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,19 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (37 мг, 0,19 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (40 мг, 0,21 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (28 мг, 0,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 15°C в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (40-70% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% соляной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида (19 мг, 25%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.96 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.80 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 8.69 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,848 мин; m/z составляет 406,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,848 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,0.
Пример 280
Wх способ HHHHH
(S)-1-(2,4-дифторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-[(2,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (28 мг, 0,12 ммоль), (6S)-6-амино-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,09 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (18 мг, 0,14 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (25 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (MeOH 50-80%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением (S)-1-(2,4-дифторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (30 мг, 73%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.22 - 2.19 (s, 4H), 2.01 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,76 мин; m/z составляет 430,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,76 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 430,1.
Пример 281
Wх способ IIIII
(S)-1-(4-фторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-[(4-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (24 мг, 0,11 ммоль), (6S)-6-амино-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3] диазепин-5-она (20 мг, 0,09 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (18 мг, 0,14 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (25 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (MeOH 20-50%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением (S)-1-(4-фторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (10,2 мг, 27%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.25 - 4.09 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,76 мин; m/z составляет 412,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,76 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 412,1.
Пример 282
Wх способ HHHH
(S)-5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид
Смесь 5-бензил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоновой кислоты (28 мг, 0,14 ммоль), (6S)-6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a] [1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,09 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (18 мг, 0,14 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (24 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 45-75%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением (S)-5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамида (13,9 мг, 37%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.35 - 7.28 (m, 5H), 6.02 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,238 мин; m/z составляет 407,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,238 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 407,1.
Пример 283
Wх способ KKKKK
1-бензил-N-((6S)-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: бутил-2,2-дифторциклопропанкарбоксилат
К раствору 2,2-дифторциклопропанкарбоновой кислоты (30,0 г, 245,8 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.1.0]ундец-7-ен (37,4 г, 245,8 ммоль) и 1-йодбутан (49,8 г, 270,3 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем гасили добавлением воды (300 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного бутил-2,2-дифторциклопропанкарбоксилата (30,0 г, 69%) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 3-(2,2-дифторциклопропил)-3-оксопропаннитрил
К раствору ацетонитрила (10 мл, 185,2 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 M, 74,0 мл, 185,2 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут, затем добавляли бутил-2,2-дифторциклопропанкарбоксилат (30,0 г, 168,4 ммоль). Затем смесь оставляли для подогрева до 25°C и перемешивали еще в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-(2,2-дифторциклопропил)-3-оксопропаннитрила (20,0 г, 82%) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-амин
Смесь 3-(2,2-дифторциклопропил)-3-оксо-пропаннитрила (20,0 г, 137,8 ммоль) и гидрата гидразина (50 мл, 85%) в 2-метил-1-пропаноле (100 мл) нагревали до 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% метанола в дихлорметане) с получением 5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-амина (16,0 г, 73%) в виде желтого масла. ЖХМС RT составляет 0,93 мин; m/z составляет 160,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 30% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 0,93 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 160,1.
Стадия 4: N-(5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил)формамид
Раствор 5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-амина (16,0 г, 100,5 ммоль) в муравьиной кислоте (80 мл) нагревали при 110°C в течение 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением N-[5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил]формамида (14,0 г, 74%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,35 мин; m/z составляет 188,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 30% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,35 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 188,1.
Стадия 5: 5-(2,2-дифторциклопропил)-N-метил-1H-пиразол-3-амин
К раствору N-[5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил]формамида (10,0 г, 53,4 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли алюмогидрид лития (4,1 г, 106,9 ммоль) небольшими порциями при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C еще в течение 12 ч, а затем медленно гасили добавлением воды (5 мл), 10% водного раствора гидроксида аммония (5 мл). Полученную в результате смесь фильтровали. Фильтрат высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-(2,2-дифторциклопропил)-N-метил-1H-пиразол-3-амина (7,0 г, 76%) в виде бесцветного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6:
4-хлор-N-(5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил)-N-метилбутанамид
Раствор 5-(2,2-дифторциклопропил)-N-метил-1H-пиразол-3-амина (9,0 г, 51,9 ммоль) в 4-хлорбутаноилхлориде (20 мл) перемешивали в течение 4 ч при 60°C. После охлаждения реакционную смесь медленно гасили добавлением метанола (10 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 4-хлор-N-[5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (11,0 г, 76%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,76 мин; m/z составляет 277,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,76 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 277,9.
Стадия 7:
2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
Смесь 4-хлор-N-[5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил]-N-метил- бутанамида (11,0 г, 39,6 ммоль) и карбоната цезия (25,8 г, 79,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане с получением 2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (9,0 г, 94%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 2,36 мин; m/z составляет 242,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 30% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 2,36 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 242,1.
Стадия 8: 2-(2,2-дифторциклопропил)-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору 2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (3,6 г, 17,5 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли тетраметилэтилендиамин (20,4 г, 175,4 ммоль) и йодтриметилсилан (35,1 г, 175,4 ммоль) при -15°C. Полученную в результате смесь перемешивали при -15°C в течение 1,5 ч, а затем добавляли йод (22,3 г, 87,7 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при -15°C в течение 3 ч, а затем гасили добавлением насыщенного раствора бисульфита натрия (70 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 2-(2,2-дифторциклопропил)-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (3,6 г, 62%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 9: 6-азидо-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору 2-(2,2-дифторциклопропил)-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (7,2 г, 19,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли азид натрия (1,9 г, 29,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, а затем наливали в ледяную воду (5 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-азидо-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (5,0 г, 90%) в виде светло-желтого масла: ЖХМС RT составляет 2,86 мин; m/z составляет 283,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 30% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% гидроксида аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 2,86 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 283,1.
Стадия 10: 6-амино-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору 6-азидо-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (5,0 г, 17,7 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (100 мл) и воды (20 мл) добавляли трифенилфосфин, связанный на полимере (25 г, нагрузка ~3 ммоль/г). Смесь перемешивали встряхиванием при 25°C, а затем фильтровали через короткий слой целлита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 6-амино-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она в виде бесцветного масла (4,5 г, 99%): ЖХМС RT составляет 1,52 мин; m/z составляет 257,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% гидроксида аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,52 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 257,1.
Стадия 11: (S)-6-амино-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он; (R)-6-амино-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он; (R)-6-амино-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он и (S)-6-амино-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
6-амино-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он (1,9 г, 7,7 ммоль) разделяли СКЖХ с получением:
Пик 1 (время удерживания: 2,26 мин), под рабочим названием:
(S)-6-амино-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он (380 мг, 20,0% выход);
Пик 2 (время удерживания: 2,46 мин), под рабочим названием:
(R)-6-амино-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он (400 мг, 21,0% выход);
Пик 3 (время удерживания: 2,64 мин), под рабочим названием:
(R)-6-амино-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он (390 мг, 20,5% выход);
Пик 4 (время удерживания: 3,26 мин), под рабочим названием:
(S)-6-амино-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он (380 мг, 20,0% выход);
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralpak AD 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм. Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,05% ДЭА). Изократическая элюция: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар.
1-бензил-N-((6S)-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (6S)-6-амино-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (100 мг, 0,39 ммоль), 1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (120 мг, 0,59 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (79 мг, 0,59 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (110 мг, 0,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 22-52%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-бензил-N-((6S)-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (100 мг, 57%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.29 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.22 (d, J = 1.6 Гц, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,99 мин; m/z составляет 442,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,99 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,2.
Пример 284
Wх способ NNNNN
1-бензил-N-((6R)-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (6R)-6-амино-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (106 мг, 0,41 ммоль), 1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (83 мг, 0,41 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (79 мг, 0,59 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (110 мг, 0,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (25-55% ацетонитрил в воде и 0,05% гидроксид аммония) с получением 1-бензил-N-[(6R)-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-2,6,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (105,3 мг, 57%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 6.28 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 4.17 - 4.16 (m, 1H), 3.321 (s, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.36 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,77 мин; m/z составляет 442,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,77 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,2.
Пример 285
Wх способ LLLLL
5-бензил-N-((6S)-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (6S)-6-амино-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (100 мг, 0,39 ммоль), 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (79 мг, 0,39 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (79 мг, 0,59 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (110 мг, 0,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 22-52%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 5-бензил-N-((6S)-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (100 мг, 57%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.34 - 7.21 (m, 5H), 6.29 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.22 (d, J = 1.6 Гц, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H). ЖХМС RT 0,98 мин; m/z составляет 442,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,98 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,2.
Пример 286
Wx способ МММММ
5-бензил-N-((6R)-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (6R)-6-амино-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (100 мг, 0,39 ммоль), 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (79 мг, 0,39 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (79 мг, 0,59 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (110 мг, 0,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (20-50% ацетонитрил в воде и 0,05% гидроксид аммония) с получением 5-бензил-N-((6R)-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (101 мг, 58% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.32 - 7.20 (m, 5H), 6.26 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.89 - 2.86 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 1H) 2.56 - 2.55 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.82 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,74 мин; m/z составляет 442,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,74 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,2.
Пример 287
Wх способ NN
1-циклопропил-N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Стадия 1: (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он (6R)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он (1,5 г, 7,7 ммоль) разделяли с помощью хиральной СКЖХ (SFC 80; Chiralpak OD (150 мм*4,6 мм, 5 мкм); сверхкритический CO2/MeOH+NH3⋅H2O = 20/20; 2,5 мл/мин) с получением:
(6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (пик 1, RT составляет 2,757 мин) (400 мг, 27%) в виде белого твердого вещества.
(6R)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (пик 2, RT составляет 3,846 мин) (350 мг, 23% ) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 1-циклопропил-N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a] [1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,10 ммоль), 1-циклопропил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (23 мг, 0,10 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (30 мг, 0,16 ммоль) и 1H-бензо[d] [1,2,3]триазол-1-ола (21 мг, 0,16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 25% до 55% ацетонитрил, 0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-циклопропил-N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (13 мг, 30%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 2H), 4.58 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 1H), 0.47 - 0.25 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,68 мин; m/z составляет 396,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,68 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 396,0.
Пример 288
Wх способ TTT
1-(4-хлорбензил)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат калия (329 мг, 2,38 ммоль) и 1-(бромметил)-4-хлорбензол (244 мг, 1,19 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (55-85% метилового спирта в воде и 0,05% гидроксида аммония) с получением 1-(4-хлорбензил)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (63,3 мг, 18%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 0.84 - 0.82 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,84 мин; m/z составляет 440,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,84 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 440,1.
Пример 289
Wх способ JJJ
(S)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((1-метилциклопропил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 1-(йодметил)-1-метилциклопропан
К перемешанной суспензии трифенилфосфина (457 мг, 1,74 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли имидазол (118 мг, 1,74 ммоль) и йод (442 мг, 1,74 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и добавляли раствор 1-метилциклопропанметанола (100 мг, 1,16 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь оставляли для подогрева до 25°C в течение 2 ч, а затем гасили добавлением раствора хлорида натрия (10 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 × 10 мл), водным раствором тиосульфата натрия (5%, 10 мл), высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением 1-(йодметил)-1-метилциклопропана (200 мг, 88%) в виде бесцветного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: (S)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((1-метилциклопропил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К смеси (S)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (147 мг, 0,51 ммоль) и карбоната калия (141 мг, 1,02 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли 1-(йодметил)-1-метилциклопропан (100 мг, 0,51 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 0-40%/0,1% гидроксид аммония в воде) с получением (S)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((1-метилциклопропил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (12 мг, 7%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.88 - 4.54 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 0.76 - 0.73 (m, 2H), 0.50 - 0.47 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,36 мин, m/z составляет 358,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,36 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 358,2.
Пример 290
Wх способ JJJJ
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H- пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат калия (328 мг, 2,38 ммоль) и 1-(1-бромэтил)-4-фторбензол (193 мг, 0,95 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (55-85% метанол в воде и 0,05% гидроксид аммония) с получением (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (40,1 мг, 11%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.09 - 4.08 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 4H), 0.87 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.64 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,80 мин; m/z составляет 438,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,80 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 438,2.
Пример 291
Wх способ KKKK
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H- пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (328 мг, 2,38 ммоль) и 2-(бромметил)-1,1-дифтор-циклопропан (163 мг, 0,95 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (47-77% метанол в воде и 0,05% гидроксид аммония) с получением (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (57 мг, 18%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 4H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.34 - 2.32 (m, 2H), 1.87 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,74 мин; m/z составляет 406,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,74 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,1.
Пример 292
Wx способ LLLL
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(1-фенилэтил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H- пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 0,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (328 мг, 2,38 ммоль) и (1-бромэтил)бензол (176 мг, 0,95 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (55-85% метанол в воде и 0,05% гидроксид аммония) с получением (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(1-фенилэтил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (34 мг, 10%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.82 - 5.80 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 1.86 - 1.84 (m, 4H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.65 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,79 мин; m/z составляет 420,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,79 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,1.
Пример 293
Wх способ BBBBBBB
5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 5-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (20 мг, 0,10 ммоль), 3-амино-1-метил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (15 мг, 0,08 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (17 мг, 0,12 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (22 мг, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47/0,05% NH4HCO3 в воде) с получением 5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (8,4 мг, 27% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,118 мин; m/z составляет 366,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,118 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 366,1.
Пример 294
Wх способ ZZZZZZ
(1R)-1-этил-1-метил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь (1R)-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (21 мг, 0,10 ммоль), 3-амино-1-метил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (15 мг, 0,08 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (17 мг, 0,12 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (22 мг, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47/0,05% NH4HCO3 в воде) с получением (1R)-1-этил-1-метил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (9,8 мг, 32%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.16 - 5.15 (m, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.66 - 4.41 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 1,385 мин; m/z составляет 370,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,385 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 370,2.
Пример 295
Wх способ АААААА
1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
Смесь 1-бензилтриазол-4-карбоновой кислоты (20 мг, 0,10 ммоль), 3-амино-1-метил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (15 мг, 0,08 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (17 мг, 0,12 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (22 мг, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47/0,05% NH4HCO3 в воде) с получением 1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (12,1 мг, 39%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,329 мин; m/z составляет 366,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,329 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 366,2.
Пример 296
Wх способ MM
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-5-бром-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразоло[3,4-b] пиридин-3-карбоксилат
К раствору метил-5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (1,0 г, 3,91 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли триэтиламин (790 мг, 7,81 ммоль) и 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (977 мг, 5,86 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 4 ч, а затем разбавляли водой (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 6% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-5-бром-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (560 мг, 37%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: метил-5-[1-(трифторметил)винил]-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат
Смесь метил-5-бром-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (560 мг, 1,45 ммоль), сложного эфира 1-(трифторметил)винилбороновой кислоты и гексиленгликоля (482 мг, 2,17 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (106 мг, 0,14 ммоль) и карбоната цезия (944 мг, 2,9 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (4 мл) и воды (1 мл) нагревали при 110°C в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-5-[1-(трифторметил)винил]-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (450 мг, 77%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,999 мин; m/z составляет 402,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,999 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 402,1.
Стадия 3: метил-5-(2,2,2-трифтор-1-метил-этил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат
Смесь метил-5-[1-(трифторметил)винил]-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразолo[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (150 мг, 0,37 ммоль) и 10% палладия на углероде (40 мг, 0,04 ммоль) в метаноле (5 мл) подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-5-(2,2,2-трифтор-1-метил-этил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (111 мг, 74%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,998 мин; m/z составляет 404,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,998 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 404,1.
Стадия 4: 5-(2,2,2-трифтор-1-метил-этил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновая кислота
Смесь метил-5-(2,2,2-трифтор-1-метил-этил)-1-(2-триметилсилил этоксиметил)пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (111 мг, 0,28 ммоль) и гидрата гидроксида лития (33 мг, 1,38 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 29°C в течение 18 ч. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении, и водный остаток доводили до pH равного 5 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Твердое вещество удаляли фильтрованием, и водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 5-(2,2,2-трифтор-1-метил-этил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (68 мг, 63%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 2,077 мин, m/z составляет 390,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,04% муравьиной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 2,077 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 390,1.
Стадия 5: 5-(2,2,2-трифтор-1-метил-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновая кислота
К раствору 5-(2,2,2-трифтор-1-метил-этил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил) пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (68 мг, 0,17 ммоль) в воде (5 мл) добавляли соляную кислоту (4,0 M в диоксане, 0,2 мл, 0,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 5-(2,2,2-трифтор-1-метил-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (32 мг, 70%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,716 мин; m/z составляет 259,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,716 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 259,9.
Стадия 6:
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 5-(2,2,2-трифтор-1-метил-этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин -3-карбоновой кислоты (32 мг, 0,12 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро- 1,5-бензоксазепин-4-она (26 мг, 0,13 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (20 мг, 0,15 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (28 мг, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 41-51%/0,05% аммиак в воде) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида (24 мг, 45%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.35 (br. s, 1H), 8.72 - 8.57 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 3H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1 H), 3.34 (m, 3H), 1.51 (d, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 0,850 мин; m/z составляет 434,4 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,850 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 434,4.
Пример 297
Wх способ CCCCCCC
(S)-1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
1-Бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (20 мг, 0,055 ммоль) разделяли хиральной СКЖХ (колонка: Chiralpak AS-3 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 2,5 мл/мин; температура колонки: 35°C) с получением (S)-1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида. (RT составляет 4,174 мин, 8,3 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,664 мин; m/z составляет 366,1(M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,664 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 366,1.
Пример 298
Wх способ FFFF
(R)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (6R)-6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a] [1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,09 ммоль), 1-[(2,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (26 мг, 0,11 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (18 мг, 0,14 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (24 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (26-56% ацетонитрил в воде и 0,05% гидроксид аммония) с получением (R)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (9,2 мг, 22%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.72 - 0.70 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,79 мин; m/z составляет 442,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,79 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,1.
Пример 299
Wх способ EE
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2',3',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-пиран]-6-карбоксамид
Стадия 1: 6-хлорспиро[фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-тетрагидропиран]-3-он
К перемешанному раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (2,7 г, 19,0 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 M, 10 мл, 25,0 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 40 мин, а затем добавляли 6-хлорникотиновую кислоту (1,0 г, 6,4 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при -78°C еще в течение 2 ч, а затем добавляли по каплям тетрагидро-4H-пиран-4-он (1,3 г, 12,7 ммоль). После добавления реакционную смесь подогревали до 25°C и перемешивали в течение 16 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл), раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлорспиро[фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-тетрагидропиран]-3-она (900 мг, 59%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 2H).
Стадия 2: 6-хлорспиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-тетрагидропиран]-3-ол
К раствору 6-хлорспиро[фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-тетрагидропиран]-3-она (900 мг, 3,76 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли по каплям диизобутилалюмогидрид (1,0 M, 9,0 мл, 9,0 ммоль) при -70°C. После добавления перемешивание при -70°C продолжали в течение 2 ч, и реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную в результате смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлорспиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-тетрагидропиран]-3-ола (790 мг, 87%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,49 мин; m/z составляет 241,9 (M+H)+.
ЖХМС (5-95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,49 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 241,9.
Стадия 3: 6-хлорспиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-тетрагидропиран]
К раствору 6-хлорспиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-тетрагидропиран]-3-ола (400 мг, 1,66 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (944 мг, 8,28 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C и добавляли триэтилсилан (577 мг, 4,97 ммоль). После добавления смесь оставляли для подогрева до 25°C в течение 3 ч, а затем гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлорспиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-тетрагидропиран] (340 мг, 91%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,93 мин; m/z составляет 226,1 (M+H)+.
ЖХМС (0-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,93 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 226,1.
Стадия 4:
метил-спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-тетрагидропиран]-6-карбоксилат
Раствор 6-хлорспиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-тетрагидропиран] (340 мг, 1,41 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (103 мг, 0,14 ммоль) и триэтиламина (1,4 г, 14,1 ммоль) в метаноле (20 мл) нагревали при 80°C в течение 12 ч в оксиде углерода (25 psi (275,7903 кПа)). Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-тетрагидропиран]-6-карбоксилата (160 мг, 46%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,55 мин; m/z составляет 249,8 (M+H)+.
ЖХМС (5-95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,55 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 249,8.
Стадия 5: спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-тетрагидропиран]-6-карбоновая кислота
Смесь метил-спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-тетрагидропиран]-6-карбоксилата (30 мг, 0,12 ммоль) и гидрата гидроксида лития (14 мг, 0,60 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 2Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный остаток доводили до pH равного 4 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-тетрагидропиран]-6-карбоновой кислоты (25 мг, 88%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,07 мин; m/z составляет 236,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,07 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 236,1.
Стадия 6: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2',3',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-пиран]-6-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (20 мг, 0.11 ммоль), спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-тетрагидропиран]-6-карбоновой кислоты (25 мг, 0,11 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (24 мг, 0,13 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (17 мг, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 27-57/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2',3',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-пиран]-6-карбоксамида (19 мг, 44%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.92 - 3.41 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.65 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 2,20 мин; m/z составляет 410,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 2,20 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 410,1.
Пример 300
Wх способ EEEEE
(S)-5-бензил-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 5-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (20 мг, 0,10 ммоль), (6S)-6-амино-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,09 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (18 мг, 0,14 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (25 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47/0,05% бикарбонат аммония в воде) с получением (S)-5-бензил-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (23,5 мг, 37%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.31 - 7.23 (m, 5H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 4H), 2.00 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,74 мин, m/z составляет 394,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,74 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 394,1.
Пример 301
Wх способ MMM
(S)-1-(2,6-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К смеси N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (60 мг, 0,21 ммоль) и карбоната калия (86 мг, 0,62 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 2-(бромметил)-1,3-дифтор-бензол (52 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 45-75%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением (S)-1-(2,6-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (23.8 мг, 27%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.48 - 4.46 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,739 мин, m/z составляет 416,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,739 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,1.
Пример 302
Wх способ MMMM
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,6-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (60 мг, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (79 мг, 0,57 ммоль) и 2-(бромметил)-1,3-дифтор-бензол (47 мг, 0,23 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (52-82% метанола в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (29 мг, 35%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.88 (m, 1H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.74 - 0.72 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,78 мин, m/z составляет 422,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,78 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,2.
Пример 303
Wх способ NNNN
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,5-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (60 мг, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (66 мг, 0,48 ммоль) и 3,5-дифторбензилбромид (47 мг, 0,23 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (55-85% метанола в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,5-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (18,4 мг, 22%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 5.99 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.74 - 0.71 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,80 мин; m/z составляет 442,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,80 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,1.
Пример 304
Wx способ ОООО
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,5-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (60 мг, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (79 мг, 0,57 ммоль) и 2,5-дифторбензилбромид (47 мг, 0,23 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (53-83% метанола в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,5-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (15,5 мг, 18%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.30 - 4.26 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 1H), 1.85 - 1.83 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,78 мин, m/z составляет 442,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,78 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,1.
Пример 305
Wх способ LLL
(S)-1-(2,5-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К смеси N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (60 мг, 0,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (86 мг, 0,62 ммоль) и 2,5-дифторбензилбромид (52 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 50-80%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением (S)-1-(2,5-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (28,4 мг, 32%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,751 мин, m/z составляет 416,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,751 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,1.
Пример 306
Wх способ PPPP
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,3-дихлорбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (60 мг, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (79 мг, 0,57 ммоль) и 2,3-дихлорбензилбромид (55 мг, 0,23 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (55-85% метанола в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,3-дихлорбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (13,6 мг, 15%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.85 - 1.83 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,83 мин; m/z составляет 474,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,83 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 474,1.
Пример 307
Wх способ QQQQ
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,4-дихлорбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (60 мг, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (79 мг, 0,57 ммоль) и 2,4-дихлорбензилбромид (55 мг, 0,23 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (60-90% метанола в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,4-дихлорбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (16,7 мг, 18%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Гц, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,83 мин; m/z составляет 474,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,83 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 474,1.
Пример 308
Wх способ IIII
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((1-метилциклопропил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и (R)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (3,6 г, 16,3 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (4,4 г, 24,5 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (220 мг, 1,63 ммоль) и 1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (2,2 г, 19,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (60 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-3% метанола в дихлорметане) с получением N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (2,6 г, 46%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,068 мин, m/z составляет 316,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 30% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,068 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 316,1.
2,4 г этого вещества разделяли хиральной СКЖХ с получением:
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания; 3,657 мин) (700 мг, 28%).
(R)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания; 4,150 мин) (900 мг, 36%).
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel OD-3, внутренний диаметр 50х4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА) Градиент: выдерживание 5% в течение 0,2 мин, затем от 5% до 40% B в течение 1,4 мин и выдерживание при 40% в течение 1,05 мин, затем 5% B в течение 0,35 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C.
Стадия 2: (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((1-метилциклопропил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (126 мг, 0,40 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат калия (88 мг, 0,63 ммоль) и 1-(йодметил)-1-метил-циклопропан (93 мг, 0,48 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (0-40% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% гидроксида аммония) с получением (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (30 мг, 20%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.55- 4.51 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.94 - 0.91 (m, 2H), 0.75 - 0.71 (m, 4H), 0.47 - 0.44 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,96 мин, m/z составляет 384,3 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 2 мин) время удерживания 0,96 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 384,3.
Пример 309
Wх способ N
7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Стадия 1: 2-хлор-7-метил-7-пропилфуро[3,4-d]пиримидин-5(7H)-он
К перемешанному раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (13,4 г, 94,6 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 M, 50,5 мл, 126,2 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 40 мин, а затем добавляли 2-хлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (5,0 г, 31,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при -78°C еще в течение 2 ч, а затем добавляли по каплям 2-пентанон (5,4 г, 63,1 ммоль). После добавления реакционную смесь подогревали до 25°C и перемешивали в течение 16 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-7-метил-7-пропилфуро[3,4-d]пиримидин-5(7H)-она (1,9 г, 26%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 2.06 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.39 - 1.36 (m, 1H), 0.99 - 0.95 (m, 1H), 0.90 - 0.86 (m, 3H).
Стадия 2: 2-хлор-7-метил-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-5-ол
К перемешанному раствору 2-хлор-7-метил-7-пропилфуро[3,4-d]пиримидин-5(7H)-она (1,9 г, 8,3 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли по каплям диизобутилалюмогидрид (1,0 M, 20,8 мл, 20,8 ммоль) при -78°C. После добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл) и насыщенного водного раствора тартрата калия (30 мл). Перемешивание продолжали в течение 2 ч при 25°C , а затем смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-7-метил-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-5-ола (820 мг, 43%) в виде светло-желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,640 мин; m/z составляет 228,7 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,640 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 228,7.
Стадия 3: 2-хлор-7-метил-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин
К перемешанному раствору 2-хлор-7-метил-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-5-ола (820 мг, 3,6 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,33 мл, 17,9 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем добавляли триэтилсилан (2,86 мл, 17,9 ммоль) при 0°C. После добавления смесь подогревали до 25°C и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-7-метил-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидина (700 мг, 92%) в виде светло-желтого масла.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,707 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 212,8.
Стадия 4: 7-метил-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрил
К перемешанному раствору 2-хлор-7-метил-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидина (700 мг, 3,3 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли раствор цианида натрия (322 мг, 6,6 ммоль) в воде (5 мл) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (74 мг, 0,66 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч, а затем наливали в воду (10 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 7-метил-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила (200 мг, 30%) в виде светло-желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,708 мин, m/z составляет 203,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,708 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 203,8.
Стадия 5:
метил-7-метил-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилат
К перемешанному раствору 7-метил-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила (200 мг, 0,98 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли соляную кислоту (4,0 М в MeOH, 2,5 мл, 10 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь подогревали до 25°C и перемешивали в течение 15 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-7-метил-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилата (120 мг, 52%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,656 мин, m/z составляет 236,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,656 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 236,9.
Стадия 6: 7-метил-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоновая кислота
Смесь метил--7-метил-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилата (120 мг, 0,51 ммоль) и гидроксида лития (121 мг, 5,1 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (12 мл) и воды (6 мл) перемешивали в течение 20 ч при 25°C. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный слой доводили до pH равного 3 добавлением соляной кислоты (1,0 M), а затем экстрагировали этилацетатом (3 × 45 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 7-метил-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 88%) в виде светло-желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7: 7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Смесь 7-метил-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоновой кислоты (48 мг, 0,22 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (35 мг, 0,18 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (42 мг, 0,22 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (29 мг, 0,22 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 36-66%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 7-метил-N-((S)-5-метил- 4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиримидин-2-карбоксамида (33,5 мг, 46%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.89 - 0.85 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 1,056 мин, m/z составляет 397,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,056 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 397,2.
Пример 310
Wх способ AA
7-этил-7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Стадия 1: 2-хлор-7-этил-7-метилфуро[3,4-d]пиримидин-5(7H)-он
К перемешанному раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (13,5 г, 95,6 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 M, 50 мл, 125,0 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 40 мин, а затем добавляли 2-хлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (5,0 г, 31,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при -78°C еще в течение 2 ч, а затем добавляли по каплям бутан-2-он (6,8 г, 94,6 ммоль). После добавления реакционную смесь подогревали до 25°C и перемешивали в течение 16 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 80 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - -200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-7-этил-7-метилфуро[3,4-d]пиримидин-5(7H)-она (1,0 г, 15%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Гц, 3H).
Стадия 2: 2-хлор-7-этил-7-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-5-ол
К раствору 2-хлор-7-этил-7-метилфуро[3,4-d]пиримидин-5(7H)-она (1,0 г, 4,7 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли по каплям диизобутилалюмогидрид (1,0 M, 9,4 мл, 9,4 ммоль) при -70°C. После добавления перемешивание при -70°C продолжали в течение 2 ч, и реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную в результате смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-7-этил-7-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-5-ола (0,70 г, 70%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 2-хлор-7-этил-7-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин
К раствору 2-хлор-7-этил-7-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-5-ола (700 мг, 3,3 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (1,86 мл, 63,5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C и добавляли триэтилсилан (1,9 г, 16,5 ммоль). После добавления смесь оставляли для подогрева до 25°C в течение 3 ч, а затем гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-7-этил-7-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидина (450 мг, 69%) в виде желтого масла.
Стадия 4: 7-этил-7-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрил
К перемешанному раствору 2-хлор-7-этил-7-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидина (450 мг, 2,27 ммоль) в смеси диметилсульфоксида (5 мл) и воды (2 мл) добавляли цианид натрия (222 мг, 4,54 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (74 мг, 0,66 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч, а затем наливали в воду (10 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 7-этил-7-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиримидин-2-карбонитрила (140 мг, 33%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: метил-7-этил-7-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилат
К раствору 7-этил-7-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила (140 мг, 0,74 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли соляную кислоту (4,0 М в MeOH, 2,0 мл, 8 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь подогревали до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-7-этил-7-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилата (120 мг, 73%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6: 7-этил-7-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоновая кислота
Смесь метил-7-этил-7-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилата (120 мг, 0,54 ммоль) и гидрата гидроксида лития (113 мг, 2,70 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. После выпаривания органического вещества при пониженном давлении водный остаток доводили до pH равного 5 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиримидин-6-карбоновой кислоты (90 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7: 7-этил-7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Смесь 7-этил-5-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоновой кислоты (20 мг, 0,10 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (20 мг, 0,10 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (22 мг, 0,11 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (15 мг, 0,11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 31-61%/0,05% NH4OH в воде) с получением 7-этил-7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида (24,20 мг, 65%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 0.80 (t, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 0,793 мин; m/z составляет 383,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,793 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 383,1.
Пример 311
Wх способ YYYYY
1-(2,3-дифторбензил)-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (60 мг, 0,23 ммоль), (1-[(2,3-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (84 мг, 0,35 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (47 мг, 0,35 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (63 мг, 0,35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-(2,3-дифторбензил)-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (11,9 мг, 11%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,81 мин; m/z составляет 478,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,81 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 478,2.
Пример 312
Wх способ SSSSS
1-(2,3-дифторбензил)-N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (R)-6-амино-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (30 мг, 0,12 ммоль), 1-[(2,3-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (42 мг, 0,18 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (24 мг, 0,18 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (34 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (25-55% ацетонитрил в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония) с получением 1-(2,3-дифторбензил)-N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (38,8 мг, 69%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,80 мин; m/z составляет 478,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,80 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 478,1.
Пример 313
Wх способ ZZZZZ
1-(3,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-
оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (60 мг, 0,23 ммоль), 1-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (84 мг, 0,35 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (47 мг, 0,35 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (63 мг, 0,35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 32-62%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-(3,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (18 мг, 16%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.27 - 2.26 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,81 мин; m/z составляет 478,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,81 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 478,1.
Пример 314
Wх способ TTTTT
1-(3,4-дифторбензил)-N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (R)-6-амино-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (30 мг, 0,12 ммоль), 1-[(3,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (42 мг, 0,18 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (24 мг, 0,18 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (34 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (31-61% ацетонитрил в воде и 0,05% гидроксид аммония) с получением 1-(3,4-дифторбензил)-N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (37,1 мг, 66%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.27 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,81 мин; m/z составляет 478,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,81 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 478,1.
Пример 315
Wх способ AAAAAA
1-(2,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (60 мг, 0,23 ммоль), 1-[(2,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (84 мг, 0,35 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (47 мг, 0,35 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (63 мг, 0,35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-(2,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (28,8 мг, 25%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.01 - 7.00 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.82 - 2.80 (m, 2H), 2.26 - 2.23 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,80 мин; m/z составляет 478,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,80 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 478,1.
Пример 316
Wх способ UUUUU
1-(2,4-дифторбензил)-N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (R)-6-амино-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (30 мг, 0,12 ммоль), 1-[(2,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (42 мг, 0,18 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (24 мг, 0,18 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (34 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (25-55% ацетонитрил в воде и 0,05% гидроксид аммония) с получением 1-(2,4-дифторбензил)-N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (24,2 мг, 43%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.27 - 2.26 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,80 мин; m/z составляет 478,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,80 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 478,2.
Пример 317
Wх способ BBBBBB
N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (60 мг, 0,23 ммоль), 1-[(4-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (78 мг, 0,35 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (47 мг, 0,35 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина (63 мг, 0,35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил) 1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (18,3 мг, 17%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.27 - 2.25 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,80 мин; m/z составляет 460,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,80 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 460,1.
Пример 318
Wх способ VVVVV
N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (R)-6-амино-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (30 мг, 0,12 ммоль), 1-[(4-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (39 мг, 0,18 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (24 мг, 0,18 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (34 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (31-61% ацетонитрил в воде и 0,05% гидроксид аммония) с получением N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (17,1 мг, 31,5% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.4 Гц, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.28 - 2.27 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,79 мин; m/z составляет 460,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,79 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 460,1.
Пример 319
Wх способ CCCCCC
(S)-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (60 мг, 0,23 ммоль), (1R)-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c] пиридин-6-карбоновой кислоты (58 мг, 0,28 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (47 мг, 0,35 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (63 мг, 0,35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 35-65%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]-пиридин-6-карбоксамида (25 мг, 24%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 2H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.26 - 2.25 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 0.78 - 0.74 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 0,83 мин; m/z составляет 446,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,83 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 446,1.
Пример 320
Wх способ PPPPP
1-(2,3-дифторбензил)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (30 мг, 0,12 ммоль), 1-(2,3-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (42 мг, 0,18 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (24 мг, 0,18 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (34 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-(2,3-дифторбензил)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (13,7 мг, 24%): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,00 мин; m/z составляет 478,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,00 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 478,2.
Пример 321
Wx способ ООООО
1-(3,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (30 мг, 0,12 ммоль), 1-(3,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (42 мг, 0,18 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (39 мг, 0,29 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (34 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-(3,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (16,1 мг, 28%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,01 мин; m/z составляет 478,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,01 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 478,2.
Пример 322
Wх способ QQQQQ
1-(2,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (30 мг, 0,12 ммоль), 1-(2,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (42 мг, 0,18 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (24 мг, 0,18 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (34 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-(2,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (28,4 мг, 50%): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,00 мин; m/z составляет 478,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,00 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 478,2.
Пример 323
Wх способ RRRRR
N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (30 мг, 0,12 ммоль), 1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (39 мг, 0,18 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (24 мг, 0,18 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (34 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (23,4 мг, 43%): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 6.0, 8.4 Гц, 2H), 7.10 (t, J = 8.8 Гц, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,99 мин; m/z составляет 460,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,99 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 460,2.
Пример 324
Wх способ WWWWW
(R)-N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь (R)-6-амино-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (30 мг, 0,12 ммоль), (1R)-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (24 мг, 0,12 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (24 мг, 0,18 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (34 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (42-62% ацетонитрил в воде и 0,05% гидроксид аммония) с получением (R)-N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (20 мг, 38%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.39 - 4.37 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 0.78 (t, J = 6.8 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 0,83 мин; m/z составляет 446,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,84 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 446,2.
Пример 325
Wх способ xxxxx
(R)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь (S)-6-амино-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (30 мг, 0,12 ммоль), (1R)-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (29 мг, 0,14 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (24 мг, 0,18 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (34 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47%/0,05% хлорид аммония в воде) с получением (R)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (20 мг, 38%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.20 - 5.16 (m, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 0.76 (t, J = 3.6 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 1,08 мин; m/z составляет 446,3 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,08 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 446,3.
Пример 326
Wх способ OO
N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-7-этил-7-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиримидин-2-карбоксамид
Смесь 7-этил-7-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоновой кислоты (20 мг, 0,10 ммоль), (S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (20 мг, 0,10 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (22 мг, 0,11 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (16 мг, 0,11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 31-61%/0,05% NH4OH в воде) с получением N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-7-этил-7-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида (29,0 мг, 77%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 4H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 0.80 (t, J = 7.6 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 0,729 мин, m/z составляет 385,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,729 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 385,1.
Пример 327
Wх способ O
(S)-4-(1-гидроксициклобутил)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)пиколинамид
Стадия 1: 1-(2-хлор-4-пиридил)циклобутанол
К раствору 2-хлор-4-йодпиридина (2,4 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли изопропилмагния хлорид (13,0 мл, 13,0 ммоль, 1,0 M в тетрагидрофуране) при -45°C в течение 5 мин в атмосфере азота. После перемешивания в течение 45 мин при -45°C добавляли циклобутанон (2,1 г, 30,0 ммоль). Смесь оставляли для подогрева до 25°C и перемешивали в течение 15 ч. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Органические слои объединяли, промывали раствором хлорида натрия (1 × 50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-(2-хлор-4-пиридил)циклобутанола (500 мг, 27%) в виде бесцветного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: метил-4-(1-гидроксициклобутил)пиколинат
Смесь 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (80 мг, 0,11 ммоль), триэтиламина (331 мг, 3,27 ммоль) и 1-(2-хлор-4-пиридил)циклобутанона (200 мг, 1,09 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 15 ч в атмосфере оксида углерода (35 psi (241,3165 кПа)). Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-4-(1-гидроксициклобутил)пиколината (120 мг, 53%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,554 мин; m/z составляет 207,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,554 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 207,8.
Стадия 3: 4-(1-гидроксициклобутил)пиколиновая кислота
Смесь метил-4-(1-гидроксициклобутил)пиколината (60 мг, 0,29 ммоль) и гидроксида калия (32 мг, 0,58 ммоль) в смеси этанола (4 мл) и воды (1 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°C. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный слой доводили до pH равного 3 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 4-(1-гидроксициклобутил)пиколиновой кислоты (100 мг, 100%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: (S)-4-(1-гидроксициклобутил)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)пиколинамид
Смесь 4-(1-гидроксициклобутил)пиколиновой кислоты (100,0 мг, 0,52 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (30,0 мг, 0,16 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (25,0 мг, 0,19 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (35,9 мг, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением (S)-4-(1-гидроксициклобутил)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)пиколинамида (30,0 мг, 36%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.63 (d, J = 5.6 Гц, 1H), 8.20 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.52 - 2.36 (m, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,992 мин; m/z составляет 368,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,992 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 368,2.
Пример 328
Wх способ E
(S)-4-(1-гидроксициклопентил)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)пиколинамид
Стадия 1: 1-(2-хлорпиридин-4-ил)циклопентанол
К раствору 2-хлор-4-йодпиридина (5,0 г, 20,9 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли по каплям изопропилмагния хлорид (1,0 M, 27,2 мл, 27,2 ммоль) при -45°C в течение 5 мин. Перемешивание при -45°C продолжали в течение 45 мин, добавляли по каплям циклопентанон (5,3 г, 62,7 ммоль). Полученную в результате смесь оставляли для подогрева до 25°C и перемешивали еще в течение 15 ч, после чего гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-(2-хлорпиридин-4-ил)циклопентанола (500 мг, 12%) в виде бесцветного масла. ЖХМС RT составляет 1,42 мин; m/z составляет 198,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% гидроксида аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,42 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 198,1.
Стадия 2: метил-4-(1-гидроксициклопентил)пиколинат
Смесь 1-(2-хлорпиридин-4-ил)циклопентанола (100 мг, 0,5 ммоль), триэтиламина (154 мг, 1,5 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (37 мг, 0,05 ммоль) в метаноле (50 мл) перемешивали при 70°C в течение 15 ч в атмосфере оксида углерода (35 psi (241,3165 кПа)). Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-4-(1-гидроксициклопентил)пиколината (80 мг, 71%) в виде светло-желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 4-(1-гидроксициклопентил)пиколиновая кислота
Смесь метил-4-(1-гидроксициклопентил)пиколината (80 мг, 0,36 ммоль) и гидроксида калия (40 мг, 0,72 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (10 мл) и доводили до pH равного 4 добавлением раствора соляной кислоты (2,0 М). Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 4-(1-гидроксициклопентил)пиколиновой кислоты (60 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: (S)-4-(1-гидроксициклопентил)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)пиколинамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (30,0 мг, 0,12 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина (33,7 мг, 0,18 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (23,7 мг, 0,18 ммоль) и 4-(1-гидроксициклопентил)пиколиновой кислоты (36,0 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением (S)-4-(1-гидроксициклопентил)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)пиколинамида (25,9 мг, 57,4%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 5.2 Гц, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.03 - 1.84 (m, 8H). ЖХМС RT составляет 1,03 мин; m/z составляет 382,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,03 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 382,2.
Пример 329
Wx способ YY
(R)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 5-(4-фторбензил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (82 мг, 0,37 ммоль), (6R)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (60 мг, 0,31 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (63 мг, 0,46 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (83 мг, 0,46 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 12-42%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением (R)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(4-фторбензил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (17,5 мг, 14%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,735 мин; m/z составляет 398,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,735 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,1.
Пример 330
Wх способ JJJJJ
(S)-5-(4-фторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 5-[(3-фторфенил)метил]-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (76 мг, 0,35 ммоль), (6S)-6-амино-2,3,4-триметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (60 мг, 0,29 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (58 мг, 0,43 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина (78 мг, 0,43 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 15-45%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением (S)-5-(4-фторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (29,5 мг, 25%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.28 - 7.27 (m, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.22 - 4.20 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 4H), 2.00 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,754 мин; m/z составляет 412,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,754 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 412,1.
Пример 331
Wх способ CCCC
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,3-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-[(2,3-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (26 мг, 0,11 ммоль), (6S)-6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,09 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (24 мг, 0,14 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (18 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (17-47% ацетонитрил в воде и 0,05% хлорид водорода) с получением (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H- пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,3-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (18,9 мг, 47%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.18 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.03 - 2.01 (m, 1H), 1.16 - 1.14 (m, 2H), 0.93 - 0.91 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,00 мин; m/z составляет 442,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,00 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,1.
Пример 332
Wx способ DDDD
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(4-фторбензил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 5-[(4-фторфенил)метил]-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (30 мг, 0,14 ммоль), (6S)-6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,09 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (18 мг, 0,14 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина (26 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (28-58% ацетонитрил в воде и 0,05% гидроксид аммония) с получением (S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(4-фторбензил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (23 мг, 57%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.90 -2.79 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 0.87 - 0.78 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,18 мин; m/z составляет 424,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,18 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,1.
Соединения примеров 333-338 и способы их получения приведены в таблице 3 ниже.
Пример 339
1-[(4-фторфенил)метил]-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(50 мг, 89% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.40 - 4.11 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H).
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,62 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 384,2.
Пример 340
1-[(2,4-дифторфенил)метил]-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(53 мг, 79% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.46 - 4.09 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H).
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,69 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 402,1.
Пример 341
1-[(3,4-дифторфенил)метил]-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(68 мг, 99% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H).
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,77 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 402,1.
Пример 342
1-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(52 мг, 78% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.58 - 7.35 (m, 3H), 7.30 - 7.04 (m, 1H), 6.34 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.12 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H).
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,69 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 402,1.
Пример 343
Способ GH1
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: (S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (1200 мг, 6,66 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (15 мл) добавляли 4H-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (904 мг, 8,0 ммоль, 1,2 экв.), N,N-диизопропилэтиламин (3,48 мл, 20,0 ммоль, 3,0 экв.) и в последнюю очередь (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (PyAOP) (4159 мг, 7,66 ммоль, 1,15 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением N(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (1500 мг, 82% выход) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 0,71 мин [способ 2 мин], m/z составляет 256 [M+H]+.
Стадия 2: 1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К суспензии N-[(6S)-4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (500 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат калия (502 мг, 3,63 ммоль, 2,0 экв.) с последующим добавлением 2,6-дифторбензилбромида (465 мг, 2,18 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (348 мг, 48% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.42 - 4.09 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,67 мин [способ 10 мин], m/z составляет 402,2 [M+H]+.
Пример 344
(5S)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено из (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она и имеющегося в продаже (S)-5-(трифторметил)пирролидин-2-она в соответствии со способом G11. Выход конечной стадии: 71%, получен в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.60 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.49 (td, J = 7.8, 6.9, 3.4 Гц, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (ddd, J = 14.5, 12.7, 6.6 Гц, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 - 2.92 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,38 мин [способ 10 мин], m/z составляет 384,1 [M+H]+.
Пример 345
N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-бензоксазепин-3-ил]-5-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено из (S)-3-амино-6-фтор-8-метил-2,3-дигидробензо[b]оксазепин-4(5H)-она и имеющегося в продаже этил-5-метил-4-оксо-гексаноата в соответствии со способом GH2. Выход конечной стадии: 47%, получен в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 7.7, 5.2 Гц, 1H), 6.99 (dd, J = 10.7, 1.8 Гц, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.3 Гц, 1H), 4.34 (dt, J = 9.1, 4.9 Гц, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 0.95 (dd, J = 6.9, 1.5 Гц, 3H), 0.81 (dd, J = 6.9, 0.9 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,76 мин [способ 10 мин], m/z составляет 388,1 [M+H]+.
Пример 346
Способ GH2
5-изопропил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-(2-изопропил-5-оксопирролидин-1-ил)карбамат
К раствору этил-5-метил-4-оксо-гексаноата (1000 мг, 5,80 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли уксусную кислоту (10 мл, 174,5 ммоль, 30 экв.) и трет-бутил-карбазат (1151 мг, 8,71 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 50°C. После охлаждения смеси до КТ добавляли цианоборгидрид натрия (547 мг, 8,71 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь дополнительно перемешивали 4 ч при КТ. После этого периода времени реакционную смесь гасили 10% Na2HPO4 (150 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические вещества промывали 10% Na2HPO4 (2 × 150 мл), водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением трет-бутил-(2-изопропил-5-оксопирролидин-1-ил)карбамата в виде бледно-желтого масла (800 мг, 57% выход), используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 1,20 мин [способ 2 мин], m/z составляет 243 [M+H]+.
Стадия 2: 2-изопропил-5-оксопирролидин-1-аминия 2,2,2-трифторацетат
К раствору трет-бутил-(2-изопропил-5-оксопирролидин-1-ил)карбамата в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при КТ. Добавляли толуол (10 мл), и смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток ресуспендировали в толуоле и концентрировали до сухого состояния в вакууме еще два раза с получением 2-изопропил-5-оксопирролидин-1-аминия 2,2,2-трифторацетата в виде бесцветного масла, которое сразу использовали в следующей стадии без очистки. ЖХМС RT составляет 0,80 мин [способ 2 мин], m/z составляет 143 [M+H]+ для C7H15N2O.
Стадия 3: этил-5-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилат
К раствору 2-изопропил-5-оксопирролидин-1-аминия 2,2,2-трифторацетата (850 мг, 3,3 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (10 мл) добавляли этил-2-этокси-2-имино-ацетата (0,48 мл, 500 мг, 3,5 ммоль, 1,1 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, а затем подвергали микроволновому облучению при 160°C в течение 50 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением этил-5-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата в виде бледно-желтого масла (102 мг, 14% выход), используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 1,08 мин [способ 2 мин], m/z составляет 224 [M+H]+.
Стадия 4: натриевая соль 5-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата
К раствору этил-5-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата (106 мг, 0,47 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл, 1,0500 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°C, затем концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением натриевой соли 5-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества, которое сразу использовали в следующей стадии без очистки: ЖХМС RT составляет 0,90 мин [способ 2 мин], m/z составляет 196 [M+H]+ для C9H13N3O2.
Стадия 5: 5-изопропил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
К раствору (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (35 мг, 0,19 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли натриевую соль 5-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата (52 мг, 0,237 ммоль, 1,22 экв.), N,N-диизопропилэтиламин (0,102 мл, 0,58 ммоль, 3,0 экв.) и PyAOP (127 мг, 0,23 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5-изопропил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (68 мг, 98% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.45 (dd, J = 11.1, 7.8 Гц, 1H), 7.49 (dd, J = 2.0, 0.6 Гц, 1H), 6.34 (dd, J = 2.0, 1.2 Гц, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 3H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.5 Гц, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.15 (pd, J = 6.8, 4.7 Гц, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Гц, 3H), 0.81 (dd, J = 6.8, 1.6 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 3,71 мин [способ 10 мин], m/z составляет 358,2 [M+H]+.
Пример 347
(5S)-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено из (S)-3-амино-6-фтор-8-метил-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она и имеющегося в продаже (S)-5-(трифторметил)пирролидин-2-она в соответствии со способом G11. Выход конечной стадии: 57%, получен в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 6.99 (ddd, J = 10.7, 1.8, 0.8 Гц, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.58 - 5.43 (m, 1H), 4.86 (dt, J = 11.1, 7.5 Гц, 1H), 4.60 (dd, J = 11.2, 10.1 Гц, 1H), 4.46 (dd, J = 10.1, 7.3 Гц, 1H), 3.16 - 2.96 (m, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 4,60 мин [способ 10 мин], m/z составляет 414,1 [M+H]+.
Пример 348
(5S)-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено из (S)-3-амино-6,8-дифтор-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она и имеющегося в продаже (S)-5-(трифторметил)пирролидин-2-она в соответствии со способом G11. Выход конечной стадии: 84%, получен в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.52 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.24 (ddd, J = 10.4, 9.1, 2.9 Гц, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.4, 2.9, 1.8 Гц, 1H), 5.57 - 5.44 (m, 1H), 4.92 (dt, J = 11.1, 7.4 Гц, 1H), 4.66 (dd, J = 11.1, 10.2 Гц, 1H), 4.52 (dd, J = 10.2, 7.1 Гц, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 4H), 2.83 - 2.71 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,34 мин [способ 10 мин], m/z составляет 418,1 [M+H]+.
Пример 349
5-этил-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено из (S)-3-амино-6-фтор-8-метил-2,3-дигидробензо[b]оксазепин-4(5H)-она и имеющегося в продаже этил-4-оксо-гексаноата в соответствии со способом GH2. Выход конечной стадии: 23%, получен в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 7.8, 2.7 Гц, 1H), 6.98 (ddd, J = 10.7, 1.8, 0.8 Гц, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.58 (ddd, J = 11.2, 10.1, 5.5 Гц, 1H), 4.46 (ddd, J = 10.1, 7.3, 1.8 Гц, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (t, J = 0.7 Гц, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 0.91 (td, J = 7.4, 1.0 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,44 мин [способ 10 мин], m/z составляет 374,1 [M+H]+.
Пример 350
(5S)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено из (S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она и имеющегося в продаже (S)-5-(трифторметил)пирролидин-2-она в соответствии со способом G11. Выход конечной стадии: 84%, получен в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.52 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 5.56 - 5.44 (m, 1H), 4.84 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.59 (dd, J = 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.42 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,86 мин [способ 10 мин], m/z составляет 396,1 [M+H]+.
Пример 351
5-этил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено из (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она и имеющегося в продаже этил-4-оксо-гексаноата в соответствии со способом GH2. Выход конечной стадии: 77%, получен в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.44 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 7.49 (dd, J = 2.0, 0.5 Гц, 1H), 6.34 (dd, J = 2.1, 0.8 Гц, 1H), 4.43 - 4.12 (m, 4H), 3.25 (d, J = 1.5 Гц, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (td, J = 7.4, 1.0 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 3,87 мин [способ 10 мин], m/z составляет 344,2 [M+H]+.
Пример 352 и 354
Способ GH_хиральное разделение_1
(5S)-5-изопропил-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид и (5R)-5-изопропил-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b]1,2,4-триазол-2-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (условия СКЖХ: Колонка: Regis Whelk O-1 (s,s), внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 45% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C; РОД: 120 бар (12 000 000 Па)) с получением произвольно обозначенных диастереомеров (5S)-5-изопропил-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (0,008 г, 10%) и (5R)-5-изопропил-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (0,008 г, 10%).
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего первым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Whelk O-1 (S,S), способ: 45% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 0,57 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.99 (dd, J = 10.9, 1.8 Гц, 1H), 6.89 (d, J = 1.8 Гц, 1H), 4.85 (dt, J = 11.1, 7.5 Гц, 1H), 4.58 (t, J = 10.7 Гц, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.3 Гц, 1H), 4.34 (dt, J = 9.0, 4.8 Гц, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.42 (dtd, J = 15.0, 8.7, 8.2, 4.8 Гц, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Гц, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 5,12 мин, m/z составляет 388,2 [M+H]+.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,R конфигурации): СКЖХ RT 0,85 мин, 99% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.99 (ddd, J = 10.8, 1.9, 0.8 Гц, 1H), 6.89 (dt, J = 1.9, 1.0 Гц, 1H), 4.85 (dt, J = 11.0, 7.5 Гц, 1H), 4.57 (dd, J = 11.1, 10.1 Гц, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.3 Гц, 1H), 4.34 (dt, J = 8.4, 4.9 Гц, 1H), 2.87 (t, J = 7.5 Гц, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Гц, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Гц, 3H) ЖХМС RT составляет 5,14 мин, m/z составляет 388,2 [M+H]+.
Пример 353
Способ GH_хиральное разделение_2
(5R)-5-изопропил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид и (5S)-5-изопропил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
5-изопропил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (условия СКЖХ: колонка: Regis Whelk O-1 (S,S), внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 45% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар (12 000 000 Па)) с получением произвольно заданных диастереомеров (5R)-5-изопропил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (0,018 г, 27%) и (5S)-5-изопропил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (0,019 г, 28%) в виде белых твердых веществ:
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего первым (произвольно заданной S,R конфигурации): СКЖХ RT (колонка Whelk O-1 (S,S), способ: 45% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 0,90 мин, 99% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.46 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.43 - 4.14 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.9 Гц, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,18 мин, m/z составляет 358,2 [M+H]+.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT 1,02 мин, 99% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.43 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.5 Гц, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Гц, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,17 мин, m/z составляет 358,2 [M+H]+.
Пример 355
5-этил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено из (S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидробензо[b]оксазепин-4(5H)-она и имеющегося в продаже этил-4-оксо-гексаноата в соответствии со способом GH2. Выход конечной стадии: 13%, получен в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.37 (dd, J = 8.0, 3.9 Гц, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.56 (ddd, J = 11.5, 9.9, 7.0 Гц, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.93 -2.75 (m, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (td, J = 7.5, 1.1 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,28 мин [способ 10 мин], m/z составляет 356,1 [M+H]+.
Пример 356
Способ GH3
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(трифторметил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: 6-бром-1-(бромдифторметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин
К суспензии 6-бром-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (2000 мг, 10,1 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (40 мл) добавляли карбонат цезия (9872 мг, 30,3 ммоль, 3,0 экв.) и дибромдифторметан (1,85 мл, 4238 мг, 20,2 ммоль, 2,0 экв.). Сосуд закрывали крышкой, и реакционную смесь нагревали при энергичном перемешивании при 50°C в течение 16 ч. После этого периода времени смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целлит. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением продукта 6-бром-1-(бромдифторметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина в виде темно-красного твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 1,45 мин [способ 2 мин], m/z составляет 328 [M+H]+.
Стадия 2: 6-бром-1-(трифторметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин
К суспензии 6-бром-1-(трифторметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (неочищенного с предыдущей стадии) в дихлорметане (100 мл), охлажденного до -78°C, добавляли тетрафторборат серебра (2949 мг, 15,2 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь оставляли на ночь для медленного подогрева до КТ. После этого периода времени смесь разбавляли смесью дихлорметан/метанол (1:1), фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 6-бром-1-(трифторметил)пиразоло[4,3-c]пиридина (1700 мг, 63% выход) в виде желтого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 1,34 мин [способ 2 мин], m/z составляет 266 [M+H]+.
Стадия 3: метил-1-(трифторметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилат
В сосуд под высоким давлением с впускным отверстием для газа последовательно вносили 6-бром-1-(трифторметил)пиразоло[4,3-c]пиридин (1700 мг, 6,4 ммоль, 1,0 экв.), метанол (30 мл), триэтиламин (8,9 мл, 64 ммоль, 10 экв.) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид (480 мг, 0,64 ммоль, 0,10 экв.). Через реактор один раз пропускали газ монооксид углерода, затем создавали давление монооксида углерода до 120 psi (827,3708 кПа). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 ч. После этого периода времени газ выпускали, и смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением метил-1-(трифторметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (263 мг, 17% выход) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,15 мин [способ 2 мин], m/z составляет 246 [M+H]+.
Стадия 4: натриевая соль 1-(трифторметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата
К раствору метил-1-(трифторметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (263 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (1,18 мл, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°C, затем концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением натриевой соли 1-(трифторметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата в виде коричневого остатка, который использовали непосредственно в следующей реакции без очистки. ЖХМС RT составляет 0,90 мин [способ 2 мин], m/z составляет 233 [M+H]+ для C8H4F3N3O2.
Стадия 5: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(трифторметил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (229 мг, 1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли натриевую соль 1-(трифторметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (271 мг, 1,07 ммоль, 1,07 экв.), N,N-диизопропилэтиламин (0,523 мл, 3 ммоль, 3 экв.) и PyAOP (651 мг, 1,2 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. После этого периода времени смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали ОФ-ВЭЖХ с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(трифторметил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида (303 мг, 75% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.41 (d, J = 1.1 Гц, 1H), 9.12 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.21 (p, J = 1.3 Гц, 1H), 7.52 (dd, J = 7.4, 2.1 Гц, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 4.93 (dt, J = 11.3, 7.8 Гц, 1H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 5,53 мин [способ 10 мин], m/z составляет 406,1 [M+H]+.
Пример 357
(5S)-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено из (S)-3-амино-7,9-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2H-бензо[b]азепин-2-она и имеющегося в продаже (S)-5-(трифторметил)пирролидин-2-она в соответствии со способом G11. Выход конечной стадии: 73%, получен в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 9.0, 2.8 Гц, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 5.55 - 5.43 (m, 1H), 4.36 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 3H), 2.85 - 2.70 (m, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,30 мин [способ 10 мин], m/z составляет 416,1 [M+H]+.
Примеры 358 и 359
Способ GH_хиральное разделение_3
(5R)-5-этил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид и (5S)-5-этил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
5-этил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (условия СКЖХ: колонка: Chiralcel Oх, внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 35% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар (12 000 000 Па)) с получением произвольно заданных диастереомеров (5R)-5-этил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида и (5S)-5-этил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего первым (произвольно заданной S,R конфигурации): СКЖХ RT (колонка Chiralcel-Oх, способ: 35% метанола с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 0,80 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.37 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 2.0 Гц, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 3H), 4.82 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.57 (dd, J = 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.97 - 2.75 (m, 3H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 1.89 (ddd, J = 13.9, 7.4, 5.2 Гц, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,45 мин, m/z составляет 356,1 [M+H]+.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего вторым (произвольно присвоенной S,S конфигурации): СКЖХ RT 1,13 мин, 99% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.36 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.55 (dd, J = 11.4, 9.9 Гц, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.76 (m, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.88 (dtd, J = 14.9, 7.4, 5.1 Гц, 1H), 1.70 (dt, J = 14.0, 7.2 Гц, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,47 мин, m/z составляет 356,1 [M+H]+.
Пример 360
Способ GH4 и способ GH3
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(трифторметил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Стадия 1: метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат
В сосуд под высоким давлением с впускным отверстием для газа последовательно вносили 6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (1000 мг, 6,47 ммоль, 1,0 экв.), 2-бутанол (30 мл), триэтиламин (9,0 мл, 64,7 ммоль, 10,0 экв.) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид (483 мг, 0,65 ммоль, 0,10 экв.). Через реактор один раз пропускали газ монооксид углерода, затем создавали давление монооксида углерода до 120 psi (827,3708 кПа). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 ч. После этого периода времени газ выпускали, и смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (470 мг, 41% выход) в виде желтого твердого вещества. Следует отметить, что первоначально образовавшийся втор-бутиловый эфир во время хроматографии претерпевал переэтерификацию с образованием метилового эфира. ЖХМС RT составляет 0,84 мин [способ 2 мин], m/z составляет 179 [M+H]+.
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(трифторметил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Остальную часть синтеза выполняли, используя метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат в соответствии со способом GH3, стадии 1, 2, 4 и 5. Выход конечной стадии: 15%, получен в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.15 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 4.91 (dt, J = 10.9, 7.9 Гц, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 4,84 мин [способ 10 мин], m/z составляет 407,1 [M+H]+.
Пример 361
Способ GH5 и способ GH2
5-(1-метилимидазол-2-ил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Стадия 1: этил-4-(метокси(метил)амино)-4-оксобутаноат
К раствору N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (4444,9 мг, 45,6 ммоль, 1,5 экв.) в дихлорметане (100 мл), охлажденному до 0°C, добавляли триэтиламин (12,7 мл, 91,1 ммоль, 3,0 экв.) с последующим добавлением этил-4-хлор-4-оксо-бутаноата (4,329 мл, 5000 мг, 30,4 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали и оставляли на ночь для медленного подогрева до КТ. После этого периода времени добавляли воду (100 мл), слои разделяли, и водный слой экстрагировали еще два раза дихлорметаном (2 × 100 мл). Объединенные органические вещества промывали 5% лимонной кислотой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением этил-4-(метокси(метил)амино)-4-оксобутаноата (5100 мг, 89% выход) в виде желтого масла, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: этил-4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксобутаноат
К раствору 1-метилимидазола (2200 мг, 27 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл), охлажденному до 0°C, добавляли по каплям N-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 11 мл, 27 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали 30 мин при 0°C, затем охлаждали до -78°C. К смеси добавляли этил-4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксобутаноат (5100 мг, 27 ммоль, 1,0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C, затем оставляли для подогрева до КТ. После достижения КТ реакционную смесь гасили 5% раствором лимонной кислоты (150 мл), затем экстрагировали изопропилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические вещества промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением этил-4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксобутаноата (1200 мг, 21% выход) в виде желтого масла.
5-(1-метилимидазол-2-ил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено из этил-4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-4-оксобутаноата и имеющегося в продаже дигидробензо[b]оксазепин-4(5H)-она в соответствии со способом GH2. Выход конечной стадии: 53%, получен в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.39 (dd, J = 8.0, 5.7 Гц, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 4H), 6.84 (d, J = 1.1 Гц, 1H), 5.91 - 5.80 (m, 1H), 4.80 (dt, J = 11.4, 7.8 Гц, 1H), 4.55 (ddd, J = 11.7, 9.9, 2.2 Гц, 1H), 4.39 (ddd, J = 9.9, 7.7, 4.4 Гц, 1H), 3.79 (d, J = 0.8 Гц, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.19 - 2.95 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 2,70 мин [способ 10 мин], m/z составляет 408,1 [M+H]+.
Пример 364
Способ CS1
1-бензил-N-[(1R,4S,7S)-8,8-дифтор-6-метил-5-оксо-6-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 2-((4S)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)изоиндолин-1,3-дион
Раствор хлордифторацетата натрия (1,42 г, 9,25 ммоль) в простом диметиловом эфире диэтиленгликоля (5,9 мл) добавляли по каплям к кипящему с обратным холодильником раствору 2-[(3S)-1-метил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-азепин-3-ил]изоиндолин-1,3-диона (0,250 г, 0,925 ммоль) в простом диметиловом эфире диэтиленгликоля (10 мл), в течение 25 минут. После добавления реакционную смесь оставляли для перемешивания дополнительно на 10 минут при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения до КТ растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 70% изопропилацетата в гептане) с получением 2-[(4S)-8,8-дифтор-6-метил-5-оксо-6-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил]изоиндолин-1,3-диона (0,270 г, 0,843 ммоль, 91% выход) в виде неразделимой смеси диастереомеров в соотношении около 6,8:1. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ (основной изомер) 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 11.6, 8.0 Гц, 1H), 3.66-3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,29 мин, m/z составляет 321 (M+H)+.
Стадия 2: 1-бензил-N-[(1R,4S,7S)-8,8-дифтор-6-метил-5-оксо-6-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Гидразин (0,087 мл, 2,72 ммоль) добавляли к раствору 2-[(4S)-8,8-дифтор-6-метил-5-оксо-6-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил]изоиндолин-1,3-диона и (смесь диастереомеров в соотношении около 6,8:1, 0,290 г, 0,905 ммоль) в этаноле (9,1 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целлита, используя этанол. Фильтрат выпаривали, в результате чего получили (4S)-4-амино-8,8-дифтор-6-метил-6-азабицикло[5.1.0]октан-5-он (88,9 мг, 0,467 ммоль, 51,6% выход). Неочищенный остаток использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
PyAOP (0,138 г, 0,254 ммоль) добавляли к раствору (4S)-4-амино-8,8-дифтор-6-метил-6-азабицикло[5.1.0]октан-5-она (44 мг, 0,231 ммоль), 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (58 мг, 0,289 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,120 мл, 0,694 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,3 мл). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при КТ на 18 ч, после чего концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (см. ниже) с получением 1-бензил-N-[(1R,4S,7S)-8,8-дифтор-6-метил-5-оксо-6-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (56,7 мг, 0,151 ммоль, 65% выход).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Гц, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 1H).
ЖХМС RT составляет 3,90 мин, m/z составляет 376,1 (M+H)+.
Информация о препаративной ВЭЖХ:
Колонка: Phenomenex Gemini-Nx C18 5 мкм, 110A (50 × 30 мм)
Подвижная фаза: 0,1% гидроксид аммония в воде (A)/ацетонитрил (B)
Программа элюции
Градиент: от 20 до 60% B
Давление: 800 psi (17236,8932 кПа)
Скорость потока: 60 мл/мин
Температура колонки: 25°C
Длина волны: 210 нм
Пример 365
Способ CS2
1-бензил-N-(2-изопропенил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 2-бром-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
Йодтриметилсилан (7,10 г, 34 ммоль) добавляли к раствору 2-бром-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (1,4 г, 5,7 ммоль) и N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (5,2 мл, 34 ммоль) в дихлорметане (57 мл) при -15°C. Через 1 ч 30 минут добавляли йод (4,4 г, 17 ммоль), и реакционную смесь дополнительно оставляли для перемешивания на 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 0% до 60% изопропилацетат - гептан) с получением 2-бром-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (1,56 г, 4,22 ммоль, 74% выход).
1H ЯМР (400,33 МГц, хлороформ-d) δ 6.13 (s, 1H), 4.65 (ddd, J = 8.6, 7.4, 3.4 Гц, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.95 (ddt, J = 14.4, 8.7, 7.4 Гц, 1H), 2.77 (dddd, J = 14.4, 8.6, 6.6, 5.0 Гц, 1H).
Стадия 2: трет-бутил-(2-бром-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамат
Азид натрия (0,319 г, 4,87 ммоль) добавляли к раствору 2-бром-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (1,50 г, 4,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (16,2 мл) при КТ. Реакционную смесь оставляли для перемешивания при КТ в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток сразу переносили в следующую стадию без дополнительной очистки.
Трифенилфосфин (2,15 г, 8,11 ммоль) добавляли к раствору 6-азидо-2-бром-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в смеси тетрагидрофурана (40,5 мл) и воды (2,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 1 ч. После охлаждения до КТ летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (40,5 мл), затем последовательно добавляли триэтиламин (2,85 мл, 20,3 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (2,23 г, 10,1 ммоль). Через 1 ч летучие вещества удаляли в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от 20% до 100% изопропилацетат - гептан) с получением трет-бутил-(2-бром-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (1,29 г, 3,59 ммоль, 89% выход).
ЖХМС RT составляет 1,34 мин, m/z составляет 304 [M-C4H9+H]+.
Стадия 3: трет-бутил-(2-ацетил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамат
Бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (24 мг, 0,033 ммоль) добавляли раствор трет-бутил-N-(2-бром-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (0,20 г, 0,56 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)олова (0,19 мл, 0,56 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Колбу герметично закрывали желтой крышкой и нагревали при 100°C в течение 12 ч. Добавляли силикагель, и реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 100% изопропилацетат - гептан) с получением трет-бутил-N-(2-ацетил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (0,120 г, 0,372 ммоль, 100 масс.%, 67% выход).
1H ЯМР (400,33 МГц, хлороформ-d) δ 6.58 (s, 1H), 5.43 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 4.46 (dd, J = 14.4, 8.2 Гц, 1H), 4.33 - 4.03 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.06 - 2.88 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.41 (s, 9H).
ЖХМС RT составляет 1,34 мин, m/z составляет 267 [M-C4H9+H]+.
Стадия 4: 1-бензил-N-(2-изопропенил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Метилмагния бромид ((1,4 моль/л) в смеси ТГФ: толуол (1:3), 1,60 мл, 2,23 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-(2-ацетил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (0,120 г, 0,372 ммоль) в тетрагидрофуране (3,7 мл) при -10°C. Через 2 ч реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали изопропилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорид натрия, высушивали над сульфатом магния, концентрировали, и остаток переносили в следующую стадию без дополнительной очистки.
Трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 13 ммоль, 99 масс.%) добавляли к раствору неочищенного трет-бутил-(2-ацетил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (50 мг, 0,148 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) при 0°C. Через 10 мин реакционную смесь подогревали до КТ и дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в следующую реакцию без дополнительной очистки.
PyAOP (88,3 мг, 0,163 ммоль) добавляли к раствору неочищенного остатка, 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (37,5 мг, 0,185 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,08 мл, 0,443 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл, 19,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при КТ на 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (см. ниже) с получением 1-бензил-N-(2-изопропенил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (25 мг, 0,0617 ммоль, 41,7% выход).
1H ЯМР (400,33 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 5.56 - 5.43 (m, 3H), 5.06 (t, J = 1.7 Гц, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 4.28 - 4.09 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 12.5, 6.4 Гц, 1H), 2.04 (s, 3H).
ЖХМС RT составляет 4,47 мин, m/z составляет 406,2 [M+H]+.
Информация о препаративной ВЭЖХ:
Колонка: Phenomenex Gemini-Nx C18 5 мкм, 110A (50 × 30 мм)
Подвижная фаза: 0,1% гидроксид аммония в воде (A)/ацетонитрил (B)
Программа элюции
Градиент: 20-60°B
Давление: 800 psi (17236,8932 кПа)
Скорость потока: 20 мл/мин
Температура колонки: 25°C
Длина волны: 254 нм
Пример 366
Способ CS3
(S)-N-(2-ацетил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: (S)-N-(2-ацетил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Трифторуксусную кислоту (10 мл) добавляли к раствору трет-бутил-N-[2-(1-этоксивинил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]карбамата (0,550 г, 1,57 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при КТ. Через 2 ч растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в следующую реакцию без дополнительной очистки.
N,N-диизопропилэтиламин (0,82 г, 4,71 ммоль) добавляли к раствору неочищенного остатка, 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (0,319 г, 1,57 ммоль) и PyAOP (0,852 г, 1,57 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15,7 мл) при КТ. Через 3 ч растворитель удаляли при пониженном давлении. Часть неочищенного остатка (200 мг) очищали препаративной ВЭЖХ (см. ниже) с получением (S)-N-(2-ацетил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (15,7 мг, 0,0385 ммоль).
1H ЯМР (400,33 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 14.5, 7.9 Гц, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.72 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 1H).
ЖХМС RT составляет 3,84 мин, m/z составляет 408,2 [M+H]+.
Информация о препаративной ВЭЖХ:
Колонка: Phenomenex Cellulose-3, 5 мкм (150 × 21,2 мм)
Подвижная фаза: Диоксид углерода (A)/0,1% NH4OH в метаноле (B)
Программа элюции
Градиент: Изократическая элюция 35%
Давление: 100 бар (10 000 000 Па)
Скорость потока: 70 мл/мин
Температура колонки: 40°C
Длина волны: 220 нм
Примеры 367 и 368
Способ CS4
и 
1-бензил-N-((6S)-2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
и
Стадия 1: 1-бензил-N-((6S)-2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Боргидрид натрия (56,9 мг, 1,47 ммоль) добавляли к раствору N-(2-ацетил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (0,300 г (неочищенный), 0,736 ммоль) в метаноле (4,1 мл) при 0°C. Через 5 мин добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали изопропилацетатом (5 × 40 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия, высушивали сульфатом натрия, концентрировали, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (ниже) с получением 1-бензил-N-((6S)-2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, 9,4 мг, 0,023 ммоль, 3,1% выход) и 1-бензил-N-((6S)-2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, 9,1 мг, 0,022 ммоль, 3,0% выход).
Данные для примера 367:
1H ЯМР (400,33 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.08 (d, J = 5.1 Гц, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.64 - 2.45 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.5 Гц, 3H).
ЖХМС RT составляет 3,44 мин, m/z составляет 410,2 [M+H]+.
Данные для примера 368:
1H ЯМР (400,33 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.16 (d, J = 4.5 Гц, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Гц, 3H).
ЖХМС RT составляет 3,48 мин, m/z составляет 410,2 [M+H]+.
Информация о препаративной ВЭЖХ:
Этап 1:
Колонка: Chiralcel Ox, 5 мкм (150 × 21,2 мм)
Подвижная фаза: Диоксид углерода (A)/0,1% NH4OH в метаноле (B)
Программа элюции
Градиент: Изократическая элюция 50%
Давление: 100 бар (10 000 000 Па)
Скорость потока: 70 мл/мин
Температура колонки: 40°C
Длина волны: 220 нм
Этап 2:
Колонка: Chiralpak AD, 5 мкм (150 × 21,2 мм)
Подвижная фаза: Диоксид углерода (A)/0,1% NH4OH в метаноле (B)
Программа элюции
Градиент: Изократическая элюция 50%
Давление: 100 бар (10 000 000 Па)
Скорость потока: 70 мл/мин
Температура колонки: 40°C
Длина волны: 220 нм
Примеры 369 и 370
Способ CS5
и 
1-бензил-N-[2-(1-фтор-1-метил-этил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[2-(1-фтор-1-метил-этил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
и
Стадия 1: 1-бензил-N-[2-(1-фтор-1-метил-этил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[2-(1-фтор-1-метил-этил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид (63,3 мг, 0,283 ммоль) добавляли к раствору 1-бензил-N-[2-(1-гидрокси-1-метил-этил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (30 мг, 0,071 ммоль) в дихлорметане (0,71 мл) при 0°C. Через 10 мин реакционную смесь осторожно гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом натрия, концентрировали, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (ниже) с получением 1-бензил-N-[2-(1-фтор-1-метил-этил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, 10,9 мг, 0,0256 ммоль, 36,2% выход) и 1-бензил-N-[2-(1-фтор-1-метил-этил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, 11,9 мг, 0,028 ммоль, 39,5% выход).
Данные для G03074389:
Пик 1: 1H ЯМР (400,33 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.71 (d, 7.7 Гц, 3H), 1.66 (d, 7.7 Гц, 3H).
ЖХМС RT составляет 4,47 мин, m/z составляет 426,3 [M+H]+.
Данные для G03074390:
Пик 2: 1H ЯМР (400,33 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.71 (d, 7.7 Гц, 3H), 1.66 (d, 7.7 Гц, 3H).
ЖХМС RT составляет 4,47 мин, m/z составляет 426,3 [M+H]+.
Колонка: Phenomenex Cellulose-3, 5 мкм, (150 × 21,2 мм)
Подвижная фаза: Диоксид углерода (A)/чистый метанол (B)
Программа элюции
Градиент: Изократическая элюция 40%
Давление: 100 бар (10 000 000 Па)
Скорость потока: 70 мл/мин
Температура колонки: 40°C
Длина волны: 220 нм
Пример 371
Способ CS6
1-бензил-N-[2-(1,1-дифторэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 1-бензил-N-[2-(1,1-дифторэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Диэтиламиносеры трифторид (2,73 мл, 19,64 ммоль) добавляли к раствору N-(2-ацетил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (0,400 г (неочищенный), 0,982 ммоль) в дихлорметане (2.0 мл). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 8 ч. Затем реакционную смесь осторожно наливали в раствор бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали изопропилацетатом (4 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия, концентрировали, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (ниже) с получением 1-бензил-N-[2-(1,1-дифторэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (16,8 мг, 0,039 ммоль, 3,98% выход).
1H ЯМР (400,33 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.19 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.71 - 2.54 (m, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 2.00 (t, J = 18.8 Гц, 3H).
ЖХМС RT составляет 4,55 мин, m/z составляет 430,2 [M+H]+.
Колонка: Es Industries Pyridyl Amide (150 × 21,2 мм)
Подвижная фаза: Диоксид углерода (A)/чистый метанол (B)
Программа элюции
Градиент: Изократическая элюция 20%
Давление: 100 бар (10 000 000 Па)
Скорость потока: 70 мл/мин
Температура колонки: 40°C
Длина волны: 220 нм
Пример 372
Способ CS7
1-бензил-N-[2-(1-гидрокси-1-метил-этил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 1-бензил-N-[2-(1-гидрокси-1-метил-этил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Метилмагния бромид ((1,4 моль/л) в смеси ТГФ: толуол (1:3), 2,5 мл, 3,44 ммоль) добавляли к раствору N-(2-ацетил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (0,350 г (неочищенный), 0,859 ммоль) в тетрагидрофуране (4,3 мл) при -50°C. Через 45 мин реакционную смесь гасили метанолом. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (см. ниже) с получением 1-бензил-N-[2-(1-гидрокси-1-метил-этил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (33,2 мг, 0,0784 ммоль, 9,13% выход)
1H ЯМР (400,33 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.60 (ddd, J = 20.6, 7.8, 5.2 Гц, 1H), 2.34 (td, J = 12.6, 6.6 Гц, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
ЖХМС RT составляет 3,56 мин, m/z составляет 406,2 [M+H]+.
Колонка: Phenomenex Gemini-Nx C18 5 мкм, 110A (50 × 30 мм)
Подвижная фаза: 0,1% гидроксид аммония в воде (A)/ацетонитрил (B)
Программа элюции
Градиент: 5-50B
Давление: 800 psi (17236,8932 кПа)
Скорость потока: 60 мл/мин
Температура колонки: 25°C
Длина волны: 220 нм
Пример 373
Способ GZ1
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-фенил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амин
Смесь 5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (580 мг, 2,70 ммоль), фенилбороновой кислоты (496 мг, 4,07 ммоль), 2 M раствора карбоната натрия в воде (2,72 мл, 5 ммоль) в ацетонитриле (9,4 мл) дегазировали и добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (190 мг, 0,27 ммоль) в атмосфере азота. Флакон закрывали крышкой и нагревали в микроволновой печи до 130°C в течение 25 минут. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-фенил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амина (389 мг, 68%) в виде рыжеватого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 1,42 мин, m/z составляет 211 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 1,42 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 211.
Стадия 2: 2-йод-5-фенил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин
К раствору 5-фенил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амина (1050 мг, 4,99 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (3,65 г, 19,20 ммоль) в ацетонитриле (45 мл) добавляли раствор йодида калия (2,70 г, 16,00 ммоль) и нитрита натрия (865 мг, 12,50 ммоль) в воде (5 мл) при 24°C. Через 18 ч к реакционной смеси добавляли изопропилацетат. Полученный в результате раствор промывали водой (2 × 100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 2-йод-5-фенил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридина (780 мг, 49%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 2,27 мин, m/z составляет 321,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 2,27 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 321,9.
Стадия 3: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли ацетат палладия(II) (6,0 мг, 0,025 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (21,6 мг, 0,037 ммоль), 2-йод-5-фенил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридина (80 мг, 0,25 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (47,9 мг, 0,25 ммоль). Затем флакон для реакций продували азотом в течение 15 мин. Твердые вещества растворяли в толуоле (5 мл) и добавляли триэтиламин (0,226 мл, 1,62 ммоль). Флакон для реакций продували монооксидом углерода из баллона в течение 5 минут. Флакон с баллоном монооксида углерода помещали в нагревательный блок при 80°C и оставляли для перемешивания на 16 ч. Неочищенный остаток растворяли в изопропилацетате и фильтровали через целлит. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 100% изопропилацетата в гептане) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (98,0 мг, 95% выход) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.79 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 3H), 7.88 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.50 (ddd, J = 14.5, 7.3, 1.7 Гц, 2H), 7.41 - 7.22 (m, 3H), 4.90 (dt, J = 11.4, 7.8 Гц, 1H), 4.63 (dd, J = 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.48 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.34 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 5,10 мин, m/z составляет 414,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,10 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 414,1.
Пример 374
Способ GZ10
(S)-5-этил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 5-этил-2-йод-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин
К раствору 5-этил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амина (800 мг, 4,93 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (3,60 г, 18,94 ммоль) в ацетонитриле (45 мл) добавляли раствор йодида калия (2,70 г, 16,23 ммоль) и нитрита натрия (854 мг, 12,38 ммоль) в воде (5 мл) при 24°C. Через 18 ч к реакционной смеси добавляли изопропилацетат. Полученный в результате раствор промывали водой (2 × 120 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 5-этил-2-йод-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридина (908 мг, 67%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 1,80 мин, m/z составляет 273,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 1,80 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 273,9.
Стадия 2: (S)-5-этил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли ацетат палладия(II) (8,0 мг, 0,037 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (31,8 мг, 0,055 ммоль), 5-этил-2-йод-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин (100 мг, 0,37 ммоль), (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он (66,0 мг, 0,37 ммоль). Затем флакон для реакций продували азотом в течение 15 мин. Твердые вещества растворяли в толуоле (5 мл) и добавляли триэтиламин (0,33 мл, 2,38 ммоль). Флакон для реакций продували монооксидом углерода из баллона в течение 5 минут. Флакон с баллоном монооксида углерода помещали в нагревательный блок при 80°C и оставляли для перемешивания на 16 ч. Неочищенный остаток растворяли в изопропилацетате и фильтровали через целлит. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 15% дихлорметана в метаноле) с получением (S)-5-этил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (80,0 мг, 62% выход) в виде рыжеватого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.87 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.20 (dq, J = 7.3, 1.2 Гц, 1H), 6.37 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.23 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Гц, 1H), 3.45 - 3.23 (m, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.67 (tt, J = 12.9, 8.1 Гц, 1H), 2.44 (td, J = 12.3, 6.5 Гц, 1H), 1.37 (t, J = 7.5 Гц, 3H). ЖХ-МС RT составляет 3,51 мин, m/z составляет 354,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,51 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 354,2.
Пример 375
(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она в соответствии со способом GZ1. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты). Выход конечной стадии: 52,8 мг, 42%: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.89 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.04 - 7.83 (m, 4H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 6.36 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.22 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Гц, 1H), 3.39 - 3.19 (m, 3H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.42 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,12 мин, m/z составляет 402,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,12 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 402,1.
Пример 376
Способ GZ2
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
К раствору (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (40 мг, 0,097 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) добавляли оксид платины(IV) (3 мг, 0,0096 ммоль, 0,10 экв.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газа водорода из баллона в течение 16 ч при КТ, затем фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрил в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (16 мг, 40%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.39 (t, J = 8.0 Гц, 1H), 7.49 (dt, J = 7.5, 1.7 Гц, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t, J = 5.8 Гц, 1H), 4.80 (dtd, J = 11.6, 7.8, 2.3 Гц, 1H), 4.57 (ddd, J = 11.5, 9.9, 8.0 Гц, 1H), 4.38 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.44 - 3.17 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 4,87 мин, m/z составляет 418,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,87 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 418,2.
Пример 377
Способ GZ3
5-циклогексил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
К раствору (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (40 мг, 0,097 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) добавляли оксид платины(IV) (3 мг, 0,0096 ммоль, 0,10 экв.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газа водорода из баллона в течение 72 ч при КТ, затем фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (10 мг, 25%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.37 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dtd, J = 11.2, 7.9, 3.1 Гц, 1H), 4.57 (ddd, J = 17.1, 11.5, 9.8 Гц, 1H), 4.42 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 4.14 (dt, J = 9.0, 4.3 Гц, 1H), 3.42 - 3.23 (m, 3H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.26 (ms, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.57 (m, 6H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.11 (m, 5H). ЖХ-МС RT составляет 5,60 мин, m/z составляет 424,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,60 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,2.
Пример 378
(S)-5-этил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-5-этил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен соответственно из (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она и 5-этил-2-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина в соответствии со способом GZ10. Остаток вместо этого очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты). Выход конечной стадии (35 мг, 26% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.78 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.5, 2.0 Гц, 1H), 7.39 - 7.17 (m, 4H), 4.91 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.64 (dd, J = 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.32 - 3.12 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.5 Гц, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,57 мин, m/z составляет 366,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,57 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 366,1.
Пример 379
5-этил-N-((S)-4-метил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
5-Этил-N-((S)-4-метил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-5-этил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в соответствии со способом GZ2 с получением конечного продукта (20 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.43 (dd, J = 10.8, 7.9 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.25 (d, J = 1.9 Гц, 3H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.37 (dt, J = 13.3, 8.2 Гц, 1H), 2.20 - 1.91 (m, 3H), 1.87 - 1.65 (m, 4H), 1.24 (s, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Гц, 3H). ЖХ-МС RT составляет 3,50 мин, m/z составляет 358,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,50 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 358,2.
Пример 380
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в соответствии со способом GZ2. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (5-50% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением конечного продукта (23 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.47 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.33 (t, J = 1.8 Гц, 1H), 5.57 (t, J = 5.8 Гц, 1H), 4.26 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (ddt, J = 12.5, 8.2, 4.3 Гц, 1H), 2.37 (tq, J = 11.8, 5.6 Гц, 2H), 2.05 (ddd, J = 14.6, 7.5, 4.8 Гц, 1H), 1.86 (p, J = 6.4 Гц, 2H). ЖХ-МС RT составляет 3,95 мин, m/z составляет 406,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,95 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,2.
Пример 381
5-циклогексил-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
5-Циклогексил-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в соответствии со способом GZ3. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением конечного продукта (6,1 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.55 - 8.35 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 6.35 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.76 (t, J = 6.2 Гц, 2H), 1.68 (s, 10H), 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 4H), 1.12 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет 4,71 мин, m/z составляет 412,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,71 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 412,2.
Пример 382
(S)-5-(2,5-дифторфенил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-5-(2,5-дифторфенил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она и 5-(2,5-дифторфенил)-2-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина в соответствии со способом GZ1. Остаток вместо этого очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты). Выход конечной стадии: 59 мг, 48%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.89 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 1.2 Гц, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 7.1 Гц, 1H), 7.71 (tt, J = 6.1, 2.1 Гц, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 4H), 6.35 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 4.21 (ddd, J = 14.4, 12.6, 6.6 Гц, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,26 мин, m/z составляет 438,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,26 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 438,1.
Пример 383
5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-5-этил-N-(5-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в соответствии со способом GZ2 с получением конечного продукта (11,5 мг, 44%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.36 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 1.9 Гц, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dtd, J = 11.5, 7.8, 2.0 Гц, 1H), 4.56 (dt, J = 11.4, 9.7 Гц, 1H), 4.41 (ddd, J = 9.5, 7.7, 1.3 Гц, 1H), 4.17 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 0.91 (td, J = 7.5, 1.4 Гц, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,52 мин, m/z составляет 370,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,52 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 370,2.
Примеры 384 и 385
(S)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид и (R)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид (1:1)
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в соответствии со способом GZ2. Неочищенный остаток дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Chiralpak AD 157×21,2 мм, 5 мкм, 30% метанол, изократическая элюция диоксидом углерода) с получением произвольно заданных диастереомеров (S)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (7,1 мг, 20%) и (R)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (7,5 мг, 21%) в виде белых твердых веществ:
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего первым (произвольно присвоенной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка AD, способ: 20% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,94 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.46 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.57 (t, J = 5.8 Гц, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.57 (ddd, J = 12.9, 8.0, 5.0 Гц, 1H), 2.37 (tq, J = 12.4, 5.9 Гц, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.86 (p, J = 6.3 Гц, 2H). ЖХМС RT составляет 4,00 мин, m/z составляет 406,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,00 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,2.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего вторым (произвольно присвоенной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка AD, способ: 20% метанола с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 1,28 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.49 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 7.0, 1.8 Гц, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.57 (t, J = 5.9 Гц, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.00 (qt, J = 17.2, 6.3 Гц, 2H), 2.56 (ddd, J = 12.9, 8.0, 5.0 Гц, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (q, J = 6.2 Гц, 2H). ЖХМС RT составляет 4,00 мин, m/z составляет 406,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,00 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,2.
Пример 386
(S)-5-(2-фторфенил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-5-(2-фторфенил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен соответственно из (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она и 5-(2-фторфенил)-2-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина в соответствии со способом GZ1. Остаток вместо этого очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты). Выход конечной стадии: 18,3 мг, 17%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.87 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.07 - 7.85 (m, 2H), 7.80 - 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.32 (m, 4H), 6.35 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 4.21 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Гц, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.65 (tt, J = 12.9, 8.1 Гц, 1H), 2.41 (td, J = 12.4, 6.4 Гц, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,19 мин, m/z составляет 420,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,19 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,1.
Пример 387
5-(2-Фторфенил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
5-(2-Фторфенил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-5-(2-фторфенил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в соответствии со способом GZ2. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (5-50% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением конечного продукта (13,1 мг, 36%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.55 - 8.43 (m, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 6.94 (td, J = 7.7, 1.7 Гц, 1H), 6.33 (t, J = 1.6 Гц, 1H), 5.74 (t, J = 6.5 Гц, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.43 - 3.21 (m, 4H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.57 (dtd, J = 17.3, 8.8, 8.3, 4.4 Гц, 1H), 2.39 (tt, J = 12.7, 6.0 Гц, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.92 (p, J = 6.2 Гц, 2H). ЖХ-МС RT составляет 3,95 мин, m/z составляет 424,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,95 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,2.
Пример 388
5-(2,5-Дифторфенил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
5-(2,5-Дифторфенил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-5-(2,5-дифторфенил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в соответствии со способом GZ2. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (5-50% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением конечного продукта (8 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.50 (dd, J = 12.8, 7.8 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 2H), 6.93 (dt, J = 8.6, 4.2 Гц, 1H), 6.33 (t, J = 1.7 Гц, 1H), 5.75 - 5.66 (m, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.35 (d, J = 16.9 Гц, 1H), 3.24 (d, J = 1.7 Гц, 3H), 3.08 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (ddt, J = 16.7, 8.6, 3.8 Гц, 1H), 2.38 (dt, J = 12.3, 6.2 Гц, 2H), 2.09 (q, J = 11.1, 10.3 Гц, 1H), 1.95 (d, J = 7.9 Гц, 2H). ЖХ-МС RT составляет 4,19 мин, m/z составляет 442,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,19 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,2.
Пример 389
Способ GZ14
(S)-5-(фуран-3-ил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 5-(фуран-3-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амин
Смесь 5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (500 мг, 2,347 ммоль), фуран-3-бороновой кислоты (394 мг, 2,520 ммоль), трехзамещенного фосфата калия (1495 мг, 7,041 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (16 мл) и воды (4 мл) дегазировали, затем добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил (67 мг, 0,141 ммоль) и предкатализатор х-Phos аминодифенилпалладия хлорид (хPhos-Pd-G2) (52 мг, 0,0705 ммоль) в атмосфере азота. Флакон для микроволновой печи закрывали крышкой и нагревали до 85°C в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме растирали с изопропилацетатом, отфильтровывали твердое вещество с получением 5-(фуран-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (400 мг, 85%) в виде рыжеватого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 1,61 мин, m/z составляет 201,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 1,61 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 201,1.
Стадия 2: 5-(фуран-3-ил)-2-йод-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин
К раствору 5-(фуран-3-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амина (300 мг, 1,424 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (1,04 г, 5,467 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли раствор йодида калия (780 мг, 4,698 ммоль) и нитрита натрия (247 мг, 3,573 ммоль) в воде (2 мл) при 24°C. Через 18 ч к реакционной смеси добавляли изопропилацетат. Полученный в результате раствор промывали водой (2 × 100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 5-(фуран-3-ил)-2-йод-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридина (248 мг, 56%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 2,48 мин, m/z составляет 312,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 2,48 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 312,1.
Стадия 3: (S)-5-(фуран-3-ил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли ацетат палладия(II) (7 мг, 0,032 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (28 мг, 0,0482 ммоль), 5-(фуран-3-ил)-2-йод-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин (100 мг, 0,321 ммоль), (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он (116 мг, 0,643 ммоль). Затем флакон для реакций продували азотом в течение 15 мин. Твердые вещества растворяли в толуоле (3 мл) и добавляли триэтиламин (0,30 мл, 2,090 ммоль). Флакон для реакций продували монооксидом углерода из баллона в течение 5 минут. Флакон с баллоном монооксида углерода помещали в нагревательный блок при 80°C и оставляли для перемешивания на 16 ч. Неочищенный остаток растворяли в изопропилацетате и фильтровали через целлит. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (5-50% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-5-(фуран-3-ил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в виде рыжеватого твердого вещества (58 мг, 59% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.21 (d, J = 1.4 Гц, 1H), 9.11 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.97 (t, J = 1.8 Гц, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 3H), 7.52 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 4.24 (ddd, J = 14.4, 12.6, 6.6 Гц, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.76 - 2.50 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 3,95 мин, m/z составляет 392,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,95 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 392,1.
Пример 390
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-5-(фуран-3-ил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в соответствии со способом GZ2. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (5-50% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением конечного продукта (0,8 мг, 2,5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 3,21 мин, m/z составляет 400,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,21 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 400,2.
Пример 391
Способ GZ9
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-фенилбензо[d]тиазол-2-карбоксамид
Стадия 1: 7-фенилбензо[d]тиазол-2-карбоновая кислота
Смесь 7-бромбензо[d]тиазол-2-карбоновой кислоты (500 мг, 1,88 ммоль), фенилбороновой кислоты (458 мг, 3,76 ммоль), фосфата калия (1195 мг, 5,64 ммоль) в воде (0,6 мл) и 1,4-диоксана (2 мл) дегазировали и добавляли бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)палладия(II) дихлорид (70 мг, 0,094 ммоль) в атмосфере азота. Флакон закрывали крышкой и нагревали до 85°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 7-фенилбензо[d]тиазол-2-карбоновой кислоты (469 мг, 98%) в виде хлопьевидного рыжеватого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 2,06 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 255,9.
Стадия 2: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-фенилбензо[d]тиазол-2-карбоксамид
К раствору (S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она (93 мг, 0,409 ммоль) и 7-фенилбензо[d]тиазол-2-карбоновой кислоты (63 мг, 0,272 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли HATU (135 мг, 0,343 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,16 мл, 0,936 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (40-80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-фенилбензо[d]тиазол-2-карбоксамида (77 мг, 58%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.26 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.0 Гц, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 4H), 7.62 - 7.45 (m, 4H), 7.30 (m, 3H), 4.89 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 6,75 мин, m/z составляет 430,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 6,75 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 430,1.
Пример 392
(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-7-фенилбензо[d]тиазол-2-карбоксамид
(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-7-фенилбензо[d]тиазол-2-карбоксамид был получен из (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она и 7-фенилбензо[d]тиазол-2-карбоновой кислоты в соответствии со способом GZ9. Неочищенный остаток непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (30-70% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением конечного продукта (79 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.38 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.21 (dd, J = 8.3, 1.1 Гц, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 4H), 7.62 - 7.45 (m, 4H), 6.36 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.47 - 4.17 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.65 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 5,70 мин, m/z составляет 418,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,70 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 418,1.
Пример 393
(S)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен соответственно из (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она и 2-йод-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина в соответствии со способом GZ14. Остаток вместо этого очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (5-50% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты). Выход конечной стадии: 49,3 мг, 39,5%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.03 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 3H), 7.52 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.24 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Гц, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 3,49 мин, m/z составляет 406,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,49 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,2.
Пример 394
Способ GZ13
(S)-5-(2,6-дифторфенил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 5-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амин
Смесь 5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (100 мг, 0,469 ммоль), 2,6-дифенилбороновой кислоты (227 мг, 1,408 ммоль), фторида калия (82 мг, 1,408 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (6 мл) и воды (0,6 мл) дегазировали с последующим добавлением трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (44 мг, 0,0469 ммоль), три-трет-бутилфосфина (1,0 моль/л) в толуоле (0,09 мл, 0,094 ммоль) в атмосфере азота. Флакон закрывали крышкой и нагревали в микроволновой печи до 120°C в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амина (102 мг, 88%) в виде рыжеватого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС RT составляет 1,60 мин, m/z составляет 247,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 1,60 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 247,0.
Стадия 2: 5-(2,6-дифторфенил)-2-йод-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин
К раствору 5-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амина (326 мг, 1,324 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (967 мг, 5,084 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли раствор йодида калия (725 мг, 4,369 ммоль) и нитрита натрия (229 мг, 3,323 ммоль) в воде (2 мл) при 24°C. Через 18 ч к реакционной смеси добавляли изопропилацетат. Полученный в результате раствор промывали водой (2 × 100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% iPrOAc в гептане) с получением 5-(2,6-дифторфенил)-2-йод-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридина (339 мг, 72%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 2,20 мин, m/z составляет 357,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 2,20 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 357,9.
Стадия 3: (S)-5-(2,6-дифторфенил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли ацетат палладия(II) (10 мг, 0,042 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (37 мг, 0,063 ммоль), 5-(2,6-дифторфенил)-2-йод-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин (150 мг, 0,420 ммоль), (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он (76 мг, 0,420 ммоль). Затем флакон для реакций продували азотом в течение 15 мин. Твердые вещества растворяли в толуоле (8 мл) и добавляли триэтиламин (0,38 мл, 2,73 ммоль). Флакон для реакций продували монооксидом углерода из баллона в течение 5 минут. Флакон с баллоном монооксида углерода помещали в нагревательный блок при 80°C и оставляли для перемешивания на 16 ч. Неочищенный остаток растворяли в изопропилацетате, фильтровали через целлит и концентрировали с уменьшением объема до сухого состояния. Неочищенный остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-5-(2,6-дифторфенил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в виде рыжеватого твердого вещества (141 мг, 77% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.90 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.10 (dd, J = 9.0, 1.2 Гц, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 7.1 Гц, 1H), 7.76 (tt, J = 8.5, 6.6 Гц, 1H), 7.59 (dd, J = 7.1, 1.2 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.39 (t, J = 8.4 Гц, 2H), 6.35 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.64 (tt, J = 12.9, 8.1 Гц, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,29 мин, m/z составляет 438,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,29 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 438,2.
Пример 395
(S)-5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен соответственно из (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она и 5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина в соответствии со способом GZ14. Остаток вместо этого очищали СКЖХ (5-60% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, элюция диоксидом углерода, колонка HSS C18, 150 × 30 ии). Выход конечной стадии: 2,5 мг, 1,0%. ЖХ-МС RT составляет 3,61 мин, m/z составляет 408,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,61 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 408,2.
Пример 396
5-(2,6-дифторфенил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
5-(2,6-дифторфенил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-5-(2,6-дифторфенил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в соответствии со способом GZ2. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (5-50% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением конечного продукта (26,2 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.48 (dd, J = 20.1, 7.8 Гц, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.14 (t, J = 9.2 Гц, 2H), 6.32 (t, J = 1.9 Гц, 1H), 5.85 - 5.70 (m, 1H), 4.41 - 4.10 (m, 3H), 3.23 (d, J = 1.9 Гц, 3H), 3.09 - 2.85 (m, 2H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,25 мин, m/z составляет 442,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,25 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,2.
Пример 397
5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-5-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в соответствии со способом GZ2. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением конечного продукта (23 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.52 - 8.38 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.47 (t, J = 5.8 Гц, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (d, J = 2.8 Гц, 3H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.93 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 3,11 мин, m/z составляет 410,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,11 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 410,2.
Пример 398
(S)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен соответственно из (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она и 2-йод-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина в соответствии со способом GZ14. Остаток вместо этого очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты). Выход конечной стадии: 60,8 мг, 32,0%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.01 - 8.90 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 3H), 4.96 (dt, J = 11.5, 7.9 Гц, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 9.8 Гц, 1H), 4.51 (dd, J = 9.9, 7.8 Гц, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,29 мин, m/z составляет 418,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,29 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 418,2.
Пример 399
(S)-5-(фуран-3-ил)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-5-(фуран-3-ил)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен соответственно из (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она и 5-(фуран-3-ил)-2-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (83,0 мг, 0,267 ммоль) в соответствии со способом GZ14. Остаток вместо этого очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты). Выход конечной стадии: 3,3 мг, 3,0%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.23 (s, 1H), 9.07 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 7.99 (t, J = 1.9 Гц, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 3H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 4.99 (dt, J = 11.8, 7.9 Гц, 1H), 4.74 (t, J = 10.7 Гц, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 7.8 Гц, 1H), 3.35 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,93 мин, m/z составляет 404,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,93 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 404,1.
Примеры 400 и 401
Способ GZ_хиральное разделение_1
(S)-5-(2,6-дифторфенил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид и (R)-5-(2,6-дифторфенил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид (1:1)
5-(2,6-дифторфенил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Whelk O-1 156 ×21,2 мм, 5 мкм; 45% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением произвольно заданных диастереомеров (S)-5-(2,6-дифторфенил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (32,2 мг, 28%) и (R)-5-(2,6-дифторфенил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (21,2 мг, 18%) в виде белых твердых веществ:
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего первым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Whelko1 S,S, способ: 50% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,658 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.50 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.14 (t, J = 9.0 Гц, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.81 (dd, J = 9.3, 5.5 Гц, 1H), 4.41 - 4.10 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.09 - 2.86 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 3H), 2.21 - 1.94 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 4,22 мин, m/z составляет 442,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,22 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,2.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего вторым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Whelko1 s,s, способ: 50% метанол, изократическая элюция, 2,5 мин): 1,397 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.45 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.14 (t, J = 9.2 Гц, 2H), 6.32 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.81 (dd, J = 9.2, 5.4 Гц, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.12 - 2.87 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.38 (m, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 4,23 мин, m/z составляет 442,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,23 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,2.
Примеры 402 и 403
Способ GZ_хиральное разделение_2
(R)-5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид и (S)-5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид (1:1)
5-Этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Chiralcel Oх; 155 ×21,2 мм, 5 мкм; 40% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением произвольно заданных диастереомеров (R)-5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (17,6 мг, 16%) и (S)-5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (19,8 мг, 18%) в виде белых твердых веществ:
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего первым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Oх, способ: 35% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,763 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.42 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.9 Гц, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.82 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.60 (dd, J = 11.6, 9.8 Гц, 1H), 4.40 (dd, J = 9.8, 7.7 Гц, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (q, J = 6.9, 6.0 Гц, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,70 мин, m/z составляет 370,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,70 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 370,1.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего вторым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Oх, способ: 35% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 1,242 мин, 98,9% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.42 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.9 Гц, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.82 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.60 (dd, J = 11.6, 9.8 Гц, 1H), 4.40 (dd, J = 9.8, 7.7 Гц, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (q, J = 6.9, 6.0 Гц, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,72 мин, m/z составляет 370,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,72 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 370,1.
Пример 404
Способ GZ_хиральное разделение_3
(R)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
5-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид очищали хиральной СКЖХ (Chiralpak AD; 153×21,2 мм, 5 мкм; 35% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением произвольно заданных диастереомеров (R)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (5,2 мг, 4,6%) в виде белых твердых веществ:
Аналитические данные: произвольно заданная (R,S конфигурация): СКЖХ RT (колонка AD, способ: 30% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,565 мин, чистота 97,8%, 95,5% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.49 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.47 (t, J = 5.8 Гц, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.93 (td, J = 6.3, 3.2 Гц, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 3,16 мин, m/z составляет 410,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,16 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 410,2.
Пример 405
Способ GZ4
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амин
Смесь 5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (600 мг, 2,82 ммоль), пинаколового эфира 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты (915 мг, 4,22 ммоль), трехзамещенного фосфата калия (1793 мг, 8,45 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (16 мл) и воды (4 мл) дегазировали, затем добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил (80 мг, 0,17 ммоль) и предкатализатор ×-Phos аминодифенилпалладия хлорид (хPhos-Pd-G2) (80 мг, 0,08 ммоль) в атмосфере азота. Флакон для микроволновой печи закрывали крышкой и нагревали до 85°C в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме, растирали с изопропилацетатом, отфильтровывали твердое вещество с получением 5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (502 мг, 83%) в виде рыжеватого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.43 (dd, J = 8.7, 7.4 Гц, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 1.3 Гц, 1H), 7.18 (tt, J = 2.9, 1.5 Гц, 1H), 6.86 (dd, J = 7.4, 1.3 Гц, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.32 (q, J = 2.8 Гц, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Гц, 2H), 2.62 (dddd, J = 6.6, 5.2, 3.3, 1.9 Гц, 2H). ЖХМС RT составляет 1,08 мин, m/z составляет 217,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 1,08 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 217,2.
Стадия 2: 5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амин
К раствору 5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (870 мг, 4,02 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли уксусную кислоту (15 мл), затем добавляли оксид платины(IV) (45 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газа водорода из баллона в течение 16 ч при КТ, затем фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (755 мг, 86%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 1,15 мин, m/z составляет 219,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 1,15 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 219,1.
Стадия 3: 2-йод-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин
К раствору 5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амина (750 мг, 3,44 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (2,51 г, 13,2 ммоль) в ацетонитриле (45 мл) добавляли раствор йодида калия (1,88 г, 11,34 ммоль) и нитрита натрия (595 мг, 8,62 ммоль) в воде (5 мл) при 24°C. Через 18 ч к реакционной смеси добавляли изопропилацетат. Полученный в результате раствор промывали водой (2 × 100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% iPrOAc в гептане) с получением 2-йод-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридина (645 мг, 57%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 1,76 мин, m/z составляет 330,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 1,76 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 330,0.
Стадия 4: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли ацетат палладия(II) (13,6 мг, 0,061 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (52,7 мг, 0,091 ммоль), 2-йод-5-фенил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридина (200 мг, 0,607 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (125,5 мг, 0,668 ммоль). Затем флакон для реакций продували азотом в течение 15 мин. Твердые вещества растворяли в толуоле (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,55 мл, 3,95 ммоль). Флакон для реакций продували монооксидом углерода из баллона в течение 5 минут. Флакон с баллоном монооксида углерода помещали в нагревательный блок при 80°C и оставляли для перемешивания на 16 ч. Неочищенный остаток растворяли в изопропилацетате и фильтровали через целлит. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 100% изопропилацетата в гептане) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (230 мг, 90% выход) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.80 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.9 Гц, 1H), 7.46 - 7.13 (m, 5H), 4.91 (dt, J = 11.4, 7.8 Гц, 1H), 4.64 (dd, J = 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.73 (tt, J = 11.9, 3.6 Гц, 1H), 3.57 (td, J = 11.8, 2.0 Гц, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 4,37 мин, m/z составляет 422,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,37 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 422,1.
Пример 406
Способ GZ11
(S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амин
Суспензию 5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (700 мг, 3,29 ммоль) в диоксане (12 мл) дегазировали, охлаждали в ледяной бане, добавляли 1,3-бис(дифенилфосфино)пронанникеля(II) хлорид (178 мг, 0,329 ммоль) в атмосфере азота с последующим добавлением диизопропилцинка (1 M раствор в толуоле) с помощью шприца через 10 мин. Ледяную баню удаляли, нагревали до 95°C в течение ночи. Реакционную смесь наливали в изопропиловый спирт и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амина (424 мг, 73%) в виде рыжеватого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС RT составляет 0,90 мин, m/z составляет 177,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,90 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 177,2.
Стадия 2: 2-йод-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин
К раствору 5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амина (800 мг, 4,54 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (3,32 г, 17,43 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляли раствор йодида калия (2,49 г, 14,98 ммоль) и нитрита натрия (786 мг, 11,40 ммоль) в воде (5 мл) при 24°C. Через 18 ч к реакционной смеси добавляли изопропилацетат. Полученный в результате раствор промывали водой (2 × 100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% iPrOAc в гептане) с получением 2-йод-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридина (534 мг, 41%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 1,38 мин, m/z составляет 288,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,38 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 288,0.
Стадия 3: (S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли ацетат палладия(II) (16 мг, 0,069 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (61 мг, 0,104 ммоль), 2-йод-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин (200 мг, 0,697 ммоль), (S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-5(6H)-он (147 мг, 0,766 ммоль). Затем флакон для реакций продували азотом в течение 15 мин. Твердые вещества растворяли в толуоле (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,63 мл, 4,53 ммоль). Флакон для реакций продували монооксидом углерода из баллона в течение 5 минут. Флакон с баллоном монооксида углерода помещали в нагревательный блок при 80°C и оставляли для перемешивания на 16 ч. Реакционную смесь очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в виде рыжеватого твердого вещества (152,8 мг, 58,0%), чистота которого была подтверждена 1H ЯМР как 64%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.79 (d, J = 3.3 Гц, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.76 (p, J = 6.8 Гц, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.38 (dd, J = 6.9, 0.9 Гц, 6H). ЖХ-МС RT составляет 5,13 мин, m/z составляет 380,1 (M+H) +. ЖХ-МС RT составляет 5,13 мин, m/z составляет 380,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,13 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,1.
Примеры 407 и 411
(R)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид и (S)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид (1:1)
5-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид очищали хиральной СКЖХ (Chiralpak AD; 153 ×21,2 мм, 5 мкм; 35% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением произвольно заданных диастереомеров (R)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (5,0 мг, 8,25%) в виде белого твердого вещества и (S)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (5,0 мг, 8,25%) в виде белого твердого вещества:
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего первым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка AD, способ: 35% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,600 мин, чистота 100%, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.34 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 2.0 Гц, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t, J = 5.8 Гц, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.7 Гц, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td, J = 6.4, 2.6 Гц, 2H), 2.29 (ddd, J = 8.6, 5.2, 3.3 Гц, 1H), 2.12 (dtd, J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Гц, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 3,91 мин, m/z составляет 422,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,91 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 422,1.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка AD, способ: 35% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,978 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.34 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 2.0 Гц, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t, J = 5.8 Гц, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.7 Гц, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td, J = 6.4, 2.6 Гц, 2H), 2.29 (ddd, J = 8.6, 5.2, 3.3 Гц, 1H), 2.12 (dtd, J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Гц, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 3,89 мин, m/z составляет 422,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,89 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 422,1.
Пример 408
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в соответствии со способом GZ2. Остаток очищали СКЖХ (колонка Whelko1 S,S, 50% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением конечного продукта (58,7 мг, 18,3%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.37 (dd, J = 14.1, 8.0 Гц, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 2.0 Гц, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd, J = 16.0, 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 4.19 (dt, J = 9.1, 4.8 Гц, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt, J = 21.9, 13.8, 5.0 Гц, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.02 (dh, J = 12.7, 7.2 Гц, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d, J = 13.4 Гц, 1H), 1.40 (dqd, J = 16.1, 12.5, 4.2 Гц, 2H), 1.10 (d, J = 13.3 Гц, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,20 мин, m/z составляет 426,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,20 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 426,2.
Примеры 409 и 410
(R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид и (S)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид (1:1)
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (WhelkO-1; 154×21,2 мм, 5 мкм; 50% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением произвольно заданных диастереомеров (R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (41,9 мг, 13,0%) и (S)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (58,7 мг, 18,3%) в виде белых твердых веществ:
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего первым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Whelko1 S,S, способ: 50% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,852 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.37 (dd, J = 14.1, 8.0 Гц, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 2.0 Гц, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd, J = 16.0, 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 4.19 (dt, J = 9.1, 4.8 Гц, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt, J = 21.9, 13.8, 5.0 Гц, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.02 (dh, J = 12.7, 7.2 Гц, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d, J = 13.4 Гц, 1H), 1.40 (dqd, J = 16.1, 12.5, 4.2 Гц, 2H), 1.10 (d, J = 13.3 Гц, 1H). ЖХМС RT составляет 4,18 мин, m/z составляет 426,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,18 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 426,2.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Whelko1 s,s, способ: 50% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 1,165 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.37 (dd, J = 14.1, 8.0 Гц, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 2.0 Гц, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (ddd, J = 16.0, 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 4.19 (dt, J = 9.1, 4.8 Гц, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 4H), 2.84 (dtt, J = 21.9, 13.8, 5.0 Гц, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.02 (dh, J = 12.7, 7.2 Гц, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (d, J = 13.4 Гц, 1H), 1.40 (dqd, J = 16.1, 12.5, 4.2 Гц, 2H), 1.10 (d, J = 13.3 Гц, 1H). ЖХМС RT составляет 4,20 мин, m/z составляет 426,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,20 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 426,2.
Пример 412
Способ GZ5
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 5-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амин
К раствору 6-(трифторметил)пиридин-2-амина (960 мг, 5,92 ммоль) в диоксане (40 мл) добавляли этоксикарбонилизотиоцианат (0,77 мл, 6,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток использовали в следующей стадии без очистки в виде этил-N-[[6-(трифторметил)-2-пиридил]карбамотиоил]карбамата.
К раствору гидрохлорида гидроксиламина (960 мг, 5,92 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,77 мл, 6,52 ммоль) в смеси MeOH (8 мл) и EtOH (8 мл) добавляли раствор неочищенного этил-N-[[6-(трифторметил)-2-пиридил]карбамотиоил]карбамата в смеси MeOH (8 мл) и EtOH (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, нагревали до 60°C в течение 18 часов до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждали, растворители выпаривали. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме, растирали с изопропилацетатом, отфильтровывали твердое вещество с получением 5-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (1066 мг, 89%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 1,24 мин, m/z составляет 203,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 1,24 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 203,1.
Стадия 2: 2-йод-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин
К раствору 5-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амина (1066 мг, 5,06 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (3,70 г, 19,44 ммоль) в ацетонитриле (45 мл) добавляли раствор йодида калия (2,77 г, 16,71 ммоль) и нитрита натрия (877 мг, 12,71 ммоль) в воде (5 мл) при 24°C. Через 18 ч к реакционной смеси добавляли изопропилацетат. Полученный в результате раствор промывали водой (2x) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% iPrOAc в гептане) с получением 2-йод-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридина (929 мг, 58,6%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 1,93 мин, m/z составляет 313,9 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 1,93 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 313,9.
Стадия 3: метил-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксилат
К раствору 2-йод-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (250 мг, 0,798 ммоль) в MeOH (15 мл) в автоклаве Easy Max добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид (60 мг, 0,08 ммоль), триметиламин (1,11 мл, 7,98 ммоль). Автоклав герметично закрывали, дважды продували CO и создавали давление, равное 120 psi (827,3708 кПа). Реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 80°C в течение 15 ч, концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением метил-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксилата (179 мг, 91,4%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 1,10 мин, m/z составляет 246,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,10 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 246,0.
Стадия 4: 5-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору метил-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксилата (64 мг, 0,261 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (4 мл) и метанола (1 мл) добавляли гидроксид лития (1 моль/л) в воде (1 мл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После этого периода времени смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (2 мл), а затем доводили до pH равного 1 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Раствор экстрагировали изопропилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (60 мг, 99% выход) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 0,88 мин, m/z составляет 232,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,88 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 232,2.
Стадия 5: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
К раствору (S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она (93 мг, 0,409 ммоль) и 5-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (63 мг, 0,272 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли HATU (120,9 мг, 0,327 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,14 мл, 0,818 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (65,5 мг, 58%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.88 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.30 (dd, J = 8.3, 2.0 Гц, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.6, 2.0 Гц, 1H), 7.31 (dddd, J = 21.7, 14.5, 7.4, 2.0 Гц, 3H), 4.92 (dt, J = 11.4, 7.8 Гц, 1H), 4.66 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.34 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,90 мин, m/z составляет 406,0 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,90 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,0.
Примеры 413-416
(R)-5-изопропил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-5-изопропил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Смесь 64% (S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида и 36% (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в соответствии со способом GZ2. Неочищенный остаток дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Chiralpak ID; 150×21,2 мм, 5 мкм; 35% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением четырех изомеров (структурные изомеры были обозначены на основании 1H ЯМР; диастереомеры были произвольно заданными):
(R)-5-изопропил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид (26 мг, 23%) в виде белого твердого вещества.
(S)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид (16,1 мг, 14%) в виде белого твердого вещества.
(S)-5-изопропил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид (22,6 мг, 19,8%) в виде белого твердого вещества.
(R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид (16,1 мг, 10,5%) в виде белого твердого вещества.
Аналитические данные для изомера, элюирующего первым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Ox, способ: 35% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,655 мин, чистота 100%, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.34 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 2.0 Гц, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t, J = 5.8 Гц, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.7 Гц, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td, J = 6.4, 2.6 Гц, 2H), 2.29 (ddd, J = 8.6, 5.2, 3.3 Гц, 1H), 2.12 (dtd, J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Гц, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 5,026 мин, m/z составляет 384,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,026 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 384,2.
Аналитические данные для изомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Oх, способ: 35% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,823 мин, чистота 100%, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.36 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 2.0 Гц, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.4, 7.8 Гц, 1H), 4.58 (dd, J = 11.5, 9.8 Гц, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 4.24 (d, J = 13.1 Гц, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.84 (q, J = 6.1, 5.5 Гц, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 5,12 мин, m/z составляет 384,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,12 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 384,2.
Аналитические данные для изомера, элюирующего третьим (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Oх, способ: 35% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 1,391 мин, чистота 98,8%, 97,7% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.34 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 2.0 Гц, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 4H), 5.47 (t, J = 5.8 Гц, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.7 Гц, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (td, J = 6.4, 2.6 Гц, 2H), 2.29 (ddd, J = 8.6, 5.2, 3.3 Гц, 1H), 2.12 (dtd, J = 14.0, 7.5, 6.6, 3.0 Гц, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 5,03 мин, m/z составляет 384,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,03 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 384,2.
Аналитические данные для изомера, элюирующего четвертым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Oх, способ: 35% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 1,475 мин, чистота 100%, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.36 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 2.0 Гц, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.4, 7.8 Гц, 1H), 4.58 (dd, J = 11.5, 9.8 Гц, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 4.24 (d, J = 13.1 Гц, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.84 (q, J = 6.1, 5.5 Гц, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 5,14 мин, m/z составляет 384,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,14 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 384,2.
Пример 417
(S)-N-(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-N-(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен соответственно из (S)-3-амино-6,8-дифтор-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она и 5-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоновой кислоты в соответствии со способом GZ5. Остаток вместо этого очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты). Выход конечной стадии: 123 мг, 78,0%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 8.31 (dd, J = 8.3, 1.9 Гц, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 10.4, 9.1, 2.9 Гц, 1H), 7.06 (dt, J = 9.3, 2.3 Гц, 1H), 5.00 (dt, J = 10.9, 7.3 Гц, 1H), 4.72 (t, J = 10.6 Гц, 1H), 4.60 (dd, J = 10.2, 7.1 Гц, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,72 мин, m/z составляет 428 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,72 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 428.
Пример 418
(S)-N-(7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-N-(7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен соответственно из (S)-3-амино-7,9-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2H-бензо[b]азепин-2-она и 5-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоновой кислоты в соответствии со способом GZ5. Остаток вместо этого очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты). Выход конечной стадии: 80,9 мг, 51,7%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.1 Гц, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.29 (ddd, J = 10.0, 8.9, 2.8 Гц, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 4.43 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,69 мин, m/z составляет 426 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,69 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 426.
Пример 419
(S)-N-(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-N-(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен соответственно из (S)-3-амино-6-фтор-8-метил-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она и 5-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоновой кислоты в соответствии со способом GZ5. Остаток вместо этого очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты). Выход конечной стадии: 86,2 мг, 55%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.31 (dd, J = 8.3, 1.9 Гц, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 10.7, 1.8 Гц, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.94 (dt, J = 11.0, 7.4 Гц, 1H), 4.67 (t, J = 10.7 Гц, 1H), 4.54 (dd, J = 10.2, 7.3 Гц, 1H), 2.31 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,98 мин, m/z составляет 424,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,98 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,1.
Пример 420
Способ GZ12
(S)-N-(7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амин
Суспензию 5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (700 мг, 3,29 ммоль) в диоксане (12 мл) дегазировали, охлаждали в ледяной бане, добавляли 1,3-бис(дифенилфосфино)пронанникеля(II) хлорид (178 мг, 0,329 ммоль) в атмосфере азота с последующим добавлением диизопропилцинка (1 M раствор в толуоле) с помощью шприца через 10 мин. Ледяную баню удаляли, нагревали до 95°C в течение ночи. Реакционную смесь наливали в изопропиловый спирт и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амина (424 мг, 73%) в виде рыжеватого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 0,90 мин, m/z составляет 177,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,90 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 177,2.
Стадия 2: 2-йод-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин
К раствору 5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амина (800 мг, 4,54 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (3,32 г, 17,43 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляли раствор йодида калия (2,49 г, 14,98 ммоль) и нитрита натрия (786 мг, 11,40 ммоль) в воде (5 мл) при 24°C. Через 18 ч к реакционной смеси добавляли изопропилацетат. Полученный в результате раствор промывали водой (2 × 100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 2-йод-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридина (534 мг, 41%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,38 мин, m/z составляет 288,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,38 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 288,0.
Стадия 3: метил-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат
К раствору 2-йод-5-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (1000 мг, 3,48 ммоль) в MeOH (20 мл) в автоклаве Easy Maх добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид (260 мг, 0,348 ммоль), триметиламин (4,85 мл, 34,83 ммоль). Автоклав герметично закрывали, дважды продували CO и создавали давление, равное 120 psi (827,3708 кПа). Реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 80°C в течение 15 ч, концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением метил-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксилата (710 мг, 93%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,14 мин, m/z составляет 220,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,14 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 220,1.
Стадия 4: 5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору метил-5-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксилата (806 мг, 3,68 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (20 мл) и метанола (7 мл) добавляли гидроксид лития (1 моль/л) в воде (7 мл, 7,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После этого периода времени смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (2 мл), а затем доводили до pH равного 1 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Раствор экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (716 мг, 95% выход) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 0,96 мин, m/z составляет 206,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,96 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 206,2.
Стадия 5: (S)-N-(7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
К раствору (S)-3-амино-7,9-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2H-бензо[b]азепин-2-она (132 мг, 0,532 ммоль) и 5-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (95 мг, 0,460 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли HATU (215 мг, 0,560 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,24 мл, 1,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением в виде рыжеватого твердого вещества (103,7 мг, 56%), в виде смеси 64% (S)-N-(7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида и 36% (S)-N-(7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-пропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида. Это конечное соединение наблюдали на ЖХ-МС как один пик, и по 1H ЯМР была показана его чистота 64%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 7.5, 3.0 Гц, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 3H), 7.29 (ddd, J = 10.2, 8.9, 2.8 Гц, 1H), 7.18 (ddt, J = 11.0, 8.7, 1.9 Гц, 3H), 4.43 (dt, J = 11.6, 7.7 Гц, 1H), 3.77 (h, J = 6.8 Гц, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 11.1, 5.5 Гц, 2H), 2.30 (ddt, J = 12.4, 9.3, 4.0 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Гц, 6H). ЖХ-МС RT составляет 4,92 мин, m/z составляет 400,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,92 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 400,1.
Пример 421
Способ GZ15
(S)-N-(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амин
Смесь 5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (500 мг, 2,347 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола (977 мг, 4,694 ммоль), трехзамещенного фосфата калия (1541 мг, 7,041 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (16 мл) и воды (4 мл) дегазировали, затем добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил (67 мг, 0,141 ммоль) и предкатализатор х-Phos аминодифенилпалладия хлорид (хPhos-Pd-G2) (63 мг, 0,071 ммоль) в атмосфере азота. Флакон для микроволновой печи закрывали крышкой и нагревали до 85°C в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме, растирали с изопропилацетатом, отфильтровывали твердое вещество с получением 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (385 мг, 76,7%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 1,10 мин, m/z составляет 215,0 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 1,10 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 215,0.
Стадия 2: 2-йод-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин
К раствору 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амина (1011 мг, 4,719 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (3,45 г, 18,122 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли раствор йодида калия (2590 мг, 15,573 ммоль) и нитрита натрия (817 мг, 11,845 ммоль) в воде (5 мл) при 24°C. Через 18 ч к реакционной смеси добавляли изопропилацетат. Полученный в результате раствор промывали водой (2 × 150 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% iPrOAc в гептане) с получением 2-йод-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридина (800 мг, 52%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 2,04 мин, m/z составляет 325,9 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 2,04 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 325,9.
Стадия 3: метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксилат
К раствору 2-йод-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (800 мг, 2,461 ммоль) в MeOH (20 мл) в автоклаве Easy Max добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид (184 мг, 0,246 ммоль), триметиламин (3,43 мл, 24,607 ммоль). Автоклав герметично закрывали, дважды продували CO и создавали давление, равное 120 psi (827,3708 кПа). Реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 80°C в течение 15 ч, концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксилата (574 мг, 91%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 0,97 мин, m/z составляет 258,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,97 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 258,1.
Стадия 4: 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксилата (574 мг, 2,231 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (12 мл) и метанола (3 мл) добавляли гидроксид лития (1 моль/л) в воде (4 мл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После этого периода времени смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (15 мл), а затем доводили до pH равного 1 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Раствор экстрагировали изопропилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (381 мг, 70% выход) в виде коричневого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 0,92 мин, m/z составляет 244,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,92 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 244,1.
Стадия 5: (S)-N-(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
К раствору (S)-3-амино-5-метил-6,8-дифтор-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она (95 мг, 0,378 ммоль) и 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (80 мг, 0,329 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли HATU (153 мг, 0,395 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,23 мл, 1,316 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (5-50% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в виде рыжеватого твердого вещества (2 мг, 1,4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.12 (s, 2H), 8.96 - 8.89 (m, 4H), 8.53 (s, 2H), 7.88 - 7.73 (m, 6H), 7.26 (ddd, J = 10.3, 9.0, 2.9 Гц, 2H), 7.07 (dt, J = 9.1, 2.2 Гц, 2H), 5.02 (dt, J = 11.1, 7.5 Гц, 2H), 4.78 (t, J = 10.7 Гц, 2H), 4.62 (dd, J = 10.2, 7.2 Гц, 2H), 4.00 (s, 6H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.47 (s, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,31 мин, m/z составляет 440,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,31 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 440,1.
Пример 422
Способ GZ16
(S)-N-(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амин
Смесь 5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (600 мг, 2,82 ммоль), пинаколового эфира 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты (915 мг, 4,22 ммоль), трехзамещенного фосфата калия (1793 мг, 8,45 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (16 мл) и воды (4 мл) дегазировали, затем добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил (80 мг, 0,17 ммоль) и предкатализатор x-Phos аминодифенилпалладия хлорид (хPhos-Pd-G2) (80 мг, 0,08 ммоль) в атмосфере азота. Флакон для микроволновой печи закрывали крышкой и нагревали до 85°C в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме, растирали с изопропилацетатом, отфильтровывали твердое вещество с получением 5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (502 мг, 83%) в виде рыжеватого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.43 (dd, J = 8.7, 7.4 Гц, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 1.3 Гц, 1H), 7.18 (tt, J = 2.9, 1.5 Гц, 1H), 6.86 (dd, J = 7.4, 1.3 Гц, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.32 (q, J = 2.8 Гц, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Гц, 2H), 2.62 (dddd, J = 6.6, 5.2, 3.3, 1.9 Гц, 2H). ЖХМС RT составляет 1,08 мин, m/z составляет 217,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 1,08 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 217,2.
Стадия 2: 5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амин
К раствору 5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (870 мг, 4,02 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли уксусную кислоту (15 мл), затем добавляли оксид платины(IV) (45 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газа водорода из баллона в течение 16 ч при КТ, затем фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (755 мг, 86%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 1,15 мин, m/z составляет 219,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 1,15 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 219,1.
Стадия 3: 2-йод-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин
К раствору 5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амина (750 мг, 3,44 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (2,51 г, 13,2 ммоль) в ацетонитриле (45 мл) добавляли раствор йодида калия (1,88 г, 11,34 ммоль) и нитрита натрия (595 мг, 8,62 ммоль) в воде (5 мл) при 24°C. Через 18 ч к реакционной смеси добавляли изопропилацетат. Полученный в результате раствор промывали водой (2 × 100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% iPrOAc в гептане) с получением 2-йод-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридина (645 мг, 57%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 1,76 мин, m/z составляет 330,0 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 5 мин) время удерживания 1,76 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 330,0.
Стадия 3: метил-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксилат
К раствору 2-йод-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (144 мг, 0,438 ммоль) в MeOH (15 мл) в автоклаве Easy Maх добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид (33 мг, 0,0438 ммоль), триметиламин (0,61 мл, 4,375 ммоль). Автоклав герметично закрывали, дважды продували CO и создавали давление, равное 120 psi (827,3708 кПа). Реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали при 80°C в течение 15 ч, концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксилата (79 мг, 79%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.85 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 7.1 Гц, 1H), 7.25 (d, J = 7.1 Гц, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.95 (d, J = 1.3 Гц, 3H), 3.72 (tt, J = 12.1, 3.7 Гц, 1H), 3.58 (t, J = 11.6 Гц, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.82 (qd, J = 12.3, 4.3 Гц, 2H). ЖХ-МС RT составляет 1,10 мин, m/z составляет 262,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,10 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 262,2.
Стадия 4: 5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору метил-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксилата (143 мг, 0,547 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (12 мл) и метанола (3 мл) добавляли гидроксид лития (1 моль/л) в воде (3 мл, 3,010 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После этого периода времени смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (15 мл), а затем доводили до pH равного 1 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Раствор экстрагировали изопропилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (65 мг, 48% выход) в виде рыжеватого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 0,72 мин, m/z составляет 248,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,72 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 248,1.
Стадия 5: (S)-N-(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
К раствору (S)-3-амино-6,8-дифтор-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она (112 мг, 0,447 ммоль) и 5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (85 мг, 0,343 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли HATU (160 мг, 0,412 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,18 мл, 1,031 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (5-50% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества (15,2 мг, 10,0%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.06 (dt, J = 9.3, 2.3 Гц, 1H), 4.99 (dt, J = 11.0, 7.3 Гц, 1H), 4.71 (t, J = 10.7 Гц, 1H), 4.59 (dd, J = 10.2, 7.2 Гц, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.82 (m, 2H). ЖХ-МС RT = 4,44 мин, m/z составляет 444,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,44 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 444,1.
Пример 423
(S)-N-(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-N-(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен соответственно из (S)-3-амино-6-фтор-8-метил-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она и 5-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоновой кислоты в соответствии со способом GZ12. Остаток очищали СКЖХ (5-40% метанол, элюция диоксидом углерода, колонка: Pyridyl Amide 150 × 30 мм) с получением (S)-N-(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида, для которого показана чистота 64% по 1H ЯМР, один пик на ЖХ-МС. Выход конечной стадии: 74 мг, 40%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 7.8, 2.6 Гц, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 6.9, 1.8 Гц, 1H), 7.00 (dd, J = 10.8, 1.8 Гц, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.94 (dt, J = 11.2, 7.4 Гц, 1H), 4.65 (t, J = 10.6 Гц, 1H), 4.54 (ddd, J = 9.3, 7.4, 1.6 Гц, 1H), 3.77 (p, J = 6.9 Гц, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.9 Гц, 6H). ЖХ-МС RT составляет 5,21 мин, m/z составляет 398,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,21 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,1.
Пример 424
(S)-N-(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-N-(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен соответственно из (S)-3-амино-6,8-дифтор-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она и 5-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоновой кислоты в соответствии со способом GZ12. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида, для которого показана чистота 64% по 1H ЯМР, один пик на ЖХ-МС. Выход конечной стадии: 69,8 мг, 37,6%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 7.6, 2.7 Гц, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.06 (dt, J = 9.4, 2.3 Гц, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.71 (t, J = 10.7 Гц, 1H), 4.59 (ddd, J = 10.2, 7.1, 1.5 Гц, 1H), 3.77 (p, J = 6.9 Гц, 1H), 3.38 - 3.23 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Гц, 6H). ЖХ-МС RT составляет 5,01 мин, m/z составляет 402,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,01 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 402,1.
Примеры 425 и 426
(R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид и (S)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид (1:1)
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в соответствии со способом GZ2. Остаток дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Cellulose-1; 155 ×21,2 мм, 5 мкм; 20% метанол; изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением произвольно заданных диастереомеров (R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (15 мг, 13%) и (S)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (16,5 мг, 14,5%) в виде белых твердых веществ:
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего первым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Cel-1, способ: 15% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,989 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.50 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.9 Гц, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 5.41 (h, J = 6.8 Гц, 1H), 4.83 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 9.8 Гц, 1H), 4.42 (dd, J = 9.8, 7.7 Гц, 1H), 3.42 - 3.18 (m, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 4,760 мин, m/z составляет 410,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,760 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 410,1.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Cel-1, способ: 15% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 1,372 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.50 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.9 Гц, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 5.41 (h, J = 6.8 Гц, 1H), 4.83 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 9.8 Гц, 1H), 4.42 (dd, J = 9.8, 7.7 Гц, 1H), 3.42 - 3.18 (m, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 4,81 мин, m/z составляет 410,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,81 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 410,1.
Примеры 427 и 428
(R)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид и (S)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид (1:1)
N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-N-(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в соответствии со способом GZ2. Неочищенный остаток дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Chiralpak AD; 152×21,2 мм, 5 мкм; 30% метанол; изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением произвольно заданных диастереомеров (R)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (27,2 мг, 32%) и (S)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (26,6 мг, 32,5%) в виде белых твердых веществ:
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего первым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка AD, способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,624 мин, чистота 98,5%, 97% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.99 (dd, J = 10.8, 1.8 Гц, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.41 (h, J = 6.8 Гц, 1H), 4.85 (dt, J = 11.1, 7.4 Гц, 1H), 4.61 (t, J = 10.7 Гц, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.2 Гц, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.30 (m, 5H), 1.96 (h, J = 6.7 Гц, 2H). ЖХМС RT составляет 4,44 мин, m/z составляет 428,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,44 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 428,1.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка AD, способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 1,200 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.99 (dd, J = 10.8, 1.8 Гц, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.41 (h, J = 6.8 Гц, 1H), 4.85 (dt, J = 11.1, 7.4 Гц, 1H), 4.61 (t, J = 10.7 Гц, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 7.2 Гц, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.30 (m, 5H), 1.96 (h, J = 6.7 Гц, 2H). ЖХМС RT составляет 4,50 мин, m/z составляет 428,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,50 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 428,1.
Примеры 429 и 430
(R)-N-((S)-7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид и (S)-N-((S)-7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид (1:1)
N-((S)-7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-N-(7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в соответствии со способом GZ2. Неочищенный остаток дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Chiralpak AD; 151 ×21,2 мм, 5 мкм; 30% метанол; изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением произвольно заданных диастереомеров (R)-N-((S)-7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (23,5 мг, 29,7%) и (S)-N-((S)-7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (20,6 мг, 26,0%) в виде белых твердых веществ:
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего первым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка AD, способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,568 мин, чистота 100%, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.2, 8.9, 2.8 Гц, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 5.40 (h, J = 6.8 Гц, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 3.06 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.15 (m, 4H), 1.94 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 4,16 мин, m/z составляет 430,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,16 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 430,1.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка AD, способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,873 мин, чистота 98,07%, 96,14% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.2, 8.9, 2.8 Гц, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 5.40 (h, J = 6.8 Гц, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 3.06 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.15 (m, 4H), 1.94 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 4,22 мин, m/z составляет 430,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,22 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 430,1.
Примеры 431 и 432
(R)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид и (S)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид (1:1)
N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-N-(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в соответствии со способом GZ2. Неочищенный остаток дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Chiralpak AD; 150×21,2 мм, 5 мкм; 30% метанол; изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением произвольно заданных диастереомеров (R)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (19,8 мг, 17,9%) и (S)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (21,0 мг, 20,2%) в виде белых твердых веществ:
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего первым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка AD, способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,535 мин, чистота 100%, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.3, 9.0, 2.9 Гц, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.3 Гц, 1H), 5.42 (h, J = 6.8 Гц, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.3 Гц, 1H), 4.67 (t, J = 10.7 Гц, 1H), 4.53 (dd, J = 10.1, 7.1 Гц, 1H) , 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.40 - 2.16 (m, 2H), 1.96 (h, J = 6.6 Гц, 2H). ЖХМС RT составляет 4,24 мин, m/z составляет 432,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,24 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 432,1.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка AD, способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,849 мин, чистота 100%, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.3, 9.0, 2.9 Гц, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.3 Гц, 1H), 5.42 (h, J = 6.8 Гц, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.3 Гц, 1H), 4.67 (t, J = 10.7 Гц, 1H), 4.53 (dd, J = 10.1, 7.1 Гц, 1H) , 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.40 - 2.16 (m, 2H), 1.96 (h, J = 6.6 Гц, 2H). ЖХМС RT составляет 4,29 мин, m/z составляет 432,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,29 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 432,1.
Пример 433
N-((S)-7,9-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
N-((S)-7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид был получен из (S)-N-(7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида в соответствии со способом GZ2. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (5-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением конечного продукта (7,3 мг, 10,3%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.6, 4.1 Гц, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (td, J = 9.6, 2.8 Гц, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 2.7 Гц, 1H), 5.46 (t, J = 5.8 Гц, 1H), 4.32 (dt, J = 11.4, 7.8 Гц, 1H), 4.08 (q, J = 5.3 Гц, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.3 Гц, 3H), 2.92 (dt, J = 10.0, 5.4 Гц, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 20.0, 10.3 Гц, 2H). ЖХ-МС RT составляет 3,85 мин, m/z составляет 442,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,85 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,1.
Пример 434-437
(R)-N-((S)-7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-N-((S)-7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-пропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-N-((S)-7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(R)-N-((S)-7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-пропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Смесь 64% (S)-N-(7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида и 36% (S)-N-(7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида подвергали восстановлению в соответствии со способом GZ2. Неочищенный остаток дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Chiralpak ID; 150×21,2 мм, 5 мкм; 30% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением четырех изомеров (структурные изомеры были обозначены на основании 1H ЯМР; диастереомеры были произвольно заданными):
(R)-N-((S)-7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (19,6 мг, 19,8%) в виде белого твердого вещества;
(S)-N-((S)-7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (8,8 мг, 8,2%) в виде белого твердого вещества;
(S)-N-((S)-7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (19 мг, 18,6%) в виде белого твердого вещества;
(R)-N-((S)-7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (8,1 мг, 8,2%) в виде белого твердого вещества.
Аналитические данные для изомера, элюирующего первым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Ox, способ: 35% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,719 мин, чистота 100%, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Гц, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.15 (p, J = 4.4 Гц, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.72 (dtd, J = 59.4, 7.0, 6.5, 4.0 Гц, 5H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.7, 8.2, 5.2 Гц, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Гц, 3H), 0.68 (d, J = 6.8 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,72 мин, m/z составляет 404,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,72 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 404,1.
Аналитические данные для изомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Ox, способ: 35% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,950 мин, чистота 99,6%, 99,2% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Гц, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.9 Гц, 1H), 4.21 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 4H), 1.86 - 1.57 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,85 мин, m/z составляет 404,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,85 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 404,1.
Аналитические данные для изомера, элюирующего третьим (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Ox, способ: 35% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 1,368 мин, чистота 100%, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Гц, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.15 (p, J = 4.4 Гц, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.72 (dtd, J = 59.4, 7.0, 6.5, 4.0 Гц, 5H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.7, 8.2, 5.2 Гц, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Гц, 3H), 0.68 (d, J = 6.8 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,78 мин, m/z составляет 404,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,78 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 404,1.
Аналитические данные для изомера, элюирующего четвертым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Ox, способ: 35% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 1,439 мин, чистота 100%, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.1, 8.9, 2.8 Гц, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.9 Гц, 1H), 4.21 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 4H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 4H), 1.86 - 1.57 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,88 мин, m/z составляет 404,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,88 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 404,1.
Примеры 438-441
(R)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(R)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Смесь 64% (S)-N-(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида и 36% (S)-N-(6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида подвергали восстановлению в соответствии со способом GZ2. Неочищенный остаток дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Chiralpak ID; 150×21,2 мм, 5 мкм; 35% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением четырех изомеров (структурные изомеры были обозначены на основании 1H ЯМР; диастереомеры были произвольно заданными):
(R)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (3,5 мг, 5,0%) в виде белого твердого вещества;
(S)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (1,6 мг, 2,1%) в виде белого твердого вещества;
(S)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (4,1 мг, 5,8%) в виде белого твердого вещества;
(R)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (1,8 мг, 2,4%) в виде белого твердого вещества.
Аналитические данные для изомера, элюирующего первым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка AD, способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,874 мин, чистота 99,3%, 98,5% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 11.1, 7.5 Гц, 1H), 4.59 (t, J = 10.7 Гц, 1H), 4.46 (dd, J = 10.1, 7.3 Гц, 1H), 4.16 (dt, J = 8.6, 4.6 Гц, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 17.7, 9.9, 5.3 Гц, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.8, 8.5, 5.7 Гц, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Гц, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,94 мин, m/z составляет 402,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,94 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 402,1.
Аналитические данные для изомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка AD, способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 1,019 мин, чистота 94,3%, 88,6% эи: ЖХМС RT составляет 5,05 мин, m/z составляет 402,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,05 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 402,1.
Аналитические данные для изомера, элюирующего третьим (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка AD, способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 1,220 мин, чистота 98,3%, 96,6% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 11.1, 7.5 Гц, 1H), 4.59 (t, J = 10.7 Гц, 1H), 4.46 (dd, J = 10.1, 7.3 Гц, 1H), 4.16 (dt, J = 8.6, 4.6 Гц, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 17.7, 9.9, 5.3 Гц, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 10.8, 8.5, 5.7 Гц, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Гц, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,91 мин, m/z составляет 402,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,91 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 402,1.
Аналитические данные для изомера, элюирующего четвертым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка AD, способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 1,513 мин, чистота 95,8%, 91,6% эи: ЖХМС RT составляет 5,08 мин, m/z составляет 402,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,08 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 402,1.
Пример 442
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-фенил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
Последующие стадии выполняют после использования на стадии 1 способа GZ5 3-фенилпиразин-2-амина вместо 6-(трифторметил)пиридин-2-амина. (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-фенил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид был получен соответственно из (S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она и 8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоновой кислоты в соответствии со способом GZ5. Остаток вместо этого очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты). Выход конечной стадии: 35,5 мг, 22,9%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.15 - 9.03 (m, 2H), 8.84 - 8.75 (m, 2H), 8.47 (d, J = 4.5 Гц, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.9 Гц, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 4.98 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 9.8 Гц, 1H), 4.51 (dd, J = 9.8, 7.7 Гц, 1H), 3.35 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 5,04 мин, m/z составляет 415,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,04 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 415,1.
Пример 443
Способ GZ7
1-бензил-N-(4-метил-2-(морфолинометил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 1-бензил-N-(2-бром-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено из 5-бром-1H-пиразол-3-амина и 1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты в соответствии со способом Z (Wuxi). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 6.57 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,23 мин, m/z составляет 444,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,23 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 444,0.
Примеры 444-447
(R)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(R)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Смесь 64% (S)-N-(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида и 36% (S)-N-(6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида подвергали восстановлению в соответствии со способом GZ2. Неочищенный остаток дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Chiralpak ID; 150×21,2 мм, 5 мкм; 30% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением четырех изомеров (структурные изомеры были обозначены на основании 1H ЯМР; диастереомеры были произвольно заданными):
(R)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (3 мг, 4,3%) в виде белого твердого вещества;
(S)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (1,1 мг, 1,7%) в виде белого твердого вещества;
(R)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (1,4 мг, 2,1%) в виде белого твердого вещества;
(S)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (1,1 мг, 5,5%) в виде белого твердого вещества.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего первым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Whelko1 S,S, способ: 35% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,626 мин, чистота 100%, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.4, 9.0, 2.9 Гц, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.2 Гц, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.4 Гц, 1H), 4.65 (t, J = 10.7 Гц, 1H), 4.52 (dd, J = 10.2, 7.1 Гц, 1H), 4.17 (dt, J = 8.8, 4.6 Гц, 1H), 2.90 (d, J = 16.6 Гц, 1H), 2.79 (td, J = 12.3, 10.8, 5.0 Гц, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.1 Гц, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,58 мин, m/z составляет 406,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,58 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,1.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Whelko1 s,s, способ: 35% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,675 мин, чистота 100%, 100% эи. ЖХМС RT составляет 4,68 мин, m/z составляет 406,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,68 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,1.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего третьим (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Whelko1 s,s, способ: 35% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,918 мин, чистота 93,4%, 86,8% эи. ЖХМС RT составляет 4,68 мин, m/z составляет 406,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,68 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,1.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего четвертым (произвольно заданной S,S конфигурации; СКЖХ RT (Whelko1 S,S, способ: 35% метанола с добавлением 0,1% гидроксида аммония; изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,975 мин, чистота 100%, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.23 (ddd, J = 10.4, 9.0, 2.9 Гц, 1H), 7.03 (dt, J = 9.4, 2.2 Гц, 1H), 4.90 (dt, J = 11.1, 7.4 Гц, 1H), 4.65 (t, J = 10.7 Гц, 1H), 4.52 (dd, J = 10.2, 7.1 Гц, 1H), 4.17 (dt, J = 8.8, 4.6 Гц, 1H), 2.90 (d, J = 16.6 Гц, 1H), 2.79 (td, J = 12.3, 10.8, 5.0 Гц, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.1 Гц, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,60 мин, m/z составляет 406,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,60 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,1.
Пример 448
Способ GZ8
1-бензил-N-(2-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 1-бензил-N-(2-формил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено из 5-бром-1H-пиразол-3-амина и 1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты в соответствии со способом Z7, следуя стадии 1 - стадии 3. ЖХМС RT составляет 1,08 мин [способ 2 мин], m/z составляет 394 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,08 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 394,0.
Стадия 2: 1-бензил-N-(2-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида (40 мг, 0,102 ммоль) в дихлорэтане (1 мл) добавляли триэтиламин (0,04 мл, 0,305 ммоль) и оставляли для перемешивания на 10 мин. Добавляли 1-бензил-N-(2-формил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (40 мг, 0,102 ммоль) одной порцией, добавляли триацетоксиборгидрид натрия (88 мг, 0,408 ммоль) и оставляли для перемешивания на ночь. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 (10 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Экстрагировали изопропилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 10% метанола в дихлорметане) с получением 1-бензил-N-(2-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (69 мг, 72% выход) в виде рыжеватого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (qd, J = 7.9, 2.4 Гц, 2H), 4.15 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Гц, 1H), 3.57 (q, J = 13.4 Гц, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (t, J = 13.4 Гц, 2H), 2.73 (t, J = 7.0 Гц, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.10 (m, 3H). ЖХ-МС RT составляет 2,88 мин, m/z составляет 485,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 2,88 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 485,2.
Пример 449
Получен в соответствии со способом GZ8.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (ddd, J = 14.5, 12.5, 6.6 Гц, 1H), 3.57 (t, J = 4.6 Гц, 4H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 5H). m/z составляет 465,2 (M+H)+.
Пример 450
Способ GZ8
1-бензил-N-(2-((3-фторазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
1-бензил-N-(2-((3-фторазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид был получен из 1-бензил-N-(2-формил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида и 3-фторазетидина гидрохлорида в соответствии со способом GZ8 с получением конечного продукта (49 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 6H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 4.98 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (ddd, J = 14.4, 12.5, 6.6 Гц, 1H), 3.67 - 3.44 (m, 5H), 3.26 - 3.12 (m, 6H), 2.58 (tt, J = 13.5, 8.5 Гц, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 2,58 мин, m/z составляет 453,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 2,58 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 453,2.
Пример 451
1-бензил-N-(2-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
1-бензил-N-(2-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид был получен из 1-бензил-N-(2-формил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида и 3-метоксиазетидина гидрохлорида в соответствии со способом GZ8 с получением конечного продукта (36 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.29 (ddd, J = 15.8, 8.1, 2.4 Гц, 2H), 4.13 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Гц, 1H), 3.94 (p, J = 5.8 Гц, 1H), 3.48 (dt, J = 21.7, 13.2 Гц, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.57 (ddd, J = 12.7, 8.0, 4.9 Гц, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 2,66 мин, m/z составляет 465,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 2,66 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 465,2.
Пример 452
Способ GZ6
Стадия 1: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-фенил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
Используя 3-фенилпиразин-2-амин вместо 6-(трифторметил)пиридин-2-амина на стадии 1 способа GZ5, выполняют последующие стадии. (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-фенил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид был получен соответственно из (S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она и 8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоновой кислоты в соответствии со способом GZ5. Остаток вместо этого очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты). Выход конечной стадии: 35,5 мг, 22,9%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.15 - 9.03 (m, 2H), 8.84 - 8.75 (m, 2H), 8.47 (d, J = 4.5 Гц, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.9 Гц, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 4.98 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 9.8 Гц, 1H), 4.51 (dd, J = 9.8, 7.7 Гц, 1H), 3.35 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 5,04 мин, m/z составляет 415,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,04 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 415,1.
Стадия 2: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
К раствору (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-фенил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиразин-2-карбоксамида (368 мг, 0,88 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли оксид платины(IV) (20,2 мг, 0,088 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газа водорода из баллона в течение 16 ч при КТ, затем фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 15% изопропилацетата в гептане) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиразин-2-карбоксамида (216 мг, 52% выход) в виде рыжеватого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.34 (dd, J = 8.1, 1.9 Гц, 1H), 7.49 (dt, J = 7.5, 1.5 Гц, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 9H), 5.20 (t, J = 5.0 Гц, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 (ddd, J = 11.5, 9.9, 4.1 Гц, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.9, 7.6, 6.0 Гц, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J = 5.3 Гц, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет 3,26 мин, m/z составляет 419,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,26 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 419,1.
Стадия 2: 1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-винил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К суспензии 1-бензил-N-(2-бром-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (3860 мг, 8,69 ммоль, 1,0 экв.) в смеси тетрагидрофурана (80 мл) и воды (20 мл) добавляли винилтрифторборат калия (2450 мг, 17,38 ммоль, 2,0 экв.) и фторид цезия (3959 мг, 26,06 ммоль, 3,0 экв.). Затем смесь дегазировали в течение 30 мин в потоке азота. К смеси добавляли бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)палладия(II) дихлорид (647,5 мг, 0,8688 ммоль, 0,10 экв.). Сосуд закрывали крышкой, и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 4 дней. После этого периода времени смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и водой (150 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали еще два раза дихлорметаном (2 × 100 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением 1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-винил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (1070 мг, 32% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,17 мин [способ 2 мин], m/z составляет 392 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,17 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 392,0.
Стадия 3: 1-бензил-N-(2-формил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Через раствор 1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-винил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (1070 мг, 2,73 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (20 мл), охлажденный до -78°C, барботировали озон в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили диметилсульфидом (1,01 мл, 849 мг, 13,7 ммоль, 5,0 экв.) и оставляли для подогрева до КТ. Смесь выпаривали до сухого состояния в вакууме, и полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением 1-бензил-N-(2-формил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (600 мг, 56% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,08 мин [способ 2 мин], m/z составляет 394 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,08 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 394,0.
Стадия 4: 1-бензил-N-(4-метил-2-(морфолинометил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору 1-бензил-N-(2-формил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (40 мг, 0,102 ммоль) и морфолина (0,026 мл, 0,305 ммоль) в дихлорэтане (1 мл) добавляли уксусную кислоту (0,01 мл, 0,203 ммоль) и оставляли для перемешивания на 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (65 мг, 0,305 ммоль) и оставляли для перемешивания на ночь. Реакционную смесь подщелачивали добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 (10 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Экстрагировали изопропилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 15% метанола в дихлорметане) с получением 1-бензил-N-(4-метил-2-(морфолинометил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (40 мг, 85% выход) в виде рыжеватого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (ddd, J = 14.5, 12.5, 6.6 Гц, 1H), 3.57 (t, J = 4.6 Гц, 4H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 5H). ЖХ-МС RT составляет 2,56 мин, m/z составляет 465,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 2,56 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 465,2.
Пример 453
(S)-5-Бензил-N-(1-метил-9,9-диоксидо-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ AA
(10,5 мг, 38% выход для стадии хирального разделения)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.47 (bs, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 3,40 мин; m/z составляет 456,1 [M+H]+.
Условия хирального разделения на СКЖХ: 20% метанол (содержащий 0,1% гидроксида аммония) в диоксиде углерода; ChiralPak OJ (250×21,2 мм); 70 мл/мин; 40°C.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,40 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 456,1.
Пример 454
1-Бензил-N-(2-циклобутил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Z
(68 мг, 73% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.39 - 2.06 (m, 5H), 2.02 - 1.76 (m, 3H); ЖХМС RT составляет 4,58 мин; m/z составляет 420.2 [M+H]+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,58 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,2.
Пример 455
1-Бензил-N-(2-изопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Z
(52 мг, 55% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (hept, J = 7.0 Гц, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Гц, 6H); ЖХМС RT составляет 4,08 мин; m/z составляет 408.2 [M+H]+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,08 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 408,2.
Пример 456
1-Бензил-N-(2-(циклопропилметил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Z
(65 мг, 69% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37 - 4.04 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 1.06 - 0.89 (m, 1H), 0.52 - 0.41 (m, 2H), 0.24 - 0.10 (m, 2H); ЖХМС RT составляет 4,51 мин; m/z составляет 420,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,51 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,2.
Пример 457
(S)-1-Бензил-N-(2-циклобутил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Z
(68 мг, 73% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.39 - 2.06 (m, 5H), 2.02 - 1.76 (m, 3H); ЖХМС RT составляет 4,60 мин; m/z составляет 420,2 [M+H]+.
Условия хирального разделения на СКЖХ: 40% метанол (содержащий 0,1% гидроксида аммония) в диоксиде углерода; Cellulose-1 (150×21,2 мм); 70 мл/мин; 40°C.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,60 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,2.
Пример 458
(S)-1-Бензил-N-(2-изопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Z
(18 мг, 72% выход для стадии хирального разделения)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (hept, J = 6.9 Гц, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 1.21 (dd, J = 6.9, 4.4 Гц, 6H); ЖХМС RT составляет 4,45 мин; m/z составляет 408,2 [M+H]+.
Условия хирального разделения на СКЖХ: 35% метанол в диоксиде углерода; Cellulose-1 (150 × 21,2 мм); 70 мл/мин; 40°C.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,45 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 408,2.
Пример 459
(S)-1-Бензил-N-(2-(циклопропилметил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Z
(27,8 мг)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.45 - 7.22 (m, 5H), 6.22 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.43 (t, J = 6.5 Гц, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.52 - 0.42 (m, 2H), 0.25 - 0.12 (m, 2H); ЖХМС RT составляет 4,53 мин; m/z составляет 420,2 [M+H]+.
Условия хирального разделения на СКЖХ: 35% метанол в диоксиде углерода; Cellulose-1 (150×21,2 мм); 70 мл/мин; 40°C.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,53 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,2.
Пример 460
1-Бензил-N-(2-этил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Z
(10,8 мг, 10% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.6 Гц, 3H); ЖХМС RT составляет 4,14 мин; m/z составляет 394,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,14 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 394,2.
Пример 461
1-Бензил-N-(2-изопропокси-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Z
(84 мг, 73% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 5.79 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.68 (hepta, J = 6.1 Гц, 1H), 4.37 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.1 Гц, 3H), 1.26 (d, J = 6.1 Гц, 3H); ЖХМС RT составляет 4,44 мин; m/z составляет 424,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,44 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,2.
Пример 462
(S)-1-Бензил-5-метил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ B
(50 мг, 56% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.46 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.44 - 4.12 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 3,78 мин; m/z составляет 380,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,78 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,2.
Пример 463
N-(2-Этил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Z
(159 мг, 61% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.50 - 7.15 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.6 Гц, 3H); ЖХМС RT составляет 4,27 мин; m/z составляет 412,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,27 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 412,2.
Пример 464
(S)-N-(2-этил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Z
(78 мг, 97% выход для стадии хирального разделения)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.70 - 2.50 (m, 3H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.6 Гц, 3H).
Пример 465
(R)-5-(2-фторфенил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
(10,8 мг, 14% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.50 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.30 -7.20 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.77 (dd, J = 8.7, 5.7 Гц, 1H), 4.42 - 4.09 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 4H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 1H).
Пример 466
(S)-5-(2-фторфенил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
(11,1 мг, 14% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.53 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.78 (dd, J = 8.7, 5.7 Гц, 1H), 4.43 - 4.09 (m, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 4H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 1H).
Пример 467
(S)-5-(2-фторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
(10,8 мг, 14% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.43 (d, J = 8.0 Гц, 1H, NH), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 6H), 5.78 (dd, J = 8.6, 5.7 Гц, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.58 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H).
Пример 468
(R)-5-(2-фторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
(8,8 мг, 11% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.43 (d, J = 8.0 Гц, 1H, NH), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 6H), 5.78 (dd, J = 8.7, 5.7 Гц, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.57 (dd, J = 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.39 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H).
Пример 469
Wх способ 135
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: 1-(6-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол
К раствору 6-бромникотинальдегида (3,0 г, 16,13 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли (трифторметил)триметилсилан (467 мг, 3,28 ммоль) тетрабутиламмония фторида (0,27 мл, 0,27 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь подогревали до 25°C и перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь наливали в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-(6-бром-3-пиридил) -2,2,2-трифтор-этанола (3,8 г, 92%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 5.11 (q, J = 6.8 Гц, 1H).
Стадия 2: 5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиколинамид
Смесь 1-(6-бром-3-пиридил)-2,2,2-трифтор-этанола (3,8 г, 14,84 ммоль) и цианида меди(I) (2,66 г, 29,69 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (50 мл) нагревали до 130°C в течение 10 ч. Реакционную смесь наливали в 10% гидроксид аммония (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 60% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил)пиридин-2-карбоксамида (2 г, 61%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 0,98 мин; m/z составляет 221,0 (M+H)+.
ЖХМС (10-80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 0,98 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 221,0.
Стадия 3:
1-(6-карбамоилпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил-4-метилбензолсульфонат
К раствору 5-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил)пиридин-2-карбоксамида (2,0 г, 9,08 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (1,84 г, 18,17 ммоль), пара-толуолсульфонилхлорид (2,60 г, 13,63 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (222 мг, 1,82 ммоль) при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 ч. Реакционную смесь наливали в воду (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 40% этилацетата в петролейном эфире) с получением [1-(6-карбамоил-3-пиридил)-2,2,2-трифтор-этил] 4-метилбензолсульфонат (1,8 г, 53%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,72 мин; m/z составляет 374,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,72 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 374,9.
Стадия 4: 1-(6-цианопиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил-4-метилбензолсульфонат
Раствор [1-(6-карбамоил-3-пиридил)-2,2,2-трифтор-этил]-4-метилбензолсульфоната (1,8 г, 4,81 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) обрабатывали триэтиламином (1,46 г, 14,43 ммоль) и трифторуксусным ангидридом (1,52 г, 7,21 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь наливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 33% этилацетата в петролейном эфире) с получением [1-(6-циано-3-пиридил)-2,2,2-трифтор-этил]-4-метилбензолсульфоната (1,5 г, 87%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 3H), 7.34 - 7.32(m, 1H), 5.75 (q, J = 6.8 Гц, 1H), 2.46 (s, 3H).
Стадия 5: трет-бутил-((5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил)метил)карбамат
Смесь [1-(6-циано-3-пиридил)-2,2,2-трифтор-этил]-4-метилбензолсульфоната (1,30 г, 3,65 ммоль), Pd/C (10%, 389 мг, 0,37 ммоль) и соляной кислоты (36%, 1,11 г, 10,95 ммоль) в метаноле (100 мл) подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат доводили до pH равного 10 добавлением 2 н. гидроксида натрия (1 мл), а затем к описанному выше раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,59 г, 7,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 10 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенный органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 40% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил-N-[[5-(2,2,2-трифторэтил)-2-пиридил]метил]карбамата (1,0 г, 94%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.47 (s 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.47 - 4.45 (m, 2H), 3.40 (q, J = 6.8 Гц, 2H), 1.47 (s, 9H).
Стадия 6: (5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил)метанамина гидрохлорид
Раствор трет-бутил-N-[[5-(2,2,2-трифторэтил)-2-пиридил]метил]карбамата (1,0 г, 3,44 ммоль) в этилацетате (20 мл) обрабатывали соляной кислотой (4 н. в этилацетате, 4,0 мл, 16,0 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного [5-(2,2,2-трифторэтил)-2-пиридил]метанамина гидрохлорида (800 мг, 100%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 7:
этил-2-оксо-2-(((5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил)метил)амино)ацетат
Смесь [5-(2,2,2-трифторэтил)-2-пиридил]метанамина гидрохлорида (300 мг, 1,32 ммоль) и триэтиламина (536 мг, 5,29 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали этилоксалилхлоридом (271 мг, 1,99 ммоль) при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 ч. Реакционную смесь наливали в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного этил-2-оксо-2-[[5-(2,2,2-трифторэтил)-2-пиридил]метиламино]ацетата (400 мг, 100%) в виде коричневого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,53 мин; m/z составляет 290,8 (M+H)+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,53 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 290,8.
Стадия 8: этил-6-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат
Смесь этил-2-оксо-2-[[5-(2,2,2-трифторэтил)-2-пиридил]метиламино]ацетата (350 мг, 1,21 ммоль) и оксихлорида фосфора (16,88 г, 110,09 ммоль) нагревали до 110°C в течение 10 ч. Реакционную смесь наливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-6-(2,2,2-трифторэтил)имидазо [1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (150 мг, 48%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 2H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 4.52 (q, J = 6.8 Гц, 2H), 3.40 (q, J = 6.8 Гц, 2H), 1.49 (t, J = 4.2 Гц, 2H).
Стадия 9: этил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-a]пиридин-3-карбоксилат
Смесь этил-6-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (150 мг, 0,55 ммоль) и Pd/C (10%, 30 мг) в метаноле (10 мл) подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) при 50°C в течение 10 ч и фильтровали. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (100 мг, 69%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 4H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.83 - 2.82 (m, 1H), 2.38-2.09 (m, 5H).
Стадия 10:
Калиевая соль 6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата
Смесь метил-6-(2,2,2-трифторэтил) -5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (30 мг, 0,11 ммоль) в смеси воды (1 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) обрабатывали гидроксидом калия (12 мг, 0,23 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной калиевой соли 6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (30 мг, 92%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 11:
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Смесь калиевой соли 6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (30 мг, 0,10 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (24 мг, 0,13 ммоль) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфата (65 мг, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 40% до 70% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида (6,6 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 3.85 - 3.83 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.80 - 2.78 (m, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 3H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 1.62 - 1.60 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 2,52 мин, m/z составляет 423,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 2,52 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 423,1.
Пример 470
WХ способ 001
N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь карбоната калия (328 мг, 2,38 ммоль), N-[(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (150 мг, 0,48 ммоль) и 2-(бромметил)тетрагидрофурана (160 мг, 0,97 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 15 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 13-55%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (29,1 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 5H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.85 (m, 1H),2.27 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 3H), 1.83 - 1.81 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.73 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 0,700 мин, m/z составляет 400,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,700 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 400,1.
Пример 471
1-[(3,5-дифторфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
N-Алкилирование проводили аналогичным образом, как для WХ способа 001. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 50-80%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(3,5-дифторфенил)метил]-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (28 мг, 32%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.2 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет 0,756 мин, m/z составляет 416,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,756 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,1.
Пример 472
Смесь N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (60 мг, 0,21 ммоль), 1-(бромметил)-2,3-дихлор-бензола (59 мг, 0,25 ммоль) и карбоната калия (86 мг, 0,62 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 55-85%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением (1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (19,4 мг, 21%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,791 мин, m/z составляет 448,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,791 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 448,1.
Пример 473
1-[(2,4-дихлорфенил)метил]-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
N-Алкилирование проводили аналогичным образом, как для WХ способа 001. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (метанол 60-90%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(2,4-дихлорфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (16,7 мг, 18%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.92 - 0.91 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 0,831 мин, m/z составляет 474,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,831 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 474,1.
Пример 474
N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
N-Алкилирование проводили аналогичным образом, как для WХ способа 001. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 12-42%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (68,1 мг, 35%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 1H), 4.41 - 4.18 (m, 5H), 3.83 (q, J = 6.8 Гц, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 1,114 мин, m/z составляет 374,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,114 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 374,2.
Пример 475
N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидропиран-3-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
N-Алкилирование проводили аналогичным образом, как для WХ способа 001. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 22-32%/0,05% гидроксид аммония в воде), и частично эпимеризованное вещество дополнительно очищали хиральной СКЖХ с получением N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидропиран-3-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1 (время удерживания составляет 1,699 мин) и пик 2 (время удерживания составляет 1,883 мин)) (21,2 мг, 52%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 4H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 5H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.34 - 1.31 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 1,176 мин, m/z составляет 388,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,176 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 388,1.
Условия СКЖХ: Chiralcel OD-3, внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: выдерживание 5% в течение 0,2 мин, затем от 5% до 40% B в течение 1,4 мин и выдерживание при 40% в течение 1,05 мин, затем 5% B в течение 0,35 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 476
N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидропиран-2-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
N-Алкилирование проводили аналогичным образом, как для WХ способа 001. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 0-40%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидропиран-2-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (10 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.17 (m, 4H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 4H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.26 (s, 4H), 1.86 (s, 1H), 1.67 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 1H) ЖХ-МС RT составляет 1,298 мин, m/z составляет 388,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,298 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 388,2.
Пример 477
N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидропиран-2-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
N-Алкилирование проводили аналогичным образом, как для WХ способа 001. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 0-40%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидропиран-2-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (38 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.13 (m, 4H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.68(m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 1H), 0.97 - 0.94 (m, 2H), 0.84 - 0.68 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 1,458 мин, m/z составляет 414,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,458 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 414,2.
Пример 478
N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидропиран-3-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
N-Алкилирование проводили аналогичным образом, как для WХ способа 001. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 20-50%/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидропиран-3-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (27,4 мг, 14%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.54 - 4.53 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.27 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.26 - 2.21 (m, 2H), 1.91 - 1.90 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 0.94 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.70 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 1,781 мин, m/z составляет 414,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,781 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 414,2.
Пример 479
N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидрофуран-3-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
N-Алкилирование проводили аналогичным образом, как для WХ способа 001. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 42-62%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидрофуран-3-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (19,1 мг, 10%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.54 (m, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 4H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 4H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 1,383 мин, m/z составляет 374,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3,0 мин) время удерживания 1,383 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 374,2.
Пример 480
N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидрофуран-3-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
N-Алкилирование проводили аналогичным образом, как для WХ способа 001. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 42-62%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидрофуран-3-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (20,1 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 4H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.71 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 0,813 мин, m/z составляет 400,3 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3,0 мин) время удерживания 0,813 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 400,3.
Пример 481
WХ способ 164
N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан]-2-карбоксамид
Стадия 1: 2'-хлор-5'H-спиро[циклопентан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-5'-он
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (26,73 г, 189,2 ммоль) в тетрагидрофуране (140 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 100,0 мл, 250,0 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и добавляли 2-хлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (10,0 г, 63,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C еще в течение 2 ч и добавляли циклопентанон (10,61 г, 126,2 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2'-хлор-5'H-спиро[циклопентан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-5'-она (2,5 г, 18%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 2-хлорспиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан]-5-ол
К раствору 2'-хлор-5'H-спиро[циклопентан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-5'-она (1,0 г, 4,45 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли диизобутилалюмогидрид (13,4 мл, 13,35 ммоль, 1 М раствор в толуоле) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-хлорспиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан]-5-ола (800 мг, 79%) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 2-хлорспиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан]
К раствору 2-хлорспиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан]-5-ола (800 мг, 3,53 ммоль) и трифторуксусной кислоты (4,02 г, 35,30 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтилсилан (4,10 г, 35,30 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлорспиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан] (300 мг, 40%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 5'H-спиро[циклопентан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбонитрил
К раствору 2-хлорспиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан] (300 мг, 1,42 ммоль) в смеси диметилсульфоксида (10 мл) и воды (5 мл) добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (174 мг, 1,55 ммоль) и цианид натрия (120 мг, 2,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5'H-спиро[циклопентан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбонитрила (250 мг, 87%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5:
метил-5'H-спиро[циклопентан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбоксилат
К раствору 5'H-спиро[циклопентан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбонитрила (250 мг, 1,24 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в метаноле, 1,6 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-5'H-спиро[циклопентан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбоксилата (200 мг, 69%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6:
5'H-спиро[циклопентан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбоновая кислота
Смесь метил-5'H-спиро[циклопентан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбоксилата (200 мг, 0,85 ммоль) и гидрата гидроксида лития (358 мг, 8,54 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и воды (10 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь гасили добавлением 1 н. HCl (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 5'H-спиро[циклопентан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбоновой кислоты (120 мг, 64%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 7: N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан]-2-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-6,8-дифтор-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-4-она (30 мг, 0,14 ммоль), 5'H-спиро[циклопентан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбоновой кислоты (36 мг, 0,16 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (25 мг, 0,19 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (40 мг, 0,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 40% до 70%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан]-2-карбоксамида (19,5 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 5.12 - 5.09 (m, 3H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 4H), 1.98 - 1.87 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,718 мин, m/z составляет 416,9 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 1,5 мин) время удерживания 0,718 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,9.
Пример 482
N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан]-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для WХ способа 164. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 35% до 65% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан]-2-карбоксамида (25 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 4H), 1.95 - 1.93 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет 2,21 мин, m/z составляет 395,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 2,21 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 395,2.
Пример 483
Wх способ 011
N-(S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-(((1R,3S)-3-трифторметилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 1-(((1R,3R)-3-(трифторметил)циклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-(((1R,3R)-3-(трифторметил)циклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (140 мг, 0,53 ммоль) и гидрата гидроксида лития (112 мг, 2,66 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (5 мл, 2:2:1) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Раствор разбавляли водой (10 мл) и доводили до pH равного 4-5 добавлением 1 M раствора HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением неочищенной 1-(((1R,3R)-3-(трифторметил)циклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 76%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: N-(S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин- 6-ил]-1-(((1R,3S)-3-трифторметилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-(((1R,3R)-3-(трифторметил)циклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (31 мг, 0,12 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (25 мг, 0,19 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (36 мг, 0,19 ммоль) и (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразол[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (24 мг, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 46-76%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-(S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин- 6-ил]-1-(((1R,3S)-3-трифторметилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (20,5 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.30 - 2.27 (m, 6H), 2.18 - 2.12 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 0,940 мин, m/z составляет 426,3 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,940 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 426,3.
Пример 484
5-[(4-фторфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 011. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 12-42%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 5-[(4-фторфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (10,54 мг, 9%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.28 (dd, J = 5.2, 8.0 Гц, 2H), 7.02 (t, J = 8.8 Гц, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 1H), 4.19 - 4.34 (m, 2H), 4.05 - 4.17 (m, 2H), 3.16 - 3.28 (m, 3H), 2.77 - 2.85 (m, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет 0,733 мин, m/z составляет 398,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,733 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,1.
Пример 485
Wх способ 147
1-циклопентил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Стадия 1: 6-хлор-1-циклопентил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин
Смесь 6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (500 мг, 3,23 ммоль), карбоната калия (894 мг, 6,47 ммоль) и циклопентилбромида (506 мг, 3,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлор-1-циклопентил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (350 мг, 47%) в виде бесцветного масла. ЖХМС RT составляет 1,064 мин; m/z составляет 223,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,064 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 223,1.
Стадия 2: 1-циклопентил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрил
К раствору 6-хлор-1-циклопентил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (300 мг, 1,35 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (15 мг, 0,13 ммоль) и цианид натрия (132 мг, 2,69 ммоль) в воде (1 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и разбавляли водой (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (25% этилацетат в петролейном эфире) с получением 1-циклопентил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрила (80 мг, 28%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,064 мин; m/z составляет 214,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,064 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 214,1.
Стадия 3: метил-1-циклопентил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат
К раствору 1-циклопентил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрила (80 мг, 0,38 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в метаноле, 1,5 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение 20 ч и при 50°C в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-1-циклопентил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (90 мг, 97%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 0,928 мин; m/z составляет 247,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,928 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 247,1.
Стадия 4: 1-циклопентил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновая кислота
Смесь метил-1-циклопентил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (30 мг, 0,12 ммоль) и гидрата гидроксида лития (26 мг, 0,61 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водную фазу доводили до pH равного 4 добавлением 1 н. раствора HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 1-циклопентил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (25 мг, 88%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,978 мин; m/z составляет 233,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,978 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 233,1.
Стадия 5: 1-циклопентил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-6,8-дифтор-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-4-она (23 мг, 0,12 ммоль), 1-циклопентилпиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (25 мг, 0,11 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (25 мг, 0,13 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (17 мг, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 35% до 65%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-циклопентил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (26,8 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 4H), 1.74 - 1.71 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,836 мин; m/z составляет 407,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,836 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 407,1.
Пример 486
Wх способ 153
7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Стадия 1: 2-хлор-7-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)фуро[3,4-d]пиримидин-5(7H)-он
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (13,5 г, 95,6 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 50,0 мл, 125,0 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и добавляли 2-хлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (5,0 г, 31,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C еще в течение 2 ч и добавляли 4,4,4-трифторбутан-2-он (4,0 г, 31,74 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-7-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)фуро[3,4-d]пиримидин-5(7H)-она (1,0 г, 12%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 2-хлор-7-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-5-ол
К раствору 6-хлор-1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)фуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-она (1,0 г, 3,75 ммоль) в безводном толуоле (15 мл) добавляли диизобутилалюмогидрид (7,5 мл, 7,50 ммоль, 1,0 М в толуоле) при -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали при -70°C в течение 2 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл). Смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-7-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-5-ола (450 мг, 45%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 2-хлор-7-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин
К раствору 2-хлор-7-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d] пиримидин-5-ола (450 мг, 1,68 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,91 г, 16,75 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и добавляли триэтилсилан (974 мг, 8,38 ммоль). После добавления смесь перемешивали в течение 3 ч при 25°C и гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100200 меш, от 0 до 15% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-7-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидина (350 мг, 83%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 7-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрил
К раствору 2-хлор-7-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидина (350 мг, 1,39 ммоль) в смеси диметилсульфоксида (6 мл) и воды (3 мл) добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (155 мг, 1,39 ммоль) и цианид натрия (160 мг, 3,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч и экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 7-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила (130 мг, 39%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5:
метил-7-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилат
К раствору 7-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила (130 мг, 0,53 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в метаноле, 5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-7-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилата (120 мг, 81%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6:
7-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоновая кислота
Смесь метил-7-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилата (120 мг, 0,43 ммоль) и гидрата гидроксида лития (182 мг, 4,34 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении, и водную фазу доводили до pH равного 5 добавлением 1 н. раствора HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали после промывания водой и раствором хлорида натрия над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 7-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоновой кислоты (90 мг, 79%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 7: 7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-6,8-дифтор-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-4-она (20 мг, 0,10 ммоль), 7-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоновой кислоты (27 мг, 0,10 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (14 мг, 0,10 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (20 мг, 0,10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 28% до 58%/0,05% соляная кислота в воде) с получением 7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида (19,4 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 4H), 5.25 - 5.21 (m, 2H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 1.57 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,806 мин, m/z составляет 437,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,806 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 437,1.
Пример 487
7-метил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 153. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 25%-55%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 7-метил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида (22,2 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 6H), 2.01 - 1.98 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,682 мин, m/z составляет 439,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,682 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 439,2.
Пример 488
Wх способ 176
4-(1-гидрокси-1-метил-пропил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 2-(2-хлорпиридин-4-ил)бутан-2-ол
К раствору 4-бром-2-хлорпиридина (5,0 г, 26,0 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 13,5 мл, 33,8 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч и добавляли по каплям метилэтилкетон (2,81 г, 39,0 ммоль). Полученную в результате смесь оставляли для подогрева до 25°C на 15 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-(2-хлорпиридин-4-ил)бутан-2-ола (500 мг, 10%) в виде бесцветного масла. ЖХМС RT составляет 0,584 мин; m/z составляет 185,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,584 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 185,8.
Стадия 2: метил-4-(2-гидроксибутан-2-ил)пиколинат
Смесь 2-(2-хлорпиридин-4-ил)бутан-2-ола (200 мг, 1,1 ммоль), триэтиламина (327 мг, 3,2 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (79 мг, 0,1 ммоль) в метаноле (50 мл) нагревали при 70°C в течение 15 ч в атмосфере CO (35 psi (241,3165 кПа)) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-4-(2-гидроксибутан-2-ил)пиколината (100 мг, 44%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 3: 4-(2-гидроксибутан-2-ил)пиколиновая кислота
Смесь метил-4-(2-гидроксибутан-2-ил)пиколината (100 мг, 0,48 ммоль) и гидроксида калия (54 мг, 0,96 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (10 мл). Раствор доводили до pH равного 4 добавлением 2 н. HCl. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 4-(2-гидроксибутан-2-ил)пиколиновой кислоты (80 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 4-(1-гидрокси-1-метил-пропил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиридин-2-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-6,8-дифтор-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-4-она (51 мг, 0,26 ммоль), 4-(1-гидрокси-1-метил-пропил)пиридин-2-карбоновой кислоты (77 мг, 0,39 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (53 мг, 0,39 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (76 мг, 0,39 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 28% до 58%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 4-(1-гидрокси-1-метил-пропил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиридин-2-карбоксамида (7,0 мг, 7,2%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.59 (d, J = 4.8 Гц, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 2H) , 1.50 (s, 3H), 0.76 (t, J = 4.0 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 1,00 мин; m/z составляет 370,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,00 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 370,2.
Пример 489
Wх способ 158
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-6-карбоксамид
Стадия 1: 6-хлорспиро[фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-3-он
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (2,69 г, 19,0 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 10,2 мл, 25,4 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и добавляли 6-хлорникотиновую кислоту (1,0 г, 6,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C еще в течение 2 ч и добавляли дигидро-2H-пиран-3(4H)-он (1,27 г, 12,7 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлорспиро[фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-тетрагидропиран]-3-она (1,2 г, 79%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,595 мин; m/z составляет 240,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,595 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 240,0.
Стадия 2: 6-хлорспиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-3-ол
К смеси 6-хлорспиро[фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-3-она (1,2 г, 5,0 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляли диизобутилалюмогидрид (12,0 мл, 12,0 ммоль, 1,0 М раствор в толуоле) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (20 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 × 50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-хлорспиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-3-ола (1,0 г, 76%) в виде бесцветного масла. ЖХМС RT составляет 0,552 мин; m/z составляет 242,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,552 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 242,0.
Стадия 3: 6-хлорспиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]
К смеси 6-хлорспиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-3-ола (1,0 г, 4,1 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (2,36 г, 20,7 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтилсилан (1,44 г, 12,4 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем доводили до pH равного 8 добавлением 1 н. раствора гидроксида натрия. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли этилацетатом (50 мл). Раствор промывали водой (2 × 50 мл), раствором хлорида натрия (40 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлорспиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран] (800 мг, 86%) в виде желтого масла.
Стадия 4: метил-спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-6-карбоксилат
Смесь 6-хлорспиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран] (800 мг, 3,55 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия дихлорида (259 мг, 0,35 ммоль) в метаноле (100 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере CO (25 psi (275,7903 кПа)) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-6-карбоксилат (810 мг, 92%) в виде бесцветного масла. ЖХМС RT составляет 0,570 мин; m/z составляет 250,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,570 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 250,1.
Стадия 5: спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-6-карбоновая кислота
Смесь метил-спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-6-карбоксилата (200 мг, 0,80 ммоль) и гидроксида лития (58 мг, 2,41 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Смесь доводили до pH равного 6 добавлением 1 н. соляной кислоты. Полученный в результате раствор концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-6-карбоновой кислоты (150 мг, 80%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6: N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-6-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (20 мг, 0,10 ммоль), спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-6-карбоновой кислоты (37 мг, 0,16 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (21 мг, 0,16 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (21 мг, 0,16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 45% до 75%/0,05% муравьиная кислота в воде) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-6-карбоксамида (3,1 мг, 7%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.24(m, 1H), 5.20 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.73 - 3.72 (m, 1H), 3.65 - 3.64 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.03 - 2.00 (m, 3H), 1.97 - 1.74 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,722 мин; m/z составляет 410,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,722 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 410,1.
Пример 490
5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6S)-2,3,4-триметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 011. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 25-55%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6S)-2,3,4-триметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (12,03 мг, 12%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.20 - 7.10 (m, 3H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.20 - 2.18 (s, 4H), 2.01 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 0,749 мин, m/z составляет 430,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,749 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 430,1.
Пример 491
Wх способ 009
1-[(3-метилциклобутил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: (3-метилциклобутил)метанол
К раствору 3-метилциклобутанкарбоновой кислоты (500 мг, 4,38 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли LiAlH4 (333 мг, 8,76 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, а затем гасили добавлением воды (0,2 мл), 15% водного раствора NaOH (0,2 мл) и воды (0,6 мл). Смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением (3-метилциклобутил)метанола (400 мг, 91%) в виде бесцветного масла, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки, в следующей стадии использовали в таком же виде.
Стадия 2: (3-метилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфонат
К раствору (3-метилциклобутил)метанола (300 мг, 3,0 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (642 мг, 5,3 ммоль) и пара-толуолсульфонилхлорид (601 мг, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч, а затем гасили добавлением раствора хлорида натрия (6 мл). Отделенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (10% этилацетата в петролейном эфире, Rf составляет 0,5) с получением (3-метилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната (450 мг, 59%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 1-(бромметил)-3-метилциклобутан
К раствору бромида лития (1229 мг, 14,2 ммоль) в ацетоне (8,0 мл) добавляли (3-метилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфонат (450 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 1-(бромметил)-3-метилциклобутана (288 мг, 80%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 1-[(3-метилциклобутил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (45 мг, 0,16 ммоль), карбоната калия (65 мг, 0,47 ммоль) и 1-(бромметил)-3-метилциклобутана (51 мг, 0,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (22-52% ацетонитрила в воде и 0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-[(3-метилциклобутил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (11,1 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 5H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.64 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 7H), 1.41 - 1.39 (m, 1H), 1.13 - 1.02 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 0,942 мин, m/z составляет 372,3 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,942 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 372,3.
Пример 492
Wх способ 010
N-(S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-(((1S,3R)-3-трифторметилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: (3-(трифторметил)циклобутил)метанол
К раствору 3-(трифторметил)циклобутанкарбоновой кислоты (520 мг, 3,09 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли LiAlH4 (235 мг, 6,19 ммоль) при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, а затем гасили добавлением воды (0,2 мл), 15% водного раствора NaOH (0,2 мл) и воды (0,6 мл). Смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (3-(трифторметил)циклобутил)метанола (476 мг, 99%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: (3-(трифторметил)циклобутил)метил-4-метилбензолсульфонат
К раствору (3-(трифторметил)циклобутил)метанола (476 мг, 3,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (755 мг, 6,2 ммоль) и пара-толуолсульфонилхлорид (707 мг, 3,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: 100-200 меш, 0-30% этилацетата в петролейном эфире) с получением (3-(трифторметил)циклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната (700 мг, 74%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: метил-1-(((1R,3R)-3-(трифторметил)циклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат и метил-1-(((1S,3S)-3-(трифторметил)циклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (289 мг, 2,3 ммоль) и (3-(трифторметил)циклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната (700 мг, 2,27 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (333 мг, 2,7 ммоль), карбонат цезия (2219 мг, 6,8 ммоль) и йодид натрия (408 мг, 2,7 ммоль). Смесь перемешивали при 95°C в течение 12 ч и разбавляли водой (30 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (4 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3 × 20 мл), раствором хлорида натрия (2 × 20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: 100-200 меш, 0-90% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-((3-(трифторметил)циклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (320 мг, 54%) в виде бесцветного масла. Это вещество дополнительно разделяли СКЖХ с получением:
метил-1-(((1R,3R)-3-(трифторметил)циклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (пик 1, время удерживания составляет 4,723 мин) (140 мг, 43,4%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 6H), 2.01 - 1.98 (m, 2H).
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,730 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 263,9.
метил-1-(((1S,3S)-3-(трифторметил)циклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3- карбоксилата (пик 2, время удерживания составляет 5,664 мин) (140 мг, 43,4%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 4.27 (d, J = 7.6 Гц, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 2H).
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,730 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 263,9.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel IC-3150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: 40% изопропанола (0,05% ДЭА) в CO2. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel OD-3, 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: этанол (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Стадия 4: 1-(((1S,3S)-3-(трифторметил)циклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-(((1S,3S)-3-(трифторметил)циклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (140 мг, 0,53 ммоль) и гидрата гидроксида лития (112 мг, 2,66 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (5 мл, 2:2:1) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Раствор разбавляли водой (10 мл) и доводили до pH равного 4-5 добавлением 1 M раствора HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением 1-(((1S,3S)-3-(трифторметил)циклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 76%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: N-(S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин- 6-ил]-1-(((1S,3R)-3-трифторметилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-(((1S,3S)-3-(трифторметил)циклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (31 мг, 0.12 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (25 мг, 0,19 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (36 мг, 0,19 ммоль) и (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразол[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (24 мг, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 46-76%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-(S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин- 6-ил]-1-(((1S,3R)-3-трифторметилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (35,7 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 6H), 2.01 - 1.98 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 0,927 мин, m/z составляет 426,3 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,927 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 426,3.
Пример 493
N-(S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-(((1S,3R)-3-трифторметилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 010. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 46-76%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-(S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-(((1S,3R)-3-трифторметилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (37,9 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.31 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 0,891 мин, m/z составляет 412,3 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,891 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 412,3.
Пример 494
N-(S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-(((1R,3S) -3-трифторметилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 011. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 46-76%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-(S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-(((1R,3S) -3-трифторметилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (25,4 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.31 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.07 - 2.88 (m, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 3H), 2.18 - 2.14 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 0,903 мин, m/z составляет 412,3 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,903 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 412,3.
Пример 495
Wх способ 014
1-[(1-метилциклопентил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метилциклопентанкарбоксилат
К раствору циклопентанкарбоновой кислоты (5,0 г, 43,8 ммоль) в смеси дихлорметана (30 мл) и метанола (10 мл) добавляли (триметилсилил)диазометан (2,0 M в гексанах, 109 мл, 219,0 ммоль) при 25°C . После добавления раствор перемешивали при 25°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением метилциклопентанкарбоксилата (5 г, 89%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 1.90 - 1.87(m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 1.59 - 1.57 (m, 2H).
Стадия 2: метил-1-метилциклопентанкарбоксилат
К раствору диизопропиламина (7,9 г, 78,0 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 31,2 мл, 78,0 ммоль) при -70°C. Смесь перемешивали при -70°C в течение 0,5 ч, затем добавляли метилциклопентанкарбоксилат (5,0 г, 39,0 ммоль). После добавления перемешивание при -70°C продолжали еще в течение 0,5 ч, добавляли метилйодид (7,3 мл, 117,0 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (100 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-1-метилциклопентанкарбоксилата (5,5 г, 99%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.66 (m, 4H), 1.48 - 1.45 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).
Стадия 3: (1-метилциклопентил)метанол
К раствору метил-1-метилциклопентанкарбоксилата (1,0 г, 7,03 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли LiAlH4 (533 мг, 14,1 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, а затем гасили добавлением воды (0,5 мл), 15% водного раствора NaOH (0,5 мл) и воды (1,5 мл). Смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 0-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением (1-метилциклопентил)метанола (400 мг, 50%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.39 (s, 2H), 1.67 - 1.62 (m, 4H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.32 - 1.30 (m, 2H), 1.02 (s, 3H).
Стадия 4: (1-метилциклопентил)метил-4-метилбензолсульфонат
К раствору (1-метилциклопентил)метанола (100 мг, 0,88 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (214 мг, 1,75 ммоль) и пара-толуолсульфонилхлорид (200 мг, 1,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, а затем гасили добавлением раствора хлорида натрия (6 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (10% этилацетата в петролейном эфире, Rf составляет 0,4) с получением (1-метилциклопентил)метил-4-метилбензолсульфоната (200 мг, 85%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.45 -1.44 (m, 2H), 1.33 - 1.31 (m, 2H), 0.98 (s, 3H).
Стадия 5: метил-1-((1-метилциклопентил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (50 мг, 0,39 ммоль) и (1-метилциклопентил)метил-4-метилбензолсульфоната (106 мг, 0.39 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли карбонат цезия (384 мг, 1,18 ммоль), йодид натрия (71 мг, 0,47 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (58 мг, 0,47 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2 × 10 мл). Отделенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетата в петролейном эфире, Rf составляет 0,5) с получением метил-1-[(1-метилциклопентил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилат (50 мг, 57%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС RT составляет 0,973 мин, m/z составляет 223,9 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,973 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 223,9.
Стадия 6: 1-((1-метилциклопентил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-[(1-метилциклопентил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (50 мг, 0,22 ммоль) и гидрата гидроксида лития (47 мг, 1,12 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (5 мл, 2:2:1) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Раствор разбавляли водой (10 мл) и доводили до pH равного 4-5 добавлением 1 M раствора HCl. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 1-[(1-метилциклопентил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (45 мг, 96%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС RT составляет 1,055 мин, m/z составляет 209,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,055 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 209,9.
Стадия 7:
1-[(1-метилциклопентил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору 1-[(1-метилциклопентил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (32 мг, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (31 мг, 0,23 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (44 мг, 0,23 ммоль) и (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он (30 мг, 0,15 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(1-метилциклопентил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (26,4 мг, 44%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57- 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 1.71 - 1.65 (m, 6H), 1.39 - 1.36 (m, 2H), 0.97 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 0,677 мин, m/z составляет 386,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,677 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 386,2.
Примеры 496 и 497
Wх способ 015
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1S,3R)-3-метилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1R,3S)-3-метилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-[(3-метилциклобутил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (120 мг, 0,94 ммоль) и (3-метилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната (240 мг, 0,94 ммоль) в N,N-диметилформамиде (12 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (138 мг, 1,13 ммоль), карбонат цезия (923 мг, 2,83 ммоль) и йодид натрия (170 мг, 1,13 ммоль). Смесь перемешивали при 95°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (2 × 10 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетата в петролейном эфире, Rf составляет 0,2) с получением метил-1-[(3-метилциклобутил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (70 мг, 35%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС RT составляет 0,730 мин, m/z составляет 209,9 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,730 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 209,9.
Стадия 2: 1-((1-метилциклопентил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-[(3-метилциклобутил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (70 мг, 0,33 ммоль) и гидрата гидроксида лития (84 мг, 2,01 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (5 мл, 2:2:1) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Раствор разбавляли водой (10 мл) и доводили до pH равного 4-5 добавлением 1 M раствора HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 1-[(3-метилциклобутил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (60 мг, 92%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 0,377 мин, m/z составляет 195,9 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,377 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 195,9.
Стадия 3:
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1S,3R)-3-метилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1R,3S)-3-метилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору 1-[(3-метилциклобутил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (54 мг, 0,28 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (56 мг, 0,42 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (80 мг, 0,42 ммоль) и (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он (50 мг, 0,28 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 25-55%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(3-метилциклобутил)метил]-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (75 мг, 74%) в виде белого твердого вещества:
Рацемическое соединение дополнительно очищали хиральной СКЖХ с получением:
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1S,3R)-3-метилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания составляет 4,957 мин) (43,8 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.31 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 4.43 - 4.41 (m, 1H), 4.23 (d, J = 7.6 Гц, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 Гц, 3H). ЖХ-МС RT составляет 0,649 мин, m/z составляет 358,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,649 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 358,2.
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1R,3S)-3-метилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания составляет 5,433 мин) (22,7 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Гц, 3H). ЖХ-МС RT составляет 0,649 мин, m/z составляет 358,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,649 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 358,2.
Условия СКЖХ: колонка Chiralpak AD (250 мм х 30 мм, 5 мкм), 3 мкм, подвижная фаза: A: CO2; B: MeOH (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Примеры 498 и 499
N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1S,3R)-3-метилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1R,3S)-3-метилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 015. Полученное рацемическое вещество (110 мг) очищали хиральной СКЖХ с получением: N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1S,3R)-3-метилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания составляет 3,887 мин) (49,1 мг, 44%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 7H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 Гц, 3H). ЖХ-МС RT составляет 1,531 мин, m/z составляет 372,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,531 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 372,1.
N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1R,3S)-3-метилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания составляет 4,496 мин) (22,8 мг, 21%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.34- 4.29 (m, 3H), 4.24 - 4.22 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.45 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 4H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 Гц, 3H). ЖХ-МС RT составляет 1,531 мин, m/z составляет 372,0 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,531 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 372,0.
Условия СКЖХ: Chiralpak AD-3, (100х4,6 мм), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: MeOH (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 500 и 501
Wх способ 017
N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1R,3R)-3-этилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1S,3S)-3-этилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: (3-этилциклобутил)метанол
К раствору 3-этилциклобутанкарбоновой кислоты (600 мг, 4,68 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли LiAlH4 (355 мг, 9,36 ммоль) при 0°C. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч, а затем гасили добавлением воды (0,1 мл), 15% водного раствора NaOH (0,1 мл) и воды (0,3 мл). Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (3-этилциклобутил)метанола (535 мг, 110%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: (3,3-диметилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфонат
К раствору пара-толуолсульфонилхлорида (1071 мг, 5,62 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли (3-этилциклобутил)метанол (535 мг, 4,69 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1144 мг, 9,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл) раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением (3-этилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната (810 мг, 64%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: метил-1-[(3-этилциклобутил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (383 мг, 3,02 ммоль) и (3-этилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната (810 мг, 3,02 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (442 мг, 3,62 ммоль), карбонат цезия (2,95 г, 9,05 ммоль) и йодид натрия (543 мг, 3,62 ммоль). Смесь перемешивали при 95°C в течение 12 ч и гасили добавлением воды (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (4 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3 × 20 мл), раствором хлорида натрия (2 × 20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: 100-200 меш, 0-90% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-[(3-этилциклобутил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (220 мг, 33%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 1-[(3-этилциклобутил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-[(3-этилциклобутил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (100 мг, 0,45 ммоль) и гидрата гидроксида лития (94 мг, 2,24 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (5 мл, 2:2:1) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (20 мл) и доводили до pH равного 4 добавлением 2 н. раствора HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали с получением 1-[(3-этилциклобутил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (74 мг, 79%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1R,3R)-3-этилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1S,3S)-3-этилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (60 мг, 0,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-[(3-этилциклобутил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (71 мг, 0,34 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (62 мг, 0,46 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (89 мг, 0,46 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 33-53%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением рацемического соединения, которое очищали СКЖХ с получением: N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1R,3R)-3-этилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,975 мин) (27 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 4H), 2.17 - 2.09 (m, 4H), 1.39 - 1.37 (m, 2H), 0.82 - 0.78 (m, 3H). ЖХ-МС RT составляет 0,804 мин, m/z составляет 386,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,804 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 386,1.
N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1S,3S)-3-этилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 5,253 мин) (6 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.49 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.56 - 4.52 (m, 1 H), 4.35 - 4.22 (m, 4 H), 3.33 (s, 3 H), 2.86 - 2.82 (m, 2 H), 2.26 - 2.23 (m, 4 H), 1.95 - 1.91 (m, 2 H), 1.80 - 1.76 (m, 2 H),1.49 - 1.46 (m, 2 H), 0.85 - 0.80 (m, 3 H). ЖХ-МС RT составляет 0,806 мин, m/z составляет 386,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,806 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 386,1.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel AD-3 150х4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% диэтилацетат), градиент: от 5% до 40% B в 5,0 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C.
Примеры 502 и 503
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1R,3R)-3-этилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1S,3S)-3-этилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 017. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 22 до 52%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((3-этилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (75 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. Это вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1R,3R)-3-этилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания составляет 5,49 мин) (25 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.22 (d, J = 7.2 Гц, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 4H), 0.79 (t, J = 7.2 Гц, 1H). ЖХМС RT составляет 1,62 мин, m/z составляет 372,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,62 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 372,2.
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1S,3S)-3-этилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида пик 2, время удерживания 5,78 мин) (26 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Гц, 1H). ЖХМС RT составляет 1,62 мин, m/z составляет 372,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,62 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 372,2.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel AD-3 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% этилацетат), градиент: от 5% до 40% B в 5,0 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C.
Пример 504
Wх способ 100
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-(3R)-1,9-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-[(2,5-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (74 мг, 0.31 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (59 мг, 0,31 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (42 мг, 0,31 ммоль) и 3-амино-1,9-диметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (50 мг, 0,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 5% до 35% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-(3R)-1,9-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (70 мг, 66%) в виде белого твердого вещества. Полученное рацемическое соединение разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-(3R)-1,9-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 3,664 мин) (30 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,557 мин; m/z составляет 416,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,557 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,0.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel OJ-3, 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА) Градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 505
1-бензил-N-(3R)-1,9-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 100. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-[(3R)-1,9-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 3,944 мин) (57,7 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,508 мин; m/z составляет 380,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,508 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,0.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak OJ-3, 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА) Градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 506
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-[(7S)-9-метил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 100. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-[(7S)-9-метил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 3,766 мин) (15 мг, 18,6%): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,324 мин; m/z составляет 402,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,324 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 402,2.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel OJ-3, 250×30 мм (внутренний диаметр), 10 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 30% до 30%. Скорость потока: 80 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 507
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-[(3R)-1-метил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 100. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-[(3R)-1-метил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 4,162 мин) (33,8 мг 33%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m,1H), 3.23 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,716 мин; m/z составляет 402,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,716 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 402,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel OJ-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 508
Wх способ 162
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d] пиримидин-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамид
Стадия 1: 2'-хлор-4,5-дигидро-2H,5'H-спиро[фуран-3,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-5'-он
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (13,36 г, 94,6 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 50,5 мл, 126,2 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и добавляли 2-хлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (5,0 г, 31,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C еще в течение 2 ч и добавляли дигидрофуран-3(2H)-он (10,61 г, 126,2 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, элюция 0-30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2'-хлор-4,5-дигидро-2H,5'H-спиро[фуран-3,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-5'-она (700 мг, 10%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 2'-хлор-4,5-дигидро-2H,5'H-спиро[фуран-3,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-5'-ол
К раствору 2'-хлор-4,5-дигидро-2H,5'H-спиро[фуран-3,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-5'-она (700 мг, 3,09 ммоль) в толуоле (35 мл) добавляли диизобутилалюмогидрид (7,67 мл, 7,67 ммоль, 1,0 М раствор в толуоле) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (15 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2'-хлор-4,5-дигидро-2H,5'H-спиро[фуран-3,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-5'-ола (250 мг, 35%) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 2'-хлор-4,5-дигидро-2H,5'H-спиро[фуран-3,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]
К смеси 2'-хлор-4,5-дигидро-2H,5'H-спиро[фуран-3,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-5'-ола (250 мг, 1,1 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,41 г, 5,5 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтилсилан (0,87 мл, 5,5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2'-хлор-4,5-дигидро-2H,5'H-спиро[фуран-3,7'-фуро[3,4-d]пиримидин] (190 мг, 81%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 4,5-дигидро-2H,5'H-спиро[фуран-3,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбонитрил
К раствору 2'-хлор-4,5-дигидро-2H,5'H-спиро[фуран-3,7'-фуро[3,4-d]пиримидин] (190 мг, 0,89 ммоль) в смеси диметилсульфоксида (10 мл) и воды (2 мл) добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (20 мг, 0,18 ммоль) и цианид натрия (189 мг, 3,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 7 ч и экстрагировали этилацетатом (2 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4,5-дигидро-2H,5'H-спиро[фуран-3,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбонитрила (120 мг, 66%) в виде бесцветного масла.
Стадия 5: метил-4,5-дигидро-2H,5'H-спиро[фуран-3,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбоксилат
К раствору 4,5-дигидро-2H,5'H-спиро[фуран-3,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбонитрила (120 мг, 0,59 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в метаноле, 2,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-4,5-дигидро-2H,5'H-спиро[фуран-3,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбоксилата (130 мг, 93%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6:
4,5-дигидро-2H,5'H-спиро[фуран-3,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбоновая кислота
Смесь метил-4,5-дигидро-2H,5'H-спиро[фуран-3,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбоксилата (130 мг, 0,55 ммоль) и гидрата гидроксида лития (132 мг, 5,50 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (12 мл) и воды (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь гасили добавлением 1 н. HCl (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 4,5-дигидро-2H,5'H-спиро[фуран-3,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбоновой кислоты (100 мг, 82%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 7: N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамид
Смесь спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоновой кислоты (69 мг, 0.31 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (50 мг, 0,26 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (60 мг, 0,31 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (42 мг, 0,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 24% до 54% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d] пиримидин-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамида (70 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 0,891 мин, m/z составляет 397,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,891 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 397,1.
Пример 509
Wх способ 175
4-(1-гидроксициклопентил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиримидин-2-карбоксамид
Стадия 1: 1-(2-бромпиримидин-4-ил)циклопентанол
К раствору 2-бром-4-йод-пиримидина (500 мг, 1,8 ммоль) и циклопентанона (221 мг, 2,6 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли изопропилмагния хлорид (1,0 M в тетрагидрофуране, 2,0 мл, 2,0 ммоль) при -70°C. Смесь перемешивали при -70°C в течение 1 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3 × 20 мл), раствором хлорида натрия (2 × 20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 25% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-(2-бромпиримидин-4-ил)циклопентанола (80 мг, 19%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.55 (d, J = 5.0 Гц, 1H), 7.76 (d, J = 5.3 Гц, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 6H).
Стадия 2: 4-(1-гидроксициклопентил)пиримидин-2-карбонитрил
К раствору 1-(2-бромпиримидин-4-ил)циклопентанола (40 мг, 0,16 ммоль) в смеси диметилсульфоксида (2 мл) и воды (1 мл) добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (18 мг, 0,16 ммоль) и цианид натрия (16 мг, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 4-(1-гидроксициклопентил)пиримидин-2-карбонитрила (30 мг, 96%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.84 (d, J = 5.6 Гц, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Гц, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 6H).
Стадия 3: метил-4-(1-гидроксициклопентил)пиримидин-2-карбоксилат
К раствору 4-(1-гидроксициклопентил)пиримидин-2-карбонитрила (25 мг, 0,13 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в метаноле, 1,5 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 20 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетата в петролейном эфире, Rf составляет 0,3) с получением метил-4-(1-гидроксициклопентил)пиримидин-2-карбоксилата (15 мг, 51%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.86 (d, J = 5.6 Гц, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Гц, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.86(m, 6H). ЖХМС RT составляет 0,523 мин, m/z составляет 223,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,523 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 223,0.
Стадия 4: 4-(1-гидроксициклопентил)пиримидин-2-карбоновая кислота
Смесь метил-4-(1-гидроксициклопентил)пиримидин-2-карбоксилата (15 мг, 0,07 ммоль) и гидрата гидроксида лития (14 мг, 0,34 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (2 мл), метанола (2 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Раствор доводили до pH равного 4-5 добавлением 1 н. HCl. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 4-(1-гидроксициклопентил)пиримидин-2-карбоновой кислоты (11 мг, 78%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,290 мин, m/z составляет 208,9 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,290 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 208,9.
Стадия 5:
4-(1-гидроксициклопентил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиримидин-2-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-6,8-дифтор-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-4-она (10 мг, 0,05 ммоль), 4-(1-гидроксициклопентил)пиримидин-2-карбоновой кислоты (10 мг, 0,05 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (8 мг, 0,06 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (11 мг, 0,06 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 25% до 55%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 4-(1-гидроксициклопентил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиримидин-2-карбоксамида (10,3 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.87 (d, J = 5.2 Гц, 1H), 7.90 (d, J = 4.8 Гц, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 6H). ЖХ-МС RT составляет 0,664 мин, m/z составляет 383,1 [M+H] +.
ЖХМС (0-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 2,023 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 383,1.
Пример 510
Wх способ 160
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидропиран]-2-карбоксамид
Стадия 1: 2-хлор-2',3',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-пиран]-5-он
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (13,36 г, 94,6 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 25,2 мл, 63,0 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и добавляли 2-хлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (5,0 г, 31,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C еще в течение 2 ч и добавляли дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (9,47 г, 94,6 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-2',3',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-пиран]-5-она (1,5 г, 20%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: 2-хлор-2',3',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-пиран]-5-ол
К раствору 2-хлор-2',3',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-пиран]-5-она (100 мг, 0,42 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли диизобутилалюмогидрид (1,66 мл, 1,66 ммоль, 1,0 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 2 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетата в петролейном эфире, Rf составляет 0,3) с получением 2-хлор-2',3',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-пиран]-5-ола (50 мг, 50%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3: 2-хлор-2',3',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-пиран]
К раствору 2-хлор-2',3',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-пиран]-5-ола (50 мг, 0,21 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,4 г, 3,53 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтилсилан (118 мг, 1,03 ммоль) при 0°C. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (33% этилацетата в петролейном эфире, Rf составляет 0,4) с получением 2-хлор-2',3',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-пиран] (30 мг, 64%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4: 2',3',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-пиран]-2-карбонитрил
К раствору 2-хлор-2',3',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-пиран] (30 мг, 0,13 ммоль) в смеси диметилсульфоксида (4 мл) и воды (2 мл) добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (8 мг, 0,07 ммоль) и цианид натрия (21 мг, 0,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2',3',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-пиран]-2-карбонитрила (20 мг, 70%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 5: метил-2',3',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-пиран]-2-карбоксилат
К раствору 2',3',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-пиран]-2-карбонитрила (20 мг, 0,09 ммоль) в метаноле (1,5 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в метаноле, 0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч и при 35°C в течение 15 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-2',3',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-пиран]-2-карбоксилата (15 мг, 65%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 6: 2',3',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-пиран]-2-карбоновая кислота
Смесь метил-2',3',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-пиран]-2-карбоксилата (15 мг, 0,06 ммоль) и гидрата гидроксида лития (7 мг, 0,30 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (1 мл), метанола (1 мл) и воды (0,5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь гасили добавлением 1 н. HCl (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 2',3',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-пиран]-2-карбоновой кислоты (10 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 7: N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидропиран]-2-карбоксамид
К раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (9 мг, 0,05 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (7 мг, 0,05 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (9 мг, 0,05 ммоль) и спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-тетрагидропиран]-2-карбоновой кислоты (10 мг, 0,04 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 25% до 55% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидропиран]-2-карбоксамида (4 мг, 21%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 4.66 - 4.42 (m, 1H), 3.99 - 3.97 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.24 - 2.21 (m, 2H), 1.70 - 1.67 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 1,923 мин, m/z составляет 411,1 (M+H) +.
ЖХМС (0-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,923 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 411,1.
Пример 511
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидропиран]-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wx способа 160. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 20% до 50% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидропиран]-2-карбоксамида (21 мг, 19,2% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 1H). ЖХМС RT составляет0,913 мин, m/z составляет 411,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,913 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 411,2.
Пример 512
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-тетрагидропиран]-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wx способа 160. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 8% до 38% ацетонитрила, 0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-тетрагидропиран]-2-карбоксамида (18,1 мг, 33,8%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.88 - 4.57 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 6H), 1.69 -1.66 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет1,052 мин, m/z составляет 413,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,052 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 413,0.
Пример 513
5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6R)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wx способа 011. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 28-58%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (170 мг, 79%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания составляет 3,977 мин) (77 мг, 48%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.20 - 7.11 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет 0,637 мин, m/z составляет 416,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,637 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,1.
5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания составляет 4,582 мин) (77,5 мг, 48%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.20 - 7.11 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет 0,637 мин, m/z составляет 416,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,637 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,1.
Условия СКЖХ: колонка Chiralpak OD-3, 50х4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА), градиент: от 30% до 30% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 514
5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6R)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wx способа 011. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 28-58%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (100 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания составляет 4,389 мин) (42,7 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ7.26 - 7.07 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 4H), 3.35 - 3.32 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.98 (m, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 0,704 мин, m/z составляет 442,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,704 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,1.
5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6R)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания составляет 4,804 мин) (54,9 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.26 - 7.07 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 4H), 3.35 - 3.32 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.98 (m, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 0,704 мин, m/z составляет 442,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,861 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,2.
Условия СКЖХ: колонка Chiralpak OD-3, 50х4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА), градиент: от 30% до 30% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Примеры 515, 516 и 517
Wх способ 121
8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид и (8S)-8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид и (8R)-8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
Стадия 1: 3,5-дибром-1-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол
К раствору 3,5-дибром-1H-1,2,4-триазола (10 г, 44,1 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2H-пиран (8,0 мл, 52,9 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (8,45 мл, 48,5 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 × 50 мл), раствором хлорида натрия (2 × 50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3,5-дибром-1-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазола (13 г, 83%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2:
[5-бром-2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-фенил-метанол
К раствору 3,5-дибром-1-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазола (2,0 г, 5,6 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 2,6 мл, 6,5 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, а затем добавляли раствор бензальдегида (1,2 г, 11,3 ммоль) в ТГФ (2 мл). После добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, а затем гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл). Полученную в результате смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением [5-бром-2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-фенил-метанола (1,5 г, 69,7%) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 2-бром-8-фенил-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин
Смесь [5-бром-2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-фенил-метанола (1,5 г, 3,92 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (863 мг, 5,02 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали раствором гидроксида натрия (1 н., 20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 40% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-бром-8-фенил -6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазина (800 мг, 73%) в виде желтого масла. ЖХМС RT составляет 0,642 мин, m/z составляет 281,6 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,642 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 281,6.
Стадия 4:
метил-8-фенил-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксилат
Смесь 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (13 мг, 0,02 ммоль), 2-бром-8-фенил-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазина (300 мг, 1,07 ммоль) и триэтиламина (1,45 мл, 10,7 ммоль) в метаноле (30 мл) нагревали при 70°C в течение 12 ч в атмосфере CO (40 psi (241,3165 кПа)). Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-8-фенил-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксилата (100 мг, 20%) в виде коричневого масла.
ЖХМС RT составляет 0,682 мин, m/z составляет 259,9 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,682 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 259,9.
Стадия 5:
8-фенил-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоновая кислота
Смесь метил-8-фенил-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксилата (50 мг, 0,11 ммоль) и гидроксида лития (8 мг, 0,32 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (4 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Смесь доводили до pH равного 3 добавлением 2 н. HCl и экстрагировали этилацетатом (2 × 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 8-фенил-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоновой кислоты (25 мг, 94% выход неочищенного вещества) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6:
8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид и (8S)-8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид и (8R)-8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (23 мг, 0,12 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (45 мг, 0,24 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (30 мг, 0,23 ммоль) и 8-фенил-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоновой кислоты (25 мг, 0,10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 28% до 58% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (14,5 мг, 33,6%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 4H), 1.95 - 1.93 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 1,009 мин, m/z составляет 420,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,009 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,2.
Другую партию рацемического вещества разделяли (70 мг) хиральной СКЖХ с получением:
(8S)-8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (пик 1, время удерживания: 4,182 мин) (10,9 мг, 14%) в виде светло-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 6H), 7.30 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.21 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 4H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.38 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,809 мин, m/z составляет 420,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,809 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,0.
(8R)-8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (пик 2, время удерживания 5,374 мин) (10 мг, 14%) в виде светло-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 6H), 7.30 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.21 (m, 1 H), 5.94 (s, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 3H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.38 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,809 мин, m/z составляет 420,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,809 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,0.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralpak AD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 518
Wх способ 043
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-[(2-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (10,0 г, 78,68 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляли карбонат калия (21,7 г, 157,36 ммоль) и 2-фторбензилбромид (17,9 г, 94,41 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли раствором хлорида натрия (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-[(2-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (5,0 г, 27% выход) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 1-[(2-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил 1-[(2-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (40,0 г, 170,00 ммоль) и гидроксида калия (19,1 г, 340,12 ммоль) в смеси этанола (800 мл) и воды (200 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Этанол концентрировали при пониженном давлении, и водный раствор доводили до pH равного 4 добавлением 2 н. раствора HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали с получением 1-[(2-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (33,0 г, 87,7%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 1-[(2-фторфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору 1-[(2-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (23,9 г, 108,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он (20,0 г, 102,97 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (2,78 г, 20,59 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (29,61 г, 154,46 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь наливали в насыщенный раствор хлорида натрия, после чего образовывалось белое твердое вещество. Этот кек собирали и промывали этилацетатом. Твердое вещество перекристаллизовали в смеси этанол/вода с получением 1-[(2-фторфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (29,1 г, 71%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет1,426 мин, m/z составляет 398,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 1,426 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,2.
Пример 519
1-[(3-фторфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 049. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 42-62%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(3-фторфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 1,663 мин) (44 мг, 43%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 3.32 (d, J = 5.2 Гц, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,904 мин, m/z составляет 398,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,904 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,2.
Пример 520
Wх способ 073
1-[(2-хлорфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил 1-[(2-хлорфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (10,0 г, 78,68 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляли карбонат калия (21,8 г, 157,36 ммоль) и 2-хлорбензилбромид (19,4 г, 94,41 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-[(2-хлорфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (5,0 г, 25%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 1-(2,3-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-[(2-хлорфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (5,0 г, 19,87 ммоль) и гидроксида калия (2,2 г, 39,73 ммоль) в смеси этанола (80 мл) и воды (15 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой (20 мл). Раствор доводили до pH равного 4 добавлением 2 н. HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением 1-[(2-хлорфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (3,0 г, 64%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 5.59 (s, 2H).
Стадия 3: 1-[(2-хлорфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (74 мг, 0,39 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (52 мг, 0,39 ммоль), 1-[(2-хлорфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (73 мг, 0,31 ммоль) и (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (50 мг, 0,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 28-58%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(2-хлорфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (34,6 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,763 мин, m/z составляет 414,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,763 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 414,1.
Пример 521
Wх способ 077
1-[(3-хлорфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-[(3-хлорфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (10,0 г, 78,68 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляли карбонат калия (21,8 г, 157,36 ммоль) и 3-хлорбензилбромид (19,4 г, 94,41 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-[(3-хлорфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (3,0 g, 15%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 1-[(3-хлорфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-[(3-хлорфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилат (3,0 г, 11,92 ммоль) и гидроксида калия (1,3 г, 23,84 ммоль) в смеси этанола (80 мл) и воды (15 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой (20 мл). Раствор доводили до pH равного 4 добавлением 2 н. HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением 1-[(3-хлорфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (2,0 г, 71%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 5.50 (s, 2H).
Стадия 3:
1-[(3-хлорфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-гидроксибензотриазола (52 мг, 0,39 ммоль), 1-[(3-хлорфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (73 мг, 0,31 ммоль), (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (50 мг, 0,26 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (74 мг, 0,39 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 28-58%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(3-хлорфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (36,01 мг, 34%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (s, 4H). ЖХ-МС RT составляет 0,755 мин, m/z составляет 414,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,755 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 414,1.
Пример 522
1-[(2-хлорфенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 073. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ACN 45-75%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(2-хлорфенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (31,5 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 5.98 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.87 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 2H), 0.73 - 0.70 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,794 мин, m/z составляет 440,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,794 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 440,1.
Пример 523
Wх способ 066
1-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-(2,3-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (10,0 г, 78,68 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляли карбонат калия (21,8 г, 157,36 ммоль) и 2,3-дифторбензилбромид (19,6 г, 94,41 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 0-100% этилацетата в петролейном эфире) с получением неочищенного метил-1-(2,3-дифторбензил)-1H-1,2, 4-триазол-3-карбоксилата (10,2 г, 51%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 1-(2,3-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-[(2,3-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (2,0 г, 7,9 ммоль) и гидроксида калия (0,9 г, 15,8 ммоль) в смеси этанола (40 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Этанол выпаривали, и остаток разбавляли водой (20 мл). Смесь доводили до pH равного 4 добавлением 2 н. HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали с получением 1-(2,3-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (1,6 г, 85%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.68 (s, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 5.61 (s, 2H).
Стадия 3: 1-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 6-амино-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-5-она (50 мг, 0,20 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (27 мг, 0,20 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (39 мг, 0,20 ммоль) и 1-[(2,3-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (48 мг, 0,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением рацемического вещества ((80 мг, 85%), которое разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 5,327 мин) (22,8 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,812 мин, m/z составляет 470,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,812 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 470,1.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel OD-3 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C
Пример 524
5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 011. Неочищенное вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания: 2,787 мин) (41 мг, 44%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.69 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,808 мин, m/z составляет 470,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,808 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 470,1.
5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания: 3,099 мин) (29 мг, 31%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,808 мин, m/z составляет 470,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,808 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 470,1.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel OD-3 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C
Пример 525
Wх способ 067
1-[(4-фторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(4-фторфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (10,0 г, 78,68 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляли карбонат калия (21,8 г, 157,36 ммоль) и 4-фторбензилбромид (13,7 г, 94,41 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-100% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (7,8 г, 42%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-[(4-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (2,0 г, 8,5 ммоль) и гидроксида калия (954 мг, 17,0 ммоль) в смеси этанола (40 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Этанол выпаривали, и остаток разбавляли водой (20 мл). Смесь доводили до pH равного 4 добавлением 2 н. HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали с получением 1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (1,5 г, 81%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 5.47 (s, 2H).
Стадия 3:
1-[(4-фторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(4-фторфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору 6-амино-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (50 мг, 0,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (46 мг, 0,24 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (33 мг, 0,24 ммоль) и 1-[(4-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (53 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 35-65%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением рацемического вещества, которое очищали СКЖХ с получением:
1-[(4-фторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 5,728 мин) (35 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.8 Гц, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,810 мин, m/z составляет 452,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,810 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 452,1.
1-[(4-фторфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 7,422 мин) (33 мг, 36%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.8 Гц, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,806 мин, m/z составляет 452,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,806 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 452,1.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel OD-3 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C.
Пример 526
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(2-фторфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 043. Полученное рацемическое соединение разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания составляет 5,180 мин) (24 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,803 мин, m/z составляет 452,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,803 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 452,1.
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания составляет 5,97 мин) (18 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,806 мин, m/z составляет 452,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,806 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 452,0.
Условия СКЖХ: колонка Chiralcel OD-3 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C.
Пример 527
Wх способ 049
1-[(3-фторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(3-фторфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-[(2-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (10,0 г, 78,68 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляли карбонат калия (21,8 г, 157,36 ммоль) и 3-фторбензилбромид (17,9 г, 94,41 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли раствором хлорида натрия (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-[(3-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (5,0 г, 27%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 1-[(3-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-[(3-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (5,0 г, 21,26 ммоль) и гидроксида калия (2,4 г, 42,52 ммоль) в смеси этанола (80 мл) и воды (15 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, и водный остаток доводили до pH равного 4 добавлением 2 н. раствора HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали с получением неочищенной 1-[(3-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (3,0 г, 64%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 5.51 (s, 2H).
Стадия 3:
1-[(3-фторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(3-фторфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору 6-амино-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (50 мг, 0,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (27 мг, 0,20 ммоль), 1-[(3-фторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (44 мг, 0,20 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (39 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-(3-фторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (65 мг, 69%). Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(3-фторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 5.675 мин) (28 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,807 мин, m/z составляет 452,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,807 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 452,0.
1-[(3-фторфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 7,386 мин) (29 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,811 мин, m/z составляет 452,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,811 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 452,1.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel OD-3 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C.
Пример 528
Wх способ 076
1-[(2-хлорфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-1-[(2-хлорфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 073.(RIP1K_experimental_3rd_Wx.doc). Полученное рацемическое соединение разделяли хиральной СКЖХ:
1-[(2-хлорфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (пик 1, время удерживания составляет 4,393 мин) (20 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 1,838 мин, m/z составляет 468,1 [M+H] +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,838 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 468,1.
1-1-[(2-хлорфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (пик 2, время удерживания составляет 5,055 мин) (21 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 1,838 мин, m/z составляет 468,1 [M+H] +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,838 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 468,1.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel OD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 529
Wх способ 065
1-[(2,4-дифторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(2,4-дифторфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-(2,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (10,0 г, 78,68 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляли карбонат калия (21,8 г, 157,36 ммоль) и 2,4-дифторбензилбромид (19,6 г, 94,41 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли раствором хлорида натрия (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-100% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил 1-(2,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (7,7 г, 38,6%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 1-(2,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-[(2,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (2,0 г, 7,9 ммоль) и гидроксида калия (0,9 г, 15,8 ммоль) в смеси этанола (40 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (20 мл). Раствор доводили до pH равного 4 добавлением 2 н. HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали с получением неочищенной 1-[(2,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (1,69 г, 90%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 5.54 - 5.49 (m, 2H).
Стадия 3:
1-[(2,4-дифторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(2,4-дифторфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (42 мг, 0,22 ммоль), 1-[(2,4-дифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (55 мг, 0,23 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (27 мг, 0,20 ммоль) и 6-амино-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (50 мг, 0,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 0-40%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(2,4-дифторфенил)метил]-N-[4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (50 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. Полученное рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2,4-дифторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания составляет 3,802 мин) (14 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,805 мин; m/z составляет 470,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,805 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 470,1.
1-[(2,4-дифторфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания составляет 4,620 мин) (14 мг, 27% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,805 мин; m/z составляет 470,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,805 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 470,1.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel OD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин Температура колонки: 40°C.
Пример 530
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 043. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 42-62%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(2-фторфенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (38 мг, 33,6%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 0,958 мин, m/z составляет 424,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,958 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,2.
Пример 531
1-[(3-фторфенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 049. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(3-фторфенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (пик 1, время удерживания 1,762 мин) (28 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 1.91 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.73 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,958 мин, m/z составляет 424,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,958 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,2.
Пример 532
Wх способ 070
1-[(4-хлорфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(4-хлорфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-(4-хлорбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (3,0 г, 11,92 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли карбонат калия (4,9 г, 35,76 ммоль) и 1-(бромметил)-4-хлорбензол (2,9 г, 14,3 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-(4-хлорбензил)-1H-1, 2, 4-триазол-3-карбоксилата (1,6 г, 54%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 1-(4-хлорбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-[(4-хлорфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (1,6 г, 6,41 ммоль) и гидроксида калия (719 мг, 12,82 ммоль) в смеси этанола (40 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Этанол выпаривали, и остаток разбавляли водой (20 мл). Смесь доводили до pH равного 4 добавлением 2 н. HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали с получением (4-хлорбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (1,49 г, 98%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 4H), 5.47 (s, 2H).
Стадия 3:
1-[(4-хлорфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(4-хлорфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору 6-амино-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (50 мг, 0,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (42 мг, 0,22 ммоль) 1-[(4-хлорфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (45 мг, 0,20 ммоль) 1-гидроксибензотриазол (27 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 0-40%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(4-хлорфенил)метил]-N-[4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (50 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. Полученное рацемическое соединение разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(4-хлорфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания составляет 5,006 мин) (18 мг, 36%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 2H), 7.20 - 7.22 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.95 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,889 мин, m/z составляет 468,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,889 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 468,1.
1-[(4-хлорфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (пик 2, время удерживания составляет 6,159 мин) (16 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (m,1H), 7.41 - 7.39 (m, 2H), 7.20 - 7.22 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.95 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.66 - 2.63 (m, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,889 мин, m/z составляет 468,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,889 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 468,1.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel OD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 533
Wх способ 079
1-[(3-хлорфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и
1-[(3-хлорфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 077.(RIP1K_experimental_3rd_Wх.doc). Полученное рацемическое соединение разделяли СКЖХ с получением:
1-[(3-хлорфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания составляет 4,658 мин) (14 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.69 - 8.67 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 1,883 мин, m/z составляет 468,1 [M+H] +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,883 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 468,1.
1-[(3-хлорфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания составляет 5,731 мин) (8 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8.62 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.28 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m,1H). ЖХ-МС RT составляет 1,883 мин, m/z составляет 468,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,883 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 468,1.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel OD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 534
Wх способ 069
1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-(2,3-дихлорбензил)-1H-1, 2, 4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (1,5 г, 11,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли карбонат калия (3,3 г, 23,6 ммоль) и 1-(бромметил)-2,3-дихлорбензол (3,4 г, 14,16 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-(2,3-дихлорбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (1,91 г, 57%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 1-(2,3-дихлорбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь раствора метил-1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (1,9 г, 6,68 ммоль) и гидроксида калия (749 мг, 13,36 ммоль) в смеси этанола (40 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Этанол выпаривали, и остаток разбавляли водой (20 мл). Смесь доводили до pH равного 4 добавлением 2 н. HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали с получением 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (1,7 г, 95%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 5.66 (s, 2H).
Стадия 3: 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору 6-амино-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (50 мг, 0,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (42 мг, 0,22 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (27 мг, 0,20 ммоль) 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (54 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 0-40%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-N-[4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (50 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. Полученное рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания составляет 5,069 мин) (14 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 - 8.66 (m, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.33 - 2.31 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,954 мин, m/z составляет 502,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,954 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 502,0.
1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания составляет 5,870 мин) (16 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.68-8.66 (m,, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m,1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.33 - 2.31 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,954 мин, m/z составляет 502,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,954 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 502,0.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel OD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 535
Wх способ 091
1-бензил-N-(2,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1:
3-хлор-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-он
К раствору 9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8-она (1,2 г, 7,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли 1-хлорпирролидин-2,5-дион (776 мг, 5,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-хлор-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8-она (700 мг, 48%) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2:
2-бром-3-хлор-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-он
К раствору 3-хлор-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a] [1,3]диазепин-8-она (700 мг, 3,51 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1-бром-2,5-пирролидиндион (499 мг, 2,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-бром-3-хлор-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8-она (670 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 1,791 мин; m/z составляет 278,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,791 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 278,0.
Стадия 3: 3-хлор-2,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-он
Смесь 2-бром-3-хлор-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8-она (670 мг, 2,41 ммоль), карбоната цезия (784 мг, 2,41 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (302 мг, 2,41 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладия(II) дихлорида (176 мг, 0,24 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (10 мл) и воды (1 мл) нагревали при 110°C в течение 0,5 ч в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-хлор-2,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8-она (120 мг, 23%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 3-хлор-7-йод-2,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-он
К раствору 3-хлор-2,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8-она (250 мг, 1,17 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли N1,N1,N3,N3-тетраметилпропан-1,3-диамин (816 мг, 7,02 ммоль) и йодтриметилсилан (1405 мг, 7,02 ммоль) при -15°C. Реакционную смесь перемешивали при -15°C еще в течение 2 ч и добавляли йод (891 мг, 3,51 ммоль). Смесь перемешивали при -15°C еще в течение 2 ч и гасили добавлением насыщенного водного раствора сульфита натрия (10 мл). Раствор экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 3-хлор-7-йод-2,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8-она (280 мг, 71%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 1,848 мин; m/z составляет 255,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,848 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 255,1.
Стадия 5: 7-азидо-3-хлор-2,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-он
Смесь 3-хлор-7-йод-2,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8-она (280 мг, 0,82 ммоль) и азида натрия (380 мг, 5,85 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к ледяной воде (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетат в петролейном эфире, Rf составляет 0,6) с получением 7-азидо-3-хлор-2,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8-она (200 мг, 95%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6:
7-амино-2,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-он
Смесь 7-азидо-3-хлор-2,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3] диазепин-8-она (200 мг, 0,79 ммоль) и Pd/C (10%, 836 мг, 0,79 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) в течение 5 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 7-амино-2,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8-она (80 мг, 52%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 1,074 мин; m/z составляет 195,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,074 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 195,2.
Стадия 7: 1-бензил-N-(2,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (83 мг, 0,41 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 7-амино-2,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8-он (80 мг, 0,41 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (79 мг, 0,41 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (55 мг, 0,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 13% до 43% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-бензил-N-(2,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (42 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.21 - 4.15(m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 2.19 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 1,779 мин, m/z составляет 380,2 (M+H)+. ЖХМС RT составляет 1,779 мин; m/z составляет 380,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,779 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,2.
Пример 536
Wx способ 149
фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Стадия 1: 6-хлор-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин
Смесь 6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (200 мг, 1,29 ммоль), пиридина (205 мг, 2,59 ммоль), ацетата меди(II) (470 мг, 2,59 ммоль) и фенилбороновой кислоты (237 мг, 1,94 ммоль) в дихлорметане (5 мл) нагревали при 80°C в течение 15 мин в условиях микроволнового облучения. Раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлор-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (250 мг, 84%) в виде бледно-желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 1-фенил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрил
К раствору 6-хлор-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (200 мг, 0,87 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (10 мг, 0,09 ммоль) и цианид натрия (85 мг, 1,73 ммоль) в воде (1 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч и разбавляли водой (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (40% этилацетат в петролейном эфире) с получением 1-фенил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрила (80 мг, 42%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,037 мин; m/z составляет 222,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,037 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 222,1.
Стадия 3: метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат
К раствору 1-циклопентил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрил (80 мг, 0,36 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в метаноле, 1,5 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение 20 ч и при 50°C в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (90 мг, 98%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,145 мин; m/z составляет 255,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,145 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 255,1.
Стадия 4: 1-фенил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновая кислота
Смесь метил-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (90 мг, 0,37 ммоль) и гидрата гидроксида лития (77 мг, 1,83 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении, и водную фазу доводили до pH равного 4 добавлением 2 н. раствора HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 1-фенил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (50 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,015 мин; m/z составляет 241,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,015 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 241,1.
Стадия 5: фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (22 мг, 0,11 ммоль), 1-фенилпиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (25 мг, 0,10 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (24 мг, 0,12 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (17 мг, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 35% до 65%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (30,9 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.61 (s, 1H), 9.17 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,846 мин; m/z составляет 415,1 (M+H)+.
ЖХМС (5-95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,846 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 415,1.
Пример 537
Wх способ 174
4-(1-гидроксициклобутил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиримидин-2-карбоксамид
Стадия 1: 1-(2-бромпиримидин-4-ил)циклобутанол
К раствору циклобутанона (1,48 г, 21,06 ммоль) и 2-бром-4-йод-пиримидина (2,0 г, 7,02 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли изопропилмагния бромид (1,0 M в тетрагидрофуране, 10,5 мл, 10,5 ммоль) при -70°C. Смесь перемешивали при -70°C в течение 1 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 × 10 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-(2-бромпиримидин-4-ил)циклобутанола (350 мг, 22%) в виде желтого масла. ЖХ-МС RT составляет 0,52 мин, m/z составляет 228,8 (M+H)+.
ЖХМС (5-95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,52 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 228,8.
Стадия 3: 4-(1-гидроксициклобутил)пиримидин-2-карбонитрил
К раствору 1-(2-бромпиримидин-4-ил)циклобутанола (350 мг, 1,53 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (86 мг, 0,76 ммоль) и цианид натрия (149 мг, 3,06 ммоль) в воде (2,5 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и разбавляли водой (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-(1-гидроксициклобутил)пиримидин-2-карбонитрила (260 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 0,60 мин, m/z составляет 175,8 (M+H) +.
ЖХМС (5-95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,60 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 175,8.
Стадия 4: метил-4-(1-гидроксициклобутил)пиримидин-2-карбоксилат
К раствору (1-гидроксициклобутил)пиримидин-2-карбонитрил (100 мг, 0,57 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в метаноле, 14,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетата в петролейном эфире, Rf составляет 0,3) с получением метил 4-(1-гидроксициклобутил)пиримидин-2-карбоксилата (16 мг, 14%) в виде желтого масла: ЖХ-МС RT составляет 1,77 мин, m/z составляет 209,0 (M+H)+.
ЖХМС (0-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% трифторуксусной кислоты в течение 4 мин) время удерживания 1,77 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 209,0.
Стадия 5: 4-(1-гидроксициклобутил)пиримидин-2-карбоновая кислота
Смесь метил-4-(1-гидроксициклобутил)пиримидин-2-карбоксилата (16 мг, 0,08 ммоль) и гидроксида лития (9 мг, 0,38 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь доводили до pH равного 6 добавлением 1 н. HCl и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 4-(1-гидроксициклобутил)пиримидин-2-карбоновой кислоты (13 мг, 87%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 6: 4-(1-гидроксициклобутил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиримидин-2-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (22 мг, 0,11 ммоль), 4-(1-гидроксициклобутил)пиримидин-2-карбоновой кислоты (22 мг, 0,11 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (26 мг, 0,14 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (18 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 20% до 50% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 4-(1-гидроксициклобутил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиримидин-2-карбоксамида (11,3 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.89 (d, J = 5.2 Гц, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Гц, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.73 - 4.72 (m, 1H), 4.44 - 4.42(m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,938 мин; m/z составляет 369,1 (M+H)+.
ЖХМС (0-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,938 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 369,1.
Пример 538
1-[(3-хлорфенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wx способа 077. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ACN 35-65%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(3-хлорфенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (41,56 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.68 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.61 - 4.58 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 0.84 - 0.81 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 0,802 мин, m/z составляет 440,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,802 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 440,1.
Пример 539
Wх способ 142
1-изопропил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Стадия 1: 6-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин
Смесь 6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (500 мг, 3,25 ммоль), 2-йодпропана (553 мг, 3,25 ммоль) и карбоната калия (897 мг, 6,50 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (300 мг, 47%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрил
К раствору 6-хлор-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (300 мг, 1,53 ммоль) в смеси диметилсульфоксида (5 мл) и воды (5 мл) добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (34 мг, 0,21 ммоль) и цианид натрия (150 мг, 3,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч и экстрагировали этилацетатом (3 ч 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл), раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрила (140 мг, 49%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: метил-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат
К раствору 1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрила (140 мг, 0,75 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в метаноле, 4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (120 мг, 73%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновая кислота
Смесь метил-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (120 мг, 0,54 ммоль) и гидрата гидроксида лития (229 мг, 5,45 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь доводили до pH равного 5 добавлением 1 н. HCl и экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (30 мг, 27%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: 1-изопропил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Смесь (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-5-она (34 мг, 0,17 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (24 мг, 0,17 ммоль), 1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (30 мг, 0,15 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (33 мг, 0,17 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 30% до 60%, 0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-изопропил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (32,8 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.35 (s, 1H) 8.38 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.8Hz, 6H). ЖХМС RT составляет 0,733 мин, m/z составляет 383,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,733 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 383,1.
Пример 540
1-фенил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 149. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 30% до 60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-фенил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (20 мг, 46%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.20 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Гц, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.18 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,792 мин; m/z составляет 417,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,792 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 417,1.
Пример 541
Wx способ 071
2-бензил-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-илтетразол-5-карбоксамид
Стадия 1: метил-2-бензил-2H-тетразол-5-карбоксилат
К раствору этил-2H-тетразол-5-карбоксилата (1,0 г, 7,04 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли бензилбромид (1,2 г, 7,04 ммоль) и карбонат калия (972 мг, 7,04 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-2-бензил-2H-тетразол-5-карбоксилата (200 мг, 13%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 2-бензил-2H-тетразол-5-карбоновая кислота
Смесь метил-2-бензилтетразол-5-карбоксилата (200 мг, 0,92 ммоль) и триэтиламина (185 мг, 1,83 ммоль) в этаноле (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой (20 мл). Раствор доводили до pH равного 4 добавлением 2 н. HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением 2-бензил-2H-тетразол-5-карбоновой кислоты (130 мг, 69,5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.44 - 7.36 (m, 5H), 5.94 (s, 2H).
Стадия 3: 2-бензил-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-илтетразол-5-карбоксамид
Смесь 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (37 мг, 0,19 ммоль), 2-бензилтетразол-5-карбоновой кислоты (31 мг, 0,15 ммоль), (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (25 мг, 0,13 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (26 мг, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 20-50%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 2-бензил-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-илтетразол-5-карбоксамида (11 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.43 - 7.37 (m, 5H), 6.12 (s, 1H) 5.94 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,938 мин, m/z составляет 381,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,938 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 381,2.
Пример 542
2-бензил-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-илтетразол-5-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wx способа 071. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 28-58%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 2-бензил-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-илтетразол-5-карбоксамида (10 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.44 - 7.34 (m, 5H), 6.00 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,002 мин, m/z составляет 407,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,002 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 407,2.
Пример 543
1-циклопентил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wx способа 147. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 26% до 56%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-циклопентил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (30,2 мг, 56%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.15 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.49 - 5.41 (m, 1H), 4.47 - 4.10 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 5H), 2.06 - 1.86 (m, 4H), 1.80 - 1.65 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,787 мин; m/z составляет 409,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,787 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 409,1.
Пример 544
Wх способ 161
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидропиран]-2-карбоксамид
Стадия 1: 2-хлор-2',4',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-пиран]-5-он
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (13,4 г, 94,6 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 50,0 мл, 125,0 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и добавляли 2-хлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (5,0 г, 31,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C еще в течение 2 ч и добавляли дигидро-2H-пиран-3(4H)-он (6,3 г, 63,1 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-2',4',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-пиран]-5-она (900 мг, 12%) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2:
2-хлор-2',4',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-пиран]-5-ол
К раствору 2-хлор-2',4',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-пиран]-5-она (700 мг, 2,90 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли по каплям диизобутилалюмогидрид (7,3 мл, 7,27 ммоль, 1,0 М раствор в толуоле) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч и гасили добавлением насыщенного раствора тетрагидрата тартрата натрия (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, элюция 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-2',4',5',6'-тетрагидро-5H-спиро [фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-пиран]-5-ола (260 мг, 37%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3:
2-хлор-2',4',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-пиран]
К раствору 2-хлор-2',4',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-пиран]-5-ола (260 мг, 1,1 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (1,6 мл, 21,9 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли триэтилсилан (1,6 мл, 10,20 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-хлор-2',4',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-пиран] (240 мг, 99%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4:
2',4',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-пиран]-2-карбонитрил
К раствору 2-хлор-2',4',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-пиран] (410 мг, 1,80 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (41 мг, 0,40 ммоль) и цианид натрия (280 мг, 5,70 ммоль) в воде (4 мл). Смесь перемешивали в течение 7 ч при 25°C и экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, элюция 20-40% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2',4',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-пиран]-2-карбонитрила (210 мг, 53%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5:
метил-2',4',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-пиран]-2-карбоксилат
К раствору 2',4',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-пиран]-2-карбонитрила (210 мг, 1,00 ммоль) в метаноле (12 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в метаноле, 2,5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил 2',4',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-пиран]-2-карбоксилата (210 мг, 87%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6:
2',4',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-пиран]-2-карбоновая кислота
Смесь метил-2',4',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-пиран]-2-карбоксилата (210 мг, 0,8 ммоль) и гидроксида лития (201 мг, 8,4 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и воды (2 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°C. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водную фазу доводили до pH равного 4 добавлением 1 н. HCl. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 2',4',5',6'-тетрагидро-5H-спиро[фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-пиран]-2-карбоновой кислоты (180 мг, 91%) в виде светло-желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 7:
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидропиран]-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 160.(RIP1K_experimental_3rd_Wx.doc). Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 20% до 50% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидропиран]-2-карбоксамида (7,7 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 5H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,580 мин; m/z составляет 413,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,580 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 413,1.
Пример 545
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-6-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wx способа 158.(RIP1K_experimental_3rd_Wx.doc). Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 20% до 50% ацетонитрила/0,05% соляной кислоты в воде) с получением N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-6-карбоксамида (15,5 мг, 18%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.24 -5.15 (m, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.36 - 4.19 (m,2H), 3.87 - 3.61 (m, 4H), 3.34 (s,3H), 2.97 - 2.84 (m,1H), 2.28 - 2.19 (m, 4H), 2.07 - 1.89 (m,3H), 1.78 - 1.70 (m,1H). ЖХМС RT составляет 0,887 мин; m/z составляет 412,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,887 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 412,2.
Пример 546
Wх способ 095
1-бензил-N-(3,9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 3,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-он
Смесь 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (500 мг, 4,01 ммоль), 3-хлор-9-метил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8-она (400 мг, 2 ммоль), бис(1-адамантил)-бутил-фосфана (36 мг, 0,10 ммоль) и карбоната калия (831 мг, 6,01 ммоль) в смеси толуола (3 мл) и воды (1 мл) нагревали при 110°C в течение 2 ч в условиях микроволнового облучения. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8-он (80 мг, 22%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 7-йод-3,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-он
К раствору 3,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-она (40 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли N1,N1,N3,N3-тетраметилпропан-1,3-диамин (155 мг, 1,37 ммоль) и йодтриметилсилан (268 мг, 1,34 ммоль) при -15°C. Реакционную смесь перемешивали при -15°C в течение 2 ч и добавляли йод (170 мг, 0,67 ммоль). Смесь перемешивали при -15°C еще в течение 2 ч и гасили добавлением насыщенного водного раствора сульфита натрия (10 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 7-йод-3,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-она (40 мг, 58%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 1,491 мин; m/z составляет 306,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,491 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 306,1.
Стадия 3: 7-азидо-3,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-он
Смесь 7-йод-3,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3] диазепин-8(9H)-она (40 мг, 0,13 ммоль) и азида натрия (70 мг, 1,08 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетата в петролейном эфире, Rf составляет 0,6) с получением 7-азидо-3,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-она (20 мг, 69%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 7-амино-3,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-он
Смесь 7-азидо-3,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8-она (20 мг, 0,09 ммоль) и Pd/C (10%, 96 мг, 0,09 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) в течение 5 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 7-амино-3,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо [1,2-a][1,3]диазепин-8(9H)-она (10 мг, 56%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: 1-бензил-N-(2,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (10 мг, 0,05 ммоль), 7-амино-3,9-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-8-она (10 мг, 0,05 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (10 мг, 0,05 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (7 мг, 0,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 13% до 43% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-бензил-N-(3,9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (3,9 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 5H), 6.71 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 1,792 мин, m/z составляет 380,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,792 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,1.
Примеры 547 и 548
Wх способ 084
1-бензил-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-[(1S)-2,2-дифторциклопропилметил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-[(1R)-2,2-дифторциклопропилметил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 2-аллил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
Смесь 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (4,2 г, 5,74 ммоль), фторида цезия (26,14 г, 172,1 ммоль), пинаколового эфира аллилбороновой кислоты (14,46 г, 86,07 ммоль), 2-бром-4-метил-7,8-дигидро-6h-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (14,0 г, 53,4 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) перемешивали при 70°C в атмосфере азота в течение 16 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли дихлорметаном (200 мл), промывали водой (2 × 100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 1% метанола в дихлорметане) с получением 2-аллил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3] диазепин-5-она (6,55 г, 60%). ЖХМС RT составляет 0,63 мин, m/z составляет 205,8 [M+H]+
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,63 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 205,8.
Стадия 2: 2-((2,2-дифторциклопропил)метил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
Смесь 2-аллил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (5,0 г, 24,4 ммоль), тетрабутиламмония бромида (235 мг, 0,7 ммоль) и [бром(дифтор)метил]-триметил-силана (24,7 г, 121,8 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали при 110°C в течение 5 ч в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 3% метанола в дихлорметане) с получением 2-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (3,3 г, 53%) в виде коричневого масла. ЖХМС RT составляет 0,63 мин, m/z составляет 255,9 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,63 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 255,9.
Стадия 3: 2-((2,2-дифторциклопропил)метил)-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору 2-((2,2-дифторциклопропил)метил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (3,4 г, 13,32 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли N1,N1,N3,N3-тетраметилпропан-1,3-диамин (20,82 г, 159,84 ммоль) и йодтриметилсилан (32,0 г, 159,84 ммоль) при -15°C. Смесь перемешивали при -15°C в течение 1,5 ч и добавляли йод (20,28 г, 79,92 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали еще в течение 3 ч, а затем гасили добавлением 5% водного раствора тиосульфата натрия (200 мл). Раствор экстрагировали дихлорметаном (2 × 200 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-((2,2-дифторциклопропил)метил)-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (2,2 г, 43%) в виде желтого масла. ЖХМС RT составляет 0,67 мин, m/z составляет 381,9 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,67 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 381,9.
Стадия 4: 6-азидо-2-((2,2-дифторциклопропил)метил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
Смесь 2-((2,2-дифторциклопропил)метил)-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (2,2 г, 5,77 ммоль) и азида натрия (0,56 г, 8,66 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч и разбавляли этилацетатом (50 мл). Раствор промывали водой (2 × 50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-азидо-2-((2,2-дифторциклопропил)метил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (1,5 г, 88%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,66 мин, m/z составляет 296,9 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,66 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 296,9.
Стадия 5: 6-амино-2-((2,2-дифторциклопропил)метил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору 6-азидо-2-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-4-метил-7,8-дигидро -6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (1,5 г, 5,06 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли воду (10 мл) и 80% трифенилфосфин, связанный на полимере (6,0 г, 18,3 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% метанола в дихлорметане) с получением 6-амино-2-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-5-она (1,0 г, 73%) в виде желтого масла. ЖХМС RT составляет 0,54 мин, m/z составляет 270,8 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,54 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 270,8.
Стадия 6:
1-бензил-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-[(1S)-2,2-дифторциклопропилметил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-[(1R)-2,2-дифторциклопропилметил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 6-амино-2-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (150 мг, 0,56 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (112 мг, 0,83 ммоль), 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (112 мг, 0,56 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (106 мг, 0,56 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 33% до 63% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-бензил-N-[2-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (110 мг, 44%) в виде белого твердого вещества. Рацемат разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-[(1S)-2,2-дифторциклопропилметил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,169 мин) (9.1 мг, 8,3%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 - 7.20 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.65 (m, 3H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,684 мин, m/z составляет 456,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,684 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 456,0.
1-бензил-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-[(1R)-2,2-дифторциклопропилметил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 4,225 мин) (8,9 мг, 8,1%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8.59 (s, 1H), 7.48 - 7.20 (m, 5H), 6.24 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.65 (m, 3H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 1H).
ЖХМС RT составляет 0,694 мин, m/z составляет 456,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,694 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 456,1.
Условия СКЖХ: Способ: колонка: Chiralpak AY-3, 150 × 4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: 50% этанол (0,05% ДЭА) в CO2. Скорость потока: 2,0 мл/мин. Длина волны: 220 нм.
Пример 549
Wх способ 173
4-(1-гидрокси-1-метил-пропил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиримидин-2-карбоксамид
Стадия 1: 2-бром-4-йодпиримидин
К раствору хлор-(2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидил)магния (1,5 M в тетрагидрофуране, 39,0 мл, 58,1 ммоль) в тетрагидрофуране (140 мл) добавляли 2-бромпиримидин (8,4 г, 52,8 ммоль) при -55°C в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при -55°C и медленно добавляли дихлорид цинка (1 M в тетрагидрофуране, 58,0 мл, 58,0 ммоль). После добавления смесь подогревали до 25°C и добавляли по каплям раствор йода (20,1 г, 79,2 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь перемешивали в течение 45 мин и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (50 мл) и насыщенного раствора тиосульфата натрия (150 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 × 100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% петролейного эфира в этилацетате) с получением 2-бром-4-йодпиримидина (4,0 г, 27%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 2-(2-бромпиримидин-4-ил)бутан-2-ол
К раствору метилэтилкетона (2,0 г, 28,08 ммоль) и 2-бром-4-йод-пиримидина (4,0 г, 14,04 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли изопропилмагния бромид (1,0 M в тетрагидрофуране, 16,2 мл, 16,2 ммоль) при -60°C. Смесь перемешивали при -60°C в течение 1 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 × 10 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% петролейного эфира в этилацетате) с получением продукта 2-(2-бромпиримидин-4-ил)бутан-2-ола (1,0 г, 31%) в виде желтого масла. ЖХ-МС RT составляет 2,45 мин, m/z составляет 231,0 (M+H) +.
ЖХМС (0-30% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 4,0 мин) время удерживания 2,45 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 231,0.
Стадия 3: 4-(1-гидрокси-1-метил-пропил)пиримидин-2-карбонитрил
К раствору 2-(2-бромпиримидин-4-ил)бутан-2-ола (1,0 г, 4,00 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (243 мг, 2,16 ммоль) и цианид натрия (400 мг, 8,16 ммоль) в воде (2,5 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 30% петролейного эфира в этилацетате) с получением 4-(1-гидрокси-1-метил-пропил)пиримидин-2-карбонитрила (600 мг, 78%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 1,48 мин, m/z составляет 178,0 (M+H)+.
ЖХМС (0-30% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 4 мин) время удерживания 1,48 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 178,0.
Стадия 4: 4-(1-гидрокси-1-метил-пропил)пиримидин-2-карбоксилат
Раствор 4-(1-гидроксициклобутил)пиримидин-2-карбонитрила (600 мг, 3,39 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли HCl (1 M в метаноле, 6,77 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетата в петролейном эфире, Rf составляет 0,3) с получением (1-гидрокси-1-метил-пропил)пиримидин-2-карбоксилата (300 мг, 42%) в виде желтого масла. ЖХ-МС RT составляет 2,10 мин, m/z составляет 211,0 (M+H) +.
ЖХМС (0-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 4 мин) время удерживания 2,10 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 211,0.
Стадия 5: 4-(1-гидрокси-1-метил-пропил)пиримидин-2-карбоновая кислота
Смесь 4-(1-гидрокси-1-метил-пропил)пиримидин-2-карбоксилата (50 мг, 0,24 ммоль) и гидроксида лития (29 мг, 1,19 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь доводили до pH равного 6 добавлением 1 н. HCl и экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 4-(1-гидрокси-1-метил-пропил) пиримидин-2-карбоновой кислоты (30 мг, 64%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6: 4-(1-гидрокси-1-метил-пропил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиримидин-2-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (29 мг, 0,15 ммоль), 4-(1-гидрокси-1-метил-пропил)пиримидин-2-карбоновой кислоты (30 мг, 0,15 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (35 мг, 0,18 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (25 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 18% до 48% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 4-(1-гидрокси-1-метил-пропил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиримидин-2-карбоксамида (27 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.89 (d, J = 5.6 Гц, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Гц, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 0.81 - 0.77 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 1,971 мин; m/z составляет 371,2 (M+H)+.
ЖХМС (0-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,971 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 371,2.
Пример 550
5-[(4-фторфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 5-[(4-фторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wx способа 011. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 0-40%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 5-[(4-фторфенил)метил]-N-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (50 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
5-[(4-фторфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания составляет 3,822 мин) (14 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 1,126 мин, m/z составляет 452,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,126 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 452,1.
5-[(4-фторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания составляет 3,495 мин) (16 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 1,128 мин, m/z составляет 452,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,128 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 452,1.
Условия СКЖХ: колонка Chiralpak AS-H 250×4,6 мм (внутренний диаметр), 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C.
Пример 551
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 162.(RIP1K_experimental_3rd_Wx.doc). Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 6% до 36% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамида (60 мг, 64%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 4.18 - 4.00 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 5H). ЖХ-МС RT составляет 1,146 мин, m/z составляет 399,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,146 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 399,2.
Пример 552
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан]-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 164.(RIP1K_experimental_3rd_Wх.doc). Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 17% до 47% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан]-2-карбоксамида (42,9 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.59 - 4.57 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 4H), 2.13 - 1.99 (m, 4H), 1.94 - 1.91 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет 1,850 мин, m/z составляет 397,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,850 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 397,2.
Пример 553
8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 119.(RIP1K_experimental_3rd_Wх.doc). Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 32% до 62% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (4 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 6H), 7.16 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 0,831 мин, m/z составляет 418,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 0,831 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 418,0.
Пример 554
Wх способ 119
8-фенил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: 8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбонитрил
К смеси 8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (500 мг, 2,38 ммоль) и цианида меди (234 мг, 2,62 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли изопентилнитрид (0,45 мл, 3,33 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, а затем нагревали при 80°C в течение 4 ч. После охлаждения до 0°C к смеси добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 н., 8 мл), насыщенный раствор бикарбоната натрия (120 мл) и дихлорметан (150 мл). Смесь фильтровали, и органическую фазу промывали раствором хлорида натрия (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% этилацетата в петролейном эфире) с получением 8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбонитрила (50 мг, 10%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,053 мин, m/z составляет 221,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,053 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 221,1.
Стадия 2: метил-8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксилат
Раствор 8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбонитрила (50 мг, 0,22 ммоль) в HCl (2 н. в метаноле, 4,0 мл, 8,0 ммоль) перемешивали при 20°C в течение 20 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксилата (30 мг, 52%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,778 и 0,844 мин, m/z составляет 253,9 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,778 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 253,9.
Стадия 3:
метил-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксилат
Смесь метил-8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксилата (30 мг, 0,12 ммоль) и Pd/C (10%, 126 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (10 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) в течение 5 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-2-карбоксилата (20 мг, 66%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,729 мин, m/z составляет 257,9 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,729 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 257,9.
Стадия 4:
8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь метил-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксилата (20 мг, 0,08 ммоль) и гидрата гидроксида лития (16 мг, 0,39 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 4 ч. Раствор разбавляли водой (20 мл) и доводили до pH равного 4 добавлением 2 н. раствора HCl. Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (10 мг, 53%), используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5:
8-фенил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Смесь 8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (10 мг, 0,04 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (7 мг, 0,05 ммоль), (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (9 мг, 0,05 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (9 мг, 0,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (36% ацетонитрил/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 8-фенил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (4,5 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.38 - 4.12 (m, 5H), 3.34 - 3.31 (m, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 1.99 (m, 7H). ЖХМС RT составляет 0,769 мин, m/z составляет 420,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,769 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,1.
Пример 555
Wх способ 056
1-[(3,3-диметилциклобутил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: (3,3-диметилциклобутил)метанол
К раствору 3,3-диметилциклобутанкарбоновой кислоты (300 мг, 2,34 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли LiAlH4 (178 мг, 4,68 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч, а затем гасили добавлением воды (0,1 мл), 15% водного раствора гидроксида натрия (0,1 мл) и воды (0,3 мл). Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (3,3-диметилциклобутил)метанола (100 мг, 86%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: (3,3-диметилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфонат
К раствору пара-толуолсульфонилхлорида (521 мг, 2,73 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли (3,3-диметилциклобутил)метанол (260 мг, 2,28 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (556 мг, 4,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч, а затем гасили добавлением воды (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением (3,3-диметилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната (350 мг, 57%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 3-(бромметил)-1,1-диметилциклобутан
К раствору (3,3-диметилциклобутил)метил 4-метилбензолсульфоната (350 мг, 1,30 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бромид лития (566 мг, 6,52 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного 3-(бромметил)-1,1-диметилциклобутана (150 мг, 65%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 1-[(3,3-диметилциклобутил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 3-(бромметил)-1,1-диметил-циклобутана (37 мг, 0,21 ммоль), N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (50 мг, 0,17 ммоль) и карбоната калия (72 мг, 0,52 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 40-70%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(3,3-диметилциклобутил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (17,2 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,810 мин; m/z составляет 386,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,810 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 386,1.
Пример 556
Wх способ 169
7,7-диметил-6,6-диокси-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5H-тиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Стадия 1: 2-хлор-7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин
Смесь 2,4-дихлор-7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидина (1,0 г, 4,25 ммоль) и цинка (834 мг, 12,76 ммоль) в воде (20 мл) нагревали при 100°C в течение 12 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 × 100 мл), раствором хлорида натрия (1 × 100 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидина (400 мг, 47%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.69 (s, 6H).
Стадия 2: 7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрил
К раствору 2-хлор-7,7-диметил-5H-тиено[3,4-d]пиримидина (250 мг, 1,25 ммоль) в смеси диметилсульфоксида (10 мл) и воды (10 мл) добавляли цианид натрия (122 мг, 2,49 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (28 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 12 ч и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 × 50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 7,7-диметил-5H-тиено[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила (150 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: метил-7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилат
К раствору 7,7-диметил-5H-тиено[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила (110 мг, 0,58 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в метаноле, 5 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 60% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилата (120 мг, 93%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 0,600 мин, m/z составляет 224,9 [M+H]+.
ЖХМС (5-95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,600 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 224,9.
Стадия 4:
метил-7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилата 6,6-диоксид
Смесь оксона (658 мг, 1,07 ммоль) и метил-7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилата (120 мг, 0,54 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3 мл) и воды (3 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 ч и гасили добавлением насыщенного раствора гидросульфита натрия (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 × 30 мл), раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 60% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил 7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилата 6,6-диоксида (120 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,226 мин, m/z составляет 257,1 [M+H]+.
ЖХМС (0-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,226 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 257,1.
Стадия 5: 7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоновой кислоты 6,6-диоксид
Смесь метил-7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилата 6,6-диоксида (30 мг, 0,12 ммоль) и гидроксида лития (61 мг, 21,9 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3 мл) и воды (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь доводили до pH равного 5 добавлением соляной кислоты (1,0 M). Полученный в результате раствор концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного 7,7-диметил-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоновой кислоты 6,6-диоксида (28 мг, 97%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6: 7,7-диметил-6,6-диокси-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5H-тиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (22 мг, 0,12 ммоль), 7,7-диметил-6,6-диокси-5H-тиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоновой кислоты (28 мг, 0,12 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (17 мг, 0,13 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (24 мг, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 28% до 58%/0,1% гидроксид аммония в воде) с получением 7,7-диметил-6,6-диокси-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5H-тиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида (7 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.87 - 4.86 (m, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.68 (s, 6H). ЖХМС RT составляет 1,543 мин; m/z составляет 417,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,543 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 417,1.
Пример 557
Wх способ 085
1-бензил-N-(1,7-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-4-(5-амино-1H-имидазол-1-ил)бутаноат
Смесь раствора этил-4-(5-нитроимидазол-1-ил)бутаноата (13,0 г, 57,21 ммоль) и Pd/C (10%, 5,0 г, 4,7 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) подвергали гидрогенизации (25 psi (275,7903 кПа)) в течение 15 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением этил-4-(5-аминоимидазол-1-ил)бутаноата (10 г, 88%) в виде черного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
Смесь этил-4-(5-аминоимидазол-1-ил)бутаноата (10,0 г, 50,7 ммоль) и 2-метилпропан-2-олата калия (11,38 г, 101,4 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 1,3,4,5-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (8,0 г, 100%) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 1-метил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
К раствору 1,3,4,5-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (3,0 г, 19,85 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат цезия (6,5 г, 19,85 ммоль) и йодметан (2,8 г, 19,85 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 1-метил-4,5-дигидро-3H-имидазо [1,5-a][1,3]диазепин-2-она (2,5 г, 76%) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 9-хлор-1-метил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
К раствору 1-метил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (1,0 г, 6,05 ммоль) в хлороформе (20 мл) добавляли 1-хлорпирролидин-2,5-дион (0,73 г, 5,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 9-хлор-1-метил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (1,0 г, 83%) в виде светло-желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: 7-бром-9-хлор-1-метил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a] [1,3]диазепин-2(3H)-он
К раствору 9-хлор-1-метил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3] диазепин-2-она (500 мг, 2,5 ммоль) в хлороформе (20 мл) добавляли 1-бром-2,5-пирролидиндион (446 мг, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 60% этилацетата в петролейном эфире) с получением 7-бром-9-хлор-1-метил-4,5-дигидро -3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (650 мг, 93%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6: 9-хлор-1,7-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
Смесь 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (496 мг, 3,95 ммоль), карбоната цезия (1287 мг, 3,95 ммоль), PdCl2(dppf) (144 мг, 0,20 ммоль) и 7-бром-9-хлор-1-метил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (550 мг, 1,97 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (10 мл) и воды (2 мл) нагревали при 110°C в течение 4 ч в защитной атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 9-хлор-1,7-диметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (300 мг, 71%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 7: 9-хлор-3-йод-1,7-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
К раствору 9-хлор-1,7-диметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a] [1,3]диазепин-2-она (250 мг, 1,17 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли N1,N1,N3,N3-тетраметилпропан-1,3-диамин (816 мг, 7,02 ммоль) и йодтриметилсилан (1,4 г, 7,02 ммоль) при -15°C. Реакционную смесь перемешивали при -15°C в течение 2 ч и добавляли йод (8,56 г, 14,04 ммоль). Смесь перемешивали при -15°C еще в течение 2 ч и гасили добавлением 5% водного раствора тиосульфата натрия (10 мл). Раствор экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл).
Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением 9-хлор-3-йод-1,7-диметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (300 мг, 75%) в виде бесцветного твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 8: 3-азидо-9-хлор-1,7-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
Смесь 9-хлор-3-йод-1,7-диметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (300 мг, 0,88 ммоль) и азида натрия (500 мг, 7,69 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч, а затем наливали в ледяную воду (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетат в петролейном эфире, Rf составляет 0,6) с получением 3-азидо-9-хлор-1,7-диметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (250 мг, 100%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 9: 3-амино-1,7-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
Смесь 3-азидо-9-хлор-1,7-диметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (50 мг, 0,20 ммоль) и Pd/C (10%, 208 мг, 0,20 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) в течение 5 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-амино-1,7-диметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (10 мг, 26%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 10: 1-бензил-N-(1,7-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (10,0 мг, 0,05 ммоль), 3-амино-1,7-диметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (10,0 мг, 0,05 ммоль), 1-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (7,0 мг, 0,05 ммоль) и 3-(этилдиазенил)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорида (9,9 мг, 0,050 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 13% до 43% ацетонитрила, 0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-бензил-N-(1,7-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (6,9 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.49 (d, J= 7.6 Гц, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 - 2.20 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,705 мин, m/z составляет 380,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,705 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,2.
Пример 558
Wх способ 151
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Стадия 1: 6-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин
Смесь 6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (2,0 г, 12,9 ммоль), карбоната цезия (8,4 г, 25,9 ммоль), 4-бромтетрагидро-2H-пирана (3,2 г, 19,4 ммоль) и йодида натрия (193 мг, 1,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) нагревали при 50°C в течение 20 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (300 мг, 10%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,024 мин; m/z составляет 239,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,024 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 239,1.
Стадия 2: 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрил
К раствору 6-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (300 мг, 1,26 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (14 мг, 0,13 ммоль) и цианид натрия (180 мг, 3,67 ммоль) в воде (1 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч и разбавляли водой (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (40% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин-6-карбонитрила (100 мг, 35%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат
К раствору 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин -6-карбонитрила (100 мг, 0,44 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в метаноле, 1,5 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение 20 ч и при 50°C в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (100 мг, 87%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,930 мин; m/z составляет 263,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,930 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 263,2.
Стадия 4:
1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновая кислота
Смесь метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин-6-карбоксилата (100 мг, 0,38 ммоль) и гидрата гидроксида лития (80 мг, 1,91 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении, и водную фазу доводили до pH равного 4 добавлением 2 н. раствора HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (60 мг, 63%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,788 мин; m/z составляет 249,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,788 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 249,2.
Стадия 5: N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (33 мг, 0,17 ммоль), 1-тетрагидропиран-4-илпиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (30 мг, 0,12 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (36 мг, 0,19 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (25 мг, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 20% до 50%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (37,61 мг, 73%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.14 (d, J = 6.4 Гц, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 1.91 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,762 мин; m/z составляет 423,1 (M+H)+.
ЖХМС (5-95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,762 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 423,1.
Пример 559
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 149. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 17% до 47%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (38,5 мг, 74%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 5H), 1.94 - 1.91 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,705 мин; m/z составляет 425,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,792 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 425,1.
Пример 560
Wх способ 057
1-[(1-метилциклобутил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: (1-метилциклобутил)метанол
К раствору 1-метилциклобутанкарбоновой кислоты (300 мг, 2,63 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли LiAlH4 (249 мг, 6,57 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C еще в течение 16 ч, а затем гасили добавлением воды (1,0 мл) и 15% водного раствора гидроксида натрия (0,3 мл). Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (1-метилциклобутил)метанола (260 мг, 99%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: (1-метилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфонат
К раствору 4-диметиламинопиридина (634 мг, 5,19 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли пара-толуолсульфонилхлорид (594 мг, 3,12 ммоль) и (1-метилциклобутил)метанол (260 мг, 2,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч, а затем гасили добавлением воды (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением (1-метилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната (500 мг, 76%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 1-(бромметил)-1-метилциклобутан
Смесь бромида лития (598 мг, 6,88 ммоль) и (1-метилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната (350 мг, 1,38 ммоль) в ацетоне (15 мл) нагревали до 70°C в течение 4 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного 1-(бромметил)-1-метил-циклобутана (120 мг, 54%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 1-[(1-метилциклобутил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (30 мг, 0,10 ммоль), 1-(бромметил)-1-метил-циклобутана (25 мг, 0,16 ммоль) и карбоната калия (43 мг, 0,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(1-метилциклобутил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (7,5 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.29 - 2.26 (m, 4H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.72 (m, 2H), 1.10 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,637 мин; m/z составляет 372,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,637 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 372,0.
Пример 561
1-[(1-метилциклобутил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
N-Алкилирование проводили аналогичным образом, как для Wх способа 057. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(1-метилциклобутил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (12 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 3H), 1.77 - 1.73 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.95 - 0.93 (m, 2H), 0.74 - 0.72 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,727 мин; m/z составляет 398,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,727 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,0.
Пример 562
Wх способ 136
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-8,1'-циклопентан]-2-карбоксамид
Стадия 1: 1-[5-бром-2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]циклопентанол
К раствору 3,5-дибром-1-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазола (2 г, 5,6 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 2,6 мл, 6,5 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, а затем добавляли по каплям раствор циклопентанона (1,2 г, 14,3 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (2 × 20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-[5-бром-2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]циклопентанола (1,5 г, 72%) в виде бесцветного масла. ЖХМС RT составляет 0,790 мин, m/z составляет 361,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,790 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 361,8.
Стадия 2: 1-[5-бром-2-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]циклопентанол
К раствору 1-[5-бром-2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4- триазол-3-ил]циклопентанола (200 мг, 0,56 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту (191 мг, 1,11 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 1-[5-бром-2-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]циклопентанола (250 мг, 110%) в виде бесцветного масла. ЖХМС RT составляет 0,423 мин, m/z составляет 275,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,423 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 275,9.
Стадия 3:
2-[3-бром-5-(1-гидроксициклопентил)-1,2,4-триазол-1-ил]этил-4-метилбензолсульфонат
Смесь 1-[5-бром-2-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]циклопентанола (250 мг, 0,91 ммоль), 4-диметиламинопиридина (11 мг, 0,09 ммоль), триметиламина (0,63 мл, 4,53 ммоль) и пара-толуолсульфонилхлорида (190 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при 19°C в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ТСХ (соотношение этилацетат: петролейный эфир составляет 1:3, Rf составляет 0,6) с получением 2-[3-бром-5-(1-гидроксициклопентил)-1,2,4-триазол-1-ил]этил4-метилбензолсульфоната (180 мг, 46%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 2-бромспиро[5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-8,1'-циклопентан]
К раствору 2-[3-бром-5-(1-гидроксициклопентил)-1,2,4-триазол-1-ил]этил-4-метилбензолсульфоната (180 мг, 0,420 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли бис(триметилсилил)азанид лития (1,0 н. в тетрагидрофуране, 0,84 мл, 0,84 ммоль) при -70°C. Смесь перемешивали при -70°C в течение 1 ч, а затем оставляли для подогрева до 20°C на 12 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (3 × 10 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (33% этилацетата в петролейном эфире, Rf составляет 0,5) с получением 2-бромспиро[5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-8,1'-циклопентан] (70 мг, 65%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,646 мин, m/z составляет 257,7 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,646 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 257,7.
Стадия 5:
этил-спиро[5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-8,1'-циклопентан]-2-карбоксилат
Смесь 2-бромспиро[5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-8,1'-циклопентан] (60 мг, 0,23 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид (17 мг, 0,02 ммоль) и триэтиламин (0,26 мл, 2,32 ммоль) в метаноле (20 мл) нагревали при 70°C в атмосфере CO (35 psi (241,3165 кПа)) в течение 20 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ТСХ (соотношение этилацетат: петролейный эфир составляет 1:2, Rf составляет 0,3) с получением метил-спиро[5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-8,1'-циклопентан]-2-карбоксилата (52 мг, 89%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 4.30 - 4.25 (m, 2 H), 4.16 - 4.10 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.19 - 2.07 (m, 4 H) 1.95 - 1.84 (m, 4 H). ЖХМС RT составляет 0,602 мин, m/z составляет 237,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 0,602 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 237,8.
Стадия 6: спиро[5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-8,1'-циклопентан]-2-карбоновая кислота
Смесь метил-спиро[5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-8,1'-циклопентан]-2-карбоксилата (52 мг, 0,22 ммоль) и гидроксида лития (16 мг, 0,66 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (4 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 18°C в течение 2 ч. Смесь доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. HCl. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной спиро[5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-8,1'-циклопентан]-2-карбоновой кислоты (48 мг, 98%) в виде бесцветного масла. ЖХМС RT составляет 0,514 мин, m/z составляет 223,8 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,514 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 223,8.
Стадия 7:
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-8,1'-циклопентан]-2-карбоксамид
Смесь спиро[5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-8,1'-циклопентан]-2-карбоновой кислоты (24 мг, 0,11 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (33 мг, 0,22 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (21 мг, 0,11 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (29 мг, 0,22 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 40% до 70% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-8,1'-циклопентан]-2-карбоксамида (24,2 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 5.02 - 5.00 (m, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.27 - 4.25 (m, 2H), 4.13 - 4.11 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.16 - 2.14 (m, 4H), 1.91 - 1.90 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,807 мин, m/z составляет 398,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,807 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,1.
Пример 563
Wх способ 146
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-тетрагидропиран-3-ил-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Стадия 1: 6-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин
К раствору 6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (1,0 г, 6,47 ммоль), трифенилфосфина (2,5 г, 9,7 ммоль) и тетрагидро-2H-пиран-3-ола (661 мг, 6,47 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,9 г, 9,7 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (1.5 г, 97%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,07 мин, m/z составляет 239,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,07 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 239,2.
Стадия 2: 1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрил
К раствору 6-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (500 мг, 2,09 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли цианид натрия (205 мг, 4,19 ммоль) в воде (10 мл). Смесь нагревали при 40°C в течение 3 ч и разбавляли водой (100 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрила (120 мг, 25%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат
К раствору 1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин -6-карбонитрила (120 мг, 0,52 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в метаноле, 3 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 24 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H- пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (110 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,97 мин, m/z составляет 263,3 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,97 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 263,3.
Стадия 4:
1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновая кислота
Смесь метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин-6-карбоксилата (100 мг, 0,38 ммоль) и гидрата гидроксида лития (46 мг, 1,91 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 4 ч. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении, и водную фазу доводили до pH равного 2 добавлением 1 н. раствора HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 20 мл). Объединенные органические вещества концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 1-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (70 мг, 74%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 0,85 мин, m/z составляет 249,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,85 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 249,2.
Стадия 5: N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-тетрагидропиран-3-ил-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (23 мг, 0,12 ммоль), 1-тетрагидропиран-3-илпиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (30 мг, 0,12 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (35 мг, 0,18 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (25 мг, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 50% до 80%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-тетрагидропиран-3-ил-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (14,0 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 5.17 - 5.11 (m, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.15 - 3.85 (m, 3H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,70 мин, m/z составляет 423,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,70 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 423,0.
Пример 564
7-метил-7-пропил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wx способа N. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 26% до 56%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 7-метил-7-пропил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида (43 мг ,41%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 4H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.87 (t, J = 6.8 Гц, 3H). ЖХ-МС RT составляет 1,546 мин, m/z составляет 395,2 [M+H] +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% гидроксида аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,546 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 395,2.
Пример 565
N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан]-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 136. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 17% до 47% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан]-2-карбоксамида (35,6 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.59 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 4H), 1.94 - 1.92 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет 0,720 мин, m/z составляет 383,1 [M+H] +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,720 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 383,1.
Пример 566
7-метил-7-пропил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа N. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 19% до 49%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 7-метил-7-пропил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида (32,6 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.87 (t, J = 6.8 Гц, 3H). ЖХ-МС RT составляет 1,473 мин, m/z составляет 385,2 [M+H] +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% гидроксида аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,473 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 385,2.
Пример 567
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-8,1'-циклопентан]-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 136. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 13% до 43% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-8,1'-циклопентан]-2-карбоксамида (32,9 мг, 77%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.46 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 4H), 4.16 - 4.03 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.87 - 1.43 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,724 мин, m/z составляет 400,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 0,724 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 400,1.
Пример 568
Wх способ 118
8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: этил-N-[(3-бром-2-пиридил)карбамотиоил]карбамат
К раствору 3-бром-2-пиридинамина (10,0 г, 57,8 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли этоксикарбонилизотиоцианат (9,1 г, 69,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество растирали в эфире, фильтровали и высушивали с получением неочищенного этил-N-[(3-бром-2-пиридил)карбамотиоил]карбамата (10,6 г, 60%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,728 мин, m/z составляет 305,7 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,728 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 305,7.
Стадия 2: 8-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
К раствору N,N-диизопропилэтиламина (13,51 г, 104,53 ммоль) в смеси метанола (300 мл) и этанола (30 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (12,11 г, 174,27 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин, а затем добавляли этил-N-[(3-бром-2-пиридил)карбамотиоил]карбамат (10,6 г, 34,85 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного 8-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (4,1 г, 55%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 8-фенил-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-амин
Смесь 8-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (4,1 г, 19,25 ммоль), фенилбороновой кислоты (3,52 г, 28,87 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (2,22 г, 1,92 ммоль) и бикарбоната натрия (4,85 г, 57,73 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (35 мл) и воды (7 мл) нагревали при 150°C в течение 10 мин в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом (300 мл) и фильтровали. Фильтрат высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 60% этилацетата в петролейном эфире) с получением 8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (3,0 г, 74%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 0,593 мин, m/z составляет 210,9 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,593 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 210,9.
Стадия 4: 2-йод-8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин
К суспензии 8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (100 мг, 0,48 ммоль) и моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты (343 мг, 1,81 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли раствор йодида калия (261 мг, 1,57 ммоль) и нитрита натрия (82 мг, 1,19 ммоль) в воде (2 мл) при 13°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при 13°C в течение 10 ч, а затем разбавляли этилацетатом (20 мл). Отделенный органический слой промывали водой (2 × 10 мл) раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 0-30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-йод-8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (100 мг, 65%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 0,845 мин, m/z составляет 321,8 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,845 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 321,8.
Стадия 5:
8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Смесь 2-йод-8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (30 мг, 0,09 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (18 мг, 0,09 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (8 мг, 0,01 ммоль), триэтиламина (61 мг, 0,61 ммоль) и диацетата палладия (2 мг, 0,01 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 80°C в атмосфере CO (15 psi (103,421 кПа)) в течение 5 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 40% до 70% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (5,7 мг, 9%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.83 - 8.77 (m, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Гц, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 3.43 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,851 мин, m/z составляет 414,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,851 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 414,1.
Пример 569
Wх способ 041
1-[(3,3-дифторциклопентил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: (3,3-дифторциклопентил)метанол
К смеси LiAlH4 (253 мг, 6,66 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 3,3-дифторциклопентанкарбоновую кислоту (500 мг, 3,33 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч, а затем гасили добавлением воды (0,1 мл), 15% водного раствора NaOH (0,1 мл) и воды (0,3 мл). Полученную в результате смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (3,3-дифторциклопентил)метанола (320 мг, 71%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: (3,3-дифторциклопентил)метил-4-метилбензолсульфонат
К раствору (3,3-дифторциклопентил)метанола (300 мг, 2,20 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (323 мг, 2,64 ммоль) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (504 мг, 2,64 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч и гасили добавлением воды (10 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 × 20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением (3,3-дифторциклопентил)метил-4-метилбензолсульфоната (300 мг, 47%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 1,1-дифтор-3-(йодметил)циклопентан
Смесь (3,3-дифторциклопентил)метил-4-метилбензолсульфоната (100 мг, 0,34 ммоль) и йодида натрия (154 мг, 1,03 ммоль) в ацетоне (5 мл) нагревали при 40°C в течение 18 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (3 х 20 мл), раствором хлорида натрия (2 × 20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного 1,1-дифтор-3-(йодметил)циклопентана (84 мг, 99%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 1-[(3,3-дифторциклопентил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1,1-дифтор-3-(йодметил)циклопентана (76 мг, 0,31 ммоль), N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (45 мг, 0,16 ммоль) и карбоната калия (64 мг, 0,47 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 0-40%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(3,3-дифторциклопентил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (14 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.94 - 2.69 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 - 1.84 (m, 5H), 1.63 - 1.53 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 1,512 мин, m/z составляет 408,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,512 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 408,2.
Пример 570
Wх способ 083
1-бензил-N-(6S)-2-(1-фторциклопропил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: бутил-1-фторциклопропанкарбоксилат
Раствор 1-фторциклопропанкарбоновой кислоты (6,00 г, 57,65 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавляли по каплям DBU (9,65 г, 63,41 ммоль) и 1-йодбутан (11,67 г, 63,41 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и гасили добавлением воды (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного бутил-1-фторциклопропанкарбоксилата (7,5 г, 81%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 3-(1-фторциклопропил)-3-оксопропаннитрил
К раствору ацетонитрила (3,0 мл, 51,5 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 M в гексане, 21,0 мл, 51,5 ммоль) при -78°C. Полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут и добавляли бутил-1-фторциклопропанкарбоксилат (7,5 г, 46,8 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-(1-фторциклопропил)-3-оксопропаннитрила (3,7 г, 62%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 5-(1-фторциклопропил)-1H-пиразол-3-амин
Смесь 3-(1-фторциклопропил)-3-оксо-пропаннитрила (3,7 г, 29,11 ммоль) и гидрата гидразина (50 мл) в пропан-2-оле (30 мл) нагревали до 80°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением 5-(1-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-амина (0,75 г, 18%) в виде желтого масла. ЖХМС RT составляет 0,95 мин, m/z составляет 142,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 30% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 0,95 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 142,1.
Стадия 4: N-(5-(1-фторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил)формамид
Смесь 5-(1-фторциклопропил)-1H-пиразол-3-амина (750 мг, 5,31 ммоль) и муравьиной кислоты (15 мл) нагревали при 110°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением N-[5-(1-фторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил]формамида (600 мг, 67%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.69 (br. s, 1H), 10.56 (br. s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.09 - 1.07 (m, 2H).
Стадия 5: 5-(1-фторциклопропил)-N-метил-1H-пиразол-3-амин
К перемешанному раствору N-[5-(1-фторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил]формамида (600 мг, 3,55 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли боран (10 M в Me2S, 1,8 мл, 18,0 ммоль) при 0°C. После добавления смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C, а затем гасили добавлением метанола (10 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением (1-фторциклопропил)-N-метил-1H-пиразол-3-амина (380 мг, 69%) в виде желтого масла. ЖХМС RT составляет 1,44 мин, m/z составляет 156,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 30% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,44 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 156,1.
Стадия 6: 4-хлор-N-(5-(1-фторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил)-N-метилбутанамид
Смесь 5-(1-фторциклопропил)-N-метил-1H-пиразол-3-амина (380 мг, 2,45 ммоль) и 4-хлорбутаноилхлорида (2 мл) нагревали при 60°C в течение 2,5 ч, а затем гасили добавлением метанола (10 мл). Смесь перемешивали в течение 30 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением 4-хлор-N-[5-(1-фторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (450 мг, 70%) в виде желтого масла. ЖХМС RT составляет 0,75 мин, m/z составляет 259,9 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,75 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 259,9.
Стадия 7: 2-(1-фторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
Смесь 4-хлор-N-[5-(1-фторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (400 мг, 1,54 ммоль) и карбоната цезия (1,0 г, 3,08 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением 2-(1-фторциклопропил)-4-метил -7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (180 мг, 52%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.09 (s, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.12 - 1.04 (m, 2H).
Стадия 8:
2-(1-фторциклопропил)-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К перемешанному раствору 2-(1-фторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H- пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (180 мг, 0,81 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамин (937 мг, 8,06 ммоль) и йодтриметилсилан (1,6 г, 8,06 ммоль) при -15°C. Смесь перемешивали при -15°C в течение 1,5 ч, затем добавляли йод (614 мг, 2,42 ммоль). Смесь перемешивали еще в течение 3 ч, а затем гасили добавлением 50% водного раствора тиосульфата натрия (10 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (2 × 20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением 2-(1-фторциклопропил)-6-йод-4-метил-7,8-дигидро- 6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (150 мг, 53%) в виде светло-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.13 (s, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 2H), 1.12 - 1.02 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 2,07 мин, m/z составляет 350,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 30% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 2,07 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 350,0.
Стадия 9: 6-азидо-2-(1-фторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
Смесь 2-(1-фторциклопропил)-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-5-она (150 мг, 0,43 ммоль) и азида натрия (57 мг, 0,87 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 20% водного раствора гипохлорита натрия (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (2 × 20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-азидо-2-(1-фторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (105 мг, 93%) в виде желтого масла.
Стадия 10: 6-амино-2-(1-фторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору 6-азидо-2-(1-фторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H- пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (60 мг, 0,23 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) добавляли 80% трифенилфосфин, связанный на полимере (357 мг). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 6-амино-2-(1-фторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a] [1,3]диазепин-5-она (50 мг, 92%) в виде светло-желтого масла.
ЖХМС RT составляет 1,48 мин, m/z составляет 239,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 30% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,48 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 239,1.
Стадия 11: 1-бензил-N-(6S)-2-(1-фторциклопропил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (51 мг, 0,25 ммоль), 6-амино-2-(1-фторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (50 мг, 0,21 ммоль), N,N-диметил-3(метилиминометиленэтилацетамино)пропан-1-амина гидрохлорида (56 мг, 0,31 ммоль) и 1- гидроксибензотриазола (43 мг, 0,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 13% до 43% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-бензил-N-2-(1-фторциклопропил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (60 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. Это вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-(6S)-2-(1-фторциклопропил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 3,77 мин) (8 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.37 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,672 мин, m/z составляет 424,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,672 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel AD-3 50 × 4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем от 5% до 40% B в течение 1,4 мин и выдерживание при 40% в течение 1,05 мин, затем 5% B в течение 0,35 мин.Скорость потока: 4,0 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Примеры 571, 572 и 573
Wх способ 115
7-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид и (7S)-7-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид и (7R)-7-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 113.(RIP1K_eximental_3rd_Wх.doc). Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 22% до 52% ацетонитрила, 0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 7-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (5,5 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 7H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,017 мин, m/z составляет 404,3 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,017 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 404,3.
Другую партию рацемического вещества (60 мг) разделяли хиральной СКЖХ с получением:
(7S)-7-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (пик 1, время удерживания составляет 3,325 мин) (18,3 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.42 - 7.22 (m, 9H), 5.00 - 4.87 (m, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,011 мин, m/z составляет 404,4 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,011 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 404,4.
(7R)-7-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид (пик 2, время удерживания составляет 3,439 мин) (16,1 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.41 - 7.24 (m, 9H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,006 мин, m/z составляет 404,4 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,006 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 404,4.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel IC-3 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: 40% изопропанол (0,05% ДЭА) в CO2. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Примеры 574 и 575
7-фенил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид и (7S)-7-фенил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 113.(RIP1K_eхperimental_3rd_Wх.doc). Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 22% до 52% ацетонитрила, 0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 7-фенил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (6,2 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.39 - 7.25 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m,3H), 3.32(s, 3H), 3.30 - 3.24 (m,1H), 2.90 - 2.66 (m, 2H), 2.33 - 2.14 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,920 мин, m/z составляет 406,3 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,920 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,3.
Другую партию рацемического вещества (50 мг) разделяли хиральной СКЖХ с получением:
(7S)-7-фенил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (пик 1, время удерживания 3,64 мин) (22 мг, 44% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.35 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Гц, 6H). ЖХМС RT составляет 1,95 мин, m/z составляет 406,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,95 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel AD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% этилацетат), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 576
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(3R)-1,7-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 085. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 15% до 45%, 0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(2-фторфенил)метил]-N-1,7-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (50 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(3R)-1,7-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 4,788 мин) (23 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,77 мин; m/z составляет 398,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,77 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,1.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel OJ-3 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C.
Пример 577
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-(3R)-1,7-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 085. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 18% до 48% ацетонитрила, 0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-1,7-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (50 мг, 52%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-(3R)-1,7-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 4,857 мин) (17 мг, 17,5%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,796 мин, m/z составляет 416,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,796 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,1.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel OJ-3 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C.
Пример 578
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-[(3R)-1,7-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 085. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 20% до 50% ацетонитрила, 0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-(1,7-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (50 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-[(3R)-1,7-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 4,519 мин) (21 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,762 мин; m/z составляет 416,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,762 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,2.
Условия СКЖХ: колонка Chiralcel OJ-3 150 × 4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C.
Пример 579
7-фенил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 113.(RIP1K_eхperimental_3rd_Wх.doc). Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 22% до 52% ацетонитрила, 0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 7-фенил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (14,5 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.52 (s,1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.32 -7.25(m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.57 -4.46 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.91 -2.79 (m, 1H), 2.76 -2.66 (m, 1H), 2.32 -2.21 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,889 мин, m/z составляет 392,3 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,889 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 392,3.
Пример 580
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(3R)-1,9-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 043. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 5% до 35% ацетонитрила, 0,05% HCl в воде) с получением N-(1,9-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (70 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(3R)-1,9-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 3,642 мин) (47 мг, 33%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,447 мин; m/z составляет 398,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,447 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,0.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak OJ-3, 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 581
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-(3R)-1,9-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 100.(RIP1K_eхperimental_3rd_Wх.doc). Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 5% до 35% ацетонитрила, 0,05% HCl в воде) с получением 1-(2,6-дифторбензил)-N-(1,9-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (70 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-(3R)-1,9-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 3,397 мин) (26 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,549 мин; m/z составляет 416,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,549 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,0.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak OJ-3, 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 582
1-[(2-хлорфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 073.(RIP1K_eхperimental_3rd_Wх.doc). Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 20% до 50% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-[(2-хлорфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (42,7 мг, 48%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 0,633 мин, m/z составляет 400,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,633 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 400,0.
Пример 583
Wх способ 052
N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-[[2-(трифторметил)фенил]метил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1:
метил-1-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (50 мг, 0,39 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли 2-(трифторметил)бензилбромид (112 мг, 0,47 ммоль) и карбонат калия (81 мг, 0,59 ммоль). Смесь перемешивали при 40°C в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетата в петролейном эфире, Rf составляет 0,3) с получением метил-1-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (100 мг, 89%) в виде бесцветного масла. ЖХМС RT составляет 0,690 мин, m/z составляет 286,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,690 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 286,0.
Стадия 2: 1-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (100 мг, 0,35 ммоль) и гидроксида лития (42 мг, 1,75 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (2 мл) перемешивали при 15°C в течение 2 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат доводили до pH равного 6 добавлением 1 н. HCl. Раствор экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (86 мг, 90%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-[[2-(трифторметил)фенил]метил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (25 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли 1-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (45 мг, 0,17 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (28 мг, 0,21 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (40 мг, 0,21 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (17 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.77 (d, J =8.0 Гц, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,935 мин, m/z составляет 434,3 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,935 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 434,3.
Пример 584
N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 052. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (32 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,971 мин, m/z составляет 448,3 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,971 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 448,3.
Пример 585
Wх способ 055
1-бензил-N-(6S)-2-циклопропил-5-оксо-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-(6R)-2-циклопропил-5-оксо-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 5-циклопропил-N-[(2,4-диметоксифенил)метил]-1H-пиразол-3-амин
К раствору 2,4-диметоксибензальдегида (29,7 г, 178,6 ммоль) и 5-циклопропил-1H-пиразол-3-амина (20,0 г, 162,4 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (400 мл) добавляли уксусную кислоту (9,75 г, 162,4 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч, затем к смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (51,6 г, 243,6 ммоль). Перемешивание продолжали еще в течение 24 ч, и реакционную смесь гасили добавлением воды (300 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 200 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5-циклопропил-N-[(2,4-диметоксифенил)метил]-1H-пиразол-3-амина (8,0 г, 18%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 4-хлор-N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-N-[(2,4-диметоксифенил)метил]бутанамид
К смеси 5-циклопропил-N-[(2,4-диметоксифенил)метил]-1H-пиразол-3-амина (8,00 г, 29,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,18 г, 1,5 ммоль) в дихлорметане (400 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (29,02 мл, 176,0 ммоль) и 4-хлорбутаноилхлорид (19,65 мл, 176,0 ммоль) при 25°C. Полученную в результате смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем гасили добавлением метанола (5 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-хлор-N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-N-[(2,4-диметоксифенил)метил]бутанамида (4,00 г, 36,2% выход) в виде желтого масла. ЖХМС RT составляет 1,07 мин, m/z составляет 378,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 1,07 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 378,2.
Стадия 3: 2-циклопропил-4-[(3,5-диметоксифенил)метил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
Смесь 4-хлор-N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-N-[(2,4-диметоксифенил)метил]бутанамида (4,0 г, 10,59 ммоль) и карбоната калия (4,4 г, 31,76 ммоль) в N,N-диметилформамиде (80 мл) перемешивали при 70°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-60% этилацетата в петролейном эфире) с получением [(3,5-диметоксифенил)метил] -7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (2,0 г, 55,3% выход) в виде желтого масла. ЖХМС RT составляет 0,816 мин, m/z составляет 342,3 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,816 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 342,3.
Стадия 4: 2-циклопропил-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-6-йод-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
2-циклопропил-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он (2,0 г, 5,86 ммоль) в дихлорметане (200 мл) обрабатывали N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамином (6,8 г, 58,58 ммоль) при -15°C с последующим добавлением йодтриметилсилана (11,7 г, 58,58 ммоль). Перемешивание при -15°C продолжали в течение 1,5 ч, а затем добавляли йод (4,46 г, 17,57 ммоль). Смесь перемешивали еще в течение 3 ч, а затем гасили добавлением насыщенного раствора сульфита натрия (3 мл) и воды (15 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-циклопропил-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-6-йод-7,8-дигидро-6H- пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (1,0 г, 36,5% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,865 мин, m/z составляет 468,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,865 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 468,0.
Стадия 5:
6-азидо-2-циклопропил-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 2-циклопропил-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-6-йод-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (1,0 г, 2,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли азид натрия (0,3 г, 4,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и разбавляли водой (15 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-азидо-2-циклопропил-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (600 мг, 73%) в виде бесцветного масла. ЖХМС RT составляет 0,853 мин, m/z составляет 383,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,853 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 383,1.
Стадия 6:
6-амино-2-циклопропил-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 80% трифенилфосфина, связанного на полимере (5,1 г), в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли воду (5 мл) с последующим добавлением 6-азидо-2-циклопропил-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (600 мг, 1,57 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% метанола в дихлорметане) с получением 6-амино-2-циклопропил-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (400 мг, 72%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 7:
1-бензил-N-[2-циклопропил-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 6-амино-2-циклопропил-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (200,0 мг, 0,56 ммоль), 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (136,8 мг, 0,67 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (91,0 мг, 0,67 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (129,1 мг, 0,67 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) перемешивали в течение 2 ч при 20°C. Эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: 100-200 меш, элюция 5% метанолом в дихлорметане) с получением 1-бензил-N-[2-циклопропил-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (150 мг, 49,4% выход) в виде бесцветного масла. ЖХМС RT составляет 1,098 мин, m/z составляет 542,3 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 1,098 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 542,3.
Стадия 8:
1-бензил-N-(6S)-2-циклопропил-5-оксо-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-(6R)-2-циклопропил-5-оксо-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-N-[2-циклопропил-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (150,0 мг, 0,28 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3,0 мл, 40 ммоль) перемешивали при 60°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47%/0,05%HCl в воде) с получением 1-бензил-N-(6S)-2-циклопропил-5-оксо-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (80 мг, 73,8% выход) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-[(6S)-2-циклопропил-5-оксо-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 3,786 мин) (39,2 мг, 48,5% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.66 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 0.85 - 0.79 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,869 мин, m/z составляет 392,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,869 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 392,0.
1-бензил-N-[(6R)-2-циклопропил-5-оксо-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (пик 2, время удерживания 4,390 мин) (40,0 мг, 50% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.32 (s., 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.66 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 0.85 - 0.79 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,737 мин, m/z составляет 392,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,737 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 392,0.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AS-3 150 × 4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 2,5 мл/мин; температура колонки: 35°C.
Пример 586
Wх способ 054
1-бензил-N-(6S)-2-метил-5-оксо-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-(6R)-2-метил-5-оксо-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: N-[(2,4-диметоксифенил)метил]-5-метил-1H-пиразол-3-амин
К раствору 2,4-диметоксибензальдегида (18,8 г, 113,2 ммоль) и 5-метил-1H-пиразол-3-амина (10,0 г, 102,9 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) добавляли уксусную кислоту (6,1 г, 102,9 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч, затем к смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (32,7 г, 154,4 ммоль). Перемешивание продолжали еще в течение 24 ч, и реакционную смесь гасили добавлением воды (200 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 40 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением N-[(2,4-диметоксифенил)метил]-5-метил-1H-пиразол-3-амина (3,0 г, 12%) в виде коричневого масла, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 0,617 мин, m/z составляет 248,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,617 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 248,1.
Стадия 2: 4-хлор-N-[(2,4-диметоксифенил)метил]-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бутанамид
К раствору N-[(2,4-диметоксифенил)метил]-5-метил-1H-пиразол-3-амина (7,00 г, 28,31 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (17,42 мл, 169,84 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (0,35 г, 2,83 ммоль) и 4-хлорбутаноилхлорид (11,97 г, 84,92 ммоль) при 0°C. После добавления смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч, а затем гасили добавлением метанола (10 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-хлор-N-[(2,4-диметоксифенил)метил]-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бутанамида (2,5 г, 25,1% выход) в виде слегка желтоватого масла. ЖХМС RT составляет 0,875 мин, m/z составляет 352,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,875 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 352,1.
Стадия 3: 4-[(3,5-диметоксифенил)метил]-2-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
Смесь 4-хлор-N-[(2,4-диметоксифенил)метил]-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бутанамида (800 мг, 2,27 ммоль) и карбоната цезия (1482 мг, 4,55 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 20°C в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-[(3,5-диметоксифенил)метил]-2-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (400 мг, 55,8%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.00 (d, J = 8 Гц, 1H), 6.48 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 6.48 - 6.41 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 3.69 (d, J = 8.8 Гц, 6H), 2.26 - 2.14 (m, 4H), 2.04 (s, 3H).
Стадия 4:
4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-6-йод-2-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-2-метил-7,8-дигидро- 6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (50 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамином (184 мг, 1,59 ммоль) при -15°C с последующим добавлением йодтриметилсилана (317 мг, 1,59 ммоль). Перемешивание при -15°C продолжали в течение 1,5 ч, а затем добавляли йод (120 мг, 0,48 ммоль). Смесь перемешивали еще в течение 3 ч, а затем гасили добавлением насыщенного раствора сульфита натрия (3 мл) и воды (15 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетата в петролейном эфире, Rf составляет 0,5) с получением 4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-6-йод-2-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (50 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: 6-азидо-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-2-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К раствору 4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-6-йод-2-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (40 мг, 0,09 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли азид натрия (147 мг, 2,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (50% этилацетата в петролейном эфире, Rf составляет 0,5) с получением 6-азидо-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-2-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (25 мг, 77%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6: 6-амино-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-2-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
Смесь 6-азидо-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-2-метил-7,8-дигидро-6H- пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (30 мг, 0,08 ммоль) и палладия (10% на углероде, 22 мг, 0,02 ммоль) в метаноле (15 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) при 25°C в течение 2 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 6-амино-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-2-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (25 мг, 90%) в виде бесцветного масла. ЖХМС RT составляет 0,618 мин, m/z составляет 331,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,618 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 331,0.
Стадия 7: 1-бензил-N-[4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-2-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 6-амино-4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-2-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,06 ммоль), 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (16 мг, 0,08 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (12 мг, 0,09 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (17 мг, 0,09 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали в течение 40 мин при 40°C. Эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ТСХ (10% метанола в дихлорметане, Rf составляет 0,3) с получением 1-бензил-N-[4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-2-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (20 мг, 64%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,068 мин, m/z составляет 515,9 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 1,068 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 515,9.
Стадия 8:
1-бензил-N-(6S)-2-метил-5-оксо-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-(6R)-2-метил-5-оксо-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-N-[4-[(2,4-диметоксифенил)метил]-2-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (60,0 мг, 0,12 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1,5 мл, 20 ммоль) перемешивали при 60°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 18-48%/0,05% МК в воде) с получением 1-бензил-N-(2-метил-5-оксо-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (40 мг, 94,1% выход) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-(6S)-2-метил-5-оксо-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,974 мин) (7 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 5.72 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.09 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,689 мин, m/z составляет 366,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,689 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 366,0.
1-бензил-N-(6R)-2-метил-5-оксо-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 5,659 мин) (8,9 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.45 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 5.72 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 2.64 ( s., 1H), 2.30 (s., 1H), 2.09 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,684 мин, m/z составляет 366,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,684 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 366,1.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AS-H 250×4,6 мм (внутренний диаметр), 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C.
Пример 587
Wх способ 034
1-[(2-метоксифенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 1-(бромметил)-2-метоксибензол
Смесь 2-метиланизола (2,0 г, 16,37 ммоль), NBS (2,91 г, 16,37 ммоль) и AIBN (0,05 г, 0,28 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) перемешивали в течение 3 ч при 88°C. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-(бромметил)-2-метокси-бензола (1,2 г, 37%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
Стадия 2: метил-1-(2-метоксибензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
Смесь метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (395 мг, 3,11 ммоль), карбоната калия (859 мг, 6,22 ммоль) и 1-(бромметил)-2-метокси-бензола (750 мг, 3,73 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 40% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-[(2-метоксифенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (400 мг, 52%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
Стадия 3: 1-(2-метоксибензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-[(2-метоксифенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (230 мг, 0,93 ммоль) и гидроксида лития (111 мг, 4,65 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (4 мл) и воды (1 мл) перемешивали в течение 3 ч при 25°C, и органический растворитель выпаривали при пониженном давлении. Водный остаток доводили до pH равного 1~2 добавлением 20% водного раствора HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали с получением 1-[(2-метоксифенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (150 мг, 69%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 1-[(2-метоксифенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору 1-[(2-метоксифенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (49 мг, 0,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он (32 мг, 0,18 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (51 мг, 0,27 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (36 мг, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 22-52%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(2-метоксифенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (36 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 - 7.32(m, 1H), 7.28 - 7.26(m, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 6.96 -6.93 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,48 мин, m/z составляет 396,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,48 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 396,1.
Пример 588
Wх способ 062
1-(орто-толуилметил)-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-(2-метилбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (200 мг, 1,57 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли карбонат калия (435 мг, 3,14 ммоль) и 1-(бромметил)-2-метилбензол (349 мг, 1,89 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 80% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-(2-метилбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (240 мг, 66%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 1-(2-метилбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-(2-метилбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (240 мг, 1,03 ммоль) и гидроксида калия (124 мг, 5,19 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (5 мл, 2:2:1) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Органические растворители выпаривали при пониженном давлении, и смесь разбавляли водой (20 мл). Раствор доводили до pH равного 4 добавлением 2 н. HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали с получением 1-(2-метилбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (180 мг, 80%) в виде белого твердого вещества в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3:
1-(орто-толуилметил)-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-5-она (40 мг, 0,22 ммоль), 1-(орто-толуилметил) -1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (51 мг, 0,23 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (45 мг, 0,33 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (64 мг, 0,33 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 20°C в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-(орто-толуилметил)-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (44 мг, 51%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.52 - 7.51 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 6.31 - 6.30 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,48 мин; m/z составляет 380,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,48 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,2.
Пример 589
1-[(2-метоксифенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 034. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 22-52%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(2-метоксифенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (47 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 6.96 -6.92 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,55 мин, m/z составляет 410,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,55 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 410,1.
Пример 590
1-[(2-цианофенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 059. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 20-50%/HCl в воде) с получением 1-[(2-цианофенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (26 мг, 36%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 1,544 мин; m/z составляет 405,3 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,544 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 405,3.
Пример 591
1-(орто-толуилметил)-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 062. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-(орто-толуилметил)-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (20 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 1,565 мин; m/z составляет 394,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,565 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 394,2.
Пример 592
1-[(2-метоксифенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 034. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 22-52%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(2-метоксифенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (42 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 6.96 -6.92 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.22 - 2.20 (m, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.73 - 0.71 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,68 мин, m/z составляет 436,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,68 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 436,1.
Пример 593
Wх способ 059
1-[(2-цианофенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-(2-цианобензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору 2-(бромметил)бензонитрила (386 мг, 1,97 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат (250 мг, 1,97 ммоль) и карбонат калия (408 мг, 2,95 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-[(2-цианофенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (240 мг, 50%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 1-(2-цианобензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-[(2-цианофенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (150 мг, 0,62 ммоль) и гидроксида лития (74 мг, 3,1 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (2 мл) перемешивали в течение 2 ч. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении, и водный раствор доводили до pH равного 5 добавлением 1 н. раствора HCl. Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-1-[(2-цианофенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (150 мг, 85%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 1-[(2-цианофенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь (6S)-6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (38 мг, 0,18 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил) -3-этилкарбодиимида гидрохлорида (50 мг, 0,26 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (35 мг, 0,26 ммоль) и 1-[(2-цианофенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 22-52%/HCl в воде) с получением 1-[(2-цианофенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (46 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.20 - 1.17 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,65 мин; m/z составляет 431,3 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 1,65 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 431,3.
Пример 594
1-[(3,3-дифторциклопентил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
N-Алкилирование проводили аналогичным образом, как для Wх способа 041. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 0-40%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(3,3-дифторциклопентил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (9,1 мг, 32%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 3H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 2.29 - 2.11 (m, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.79 - 0.69 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 0,945 мин, m/z составляет 434,3 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% ТФУ в течение 2,0 мин) время удерживания 0,945 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 434,3.
Пример 595
1-(2,6-дифторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 140. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 35% до 65% ацетонитрила/0,05% HCl в воде) с получением 1-(2,6-дифторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (19 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.53 (s, 1H), 9.23 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 1,851 мин; m/z составляет 451,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3,0 мин) время удерживания 1,851 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 451,2.
Пример 596
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(3R)-1,7,9-триметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 096. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 18% до 48% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-(2-фторбензил)-N-(1,7,9-триметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (70 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(3R)-1,7,9-триметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 4,147 мин) (18,9 мг, 31,2%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,724 мин, m/z составляет 412,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,724 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 412,0.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak OJ-3, 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 597
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-(3R)-1,7,9-триметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 096. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 18% до 48% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-(2,6-дифторбензил)-N-(1,7,9-триметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (70 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-(3R)-1,7,9-триметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 3,054 мин) (25,1 мг, 41,4%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,544 мин; m/z составляет 430,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,544 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 430,1.
Условия СКЖХ Колонка: Chiralpak OJ-3, 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C
Пример 598
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-(3R)-1,7,9-триметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 096. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 18% до 48% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-(2,5-дифторбензил)-N-(1,7,9-триметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (70 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-(3R)-1,7,9-триметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 3,240 мин) (21,7 мг, 36%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,540 мин; m/z составляет 430,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,540 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 430,0.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralpak OJ-3, 150х4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 599
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(3R)-1-метил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 043. Полученное рацемическое соединение разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(3R)-1-метил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания составляет 3,432 мин) (17,3 мг, 34%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,693 мин, m/z составляет 384,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,693 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 384,2.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel OJ-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 600
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-[(3R)-1-метил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 096. Полученное рацемическое соединение разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-[(3R)-1-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 4,941 мин) (49,1 мг, 49%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,681 мин, m/z составляет 402,1 (M + H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,681 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 402,1.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralpak AD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 601
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(7R)-9-метил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 043. Полученное рацемическое соединение разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(7R)-9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-3H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 4,621 мин) (19 мг, 47,5%): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 1,293 мин, m/z составляет 384,2 [M + H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,293 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 384,2.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel OJ-3, 250×30 мм (внутренний диаметр), 10 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 25% до 25%. Скорость потока: 60 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 602
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-[(7R)-9-метил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 096. Полученное рацемическое соединение разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-[(7R)-9-метил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 4,289 мин) (19 мг 47,5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Гц, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.51 - 3.50 (m, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,293 мин, m/z составляет 402,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,293 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 402,1.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel OJ-3, 250×30 мм (внутренний диаметр), 10 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 25% до 25%. Скорость потока: 60 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 603
1-[(2-цианофенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 059. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 14-44%/HCl в воде) с получением 1-[(2-цианофенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (12 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 6.39 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,732 мин, m/z составляет 391,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,732 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 391,1.
Пример 604
1-(орто-толуилметил)-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 062. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-(орто-толуилметил)-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (38 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.45 - 4.49 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,69 мин, m/z составляет 420,2 (M + H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,69 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,2.
Пример 605
1-изопропил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 142. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 32% до 62%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-изопропил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (14,7 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 5.16 - 5.13 (m, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 1H), 4.58 (t, J = 10.4 Гц, 1H), 1.60 (d, J = 6.4 Гц, 6H). ЖХ-МС RT составляет 0,787 мин, m/z составляет 403,0 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,787 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 403,0.
Пример 606
1-изопропил-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 142. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 32% до 62%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-изопропил-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (19,4 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 5.47 - 5.42 (m, 1H), 5.12 - 5.09 (m, 1H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.51 (t, J = 10.4 Гц, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.4 Гц, 6H). ЖХ-МС RT составляет 0,787 мин, m/z составляет 399,0 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,787 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 399,0.
Пример 607
1-изопропил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 142. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 35% до 65%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-изопропил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (34,7 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.35 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Гц, 6H). ЖХ-МС RT составляет 0,770 мин, m/z составляет 401,0 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,770 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 401,0.
Пример 608
Wх способ 096
1-бензил-N-(3R)-1,7,9-триметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 7-бром-1,9-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он
К раствору 1,9-диметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (500 мг, 2,79 ммоль) в хлороформе (20 мл) добавляли 1-бром-2,5-пирролидиндион (596 мг, 3,35 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 7-бром-1,9-диметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (720 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 1,7,9-триметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-он
Смесь 7-бром-1,9-диметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (600 мг, 2,32 ммоль), триметилбороксина (584 мг, 4,65 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (170 мг, 0,23 ммоль) и карбоната цезия (1,51 г, 4,65 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (10 мл) и воды (2 мл) нагревали при 95°C в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 5% до 35% ацетонитрила, 0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1,7,9-триметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (220 мг, 49%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 3-йод-1,7,9-триметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-он
К раствору 1,7,9-триметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a] [1,3]диазепин-2-она (220 мг, 1,14 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли N1,N1,N3,N3-тетраметилпропан-1,3-диамин (1,06 г, 9,11 ммоль) и йодтриметилсилан (1,82 г, 9,11 ммоль) при -15°C. Реакционную смесь перемешивали при -15°C в течение 2 ч и добавляли йод (867 мг, 3,42 ммоль). Смесь перемешивали при -15°C еще в течение 2 ч и гасили добавлением насыщенного водного раствора сульфита натрия (20 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением 3-йод-1,7,9-триметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (350 мг, 96%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 3-азидо-1,9-диметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-он
Смесь 3-йод-1,9-диметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (350 мг, 1,15 ммоль) и азида натрия (500 мг, 7,69 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 3 ч, а затем разбавляли водой (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-азидо-1,9-диметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (250 мг, 99%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 3-амино-1,7,9-триметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-он
Смесь 3-азидо-1,7,9-триметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-8-она (250 мг, 1,07 ммоль) и Pd/C (10%, 114 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (30 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-амино-1,7,9-триметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (200 мг, 90%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5:
1-бензил-N-(3R)-1,7,9-триметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 3-амино-1,7,9-триметил-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-2-она (30 мг, 0.14 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (27 мг, 0,14 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (19 мг, 0,14 ммоль) и 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (29 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 18% до 48% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-бензил-N-(3R)-1,7,9-триметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (40 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое соединение разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-(3R)-1,7,9-триметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 4,482 мин) (12,1 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,332 мин, m/z составляет 394,2 (M + H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,332 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 394,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak OJ-3, 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 609
Wх способ 140
1-(2,6-дифторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Стадия 1: (Z)-2,4,6-трихлор-5-((2-(2,6-дифторфенил)гидразоно)метил)пиримидин
К раствору 2,4,6-трихлорпиримидин-5-карбальдегида (1,0 г, 4,73 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) добавляли (2,6-дифторфенил)гидразин (682 мг, 4,73 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 1,5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением (Z)-2,4,6-трихлор-5-((2-(2,6-дифторфенил)гидразоно)метил)пиримидина (1,2 г, 75%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 4,6-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин
Раствор 2,6-дифтор-N-[(Z)-(2,4,6-трихлорпиримидин-5-ил)метиленамино]анилина (600 мг, 1,78 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) нагревали при 150°C в течение 1,5 ч в условиях микроволнового облучения. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4,6-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (500 мг, 93%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 6-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин
Смесь 4,6-дихлор-(2,6-дифторфенил)пиразоло[3,4-d]пиримидина (500 мг, 1,66 ммоль), цинка (326 мг, 4,98 ммоль) в воде (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) нагревали при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 × 10 мл), раствором хлорида натрия (1 × 10 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлор-1-(2,6-дифторфенил)пиразоло[3,4-d]пиримидина (350 мг, 79%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 1-(2,6-дифторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрил
К раствору 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (63 мг, 0,56 ммоль) и цианида натрия (110 мг, 2,25 ммоль) в диметилсульфоксиде (8 мл) добавляли 6-хлор-1-(2,6-дифторфенил)пиразоло[3,4-d]пиримидин (300 мг, 1,13 ммоль) в воде (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-(2,6-дифторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрила (100 мг, 35%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: метил-1-(2,6-дихлорфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат
К раствору 1-(2,6-дифторфенил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрила (100 мг, 0,39 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в метаноле, 5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-1-(2,6-дифторфенил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (50 мг, 44%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6: 1-(2,6-дифторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновая кислота
Смесь метил-1-(2,6-дифторфенил)пиразоло[3,4-d] пиримидин-6-карбоксилата (40 мг, 0,14 ммоль) и гидроксида лития (23 мг, 0,55 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (2 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении, и водный раствор доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. раствора HCl. Смесь экстрагировали дихлорметаном (2 × 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 1-(2,6-дифторфенил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (30 мг, 78%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6: 1-(2,6-дифторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Смесь (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (21 мг, 0,11 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (35 мг, 0,26 ммоль), 1-(2,6-дифторфенил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (30 мг, 0,11 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (50 мг, 0,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 30% до 60% ацетонитрил/0,05% HCl в воде) с получением 1-(2,6-дифторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (25 мг, 48%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.58 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.73 - 4.71 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,934 мин, m/z составляет 453,3 (M + H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,934 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 453,3.
Пример 610
Wх способ 103
(S)-N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Стадия 1: 1-амино-5-фенил-пирролидин-2-он
К раствору трет-бутил-N-(2-оксо-5-фенил-пирролидин-1-ил)карбамата (350 мг, 1,3 ммоль) в этилацетате (3 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в этилацетате, 3,0 мл, 12,0 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3 × 20 мл), раствором хлорида натрия (2 × 20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 1-амино-5-фенил-пирролидин-2-она (190 мг, 85%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.6 Гц, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.95 (br. s., 2H), 2.63 - 2.45 (m, 3H), 1.91 - 1.88 (m, 1H).
Стадия 2: этил-(2Z)-2-амино-2-(2-оксо-5-фенил-пирролидин-1-ил)имино-ацетат
К перемешанному раствору 1-амино-5-фенил-пирролидин-2-она (270 мг, 1,53 ммоль) в этаноле (8,0 мл) добавляли этиламино(тиоксо)ацетат (224 мг, 1,69 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 4 ч и охлаждали до комнатной температуры. Раствор разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали водой (2 × 5 мл), раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного этил-(2Z)-2-амино-2-(2-оксо-5-фенил-пирролидин-1-ил)имино-ацетата (400 мг, 95%) в виде желтого масла. ЖХ-МС RT составляет 0,581 мин, m/z составляет 275,9 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,581 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 275,9.
Стадия 3:
(S)-этил-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилат и
(R)-этил-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилат и
Раствор этил-(2Z)-2-амино-2-(2-оксо-5-фенил-пирролидин-1-ил)имино-ацетата (400 мг, 1,45 ммоль) в POCl3 (2 мл) перемешивали при 120°C в течение 1 ч. После охлаждения смесь гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (15 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (15 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-70% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата (310 мг, 81% выход) в виде желтого масла. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
(S)-этил-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата (пик 1, время удерживания составляет 4,063 мин) (130 мг, 42%) в виде желтого масла. ЖХ-МС RT составляет 0,629 мин, m/z составляет 257,8 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,629 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 257,8.
(R)-этил-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата (пик 1, время удерживания составляет 5,844 мин) (135 мг, 43%) в виде желтого масла. ЖХ-МС RT составляет 0,631 мин, m/z составляет 257,8 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,631 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 257,8.
Условия СКЖХ: колонка: Lux Cellulose-2 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: MeOH (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Стадия 4:
(S)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновая кислота
К раствору этил-(5S)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата (130 мг, 0,51 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (2 мл)/метанола (2 мл)/воды (1 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (127,2 мг, 3,03 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и разбавляли водой (10 мл). Раствор доводили до pH равного 4-5 добавлением 1 н. HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной (S)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновой кислоты (105 мг, 90%) в виде светло-желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5:
(S)-N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Смесь (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (30 мг, 0,15 ммоль), (S)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновой кислоты (35 мг, 0,15 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (44 мг, 0,23 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (31 мг, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 26% до 56% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (S)-N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (48,3 мг, 76%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.21 - 7.20 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.55 - 5.52 (m, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 3.04 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.24 - 2.20 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,752 мин, m/z составляет 406,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,752 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,1.
Пример 611
(5S)-5-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wxспособа 103. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 35% до 65% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (5S)-5-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (21,9 мг, 34%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.50 - 4.47 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,800 мин, m/z составляет 426,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,800 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 426,0.
Пример 612
(5S)-5-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-дигидро-1-бензазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 103. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 40% до 70% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (5S)-5-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-дигидро-1-бензазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (36,7 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.20 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 5.55 - 5.52 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 3.24 - 2.95 (m, 4H), 2.82 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,798 мин, m/z составляет 424,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,798 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,1.
Пример 613
(5S)-5-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 103. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 38% до 68% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (5S)-5-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (22,5 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.40 - 7.30 (m, 6H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 5.54 (t, J = 6.8 Гц, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,823 мин, m/z составляет 404,1 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,823 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 404,1.
Пример 614
(5S)-5-фенил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 103. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 22% до 52% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (5S)-5-фенил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (27,6 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.55 (t, J = 6.8 Гц, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.26 - 4.25 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,753 мин, m/z составляет 392,0 [M + H]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,753 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 392,0.
Пример 615
(5R)-5-фенил-N-[(6S)-2,4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 108. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 23% до 53% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (5R)-5-фенил-N-[(6S)-2,4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (16 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.41 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,759 мин, m/z составляет 406,1 (M + H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,759 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,1.
Пример 616
Wх способ 155
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d] пиримидин-7,1'-циклобутан]-2-карбоксамид
Стадия 1: 2'-хлор-5'H-спиро[циклобутан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-5'-он
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (26,7 г, 189,2 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 76,0 мл, 189,2 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и добавляли 2-хлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (10,0 г, 63,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C еще в течение 2 ч и добавляли циклобутанон (13,2 г, 189,2 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 5% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2'-хлор-5'H-спиро[циклобутан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-5'-она (4,2 г, 32%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H).
Стадия 2: 2'-хлор-5'H-спиро[циклобутан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-5'-ол
К раствору 2'-хлорспиро[циклобутан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-5'-она (1,0 г, 4,75 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли диизобутилалюмогидрид (14,2 мл, 14,2 ммоль, 1,0Мраствор в толуоле) при -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали при -70°C в течение 0,5 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (20 мл). Смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия с получением неочищенного 2'-хлор-5'H-спиро[циклобутан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-5'-ола (850 мг, 84%) в виде желтого масла. ЖХМС RT составляет 1,58 мин, m/z составляет 213,1 [M+H]+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,58 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 213,1.
Стадия 3: 2'-хлор-5'H-спиро[циклобутан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]
К раствору 2'-хлор-5'H-спиро[циклобутан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-5'-ола (850 мг, 4,0 моль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4,6 г, 40,0 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C и добавляли триэтилсилан (4,6 г, 39,98 ммоль). После добавления смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C и гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 35% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2'-хлор-5'H-спиро[циклобутан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин] (200 мг, 32%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 4H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,94 мин, m/z составляет 197,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,94 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 197,1.
Стадия 4: 5'H-спиро[циклобутан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбонитрил
К раствору 2'-хлор-5'H-спиро[циклобутан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин] (200 мг, 1,02 ммоль) в смеси диметилсульфоксида (2 мл) и воды (1 мл) добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (143 мг, 1,27 ммоль) и цианид натрия (150 мг, 3,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и разбавляли водой (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (15 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 5'H-спиро[циклобутан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбонитрила (200 мг, 94%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: метил-5'H-спиро[циклобутан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбоксилат
К раствору 5'H-спиро[циклобутан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбонитрила (200 мг, 1,07 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в метаноле, 5 мл). Смесь нагревали при 70°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-5'H-спиро[циклобутан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбоксилата (225 мг, 98%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6: 5'H-спиро[циклобутан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбоновая кислота
Смесь метил-5'H-спиро[циклобутан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбоксилата (220 мг, 1 ммоль) и гидрата гидроксида лития (419 мг, 10 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении, и водный слой доводили до pH равного 2-3 добавлением 1 н. раствора HCl. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 5'H-спиро[циклобутан-1,7'-фуро[3,4-d]пиримидин]-2'-карбоновой кислоты (150 мг, 73%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,40 мин, m/z составляет 207,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 0,40 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 207,1.
Стадия 7: N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d] пиримидин-7,1'-циклобутан]-2-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (30 мг, 0,16 ммоль), спиро[5H-фуро[3,4-d]пиридин-7,1'-циклобутан]-2-карбоновой кислоты (35 мг, 0,17 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (45 мг, 0,23 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (32 мг, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 25% до 55%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклобутан]-2-карбоксамида (25,1 мг, 41,9%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 4H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,65 мин, m/z составляет 381,1 [M + H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,65 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 381,1.
Пример 617
N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклобутан]-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wxспособа 155. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 25% до 55%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклобутан]-2-карбоксамида (22 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 6.99 - 6.80 (m, 2H), 5.22 - 5.06 (m, 3H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 4H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 1.92 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,62 мин, m/z составляет 403,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,62 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 403,1.
Пример 618
N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d] пиримидин-7,1'-циклобутан]-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 155. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 22% до 52%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклобутан]-2-карбоксамида (17 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 4H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,60 мин, m/z составляет 401,1 [M + H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,60 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 401,1.
Примеры 619 и 620
(7S)-7-метил-7-пропил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид и
(7R)-7-метил-7-пропил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа N. Полученное рацемическое соединение разделяли хиральной СКЖХ с получением:
(7S)-7-метил-7-пропил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида (пик 1, время удерживания 2,196 мин) (11,7 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ8.83 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.17-5.07 (m, 3H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 4H), 1.07 - 1.01 (m, 1H), 0.90 - 0.86 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 0,815 мин, m/z составляет 419,0 (M + H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,815 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 419,0.
(7R)-7-метил-7-пропил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида (пик 2, время удерживания 2,316 мин) (8,7 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.17 - 5.07 (m, 3H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 4H), 1.07 - 1.01 (m, 1H), 0.89 - 0.86 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 0,997 мин, m/z составляет 419,3 (M + H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,997 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 419,3.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel OJ-3, 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 621
(5R)-5-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 108. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 30% до 60% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (5R)-5-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (18 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.67 - 4.65 (m, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 3.14 - 3.13 (m, 1H), 3.08 - 3.06 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,796 мин, m/z составляет 426,0 (M + H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,796 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 426,0.
Пример 622
(5R)-5-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 108. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 26% до 56% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (5R)-5-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (29 мг, 44%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.21 (m, 2H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 3.12 - 3.10 (m, 1H), 3.07 - 3.05 (m, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,797 мин, m/z составляет 424,0 (M + H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,797 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,0.
Пример 623
Wх способ 108
(5R)-5-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Стадия 1: (5R)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновая кислота
К раствору этил-(5R)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата (130 мг, 0,51 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (2 мл)/метанола (2 мл)/воды (1 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (127,2 мг, 3,03 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и разбавляли водой (10 мл). Раствор доводили до pH равного 4-5 добавлением 1 н. HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной (5S)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновой кислоты (110 мг, 95%) в виде светло-желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2:
(5R)-5-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (30 мг, 0,16 ммоль), (5R)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновой кислоты (30 мг, 0,16 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (30 мг, 0,15 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (21 мг, 0,16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 35% до 65% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (5R)-5-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (29 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.41 - 7.21 (m, 9H), 5.54 (t, J = 6.8 Гц, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,801 мин, m/z составляет 404,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,801 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 404,1.
Пример 624
(5R)-5-фенил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 108. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 28% до 58% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (5R)-5-фенил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (17,4 мг, 34%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.55 (t, J = 6.8 Гц, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.26 - 4.25 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.88 -2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,727 мин, m/z составляет 392,0 (M + H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,727 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 392,0.
Примеры 625 и 626
Wх способ 113
(7S)-7-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид и (7R)-7-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Стадия 1: 1-амино-3-фенилпирролидин-2-он
К раствору трет-бутил-N-(2-оксо-3-фенил-пирролидин-1-ил)карбамата (1,4 г, 5,1 ммоль) в этилацетате (20 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в этилацетате, 12,0 мл, 48,0 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь медленно гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (30 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 1-амино-3-фенил-пирролидин-2-она (590 мг, 66%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: этил-2-имино-2-((2-оксо-3-фенилпирролидин-1-ил)амино)ацетат
К раствору 1-амино-3-фенил-пирролидин-2-она (590 мг, 3,35 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли этил-2-этокси-2-имино-ацетат (1458 мг, 10,14 ммоль). Смесь перемешивали при 40°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного этил-(2Z)-2-амино-2-(2-оксо-3-фенил-пирролидин-1-ил)имино-ацетата (1370 мг, 100%), используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3:
этил-7-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилат
Раствор этил-(2Z)-2-амино-2-(2-оксо-3-фенил-пирролидин-1-ил)имино-ацетата (1370 мг, 4,98 ммоль) в оксихлориде фосфора (5 мл) перемешивали при 120°C в течение 1 ч. После охлаждения смесь медленно гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-7-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата (390 мг, 31%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.40 - 7.14 (m, 5H), 4.45 (q, J = 8.0 Гц, 4H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 1,95 мин, m/z составляет 258,1 [M + H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,95 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 258,1.
Стадия 4: 7-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновая кислота
Смесь этил-(7S)-7-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4] триазол-2-карбоксилата (340 мг, 1,32 ммоль) и гидрата гидроксида лития (555 мг, 13,22 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении, и водный остаток доводили до pH равного 2 добавлением 20% раствора HCl. Смесь экстрагировали дихлорметаном (5 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 7-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновой кислоты (260 мг, 85%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: (7S)-7-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид и (7R)-7-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Смесь 7-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновой кислоты (33 мг, 0.14 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (33 мг, 0,17 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (29 мг, 0,21 ммоль) и (3S)-3-амино-6,8-дифтор-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-4-она (28 мг, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 22% до 52% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (40 мг, 72%) в виде белого твердого вещества.
Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением: (7S)-7-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (пик 1, время удерживания 6,694 мин) (20 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 3H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 685 (m, 1H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.56 - 4.37 (m, 3H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.26 - 3.25 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 2,22 мин, m/z составляет 426,1 [M + H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 2,22 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 426,1.
(7R)-7-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (пик 2, время удерживания 7,313 мин) (19 мг, 48%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.58 - 4.56 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 3H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 2,23 мин, m/z составляет 426,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 2,23 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 426,2.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel AD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% этилацетат), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Примеры 627 и 628
(7S)-7-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид и (7R)-7-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 113. Рацемическое вещество (70 мг) разделяли хиральной СКЖХ с получением:
(7S)-7-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (пик 1, время удерживания 6,794 мин) (34,1 мг, 48,2%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.21 - 2.19 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,730 мин, m/z составляет 424,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,730 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,1.
(7R)-7-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (пик 2, время удерживания 7,082 мин) (32,5 мг, 46%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.25 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.22 - 2.19 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,730 мин, m/z составляет 424,1 [M+H]+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,730 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,1.
Условия СКЖХ: колонка Chiralpak AD-3 (250 мм*30 мм, 5 мкм), 3 мкм, подвижная фаза: A: CO2 B: EtOH (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 629
Wх способ 125
(8R)-8-(2-фторфенил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
Стадия 1: (3-бром-1-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)(2-фторфенил)метанол
К раствору 3,5-дибром-1-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазола (2,0 г, 5,6 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 2,6 мл, 6,5 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, а затем добавляли раствор 2-фторбензальдегида (1,4 г, 11,27 ммоль) в ТГФ (2 мл). После добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, а затем гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл). Полученную в результате смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением [5-бром-2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-(2-фторфенил)метанола (1,0 г, 44%) в виде светло-желтого масла. ЖХМС RT составляет 0,64 мин, m/z составляет 401,7 [M + H]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,64 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 401,7.
Стадия 2:
2-бром-8-(2-фторфенил)-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин
Смесь [5-бром-2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-(2-фторфенил)метанола (1000 мг, 2,5 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (546 мг, 3,17 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-бром-8-(2-фторфенил)-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазина (300 мг, 40,3%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3:
метил-8-(2-фторфенил)-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксилат
Смесь 2-бром-8-(2-фторфенил)-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазина (200 мг, 0,94 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (13 мг, 0,02 ммоль) и триэтиламина (1,31 мл, 9,73 ммоль) в метаноле (10 мл) нагревали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере CO (25 psi (275,7903 кПа)) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 100% дихлорметан) с получением метил-8-(2-фторфенил)-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксилата (200 мг, 74%) в виде бесцветного масла. ЖХМС RT составляет 0,59 мин, m/z составляет 277,8 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,59 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 277,8.
Стадия 4:
8-(2-фторфенил)-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоновая кислота
Смесь метил-8-(2-фторфенил)-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксилата (200 г, 0,72 ммоль) и гидроксида калия (80 мг, 1,44 ммоль) в смеси этанола (20 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, и водный остаток доводили до pH равного 3 добавлением 2 н. раствора HCl. Раствор экстрагировали этилацетатом (2 × 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 8-(2-фторфенил)-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоновой кислоты (180 мг, 94%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: (8R)-8-(2-фторфенил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (50 мг, 0,26 ммоль), 8-(2-фторфенил)-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоновой кислоты (102 мг, 0,39 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (49 мг, 0,26 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (7 мг, 0,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 36% до 66% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 8-(2-фторфенил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (60 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
(8R)-8-(2-фторфенил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (пик 2, время удерживания 1,825 мин) (33 мг, 54,3%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.43 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 4H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.29 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,80 мин, m/z составляет 438,1 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,80 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 438,1.
СКЖХ: Колонка: Chiralcel AD-3 50х4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 5% в течение 0,2 мин, затем от 5% до 40% B в течение 1,4 мин и выдерживание при 40% в течение 1,05 мин, затем 5% B в течение 0,35 мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 630
(8S)-8-(2-фторфенил)-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 125. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 35% до 75% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-(S)-7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-8-(2-фторфенил)-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазол[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (60 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество (30 мг) разделяли хиральной СКЖХ с получением: (8S)-8-(2-фторфенил)-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (пик 2, время удерживания 1,588 мин) (30 мг, 49,5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 4.57 - 4.33 (m, 4H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.72 - 2.75 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,79 мин, m/z составляет 458,1 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,79 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 458,1.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel AD-3 50×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 5% в течение 0,2 мин, затем от 5% до 40% B в течение 1,4 мин и выдерживание при 40% в течение 1,05 мин, затем 5% B в течение 0,35 мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 631
Wх способ 138
1-(2-пиридил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Стадия 1: N-[(Z)-(2,4,6-трихлорпиримидин-5-ил)метиленамино]пиридин-2-амин
К раствору 2,4,6-трихлор-5-пиримидинкарбоксальдегида (1,0 г, 4,73 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 2-гидразинопиридин (530 мг, 4,86 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч и добавляли воду (20 мл), насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением N-[(Z)-(2,4,6-трихлорпиримидин-5-ил)метиленамино]пиридин-2-амина (900 мг, 63%) в виде коричневого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 4,6-дихлор-1-(2-пиридил)пиразоло[3,4-d]пиримидин
Раствор N-[(Z)-(2,4,6-трихлорпиримидин-5-ил)метиленамино]пиридин-2-амина (820 мг, 2,71 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при 110°C в течение 6 ч в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 40% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4,6-дихлор-1-(2-пиридил)пиразоло[3,4-d]пиримидина (550 мг, 76%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 6-хлор-1-(2-пиридил)пиразоло[3,4-d]пиримидин
К смеси 4,6-дихлор-1-(2-пиридил)пиразоло[3,4-d]пиримидина (550 мг, 2,07 ммоль) и цинка (418 мг, 6,39 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли гидроксид аммония (20 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч и доводили до pH равного 9 добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (петролейный эфир: этилацетат составляет 1:1, Rf составляет 0,2) с получением 6-хлор-1-(2-пиридил)пиразоло[3,4-d]пиримидина (270 мг, 56%) в виде светло-желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: метил-1-(2-пиридил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат
Смесь 6-хлор-1-(2-пиридил)пиразоло[3,4-d]пиримидина (180 мг, 0,78 ммоль), триэтиламина (0,88 мл, 6,32 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (57 мг, 0,08 ммоль) в метаноле (20 мл) нагревали при 70°C в атмосфере CO (35 psi (241,3165 кПа)) в течение 20 ч и фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ТСХ (этилацетат, Rf составляет 0,2) с получением метил-1-(2-пиридил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (120 мг, 61%) в виде коричневого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6: 1-(2-пиридил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
К раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (23 мг, 0,12 ммоль), метил-1-(2-пиридил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (30 мг, 0,12 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли триметилалюминий (0,2 мл, 0,40 моль) в толуоле (10 мл). Смесь нагревали при 110°C в течение 12 ч, а затем гасили добавлением метанола (5 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ТСХ (дихлорметан: метанол составляет 10:1, Rf составляет 0,5) с получением 1-(2-пиридил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (5 мг, 9,8%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.53 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.0 Гц, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.45 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 0,757 мин, m/z составляет 416,0 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,757 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,0.
Примеры 632 и 633
1-(2-пиридил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид и 1-(2-пиридил)-N-[(6R)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
Обмен сложноэфирной и амидной групп проводили аналогичным образом, как для Wх способа 138. Рацемическое соединение разделяли хиральной СКЖХ с получением произвольно заданных энантиомеров:
1-(2-пиридил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (пик 1, время удерживания 1,70 мин) (14,5 мг, 47%) в виде светло-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.53 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.0 Гц, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 0,712 мин, m/z составляет 418,0 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,712 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 418,0.
1-(2-пиридил)-N-[(6R)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (пик 2, время удерживания 2,07 мин) (5,0 мг, 16%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.52 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 8.14 (t, J = 7.2 Гц, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.27 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 0,709 мин, m/z составляет 418,0 (M+H)+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,709 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 418,0.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralpak AD-3 50×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: выдерживание 5% в течение 0,2 мин, затем от 5% до 40% B в течение 1,4 мин и выдерживание при 40% в течение 1,05 мин, затем 5% B в течение 0,35 мин. Скорость потока: 4 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 634
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,4'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 129. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 22% до 52% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,4'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамида (15 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 5.03 - 4.98 (m, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,58 мин, m/z составляет 398,3 [M + H]+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,58 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,3.
Пример 635
Wх способ 131
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,4'-тетрагидропиран]-2-карбоксамид
Стадия 1: этил-4-аллилтетрагидропиран-4-карбоксилат
К раствору этил-тетрагидропиран-4-карбоксилата (10,0 г, 63,22 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли диизопропилазанид лития (2 н. в тетрагидрофуране, 32,91 мл, 65,81 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, а затем добавляли аллилбромид (9,2 г, 75,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (20 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного этил-4-аллилтетрагидропиран-4-карбоксилата (9,0 г, 72%) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: этил-4-(2-оксоэтил)тетрагидропиран-4-карбоксилат
Смесь этил-4-аллилтетрагидропиран-4-карбоксилата (9,0 г, 45,39 ммоль), тетроксида осмия (500 мг, 1,97 ммоль) и периодата калия (14,5 г, 68,09 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (100 мл) и воды (100 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь гасили добавлением воды (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-4-(2-оксоэтил)тетрагидропиран-4-карбоксилата (4,0 г, 44%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: трет-бутил-N-(1-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)карбамат
К раствору этил-4-(2-оксоэтил)тетрагидропиран-4-карбоксилата (4,0 г, 19,98 ммоль) в смеси уксусной кислоты (20 мл) и тетрагидрофурана (40 мл) добавляли трет-бутилгидразинкарбоксилат (3,17 г, 23,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч и добавляли цианоборгидрид натрия (3,77 г, 59,93 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 6 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 17% до 47% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением трет-бутил-N-(1-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)карбамата (1,0 г, 18%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 2-амино-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-она гидрохлорид
К раствору трет-бутил-N-(1-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)карбамата (200 мг, 0,74 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в этилацетате, 10,0 мл, 40,0 ммоль). Смесь перемешивали при 35°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-амино-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (120 мг, 95%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5:
(Z)-этил-2-амино-2-((2-оксо-8-окса-1-азаспиро[4.5]декан-1-ил)имино)ацетат
К раствору 2-амино-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-она гидрохлорида (100 мг, 0,59 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли этил-2-этокси-2-имино-ацетат (256 мг, 1,76 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (Z)-этил-2-амино-2-((2-оксо-8-окса-1-азаспиро[4.5]декан-1-ил)имино)ацетата (130 мг, 82%) в виде желтого масла. ЖХМС RT составляет 1,43 мин, m/z составляет 270,1 [M+H]+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,43 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 270,1.
Стадия 6:
этил-2,3,5,5',6,6'-гексагидроспиро[пиран-4,7'-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол]-2'-карбоксилат
Смесь (Z)-этил-2-амино-2-((2-оксо-8-окса-1-азаспиро[4.5]декан-1-ил)имино)ацетата (180 мг, 0,67 ммоль) и оксихлорида фосфора (5 мл, 53,28 ммоль) в этилацетате (10 мг) нагревали при 120°C в течение 1 ч и охлаждали. Смесь медленно гасили добавлением воды (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали 20% раствором бикарбоната натрия (20 мл), раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 60% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-2,3,5,5',6,6'-гексагидроспиро[пиран-4,7'-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол]-2'-карбоксилата (85 мг, 51%) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 7:
2,3,5,5',6,6'-гексагидроспиро[пиран-4,7'-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол]-2'-карбоновая кислота
Смесь этил-спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол]-7,4'-тетрагидропиран]-2-карбоксилата (80 мг, 0,32 ммоль) и гидроксида лития (153 мг, 6,37 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 ч. после выпаривания органического растворителя смесь доводили до pH равного 6 добавлением 1 н. HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол]-7,4'-тетрагидропиран]-2-карбоновой кислоты (60 мг, 84%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 8: N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,4'-тетрагидропиран]-2-карбоксамид
Пример 639
Wx способ 134
4-фенил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Стадия 1: 3-бром-N-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин
К раствору анилина (329 мг, 3,54 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1 н. в тетрагидрофуране, 12,86 мл, 12,86 ммоль), а затем 3,5-дибром-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол (500 мг, 1,61 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2 × 20 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-бром-N-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амина (500 мг, 96%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 3-бром-N-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-N-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин
К раствору йодида натрия (232 мг, 1,55 ммоль) и 3-бром-N-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амина (500 мг, 1,55 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 62 мг, 1,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 0,5 часа, затем добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2H-пиран (408 мг, 1,95 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 50°C еще в течение 15 ч, а затем разбавляли ледяной водой (5 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-бром-N-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этил)-1H-1,2,4-триазол-5-амина (500 мг, 72%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 2-((3-бром-1H-1,2,4-триазол-5-ил)(фенил)амино)этанол
Смесь 3-бром-N-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этил)-1H-1,2,4-триазол-5-амина (500 мг, 1,11 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (126 мг, 1,11 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при 15°C в течение 15 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-(N-(3-бром-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2,6-дифтор-анилино)этанола (200 мг, 64%) в виде коричневого масла. ЖХМС RT составляет 1,315 мин, m/z составляет 283,2 [M + H]+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3,0 мин) время удерживания 1,315 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 283,2.
Стадия 4: 3-бром-N-(2-бромэтил)-N-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-амин
Смесь 2-(N-(3-бром-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2,6-дифтор-анилино)этанола (100 мг, 0,35 ммоль) и фосфорилтрибромида (101 мг, 0,35 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали при 50°C в течение 15 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-бром-N-(2-бромэтил)-N-(2,6-дифторфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-амина (100 мг, 82%) в виде коричневого масла. ЖХМС RT составляет 0,719 мин, m/z составляет 346,8 [M + H]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,719 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 346,8.
Стадия 5: 2-бром-4-фенил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазол
Смесь 3-бром-N-(2-бромэтил)-N-(2,6-дифторфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-амина (90 мг, 0,26 ммоль) и карбоната калия (35 мг, 0,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 15 ч, а затем разбавляли ледяной водой (3 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 0-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-бром-4-фенил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазола (50 мг, 73%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6: метил-4-фенил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилат
Смесь 2-бром-4-фенил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазола (50 мг, 0,19 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (13 мг, 0,02 ммоль) и триэтиламина (191 мг, 1,88 ммоль) в метаноле (40 мл) нагревали при 70°C в течение 12 ч в атмосфере CO (40 psi (275,7903 кПа)) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-4-фенил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата (45 мг, 98%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,535 мин, m/z составляет 245,3 [M+H]+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3,0 мин) время удерживания 1,535 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 245,3.
Стадия 7: 4-фенил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновая кислота
Смесь метил-4-фенил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата (40 мг, 0,16 ммоль) и гидроксида лития (20 мг, 0,82 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и воды (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 15 ч. Реакционную смесь доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. HCl и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 4-фенил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновой кислоты (40 мг, 93%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,309 мин, m/z составляет 230,9 [M + H]+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3,0 мин) время удерживания 1,309 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 230,9.
Стадия 8: 4-фенил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Смесь 4-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновой кислоты (40 мг, 0.17 ммоль), (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (33 мг, 0,17 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (56 мг, 0,42 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (80 мг, 0,42 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 35% до 65% ацетонитрила/0,05% HCl в воде) с получением 4-фенил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (3,5 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.58 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.48 - 4.41 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,752 мин, m/z составляет 407,1 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,752 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 407,1.
Пример 637
N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d] пиримидин-7,1'-циклопентан]-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 164. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 38% до 68%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан]-2-карбоксамида (30,3 мг, 51%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 4H), 1.98 - 1.87 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,714 мин, m/z составляет 414,9 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 1,5 мин) время удерживания 0,714 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 414,9.
Примеры 638 и 639
(8S)-8-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид и (8S)-8-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 121. Рацемическое вещество (30 мг) разделяли хиральной СКЖХ с получением:
(8S)-8-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-4-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,962 мин) (9,4 мг, 31%) в виде светло-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.46 - 7.34 (m, 5H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,955 мин, m/z составляет 440,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,955 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 440,2.
(8R)-8-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-4-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (пик 2, время удерживания 5,392 мин) (8,8 мг, 29%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.46 - 7.34 (m, 5H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,955 мин, m/z составляет 440,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,955 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 440,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Примеры 640 и 641
(8S)-8-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид и
(8R)-8-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 121. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 17% до 47% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-(S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-фенил-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазол[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (40 мг, 42%). Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
(8S)-8-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,810 мин) (7,7 мг, 19%) в виде светло-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.45 - 7.35 (m, 5H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,956 мин, m/z составляет 442,1 [M + H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,956 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,1.
(8R)-8-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (пик 2, время удерживания 5,392 мин) (7,9 мг, 19%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.47 - 7.33 (m, 5H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9.6 Гц, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,961 мин, m/z составляет 442,1 [M + H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,961 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,1.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralpak AD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Примеры 642 и 643
(8S)-8-фенил-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид и
(8R)-8-фенил-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 121. Рацемическое вещество (30 мг) разделяли хиральной СКЖХ с получением:
(8S)-8-фенил-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (пик 1, время удерживания 5,076 мин) (10,9 мг, 36%) в виде светло-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.44 - 7.36 (m, 5H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 5H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 2.33 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,988 мин, m/z составляет 438,2 [M + H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,988 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 438,2.
(8R)-8-фенил-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (пик 2, время удерживания 5,374 мин) (11 мг, 37%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.44-7.36 (m, 5H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 5H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 2.33 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,994 мин, m/z составляет 438,1 [M+H]+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,994 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 438,1.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralpak AD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 644
1-[(3-метил-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 019. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 13-43%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(3-метил-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (8,0 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.23 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет 1,258 мин, m/z составляет 395,1 [M+H] +. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,258 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 395,1.
Пример 645
Wх способ 129
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамид
Стадия 1: метил-3-аллилтетрагидрофуран-3-карбоксилат
К раствору метил-тетрагидрофуран-3-карбоксилата (2,6 г, 19,98 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли бис(триметилсилил)азанид лития (1 н. в тетрагидрофуране, 20,0 мл, 20,0 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, а затем добавляли аллилйодид (5,0 г, 29,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C еще в течение 15 мин, а затем гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-3-аллилтетрагидрофуран-3-карбоксилата (1,9 г, 56%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: метил-3-(2-оксоэтил)тетрагидрофуран-3-карбоксилат
Смесь метил-3-аллилтетрагидрофуран-3-карбоксилата (1,9 г, 11,16 ммоль), тетроксида осмия (100 мг, 0,39 ммоль) и периодата калия (4,77 г, 22,33 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (30 мл) и воды (30 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-3-(2-оксоэтил)тетрагидрофуран-3-карбоксилата (1,0 г, 57%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: трет-бутил-(6-оксо-2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)карбамат
К раствору метил-3-(2-оксоэтил)тетрагидрофуран-4-карбоксилата (1,1 г, 6,39 ммоль) в смеси уксусной кислоты (7,5 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) добавляли трет-бутилгидразинкарбоксилат (1,01 г, 7,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч и добавляли цианоборгидрид натрия (1,2 г, 19,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (17%-47% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением трет-бутил-N-(1-оксо-7-окса-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)карбамата (500 мг, 31%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 7-амино-2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-6-он
К раствору трет-бутил-N-(1-оксо-7-окса-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)карбамата (500 мг, 1,95 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в этилацетате, 5,0 мл, 20,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и доводили до pH равного 10 добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (8 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-7-окса-2-азаспиро[4.4]нонан-1-она (200 мг, 66%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: (Z)-этил-2-амино-2-((6-оксо-2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)имино)ацетат
К раствору 2-амино-7-окса-2-азаспиро[4.4]нонан-1-она (200 мг, 1,28 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли этил-2-этокси-2-имино-ацетат (929 мг, 6,40 ммоль). Смесь перемешивали при 40°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного этил-(2Z)-2-амино-2-[(2-оксо-7-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-1-ил)имино]ацетата (150 мг, 46%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6:
этил-спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксилат
Раствор этил-(2Z)-2-амино-2-[(2-оксо-7-окса-1-азаспиро[4.4]нонан-1-ил)имино]ацетата (150 мг, 0,59 ммоль) в оксихлориде фосфора (5 мл, 56,09 ммоль) нагревали при 120°C в течение 1 ч и охлаждали. Смесь медленно гасили добавлением воды (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали 20% раствором бикарбоната натрия (20 мл), раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 60% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксилата (80 мг, 57%) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 7: спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоновая кислота
Смесь этил-спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксилата (80 мг, 0,34 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (141 мг, 3,37 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (3 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой (10 мл). Раствор доводили до pH равного 5 добавлением 1 н. раствора HCl (5 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоновой кислоты (40 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 8: N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамид
Смесь спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоновой кислоты (20 мг, 0.10 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (25 мг, 0,19 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (40 мг, 0,21 ммоль)и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (18 мг, 0,10 ммоль), и в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 15°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 32-62%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамида (8,6 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J = 6.0 Гц, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.26 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,713 мин, m/z составляет 384,0 (M + H)+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,713 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 384,0.
Пример 646
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 129. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 28% до 58% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамида (5,9 мг, 16%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6.11 (s, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.53 - 4.24 (m, 4H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.94 - 3.92 (m, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,626 мин, m/z составляет 386,0 (M + H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,626 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 386,0.
Пример 647
Wх способ 019
1-[(3-метил-2-пиридил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-[(3-метил-2-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (200 мг, 1,57 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли карбонат калия (435 мг, 3,15 ммоль) и 2-(хлорметил)-3-метилпиридин (223 мг, 1,57 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-[(3-метил-2-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (150 мг, 41%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС RT составляет 0,302 мин, m/z составляет 232,9 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,302 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 232,9.
Стадия 2: 1-[(3-метил-2-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-[(3-метил-2-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (100 мг, 0,43 ммоль) и гидрата гидроксида лития (90 мг, 2,15 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (5 мл, 2:2:1) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Раствор разбавляли водой (10 мл) и доводили до pH равного 4-5 добавлением 1 M раствора HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением 1-[(3-метил-2-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (90 мг, 96%) в виде светло-желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3:
1-[(3-метил-2-пиридил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (25 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (29 мг, 0,21 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (39 мг, 0,21 ммоль) и 1-[(3-метил-2-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (30 мг, 0,14 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 10-40%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-[(3-метил-2-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (7 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.8 Гц, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.30 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 1,135 мин, m/z составляет 381,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,135 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 381,2.
Пример 648
1-[(3-метил-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 019. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 18-48%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(3-метил-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (7,4 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.4 Гц, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 0.94 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.73 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 1,357 мин, m/z составляет 421,2 (M+H)+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,357 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 421,2.
Пример 649
Wх способ 133
4-(2,6-фторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Стадия 1: 3,5-дибром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол
Смесь 3,4-дигидро-2H-пиран (13,19 г, 156,85 ммоль), 4-метилбензолсульфоновой кислоты (1,35 г, 7,84 ммоль) и 3,5-дибром-1H-1,2,4-триазола (10,0 г, 44,08 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) нагревали при 25°C в течение 2 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3,5-дибром-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазола (11 г, 80%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 3-бром-N-(2,6-дифторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин
К раствору 2,6-дифторанилина (1,83 г, 14,15 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1 н. в тетрагидрофуране, 12,86 мл, 12,86 ммоль), а затем 3,5-дибром-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол (2,0 г, 6,43 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (2 × 20 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5-бром-N-(2,6-дифторфенил)-2-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-амина (1,2 г, 52%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 3-бром-N-(2,6-дифторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-N-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин
К раствору 5-бром-N-(2,6-дифторфенил)-2-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-амина (700 мг, 1,95 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 78 мг, 1,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 0,5 ч, затем добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2H-пиран (292 мг, 1,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 15 ч и наливали в ледяную воду (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5-бром-N-(2,6-дифторфенил)-2-тетрагидропиран-2-ил-N-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-амина (800 мг, 84%) в виде желтого масла. ЖХМС RT составляет 0,893 мин, m/z составляет 508,9 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,893 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 508,9.
Стадия 4:
2-((3-бром-1H-1,2,4-триазол-5-ил)(2,6-дифторфенил)амино)этанол
Смесь 5-бром-N-(2,6-дифторфенил)-2-тетрагидропиран-2-ил-N-(тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-амина (300 мг, 0,62 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (70 мг, 0,62 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при 15°C в течение 15 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-(N-(3-бром-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2,6-дифтор-анилино)этанола (160 мг, 81%) в виде коричневого масла без другой очистки. ЖХМС RT составляет 0,551 мин, m/z составляет 318,9 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,551 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 318,9.
Стадия 5: 3-бром-N-(2-бромэтил)-N-(2,6-дифторфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин
Смесь 2-(N-(3-бром-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2,6-дифтор-анилино)этанола (160 мг, 0,50 ммоль) и фосфорилтрибромида (144 мг, 0,50 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали при 50°C в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-бром-N-(2-бромэтил)-N-(2,6-дифторфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-амина (100 мг, 52%) в виде коричневого масла. ЖХМС RT составляет 1,149 мин, m/z составляет 382,9 [M + H]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 1,149 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 382,9.
Стадия 6: 2-бром-4-(2,6-дифторфенил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазол
Смесь 3-бром-N-(2-бромэтил)-N-(2,6-дифторфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-амина (100 мг, 0,26 ммоль) и карбоната калия (36 мг, 0,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-бром-4-(2,6-дифторфенил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазола (65 мг, 83%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,612 мин, m/z составляет 300,1 [M+H]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,612 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 300,1.
Стадия 7:
метил-4-(2,6-дифторфенил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилат
Смесь 2-бром-4-(2,6-фторфенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-b][1,2,4]триазола (60,0 мг, 0,20 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (13 мг, 0,02 ммоль) и триэтиламина (0,27 мл, 1,99 ммоль) в метаноле (40 мл) нагревали при 70°C в течение 12 ч в атмосфере CO (40 psi (275,7903 кПа)) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-4-(2,6-дифторфенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата (30 мг, 53%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,566 мин, m/z составляет 280,8 [M + H]+, ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,566 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 280,8.
Стадия 8: 4-(2,6-дифторфенил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновая кислота
Смесь метил-4-(2,6-дифторфенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата (30 мг, 0,11 ммоль) и гидроксида лития (13 мг, 0,54 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и воды (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 15 ч. Реакционную смесь доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. HCl и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 4-(2,6-дифторфенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновой кислоты (30 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,263 мин, m/z составляет 267,0 [M + H]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,263 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 267,0.
Стадия 9:
4-(2,6-фторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Смесь 4-(2,6-дихлорфенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновой кислоты (25 мг, 0,09 ммоль), (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (17 мг, 0,09 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (40 мг, 0,21 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (28 мг, 0,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 35% до 65% ацетонитрила/0,05% HCl в воде) с получением 4-(2,6-дифторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (6,5 мг, 18% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 3H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,745 мин, m/z составляет 443,0 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,745 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 443,0.
Пример 650
Wх способ 028
1-(2-пиридилметил)-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-(2-пиридилметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
Смесь метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (2,0 г, 15,7 ммоль), карбоната калия (4,35 г, 31,5 ммоль) и 2-(бромметил)пиридина (2,71 г, 15,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-4-(2-пиридилметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (1,6 г, 47%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.52 (br. s., 1H), 7.83 (t, J = 7.3 Гц, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
Стадия 2: 1-(2-пиридилметил)-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-4-(2-пиридилметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (500 мг, 2,29 ммоль) и гидроксида калия (0,26 г, 4,58 ммоль) в смеси этанола (8 мл) и воды (2 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°C. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (5 мл) и доводили до pH равного 6 добавлением 2 н. HCl и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(2-пиридилметил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (0,70 г, 149%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 1-(2-пиридилметил)-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору 1-гидроксибензотриазола (7,5 мг, 0,06 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (79 мг, 0,42 ммоль), (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он (50 мг, 0,28 ммоль) и 1-(2-пиридилметил)-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (56 мг, 0,28 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-(2-пиридилметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (96,6 мг, 89,9%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.4 Гц, 1H), 7.86 (t, J = 7.6 Гц, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,25 мин, m/z составляет 367,2 [M+H]+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,25 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 367,2.
Пример 651
1-(2-пиридилметил)-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 028. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-(2-пиридилметил)-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (64,3 мг, 63%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.4 Гц, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,652 мин, m/z составляет 381,2 [M+H]+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,652 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 381,2.
Пример 652
1-(2-пиридилметил)-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 028. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-(2-пиридилметил)-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (70,3 мг, 75%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.8 Гц, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 0.96 - 0.93 (m, 2H), 0.76 - 0.74 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,747 мин, m/z составляет 407,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,747 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 407,2.
Пример 653
1-[(3-фтор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 025. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 22-52%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(3-фтор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (16 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Гц, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.29 - 4.26 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,05 мин, m/z составляет 385,1 [M + H]+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,05 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 385,1.
Пример 654
Wх способ 025
1-[(3-фтор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (128 мг, 1,01 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (1746 мг, 12,63 ммоль) и 2-(бромметил)-3-фтор-пиридин (240 мг, 1,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-[(3-фтор-2-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (120 мг, 40% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.32 (s, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
Стадия 2: 1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-[3-фтор-2-пиридил)метил-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (120 мг, 0,51 ммоль) и гидроксида лития (114 мг, 4,75 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл) и воды (4 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь доводили до pH равного 6 добавлением 1 н. соляной кислоты. Твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали с получением 1-[(3-фтор-2-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (80 мг, 71%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 1-[(3-фтор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (26 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (27 мг, 0,20 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (38 мг, 0,20 ммоль) и 1-[(3-фтор-2-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (30 мг, 0,14 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 22-52%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(3-фтор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (31 мг, 56%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.8 Гц, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.24 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 1,17 мин, m/z составляет 399,2 [M+H]+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,17 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 399,2.
Пример 655
1-[(3-фтор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 025. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 22-52%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(3-фтор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (38 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.4 Гц, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,35 мин, m/z составляет 425,2 [M+H]+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,35 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 425,2.
Пример 656
1-[(3-хлор-2-пиридил)метил]-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 022. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 22-52%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(3-хлор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (44 мг, 73%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.8 Гц, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.29 (d, J = 1.8 Гц, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m,1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,21 мин, m/z составляет 401,1 [M+H]+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,21 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 401,1.
Пример 657
Wх способ 022
1-[(3-хлор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 3-хлор-2-(хлорметил)пиридин
К перемешанному раствору (3-хлорпиридил)метанола (120 мг, 0,84 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли тионилхлорид (497 мг, 4,18 ммоль) при 25°C. После добавления смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем гасили добавлением воды (10 мл). Раствор доводили до pH равного 11 добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном (2 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-хлор-2-(хлорметил)пиридина (130 мг, 96%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: метил-1-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (102 мг, 0,80 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 3-хлор-2-(хлорметил)пиридин (130 мг, 0,80 ммоль) и карбонат калия (333 мг, 2,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-[(3-хлор-2-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (125 мг, 62%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 1.4, 4.5 Гц, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 1.3, 8.2 Гц, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
Стадия 3: 1-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-[(3-хлор-2-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (125 мг, 0,50 ммоль) и гидроксида лития (104 мг, 4,35 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (2 мл) перемешивали в течение 16 ч при 25°C. Смесь доводили до pH равного 6 добавлением 1 н. HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением неочищенной 1-[(3-хлор-2-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (110 мг, 87%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 1-[(3-хлор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору 1-[(3-хлор-2-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (35 мг, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (29 мг, 0,22 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (42 мг, 0,22 ммоль) и (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он (31 мг, 0,16 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 22-52%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(3-хлор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (45 мг, 72%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.24 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 1,26 мин, m/z составляет 415,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,26 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 415,1.
Пример 658
1-[(3-хлор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 022. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 22-52%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(3-хлор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (37 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m,1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,44 мин, m/z составляет 441,1 [M + H]+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,44 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 441,1.
Пример 659
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(7R)-2,9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 091. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 20% до 50% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением N-(2,9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1-[(2-фторфенил)метил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (35 мг, 52% выход) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(7R)-2,9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 3,433 мин) (15,5 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 1,819 мин; m/z составляет 398,1 (M+H)+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,819 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,1.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralpak AD-3, 150 × 4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: 40% этанола (0,05% ДЭА) в CO2. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C.
Пример 660
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-(7R)-2,9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 091. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 20% до 50% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-(2,9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (35 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2,6-фторфенил)метил]-N-(7R)-2,9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 4,195 мин) (18,7 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. 35oC δ 8.60 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 1,817 мин; m/z составляет 416,2 (M+H)+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,817 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel OJ-3 100 × 4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 661
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-(7R)-2,9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 091. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (от 20% до 50% ацетонитрила/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением 1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-(2,9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (50 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. Рацемическую смесь разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-(7R)-2,9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 4,786 мин) (21,5 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 1,852 мин, m/z составляет 416,1 [M + H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,852 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,1.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel OD-3 100 × 4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 662
Wх способ 082
1-бензил-N-(6S)-4-метил-2-(3-морфолинопропил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-(6R)-4-метил-2-(3-морфолинопропил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: N-(5-бром-1H-пиразол-3-ил)формамид
Раствор соединения 5-бром-1H-пиразол-3-амина (500 г, 3,1 моль) в муравьиной кислоте (1,5 л) кипятили с обратным холодильником при 110°C в течение 3 ч. ТСХ (дихлорметан: метанол составляет 10: 1, Rf составляет 0,35) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток промывали 2-метокси-2-метилпропаном (1 л) два раза с получением N-(5-бром-1H-пиразол-3-ил)формамида (538 г, 92% выход) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 5-бром-N-метил-1H-пиразол-3-амин
При параллельном проведении двух реакций к раствору алюмогидрида лития (105 г, 2,8 моль) в тетрагидрофуране (2,6 л) добавляли соединение N-(5-бром-1H-пиразол-3-ил)формамид (265 г, 1,4 моль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 16 ч. Две реакционные смеси объединяли, и реакционную смесь гасили водой (106 мл) и 15% раствором NaOH (106 мл). Полученное в результате твердое вещество фильтровали и промывали тетрагидрофураном (2 × 2 л). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат составляет 50:1~3:1) с получением 5-бром-N-метил-1H-пиразол-3-амина (200 г, 41% выход) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 4.85 (s, 2 H), 2.70-2.79 (m, 3 H).
Стадия 3: N-(3-бром-1H-пиразол-5-ил)-4-хлор-N-метилбутанамид
Раствор соединения 5-бром-N-метил-1H-пиразол-3-амина (175 г, 1,0 моль) и соединения 4-хлорбутаноилхлорида (661 г, 4,7 моль) перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили метанолом (800 мл) при -30°C, оставляли для подогрева до 0°C и перемешивали в течение 1 ч. затем смесь нейтрализовали водным раствором NaOH (10 M) до pH 6, смесь концентрировали, экстрагировали дихлорметаном (3 × 300 мл), и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан: метанол составляет 1:0 ~ 30:1) с получением N-(3-бром-1H-пиразол-5-ил)-4-хлор-N-метилбутанамида (180 г, выход 64%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 2-бром-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
При параллельном проведении двух реакций к раствору соединения N-(3-бром-1H-пиразол-5-ил)-4-хлор-N-метилбутанамида (100 г, 356 ммоль) в ацетонитриле (1 л) добавляли карбонат цезия (232 г, 713 ммоль) и перемешивали при 30°C в течение 16 ч. Для очистки две реакционные смеси объединяли, фильтровали Cs2CO3 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир: этилацетат составляет 50: 1~1: 1) с получением 2-бром-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (110 г, 63% выход) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: 2-бром-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору соединения 2-бром-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (100 г, 410 ммоль) в дихлорметане (2 л) добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтан-1,2-диамин (143 г, 1,23 моль), перемешивали при -15°C в течение 0,5 ч с последующим добавлением по каплям йод(триметил)силана (246 г, 1,23 моль) при -15°C в течение 1,5 ч. Впоследствии добавляли йод (312 г, 1,23 моль), и реакционную смесь перемешивали при -15°C 3 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором Na2SO3 (10 M, 1 л), фильтровали, промывали раствором хлорида натрия (1 л), экстрагировали дихлорметаном (2 × 3 л), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 2-бром-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он (170 г, неочищенный) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6: 6-азидо-2-бром-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору соединения 2-бром-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он (170 г, 460 ммоль) в диметилформамиде (500 мл) добавляли азид натрия (45 г, 670 моль) и перемешивали при 30°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2 × 2 л), объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (200 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 6-азидо-2-бром-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (100 г, неочищенный) в виде желтого масла, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7: 6-амино-2-бром-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору соединения 6-азидо-6-бром-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он (100 г, 350 ммоль) в метаноле (1 л) добавляли Pd/C (15 г), смесь перемешивали при 30°C в течение 16 ч в атмосфере H2 (30 psi (206,8427 кПа)). Pd/C фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (соотношение петролейный эфир: этилацетат составляет 50:1 ~ 0:1) с получением 6-амино-2-бром-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (50 г, выход: 54%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6.43 (s, 1 H), 4.17-4.27 (m, 1 H), 4.05 (ddd, J= 14.6, 12.7, 6.7 Гц, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.13-3.17 (m, 1 H), 2.44-2.50 (m, 1 H), 1.73-1.83 (m, 1 H).
Стадия 8: 1-бензил-N-(2-бром-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 6-амино-2-бром-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (4,0 г, 15,44 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (3,1 г, 23,16 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (4,4 г, 23,16 ммоль) и 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (3,8 г, 18,53 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Реакционную смесь наливали в воду (100 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали с получением 1-бензил-N-(2-бром-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (6,8 г, 99% выход) в виде твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 9:
1-бензил-N-[4-метил-5-оксо-2-(3-оксопропил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и (E)-1-бензил-N-(2-(3-гидроксипроп-1-ен-1-ил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-N-(2-бром-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a] [1,3]диазепин-6-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (300 мг, 0,68 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (262 мг, 2,03 ммоль), аллилового спирта (118 мг, 2,03 ммоль) и бис(три-трет-бутил-фосфин)палладия (34 мг, 0,07 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением смеси 1-бензил-N-[4-метил- 5-оксо-2-(3-оксопропил)-7,8-дигидро -6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида и (E)-1-бензил-N-(2-(3-гидроксипроп-1-ен-1-ил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (250 мг, 88%, соотношение 3:7) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 10:
[(E)-3-[6-[(1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбонил)амино]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]аллил]метансульфонат
К раствору (E)-1-бензил-N-(2-(3-гидроксипроп-1-ен-1-ил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (40 мг, 0,09 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (38 мг, 0,30 ммоль) и метансульфонилхлорид (16 мг, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 12 ч. Смесь промывали раствором хлорида натрия (5 мл), высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного [(E)-3-[6-[(1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбонил)амино]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]аллил]метансульфоната (35 мг, 74%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 11:
1-бензил-N-[4-метил-2-[(E)-3-морфолинопроп-1-енил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору [(E)-3-[6-[(1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбонил)амино]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]аллил]метансульфоната (35 мг, 0,07 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат калия (48 мг, 0,35 ммоль) и морфолин (18 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35°C в течение 1 ч, а затем наливали в воду (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 1-бензил-N-[4-метил-2-[(E)-3-морфолинопроп-1-енил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (30 мг, 87%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 12:
1-бензил-N-(6S)-4-метил-2-(3-морфолинопропил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-(6R)-4-метил-2-(3-морфолинопропил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-N-[4-метил-2-[(E)-3-морфолинопроп-1-енил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (30 мг, 0,06 ммоль) и Pd/C (10%, 19 мг, 0,02 ммоль) в этилацетате (10 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 20-50%/0,05% NH3.H2O в воде) с получением 1-бензил-N-[4-метил-2-(3-морфолинопропил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (15 мг, 50%) в виде белого твердого вещества:
Две партии рацемического вещества (40 мг) разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-(6S)-4-метил-2-(3-морфолинопропил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,402 мин) (18,3 мг, 44%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 3.72 (t, J = 4.4 Гц, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.48 (m, 8H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 1,449 мин, m/z составляет 493,3 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,449 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 493,3.
1-бензил-N-(6R)-4-метил-2-(3-морфолинопропил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 4,483 мин) (18,8 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.69 (t, J = 4.8 Гц, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 6H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 1,449 мин, m/z составляет 493,3 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,449 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 493,3.
Условия СКЖХ: колонка Chiralpak AD-3 (100х4,6 мм), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: MeOH (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 663
Wx способ 031
1-[(2-метил-3-пиридил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 1-[(2-метил-3-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (239 мг, 1,88 ммоль), карбоната калия (520 мг, 3,76 ммоль) и 3-(бромметил)-2-метил-пиридина (350 мг, 1,88 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-1-[(2-метил-3-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (0,30 г, 69%) в виде желтого масла.
Указанное выше неочищенное вещество разбавляли водой (5 мл) и перемешивали в течение 10 мин при 25°C. Смесь доводили до pH равного 6 добавлением 2 н. HCl. Полученную в результате смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[(2-метил-3-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (260 мг, 92%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 1-[(2-метил-3-пиридил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (79 мг, 0,41 ммоль), (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (49 мг, 0,27 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (7 мг, 0,05 ммоль) и 1-[(2-метил-3-пиридил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (60 мг, 0,27 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(2-метил-3-пиридил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (36,1 мг, 34%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.4 Гц, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.33-6.31 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,068 мин, m/z составляет 381,2 [M+H]+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,068 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 381,2.
Пример 664
1-[(2-метил-3-пиридил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 031. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(2-метил-3-пиридил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (28,6 мг, 26%) в виде светло-желтого полутвердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Гц, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.32 (s., 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 1,165 мин, m/z составляет 395,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,165 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 395,2.
Пример 665
1-[(2-метил-3-пиридил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 031. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-[(2-метил-3-пиридил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (37 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.0 Гц, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.33 - 3.32 (m, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 1,287 мин, m/z составляет 421,3 [M + H]+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,287 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 421,3.
Примеры 666 и 667
Wх способ 127
(5R)-5-(2-фторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид и (5S)-5-(2-фторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Стадия 1: метил-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-оксобутаноат
К раствору 1-бром-3-фторбензола (5,0 г, 28,57 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) добавляли хлорид алюминия (15,2 г, 114,29 ммоль) и метил-4-хлор-4-оксобутаноат (8,6 г, 57,14 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение 12 ч и охлаждали. Реакционную смесь медленно гасили добавлением воды (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2 × 100 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-4-(4-бром-2-фтор-фенил)-4-оксо-бутаноата (2,0 г, 24%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,995 мин, m/z составляет 291,1 [M + H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,995 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 291,1.
Стадия 2: трет-бутил-(2-(4-бром-2-фторфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)карбамат
К раствору метил-4-(4-бром-2-фтор-фенил)-4-оксо-бутаноата (2,0 г, 6,91 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и уксусной кислоты (5 мл) добавляли трет-бутилгидразинкарбоксилат (1,3 г, 10,38 ммоль). Смесь перемешивали при 40°C в течение 12 ч, а затем добавляли цианоборгидрид натрия (652 мг, 10,38 ммоль). Перемешивание продолжали еще в течение 6 ч, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (2 × 20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил-N-[2-(2-фторфенил)-5-оксо-пирролидин-1-ил]карбамата (800 мг, 78%) в виде желтого масла. ЖХМС RT составляет 1,067 мин, m/z составляет 319,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,067 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 319,0.
Стадия 3: трет-бутил-(2-(2-фторфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-N-[2-(4-бром-2-фтор-фенил)-5-оксо-пирролидин-1-ил]карбамата (800 мг, 2,14 ммоль) и Pd/C (10%, 30 мг) в метаноле (10 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) при 25°C в течение 4 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного трет-бутил-N-[2-(2-фторфенил)-5-оксо-пирролидин-1-ил]карбамата (500 мг, 79%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,972 мин, m/z составляет 239,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,972 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 239,1.
Стадия 4: 1-амино-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-она гидрохлорид
К раствору трет-бутил-2-(2-фторфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)карбамата (400 мг, 1,36 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли HCl (4 н. раствор в этилацетате, 1,0 мл, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 1-амино-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-она гидрохлорида (400 мг, 100%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5: (Z)-этил-2-амино-2-((2-(2-фторфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)имино)ацетат
К раствору 1-амино-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-она гидрохлорида (400 мг, 2,06 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли этил-2-этокси-2-имино-ацетат (1,8 г, 12,36 ммоль). Смесь перемешивали при 40°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного этил-(2Z)-2-амино-2-[2-(2-фторфенил)-5-оксо-пирролидин-1-ил]имино-ацетата (500 мг, 82%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6: метил-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилат
Раствор этил-(2Z)-2-амино-2-[2-(2-фторфенил)-5-оксо-пирролидин-1-ил]имино-ацетата (500 мг, 1,7 ммоль) в оксихлориде фосфора (5,0 мл, 135,9 ммоль) нагревали при 120°C в течение 1 ч. После охлаждения смесь медленно гасили добавлением воды (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали 20% раствором бикарбоната натрия (20 мл), раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 60% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 5-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло [1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата (400 мг, 85%) в виде светло-желтого масла. ЖХМС RT составляет 0,760 мин, m/z составляет 275,9 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,760 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 275,9.
Стадия 7: 5-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновая кислота
Смесь этил-5-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4] триазол-2-карбоксилата (400 мг, 1,45 ммоль) и гидроксида калия в смеси этанола (20 мл) и воды (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Этанол удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (20 мл) и доводили до pH равного 4 добавлением 2 н. раствора HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 5-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновой кислоты (200 мг, 55%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 8:
(5R)-5-(2-фторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид и (5S)-5-(2-фторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Смесь (6S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (40 мг, 0,21 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (59 мг, 0,31 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (31 мг, 0,21 ммоль) и 5-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоновой кислоты (50 мг, 0,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ТСХ (0-2% метанола в дихлорметане, Rf составляет 0,5) с получением N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (60 мг, 69%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
(5R)-5-(2-фторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (пик 1, время удерживания 2,561 мин) (25 мг, 41,7%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 4.53 - 4.49(m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,91 мин, m/z составляет 424,2 [M + H]+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,91 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,2.
(5S)-5-(2-фторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (пик 2, время удерживания 2,779 мин) (25 мг, 41,7%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,92 мин, m/z составляет 424,2 [M+H]+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,92 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,2.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel OJ-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Примеры 668 и 669
(5R)-5-(2-фторфенил)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид и (5S)-5-(2-фторфенил)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 127. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 22-52%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 5-(2-фторфенил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (60 мг, 66%). Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
(5R)-5-(2-фторфенил)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (пик 1, время удерживания 2,784 мин) (25 мг, 41,2%) 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.29 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.77 (dd, J = 8.0, 12.0 Гц, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,76 мин, m/z составляет 410,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,76 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 410,0.
(5S)-5-(2-фторфенил)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (пик 2, время удерживания 2,950 мин) (24 мг, 39,6%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,75 мин, m/z составляет 410,0 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,75 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 410,0.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel OJ-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Примеры 670 - 697 (Таблица хирального разделения 1):
В каждом из приведенных ниже примеров растворитель A представляет собой CO2, а растворитель B представляет собой смесь 0,1% NH4OH/метанол. В каждом примере температура колонки составляет 40°C.
№
Пример 698
Способ Сузуки 1
1-бензил-N-[2-(1-этилпиразол-4-ил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Во флакон для микроволнового реактора вносили 1-бензил-N-(2-бром-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (100 мг, 0,2251 ммоль), 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол, (61,21 мг, 0,27 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид (1:1) (17,34 мг, 0,023 ммоль). Твердые вещества растворяли в смеси ацетонитрила (0,6431 мл) и 1 н. карбоната калия (0,6431 мл, 0,6431 ммоль), флакон герметично закрывали и подвергали микроволновому облучению при 110°C в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали водой (2 × 5 мл), раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 1-бензил-N-[2-(1-этилпиразол-4-ил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (30 мг, 29% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.04 (d, J = 0.7 Гц, 1H), 7.72 (d, J = 0.7 Гц, 1H), 7.55 - 7.21 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.3 Гц, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,04 мин, m/z составляет 460,2 (M+H)+. ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,04 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 460,2.
Условия СКЖХ: Колонка: Cellulose-1 150 × 21,2 мм, 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH); изократический градиент: 40% B в течение 37,5 мин. Скорость потока: 70 мл/мин. Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар (12 000 000 Па).
Пример 699
1-бензил-N-[2-(1-изобутилпиразол-4-ил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Сузуки 1 (20 мг, 41% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.00 (d, J = 0.7 Гц, 1H), 7.73 (d, J = 0.7 Гц, 1H), 7.44 - 7.23 (m, 5H), 6.51 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (d, J = 7.2 Гц, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.7 Гц, 6H). ЖХ-МС RT составляет 4,51 мин, m/z составляет 488,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,51 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 488,2.
Пример 700
5-бром-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]изохинолин-3-карбоксамид
Способ B (74 мг, 90% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.49 (d, J = 0.8 Гц, 1H), 9.13 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.58 (t, J = 0.9 Гц, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 8.26 (dd, J = 7.5, 1.0 Гц, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 7.5 Гц, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.37 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 2H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 5,10 мин, m/z составляет 414,0 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,10 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 414,0.
Пример 701
5-бром-N-[рац-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]изохинолин-3-карбоксамид
Способ B (74 мг, 88% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.49 (d, J = 0.9 Гц, 1H), 9.11 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.58 (t, J = 0.9 Гц, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 7.5, 1.0 Гц, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 7.5 Гц, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.89 (d, J = 0.4 Гц, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.19 (d, J = 0.5 Гц, 3H). ЖХ-МС RT составляет 5,32 мин, m/z составляет 428,0 (M+H) +. ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,32 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 428,0.
Пример 702
5-фенил-N-[рац-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]изохинолин-3-карбоксамид
Способ B и впоследствии способ Сузуки 1 (32 мг, 36% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.50 (d, J = 0.9 Гц, 1H), 9.06 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.44 - 8.18 (m, 2H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.17 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 7,20 мин, m/z составляет 426,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 7,20 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 426,1.
Пример 703
5-фенил-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]изохинолин-3-карбоксамид
Способ B и впоследствии способ Сузуки 1 (18 мг, 21% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.51 (d, J = 0.9 Гц, 1H), 9.08 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.40 - 8.25 (m, 2H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 6H), 6.33 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 6,97 мин, m/z составляет 412,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 6,97 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 412,1.
Пример 704
1-бензил-N-[2-(1-этилпиразол-3-ил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Сузуки 1 (38 мг, 61% выход)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Гц, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.3 Гц, 3H). ЖХ-МС RT составляет 5,45 мин, m/z составляет 460,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,45 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 460,2.
Пример 705
Способ GH5
1-бензил-N-[4-метил-5-оксо-2-(пиразол-1-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 1-бензил-N-(2-(гидроксиметил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору 1-бензил-N-(2-формил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (678 мг, 1,725 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (15 мл), охлажденному до 0°C, добавляли боргидрид натрия (131 мг, 3,45 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь подогревали до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением водного 5% раствора лимонной кислоты (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением 1-бензил-N-[2-(гидроксиметил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (350 мг, 51% выход). ЖХМС RT составляет 0,97 мин [способ 2 мин], m/z составляет 396 [M+H]+.
Стадия 2: (6-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил)метилметансульфонат
К раствору 1-бензил-N-[2-(гидроксиметил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (350 мг, 0,885 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл), охлажденному до 0°C, добавляли триэтиламин (0,370 мл, 2,66 ммоль, 3,0 экв.) и метансульфонилхлорид (0,137 мл, 1,77 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь оставляли для медленного подогрева до КТ на 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 50 мл). Объединенные органические вещества промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением (6-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил)метилметансульфоната (405 мг, 97% выход), который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 1,13 мин [способ 2 мин], m/z составляет 474 [M+H]+.
Стадия 3: 1-бензил-N-[4-метил-5-оксо-2-(пиразол-1-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору (6-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил)метилметансульфоната (60 мг, 0,126 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (1 мл) добавляли пиразол (17 мг, 0,252 ммоль, 2,0 экв.) и карбонат цезия (82 мг, 0,252 ммоль, 2,0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Затем смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 1-бензил-N-[4-метил-5-оксо-2-(пиразол-1-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (31 мг, 55% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.78 (dd, J = 2.3, 0.7 Гц, 1H), 7.44 (dd, J = 1.9, 0.7 Гц, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.25 (dd, J = 2.3, 1.8 Гц, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.32 - 5.20 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Гц, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,70 мин [способ 10 мин], m/z составляет 446,2 [M+H]+.
Пример 706
1-бензил-N-[4-метил-2-[(2-метилимидазол-1-ил)метил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено из 2-метилимидазола в соответствии со способом GH5. Выход конечной стадии: 37 мг, 64%, получен в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 7.08 (d, J = 1.3 Гц, 1H), 6.71 (d, J = 1.3 Гц, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 - 4.96 (m, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 Гц, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 2,66 мин [способ 10 мин], m/z составляет 460,2 [M+H]+.
Пример 707
(S)-1-бензил-N-[2-(имидазол-1-илметил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено из имидазола в соответствии со способом GH5 и хиральным разделением полученного в результате рацемата. Выход конечной стадии: 12 мг, 22% (включая хиральное разделение), получен в виде белого твердого вещества. Условия СКЖХ: колонка: Phenomenex Lux Amylose-1, 50×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 35% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 4 мл/мин. Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар (12 000 000 Па). Аналитическая СКЖХ RT (колонка Amylose-1, способ: 35% метанола с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 0,63 мин, 100% эи (энантиомер, элюировавший первым). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.70 (t, J = 1.1 Гц, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 7.19 (t, J = 1.2 Гц, 1H), 6.89 (t, J = 1.1 Гц, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.17 (ddd, J = 14.6, 12.7, 6.7 Гц, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 2,58 мин [способ 10 мин], m/z составляет 446,1 [M+H]+.
Пример 708
4-(2-фторфенил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено из 2-фторфенилбороновой кислоты в соответствии со способом GH6. Выход конечной стадии: 95 мг, 69%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.83 (dt, J = 7.0, 1.0 Гц, 1H), 8.52 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.64 (td, J = 7.6, 1.8 Гц, 1H), 7.56 (dddd, J = 8.4, 7.2, 5.3, 1.8 Гц, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.0 Гц, 1H), 6.80 (dd, J = 2.0, 1.0 Гц, 1H), 4.91 (dt, J = 11.6, 7.9 Гц, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.44 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.33 (s, 3H). ЖХМС RT = 5,64 мин [способ 10 мин], m/z составляет 431,1 [M+H]+.
Примеры 709 и 710
Способ GH8
(4R)-4-(2-фторфенил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид и (4S)-4-(2-фторфенил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 4-(2-фторфенил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (88 мг, 0,20 ммоль, 1,0 экв.) в уксусной кислоте (2 мл) добавляли оксид платины(IV) (5 мг, 0,020 ммоль, 0,10 экв.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газа водорода из баллона в течение 48 ч. После этого периода времени смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хиральной СКЖХ (условия СКЖХ: колонка: Chiralpak IC, 50×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 45% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 4 мл/мин. Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар (12 000 000 Па)) с получением произвольно заданных диастереомеров (4R)-4-(2-фторфенил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (23 мг, 26%) и (4S)-4-(2-фторфенил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (17 мг, 19%).
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего первым (произвольно заданной S,R конфигурации): СКЖХ RT (колонка Chiralpak IC, способ: 45% метанола с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 0,96 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.08 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.11 (m, 4H), 6.03 (d, J = 1.0 Гц, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Гц, 1H), 4.53 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.42 (dd, J = 9.5, 4.7 Гц, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.20 - 1.99 (m, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 1H). ЖХМС RT = 5,70 мин [способ 10 мин], m/z составляет 435,1 [M+H]+.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT 1,18 мин, 99% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.06 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 6.04 (d, J = 0.9 Гц, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Гц, 1H), 4.51 (dd, J = 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.42 (dd, J = 9.6, 4.8 Гц, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.19 - 2.00 (m, 3H), 1.90 (q, J = 10.1 Гц, 1H). ЖХМС RT = 5,70 мин [способ 10 мин], m/z составляет 435,1 [M+H]+.
Пример 711
1-(3,3-дифторпропил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено в соответствии со способом GH7, проведенным на изомере изопропил-1-(3,3-дифтораллил)пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилат, полученном на стадии 2. Выход конечной стадии: 59 мг, 70%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.20 (d, J = 1.1 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.48 (d, J = 1.0 Гц, 1H), 8.34 (t, J = 1.1 Гц, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 6.15 (tt, J = 56.2, 4.4 Гц, 1H), 4.93 (dt, J = 10.5, 8.2 Гц, 1H), 4.70 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 2H). ЖХМС RT = 5,00 мин [способ 10 мин], m/z составляет 416,1 [M+H]+.
Пример 712
1-(1,1-дифторпропил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
Стадия 1: изопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилат
К раствору 6-бром-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (3000 мг, 15,150 ммоль, 1,0 экв.) в 2-пропаноле (20 мл) добавляли триэтиламин (6,33 мл, 45 ммоль, 3,0 экв.) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид (1131 мг, 1,51 ммоль, 0,10 экв.). Давление монооксида углерода в реакторе доводили до 120 psi (827,3708 кПа). Затем реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 ч при перемешивании. После этого периода времени смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% изопропилового спирта в дихлорметане) с получением изопропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-6-карбоксилата (470 мг, 40% выход) в виде красного твердого вещества. ЖХМС RT составляет 0,79 мин [способ 10 мин], m/z составляет 206 [M+H]+.
и
Стадия 2: изопропил-1-(1,1-дифтораллил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилат и изопропил-1-(3,3-дифтораллил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилат
К раствору изопропил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (1250 мг, 6,09 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (20 мл) добавляли карбонат цезия (3970 мг, 12,2 ммоль, 2,0 экв.) и 3-бром-3,3-дифторпропен (0,6481 мл, 1000 мг, 6,37117 ммоль, 1,05 экв.). Реактор герметично закрывали, и смесь перемешивали при КТ в течение 72 ч. Смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением изопропил-1-(1,1-дифтораллил)пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (элюирующий первым, 170 мг, 10% выход) (ЖХМС RT составляет 1,37 мин [способ 2 мин], m/z составляет 282 [M+H]+) и изопропил-1-(3,3-дифтораллил)пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (элюирующий вторым, 300 мг, 18% выход) (ЖХМС RT составляет 1,19 мин [способ 2 мин], m/z составляет 282 [M+H]+) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: изопропил-1-(1,1-дифторпропил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилат
К раствору изопропил-1-(1,1-дифтораллил)пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (170 мг, 0,6043 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (3 мл) добавляли 10% палладий на углероде (64 мг, 0,06043 ммоль, 0,10 экв.). К реактору подключали баллон водорода на 16 ч при перемешивании. Реакционную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 60% изопропилацетата в гептане) с получением изопропил-1-(1,1-дифторпропил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (109 мг, 64% выход) в виде бесцветного масла. ЖХМС RT составляет 1,44 мин [способ 10 мин], m/z составляет 284 [M+H]+.
Стадия 4: натриевая соль 1-(1,1-дифторпропил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата
К раствору изопропил-1-(1,1-дифторпропил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (109 мг, 0,385 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1 M раствор гидроксида натрия (0,42 мл, 0,42 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°C. После этого периода времени смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением натриевой соли 1-(1,1-дифторпропил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата в виде коричневого остатка, который использовали непосредственно в следующей реакции. ЖХМС RT составляет 0,94 мин [способ 2 мин], m/z составляет 242 [M+H]+.
Стадия 5: 1-(1,1-дифторпропил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
К раствору [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорида (88 мг, 0,385 ммоль, 1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли натриевую соль 1-(1,1-дифторпропил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксилата (101 мг, 0,385 ммоль, 1,0 экв.), N,N-диизопропилэтиламин (0,201 мл, 1,15 ммоль, 3,0 экв.) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат (251 мг, 0,46 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. После этого периода времени неочищенную смесь наносили непосредственно на колонку с силикагелем и очищали хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 80% изопропилацетата в гептане) с получением 1-(1,1-дифторпропил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамида (101 мг, 63% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.35 (d, J = 1.1 Гц, 1H), 9.08 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 Гц, 1H), 8.25 (p, J = 1.3 Гц, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 4.92 (dt, J = 11.2, 7.8 Гц, 1H), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 5,75 мин [способ 10 мин], m/z составляет 416,1 [M+H]+.
Пример 713
Способ GH6
4-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1: этил-4-фенилпиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксилат
К раствору этил-4-бромпиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксилата (200 мг, 0,74 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (8 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (136 мг, 1,11 ммоль, 1,5 экв.), трехзамещенный фосфат калия (483 мг, 2.23 ммоль, 3,0 экв.) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилдифенил (22 мг, 0,045 ммоль, 0,06 экв.). Смесь дегазировали в течение 15 мин потоком азота, затем к ней добавляли хлор(2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-дифенил)[2-(2'-амино-1,1'-дифенил)]палладий(II) (18 мг, 0,022 ммоль, 0,03 экв.). Реактор герметично закрывали и нагревали до 80°C при энергичном перемешивании в течение 1 ч. Смесь охлаждали до КТ, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 70% изопропилацетата в гептане) с получением этил-4-фенилпиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксилата (187 мг, 95% выход) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС RT составляет 1,53 мин [способ 2 мин], m/z составляет 267 [M+H]+.
Стадия 2: натриевая соль 4-фенилпиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксилата
К раствору 4-фенилпиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксилата (187 мг, 0,70 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 1 M раствор гидроксида натрия (0,8427 мл, 0,8427 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением натриевой соли 4-фенилпиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 1,22 мин [способ 2 мин], m/z составляет 239 [M+H]+.
Стадия 3: 4-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
К раствору [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорида (80 мг, 0,35 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (2 мл) добавляли натриевую соль 4-фенилпиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксилата (91 мг, 0,35 ммоль, 1,0 экв.), N,N-диизопропилэтиламин (0,18 мл, 1,1 ммоль, 3,0 экв.) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат (230 мг, 0,42 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. После этого периода времени неочищенную смесь наносили непосредственно на колонку с силикагелем и очищали хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 80% изопропилацетата в гептане) с получением 4-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (76 мг, 53% выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.77 (dt, J = 7.0, 1.0 Гц, 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.61 - 7.45 (m, 4H), 7.41 (dd, J = 7.1, 0.9 Гц, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.0 Гц, 1H), 4.92 (dt, J = 11.4, 7.9 Гц, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.45 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.33 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 5,70 мин [способ 10 мин], m/z составляет 413,1 [M+H]+.
Пример 714
(S)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4-фенилпиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено из (S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она в соответствии со способом GH6. Выход конечной стадии: 94%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.76 (dt, J = 7.0, 1.0 Гц, 1H), 8.58 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.1, 1.0 Гц, 1H), 7.17 (t, J = 7.0 Гц, 1H), 7.08 (d, J = 1.0 Гц, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.41 (dt, J = 11.6, 7.9 Гц, 1H), 4.29 (dd, J = 14.5, 7.9 Гц, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 4,86 мин [способ 10 мин], m/z составляет 415,1 [M+H]+.
Примеры 715 - 718 получены в соответствии со способом GH_хиральное разделение_1 (см., например, примеры 352 и 354).
Примеры 719 - 722 получены в соответствии со способом GZ9 (см., например, пример 391).
Пример 723
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
Способ GZ6. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.34 (dd, J = 8.1, 1.9 Гц, 1H), 7.49 (dt, J = 7.5, 1.5 Гц, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 9H), 5.20 (t, J = 5.0 Гц, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 (ddd, J = 11.5, 9.9, 4.1 Гц, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.9, 7.6, 6.0 Гц, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J = 5.3 Гц, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 3,26 мин [способ 10 мин], m/z составляет 419,1 [M+H]+.
Пример 724
1-бензил-N-[2-[(2-метоксиэтиламино)метил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ GZ9. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Гц, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Гц, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). ЖХМС: m/z составляет 419,1 [M+H]+.
Пример 725
(S)-1-бензил-N-(2-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ GZ9. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.94 (p, J = 5.8 Гц, 1H), 3.57 - 3.32 (m, 4H), 3.18 (ds, 6H), 2.86 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). ЖХМС: m/z составляет 465,2 [M+H]+.
Пример 726
(S)-1-бензил-N-(2-((3-фторазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ GZ9. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 5.01 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). ЖХМС: m/z составляет 453,2 [M+H]+.
Пример 727
(S)-1-бензил-N-(2-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
1-бензил-N-(2-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Cellulose-1; 150 × 21,2 мм, 5 мкм; 35% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением произвольно заданного (S)-1-бензил-N-(2-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (25,2 мг, 34,7%) в виде белого твердого вещества:
Аналитические данные для (S)-1-бензил-N-(2-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида: СКЖХ RT (колонка Cellulose-1, способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,876 мин, чистота 100%, 100% эи. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (qd, J = 7.9, 2.4 Гц, 2H), 4.15 (ddd, J = 14.5, 12.6, 6.6 H, 1H), 3.57 (q, J = 13.4 Гц, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (t, J = 13.4 Гц, 2H), 2.73 (t, J = 7.0 Гц, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.10 (m, 3H). ЖХ-МС RT составляет 2,86 мин, m/z составляет 485,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 2,86 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 485,2.
Пример 728
(S)-1-бензил-N-(2-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
1-бензил-N-(2-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Cellulose-1; 150 × 21,2 мм, 5 мкм; 30% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением (S)-1-бензил-N-(2-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (7,4 мг, 18,5%) в виде белого твердого вещества:
Аналитические данные для (S)-1-бензил-N-(2-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида: СКЖХ RT (колонка Cellulose-1, способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,805 мин, чистота 99,7%, 99,4% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Гц, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Гц, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 2,65 мин, m/z составляет 453,2 (M+H)+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 2,65 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 453,2.
Пример 729
(8R)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
Дополнительная очистка примера 723. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.34 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.9 Гц, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 9H), 5.20 (d, J = 5.3 Гц, 1H), 4.81 (dt, J = 11.4, 7.8 Гц, 1H), 4.56 (dd, J = 11.6, 9.8 Гц, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J = 5.1 Гц, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H). ЖХМС: m/z составляет 419,1 (3,26 мин).
Пример 730
Способ GZ17
7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
Стадия 1: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид был получен из (S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она и 3-фенилпиразин-2-амина в соответствии со способом GZ5. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты). Выход конечной стадии: 35,5 мг, 22,9%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.15 - 9.03 (m, 2H), 8.84 - 8.75 (m, 2H), 8.47 (d, J = 4.5 Гц, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.9 Гц, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 4.98 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 9.8 Гц, 1H), 4.51 (dd, J = 9.8, 7.7 Гц, 1H), 3.35 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 5,04 мин, m/z составляет 415,1 (M+H) +. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,04 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 415,1.
Стадия 2: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
К раствору (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамида (368 мг, 0,88 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (20 мл) и метанола (20 мл) добавляли оксид платины(IV) (20,2 мг, 0,088 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газа водорода из баллона в течение 16 ч при КТ, затем фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 15% изопропилацетата в гептане) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиразин-2-карбоксамида (216 мг, 52% выход) в виде рыжеватого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.34 (dd, J = 8.1, 1.9 Гц, 1H), 7.49 (dt, J = 7.5, 1.5 Гц, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 9H), 5.20 (t, J = 5.0 Гц, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.56 (ddd, J = 11.5, 9.9, 4.1 Гц, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.9, 7.6, 6.0 Гц, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.37 (q, J = 5.3 Гц, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет 3,26 мин, m/z составляет 419,1 (M+H)+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,26 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 419,1.
Стадия 3: 7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
К раствору N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамида (83 мг, 0,198 ммоль) в дихлорэтане (1,5 мл) добавляли формальдегид (13,31 моль/л) в воде (0,05 мл, 0,595 ммоль), затем добавляли уксусную кислоту (0,04 мл, 0,595 ммоль), затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (168 мг, 0,793 ммоль) и оставляли для перемешивания на ночь. Реакционную смесь подщелачивали добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 (10 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Экстрагировали ДХМ (3 × 30 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток дополнительно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты, колонка: Gemini-Nх C18 10 мкм, 50 × 30 мм) с получением 7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамида (14,7 мг, 17%) в виде рыжеватого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.28 (dd, J = 8.0, 5.5 Гц, 1H), 7.48 (dt, J = 7.6, 2.0 Гц, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 9H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.45 - 4.27 (m, 3H), 3.28 (d, J = 1.9 Гц, 4H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.21 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,29 мин, m/z составляет 433,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,29 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 433,2.
Пример 731
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид был получен из 3-(трифторметил)пиразин-2-амина в соответствии со способом GZ6. Выход конечной стадии: 6 мг, 86%, выделен в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.44 (dd, J = 7.9, 2.3 Гц, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 4H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 4.85 (dtd, J = 11.5, 7.8, 3.8 Гц, 1H), 4.60 (dt, J = 11.5, 9.7 Гц, 1H), 4.43 (ddd, J = 9.9, 7.6, 6.8 Гц, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 3,87 мин, m/z составляет 411,1 (M+H) +. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,87 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 411,1.
Пример 732
(S)-1-бензил-N-(2-(гидроксиметил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
1-бензил-N-(2-(гидроксиметил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Chiralpak AD; 150 × 21,2 мм, 30% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением (S)-1-бензил-N-(2-(гидроксиметил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (11,6 мг, 46%) в виде белого твердого вещества.
Аналитические данные (S)-1-бензил-N-(2-(гидроксиметил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида: СКЖХ RT (Chiralpak AD, способ: 30% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,824 мин, чистота 99,8%, 99,6% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.10 (t, J = 5.8 Гц, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 3,14 мин, m/z составляет 396,1 (M+H)+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,14 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 396,1.
Пример 733
(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(((2,2,2-трифторэтил)амино)метил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(((2,2,2-трифторэтил)амино)метил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид был получен из 1-бензил-N-(2-формил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида и 2,2,2-трифторэтанамина гидрохлорида в соответствии со способом GZ8. Неочищенный остаток дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Chiralpak Ox; 150 × 21,2 мм, 5 мкм; 40% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением (S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(((2,2,2-трифторэтил)амино)метил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (5 мг, 8,3%) в виде белого твердого вещества:
Аналитические данные для (S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(((2,2,2-трифторэтил)амино)метил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида: СКЖХ RT (Chiralpak Ox, способ: 35% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 1,177 мин, чистота 100%, 100% эи. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.33 - 3.15 (m, 4H), 2.77 (p, J = 6.9 Гц, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,18 мин, m/z составляет 477,2 (M + H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,18 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 477,2.
Примеры 734 и 735
(R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид и (S)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид (1:1)
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Cellulose-3; 151 × 21,2 мм, 5 мкм; 15% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением произвольно заданных диастереомеров (R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (14,7 мг, 9,4%) и (S)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамида (10 мг, 6,4%) в виде белых твердых веществ:
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего первым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (Cellulose-3, способ: 15% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,603 мин, чистота 100%, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.40 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 2.0 Гц, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t, J = 5.9 Гц, 1H), 4.80 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.57 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.38 (dd, J = 9.9, 7.6 Гц, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.11 - 2.89 (m, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (h, J = 5.9, 5.4 Гц, 2H). ЖХМС RT составляет 11,60 мин, m/z составляет 418,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 30 мин) время удерживания 11,60 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 418,2.
Аналитические данные для диастереомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (Cellulose-3, способ: 15% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,746 мин, чистота 99,4%, 98,8% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.38 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5, 2.0 Гц, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.57 (t, J = 5.9 Гц, 1H), 4.80 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.56 (dd, J = 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.38 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.44 - 3.20 (s, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.38 (dt, J = 11.5, 6.4 Гц, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.86 (p, J = 6.3 Гц, 2H). ЖХМС RT составляет 11,72 мин, m/z составляет 418,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 30 мин) время удерживания 11,72 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 418,1.
Пример 736
Способ GZ20
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид
К раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (100 мг, 0,520 ммоль) и 5-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (126 мг, 0,546 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли HATU (224 мг, 0,752 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,28 мл, 1,56 ммоль. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (169 мг, 80%) в виде рыжеватого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.58 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.30 (q, J = 1.8 Гц, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Гц, 1H), 7.70 (d, J = 7.1 Гц, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 4.91 (dt, J = 11.4, 7.9 Гц, 1H), 4.60 (dd, J = 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.34 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 6,00 мин, m/z составляет 405,0 (M + H)+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 6,00 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 405,0.
Пример 737
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид был получен соответственно из (S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-она гидрохлорида и 8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты в соответствии со способом GZ20. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты). Выход конечной стадии: 175 мг, 83%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.86 (dt, J = 7.3, 1.2 Гц, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.0 Гц, 1H), 4.91 (dt, J = 11.3, 7.7 Гц, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,81 мин, m/z составляет 405,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,81 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 405,1.
Пример 738
1-бензил-N-[(6R)-4-метил-2-(3-морфолинопропил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Дополнительная очистка примера 662. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.69 (t, J = 4.8 Гц, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 6H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 2H).
Пример 739
Wх способ 211
1-бензил-N-[(6S)-2-[3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-[3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1:
1-бензил-N-[2-[(E)-3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору [(E)-3-[6-[(1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбонил)амино]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]аллил]метансульфоната (20 мг, 0,04 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат калия (28 мг, 0,20 ммоль) и 3,3-дифторпирролидина гидрохлорид (17 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35°C в течение 12 ч, а затем наливали в воду (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (2 × 10 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 1-бензил-N-[2-[(E)-3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (18 мг, 88%) в виде желтого масла. ЖХ-МС RT составляет 0,579 мин, m/z составляет 511,1 (M+H)+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,579 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 511,1.
Стадия 2:
1-бензил-N-[(6S)-2-[3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-[3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-N-[2-[(E)-3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)prop-1-enyl]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (18 мг, 0,04 ммоль) и палладия на углероде (10%, 19 мг) в этилацетате (10 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 30-60%/0,05% NH3.H2O в воде) с получением 1-бензил-N-[2-[3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (13 мг, 72%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество (50 мг, из двух партий) разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-[(6S)-2-[3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,500 мин) (8,1 мг, 16%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.07 - 3.03 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 3H), 2.68 - 2.65 (m, 4H), 2.36 - 2.27 (m, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 1,639 мин, m/z составляет 513,2 (M+H) +. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,639 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 513,2.
1-бензил-N-[(6R)-2-[3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания составляет 5,268 мин) (7.7 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.59 (br. s., 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 3.07 (br. s., 2H), 2.83 - 2.80 (m, 3H), 2.68 (t, J = 7.2 Гц, 2H), 2.40 - 2.37 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.95 - 1.91(m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 1,647 мин, m/z составляет 513,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,647 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 513,2.
Условия СКЖХ: колонка Chiralcel OD-3 (100×4,6 мм), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА), градиент: от 5 до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 740
Wх способ 182
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразол-3-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-бензилпиразол-3-карбоксилат
К раствору метил-1H-пиразол-3-карбоксилата (200 мг, 1,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (658 мг, 4,76 ммоль) и бензилбромид (326 мг, 1,9 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-бензилпиразол-3-карбоксилата (240 мг, 70%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,495 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 217,1.
Стадия 2: 1-бензилпиразол-3-карбоновая кислота
Смесь метил-1-бензилпиразол-3-карбоксилата (240 мг, 1,11 ммоль) и гидрата гидроксида лития (133 мг, 5,55 ммоль) в смеси этанол/вода (13 мл, 8:1) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Раствор разбавляли водой (10 мл) и доводили до pH равного 4-5 добавлением 2 M раствора HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением неочищенной 1-бензилпиразол-3-карбоновой кислоты (170 мг, 76%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 1-бензил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензилпиразол-3-карбоновой кислоты (60 мг, 0,28 ммоль), (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (50 мг, 0,28 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (56 мг, 0,42 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (80 мг, 0,42 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 27-57%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-бензил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразол-3-карбоксамида (66,9 мг, 66%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 5H), 6.74 (d, J = 2.8 Гц, 1H), 6.39 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.46 - 4.44 (m, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 0,755 мин, m/z составляет 365,0 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,755 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 365,0.
Пример 741
1-бензил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wx способа 182. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 28-58%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-бензил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразол-3-карбоксамида (66,6 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.39 - 6.34 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.66 - 4.65 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.39 - 2.37 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет 0,764 мин, m/z составляет 379,0 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,764 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 379,0.
Примеры 742 и 744
Wх способ 186
(1S)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(трифторметил)-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид и (1R)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(трифторметил)-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Стадия 1: 6-хлор-1-метил-1-(трифторметил)фуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-он
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (13,5 г, 95,2 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 38,0 мл, 95,0 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и добавляли 6-хлорникотиновую кислоту (5,0 г, 31,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C еще в течение 2 ч и добавляли 1,1,1-трифторацетон (10,7 г, 95 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлор-1-метил-1-(трифторметил)фуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-она (6,0 г, 75%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 2-(2-хлор-5-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол
К раствору 6-хлор-1-метил-1-(трифторметил)фуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-она (3,0 г, 11,9 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли порциями алюмогидрид лития (881 мг, 24 ммоль) при -78°C. После добавления смесь медленно подогревали до 0°C и перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Смесь гасили добавлением воды (0,05 мл), 10% водного раствора NaOH (0,05 мл) и последующим добавлением воды (0,15 мл). К полученной в результате смеси добавляли безводный сульфат натрия (20 г) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-(2-хлор-5-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (400 мг, 13%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 3: 6-хлор-1-метил-1-(трифторметил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин
К раствору N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамида (808 мг, 4,7 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли три-н-бутилфосфин (950 мг, 4,7 ммоль) и 2-[2-хлор-5-(гидроксиметил)-4-пиридил]-1,1,1-трифтор-пропан-2-ол (400 мг, 1,6 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлор-1-метил-1-(трифторметил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридина (200 мг, 54%). ЖХ-МС RT составляет 1,5 мин, m/z составляет 238,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,98 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 238,1.
Стадия 4: метил-1-метил-1-(трифторметил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилат
Смесь 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (55 мг, 0,08 ммоль), 6-хлор-1-метил-1-(трифторметил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридина (180 мг, 0,76 ммоль) и т риэтиламина (230 мг, 2,27 ммоль) в метаноле (50 мл) нагревали при 70°C в атмосфере CO (35 psi (241,3165 кПа)) в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-метил-1-(трифторметил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата (150 мг, 76%) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХ-МС RT составляет 0,78 мин, m/z составляет 261,9 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,78 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 261,9.
Стадия 5:
1-метил-1-(трифторметил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновая кислота
Смесь метил-1-метил-1-(трифторметил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c] пиридин-6-карбоксилата (140 мг, 0,54 ммоль) и гидроксида калия (60 мг, 1,07 ммоль) в смеси этанола (4 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. К смеси добавляли 1 н. HCl (3 мл) и концентрировали ее при пониженном давлении. Неочищенную смесь растворяли в метаноле (20 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 1-метил-1-(трифторметил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (120 мг, 91%) в виде желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6: (1S)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(трифторметил)-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид и (1R)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(трифторметил)-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (40 мг, 0,21 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (5,6 мг, 0,04 ммоль), 1-метил-1-(трифторметил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (51 мг, 0,21 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (40 мг, 0,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 48% до 78%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(трифторметил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (55 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. Это рацемическое вещество дополнительно разделяли хиральной СКЖХ с получением:
(1S)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(трифторметил)-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,376 мин) (17,9 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.79 (t, J = 8.0 Гц, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.71 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 1,084 мин, m/z составляет 422,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 2 мин) время удерживания 1,084 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 422,2.
(1R)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(трифторметил)-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (пик 2, время удерживания 5,736 мин) (19,1 мг, 34%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.26 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.79 (t, J = 8.0 Гц, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.71 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 1,092 мин, m/z составляет 422,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 2 мин) время удерживания 1,092 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 422,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AD (250 мм × 30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH3H2O), сверхкритический CO2/EtOH + NH3H2O = 45/45; 80 мл/мин.
Примеры 743 и 745
Wх способ 188
(7S)-7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид и (7R)-7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Стадия 1: 2-хлор-7-метил-7-(трифторметил)фуро[3,4-d]пиримидин-5(7H)-он
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (27,0 г, 190,4 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 76,0 мл, 190,0 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и добавляли 2-хлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (10,0 г, 63,1 ммоль) в ТГФ (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C еще в течение 2,5 ч и добавляли 1,1,1-трифторацетон (21,4 г, 190,0 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч и гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл). Смесь доводили до pH равного 2-3 добавлением 2 М раствора HCl (200 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-7-метил-7-(трифторметил)фуро[3,4-d]пиримидин-5(7H)-она (2,5 г, 16%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 2-хлор-7-метил-7-(трифторметил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-5-ол
К раствору 2-хлор-7-метил-7-(трифторметил)фуро[3,4-d]пиримидин-5(7H)-она (2,5 г, 9,9 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляли по каплям диизобутилалюмогидрид (1,0 M в толуоле, 20,0 мл, 20,0 ммоль) при -78°C. После добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч, а затем гасили добавлением воды (0,05 мл), 10% раствора NaOH (0,05 мл) и последующим добавлением H2O (0,15 мл). Смесь высушивали Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-7-метил-7-(трифторметил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-5-ола (1,2 г, 48%) в виде желтого масла. ЖХ-МС RT составляет 0,622 мин, m/z составляет 254,9 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,622 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 254,9.
Стадия 3: 2-(2-хлор-5-(гидроксиметил)пиримидин-4-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол
Смесь 2-хлор-7-метил-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-5-ола (600 мг, 2,36 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2,69 г, 23,57 ммоль) перемешивали при 0°C в течение 30 мин, а затем добавляли триэтилсилан (2,74 г, 23,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-[2-хлор-5-(гидроксиметил)пиримидин-4-ил]-1,1,1-трифтор-пропан-2-ола (300 мг, 50%) в виде желтого масла.
Стадия 4: 2-хлор-7-метил-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин
К раствору 2-[2-хлор-5-(гидроксиметил)пиримидин-4-ил]-1,1,1-трифтор-пропан-2-ола (300 мг, 1,17 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли три-н-бутилфосфин (355 мг, 1,75 ммоль) и N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (302 мг, 1,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-хлор-7-метил-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидина (120 мг, 43%). ЖХМС RT составляет 0,692 мин, m/z составляет 239,0 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,692 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 239,0.
Стадия 5: метил-7-метил-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилат
Смесь 2-хлор-7-метил-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидина (100 мг, 0,42 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (31 мг, 0,04 ммоль) и триэтиламина (212 мг, 2,1 ммоль) в метаноле (20 мл) нагревали до 80°C в течение 8 ч в атмосфере CO (45 psi (310,264 кПа)). После охлаждения реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-7-метил-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксилата (80 мг, 73%) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6: 7-метил-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоновая кислота
Смесь метил-7-метил-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d] пиримидинe-2-карбоксилата (80 мг, 0,31 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (128 мг, 3,05 ммоль) в смеси тетрагидрофуран (5 мл)/вода (3 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь подкисляли добавлением 1 н. HCl (3 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (20 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 7-метил-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоновой кислоты (60 мг, 79%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 7: (7S)-7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид и (7R)-7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Смесь (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (28 мг, 0,15 ммоль), 7-метил-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидинe-2-карбоновой кислоты (30 мг, 0,12 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (20 мг, 0,15 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (28 мг, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 32% до 62%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-(трифторметил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидинe-2-карбоксамида (30 мг, 59%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество дополнительно разделяли хиральной СКЖХ с получением:
(7S)-7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида (пик 1, время удерживания 5,298 мин) (10,7 мг, 36%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,817 мин, m/z составляет 423,0 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,817 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 423,0.
(7R)-7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидинe-2-карбоксамида (пик 2, время удерживания 6,174 мин) (11,7 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,824 мин, m/z составляет 423,0 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,824 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 423,0.
Условия СКЖХ: колонка: ChiralCel (OD-H 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 5 мкм); подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% диэтиламин (ДЭА)); градиент: от 5% до 40% B в течение 5,5 мин и выдерживание при 40% в течение 3 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Примеры 746 и 748
(1S)-1-метил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-1-(трифторметил)-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид и (1R)-1-метил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-1-(трифторметил)-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 184. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 48-78%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-метил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-1-(трифторметил)-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (55 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. Рацемат дополнительно разделяли хиральной СКЖХ с получением:
(1S)-1-метил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-1-(трифторметил)-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (пик 1, время удерживания 3,756 мин) (18,7 мг, 34%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.72 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 1,056 мин, m/z составляет 442,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 2 мин) время удерживания 1,056 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,2.
(1R)-1-метил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-1-(трифторметил)-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (пик 2, время удерживания 5,978 мин) (15,6 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.72 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 1,068 мин, m/z составляет 442,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 2 мин) время удерживания 1,068 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,2.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralpak AD 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм Подвижная фаза: 25% метанол (0,05% ДЭА) в CO2. Скорость потока: 2,4 мл/мин Температура колонки: 40°C.
Примеры 747 и 749
(7S)-7-метил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид и
(7R)-7-метил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 188. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил от 32% до 62%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением N-((S)-7,9-дифтор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-7-метил-7-(трифторметил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида (30 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. Рацемат разделяли хиральной СКЖХ с получением:
(7S)-7-метил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида (пик 1, время удерживания 3,801 мин) (9,1 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.76 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,799 мин, m/z составляет 443,0 [M+H]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,799 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 443,0.
(7R)-7-метил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидинe-2-карбоксамида (пик 2, время удерживания 4,334 мин) (9,9 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.76 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,803 мин, m/z составляет 443,0 [M+H]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,803 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 443,0. Условия СКЖХ: колонка: ChiralPak (AD-3 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5,5 мин и выдерживание при 40% в течение 3 мин, затем 5% B в течение 1,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 750
Wх способ 184
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]имидазол-4-карбоксамид
Стадия 1: метил-1-бензилимидазол-4-карбоксилат
К раствору метил-4-имидазолкарбоксилата (500 мг, 3,96 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли триэтиламин (482 мг, 4,76 ммоль) и бензилбромид (678 мг, 3,96 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 20-50%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением метил-1-бензилимидазол-4-карбоксилата (118 мг, 14%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХ-МС RT составляет 1,273 мин, m/z составляет 217,1 (M+H)+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,273 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 217,1.
Стадия 2: 1-бензилимидазол-4-карбоновая кислота
Смесь метил-1-бензилимидазол-4-карбоксилата (90 мг, 0,42 ммоль) и гидрата гидроксида лития (50 мг, 2,08 ммоль) в смеси этанол/вода (9 мл, 8:1) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Раствор разбавляли водой (10 мл) и доводили до pH равного 4-5 добавлением 2 M раствора HCl. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением неочищенной 1-бензилимидазол-4-карбоновой кислоты (60 мг, 71%)) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 1-бензил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]имидазол-4-карбоксамид
Смесь 1-бензилимидазол-4-карбоновой кислоты (34 мг, 0,17 ммоль), (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (30 мг, 0,17 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (34 мг, 0,25 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (48 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 7-37%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-бензил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]имидазол-4-карбоксамида (14,5 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.42 - 7.41 (m, 5H), 6.29 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 0,679 мин, m/z составляет 365,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,679 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 365,1.
Пример 751
1-бензил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]имидазол-4-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 184. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 10-40%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением 1-бензил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]имидазол-4-карбоксамида (21,5 мг, 37%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет 0,709 мин, m/z составляет 379,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,709 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 379,1.
Пример 752
Wх способ 199
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-(4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамат
Смесь 2-[6-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]этилметансульфоната (200 мг, 0,50 ммоль) и морфолина (216 мг, 2,48 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревали до 50°C в течение 6 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением трет-бутил-N-[4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]карбамата (150 мг, 77%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 6-амино-4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она гидрохлорид
К раствору трет-бутил-N-[4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]карбамата (150 мг, 0,38 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли соляную кислоту (4,0 М в этилацетате, 4,0 мл, 16,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-амино-4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она гидрохлорида (120 мг, 96%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3:
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,20 ммоль), 6-амино-4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она гидрохлорида (60 мг, 0,18 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (27 мг, 0,20 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (38 мг, 0,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 15°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 35-65%/0,05% NH4OH в воде) с получением 1-бензил-N-[4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (70 мг, 81%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество дополнительно разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 5,064 мин) (23 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.24 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,653 мин, m/z составляет 479,2 [M+H]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,653 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 479,2.
1-бензил-N-[(6R)-4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 6,035 мин) (22,7 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 2H),2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.24 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,651 мин, m/z составляет 479,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1 мин) время удерживания 0,651 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 479,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel (OD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 753
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6R)-4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 199. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,621 мин) (17,4 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.38 m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.23 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 0,668 мин, m/z составляет 497,2 [M + H]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,668 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 497,2.
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6R)-4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 6,349 мин) (19,8 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 3H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.26 - 2.24 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,665 мин, m/z составляет 497,2 [M + H]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,665 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 497,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel (OD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 754
Wх способ 213
1-бензил-N-[(6S)-2-(азетидин-3-ил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида гидрохлорид и 1-бензил-N-[(6R)-2-(азетидин-3-ил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида гидрохлорид
К перемешанному раствору смеси трет-бутил-3-[6-[(1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбонил)амино]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]азетидин-1-карбоксилата (60 мг, 0,12 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (120 мг, 1,05 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 5-35%/0,05% HCl в воде) с получением N-[2-(азетидин-3-ил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (35 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.
Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ, а затем очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 5-35%/0,05% HCl в воде) с получением:
1-бензил-N-[(6S)-2-(азетидин-3-ил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида гидрохлорида (пик 1, время удерживания 2,254 мин) (11,0 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.47 - 4.14 (m, 7H), 3.34 (s, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 2,187 мин, m/z составляет 421,2 (M+H)+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% аммиака в воде в течение 3,0 мин) время удерживания 2,187 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 421,2.
1-бензил-N-[(6R)-2-(азетидин-3-ил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида гидрохлорида (пик 2, время удерживания 3,065 мин) (11,1 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 6.37 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.48 - 4.14 (m, 7H), 3.37 (s, 3H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 2,195 мин, m/z составляет 421,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% аммиака в воде в течение 3,0 мин) время удерживания 2,195 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 421,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel OD-3 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: 40% метанола (0,1% этаноламина) в CO2. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C.
Пример 755
Wх способ 192
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: (2-метоксиэтокси)этан
Смесь йодметана (7,7 мл, 124,0 ммоль), моновинилового простого эфира этиленгликоля (5,0 г, 56,8 ммоль) и гидроксида калия (3,8 г, 68,1 ммоль) перемешивали при 0°C в течение 30 мин, а затем при 20°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (2-метоксиэтокси)этана (2 г, 35%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 6.52 - 6.47 (m, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.99 (m, 1H), 3.82 (t, J = 4.4 Гц, 2H), 3.62 (t, J = 2.4 Гц, 2H), 3.37 (s, 3H).
Стадия 2: (E)-трет-бутил-(2-(2-(2-метоксиэтокси)винил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-N-(2-бром-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (500 мг, 1,39 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (540 мг, 4,18 ммоль), 1-метокси-2-винилокси-этана (142 мг, 1,39 ммоль) и бис(три-трет-бутил-фосфин)палладия(0) (71 мг, 0,014 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) нагревали при 80°C в течение 12 ч в защитной атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением (E)-трет-бутил (2-(2-(2-метоксиэтокси)винил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (140 мг, 26%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХ-МС RT составляет 1,535 мин, m/z составляет 381,2 (M+H)+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,535 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 381,2.
Стадия 3: трет-бутил-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамат
Смесь (E)-трет-бутил-(2-(2-(2-метоксиэтокси)винил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (140 мг, 0,37 ммоль) и палладия на углероде (10%, 0,1 г) в метаноле (10 мл) подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) при 25°C в течение 1,5 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (140 мг, 99%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС RT составляет 1,39 мин, m/z составляет 383,2 (M+H) +. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,39 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 383,2.
Стадия 4: 6-амино-2-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К перемешанному раствору смеси трет-бутил-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (110 мг, 0,29 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (656 мг, 5,75 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-амино-2-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (80 мг, 98%) в виде желтого масла. ЖХ-МС RT составляет 1,256 мин, m/z составляет 283,2 (M+H) +.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,256 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 283,2.
Стадия 5:
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (17 мг, 0,09 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидагидрохлорида (27 мг, 0,14 ммоль), 6-амино-2-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,07 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (27 мг, 0,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 25-45%/0,05% NH3.H2O в воде) с получением 1-бензил-N-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (20 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество дополнительно разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-[(6S)-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,593 мин) (6 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 1,355 мин, m/z составляет 468,2 (M+H)+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,355 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 468,2.
1-бензил-N-[(6R)-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 5,435 мин) (2 мг, 10%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.79 - 2.73 (m, 3H), 2.18 - 2.14 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 1,400 мин, m/z составляет 468,2 (M+H)+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,400 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 468,2.
Условия СКЖХ: Chiralcel OD-3, 100х4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: выдерживание 5% в течение 1,0 мин, затем от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1,0 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 756
Wх способ 198
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(азетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-[2-(азетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1:
трет-бутил-(2-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамат
К раствору азетидина гидрохлорида (186 мг, 1,99 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли карбонат калия (549 г, 3,98 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Затем твердое вещество удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток добавляли к смеси 2-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-2-ил)этилметансульфоната (160 мг, 0,40 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (308 мг, 2,39 ммоль) и йодида натрия (60 мг, 0,40 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл). Смесь нагревали при 50°C в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил (2-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (110 мг, 76%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 6-амино-2-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она гидрохлорид
К раствору трет-бутил (2-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (110 мг, 0,30 ммоль) в этилацетате (20 мл) добавляли соляную кислоту (4 М в этилацетате, 12,0 мл, 48,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-амино-2-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она гидрохлорида (90 мг, 99%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3:
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(азетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-[2-(азетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 6-амино-2-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она гидрохлорида (60 мг, 0,20 ммоль), 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (41 мг, 0,20 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (41 мг, 0,30 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидагидрохлорида (58 мг, 0,30 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 15°C в течение 12 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (3-33% ацетонитрила в воде и 0,05% соляной кислоты) с получением N-(2-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (40 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое соединение дополнительно разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(азетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,941 мин) (4,2 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 3H), 2.67 - 2.63 (m, 2H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 0,603 мин, m/z составляет 449,1 (M+H)+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,603 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 449,1.
1-бензил-N-[(6R)-2-[2-(азетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 5,372 мин) (4,1 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.29 - 3.28 (m, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.77 (t, J = 8.0 Гц, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 0,604 мин, m/z составляет 449,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,604 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 449,1.
Условия СКЖХ: колонка Chiralpak AD-3 (100×4,6 мм (внутренний диаметр)), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: EtOH (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 757
Wх способ 194
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-(2-бром-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3] диазепин-6-ил)карбамат
К раствору 6-амино-2-бром-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (9,0 г, 34,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (14,5 мл, 104,2 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (11,4 г, 52,1 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил-(2-бром-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (10,5 г, 84%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: трет-бутил-(4-метил-5-оксо-2-винил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-(2-бром-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (6,0 г, 16,70 ммоль), фторида цезия (7,6 г, 50,11 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)палладия(II) дихлорида (1,2 г, 1,67 ммоль) и винилтрифторбората калия (4,5 г, 33,40 ммоль) в смеси 1,4-диоксан (100 мл)/вода (10 мл) нагревали при 90°C в течение 16 ч в защитной атмосфере азота. После охлаждения растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил-(4-метил-5-оксо-2-винил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (4,2 г, 82%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХ-МС RT составляет 0,687 мин, m/z составляет 250,8 [M-56]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,687 мин, ИЭР+ обнаружено [M-56] равное 250,8.
Стадия 3: трет-бутил-(4-метил-2-(оксиран-2-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло [1,5-a][1,3] диазепин-6-ил)карбамат
К раствору трет-бутил-(4-метил-5-оксо-2-винил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (3,7 г, 12,08 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (2,1 мл, 12,08 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора тиосульфата натрия (5 мл). Органический слой отделяли, промывали раствором хлорида натрия (5 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил (4-метил-2-(оксиран-2-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (1,1 г, 28%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 0,704 мин, m/z составляет 266,8 [M-56]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,704 мин, ИЭР+ обнаружено [M-56] равное 266,8.
Стадия 4: трет-бутил-(2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-(4-метил-2-(оксиран-2-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (1,6 г, 4,96 ммоль), палладия на углероде (10%, 528 мг) и формиата аммония (3,2 г, 49,63 ммоль) в метаноле (15 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) при 20°C в течение 16 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного трет-бутил-(2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (1,4 г, 87%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС RT составляет 0,704 мин, m/z составляет 268,9 [M-56]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,704 мин, ИЭР+ обнаружено [M-56] равное 268,9.
Стадия 5: 2-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил)этилметансульфонат
К раствору трет-бутил-(2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (600 мг, 1,85 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (0,77 мл, 5,55 ммоль) и метансульфонилхлорид (600 мг, 5,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 80% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил)этил метансульфоната (632 мг, 85%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6: трет-бутил-(2-(2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8- тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамат
К раствору 3-метоксиазетидина гидрохлорида (246 мг, 1,99 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли карбонат калия (549 мг, 3,98 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток добавляли к смеси 2-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-2-ил)этилметансульфоната (160 мг, 0,40 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (54 мг, 0,40 ммоль) и йодида натрия (60 мг, 0,40 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) нагревали при 50°C в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил-(2-(2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (150 мг, 96%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХ-МС RT составляет 0,551 мин, m/z составляет 394,0 [M-56]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,551 мин, ИЭР+ обнаружено [M-56] равное 394,0.
Стадия 7: 6-амино-2-(2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она гидрохлорид
К раствору трет-бутил-(2-(2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (150 мг, 0,38 ммоль) в этилацетате (20 мл) добавляли соляную кислоту (4 М в этилацетате, 15,0 мл, 60,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-амино-2-(2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она гидрохлорида (125 мг, 99%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 8: 1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 6-амино-2-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил]-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она гидрохлорида (80 мг, 0,24 ммоль), 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (49 мг, 0,24 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (49 мг, 0,36 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (70 мг, 0,36 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 15°C в течение 12 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (5-35% ацетонитрила в воде и 0,05% соляной кислоты) с получением 1-бензил-N-(2-(2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (40 мг, 34%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое соединение дополнительно разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 1,696 мин) (3,5 мг, 3%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.63 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.4 Гц, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 3H), 2.67 (t, J = 7.2 Гц, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 0,556 мин, m/z составляет 479,1 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,556 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 479,1.
1-бензил-N-[(6R)-2-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 1,995 мин) (3,5 мг, 3%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.63 (t, J = 7.0 Гц, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.6 Гц, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 3H), 2.67 (t, J = 7.4 Гц, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 0,550 мин, m/z составляет 479,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,550 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 479,1.
Условия СКЖХ: колонка Chiralpak AD-3 (50×4,6 мм (внутренний диаметр)), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: EtOH (0,05% ДЭА); градиент: выдерживание 5% в течение 0,2 мин, затем от 5% до 40% B в течение 1,4 мин и выдерживание при 40% в течение 1,05 мин, затем 5% B в течение 0,35 мин. Скорость потока: 4 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 758
Wх способ 190
1-бензил-N-[(6S)-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-N-[2-[(E)-2-этоксивинил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]карбамат
Смесь этилвинилового эфира (40 мг, 0,56 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (216 мг, 1,67 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (28 мг, 0,06 ммоль) и трет-бутил-N-(2-бром-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (200 мг, 0,56 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) нагревали при 80°C в течение 12 ч в защитной атмосфере азота. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением трет-бутил-N-[2-[(E)-2-этоксивинил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]карбамата (100 мг, 51%) в виде желтого масла. ЖХ-МС RT составляет 2,13 мин, m/z составляет 351,2 [M + H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 2,13 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 351,2.
Стадия 2:
трет-бутил-(2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-N-[2-[(E)-2-этоксивинил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]карбамата (100 мг, 0,29 ммоль) и палладия на углероде (10%, 0,1 г) в метаноле (50 мл) подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) при 25°C в течение 1,5 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил-(2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (60 мг, 60%) в виде желтого масла. ЖХ-МС RT составляет 0,779 мин, m/z составляет 353,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,779 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 353,1.
Стадия 3: 6-амино-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору трет-бутил-(2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (90 мг, 0,26 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (874 мг, 7,66 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-амино-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (50 мг, 78%) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,325 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 253,2.
Стадия 4: 1-бензил-N-[(6S)-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (24 мг, 0,12 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (38 мг, 0,20 ммоль), 6-амино-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (25 мг, 0,10 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (27 мг, 0,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 22-52%/0,05% NH3.H2O в воде) с получением 1-бензил-N-[(6S)-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (25 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество дополнительно разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-[(6S)-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,421 мин) (4,3 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 3.45 - 3.43 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.74 (m, 3H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 1,482 мин; m/z составляет 438,2 (M+H)+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,482 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 438,2.
1-бензил-N-[(6R)-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 5,225 мин) (7,5 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 3.45 - 3.43 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.74 (m, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 1,483 мин; m/z составляет 438,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,483 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 438,2.
Условия СКЖХ: Chiralcel OD-3, 50×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: выдерживание 5% в течение 0,2 мин, затем от 5% до 40% B в течение 1,4 мин и выдерживание при 40% в течение 1,05 мин, затем 5% B в течение 0,35 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 759
Wх способ 212
трет-бутил-3-[(6S)-6-[(1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбонил)амино]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]азетидин-1-карбоксилат и трет-бутил-3-[(6R)-6-[(1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбонил)амино]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]азетидин-1-карбоксилат
Стадия 1: (6-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил)бороновая кислота
Смесь 1-бензил-N-(2-бром-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (2,5 г, 5,63 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,1 г, 8,44 ммоль), 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (0,4 г, 0,56 ммоль) и ацетата калия (1,7 г, 16,88 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) нагревали при 90°C в течение 12 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 18-28%/0,05% аммиак в воде) с получением [6-[(1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбонил)амино]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]бороновой кислоты (1,0 г, 43%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,687 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 410,1.
Стадия 2:
трет-бутил-3-[(6S)-6-[(1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбонил)амино]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]азетидин-1-карбоксилат и трет-бутил-3-[(6R)-6-[(1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбонил)амино]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]азетидин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-3-йодазетидин-1-карбоксилата (276 мг, 0,98 ммоль), [6-[(1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбонил)амино]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]бороновой кислоты (200 мг, 0,49 ммоль), карбоната цезия (159 мг, 0,49 ммоль) и комплекса циклопентил(дифенил)фосфан-дихлорметан-дихлоридпалладия и железа (399 мг, 0,49 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (15 мл) и воды (3 мл) перемешивали при 90°C в течение 0,5 ч в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением трет-бутил-3-[6-[(1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбонил)амино]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]азетидин-1-карбоксилата (60 мг, 24%) в виде белого твердого вещества Рацемическое вещество (25 мг) дополнительно разделяли хиральной СКЖХ с получением:
трет-бутил-3-[(6S)-6-[(1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбонил)амино]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]азетидин-1-карбоксилата (пик 1 время удерживания 5,537 мин) (7,5 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.19 (m, 4H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (s, 1H), 1.46 (s, 9H). ЖХМС RT составляет 1,747 мин; m/z составляет 421,2. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% аммиака в воде в течение 3,0 мин) время удерживания 1,747 мин, ИЭР+ обнаружено [M-100] равное 421,2.
трет-бутил-3-[(6R)-6-[(1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбонил)амино]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]азетидин-1-карбоксилата (пик 2 время удерживания 6,650 мин) (10,0 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.45 - 4.19 (m, 4H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (s, 1H), 1.46 (s, 9H). ЖХМС RT составляет 1,747 мин; m/z составляет 421,2. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% аммиака в воде в течение 3,0 мин) время удерживания 1,747 мин, ИЭР+ обнаружено [M-100] равное 421,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AD-3 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА). Градиент: от 5% до 40% B в течение 5,5 мин и выдерживание при 40% в течение 3 мин, затем 5% B в течение 1,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 760
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-2-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6R)-2-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 192. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-2-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,167 мин) (17 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 3.52 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.78 - 2.75 (m, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 0,748 мин, m/z составляет 508,2 (M+H) +. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,748 мин, ИЭР+ обнаружено [M+Na] равное 508,2.
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6R)-2-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 4,878 мин) (11,4 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 3.52 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.78 - 2.75 (m, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 0,744 мин, m/z составляет 508,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,744 мин, ИЭР+ обнаружено [M+Na] равное 508,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel OD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% этилацетат); градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 761
Wх способ 203
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-2-[2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-4-метил-2-[2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-(2-(2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)-4-метил -5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамат
Смесь 2-[6-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]этилметансульфоната (230 мг, 0,57 ммоль), 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана гидрохлорида (232 мг, 1,71 ммоль) и карбоната калия (237 мг, 1,71 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревали при 50°C в течение 6 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 25-55%/0,05% NH4OH в воде) с получением трет-бутил-(2-(2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (100 мг, 43%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 2-(2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она гидрохлорид
К раствору трет-бутил-(2-(2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (100 мг, 0,25 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли соляную кислоту (4 М в этилацетате, 4,0 мл, 16,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-(2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она гидрохлорида (80 мг, 95%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3:
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-2-[2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-4-метил-2-[2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (30 мг, 0,15 ммоль), 2-(2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она гидрохлорида (40 мг, 0,12 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (23 мг, 0,12 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (16 мг, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 18-48%/0,05% NH4OH в воде) с получением 1-бензил-N-[4-метил-2-[2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил)этил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (30 мг, 52%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-2-[2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пики 1 и 2, время удерживания 5,386 мин, 5,502 мин) (10,7 мг, 36%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,670 мин, m/z составляет 491,2 [M + H]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,670 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 491,2.
1-бензил-N-[(6R)-4-метил-2-[2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 3, время удерживания 6,674 мин) (9,8 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8.57 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62-2.59 (m, 1H),2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.74 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,669 мин, m/z составляет 491,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,669 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 491,2.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel OD-3 (100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм); подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 762
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-4-метил-2-[2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6R)-4-метил-2-[2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 203. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-4-метил-2-[2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пики 1 и 2, время удерживания 4,939, 5,026 мин) (15,5 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,680 мин, m/z составляет 509,2 [M+H]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 1,5 мин) время удерживания 0,680 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 509,2.
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-4-метил-2-[2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 3, время удерживания 5,812 мин) (13,9 мг, 35%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,685 мин, m/z составляет 509,2 [M+H]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,685 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 509,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel OD-3 (100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм) Подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 763
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6R)-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 190. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,003 мин) (6,8 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 3.43 (q, J = 6.8 Гц, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.08 (t, J =7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 0,760 мин; m/z составляет 456,1 (M+H)+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,760 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 456,1.
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6R)-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 4,673 мин) (9,5 мг, 36%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 3.43 (q, J = 6.8 Гц, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.09 (t, J =7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 0,760 мин; m/z составляет 456,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,760 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 456,1.
Условия СКЖХ: (колонка: Chiralcel OD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% этилацетат), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1,0 мин, Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 764
Wх способ 209
(1S)-1-этил-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь 1-гидроксибензотриазола (35 мг, 0,26 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидагидрохлорида (374 мг, 1,95 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (250 мг, 1,30 ммоль) и (1S)-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (270 мг, 1,30 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 15°C в течение 12 ч и наливали в ледяную воду (50 мл). Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением (1S)-1-этил-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (406 мг, 82%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.88 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.91 - 4.85 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 3.35 - 3.34 (m, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.68 (t, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 0,841 мин, m/z составляет 382,1 (M + H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,841 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 382,1.
Хиральная ВЭЖХ, время удерживания: 3,978 мин (колонка: Chiralpak AD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм. Подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА). Градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 765
Wx способ 208
(1R)-1-этил-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Смесь 1-гидроксибензотриазола (35 мг, 0,26 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (374 мг, 1,95 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (250 мг, 1,30 ммоль) и (1R)-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (270 мг, 1,30 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч и наливали в ледяную воду (100 мл). Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением (1R)-1-этил-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (404 мг, 81%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.15 - 5.12 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7.6 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 0,850 мин, m/z составляет 382,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 1,5 мин) время удерживания 0,850 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 382,1.
Хиральная ВЭЖХ, время удерживания: 3,478 мин (колонка: Chiralcel OD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 766
Wх способ 207
1-бензил-N-[(6S)-2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: 6-амино-2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К раствору трет-бутил-N-[2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]карбамата (200 мг, 0,62 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (703 мг, 6,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетонитриле (10 мл), добавляли карбонат калия (1,38 г, 10 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество удаляли фильтрованием, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 50% метанола в дихлорметане) с получением 6-амино-2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (120 мг, 87%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2:
1-бензил-N-[(6S)-2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (63 мг, 0,31 ммоль), 6-амино-2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (70 мг, 0,31 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (42 мг, 0,31 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (60 мг, 0,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 10-40/0,05% HCl в воде) с получением 1-бензил-N-[2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (30 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество дополнительно разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-[(6S)-2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,640 мин) (11,5 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 3H), 2.92 - 2.77 (m, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,992 мин, m/z составляет 410,2 (M + H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,992 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 410,2.
1-бензил-N-[(6R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 5,416 мин) (10,2 мг, 33%) в виде белого твердого вещества1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 2.92 - 2.76 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,992 мин, m/z составляет 410,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,992 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 410,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel OD-3 100 × 4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 767
Wх способ 196
1-бензил-N-[(6S)-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-(2-(2-метоксиэтил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро -4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-N-[2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]карбамата (250 мг, 0,77 ммоль), йодметана (2 мл, 32,13 ммоль) и оксида серебра(II) (893 мг, 3,85 ммоль) перемешивали при 20°C в течение 14 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 40% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил-N-[2-(2-метоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]карбамата (200 мг, 77%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.93 (s, 1H), 5.39 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.84 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). ЖХ-МС RT составляет 0,653 мин, m/z составляет 338,9 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,653 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 338,9.
Стадия 2:
6-амино-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К перемешанному раствору смеси трет-бутил-N-[2-(2-метоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]карбамата (200 мг, 0,59 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл, 5,91 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (5 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-амино-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (120 мг, 85%) в виде желтого масла. ЖХ-МС RT составляет 1,147 мин, m/z составляет 239,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,147 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 239,2.
Стадия 3:
1-бензил-N-[(6S)-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (23 мг, 0,12 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (40 мг, 0,21 ммоль), 6-амино-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (25 мг, 0,10 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (28 мг, 0,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 20-45%/0,225% муравьиная кислота в воде) с получением 1-бензил-N-[2-(2-метоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (40 мг, 90%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением: 1-бензил-N-[(6S)-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,453 мин) (11 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.66 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 1,429 мин, m/z составляет 424,2 (M+H) +. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,429 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,2.
1-бензил-N-[(6R)-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 5,281 мин) (19,2 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.57 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 1,361 мин; m/z составляет 424,2 (M+H)+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,361 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel AD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% этилацетат), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 768
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6R)-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 196. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,028 мин) (11 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 1,446 мин, m/z составляет 442,2 (M+H)+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,446 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,2.
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6R)-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (пик 2, время удерживания 4,447 мин) (25,1 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.66 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (t, J = 6.6 Гц, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,379 мин; m/z составляет 442,2 (M+H)+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% бикарбоната аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,379 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 442,2.
Условия СКЖХ: (Колонка: Chiralcel AD-3 100х4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% этилацетат), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 769
Wх способ 201
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-(2-(2-(3-фторазетидин-1-ил)этил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамат
Смесь 2-[6-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]этил метансульфоната (200 мг, 0,50 ммоль), карбоната калия (155 мг, 1,12 ммоль), 3-фторазетидина (50 мг, 0,67 ммоль) и йодида натрия (56 мг, 0,37 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревали при 50°C в течение 6 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, градиент растворителя: 0-10% метанола в дихлорметане) с получением трет-бутил-N-[2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]карбамата (120 мг, 63%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 6-амино-2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он гидрохлорид
К раствору трет-бутил N-[2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]карбамат (120 мг, 0,31 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли соляную кислоту (4,0 М в этилацетате, 1,0 мл, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-амино-2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она гидрохлорида (80 мг, 80%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3:
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
К раствору смеси 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (26 мг, 0,13 ммоль), 6-амино-2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она гидрохлорида (40 мг, 0,13 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (26 мг, 0,19 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (36 мг, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 15°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 3-33/0,05% HCl в воде) с получением 1-бензил-N-[2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (15 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество дополнительно разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,263 мин) (3,6 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.24 - 5.18 (m, 0.5H), 5.09 - 5.04 (m, 0.5H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 5H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,472 мин, m/z составляет 467,2 (M + H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% аммиака в воде в течение 3,0 мин) время удерживания 1,172 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 467,2.
1-бензил-N-[(6R)-2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 5,366 мин) (1,8 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.24 - 5.18 (m, 0.5H), 5.09 - 5.04 (m, 0.5H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 5H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,466 мин, m/z составляет 467,2 (M + H)+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% аммиака в воде в течение 3,0 мин) время удерживания 1,466 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 467,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AD-3 100×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: изопропанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 770
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6R)-2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 201. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,021 мин) (4,7 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.33 - 5.25 (m, 0.5H), 5.22 - 5.18 (m, 0.5H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.21 - 3.18 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 3H), 2.29 - 2.25 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,486 мин, m/z составляет 485,2 (M + H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% аммиака в воде в течение 3,0 мин) время удерживания 1,486 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 485,2.
1-бензил-N-[(6R)-2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 5,051 мин) (3,3 мг, 21%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.22 - 5.19 (m, 0.5H), 5.08 - 5.04 (m, 0.5H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 5H), 2.89 - 2.84 (m, 3H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 2.26 - 2.21 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,482 мин, m/z составляет 485,2 (M + H)+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% аммиака в воде в течение 3,0 мин) время удерживания 1,486 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 485,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AD-3 100 × 4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: изопропанол (0,05% ДЭА), градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 771
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-2-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6R)-2-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 194. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (5-35% ацетонитрила в воде и 0,05% соляной кислоты) с получением 1-(2-фторбензил)-N-(2-(2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (40 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое соединение дополнительно разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-2-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 1,653 мин) (5,5 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 4.04 (m, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.03 - 3.00 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 3H), 2.68 - 2.66 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 0,567 мин, m/z составляет 497,1 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,567 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 497,1.
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6R)-2-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 1,912 мин) (4,5 мг, 4%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.0 Гц, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 3H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 0,574 мин, m/z составляет 497,2 (M+H)+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,574 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 497,2.
Условия СКЖХ: колонка Chiralpak AD-3 (50×4,6 мм (внутренний диаметр)), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: EtOH (0,05% ДЭА); градиент: выдерживание 5% в течение 0,2 мин, затем от 5% до 40% B в течение 1,4 мин и выдерживание при 40% в течение 1,05 мин, затем 5% B в течение 0,35 мин. Скорость потока: 4 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 772
Wх способ 205
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-(2-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил)-4-метил -5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамат
К раствору 3,3-дифторазетидина гидрохлорида (241 мг, 1,86 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли карбонат калия (513 г, 3,72 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток добавляли к смеси йодида натрия (59 мг, 0,37 ммоль), 2-[6-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]этилметансульфоната (150 мг, 0,37 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (241 мг, 1,86 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, градиент растворителя: 0-10% метанола в дихлорметане) с получением трет-бутил-(2-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (100 мг, 67%). ЖХМС RT составляет 0,547 мин, m/z составляет 400,0 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,547 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 400,0.
Стадия 2: 6-амино-2-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил)-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она гидрохлорид
К раствору трет-бутил-(2-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)карбамата (100 мг, 0,25 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли соляную кислоту (4 M в этилацетате, 5,0 мл, 20,0 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-амино-2-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-4-метил -7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она гидрохлорида (84 мг, 99,9%) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3:
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-2-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (12 мг, 0,06 ммоль), 6-амино-2-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она гидрохлорида (20 мг, 0,06 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (12 мг, 0,09 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (11 мг, 0,06 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 5-30%/0,05% HCl в воде) с получением 1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (10 мг, 7,5%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ (AD (250 мм*30 мм,10 мкм), 0,1% NH4OH в EtOH, 50%, 80 мл/мин) и дополнительно очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 27-57%/0,05% гидроксид аммония в воде) с получением:
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,921 мин) (3,1 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 5H), 6.21(s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.67 (t, J = 12.0 Гц, 4H), 3.35(s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,660 мин, m/z составляет 485,2 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,66 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 485,2.
1-бензил-N-[(6R)-2-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 6,833 мин) (3,0 мг, 10%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 0,660 мин, m/z составляет 485,2 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,66 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 485,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AD-3 100 × 4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 773
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-2-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6R)-2-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Амидное сочетание проводили аналогичным образом, как для Wх способа 205. Рацемическое вещество разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-2-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 4,665 мин) (2,2 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.65 (t, J = 12.0 Гц, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,670 мин, m/z составляет 503,2 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,67 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 503,2.
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6R)-2-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 6,242 мин) (3,0 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.64 (t, J = 12.0 Гц, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 0,675 мин, m/z составляет 503,2 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,67 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 503,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AD-3 100 × 4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 774
Wx способ 210
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-4-метил-5-оксо-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-2-тетрагидропиран-4-илацетат
К раствору 2-тетрагидропиран-4-илуксусной кислоты (5,0 г, 34,68 ммоль) и карбоната цезия (22,6 г, 69,36 ммоль) в N,N-диметилформамиде (60 мл) добавляли йодэтан (10,8 г, 69,36 ммоль) в течение 10 мин при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при 15°C в течение 60 ч и гасили добавлением воды (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 300 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного этил-2-тетрагидропиран-4-илацетата (5,8 г, 97%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.21 - 4.08 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.24 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.26 (t, J = 8.0 Гц, 3H).
Стадия 2: 3-оксо-4-тетрагидропиран-4-ил-бутаннитрил
К раствору ацетонитрила (2 мл, 37,69 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 15,1 мл, 37,69 ммоль) при -78°C. После добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, затем добавляли по каплям этил-2-тетрагидропиран-2-илацетат (5,8 г, 33,68 ммоль). Смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали при 25°C еще в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 200 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-оксо-4-тетрагидропиран-4-ил-бутаннитрила (4,4 г, 76%) в виде коричневого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 5-(тетрагидропиран-4-илметил)-1H-пиразол-3-амин
Смесь 3-оксо-4-тетрагидропиран-4-ил-бутаннитрила (4,4 г, 26,31 ммоль) и гидрата гидразина (30 мл) в пропан-2-оле (30 мл) нагревали при 60°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 7% метанола в дихлорметане) с получением 5-(тетрагидропиран-4-илметил)-1H-пиразол-3-амина (3,2 г, 67%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 1,084 мин, m/z составляет 182,2 (M+H)+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,084 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 182,2.
Стадия 4: N-[5-(тетрагидропиран-4-илметил)-1H-пиразол-3-ил]формамид
Смесь 5-(тетрагидропиран-4-илметил)-1H-пиразол-3-амина (3,2 г, 17,66 ммоль) и муравьиной кислоты (30 мл) нагревали при 110°C в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением N-[5-(тетрагидропиран-4-илметил)-1H-пиразол-3-ил]формамида (3,4 г, 92%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 1,241 мин, m/z составляет 210,2 (M+H)+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,241 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 210,2.
Стадия 5: N-метил-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-1H-пиразол-3-амин
К перемешанному раствору N-[5-(тетрагидропиран-4-илметил)-1H-пиразол-3-ил]формамида (3,4 г, 16,25 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли по каплям боран (1 M в тетрагидрофуране, 49,0 мл, 49,0 ммоль) при 0°C. После добавления смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C, а затем гасили добавлением метанола (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали еще в течение 30 мин при 15°C и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением N-метил-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-1H-пиразол-3-амина (1,9 г, 60%) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 1,316 мин, m/z составляет 196,2 (M + H)+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3,0 мин) время удерживания 1,316 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 196,2.
Стадия 6: 4-хлор-N-метил-N-[5-(тетрагидропиран-4-илметил)-1H-пиразол-3-ил]бутанамид
Смесь 4-хлорбутаноилхлорида (10 мл) и N-метил-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-1H-пиразол-3-амина (1,5 г, 7,68 ммоль) нагревали при 60°C в течение 1 ч и гасили медленным добавлением метанола (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением 4-хлор-N-[5-(1-фторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (1,72 г, 75%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 0,633 мин, m/z составляет 299,8 (M + H)+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,633 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 299,8.
Стадия 7: 4-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
Смесь карбоната цезия (3,7 г, 11,4 ммоль) и 4-хлор-N-метил-N-[5-(тетрагидропиран-4-илметил)-1H-пиразол-3-ил]бутанамида (1,72 г, 5,73 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 15 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением 4-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (1,1 г, 52%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT составляет 0,583 мин, m/z составляет 263,8 (M + H)+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,583 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 263,8.
Стадия 8: 6-йод-4-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
К перемешанному раствору 4-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (200 мг, 0,76 ммоль) в дихлорметане (60 мл) медленно добавляли N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамина (1,14 мл, 7,59 ммоль) и йодтриметилсилана (1,08 мл, 7,59 ммоль) при -15°C в защитной атмосфере азота. Смесь перемешивали при -15°C в течение 1,5 ч, а затем добавляли йод (578 мг, 2,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 ч, а затем гасили добавлением 50% водного раствора тиосульфата натрия (10 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (2 × 80 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (2 × 20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-йод-4-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (150 мг, 53%) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 1,839 мин, m/z составляет 390,0 [M+H]+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,839 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 390,0.
Стадия 9: 6-азидо-4-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
Смесь 6-йод-4-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (295 мг, 0,76 ммоль) и азида натрия (120 мг, 1,85 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 20% водного раствора гипохлорита натрия (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (2 × 20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-азидо-4-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (230 мг, 99%) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 10: 6-амино-4-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он
Смесь 6-азидо-4-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (230 мг, 0,76 ммоль) и палладия на углероде (10%, 10 мг) в метаноле (10 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) при 20°C в течение 12 ч и фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ТСХ (10% метанол в дихлорметане, Rf составляет 0,4) с получением 6-амино-4-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло [1,5-a][1,3]диазепин-5-она (140 мг, 66%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 11:
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-[(6R)-4-метил-5-оксо-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (102 мг, 0,5 ммоль), 6-амино-4-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (140 мг, 0.5 ммоль), N,N-диметил-3-(метилиминометиленэтилацетамино)пропан-1-амина гидрохлорида (144 мг, 0,75 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (101 мг, 0,75 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 25% до 50% ацетонитрила, 0,225% муравьиной кислоты в воде) с получением 1-бензил-N-[4-метил-5-оксо-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (130 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. Рацемическое вещество дополнительно разделяли хиральной СКЖХ с получением:
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 1, время удерживания 1,543 мин) (19,7 мг, 15,2%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,754 мин, m/z составляет 464,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,754 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 464,2.
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пик 2, время удерживания 1,875 мин) (26,0 мг, 20,0%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 0,752 мин, m/z составляет 464,2 [M + H]+.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,752 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 464,2.
Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AD-3 50×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,05% ДЭА); градиент: выдерживание 5% в течение 0,2 мин, затем от 5% до 40% B в течение 1,4 мин и выдерживание при 40% в течение 1,05 мин, затем 5% B в течение 0,35 мин. Скорость потока: 4 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Пример 775
Способ Сузуки_2
1-бензил-N-(2-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Во флакон дли микроволнового реактора вносили 1-бензил-N-(2-бром-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (66 мг, 0,15 ммоль), ацетат калия (30 мг, 0,31 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (72 мг, 0,28 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид (1:1) (9,5 мг, 0,0129 ммоль).
Твердые вещества растворяли в безводном ацетонитриле (2 мл) и флакон герметично закрывали и подвергали микроволновому облучению при 140°C в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 5-бром-1,2-диметил-имидазол (57 мг, 0,257 ммоль), дополнительное количество [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид (1:1) (9,5 мг, 0,0129 ммоль) и разбавляли 1 M карбоната калия (2 мл). Флакон герметично закрывали и облучали в микроволновой печи при 110°C в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали водой (2 × 5 мл), раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 1-бензил-N-(2-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (8 мг, 12% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 63.8, 0.6 Гц, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 2,76 мин, m/z составляет 460,2 (M+H) +. ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 2,76 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 460,2.
Пример 776
1-бензил-N-(2-(1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Сузуки_2 (7 мг, 10%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.46 - 7.23 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 2.29 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 2,27 мин, m/z составляет 460,2 (M+H)+. ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 2,72 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 460,2.
Пример 777
1-бензил-N-(4-метил-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Сузуки_2 (9 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.70 (dd, J = 2.2, 0.4 Гц, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.2 Гц, 4H). ЖХ-МС RT составляет 3,67 мин, m/z составляет 446,2 (M+H)+. ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,67 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 446,2.
Пример 778
1-бензил-N-(4-метил-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Сузуки_1 (13 мг, 29%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.98 (d, J = 0.9 Гц, 1H), 7.70 (d, J = 0.8 Гц, 1H), 7.47 - 7.19 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.45 - 4.08 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (s, 4H), 2.44 - 2.24 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 3,63 мин, m/z составляет 446,2 (M+H)+.
Пример 779
(S)-1-бензил-N-(4-метил-2-(морфолинометил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
1-бензил-N-(4-метил-2-(морфолинометил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (пример 443) дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Chiralpak AD; 150×21,2 мм, 5 мкм; 30% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением (S)-1-бензил-N-(4-метил-2-(морфолинометил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (13,4 мг, 28,4%) в виде белого твердого вещества.
Дополнительные данные для (S)-1-бензил-N-(4-метил-2-(морфолинометил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида: СКЖХ RT (колонка AD, способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,838 мин, чистота 100%, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.48 - 3.21 (m, 5H), 2.59 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 5H). ЖХМС RT составляет 2,55 мин, m/z составляет 465,2 (M+H)+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 2,55 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 465,2.
Пример 780
1-бензил-N-(2-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
1-бензил-N-(2-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид был получен из 1-бензил-N-(2-формил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида и 2-метоксиэтан-1-амина в соответствии со способом GZ7. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 15% ДХМ в MeOH) с получением 1-бензил-N-(2-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (49 мг, 85% выход) в виде рыжеватого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Гц, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Гц, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 2,62 мин, m/z составляет 453,2 (M+H)+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 2,62 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 453,2.
Пример 781
(S)-1-бензил-N-(2-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
1-бензил-N-(2-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (Cellulose-1; 150×21,2 мм, 5 мкм; 25% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением (S)-1-бензил-N-(2-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (12,7 мг, 34,7%) в виде белого твердого вещества:
Аналитические данные для (S)-1-бензил-N-(2-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида: СКЖХ RT (колонка Cellulose-1, способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,883 мин, чистота 100%, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.94 (p, J = 5.8 Гц, 1H), 3.57 - 3.32 (m, 4H), 3.18 (ds, 6H), 2.86 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 2,62 мин, m/z составляет 465,2 (M+H)+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 2,62 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 465,2.
Пример 782
(S)-1-бензил-N-(2-((3-фторазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
1-бензил-N-(2-((3-фторазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид был получен из 1-бензил-N-(2-формил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида и дополнительно очищен хиральной СКЖХ (Cellulose-1; 150×21,2 мм, 5 мкм; 35% метанол, изократическая элюция с диоксидом углерода) с получением (S)-1-бензил-N-(2-((3-фторазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (16,6 мг, 32,8%) в виде белого твердого вещества.
Аналитические данные для (S)-1-бензил-N-(2-((3-фторазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида: СКЖХ RT (колонка Cellulose-1, способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция с диоксидом углерода, 2,5 мин): 0,879 мин, чистота 100%, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 - 5.01 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 2,59 мин, m/z составляет 453,2 (M + H)+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 2,59 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 453,2.
Примеры 783 - 793 представляют собой хиральные разделения предыдущих примеров, описанных выше.
Пример 794: Анализы ингибирования киназы RIP1 (биохимический анализ)
Соединения по настоящему изобретению тестировали на их способность к ингибированию активности RIP1K, как описано ниже.
Ферментативный анализ: Способность протеинкиназы, взаимодействующей с рецептором (RIPK1), к катализу гидролиза аденозин-5'-трифосфата (АТФ) отслеживали путем количественного определения АДФ (аденозин-5'-дифосфат) с помощью набора реагентов Transcreener (BellBrook Labs). Очищенный киназный домен RIP1 человека (2-375) (50 нМ), полученный из экспрессионной системы клеток насекомых, инфицированных бакуловирусом, инкубируют с исследуемыми соединениями в течение 2 часов в 50 мМ буферном растворе ГЭПЭС ((4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин этансульфоновоя кислота) (pH 7,5), содержащем 30 мМ MgCl2, 1 мМ дитиотрейтола, 50 мкМ АТФ, 0,002% детергента Бридж-35 (полиоксиэтиленовые эфиры) и 0,5% диметилсульфоксида (ДМСО). Реакционные смеси гасят добавлением 1-кратного буферного раствора B Bell Brooks Stop (20 мМ ГЭПЭС (pH 7,5), 40 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,02% Бридж-35), дополнительно содержащим 12 мМ ЭДТА и 55 мкг/мл антитела к АДФ2 и 4 нМ зонда АДФ-AlexaFluor® 633. Зонд, связанный с антителом, выявляют на основании образования АДФ в ходе реакции RIP1K, вызывающего уменьшение поляризации флуоресценции, которую измеряют посредством лазерного возбуждения при 633 нм с помощью считывающего устройства для микропланшетов FP M1000. Относительную активность наносили на график зависимости от концентрации исследуемого вещества. С использованием программного обеспечения Genedata Screener (Genedata; г. Базель, Швейцария) данные подставляли в уравнение Моррисона кажущейся константы ингибирования сильного связывания (Kiapp) [Williams, J.W. and Morrison, J. F. (1979) The kinetics of reversible tight-binding inhibition. Methods Enzymol 63: 437-67]. Для расчета относительной активности и Kiapp использовали следующее уравнение:
Относительная активность
где [E]T и [I]T представляют собой суммарные концентрации активного фермента и исследуемого вещества соответственно.
Соединения примеров настоящего изобретения представлены в приведенных ниже таблицах параллельно с их физико-химическими характеристиками и данными по активности ингибирования киназы RIP1 in vitro . «Способ» в первом столбце каждой таблицы относится к способу (-ам) синтеза, используемыми для получения каждого соединения, как показано в описанных выше примерах. В некоторых примерах значения времени удерживания (мин) на хиральной колонке приведены для определенных стереоизомеров.
ТАБЛИЦА 1
Способ
Ki (мкМ)
Способ A 
5a-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамид
Способ A'
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1',4',5',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,6'-индазол]-3'-карбоксамид
Способ B
5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ B'
N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамид
Способ C
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоксамид
Способ D
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-фенил-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбоксамид
Способ E
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Способ E
7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-2,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Способ F
5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,7-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Способ G
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Способ H
6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксамид
Способ I
6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Способ J
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-6-фенил-4,5,6,7-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ K,
Способ L
(R)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ K,
Способ L
(R)-2-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ K,
Способ M
(S)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ K,
Способ M
(S)-2-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамид
Способ N
1-[(3,4-дифторфенил)метил]-N-[(6S)-5-оксо-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил]пиразол-3-карбоксамид
Способ O
1-[(3,4-дифторфенил)метил]-N-[(6S)-5-оксо-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил]имидазол-4-карбоксамид
Способ P
5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамид
Способ Q
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид
Способ Q
7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид
Способ Q
8-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Способ Q
6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Способ R
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ S
1-этил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид
Способ S
1-этил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Способ T
(S)-1,1-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Способ U
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3-карбоксамид
Способ V
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ W
5-метил-N-((S)-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Способ х
(S)-5,5-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид
Способ х
(S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид
Способ х
(S)-6,6-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Способ Y
5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Y
(S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Y
(R)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ Z
5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ AA
5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ BB
5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ CC
5-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ DD
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ EE
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ FF
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ FF
(R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ FF
(S)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ GG
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Способ HH
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Способ II
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамид
Способ JJ
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамид
Способ KK
(S)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ KK
(R)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ B
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,6,7,8-гексагидроциклогепта[c]пиразол-3-карбоксамид
Способ B
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамид
Способ B
N-((S)-7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамид
Способ B
5-(трет-бутил)-N-((S)-7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ B
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[c]пиразол-3-карбоксамид
Способ B
(S)-N-(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[c]пиразол-3-карбоксамид
Способ A
N-((S)-7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5a-метил-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамид
Способ B
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксамид
Способ B
(S)-6-хлор-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамид
Способ A'
(S)-N-(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ B'
N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-3,4,5,5a,6,6a-гексагидроциклопропа[e]индазол-1-карбоксамид
Способ B'
(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ B'
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамид
Способ B'
5-метил-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ B'
(S)-5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ B'
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-3,4,5,5a,6,6a-гексагидроциклопропа[e]индазол-1-карбоксамид
Способ B'
(R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ B'
(R)-5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ B'
5-метил-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамид
Способ B'
5-метил-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамид
Способ B'
5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамид
Способ B'
5-(трет-бутил)-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамид
Способ B'
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамид
Способ B'
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамид
Способ B'
(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамид
Способ B'
(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамид
Способ B'
(R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамид
Способ B'
(R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамид
Способ B
или
способ G1
1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,69 мин
Способ B
или
способ G1
(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,47 мин
Способ B 
5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамид
5,17 мин
Схема 33
и
способ B
или
способ G4
(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамид
4,03 мин
Схема 33
и
способ B
или
способ G4
N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамид
4,25 мин
Очистка СКЖХ
примера 28
(S)-5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,60 мин
Способ B
(S)-5-хлор-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид
5,12 мин
Очистка СКЖХ примера 29
(S)-5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,99 мин
Очистка СКЖХ примера 30
(S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,38 мин
Схема 34
и
Способ B
или
способ G4 
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридазин-3-карбоксамид
4,25 мин
Схема 35,
способ B и
способ G4
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид
4,90 мин
ТАБЛИЦА 2
Способ
Ki (мкМ)
Способ B
(S)-5-циано-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид
4,57 мин
Аналогично способу A
(S)-6-циклопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид
4,66 мин
Способ B
1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,60 мин
Произвольно заданная хиральность CF3
Способ B
(S)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
5,03 мин
Произвольно заданная хиральность CF3
Способ B
(R)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
5,01 мин
Способ B
(S)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
5,20 мин
Способ B
(R)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
5,19 мин
Способ B
(S)-5-метил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)бензо[d]изотиазол-3-карбоксамид
5,97 мин
Способ B
(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,63 мин
Способ B
(S)-5-циклопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид
5,36 мин
Способ B
5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,61 мин
Способ B
1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,72 мин
Способ B
N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-5-(1-фенилэтил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,85 мин
Способ B
5-(4-фторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,72 мин
Способ B
5-(2,3-дифторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,81 мин
Способ B
(S)-5-(4-фторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,63
Способ B
(S)-5-(2,3-дифторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,71 мин
Способ B
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(1-фенилэтил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,75 мин
Способ B
(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4-феноксипиколинамид
4,59 мин
Способ B
5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,46 мин
Способ B
1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,55 мин
Способ B
1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,11 мин
Способ B
5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,97 мин
Способ B
1-метил-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
4,22 мин
Способ B
1-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,71 мин
Способы Z и G1
5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,08 мин
Способ G2
5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[4,5]имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,97 мин
Способы Z и G1
1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
- 4.56 (m, 2H), 4.22 (dt, J = 11.5, 7.9 Гц, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H).
4,26 мин
Способ G1
1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[4,5]имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,08 мин
Способ G3
(S)-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
4,46 мин
Способы G4 и G5
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид
4,56 мин
Способ G6
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(перфторэтил)-[1,2,4]триазолo[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамид
4.52 (dd, J = 9.9, 7.8 Гц, 1H), 3.35 (s, 3H).
4,81 мин
Способ G7
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-индазол-3-карбоксамид
5,43 мин
Способ G13
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(перфторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид
5,00 мин
Способ G8
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(перфторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
5,43 мин
Способ G9
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4'H,6'H-спиро[циклопентан-1,5'-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол]-3'-карбоксамид
0.9 Гц, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 8H).
4,82 мин
Способ G9
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6-дигидро-4H-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол-3-карбоксамид
(s, 3H), 3.00 (dd, J = 16.3, 8.4 Гц, 1H).
4,93 мин
Способ G9
(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4'H,6'H-спиро[циклопентан-1,5'-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол]-3'-карбоксамид
2.89 (s, 2H), 2.58 (ddd, J = 12.9, 8.0, 5.0 Гц, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 8H).
3,80 мин
Способ G9
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-5,6-дигидро-4H-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол-3-карбоксамид
4.20 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.6 Гц, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.6 Гц, 3H), 3.01 (dd, J = 16.4, 8.3 Гц, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H).
3,97 мин
Способ G10
(S)-1-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
4,44 мин
Способ G11
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазолo[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
7.16 (m, 8H), 5.65 (t, J = 4.5 Гц, 1H), 5.13 (d, J = 15.7 Гц, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Гц, 1H),
4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.30 (s, 3H).
4,57 мин
Способ G11
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
3,73 мин
Способ G12
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
3,76 мин
Способ G12
(S)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
3,76 мин
Способ C1
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(2,2,2 трифторэтил)пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
5,04 мин
Способ C2
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
4,49 мин
Способ C3
1-бензил-N-[(1R,4S,7S)-8,8-дифтор-6-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,18 мин
Способ C3
1-бензил-N-[(1R,4S,7S)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,90 мин
Способы C3 и C4
этил-(1S,4S,7S,8R)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилат:
4,19 мин
Способы C3 и C4
этил-(1R,4S,7R,8S)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилат:
4,22 мин
Способ х1
5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,15 мин
Способ х2
1-бензил-N-(2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,36 мин
Способ х3
1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
4,55 мин
Способ х3
1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,35 мин
Способ х3
(5S)-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
4,84 мин
Способ х4
(S)-5-этокси-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид
4,80 мин
Способ х5
(S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид
4,92 мин
Способ х6
1-бензил-N-(1-метил-9,9-диоксидо-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,47 мин
Способ х6
5-бензил-N-(1-метил-9,9-диоксидо-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,42 мин
Способ х7
1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,99 мин
Способ х8
(S)-5-хлор-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид
4,37 мин
Способ х9
(S)-5-циклопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид
4,73 мин
Способ х7
5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,87 мин
Способ KK и способ B
(S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-имидазол-3-карбоксамид
4,27 мин
Способы хирального разделения
1-бензил-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
(m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.37- 2.25 (m, 1H), 2.05 - 1.63 (m, 2H).
4,36 мин
Способы хирального разделения
1-бензил-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,38 мин
Способы хирального разделения
(R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
4,90 мин
Способы хирального разделения
(S)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
4,86 мин
Способы хирального разделения
(S)-1-бензил-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,83 мин
Способы хирального разделения
(R)-5-этил-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
4,65 мин
Способы хирального разделения 
(S)-5-этил-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
4,66 мин
Способы хирального разделения
N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
4.80 (m, 1H), 4.62 - 4.41 (m, 2H), 4.13 - 3.99 (m, 3H), 3.97 - 3.81 (m, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.35 - 2.13 (m, 1H).
4,38 мин
Способы хирального разделения 
(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3.21 (s, 3H), 2.09 - 1.48 (m, 3H).
3,56 мин
Способы хирального разделения 
N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-((S)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
4,41 мин
Способы хирального разделения 
(S)-1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,85 мин
Способы хирального разделения 
N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((R)-1-фенилэтил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,95 мин
Способы хирального разделения Спиро-конфигура-ция задана произвольно
(S)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-6'-карбоксамид
4,29 мин
Способы хирального разделения 
(S)-1-(циклопентилметил)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,35 мин
Способы хирального разделения 
(R)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
5,29 мин
S-лактам
Способы хирального разделения 
(S)-1-(циклопентилметил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,95 мин
Способы хирального разделения 
(S)-1-(циклогексилметил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,27 мин
S-энантиомер
Способы хирального разделения 
(S)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,81 мин
Способы хирального разделения 
N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((S)-1-фенилэтил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,95 мин
Способы хирального разделения 
(S)-1-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,74 мин
S-энантиомер
Способы хирального разделения 
(S)-1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,59 мин
Способы хирального разделения 
(S)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
5,30 мин
Способы хирального разделения 
(R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-6'-карбоксамид
4,32 мин
S-энантиомер
Способы хирального разделения 
(S)-1-(4-хлорбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,12 мин
Wх способ ZZZ
(S)-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ PP
(S)-1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ D
6-изопропил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Wх способ FF
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1',4',6',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,5'-индазол]-3'-карбоксамид
Wх способ RRRRRR
5-бензил-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-4H-1,2,3-триазол-3-карбоксамид
Wх способ SSSSSS
(5S)-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Wх способ TTTTTT
1-(3,4-дифторбензил)-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3] диазепин-7-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид
Wх способ UUUUUU
1-(3,4-дифторбензил)-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3] диазепин-7-ил)-1H-имидазол-4-карбоксамид
Wх способ DDDDDD
(S)-5-бензил-N-(1-изопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4] оксазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ FFFFFF
(S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(1-изопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-имидазол-4-карбоксамид
Wх способ IIIIII
(S)-5-бензил-N-(1,4-диметил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ JJJJJJ
(S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(1,4-диметил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид
Wх способ KKKKKK
(S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(1,4-диметил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-имидазол-4-карбоксамид
Способ K (кислота) и Wх способ C
(R)-1-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Способ K (кислота) и Wх способ C
(S)-1-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
Wх способ BB
5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Wх способ F
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Wх способ HHHHHH
(S)-N-((S)-1,4-диметил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид
W способ S
2,2-дифтор-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1',4',6',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,5'-индазол]-3'-карбоксамид
Wх способ B
7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамид
Wх способ GG
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Wх способ HH
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Wх способ L
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиримидин-8-карбоксамид
Wх способ G
5-этил-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Wх способ VVVVVV
1-бензил-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ WWWWWW
1-бензил-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
Wх способ GGGGGG
(S)-5-бензил-N-(1-изопропил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4] оксазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ YYYYYY
1-бензил-N-(6-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-7-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ xxxxxx
5-бензил-N-(6-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-3-окса-1,5a,9a-триазабензо[cd]азулен-7-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ T
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиразин-3-карбоксамид
Wх способ Y
5-этил-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиридазин-3-карбоксамид
Wх способ II
(S)-1-этил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ EEEEEE
(S)-1-бензил-N-(1-изопропил-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ LLLLLL
1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ I
5-(4-фторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Wх способ J
5-(3,4-дифторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Wх способ K
5-(2,4-дифторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Wх способ RRRR
1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ SSSS
5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ H
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Wх способ M
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4',7'-дигидро-1'H-спиро[циклобутан-1,5'-пирано[3,4-c]пиразол]-3'-карбоксамид
Wх способ
DDDDDDD
5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид
Wх способ JJ
(S)-1-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
(удален)
Wх способ MMMMMM
1-бензил-N-(1,9-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ TTTT
1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
Wх способ CC
(S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Wх способ P
(S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Wх способ QQ
(S)-1-(2,3-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ RR
(S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ WW
(S)-1-(2,4-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ xx
(S)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ AAAA
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ EEEE
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ GGGG
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ NNNNNN
5-бензил-N-(1,9-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ OOOOOO
1-бензил-N-(1,9-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
Wх способ KK
(S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид
Wх способ Z
1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ U
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-c]пиримидин-1-карбоксамид
Wх способ DD
1-(метоксиметил)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ Q
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-6'-карбоксамид
Wх способ QQQQQQ
(1R)-1-этил-1-метил-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ WWWW
1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ хххх
5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ ZZZZ
(1R)-1-этил-1-метил-N-(4-метил-5-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ YYYY
1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
Wх способ V
(S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
Wх способ W
(S)-5-циклопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
Wх способ SS
(S)-5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ TT
(R)-5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ UUU
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((2-метилпиридин-4-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ BBBBB
(S)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ AAAAA
(R)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ BBBB
(R)-N-((S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ ZZ
1-((4,4-дифторциклогексил)метил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ AAA
1-(циклобутилметил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ BBB
1-((3,3-дифторциклобутил)метил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ DDD
1-(4-хлорбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ EEE
N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ GGG
1-(циклопентилметил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ LL
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Wх способ FFF
1-(циклогексилметил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ NNN
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ OOO
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((4,4-дифторциклогексил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ PPP
1-(циклобутилметил)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ QQQ
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ RRR
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ SSS
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ ххх
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(циклопропилметил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ WWW
1-(циклопентилметил)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ III
1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ PPPPPP
(1R)-N-(1,9-диметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ UUUU
(3R)-3-этил-3-метил-N-(4-метил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ VVVV
(3S)-3-этил-3-метил-N-(4-метил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ UU
N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ A
1-циклопропил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ CCC
N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ VVV
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((3,3-дифторциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ HHH
N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ KKK
N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(1-фенилэтил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ FFFFF
(S)-1-(2,3-дифторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ GGGGG
(S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ DDDDD
(S)-1-бензил-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ VV
(R)-N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ CCCCC
(R)-1-этил-1-метил-N-((S)-2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ R 
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(перфторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
Wх способ YYY
N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ x
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
Wх способ HHHHH
(S)-1-(2,4-дифторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Способ IIIII
(S)-1-(4-фторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ HHHH
(S)-5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид
Wх способ KKKKK
1-бензил-N-((6S)-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ NNNNN
1-бензил-N-((6R)-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ LLLLL
5-бензил-N-((6S)-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
1.6 Гц, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H).
Wх способ MMMMM
5-бензил-N-((6R)-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ NN
1-циклопропил-N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ TTT
1-(4-хлорбензил)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ JJJ
(S)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((1-метилциклопропил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ JJJJ
N-((S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ KKKK
N-(-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((2,2-дифторциклопропил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ LLLL
N-((S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(1-фенилэтил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ BBBBBBB
5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ ZZZZZZ
(1R)-1-этил-1-метил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ
AAAAAAA
1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
Wх способ MM
N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
Wх способ
CCCCCCC
(S)-1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ FFFF
(R)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ EE
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2',3',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-пиран]-6-карбоксамид
Wх способ EEEEE
(S)-5-бензил-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ MMM
(S)-1-(2,6-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ MMMM
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,6-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ NNNN
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,5-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ OOOO
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,5-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ LLL
(S)-1-(2,5-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ PPPP
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,3-дихлорбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ QQQQ
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,4-дихлорбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ IIII
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((1-метилциклопропил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ N
7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-пропил-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Wх способ AA
7-этил-7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
Wх способ YYYYY
1-(2,3-дифторбензил)-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ SSSSS
1-(2,3-дифторбензил)-N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ ZZZZZ
1-(3,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ TTTTT
1-(3,4-дифторбензил)-N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ AAAAAA
1-(2,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ UUUUU
1-(2,4-дифторбензил)-N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ BBBBBB
N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ VVVVV
N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ CCCCCC
(S)-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ
PPPPP
1-(2,3-дифторбензил)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ OOOOO
1-(3,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ QQQQQ
1-(2,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ RRRRR
N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ WWWWW
(R)-N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Wх способ xxxxx
(R)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
Синтез Wх лактама
Способ Z и Wх; способ OO
N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-7-этил-7-метил-5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиримидин-2-карбоксамид
Wх способ O
(S)-4-(1-гидроксициклобутил)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)пиколинамид
Способ E
(S)-4-(1-гидроксициклопентил)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)пиколинамид
Wх способ YY
(R)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ JJJJJ
(S)-5-(4-фторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ CCCC
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,3-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Wх способ DDDD
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(4-фторбензил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Соединения, представленные в таблицах 3, 4 и 5 ниже, были получены в соответствии с вышеописанными способами. Ссылки на конкретные способы, приведенные в описании, представлены в качестве примеров путей получения этих соединений, не имеющих ограничительного характера.
ТАБЛИЦА 3
Ki (мкМ)
Способ(-ы)
0,068
Способ B
1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,69 мин
0,027
Способ B
(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,47 мин
0,013
Способ B
5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамид
5,17 мин
0,231
Способ II
(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамид
4,03 мин
0,536
Способ II
N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамид
4,25 мин
0,021
Способ B
(S)-5-хлор-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид
5,12 мин
ТАБЛИЦА 4
Ki (мкМ)
Способ
R.T.
0,0282
Способ B
1-[(4-фторфенил)метил]-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,62 мин
0,0128
Способ B
1-[(2,4-дифторфенил)метил]-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,69 мин
0,0170
Способ B
1-[(3,4-дифторфенил)метил]-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,77 мин
0,0109
Способ B
1-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,69 мин
0,00973
Способ GH1
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,67 мин
0,226
Способ GH1
(5S)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
3,38 мин
0,020
Способ GH2
N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-бензоксазепин-3-ил]-5-изопропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
4,76 мин
0,175
Способ GH2
5-изопропил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
3,72 мин
0,00491
Способ GH1
(5S)-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
4,60 мин
0,0138
Способ G11
(5S)-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
4,34 мин
0,0335
Способ GH2
5-этил-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
4,44 мин
0,0194
Способ G11
(5S)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
4,86 мин
0,394
Способ GH2
5-этил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
3,87 мин
0,0969
GH_хиральное разделение_1
(5S)-5-изопропил-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
5,12 мин
0,0498
GH_хиральное разделение_2
(5S)-5-изопропил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
4,17 мин
0,0045
GH_хиральное разделение_1
(5R)-5-изопропил-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
5,14 мин
0,0521
Способ GH2
5-этил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
4,28 мин
0,00702
СПОСОБ GH3
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(трифторметил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид
5,53 мин
0,0461
Способ G11
(5S)-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
4,30 мин
0,0090
GH_хиральный_3
(5S)-5-этил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
4,47 мин
0,303
GH_хиральное разделение_3
(5R)-5-этил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
4,45 мин
0,0104
Способ GH4 и способ GH3 
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(трифторметил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
4,84 мин
0,511
Способ GH5 и способ GH2
5-(1-метилимидазол-2-ил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
2,70
0,896
(5R)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
3,76 мин
0,0212
(5S)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
3,76 мин
0,450
Способ CS1
1-бензил-N-[(1R,4S,7S)-8,8-дифтор-6-метил-5-оксо-6-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,26 мин
0,0311
Способ CS2
1-бензил-N-(2-изопропенил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,47 мин
0,0173
Способ CS3
(S)-N-(2-ацетил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,84 мин
0,161
Способ CS4
1-бензил-N-((6S)-2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,44 мин
0,154
Способ CS4
1-бензил-N-((6S)-2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,48 мин
0,345
Способ CS5
Соединение не изображено, поскольку абсолютная стереохимия неизвестна и была задана произвольно.
1-бензил-N-[2-(1-фтор-1-метил-этил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,47 мин
0,555
Способ CS5
Соединение не изображено, поскольку абсолютная стереохимия неизвестна и была задана произвольно.
1-бензил-N-[2-(1-фтор-1-метил-этил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,47 мин
0,100
Способ CS6
1-бензил-N-[2-(1,1-дифторэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,55 мин
0,488
Способ CS7
1-бензил-N-[2-(1-гидрокси-1-метил-этил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,56 мин
0,0043
Способ GZ1
5-этил-N-((6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
5,10 мин
0,269
Способ GZ10
5-этил-N-((6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
3,51 мин
0,0280
Способ GZ1
N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,12 мин
0,0423
Способ GZ2
5-фенил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,87 мин
0,0108
Способ GZ3
5-циклогексил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
5,60 мин
0,00668
Способ GZ10
5-этил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,57 мин
0,374
Способ GZ2
5-этил-N-[(6S)-4-метил-4-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
3,50 мин
0,154
Способ GZ2
5-фенил-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
0,282
Способ GZ3
5-циклогексил-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,71 мин
0,0131
Способ GZ1
5-(2,5-дифторфенил)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,26 мин
0,0295
Способ GZ2
5-этил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,52 мин
2,1
Способ GZ2
S)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,001 мин
0,0244
Способ GZ2
рац-(5R)-5-фенил-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,00 мин
0,0148
Способ GZ1
5-(2-фторфенил)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,19 мин
0,10
Способ GZ2
5-(2-фторфенил)-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,13 мин
0,124
Способ GZ2
5-(2,5-дифторфенил)-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,19 мин
0,0735
Способ GZ14
5-(3-фурил)-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
3,95 мин
3
Способ GZ2
N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-тетрагидропиран-3-ил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
3,21 мин
0,0658
Способ GZ9
7-фенил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид
6,75 мин
0,0963
Способ GZ9
7-фенил-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид
5,70 мин
0,463
Способ GZ14
N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-(1-метилпиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
3,49 мин
0,00604
Способ GZ13
5-(2,6-дифторфенил)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,29 мин
0,104
Способ GZ14
5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
3,61 мин
0,152
Способ GZ2
5-(2,6-дифторфенил)-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,25 мин
0,709
Способ GZ2
5-(1-метилпиразол-4-ил)-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
3,11 мин
0,036
Способ GZ14
5-(1-метилпиразол-4-ил)-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,29 мин
0,0045
Способ GZ14
5-(3-фурил)-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,93 мин
0,834
GZ_хиральное разделение_1
рац-(5S)-(2,6-дифторфенил)-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,22 мин
0,0879
GZ_хиральное разделение_1
рац-(5R)-(2,6-дифторфенил)-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,23 мин
0,0087
GZ_хиральное разделение_2
рац-(5R)-5-этил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,72 мин
0,0819
GZ_хиральное разделение_2
рац-(5S)-5-этил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,70 мин
0,318
GZ_хиральное разделение_3
рац-(5R)-(1-метилпиразол-4-ил)-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
3,16 мин
0,0356
Способ GZ4
N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-тетрагидропиран-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
4,37 мин
0,00472
Способ GZ11
5-изопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
5,13 мин
0,0549
рац-(5R)-5-(метилпиразол4-ил)-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
3,91 мин
0,147
N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-тетрагидропиран-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,20 мин
0,565
рац-(5R)-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-тетрагидропиран-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,18 мин
0,121
рац-(5S)-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-тетрагидропиран-4-ил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,20 мин
6,5
рац-(5S)-5-(метилпиразол4-ил)-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
3,89 мин
0,0195
Способ GZ5
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,90 мин
0,227
Способ GZ2
(R)-5-изопропил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
5,026 мин
0,0136
Способ GZ2
рац-(5S)-5-изопропил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
5,03 мин
0,0126
Способ GZ2
рац-(5S)-5-пропил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
5,12 мин
0,00463
Способ GZ2
рац-(5R)-5-пропил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
5,14 мин
0,0365
Способ GZ5
N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,72 мин
0,0343
Способ GZ5
N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,69 мин
0,0094
Способ GZ5
N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,98 мин
0,00471
Способ GZ12
5-изопропил-N-[рац-(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,92 мин
0,0159
Способ GZ15
5-(1-метилпиразол-4-ил)-N-[рац-(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,31 мин
0,0274
Способ GZ16
N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-тетрагидропиран-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
4,44 мин
0,0034
Способ GZ12
N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
5,21 мин
0,0030
Способ GZ12
N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
5,01 мин
0,471
Способ GZ2
(R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,760 мин
0,0137
Способ GZ2
рац-(5S)-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,81 мин
0,210
Способ GZ2
(5R)-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,44 мин
0,00814
Способ GZ2
(5S)-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,50 мин
0,213
Способ GZ2
(5R)-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,16 мин
0,0210
Способ GZ2
(5S)-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,22 мин
0,434
Способ GZ2
(5R)-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,24 мин
0,0127
Способ GZ2
(5S)-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,29 мин
0,143
Способ GZ2
5-(метилпиразол-4-ил)-N-[рац-(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
3,85 мин
0,174
Способ GZ2
(5R)-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
4,72 мин
0,0252
Способ GZ2
(5S)-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
4,85 мин
0,0203
Способ GZ2
(5S)-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,78 мин
0,00843
Способ GZ2
(5R)-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
4,88 мин
0,150
Способ GZ2
(5R)-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,94 мин
0,00662
Способ GZ2
(5S)-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
5,05 мин
0,00346
Способ GZ2
(5S)-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,91 мин
0,00929
Способ GZ2
(5R)-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
5,08 мин
0,00783
Способ GZ5
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-8-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
5,04 мин
0,299
Способ GZ7
1-бензил-N-[4-метил-2-(морфолинопропил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,56 мин
0,00467
Способ GZ2
(5S)-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,60 мин
0,00347
Способ GZ2
(5R)-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,68 мин
0,00706
Способ GZ2
(5S)-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,68 мин
0,207
Способ GZ2
(5R)-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,58 мин
0,214
Способ GZ8
1-бензил-N-[2-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,88 мин
0,115
Способ GZ8
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-2-(морфолинометил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,55 мин
0,355
Способ GZ8
1-бензил-N-[2-[(3-фторазетидин-1-ил)метил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,58 мин
0,444
Способ GZ8
1-бензил-N-[2-[(3-метоксиазетидин-1-ил)метил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,66 мин
0,206
Способ GZ6
8-фенил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
3,26 мин
0,301
Способ AA
(S)-5-бензил-N-(1-метил-9,9-диоксидо-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,40 мин
0,046
Способ Z
1-бензил-N-(2-циклобутил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,58 мин
0,060
Способ Z
1-бензил-N-(2-изопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,42 мин
0,051
Способ Z
1-бензил-N-(2-(циклопропилметил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,51 мин
Способ Z
(S)-1-бензил-N-(2-циклобутил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,60 мин
0,010
Способ Z
(S)-1-бензил-N-(2-изопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,45 мин
0,007
Способ Z
(S)-1-бензил-N-(2-(циклопропилметил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,53 мин
0,041
Способ Z
1-бензил-N-(2-этил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,14 мин
0,050
Способ Z
1-бензил-N-(2-изопропокси-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,44 мин
0,033
Способ B
(S)-1-бензил-5-метил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,78 мин
0,045
Способ Z
N-(2-этил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,27 мин
0,014
Способ Z 
(S)-N-(2-этил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,16 мин
0,009
Способ G11
(R)-5-(2-фторфенил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
3,90 мин
0,803
Способ G11(S)-5-(2-фторфенил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
3,90 мин
0,057
Способ G11
(S)-5-(2-фторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
4,90 мин
0,004
Способ G11
(R)-5-(2-фторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
4,94 мин
1
Wх способ 135
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид
2,4
Wх способ 001
N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,021
Wх способ 001
1-[(3,5-дифторфенил)метил]-N-[рац-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,0051
Wх способ 001
1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,0078
Wх способ 001
1-[(2,4-дихлорфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
1,3
Wх способ 001
N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,36
Wх способ 001
N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидропиран-3-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,31
Wх способ 001
N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидропиран-2-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,29
Wх способ 001
N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидропиран-2-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,29
Wх способ 001
N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидропиран-3-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,8
Wх способ 001
N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидрофуран-3-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,6
Wх способ 001
N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-(тетрагидрофуран-3-илметил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,0049
Wх способ 164
N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан]-2-карбоксамид
0,0057
Wх способ 164
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d] пиримидин-7,1'-циклопентан]-2-карбоксамид
0,11
Wх способ 011
N-(S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-(((1R,3S)-3-трифторметилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,082
Wх способ 011
5-[(4-фторфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,0042
Wх способ 147
1-циклопентил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
0,041
Wх способ 153
7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
0,37
Wх способ 153
7-метил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
1,8
Wх способ 176
4-(1-гидрокси-1-метил-пропил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиридин-2-карбоксамид
0,094
Wх способ 158
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-6-карбоксамид
0,04
Wх способ 011
5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6S)-2,3,4-триметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,037
Wх способ 009
1-[(3-метилциклобутил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,18
Wх способ 010
N-(S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-(((1S,3R)-3-трифторметилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,092
Wх способ 010
N-(S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-(((1S,3R) -3-трифторметилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,11
Wх способ 011
N-(S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-(((1R,3S) -3-трифторметилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,13
Wх способ 014
1-[(1-метилциклопентил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,052
Wх способ 015
N-(S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-(((1S,3R) -3-метилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,041
Wх способ 015
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-(((1R,3S) -3-метилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,40
Wх способ 015
N-((S)-2,4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-(((1R,3S) -3-метилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,87
Wх способ 015
N-(S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1S,3R) -3-метилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,036
Wх способ 017
N-(S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1S,3R) -3-этилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,067
Wх способ 017
N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1S,3S) -3-этилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,027
Wх способ 017
N-(S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1R,3R) -3-этилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,023
Wх способ 017
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(((1S,3S) -3-этилциклобутил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,05
Wх способ 100
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-(3R)-1,9-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,036
Wх способ 100
1-бензил-N-(3R)-1,9-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,019
Wх способ 100
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-[(7S)-9-метил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,026
Wх способ 100
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-[(3R)-1-метил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,09
Wх способ 162
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d] пиримидин-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамид
0,44
Wх способ 175
4-(1-гидроксициклопентил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиримидин-2-карбоксамид
0,33
Wх способ 160
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидропиран]-2-карбоксамид
0,083
Wх способ 160
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидропиран]-2-карбоксамид
0,84
Wх способ 160
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,4'-тетрагидропиран]-2-карбоксамид
0,029
Wх способ 011
5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,019
Wх способ 011
5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,029
Wх способ 121
8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
0,018
Wх способ 121
(8S)-8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
0,66
Wх способ 121
(8R)-8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
0,0075
Wх способ 043
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,011
Wх способ 049
1-[(3-фторфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,006
Wх способ 073
1-[(2-хлорфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,0069
Wх способ 077
1-[(3-хлорфенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,0035
GNT_E425_464
Wх способ 073
1-[(2-хлорфенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,013
Wх способ 066
1-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,072
Wх способ 011
5-[(2,3-дифторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,046
Wх способ 067
1-[(4-фторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,02
Wх способ 043
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,023
Wх способ 049
1-[(3-фторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,0048
Wх способ 076
1-[(2-хлорфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,028
Wх способ 065
1-[(2,4-дифторфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,011
Wх способ 043
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[рац-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,014
Wх способ 049
1-[(3-фторфенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,024
Wх способ 070
1-[(4-хлорфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,045
Wх способ 079
1-[(3-хлорфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,0076
Wх способ 069
1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,13
Wх способ 091
1-бензил-N-(2,9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,0035
Wх способ 149
1-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
2,1
Wх способ 174
4-(1-гидроксициклобутил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиримидин-2-карбоксамид
0,019
Wх способ 077
1-[(3-хлорфенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,15
Wх способ 142
1-изопропил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
0,057
Wх способ 148
1-фенил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
0,005
Wх способ 071
2-бензил-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-илтетразол-5-карбоксамид
0,0062
Wх способ 071
2-бензил-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-илтетразол-5-карбоксамид
0,068
Wх способ 147
1-циклопентил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
1,2
Wх способ 161
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидропиран]-2-карбоксамид
2,1
Wх способ 158
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[3H-фуро[3,4-c]пиридин-1,3'-тетрагидропиран]-6-карбоксамид
0,22
Wх способ 095
1-бензил-N-(3,9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,0085
Wх способ 084
1-бензил-N-(6S)-4-метил-2-оксо-2-[(1S)-2,2-дифторциклопропилметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,0097
Wх способ 0841-бензил-N-(6S)-4-метил-2-оксо-2-[(1R)-2,2-дифторциклопропилметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,7
Wх способ 173
4-(1-гидрокси-1-метил-пропил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиримидин-2-карбоксамид
0,21
Wх способ 011
5-[(4-фторфенил)метил]-N-(6R)-4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,96
Wх способ 162
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамид
0,11
Wх способ 164
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан]-2-карбоксамид
0,0087
Wх способ 119
8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
0,33
Wх способ 119
8-фенил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
0,043
Wх способ 056
1-[(3,3-диметилциклобутил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,7
Wх способ 169
7,7-диметил-6,6-диокси-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5H-тиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
0,13
Wх способ 085
1-бензил-N-(1,7-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,039
Wх способ 151
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
0,57
Wх способ 152
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1-тетрагидропиран-4-ил-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
0,14
Wх способ 057
1-[(1-метилциклобутил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,1
Wх способ 057
1-[(1-метилциклобутил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,02
Wх способ 136
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-8,1'-циклопентан]-2-карбоксамид
0,054
Wх способ 146
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-тетрагидропиран-3-ил-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
0,59
Wх способ N
7-метил-7-пропил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
0,075
Wх способ 136
N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклопентан]-2-карбоксамид
0,48
Wх способ N
7-метил-7-пропил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
0,41
Wх способ 136
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-8,1'-циклопентан]-2-карбоксамид
0,0081
Wх способ 118
8-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
0,58
Wх способ 041
1-[(3,3-дифторциклопентил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,024
Wх способ 083
1-бензил-N-(6S)-2-(1-фторциклопропил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
G03075775
0,023
Wх способ 115
7-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,45
Wх способ 115
(7S)-7-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,017
Wх способ 115
(7R)-7-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,058
Wх способ 113
7-фенил-N-[(6S)-2,4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,028
Wх способ 113
рац-(7S)-7-фенил-N-[рац-(6S)-2,4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,04
Wх способ 085
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(3R)-1,7-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,08
Wх способ 085
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-[(3R)-1,7-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,04
Wх способ 085
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-[(3R)-1,7-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,037
Wх способ 113
7-фенил-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,054
Wх способ 043
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(3R)-1,9-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,047
Wх способ 100
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-(3R)-1,9-диметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,0076
Wх способ 073
1-[(2-хлорфенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,024
Wх способ 052
N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,025
Wх способ 052
N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,043
Wх способ 055
1-бензил-N-(6S)-2-циклопропил-5-оксо-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,3-триазол-3-карбоксамид
0,063
Wх способ 054
1-бензил-N-(6S)-2-метил-5-оксо-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,047
Wх способ 034
1-[(2-метоксифенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,013
Wх способ 062
1-(орто-толуилметил)-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,048
Wх способ 034
1-[(2-метоксифенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,1
Wх способ 059
1-[(2-цианофенил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,017
Wх способ 062
1-(орто-толуилметил)-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,048
Wх способ 034
1-[(2-метоксифенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,079
Wх способ 059
1-[(2-цианофенил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,42
Wх способ 041
1-[(3,3-дифторциклопентил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,0047
Wх способ 140
1-(2,6-дифторфенил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
0,1
Wх способ 096
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(3R)-1,7,9-триметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,13
Wх способ 096
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-(3R)-1,7,9-триметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,13
Wх способ 099
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-(3R)-1,7,9-триметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,035
Wх способ 043
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(3R)-1-метил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,05
Wх способ 96
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-[(3R)-1-метил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,043
Wх способ 043
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(7R)-9-метил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,031
Wх способ 96
(Заданная хиральность R)
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-[(7R)-9-метил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,37
Wх способ 059
1-[(2-цианофенил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,021
Wх способ 062
1-(орто-толуилметил)-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,0095
Wх способ 142
1-изопропил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
0,0048
Wх способ 142
1-изопропил-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
G03078610
0,028
Wх способ 142
1-изопропил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
0,19
Wх способ 096
(Заданная хиральность R)
1-бензил-N-(3R)-1,7,9-триметил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,071
Wх способ 140
1-(2,6-дифторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
0,92
Wх способ 103
(S)-N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,12
Wх способ 10
(5S)-5-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,071
Wх способ 103
(5S)-5-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-дигидро-1-бензазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,071
Wх способ 103
рац-(5S)-5-фенил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,79
Wх способ 103
рац-(5S)-5-фенил-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,011
Wх способ 108
(5R)-5-фенил-N-[(6S)-2,4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,0057
Wх способ 155
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d] пиримидин-7,1'-циклобутан]-2-карбоксамид
0,011
Wх способ 155
N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,1'-циклобутан]-2-карбоксамид
0,024
Wх способ 155
N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d] пиримидин-7,1'-циклобутан]-2-карбоксамид
0,18
Wх способ N
(7S)-7-метил-7-пропил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
0,014
Wх способ N
(7R)-7-метил-7-пропил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
0,0031
Wх способ 108
(5R)-5-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,005
Wх способ 108
(5R)-5-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,0034
Wх способ 108
(5R)-5-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,02
Wх способ 108
(5R)-5-фенил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,45
Wх способ 113
(7R)-7-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,014
Wх способ 113
(7S)-7-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,16
Wх способ 114
(7R)-7-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,005
Wх способ 114
(7S)-7-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,014
Wх способ 125
(8R)-8-(2-фторфенил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
0,03
Wх способ 125
(8S)-8-(2-фторфенил)-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
0,16
Wх способ 138
1-(2-пиридил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
3,1
Wх способ 138
1-(2-пиридил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
3,8
Wх способ 138
1-(2-пиридил)-N-[(6R)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид
0,24
Wх способ 129
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,4'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамид
7,3
Wх способ 131
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,4'-тетрагидропиран]-2-карбоксамид
0,13
Wх способ 134
4-фенил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,018
Wх способ 164
N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d] пиримидин-7,1'-циклопентан]-2-карбоксамид
0,038
Wх способ 121
(8S)-8-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
0,42
Wх способ 121
(8R)-8-фенил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
0,0094
Wх способ 121
(8S)-8-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
0,47
Wх способ 121
(8R)-8-фенил-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
0,012
Wх способ 121
(8S)-8-фенил-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
0,36
Wх способ 121
(8R)-8-фенил-N-[(3S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
0,31
Wх способ 019
1-[(3-метил-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
1,2
Wх способ 129
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамид
9,3
Wх способ 129
N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]спиро[5,6-дигидропирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамид
0,16
Wх способ 019
1-[(3-метил-2-пиридил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,28
Wх способ 019
1-[(3-метил-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,14
Wх способ 133
4-(2,6-фторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,19
Wх способ 028
1-(2-пиридилметил)-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,29
Wх способ 028
1-(2-пиридилметил)-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,19
Wх способ 028
1-(2-пиридилметил)-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,11
Wх способ 025
1-[(3-фтор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,11
Wх способ 025
1-[(3-фтор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,14
Wх способ 025
1-[(3-фтор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,061
Wх способ 022
1-[(3-хлор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,074
Wх способ 022
1-[(3-хлор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,054
GNT_E425_651
Wх способ 024
1-[(3-хлор-2-пиридил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,035
Wх способ 091
1-[(2-фторфенил)метил]-N-(7R)-2,9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,062
Wх способ 091
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-(7R)-2,9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,057
Wх способ 091
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-N-(7R)-2,9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,063
Wх способ 082
1-бензил-N-(6S)-4-(3-морфолинопропил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,42
Wх способ 031
1-[(2-метил-3-пиридил)метил]-N-(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,73
Wх способ 031
1-[(2-метил-3-пиридил)метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,74
Wх способ 031
1-[(2-метил-3-пиридил)метил]-N-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,04
Wх способ 127
(5R)-5-(2-фторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,53
Wх способ 127
(5S)-5-(2-фторфенил)-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,022
Wх способ 128
(5R)-5-(2-фторфенил)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,61
Wх способ 128
(5S)-5-(2-фторфенил)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид
0,0266
Таблица хиральных соединений 1
N-[рац-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(рац-(1S)-1-(4-фторфенил)этил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
8,2
Таблица хиральных соединений 1
(R)-1-(4-хлорбензил)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,55 мин
0,056
Таблица хиральных соединений 1
5-бензил-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-2-[рац-(1R)-2,2-дифторциклопропил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,19 мин
0,0412
Таблица хиральных соединений 1
5-бензил-N-[рац-(6R)-4-метил-5-оксо-2-[рац-(1R)-2,2-дифторциклопропил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,20 мин
3,9
81599331
Таблица хиральных соединений 1
1-бензил-N-[рац-(6R)-4-метил-5-оксо-2-[рац-(1R)-2,2-дифторциклопропил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,32 мин
0,0164
Таблица хиральных соединений 1
1-бензил-N-[рац-(6R)-4-метил-5-оксо-2-[рац-(1S)-2,2-дифторциклопропил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,33 мин
3,1
Таблица хиральных соединений 1
N-[рац-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-[рац-(1S)-1-(4-фторфенил)этил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,47 мин
0,00758
Таблица хиральных соединений 1
1-[(4-хлорфенил)метил]-N-[рац-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,55 мин
5,3
Таблица хиральных соединений 1
1-[(4-хлорфенил)метил]-N-[рац-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,34 мин
0,0216
Таблица хиральных соединений 1
1-бензил-N-[рац-(6S)-4-метил-5-оксо-2-[рац-(1R)-2,2-дифторциклопропил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,33 мин
9,2
Таблица хиральных соединений 1
1-[(4-фторфенил)метил]-N-[рац-(6R)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,25 мин
0,0237
Таблица хиральных соединений 1
1-[(4-фторфенил)метил]-N-[рац-(6S)-2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,25 мин
0,0738
81604618
Таблица хиральных соединений 1
(7R)-7-этил-7-метил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
4,45 мин
0,0109
Таблица хиральных соединений 1
(7S)-7-метил-7-пропил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
4,88 мин
0,163
Таблица хиральных соединений 1
рац-(7R)-7-метил-7-пропил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
4,86 мин
0,0214
Таблица хиральных соединений 1
рац-(7S)-7-этил-7-метил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
4,45 мин
1,1
Таблица хиральных соединений 1
рац-(7R)-7-метил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
4,02 мин
0,251
Таблица хиральных соединений 1
рац-(7R)-7-этил-7-метил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
3,73 мин
0,0437
Таблица хиральных соединений 1
рац-(7S)-7-метил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
4,79 мин
0,176
Таблица хиральных соединений 1
рац-(7S)-7-метил-N-[рац-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
4,02 мин
1,1
81618025
Таблица хиральных соединений 1
рац-(7S)-7-этил-7-метил-N-[рац-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
3,73 мин
0,0228
Таблица хиральных соединений 1
рац-(7R)-7-метил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(2,2,2-трифторэтил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
4,80 мин
0,113
Таблица хиральных соединений 1
рац-(7R)-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидропиран]-2-карбоксамид
4,07 мин
0,0305
Таблица хиральных соединений 1
1-бензил-N-[рац-(7R)-2,9-диметил-8-оксо-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,81 мин
0,0722
Таблица хиральных соединений 1
рац-(7S)-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамид
3,92 мин
0,694
Таблица хиральных соединений 1
рац-(8S)-8-фенил-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид
4,82 мин
0,120
Таблица хиральных соединений 1
рац-(7S)-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидропиран]-2-карбоксамид
4,07 мин
Таблица хиральных соединений 1
рац-(7R)-N-[рац-(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]спиро[5H-фуро[3,4-d]пиримидин-7,3'-тетрагидрофуран]-2-карбоксамид
3,92 мин
ТАБЛИЦА 5
Ki (мкМ)
Способ(-ы)
ческая конфигура
ция
0,027
Способ Сузуки 1
1-бензил-N-[2-(1-этилпиразол-4-ил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,04 мин
0,053
Способ Сузуки 1
1-бензил-N-[2-(1-изобутилпиразол-4-ил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
4,51 мин
0,448
Способ B5-бром-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]изохинолин-3-карбоксамид
5,10 мин
0,618
Способ B
5-бром-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]изохинолин-3-карбоксамид
5,32 мин
0,033
Способ B и способ Сузуки 1
5-фенил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]изохинолин-3-карбоксамид
7,20 мин
0,024
Способ B и способ Сузуки 1
5-фенил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]изохинолин-3-карбоксамид
6,97 мин
0,095
Способ Сузуки 1
1-бензил-N-[2-(1-этилпиразол-3-ил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
5,45 мин
0,114
Способ GH5
1-бензил-N-[4-метил-5-оксо-2-(пиразол-1-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,413
Способ GH5
1-бензил-N-[4-метил-2-[(2-метилимидазол-1-ил)метил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,053
Способ GH5
(S)-1-бензил-N-[2-(имидазол-1-илметил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,004
Способ GH6
4-(2-фторфенил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
0,034
Способ GH8
(4R)-4-(2-фторфенил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
0,009
Способ GH8
(4S)-4-(2-фторфенил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
0,073
Способ GH7
1-(3,3-дифторпропил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
0,004
Способ GH7
1-(1,1-дифторпропил)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид
0,005
Способ GH6
4-фенил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]пиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
0,013
Способ GH6
(S)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4-фенилпиразоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
0,005
GZ_хиральное разделение_1
(5S)-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,60 мин
0,003
GZ_хиральное разделение_1
(5R)-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,68 мин
0,207
GZ_хиральное разделение_1
(5R)-N-[(3S)-6,8-дифтор-4-оксо-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,58 мин
0,007
GZ_хиральное разделение_1
(5R)-(S)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
4,68 мин
0,214
Способ GZ9
1-бензил-N-[2-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,88 мин
0,155
Способ GZ9
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-2-(морфолинометил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,55 мин
0,355
Способ GZ9
1-бензил-N-[2-[(3-фторазетидин-1-ил)метил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,58 мин
0,444
Способ GZ9
1-бензил-N-[2-[(3-метоксиазетидин-1-ил)метил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,66 мин
0,206
Способ GZ6N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
3,26 мин
0,598
Способ GZ91-бензил-N-[2-[(2-метоксиэтиламино)метил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,62 мин
0,172
Способ GZ9
(S)-1-бензил-N-(2-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,62 мин
0,142
Способ GZ9(S)-1-бензил-N-(2-((3-фторазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,59 мин
0,059
Способ GZ9
(S)-1-бензил-N-(2-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,86 мин
0,225
(S)-1-бензил-N-(2-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,65 мин
0,074
(очистка примера 723)(8R)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
3,26 мин
0,112
Способ GZ17
7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-8-фенил-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
4,29 мин
0,309
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-8-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
3,87 мин
0,061
1-бензил-N-[(6S)-2-(гидроксиметил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,14 мин
0,0681-бензил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,18 мин
0,149(5R)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
11,60
0,013(5S)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
11,72
0,070
Способ GZ20
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид
6,00
TBD
Способ GZ20
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид
4,81
4,018
(очистка примера 662)
1-бензил-N-[(6R)-4-метил-2-(3-морфолинопропил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,036
Wх способ 211
1-бензил-N-[(6S)-2-[3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,137
Wх способ 182
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразол-3-карбоксамид
0,14
Wх способ 182
1-бензил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]пиразол-3-карбоксамид
0,01
Wх способ 186(1S)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(трифторметил)-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
0,017
Wх способ 188
(7S)-7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
0,01
Wх способ 186
(1R)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(трифторметил)-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
0,012
Wх способ 188
(7R)-7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
0,023
Wх способ 184
(1S)-1-метил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-1-(трифторметил)-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
0,042
Wх способ 188
(7S)-7-метил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
0,014
Wх способ 184
(1R)-1-метил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-1-(трифторметил)-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
0,012
Wх способ 188
(7R)-7-метил-N-[(3S)-7,9-дифтор-2-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-3-ил]-7-(трифторметил)-5H-фуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамид
0,066
Wх способ 184
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]имидазол-4-карбоксамид
0,044
Wх способ 184
1-бензил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]имидазол-4-карбоксамид
0,116
Wх способ 199
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,074
Wх способ 199
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-4-метил-2-(2-морфолиноэтил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,411
Wх способ 213
1-бензил-N-[(6S)-2-(азетидин-3-ил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида гидрохлорид
0,124
Wх способ 192
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,623
Wх способ 198
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(азетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,168
Wх способ 194
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,086
Wх способ 190
1-бензил-N-[(6S)-2-(этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,024
Wх способ 212
трет-бутил-3-[(6S)-[(1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбонил)амино]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2-ил]азетидин-1-карбоксилат
G03086942
0,077
W× способ 192
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-2-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
(M+Na)+
0,159
Wх способ 203
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-2-[2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,182
Wх способ 203
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-4-метил-2-[2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил]-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,073
Wх способ 190
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-2-(2-этоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,267
Wх способ 209
(1S)-1-этил-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
0,015
Wх способ 208
(1R)-1-этил-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид
0,084
Wх способ 207
1-бензил-N-[(6S)-2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,064
Wх способ 196 
1-бензил-N-[(6S)-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,051
Wх способ 196
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,233
Wх способ 201
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,337
Wх способ 201
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-2-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,172
Wх способ 194
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-2-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,115
Wх способ 205
1-бензил-N-[(6S)-2-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,189
Wх способ 205
1-[(2-фторфенил)метил]-N-[(6S)-2-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,037
Wх способ 210
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,183
Способ Сузуки_2
1-бензил-N-(2-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,76 мин
0,212
Способ Сузуки_2
2,72 мин
0,070
Способ Сузуки_2
1-бензил-N-(4-метил-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,67 мин
0,171
Способ Сузуки_1
1-бензил-N-(4-метил-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,63 мин
0,155
(хиральное разделение примера 443)
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-2-(морфолинометил)-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,55 мин
0,598
Способ GZ7
1-бензил-N-[2-[(2-метоксиэтиламино)метил]-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,62 мин
0,172
Хиральное разделение
(S)-1-бензил-N-(2-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,62 мин
0,142
Хиральное разделение(S)-1-бензил-N-(2-((3-фторазетидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,59 мин
0,059
Хиральное разделение(S)-1-бензил-N-(2-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,86 мин
0,225
Хиральное разделение
(S)-1-бензил-N-(2-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
2,65 мин
0,074
Хиральное разделение
(8R)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
3,26 мин
0,112
Способ GZ17
7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-8-фенил-6,8-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксамид
4,29 мин
0,309
Способ GZ6
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-8-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
3,87 мин
0,061
Хиральное разделение
1-бензил-N-[(6S)-2-(гидроксиметил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,14 мин
0,068
Способ GZ8
1-бензил-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
3,18 мин
0,149
Хиральное разделение
(5R)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
11,60
0,013
Хиральное разделение
(5S)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-карбоксамид
11,72
0,070
Способ GZ20
N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид
6,00
TBD
Способ GZ20
(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид
4,81
В приведенных ниже способах приведены примеры масштабированных процессов синтеза соединений, представленных в настоящем документе.
Пример A:
(S)-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: N-(3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)формамид
Смесь 5-циклопропил-1H-пиразол-3-амина (10,0 г, 81,2 ммоль) и муравьиной кислоты (31 мл) нагревали при 110°C в течение 12 ч и впоследствии концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением N-(3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)формамида (8,0 г, 65%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: 3-циклопропил-N-метил-1H-пиразол-5-амин
К перемешанному раствору N-(3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)формамида (8,0 г, 52,9 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли алюмогидрид лития (4,0 г, 105,8 ммоль) небольшими порциями при 0°C. После добавления смесь перемешивали в течение 15 ч при 25°C и впоследствии медленно гасили добавлением воды (4 мл), водного раствора гидроксида натрия (10%, 4 мл) и воды (12 мл). К смеси добавляли безводный сульфат натрия (50 г) и перемешивали в течение 30 мин. Полученную в результате смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-циклопропил-N-метил-1H-пиразол-5-амина (6,0 г, 83%) в виде бесцветного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 4-хлор-N-(3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)-N-метилбутанамид
Смесь 3-циклопропил-N-метил-1H-пиразол-5-амина (6,0 г, 43,7 ммоль) и 4-хлорбутаноилхлорида (49 мл) нагревали при 60°C в течение 5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили медленным добавлением метанола (100 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 4-хлор-N-(3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)-N-метилбутанамида (6,5 г, 62%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
Смесь 4-хлор-N-(3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)-N-метил-бутанамида (400 мг, 1,54 ммоль) и карбоната цезия (16,2 г, 49,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (3,7 г, 72%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT = 1,61 мин, m/z составляет 206,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,61 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 206,1.
Стадия 5:
2-циклопропил-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
К перемешанному раствору 2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (3,7 г, 18,0 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамин (16,8 мг, 144,2 ммоль) и йодтриметилсилан (28,9 г, 144,2 ммоль) при -15°C. Смесь перемешивали при -15°C в течение 1,5 ч и впоследствии добавляли йод (13,7 г, 54,0 ммоль). Смесь перемешивали еще в течение 3 ч и гасили добавлением 50% водного раствора тиосульфата натрия (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (2 × 20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 2-циклопропил-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (4,5 г, 75%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6: 6-азидо-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
Смесь 2-циклопропил-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (4,5 г, 13,6 ммоль) и азида натрия (1,3 г, 20,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (2 × 20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-азидо-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (3,0 г, 90%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии. ЖХМС RT = 1,84 мин, m/z составляет 247,1 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,84 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 247,1.
Стадия 7: (S)-6-азидо-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
6-Азидо-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он (3,0 г, 12,2 ммоль) и палладий на углероде (10%, 1,3 г, 1,22 ммоль) в метиловом спирте (100 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) при 25°C в течение 12 ч и впоследствии фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 0-10% метанола в дихлорметане) с получением неочищенного 6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она, который дополнительно очищали СКЖХ (SFC80; Chiralpak OD (250 мм × 30 мм, 5 мкм); сверхкритический CO2/MeOH+NH3⋅H2O = 20/20; 50 мл/мин) с получением:
пик 1 (Rt = 3,113 мин): (S)-6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (600 мг, 22%) в виде бесцветного масла. ЖХМС RT = 1,65 мин, m/z составляет 221,2 [M+H]+.
пик 2 (Rt = 3,525 мин):(S)-6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (700 мг, 26%) в виде бесцветного масла. ЖХМС RT = 1,65 мин, m/z составляет 221,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 30% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,65 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 221,2.
Стадия 8: (S)-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (185 мг, 0,91 ммоль), (S)-6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (200 мг, 0,91 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (261 мг, 1,36 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (184 мг, 1,36 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 30% до 60% ацетонитрила/0,05% HCl) с получением (S)-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (123 мг, 33%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H). ЖХМС RT = 0,978 мин, m/z составляет 406,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 0,978 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,2.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel AD-3 100 × 4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА). Градиент: от 5% до 40% B в течение 4,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1 мин. Скорость потока: 2,8 мл/мин. Температура колонки: 40°C
Пример B:
(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
Смесь 6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (5,2 г, 29,0 ммоль), 2-гидрокси-5-нитробензальдегида (146 мг, 0,87 ммоль) и (2R,3R)-2,3-дигидроксибутандикарбоновой кислоты (4,36 г, 29,0 ммоль) в этаноле (162 мл) нагревали до 60°C в течение 48 ч и охлаждали до комнатной температуре. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали этанолом и высушивали при пониженном давлении с получением неочищенного (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он-(2R,3R)-2,3-дигидробутандикарбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.
Это неочищенное вещество перекристаллизовали три раза из смеси этанол/H2O (9:1, 50 мл/г) с получением тонких игольчатых кристаллов (7,0 г, 73%). Кристаллы (900 мг, 2,7 ммоль) добавляли к концентрированному водному раствору аммиака (31 мл) и дихлорметана (75 мл) и перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 × 25 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (2 × 20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (400 мг, 82%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: (S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (23 мг, 0,11 ммоль), (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (20 мг, 0,11 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (15 мг, 0,11 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (32 мг, 0,17 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 12-42%/0,05% гидроксида аммония в воде) с получением (S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (23 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 6.34 (d, J = 1.6 Гц, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H). ЖХ-МС RT = 0,702 мин, m/z составляет 366,0 (M+H) +.
ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3,0 мин) время удерживания 0,702 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 366,0.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel AD-3 150 × 4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: от 5% до 40% B в течение 5,0 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C.
Пример C:
(S)-1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Стадия 1: N-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)формамид
Смесь 5-метил-1H-пиразол-3-амина (20,0 г, 206 ммоль) и муравьиной кислоты (100 мл) нагревали при 110°C в течение 3 ч в герметично закрытом сосуде, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением N-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)формамида (22,5 г, 87%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 2: N,3-диметил-1H-пиразол-5-амин
К перемешанному раствору N-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)формамида (10,0 г, 80 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) добавляли алюмогидрид лития (6,0 г, 160 ммоль) небольшими порциями при 0°C. После добавления смесь перемешивали в течение 15 ч при 25°C и впоследствии медленно гасили добавлением воды (6 мл), водного раствора гидроксида натрия (10%, 6 мл) и воды (18 мл). К смеси добавляли безводный сульфат натрия (60 г) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного N,3-диметил-1H-пиразол-5-амина (8,0 г, 90%) в виде бесцветного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 4-хлор-N-метил-N-(3-фенил-1H-пиразол-3-ил)бутанамид
Смесь N,3-диметил-1H-пиразол-5-амина (10,0 г, 90 ммоль) и 4-хлорбутаноилхлорида (20 мл) нагревали при 60°C в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили добавлением метанола (5 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением 4-хлор-N-метил-N-(3-фенил-1H-пиразол-3-ил)бутанамида (6,0 г, 31%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 4: 2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
Смесь 4-хлор-N-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бутанамида (6,0 г, 27,8 ммоль) и карбоната цезия (18,1 г, 55,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при 25°C в течение 15 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (4,0 г, 80%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 5:
6-йод-2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она
К перемешанному раствору 2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (2,7 г, 15,1 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамин (14,0 г, 120,0 ммоль) и йодтриметилсилан (24,0 г, 120,0 ммоль) при -15°C. Смесь перемешивали при -15°C в течение 1,5 ч и впоследствии добавляли йод (11,5 г, 41,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 3 ч и впоследствии гасили добавлением 5% водного раствора тиосульфата натрия (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (2 × 20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100 - 200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 6-йод-2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (3,0 г, 65%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии.
Стадия 6: 6-азидо-2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
Смесь 6-йод-2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (3,0 г, 9,8 ммоль) и азида натрия (959 мг, 14,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (2 × 20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6-азидо-2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (2,0 г, 92%) в виде желтого масла. ЖХМС RT = 1,85 мин, m/z составляет 221,2 [M+H]+.
ЖХМС (от 0 до 30% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,85 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 221,2.
Стадия 7: (S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он
Смесь 6-азидо-2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (2,0 г, 9,1 ммоль) и палладия на углероде (10%, 966 мг) в метиловом спирте (100 мл) подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) при 25°C в течение 12 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент растворителя: 0-10% метанола в дихлорметане) с получением неочищенного (S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (1,5 г). Неочищенное вещество очищали СКЖХ (SFC 80; Chiralpak OD (250 мм*30 мм,5 мкм); сверхкритический CO2/MeOH+NH3⋅H2O= 20/20; 50 мл/мин) с получением:
пик 1 (Rt = 2,516 мин): (S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (400 г, 27%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии.
пик 2 (Rt = 2,757 мин)(R)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (350 мг, 23%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 8: (S)-1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Смесь 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (251 мг, 1,24 ммоль), (S)-6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (200 мг, 1,03 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (296 мг, 1,54 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (209 мг, 1,54 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил 17-47%/0,05% HCl в воде) с получением (S)-1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (221 мг, 56%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). ЖХМС RT = 0,916 мин, m/z составляет 380,4 [M+H]+.
ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 0,910 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,4.
Условия СКЖХ: Колонка: Chiralcel AS-H 150 × 4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА); градиент: выдерживание 5% в течение 0,5 мин, затем от 5% до 40% B в течение 3,5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 1,5 мин. Скорость потока: 3 мл/мин. Температура колонки: 40°C.
Данные, основанные на вышеописанных экспериментах по масштабированию:
Ki (мкМ)
R.T.
0,016
(S)-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,978 мин
0,013
(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,702 мин
0,022
(S)-1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
0,910 мин
Все патенты США, заявки на патенты США, иностранные патенты, заявки на иностранные патенты и непатентные публикации, ссылки на которые приведены в данном описании, полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.
Хотя для упрощения понимания представленное выше изобретение описано с некоторыми подробностями, должно быть очевидно, что на практике могут быть выполнены некоторые изменения и модификации в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. Соответственно, описанные выше воплощения изобретения следует рассматривать как иллюстративные, и изобретение не должно быть ограничено приведенным в настоящем документе подробным описанием и может быть модифицировано в пределах объема и эквивалентов прилагаемой формулы изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| БЕНЗОКСАЗЕПИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3K И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2010 |
|
RU2600927C2 |
| БЕНЗОКСАЗЕПИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3 И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2010 |
|
RU2654068C1 |
| СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОЙ ДЕГРАДАЦИИ БЕЛКА | 2020 |
|
RU2820673C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ ГЕТЕРОАРИЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТКБ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2742122C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ НАФТИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ АЛЬФА V БЕТА 6 ИНТЕГРИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ, В ЧАСТНОСТИ, ФИБРОЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2015 |
|
RU2692775C2 |
| ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ | 2013 |
|
RU2637944C2 |
| БЕНЗОКСЕПИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3 И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2010 |
|
RU2557658C2 |
| ИНГИБИТОРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2013 |
|
RU2673079C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРАЗИНА ИЛИ ИМИДАЗОДИАЗЕПИНА, АКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ РЕЦЕПТОРА СВ2 | 2008 |
|
RU2540074C2 |
| ИНГИБИТОРЫ АКТИВНОСТИ АКТ | 2010 |
|
RU2579513C2 |
Изобретение относится к соединению формулы I, имеющему структуру (I(a)), или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из группы, состоящей из Н и незамещенного C1-C4 алкила; кольцо А выбрано из 5-членного гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атомов азота; где кольцо А необязательно замещено: (a) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора, С1-С6 алкокси, фенила, изопропенила, С1-С6 алкила, замещенного ОН, NH-CH2CH2-OCH3 или NH-CH2CF3, и СН2-(С3-С6 циклоалкила, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); где в случае замещения атома азота в кольце А заместитель представляет собой не атом галогена или не С1-С6 алкокси; (b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из С4-С6 гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного С(O)ОС(СН3)3, С5 гетероарила, имеющего 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, СН2-(С4-С6 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора), СН2СН2-(С4-С7 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); СН2СН2СН2-(С4-С6 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); и необязательно вторым заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С6 алкокси; или (с) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют фенил, С5 гетероциклил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов серы, или С4-С6 циклоалкил; Z1 выбран из группы, состоящей из: С и N, когда кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил; Z2, Z3 и Z4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CRZ и NR8; каждый Rz независимо выбран из группы, состоящей из Н, атома галогена, С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, СН2(С3-С6 циклоалкил), С1-С6 галогеналкила, С1-С6 алкокси, фенила, 4-6-членного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и 5-6-членного гетероарила, имеющего 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота; каждый R8 либо отсутствует, если атом азота, к которому он присоединен, имеет три связи с другими атомами, либо R8 выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и СН2(С3-С6 циклоалкила); где Z1 представляет собой N, только если X представляет собой СН2; где, если Z1 представляет собой N, по меньшей мере один из Z2, Z3 или Z4 представляет собой CRZ; где, когда Z2 и Z3 каждый независимо выбран из CRZ и NR8, Z2 и Z3 вместе с их соответствующими заместителями RZ и R8 могут образовать 6-членную арильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу, имеющую 1 гетероатом, выбранный из серы; где, когда Z3 и Z4 каждый независимо выбран из CRZ и NR8, Z3 и Z4 вместе с их соответствующими заместителями RZ и R8 могут образовать 6-членную арильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу, имеющую 1 гетероатом, выбранный из серы, или включающую группу SO2; кольцо В представляет собой тетразолил или 5-9-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо В необязательно замещено 1 заместителем, выбранным из С1-С4 алкила; кольцо С выбрано из группы, состоящей из фенила, 6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, 3-7-членного циклоалкила и 5-7-членного гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо С необязательно замещено: (a) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, С1-С6 алкокси, циано и фенила; где в случае замещения атома азота в кольце С заместитель представляет собой не атом галогена, не С1-С6 алкокси, не С1-С6 галогеналкокси или не циано; (b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из незамещенного С5-С6 гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода; или (c) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют С5-С6 гетероциклил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, или С3-С6 циклоалкил; L выбран из группы, состоящей из связи, О, (СН2)m, СН(СН3), или L отсутствует так, что кольцо В и кольцо С конденсированы; X выбран из группы, состоящей из О и СН2; m равно 1; и n равно 1 или 2; при условии, что, если кольцо В представляет собой тетразолил, L выбран из группы, состоящей из СН2, СН(СН3); и кольцо С представляет собой фенил. Изобретение также касается фармацевтической композиции, ингибирующей активность RIP1 киназы, на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных активностью RIP1 киназы. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 8 табл., 782 пр.
1. Соединение формулы I:
имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 выбран из группы, состоящей из Н и незамещенного C1-C4 алкила;
кольцо А выбрано из 5-членного гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атомов азота; где кольцо А необязательно замещено:
(a) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора, С1-С6 алкокси, фенила, изопропенила, С1-С6 алкила, замещенного ОН, NH-CH2CH2-OCH3 или NH-CH2CF3, и СН2-(С3-С6 циклоалкила, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); где в случае замещения атома азота в кольце А заместитель представляет собой не атом галогена или не С1-С6 алкокси;
(b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из С4-С6 гетеро цикл ила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного С(O)ОС(СН3)3, С5 гетероарила, имеющего 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, СН2-(С4-С6 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора), СН2СН2-(С4-С7 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); СН2СН2СН2-(С4-С6 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); и необязательно вторым заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С6 алкокси; или
(с) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют фенил, С5 гетероциклил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов серы, или С4-С6 циклоалкил;
Z1 выбран из группы, состоящей из:
С и N, когда кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил;
Z2, Z3 и Z4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CRZ и NR8;
каждый Rz независимо выбран из группы, состоящей из Н, атома галогена, С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, СН2(С3-С6 циклоалкил), С1-С6 галогеналкила, С1-С6 алкокси, фенила, 4-6-членного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и 5-6-членного гетероарила, имеющего 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота;
каждый R8 либо отсутствует, если атом азота, к которому он присоединен, имеет три связи с другими атомами, либо R8 выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и СН2(С3-С6 циклоалкила);
где Z1 представляет собой N, только если X представляет собой СН2;
где, если Z1 представляет собой N, по меньшей мере один из Z2, Z3 или Z4 представляет собой CRZ;
где, когда Z2 и Z3 каждый независимо выбран из CRZ и NR8, Z2 и Z3 вместе с их соответствующими заместителями RZ и R8 могут образовать 6-членную арильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу, имеющую 1 гетероатом, выбранный из серы;
где, когда Z3 и Z4 каждый независимо выбран из CRZ и NR8, Z3 и Z4 вместе с их соответствующими заместителями RZ и R8 могут образовать 6-членную арильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу, имеющую 1 гетероатом, выбранный из серы, или включающую группу SO2;
кольцо В представляет собой тетразолил или 5-9-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо В необязательно замещено 1 заместителем, выбранным из С1-С4 алкила;
кольцо С выбрано из группы, состоящей из фенила, 6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, 3-7-членного циклоалкила и 5-7-членного гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо С необязательно замещено:
(a) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, С1-С6 алкокси, циано и фенила; где в случае замещения атома азота в кольце С заместитель представляет собой не атом галогена, не С1-С6 алкокси, не С1-С6 галогеналкокси или не циано;
(b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из незамещенного С5-С6 гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода; или
(c) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют С5-С6 гетероциклил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, или С3-С6 циклоалкил;
L выбран из группы, состоящей из связи, О, (СН2)m, СН(СН3), или L отсутствует так, что кольцо В и кольцо С конденсированы;
X выбран из группы, состоящей из О и СН2;
m равно 1; и
n равно 1 или 2;
при условии, что, если кольцо В представляет собой тетразолил, L выбран из группы, состоящей из СН2, СН(СН3); и кольцо С представляет собой фенил.
2. Соединение формулы I (a) по п. 1, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:
где каждый из R9 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, С3-С6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора, С1-С6 галогеналкила, (С1-С4 алкокси)-С1-С2 алкила, фенила, бензила, С4-С6 гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, СН2-(С3-С6 циклоалкила), СН2-(С3-С6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора) и СН2-(С4-С6 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода).
3. Соединение по п. 2, где каждый R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С4 алкила, С1-С4 галогеналкила, СН2СН2ОСН3, С3-С4 циклоалкила, С3-С4 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора, СН2-(С3-С4 циклоалкила), СН2-(С3-С4 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора), и СН2-(С4 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода).
4. Соединение по любому из п.п. 1-3, где
выбрано из группы, состоящей из:
где
Y выбран из группы, состоящей из О, S, SO и SO2;
X1, X2 и X3 каждый независимо представляет собой N или СН, где 1 или 2 из X1, X2 и X3 представляет собой N;
X4 и X5 каждый независимо представляет собой N или СН;
R5a и R5b каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, С1-С6 галогеналкила, С1-С6 алкокси, С1-С6 галогеналкокси, фенила, бензила, -СН2(С3-С6 циклоалкила); и 5-6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода; где R5a и R5b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать 3-4-членный циклоалкил или 4-членный циклоалкокси;
R6a и R6b каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, С1-С6 галогеналкила, С1-С6 алкокси, С1-С6 галогеналкокси, фенила, моно -или дифторфенила, бензила, -СН2(С3-С6 циклоалкила); и 5-6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода; где R6a и R6b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать 3-4-членный циклоалкил или 4-членный циклоалкокси;
где, когда R5a и R6a каждый представляет собой Н, R5b и R6b могут вместе образовать 3- или 4-членный циклоалкил;
и где только два из R5a, R5b, R6a и R6b могут в каждом отдельном случае отличаться от Н;
R7 выбран из группы, состоящей из Н и незамещенного C1-C4 алкила;
R10 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, С1-С6 галогеналкила, фенила и бензила; и
R11 выбран из группы, состоящей из Н, атома галогена, С1-С4 алкила и С1-С4 галогеналкила.
5. Соединение по п. 4, где
выбрано из группы, состоящей из:
где
R5a и R5b каждый представляет собой Н; или
R5a и R6a каждый представляет собой Н, и R5b и R6b вместе образуют циклопропил или циклобутил.
6. Соединение по п. 4 или п. 5, где Y представляет собой О.
7. Соединение по любому из п.п. 4-6, где каждый из R5a и R5b представляет собой Н.
8. Соединение по любому из п.п. 1-3, где
выбрано из группы, состоящей из:
9. Соединение по любому из п.п. 1-3, где
представляет собой 
R12 выбран из группы, состоящей из атома галогена и метила; и t равно 0, 1 или 2.
10. Соединение по любому из п.п. 1-9, где n равно 1.
11. Соединение по любому из п.п. 1-10, где R1 представляет собой Н или СН3.
12. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
13. Соединение по п. 12, имеющее Ki в анализе ингибирования активности взаимодействующей с рецептором протеинкиназы 1 (RIP1 киназы), меньшую или равную 0,1 мкМ.
14. Соединение по любому из п.п. 1-13 для применения в качестве терапевтически активного вещества, являющегося ингибитором активности RIP1 киназы.
15. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность RIP1 киназы, содержащая эффективное количество соединения по любому из п.п. 1-13 и терапевтически инертный носитель.
16. Соединение по любому из п.п. 1-13 для применения при лечении или профилактике заболевания или расстройства, опосредованного активностью RIP1 киназы.
17. Соединение для применения по п. 16, где заболевание или расстройство представляет собой расстройство, опосредованное активностью RIP1 киназы.
18. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид;
(S)-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-1-(2,6-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,5-дифторбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,5-дифторбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-1-(2,5-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,3-дихлорбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,4-дихлорбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-1-бензил-N-(2-изопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-N-(2-этил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(R)-5-(2-фторфенил)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид;
(5R)-5-фенил-N-[(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид; и
(5R)-5-(2-фторфенил)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид.
19. Соединение по п. 1, представляющее собой
(S)-1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид.
20. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
(S)-1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-имидазо[1,5-а][1,3]диазепин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-N-(2-ацетил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1-бензил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-1-(2,6-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
1-[(2,6-дифторфенил)метил]-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6Н-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1 -(2,3-дифторбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,4-дихлорбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил]-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид;
5-(2,5-дифторфенил)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид;
5-(2-фторфенил)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид;
5-(2,6-дифторфенил)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид;
N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид;
(S)-1-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-1-бензил-N-(2-циклобутил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-1-бензил-N-(2-изопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
(S)-1-бензил-N-(2-(циклопропилметил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
1-[(2,3-дихлорфенил)-метил]-N-(6S)-2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид; и
(S)-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,3]диазепин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид.
21. Соединение по любому из п.п. 18-20 для применения при лечении или профилактике заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из расстройств, связанных с раздраженным кишечником (РРК), синдрома раздраженного кишечника (СРК), болезни Крона, язвенного колита, инфаркта миокарда, инсульта, травматического повреждения головного мозга, атеросклероза, ишемически-реперфузионного повреждения почек, печени и легких, индуцированного цисплатином повреждения почек, сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), панкреатита, псориаза, пигментного ретинита, дегенеративных изменений сетчатки, хронических заболеваний почек, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
| WO 2002020530 A1, 14.03.2002 | |||
| US 20040002495 A1, 01.01.2004 | |||
| WO 2014125444 A1, 21.08.2014 | |||
| Мотовило | 1929 |
|
SU19507A1 |
