УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
1. Область техники
Настоящее изобретение относится к применению соединений, которые присутствуют в секретах желез мигательной перепонки некоторых животных, например, кроликов, в получении лекарственного средства для лечения «сухости глаз» или других офтальмологических расстройств. Дополнительное воплощение настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от «сухости глаз» и родственных офтальмологических расстройств, с помощью указанного лекарственного средства.
2. Описание уровня техники
Железа мигательной перепонки представляет собой железу, находящуюся в пределах глазницы, которая встречается у позвоночных (пресмыкающихся, земноводных, птиц и млекопитающих), имеющих мигательную перепонку. Железа секретирует жидкость (слизистую, серозную или липидную), которая варьирует между разными группами животных. Различные рептилии, птицы и акулы, а также млекопитающие такие, как верблюды и белые медведи, имеют полную мигательную перепонку. Ее часто называют третье веко. У многих млекопитающих есть небольшой рудиментарный остаток мигательной перепонки, присутствующий в углу глаза. У некоторых животных он действуют как придаток слезной железы, секретируя жидкость, которая облегчает движение мигательной перепонки. Железа может иметь несколько других функций, включая такие фотозащитного органа, расположения иммунного ответа, источника терморегуляторных липидов, источника феромонов, источника слюны и/или сайта осморегуляции.
Железа мигательной перепонки у кроликов связана с мигательной перепонкой (от латинского «nictare» – мигать), которая представляет собой прозрачное или полупрозрачное третье веко, присутствующие у некоторых животных и которая может проходить поперек глаза для защиты и увлажнения глаза, сохраняя при этом прозрачность. У кроликов и грызунов железа мигательной перепонки выделяет неполярные липиды рядом с поверхностью глаза, которые смешиваются со слезами слезной железы. Кролики не страдают от «сухости глаз», как это происходит у людей. Считается, что отсутствие защитных жидкостей железы мигательной перепонки может сделать человека более восприимчивым к «сухости глаз» и заболеваниям, связанным с «сухостью глаз».
Люди подвержены развитию повреждения роговицы и конъюнктивы в результате недостаточного количества слез или недостаточного количества смазывающих веществ в слезах. Это общая проблема, которая усугубляется с возрастом и является более выраженной у женщин, чем у мужчин. Различные увлажняющие средства и растворы, широко известные как «искусственные слезы», лишь частично эффективны в защите тканей у больных с «сухостью глаз». Изменение, недостаток или отсутствие слезной пленки может привести к трудноизлечимому высыханию эпителия роговицы, образованию язв и прободению роговицы, увеличению числа случаев инфекционных заболеваний и, в конечном счете, к тяжелому нарушению зрения и слепоте.
Сухость глаз представляет собой заболевание слез и глазной поверхности, которое приводит к симптомам дискомфорта, нарушения зрения, и к наличию слезной пленки, которая в недостаточной мере защищает глаза, создавая потенциально опасные условия для поверхности глазного яблока. Кератоконъюнктивит представляет собой воспаление роговицы и конъюнктивы. Сухой кератоконъюнктивит (ССК) является хроническим, двусторонним высыханием конъюнктивы и роговицы из-за недостаточной слезной пленки.
Лица, страдающие от дисфункций слезной пленки, являются диагностированными с кератоконъюнктивитом (ССК), например, синдромом Шегрена или просто «сухостью глаз». Эти патологии слезных органов подразделяются на четыре основные категории:
1. Недостаточность слёзной жидкости наиболее часто связана с состояниями сухости глаз, происходящими из-за расстройств работы слезной железы, в том числе по причине аутоиммунных заболеваний, врожденной алакремии, паралитической гипосекреции или обструкции выделительных протоков.
2. Дефицит муцина, который наблюдается при состояниях, связанных с трахомой, термическими и химическими ожогами, гиповитаминозом A.
3. Липидные патологии.
4. Сниженная функция века (см. патент США № 6107289).
Испарительный сухой кератоконъюнктивит является вызванным потерей слезной пленки из-за аномально быстрого испарения, которое представляет собой результат недостаточного жирового слоя на поверхности водного слоя слез. Симптомы могут возникнуть в результате аномальных жиров в слезной пленке.
Водный сухой кератоконъюнктивит с дефицитом слез появляется из-за недостаточного объема слез, в то время как испарительный сухой кератоконъюнктивит (более частый) является вызванным ускоренным испарением слез из-за их плохого качества. Водный сухой кератоконъюнктивит с дефицитом слез чаще всего представляет собой одиночное идиопатическое состояние у женщин в постменопаузе. Это состояние также обычно является частью синдрома Шегрена. Указанное заболевание является вторичным по отношению к другим состояниям, которые вызывают рубцевание слезных проток вследствие трахомы. Это может быть следствием поврежденной или неправильно функционирующей слезной железы, ВИЧ (синдрома диффузного инфильтративного лимфоцитоза), местной лучевой терапии или семейной вегетативной дистонии. Разновидность симптомов сухости выражается как синдром Шегрена, который также известен как «сухой кератоконъюнктивит» и представляет собой системное аутоиммунное заболевание, при котором иммунные клетки атакуют и разрушают экзокринные железы, которые производят слезы и слюну. Девять из десяти пациентов с синдромом Шегрена являются женщинами, а средний возраст начала болезни относится ко второй половине 40 десятка лет, несмотря на то, что синдром Шегрена встречается во всех возрастных группах как среди женщин, так и мужчин. Это второе наиболее распространенное аутоиммунное ревматическое заболевание в Соединенных Штатах. Аутоиммунные ревматические расстройства включают ревматоидный артрит A.
Пациенты, которые страдают от сухости глаз, сообщают о зуде; жжении; чувстве присутствия песка, напряжении или ощущении инородного тела; или светобоязни. Могут присутствовать острая колющая боль, напряжение глаз или усталость, а также затуманенное зрение. Некоторые пациенты отмечают потоки слез после серьезного раздражения.
Искусственные слезы используются для временного облегчения симптомов дискомфорта, связанного с сухостью глаз, и иногда блокируют носослезное отверстие. В идеале, искусственные слезы или лубрикант должны обеспечивать смазывание и увлажнение слезной пленки и защищать поверхность глазного яблока.
Композиции уровня техники, используемые для введения медицинских средств в глаза, являются, как правило, эффективными, но многие из них имеют недостаток, заключающийся в необходимости многократного применения и часто в быстром смывании вследствие естественных процессов в глазу. Существующий предписанный терапевтический метод лечения ССК представляет собой частое применение искусственных заменителей слез для смазывания передней поверхности глаза. Частое применение искусственных слез и смазывающих веществ может вызвать размытость зрения и изменить поверхность глаза и химический состав слезной пленки на поверхности глазного яблока.
Гипотонические растворы, используемые при раздражении глаз, могут заполнить глазную поверхность водой, проникать в клетки и вызывать гипотонические искусственные слезы, которые могут оставить глазную поверхность с меньшим количеством воды и вызывать большее раздражение, чем перед нанесением раствора. Глицерин представляет собой известный осмотический агент и увлажнитель, а также глазной лубрикант. Его наносят на поверхность глазного яблока, чтобы уменьшить раздражение при концентрации приблизительно 1%. Чрезмерное применение глицерина к человеческому глазу не может обеспечить длительный эффект для глазного лубриканта. Существует необходимость в долгосрочном офтальмологическом лубриканте или носителе, чтобы защитить слезную пленку и поверхность глазного яблока. Настоящее изобретение раскрывает способ лечения «сухости глаз» с помощью соединений, обнаруженного в секретах железы мигательной перепонки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данной заявке раскрываются новые композиции, которые используют соединения, присутствующие в секретах железы мигательной перепонки, и способ лечения сухости глаз у человека, который в этом нуждается, включающий офтальмологическое введение эффективного количества соединения, присутствующего в секретах железы мигательной перепонки.
В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения сухости глаз у человека, который в этом нуждается, включающему офтальмологическое введение эффективного количества соединения, присутствующего в секретах железы мигательной перепонки кроликов.
В широком смысле, настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, которые содержат соединения, обнаруженные в секретах железы мигательной перепонки, способ лечения сухости глаз у человека, который включает офтальмологическое введение эффективного количества соединения, например, липидного соединения, обнаруженного в секретах железы мигательной перепонки, фармацевтических композиций, которые содержат указанные липидные соединения, как идентифицировано с помощью характерных данных химического анализа и масс-спектров указанных липидных соединений, указанного липидного соединения в по сути чистой форме и офтальмологического носителя, который включает терапевтический агент и соединение, присутствующее в секретах железы мигательной перепонки, например, липидное соединение, обнаруженное в секретах железы мигательной перепонки, например, железы мигательной перепонки кролика.
Таким образом, настоящее изобретение включает способ лечения сухости глаз у человека, который включает офтальмологическое введение эффективного количества липидного соединения, обнаруженного или присутствующего в секретах железы мигательной перепонки.
Настоящее изобретение дополнительно включает фармацевтическую композицию, которая содержит липидное соединение, идентифицированное в секретах железы мигательной перепонки, например, железы мигательной перепонки кролика.
Настоящее изобретение дополнительно включает соединение, идентифицированное с помощью характерных данных химического анализа и масс-спектров липидного(ых) соединения(ий), обнаруженного(ых) в секретах железы мигательной перепонки в его(их) существенно чистой форме.
Настоящее изобретение дополнительно включает офтальмологический носитель, который содержит указанное липидное соединение железы мигательной перепонки.
Дополнительное воплощение настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от «сухости глаз» и родственных офтальмологических расстройств, для обеспечения лучшей стабильности слезной пленки указанного пациента при использовании указанной фармацевтической композиции или носителя.
Настоящее изобретение раскрывает новые композиции, которые относятся к секретам железы мигательной перепонки, и способ использования таких композиций для эффективного введения терапевтических компонентов в глаза пациента, страдающего от офтальмологического расстройства или заболевания.
Настоящее изобретение может быть использовано в способах, которые включают введение композиции в роговицу глаза, например, для контакта композиции с роговицей глаза для предотвращения или ослабления офтальмологических расстройств или патологических состояний.
Настоящее изобретение включает одно или более липидных соединений из секретов железы мигательной перепонки, эффективных в качестве средства доставки, для улучшения введения лекарственных средств в человеческий глаз за счет улучшения слезной пленки при смешивании со слезной жидкостью человека с симптомами «сухости глаз».
Кроме того, липидное соединение может быть использовано для смачивания дермы века глаза человека после того, как композиция была введена в человеческий глаз. Например, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть эффективными для смачивания части века, которая находиться на стыке тканей слизистой оболочки глаза и дермы века.
Общая большая молекулярная масса липидного соединения из слезных секретов железы мигательной перепонки кролика по сравнению со слезными секретами человека обеспечивает, например, увеличение периода удержания терапевтического компонента на роговице и в самом глазу.
Каждое липидное соединение, полученное из секретов железы мигательной перепонки, имеет различную молекулярную массу вследствие изменений насыщенности или ненасыщенности в алкильных или алкенильных цепях, присутствующих в упомянутом выше липидном соединении. Химический состав множественных алкильных и алкенильных цепей липидных соединений включает один или более участков структурных компонентов, например, имеющих от 5 до 30 атомов углерода. Средние молекулярные массы идентифицированных насыщенных и ненасыщенных соединений, которые являются компонентами липидной композиции в соответствии с настоящим изобретением, могут составлять примерно 500 а.е.м. или меньше.
В одном особенно предпочтительном варианте реализации изобретения липидное соединения включает в себя первую часть компонента эфира алкоксикислоты, имеющую первую молекулярную массу, и вторую часть компонента эфира алкоксикислоты, имеющую вторую, отличную от первой молекулярную массу. Предпочтительно, когда липидное соединение включает в себя пять частей компонента эфира алкоксикислоты, имеющих различные молекулярные массы. Предпочтительно, когда каждая из частей компонента эфира алкоксикислоты может присутствовать в количестве, эффективном для обеспечения фармацевтической композиции, которая имеет повышенную эффективность доставки терапевтического компонента пациенту, например, при введении на роговицу пациента, по сравнению с практически идентичной композицией без каких-либо липидных соединений.
Любое подходящее липидное соединение из железы мигательной перепонки может использоваться в соответствии с настоящим изобретением. Такое липидное соединение должно быть офтальмологически приемлемым и совместимым с другими компонентами композиции, а также быть эффективным в офтальмологически разумных концентрациях, чтобы облегчить введение терапевтического компонента пациенту при введении в глаз пациента и иным образом функционировать в соответствии с настоящим изобретением.
В другом полезном варианте реализации настоящего изобретения липидное соединение может быть использовано в качестве носителя для любого подходящего терапевтического компонента.
Предпочтительно, когда терапевтические компоненты в указанном носителе на основе липидных соединений из железы мигательной перепонки являются совместимыми с глазной тканью и офтальмологически приемлемыми.
Терапевтический компонент является выбранным для обеспечения желаемого терапевтического эффекта для глаз и/или для другой части тела, и/или для системного применения для человека или животного, которому настоящая композиция вводится.
Более того, поскольку липидное соединение обеспечивает носитель для терапевтического лекарственного средства, которое вводится в глаз для того, чтобы пройти через или проникнуть в роговицу, а не быть смытым естественными процессами глаза, настоящие композиции могут включать сниженное количество терапевтического компонента в композиции для получения заданного терапевтического эффекта по сравнению с практически идентичной композицией, не имеющей липидных соединений железы мигательной перепонки. В общем случае, композиции в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают более эффективное использование терапевтического компонента по сравнению с существенно идентичными композициями, не имеющими соединений, секретируемых железой мигательной перепонки. Компонент наполнителя или носителя является офтальмологически приемлемым и может включать в себя один или более липидных компонентов, которые являются эффективными в обеспечении такой офтальмологической приемлемости и/или иным образом имеют преимущества для композиции и/или для глаза, в который композиция вводится, и/или для пациента, в чей глаз вводится композиция.
Помимо того, что композиции являются полезными для введения терапевтических компонентов в глаз пациента или для пациента, через глаз которого она вводится, настоящие композиции могут быть эффективными для обеспечения смазывания глаз без присутствия терапевтического компонента при введении в глаз, например, при введении в глаз человека или животного в качестве искусственных слез.
Способы получения данных композиций включают совмещение секретов и/или липидных соединений железы мигательной перепонки с офтальмологически приемлемым компонентом носителя и, при необходимости, с терапевтическим компонентом.
Настоящее изобретение включает липидное соединение из железы мигательной перепонки в качестве офтальмологически приемлемого компонента носителя для доставки эффективного количества терапевтических лекарственных средств в глаз. Настоящее изобретение демонстрирует новый метод лечения сухого кератоконъюнктивита (СКК), сухости глаз или синдрома Шегрена путем местного применения к глазу композиции, содержащей терапевтическое количество соединения, секретируемого железой мигательной перепонки.
Настоящие композиции могут представлять собой растворы, несмотря на то, что другие формы такие, как мази, гели, кремы, эмульсии и тому подобное также могут использоваться.
В соответствии с этим в некоторых вариантах реализации изобретения настоящее изобретения обеспечивает способы лечения сухости глаз у человека, который в этом нуждается, включающие офтальмологическое введение эффективного количества соединения, обнаруженного в секретах железы мигательной перепонки. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение представляет собой липидное соединение. В некоторых вариантах реализации изобретения липидное соединение представляет собой соединение эфира алкоксикислоты.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение имеет формулу:
,
где
R1 представляет собой незамещенный алкил или алкенил;
R2 представляет собой незамещенный алкил;
L1 представляет собой -L2-C(O)-L3- или -CH(-L4-R3)-L3-;
L2 представляет собой связь или незамещенный алкилен;
L3 и L4 независимо представляют собой незамещенный алкилен;
R3 представляет собой гидроксил или -O-C(O)-R4 и
R4 представляет собой незамещенный алкил.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение имеет формулу:
или
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение имеет формулу:
Что касается структур, приведенных выше, то в некоторых вариантах реализации изобретения R1 представляет собой незамещенный C6-C30 алкил или алкенил; R2 представляет собой незамещенный C5-C31 алкил; и R4 представляет собой незамещенный C5-C31 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения R1 представляет собой незамещенный C14-C22 алкил или алкенил; R2 представляет собой незамещенный C13-C17 алкил; а R4 представляет собой незамещенный C13-C19 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения R2 представляет собой незамещенный C15 алкил.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение имеет формулу:
или
где: x, y и z независимо представляют собой 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 или 29; и w представляет собой 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 или 30. В некоторых вариантах реализации изобретения x представляет собой 11, 13 или 15; y и z независимо представляют собой 11, 13, 15 или 17; а w представляет собой 16, 18 или 20.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение является выбранным из группы, которая состоит из:
и
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение вводится в комбинации с терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации изобретения терапевтический агент является выбранным из группы, которая состоит из: антагонистов NMDA, антибактериальных средств, антигистаминных средств, средств устраняющих отеки, противовоспалительных средств, антипаразитарных средств, миотиков, симпатомиметиков, антихолинергических средств, адренергетиков, противовирусных средств, местных анестетиков, противогрибковых средств, амебоцидов, трихомонацидов, анальгетиков, капель для расширения зрачков, противоглаукомных средств, ингибиторов карбоангидразы, офтальмологических диагностических средств, офтальмологических средств, используемых в качестве адъювантов в хирургии, хелатирующих средств, противоопухолевых средств, гипотензивных средств, миорелаксантов, диагностических средств, адренергических анестетиков, бета-блокаторов, альфа-2-агонистов, мидриатиков, простагландинов, их производных или смесей.
В некоторых вариантах реализации изобретения железа мигательной перепонки представляет собой железу мигательной перепонки кролика. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение вводится местно.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение характеризуется масс-спектром (по оси абсцисс – соотношения массы к заряду m/z; по оси ординат – относительная интенсивность), показывающим обнаруженные ионы компонента из образца секрета железы мигательной перепонки кролика, как показано на ФИГ. 1A. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение предоставляет масс-хроматограмму (по оси абсцисс – время в минутах; по оси ординат – интенсивность сигнала регистрации выбранных ионов), полученную путем разделения на основе жидкостной колоночной хроматографии ВЭЖХ соединений, секретируемых железой мигательной перепонки, при m/z 593, 791, 819, 847, как показано на ФИГ. 2 А, В, С, D. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение характеризуется графиком (на оси абсцисс – время в минутах; на оси ординат – интенсивность сигнала), показывающим сигналы общего ионного потока от второго МС анализатора m/z = 593, 791, 819, 847, полученного для образца секрета железы мигательной перепонки кролика в ВЭЖХ/МС/МС, как показано на ФИГ. 3. В некоторых вариантах реализации изобретения липидное соединение железы мигательной перепонки характеризуется масс-спектрами ВЭЖХ/МС/МС, как показано на ФИГ. 4, где ион-предшественник и множество фрагментных ионов, полученных в результате фрагментации иона-предшественника, который создает комбинацию фрагментных ионов, являются выбранными из группы, которая включает: m/z 593, 377, 338, 319, 238; m/z 791, 551, 535, 317; m/z 819, 579, 563, 535, 479, 317; и m/z 847, 591, 563, 507, 317, 297. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение содержит ионы-предшественники, имеющие определенное m/z, появляющееся в масс-спектре, и функцию единиц массы, показывающих сильный сигнал, что соответствует молекулярной формуле, которая соответствует группе, включающей: C39H77O3, C51H99O5, C53H103O5 и C55H107O5, как показано на ФИГ. 5. В некоторых вариантах реализации изобретения соединения имеют химические структуры, соответствующие одной из структур, показанных на ФИГ. 5.
В некоторых вариантах реализации изобретения настоящее изобретение обеспечивает способы лечения сухости глаз у человека, который в этом нуждается, включающие офтальмологическое введение эффективного количества соединения, которое имеет формулу:
,
где R1 представляет собой незамещенный алкил или алкенил; R2 представляет собой незамещенный алкил; L1 представляет собой -L2-C(O)-L3- или -CH(-L4-R3)-L3-; L2 представляет собой связь или незамещенный алкилен; L3 и L4 независимо представляют собой незамещенный алкилен; R3 представляет собой гидроксил или -O-C(O)-R4; а R4 представляет собой незамещенный алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение имеет формулу:
или
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение имеет формулу:
В некоторых вариантах реализации изобретения R1 представляет собой незамещенный C6-C30 алкил или алкенил; R2 представляет собой незамещенный C5-C31 алкил; а R4 представляет собой незамещенный C5-C31 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения R1 представляет собой незамещенный C14-C22 алкил или алкенил; R2 представляет собой незамещенный C13-C17 алкил; а R4 представляет собой незамещенный C13-C19 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения R2 представляет собой незамещенный C15 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение имеет формулу:
или
,
где:
x, y и z независимо представляют собой 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 или 29; а
w представляет собой 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 или 30. В некоторых вариантах реализации изобретения x представляет собой 11, 13 или 15; y и z независимо представляют собой 11, 13, 15 или 17; а w представляет собой 16, 18 или 20. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение является выбранным из группы, которая состоит из:
и
В некоторых вариантах реализации изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение, которое имеет формулу:
где R1 представляет собой незамещенный алкил или алкенил; R2 представляет собой незамещенный алкил; L1 представляет собой -L2-C(O)-L3- или -CH(-L4-R3)-L3-; L2 представляет собой связь или незамещенный алкилен; L3 и L4 независимо представляют собой незамещенный алкилен; R3 представляет собой гидроксил или -O-C(O)-R4; а R4 представляет собой незамещенный алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение имеет формулу:
или
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение имеет формулу:
В некоторых вариантах реализации изобретения R1 представляет собой незамещенный C6-C30 алкил или алкенил; R2 представляет собой незамещенный C5-C31 алкил; а R4 представляет собой незамещенный C5-C31 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения R1 представляет собой незамещенный C14-C22 алкил или алкенил; R2 представляет собой незамещенный C13-C17 алкил; а R4 представляет собой незамещенный C13-C19 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения R2 представляет собой незамещенный C15 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение имеет формулу:
или
,
где:
x, y и z независимо представляют собой 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 или 29; а w представляет собой 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 или 30. В некоторых вариантах реализации изобретения x представляет собой 11, 13 или 15; y и z независимо представляют собой 11, 13, 15 или 17; а w представляет собой 16, 18 или 20. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция является выбранной из группы, которая состоит из:
и
В некоторых вариантах реализации изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для лечения сухости глаз у человека, который в этом нуждается, включающую эффективное количество липидного соединения, полученного из секретов железы мигательной перепонки, в сочетании с терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации изобретения терапевтический агент является выбранным из группы, которая состоит из терапевтического компонента, включающего материал, выбранный из группы, которая состоит из: антагонистов NMDA, антибактериальных средств, антигистаминных средств, средств устраняющих отеки, противовоспалительных средств, антипаразитарных средств, миотиков, симпатомиметиков, антихолинергических средств, адренергетиков, противовирусных средств, местных анестетиков, противогрибковых средств, амебоцидов, трихомонацидов, анальгетиков, капель для расширения зрачков, противоглаукомных средств, ингибиторов карбоангидразы, офтальмологических диагностических средств, офтальмологических средств, используемых в качестве адъювантов в хирургии, хелатирующих средств, противоопухолевых средств, гипотензивных средств, миорелаксантов, диагностических средств, адренергических анестетиков, бета-блокаторов, альфа-2-агонистов, мидриатиков, простагландинов, их производных или смесей.
В некоторых вариантах реализации изобретения настоящее изобретение обеспечивает липидное соединение в его существенно чистой форме, которое имеет следующие характеристики:
(a) масс-спектры (по оси абсцисс – соотношение массы к заряду m/z; по оси ординат – относительная интенсивность), показывающие обнаруженные ионы компонента из образца секрета железы мигательной перепонки кролика (ФИГ. 1А)
(b) масс-хроматограммы (по оси абсцисс – время в минутах; по оси ординат – интенсивность сигнала регистрации выбранных ионов), полученные путем разделения на основе жидкостной колоночной хроматографии ВЭЖХ соединений, секретируемых железой мигательной перепонки, при m/z 593, 791, 819, 847, как показано на ФИГ. 2 А, В, С, D.
(c) график (по оси абсцисс – время в минутах; по оси ординат – интенсивность сигнала), показывающий сигналы общего ионного потока от второго МС анализатора m/z = 593, 791, 819, 847, полученные для образца секрета железы мигательной перепонки кролика в ВЭЖХ/МС/МС, как показано на ФИГ. 3.
(d) масс-спектры ВЭЖХ/МС/МС, как показано на ФИГ. 4, где ион-предшественник и множество фрагментных ионов, полученных в результате фрагментации иона-предшественника, который создает комбинацию фрагментных ионов, являются выбранными из группы, которая включает:
m/z 593, 377, 338, 319, 238
m/z 791, 551, 535, 317
m/z 819, 579, 563, 535, 479, 317; и
m/z 847, 591, 563, 507, 317, 297.
(е) ионы-предшественники, которые имеют определенное значение m/z, появляющиеся в масс-спектре, и функция единиц массы, показывающая сильный сигнал, что соответствует молекулярной формуле, которая соответствует группе, включающей: C39H77O3, C51H99O5, C53H103O5, и C55H107O5, как показано на ФИГ. 5.
(f) химическая структура, соответствующая хотя бы одной из структур, показанных на ФИГ. 5.
В некоторых вариантах реализации изобретения настоящее изобретение обеспечивает липидное соединение в его принципиально чистой форме, которое имеет формулу:
,
где
R1 представляет собой незамещенный алкил или алкенил;
R2 представляет собой незамещенный алкил;
L1 представляет собой -L2-C(O)-L3- или - CH(-L4-R3)-L3-;
L2 представляет собой связь или незамещенный алкилен;
L3 и L4 независимо представляют собой незамещенный алкилен;
R3 представляет собой гидроксил или -O-C(O)-R4; и
R4 представляет собой незамещенный алкил.
В некоторых вариантах реализации изобретения липидное соединение имеет формулу:
или
В некоторых вариантах реализации изобретения липидное соединение имеет формулу:
В некоторых вариантах реализации изобретения R1 представляет собой незамещенный C6-C30 алкил или алкенил; R2 представляет собой незамещенный C5-C31 алкил; а R4 представляет собой незамещенный C5-C31 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения R1 представляет собой незамещенный C14-C22 алкил или алкенил; R2 представляет собой незамещенный C13-C17 алкил; а R4 представляет собой незамещенный C13-C19 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения R2 представляет собой незамещенный C15 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения липидное соединение имеет формулу:
или
где x, y и z независимо представляют собой 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 или 29; а w представляет собой 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 или 30. В некоторых вариантах реализации изобретения x представляет собой 11, 13 или 15; y и z независимо представляют собой 11, 13, 15 или 17; а w представляет собой 16, 18 или 20. В некоторых вариантах реализации изобретения формула липидного соединения является выбранной из группы, которая состоит из:
и
В некоторых вариантах реализации изобретения настоящее изобретение обеспечивает офтальмологический носитель, который включает липидное соединение мигательной перепонки. В некоторых вариантах реализации изобретения липидное соединение мигательной перепонки представляет собой соединение эфира алкоксикислоты. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение эфира алкоксикислоты представляет собой соединение диэфира алкоксикислоты. В некоторых вариантах реализации изобретения липидное соединение мигательной перепонки имеет формулу:
где, R1 представляет собой незамещенный алкил или алкенил; R2 представляет собой незамещенный алкил; L1 представляет собой -L2-C(O)-L3- или -CH(-L4-R3)-L3-; L2 представляет собой связь или незамещенный алкилен; L3 и L4 независимо представляют собой незамещенный алкилен; R3 представляет собой гидроксил или -O-C(O)- R4; а R4 представляет собой незамещенный алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения липидное соединение мигательной перепонки имеет формулу:
или
В некоторых вариантах реализации изобретения липидное соединение мигательной перепонки имеет формулу:
В некоторых вариантах реализации изобретения R1 представляет собой незамещенный C6-C30 алкил или алкенил; R2 представляет собой незамещенный C5-C31 алкил; а R4 представляет собой незамещенный C5-C31 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения R1 представляет собой незамещенный C14-C22 алкил или алкенил; R2 представляет собой незамещенный C13-C17 алкил; а R4 представляет собой незамещенный C13-C19 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения R2 представляет собой незамещенный C15 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение дополнительно включает:
или
где x, y и z независимо представляют собой 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 или 29; и w представляет собой 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 или 30. В некоторых вариантах реализации изобретения x представляет собой 11, 13 или 15; y и z независимо представляют собой 11, 13, 15 или 17; а w представляет собой 16, 18 или 20.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение имеет формулу:
и
В некоторых вариантах реализации изобретения комбинация соединения мигательной перепонки и терапевтического агента является более эффективной, когда вводится в глаз для ослабления симптомов сухости глаза по сравнению с идентичной композицией, в которой отсутствует липидное соединение мигательной перепонки.
В некоторых вариантах реализации изобретения способы для лечения сухости глаз у человека, который в этом нуждается, включают офтальмологическое введение эффективного количества липидной композиции, улучшающей состояние сухости глаз у человека, который нуждается в таком улучшении, обеспечивая, таким образом, хотя бы одно дополнительное преимущество для глаза.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
ФИГ. 1 A и B иллюстрируют масс-спектры электрораспылительной ионизации (по оси абсцисс - соотношение массы к заряду m/z; по оси ординат – относительная интенсивность), показывающие обнаруженный компонент ионов-предшественников, фрагментных и квазимолекулярных ионов [M + H]+ из образца секрета железы мигательной перепонки кролика (ФИГ. 1А) и образца слез человека (ФИГ. 1В).
ФИГ. 2 А, В, С, D иллюстрируют ВЭЖХ/МС хроматограмму (по оси абсцисс – время в минутах; по оси ординат – интенсивность сигнала регистрации выбранных ионов), полученную путем разделения на основе жидкостной колоночной хроматографии ВЭЖХ соединений, секретируемых железой мигательной перепонки, при m/z 593, 791, 819, 847.
ФИГ. 3 представляет собой график (по оси абсцисс – время в минутах; по оси ординат – интенсивность сигнала), показывающий сигналы общего ионного потока от второго МС анализатора m/z = 593, 791, 819, 847, полученного для образца секрета железы мигательной перепонки кролика в ВЭЖХ/МС/МС. Данные, представленные в данном документе, взаимодополняют данные ФИГ. 2.
ФИГ. 4 иллюстрирует следы масс-спектральной фрагментации электрораспылительной ионизации/химической ионизации при атмосферном давлении МС/МС (по оси абсцисс - соотношение массы к заряду m/z; по оси ординат – относительная интенсивность) для соединений, секретируемых железой мигательной перепонки при m/z = 593, 791, 819, 847.
ФИГ. 5 иллюстрирует данные по характеристике, включая молекулярный вес и структурное определение пяти соединений, секретируемых железой мигательной перепонки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
«Алкил» относится к одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью. Предпочтительно, когда алкильная группа представляет собой радикал с неразветвленной цепью, содержащий от 1 до 40 атомов углерода. Более предпочтительно, когда она представляет собой алкильный радикал, содержащий от 5 дo 31 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 13 дo 17 атомов углерода. Типичные алкильные радикалы включают пентил, гексил, тридеканил, тетрадеканил, нонадеканил, докозанил, триаконтанил, гентриаконтанил и тому подобное. Предпочтительно этот термин означает ациклическую углеродную или насыщенную ациклическую углеродную цепь, представленную формулой CnH2n+1, где n представляет собой представляет собой целое число от 1 дo 31.
«Алкенил» относится к одновалентному ненасыщенному, алифатическому, углеводородному радикалу с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, имеющему одну или более, предпочтительно одну, двойную связь. Предпочтительно, алкенильный радикал имеет от 2 до 40 атомов углерода. Более предпочтительно, алкенильный радикал содержит от 6 до 30 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 14 до 22 атомов углерода. Типичные алкенильные группы включают гексенил, тридеценил, тетрадеценил, нонадеценил, докозенил, триаконтенил, гентриаконтенил и тому подобное. Предпочтительно, этот термин обозначает ациклическую углеродную цепь, которая содержит углерод-углеродную двойную связь и является представленной формулой CnH2n-1, где n представляет собой целое число от 2 до 40.
«Алкилен» относится к двухвалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью. Предпочтительно, алкиленовая группа имеет от 1 до 12 атомов углерода. Этот термин обозначает ациклическую углеродную или насыщенную ациклическую углеродную цепь, представленную формулой CnH2n-2, где n представляет собой целое число от 1 до 12. Более предпочтительно, он представляет собой низший алкилен, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метилен.
Используемый в данном описании термин «липид» относится к нерастворимым в воде органическим веществам, обнаруженным в клетках в естественных условиях, которые экстрагируются такими неполярными растворителями, как хлороформ, эфир или бензол. Липиды обычно выполняют четыре основные функции: (1) являются структурными компонентами мембран; (2) являются внутриклеточными хранилищами метаболического топлива; (3) представляют собой транспортную форму метаболического топлива; и (4) являются защитными компонентами клеточных стенок у многих организмов. Некоторые примеры липидов, встречающихся в природе, представляют собой жирные кислоты с длинной цепью, сложные эфиры жирных кислот, ацилглицеролы, фосфоглицериды, стероиды, парафины, терпены и жирорастворимые витамины.
Используемый в данном описании термин «соотношение массы к заряду» относится к отношению массы обнаруженного фрагмента в масс-спектрометре к заряду того же обнаруженного фрагмента. Соотношение массы к заряду сокращается как m/z.
Используемый в данном описании термин МС означает «масс-спектрометрию» и связанные с ним вариации, относящиеся к слову «спектрометрия», где специалист в данной области техники будет понимать, что такие слова также являются приемлемыми.
Используемый в данном описании термин МВ относится к «молекулярному весу» и к связанным с ним вариациям атомных единиц массы, используемых в масс-спектрометрии, где специалист в данной области техники будет понимать, что такие единицы также являются приемлемыми.
Используемый в данном описании термин «химическая формула» включает информацию о пространственном расположении связей в химическом соединении, но не обязательно в конкретном изомере; в то время как термин молекулярная формула относится к числу атомов каждого элемента в соединении.
Используемый в данном описании термин «аналитический метод» относится к способу определения свойств конкретного вещества. Предпочтительные методы анализа включают в себя такие, которые имеют источник ионизации как, например, масс-спектрометрия. Специалисту в данной области техники будет понятно, что другие аналитические методы также могут использоваться в настоящем изобретении.
Жидкостная хроматография широко используется в качестве средства физического разделения соединений в смеси, а также используется для очистки, количественной оценки и идентификации отдельных компонентов смеси. Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), примерно при давлении 40 МПа, использует неподвижную фазу частиц, примерно 2-5 мкм в диаметре, плотно упакованную в 1-2 мм разделительную колонну, насос, который перемещает подвижную фазу и соединение, которое проходит через неподвижную фазу, а также детектор, который фиксирует характерное время удерживания элюированных соединений. Детектор также может обеспечивать такие данные о характеристиках каждого соединения, как спектр в видимой и ультрафиолетовой областях, регистрация флуоресценции или данные с масс-спектрометра. Время удерживания соединения в смеси зависит от силы взаимодействия с неподвижной фазой.
ВЭЖХ с нормальной фазой относится к способу или разделению соединений на основе адсорбции на неподвижной поверхности и на основе полярности: большинство неполярных соединений элюируются первыми, а наиболее полярные соединения - элюируются последними. Нормальная стационарная фаза является полярной, тогда как неполярная неводная подвижная фаза обеспечивает разделение соединений в неполярных растворителях. Применение более полярных растворителей или градиентного элюирования такими смесями растворителей, как смешиваемые комбинации воды, метанола и ацетонитрила, в подвижной фазе уменьшает время удерживания, тогда как применение более гидрофобных растворителей увеличивает время удерживания.
Элюент из колонки для жидкостной хроматографии можно в дальнейшем определять, а разделенные компоненты могут подвергаться анализу в зависимости от массы. Анализ может быть выполнен в режиме онлайн путем подачи жидкого элюата из колонки ЖХ непосредственно на электрический распылитель, или в режиме офлайн путем сбора фракций, которые затем будут проанализированы при использовании масс-спектрометра с электрическим распылителем.
Электрораспыление представляет собой мягкий способ для ионизации молекул и приводит к получению (квази-)молекулярных ионов. Электрораспылительная ионизация (ЭРИ) представляет собой способ образования ионов, используемый в масс-спектрометрии. Он является особенно полезным при необходимости получения ионов из макромолекул, поскольку этот способ преодолевает склонность молекул к фрагментированию при ионизации.
Ионы, наблюдаемые с помощью масс-спектрометрии ЭРИ, могут быть квазимолекулярными ионами, которые образуются путем добавления протона (иона водорода) и обозначаются [М + Н]+, или другого катиона такого, как ион натрия, [M + Na]+, или удаления протона, [М - Н]-. Также часто наблюдаются многозарядные ионы такие, как [M + nH]n+, где n представляет собой целое число. Может существовать много состояний заряда в случае больших макромолекул, что приводит к характерному зарядовому состоянию оболочки. Все перечисленное выше представляет собой виды ионов с четным количеством электронов: электроны (сами по себе) не будут добавлены или удалены в отличие от некоторых других источников ионизации. Анализируемые вещества иногда участвуют в электрохимических процессах, что приводит к сдвигам соответствующих пиков в масс-спектре.
Используемый в данном описании термин «хроматограмма общего ионного тока или ТIС» относится к графику (по оси абсцисс – время в минутах, по оси ординат – интенсивность ионного сигнала), показывающему сигнал от всех ионов или полное сканирование, полученное для образца с помощью детектора масс-спектрометра. Используемый в данном описании термин спектрометр со «сканированием или мониторингом одиночного иона» относится к прохождению ионов с выбранным соотношением массы к заряду m/z через выходной порт фильтра масс. Селективное сканирование или мониторинг одиночных ионов может использоваться для выбора ионов с определенным значением m/z или ионов в диапазоне m/z, что формирует множество ионов, которые создаются источником, и может использоваться для определения конкретных ионов в пределах этого определенного m/z диапазона или для выбора m/z для одного иона, что называется мониторингом конкретного иона или мониторингом одного иона (SIM). Как правило, детектор ионов накапливает ионы и преобразует их в сигнал для измерения интенсивности ионов, который компьютер отображает в виде графика (по оси абсцисс – время в минутах; по оси ординат – интенсивность сигнала), показывающего указанный сигнал. Специалист в данной области техники поймет, что другие аналитические методы также могут быть использованы в настоящем изобретении.
Используемый в данном описании термин «жидкостная хроматография высокого давления с тандемной масс-спектрометрией» относится к методу масс-спектрометрии, который является известным специалисту в данной области и включает в себя получение образца с помощью системы жидкостной хроматографии высокого давления, используемой для отделения соединения от смеси соединений и доставки жидкого образца во входное отверстие масс-спектрометра. Образец ионизируется в масс-спектрометре, соединяя два этапа масс-спектрального анализа для того, чтобы подвергнуть конкретный фрагмент первого процесса ионизации последующему процессу ионизации. Тандемные масс-спектрометры работают на основе разделения ионов в качестве первого шага фракционирования. Перед входом во второй масс-спектрометр ионная фракция из первого анализатора МС фрагментируется, обычно путем прохождения через столкновение с нейтральными частицами газа с целью вызвать фрагментацию, для второго МС анализатора. Эти фрагментарные ионы существуют как подмножество исходных ионов-предшественников. Анализ m/z спектра этого подмножества ионов используются для определения моделей фрагментации без помех от других ионных фракций. Система загрузки прибора функционально связанна с масс-спектрометром с помощью компьютерного контроля. Специалистам в данной области техники будет понятно, что другие аналитические методы могут быть использованы в настоящем изобретении.
Липидное соединение мигательной перепонки может быть представлено как: 
,
где R1 представляет собой незамещенный алкил или алкенил;
R2 представляет собой незамещенный алкил
L1 представляет собой -L2-C(O)-L3- или - CH(-L4-R3)-L3-;
L2 представляет собой связь или незамещенный алкилен;
L3 и L4 независимо представляют собой незамещенный алкилен;
R3 представляет собой гидроксил или -O-C(O)- R4; и
R4 представляет собой незамещенный алкил.
Липидное соединение мигательной перепонки Формулы I относится к основной химической структуре, представленной ниже:
где R1 представляет собой незамещенный C6-C30 алкил или алкенил; R2 представляет собой незамещенный C5-C31 алкил; а R4 представляет собой незамещенный C5-C31 алкил. Альтернативно, R1 представляет собой незамещенный C14-C22 алкил или алкенил; R2 представляет собой незамещенный C13-C17 алкил; а R4 представляет собой незамещенный C13-C19 алкил. Более предпочтительно, R2 представляет собой незамещенный C15 алкил.
Предпочтительные соединения Формулы IV представляют собой:
или
,
где единицы алкила являются такими, как указано ниже: x, y и z независимо представляют собой 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 или 29; а w представляет собой 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 или 30 и, альтернативно, где x представляет собой 11, 13 или 15; y и z независимо представляют собой 11, 13, 15 или 17; а w представляет собой 16, 18 или 20.
Как используется в данной заявке, эти соединения являются связанными основной химической структурой, представленной ниже:
Указанные выше соединения могут быть выделены из секрета железы мигательной перепонки или синтезированы известными в данной области способами, например, путем экстракции с помощью растворителя липидного компонента из секретов железы мигательной перепонки с последующим, в случае необходимости, хроматографическим отделением индивидуального соединения, которое включает упомянутый выше выделенный растворителем липидный компонент.
Липидные соединения железы мигательной перепонки можно вводить пациенту, нуждающемуся в лечении сухости глаз, в сочетании с офтальмологически приемлемым носителем или средством доставки. Другие компоненты, которые могут быть включены в компоненты носителя, включают, но без ограничения, компоненты буфера, вещества, регулирующие тоничность, консерванты, средства для регуляции рН, компоненты, которые обычно встречаются в искусственных слезах такие, как один или более электролитов, а также их производные и смеси. В одном особенно предпочтительном варианте реализации изобретения компонент носителя включает, по меньшей мере, одно из следующих: эффективное количество буферного компонента; эффективное количество вещества, регулирующего тоничность; эффективное количество консерванта; и воду.
Эти дополнительные компоненты предпочтительно являются офтальмологически приемлемыми и могут быть выбраны из веществ, которые обычно используют в офтальмологических композициях, например, в композициях, используемых для лечения глаз, пораженных синдромом сухости глаз, в рецептурах искусственных слез и тому подобных.
Эффективные концентрации, приемлемые для этих дополнительных компонентов, в композициях настоящего изобретения являются очевидными для квалифицированного специалиста в данной области техники.
Указанные соединения могут быть введены отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми веществами, включая буферные растворы, например, фосфатно-солевой буферный раствор или инертные соединения носителей, глицерины, минеральные масла или подобные вещества, на поверхность глазного яблока.
Дозировка вышеупомянутых липидных соединений оптимизируется в соответствии с рецептурой и способом доставки, а способ введения определяется обычными прописями и эффективно лечит симптомы «сухости глаз» у людей.
Указанное липидное соединение железы мигательной перепонки может быть использовано в качестве средства для местного введения терапевтического лекарственного средства. В частности, носитель, который содержит указанное липидное соединение железы мигательной перепонки, используется для доставки любого желаемого терапевтического средства или сочетания терапевтических средств, в том числе антибиотического средства, противовирусного средства, противогрибкового средства, противоракового средства, противоглаукомного средства, противовоспалительного средства, обезболивающего средства, иммуномодулирующего средства, макромолекулы или смеси таковых.
Терапевтические средства, которые используются в способе в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются такими, как антагонисты NMDA, антигистаминные средства, антипаразитические средства, миотики, симпатомиметики, антихолинергические средства, местные анестетики, амебоциды, трихомонациды, мидриатики, ингибиторы карбоангидразы, офтальмологические диагностические средства, офтальмологические средства, используемые в качестве адъювантов в хирургии, хелатирующие средства, противоопухолевые средства, диагностические средства, адренергические анестетики, бета-блокаторы, альфа-2-агонисты, мидриатические средства, простагландины, ингибиторы АПФ, эндогенные цитокины, средства, которые влияют на базальную мембрану, средства, которые влияют на рост эндотелиальных клеток, адренергические агонисты или блокаторы, холинергические агонисты или блокаторы, ингибиторы альдозоредуктазы, анальгетики, анестетики, противоаллергические препараты, противовоспалительные средства, гипотензивные средства, лекарственные вещества, повышающие кровяное давление, антибактериальные средства, противовирусные средства, противогрибковые средства, антипротозойные средства, противоинфекционные препараты, противоопухолевые средства, ингибиторы обмена веществ, антиангиогенные вещества, ингибиторы тирозинкиназы, антибиотики такие, как аминогликозиды такие, как гентамицин, канамицин, неомицин и ванкомицин; амфениколы такие, как хлорамфеникол; цефалоспорины такие, как цефазолин гидрохлорид; пенициллины такие, как ампициллин, пенициллин, карбенициллин, оксициллин, метициллин; линкозамиды такие, как линкомицин; полипептидные антибиотики такие, как полимиксин и бацитрацин; тетрациклины такие, как тетрациклин; хинолоны такие, как ципрофлоксацин и т.д.; сульфаниламиды такие, как хлорамин Т; и сульфоны такие, как сульфаниловая кислота в качестве гидрофильного вещества, противовирусные средства, например, ацикловир, ганцикловир, видарабин, азидотимидин, дидезоксиинозин, дидезоксицитозин, дексаметазон, ципрофлоксацин, водорастворимые антибиотики такие, как ацикловир, ганцикловир, видарабин, азидотимидин, дидезоксиинозин, дидезоксицитозин; адреналин; изофлурфат; адриамицин; блеомицин; митомицин; цитарабин; актиномицин D; скополамин и подобные им; анальгетики такие, как кодеин, морфин, кетеролак, напроксен и т.д., обезболивающие средства, например, лидокаин; бета-адреноблокаторы или агонисты бета-адренергических рецепторов, например, эфедрин, адреналин и т.д.; ингибитор альдозоредуктазы, например, эпалрестат, поналрестат, сорбинил, толрестат; противоаллергическое средство, например, кромолин, беклометазон, дексаметазон и флунизолид; колхицин; противамёбные средства, например, хлорохин и хлортетрациклин; и противогрибковые средства, например, амфотерицин и т.д., антиангиогенные соединения такие, как анекортав ацетат, противоглаукомные препараты такие, как бримонидин, ацетазоламид, биматопрост, тимолол, мебефунолол; мемантин; агонисты альфа-2 адренергического рецептора; 2-метоксиэстрадиол; противоопухолевые средства такие, как винбластин, винкристин, интерфероны; альфа., бета. и гамма., ингибиторы обмена веществ такие, как аналоги фолиевой кислоты, пуриновые аналоги и аналоги пиримидина; иммунодепрессанты такие, как азатиприн, циклоспорин и мизорибин; миотические средства такие, как карбахол, мидриатические средства такие, как атропин и т.д., ингибиторы протеазы такие, как апротинин, камостат, габексат, сосудорасширяющие средства такие, как брадикинин и т.д., и различные факторы роста такие, как эпидермальный фактор роста, основной фактора роста фибробластов, факторы роста нервов, и т.д., включая их производные и смеси.
Эти и другие аспекты, объекты и варианты реализации станут более очевидными при использовании конкретных примеров и фигур, сопровождающих данное изобретение.
ПРИМЕР 1
Липидные слезные секреты получают из живых кроликов, и экстракты готовят из желез мигательной перепонки кроликов. Контрольные слезные секреты получают от здоровых людей, в отличие от обследуемых людей, которые страдают от сухости глаз. Эти образцы подвергали анализу при использовании ЭРИ-ХИ/МС/МС и представляли как образец железы мигательной перепонки на ФИГУРЕ 1A и образец слез человека на ФИГУРЕ 1B. При сравнении масс-спектров ФИГ. 1А и ФИГ. 1В соединение железы мигательной перепонки при m/z = 593 и множество родственных соединений не были найдены в спектральном образце человека.
Липиды вначале отделялись от секретов железы мигательной перепонки кроликов с помощью разделения путем ВЭЖХ с нормальными фазами с последующим анализом с помощью масс-спектрометрии с использованием химической ионизации разделенных липидов (ВЭЖХ/ЭРИ-ХИ/МС/МС), как показано на ФИГУРЕ 2. Четыре соединения, определенные с помощью этого процесса, являются уникальными для кроликов и, предполагается, что они происходят от железы мигательной перепонки, их спектрограммы потом определялись с помощью методов МС/МС, как показано на ФИГУРАХ 3-4. Характер масс-фрагментации разделенных липидов указывает на то, что они являются структурно родственными друг с другом и с химической структурой m/z = 593.
В случае соединения при m/z = 593 стандарт был синтезирован на основе теоретической структуры, а характер фрагментации стандарта подтверждал теоретическую структуру изолированного липида, на которой он основан.
Квазимолекулярные ионы получали с использованием метода ЭРИ/ХИ-АД/МС/МС при добавлении протона (иона водорода) и обозначали как [M + H]+, или при удалении протона, [М-Н]. Часто наблюдались многозарядные ионы такие, как [M + nH]n+. Это приводит к сдвигам соответствующих пиков в масс-спектре. Таким образом, ионы из секретов железы мигательной перепонки кролика могут иметь молекулярные массы в пределах диапазона атомных единиц массы, который включает ион водорода. Отображение этой переменной учитывается при аналитических сканированиях, как показано на ФИГУРАХ 2-4.
Масс-спектрометрический анализ секретов железы мигательной перепонки кролика характеризуются с помощью масс-спектрометрии ВЭЖХ/МС/МС, где ион-предшественник и множество фрагментарных ионов, квазимолекулярных ионов, молекулярных масс и молекулярная формула определены так, как указано ниже:
m/z = 791, 551, 535, 317
МВ [M+H]+ = 791
молекулярная формула = C51H99O5
время удерживания 22,2 мин.
m/z = 819, 579, 563, 535, 479, 317
МВ [M+H]+ = 891
молекулярная формула = C53H103O5
время удерживания ВЭЖХ/МС = 23,8 мин.
m/z = 847, 591, 563, 507, 317, 297
МВ [M+H]+ = 847
молекулярная формула = C55H107O5
время удерживания ВЭЖХ/МС = 25,4 мин.
m/z = 593, 377, 338, 319, 238
МВ [M+H]+ = 593
молекулярная формула = C39H77O3
время удерживания ВЭЖХ = 6,9, 16,7, 22,2, 23,8 мин.
МВ = 611
молекулярная формула = C39H79O4
гидролизованная форма МВ = 593
Масс-спектры упомянутого выше липидного соединения могут также появиться в гидролизованных, дегидролизованных и/или перегруппированных ненасыщенных функциональных группах. Например, нестабильное соединение железы мигательной перепонки при m/z = 611 может быть альтернативно представлено как химически ионизированное или в его дегидратированной форме как МВ = 593, например, R1 представляет собой С20 алкильную группу, а R2 представляет собой С13 алкильную группу. Также является возможным, что соединение при m/z = 593 имеет несколько родственных по химической структуре форм с альтернативными функциональными группами, поскольку оно имеет четыре разных времени удерживания ВЭЖХ и элюируется вместе с двумя другими соединениями железы мигательной перепонки.
ПРИМЕР 2
Секрет железы мигательной перепонки или слезы кролика, содержащие идентифицированное с помощью ВЭЖХ/МС/МС соединение m/z = 593, вводят в глаз в количестве, эффективном для лечения «сухости глаз» у человека. Количество соединения m/z = 593 является сравнимым с количеством липидов в образце слез человека, представленного на ФИГ. 1B. Эффективное количество соединения устанавливается обычными способами и наносится в комбинации с фармацевтически приемлемыми веществами, включая буферные растворы, например, фосфатно-буферный солевой раствор, или инертные соединения носителей, глицерины, минеральные масла или подобные вещества, на поверхность глаза. Дозировка секрета железы мигательной перепонки кролика, включая соединение m/z = 593, является оптимизированной в соответствии с рецептурой и способом доставки, а способ введения определяется обычными прописями и эффективно лечит симптомы «сухости глаза» у людей.
Вторую фармацевтическую композицию, которая содержит секрет железы мигательной перепонки или слезы кролика, содержащую идентифицированное с помощью ВЭЖХ/МС/МС соединение m/z = 593, вводят в глаз количестве, эффективном для лечения «сухости глаз» у человека. Количество соединений, идентифицированных на ФИГ. 1А, является сравнимым с количеством липидов в образце слез человека, представленным на ФИГ. 1B. Эффективное количество соединения устанавливается обычными способами и вводится в комбинации с фармацевтически приемлемыми веществами, включая буферные растворы, например, фосфатно-буферный солевой раствор, или инертные соединения носителей, глицерины, минеральные масла или подобные вещества, на поверхность глаза. Дозировка секрета железы мигательной перепонки кролика, включая соединение m/z = 593, является оптимизированной в соответствии с рецептурой и способом доставки, а способ введения определяется обычными прописями и эффективно лечит симптомы «сухости глаза» у людей.
Результаты исследования эффекта идентифицированных типичных представителей липидных соединений железы мигательной перепонки показывают, что все они являются эффективными в лечении состояний «сухости глаз» у людей, хотя и в различной степени.
ПРИМЕР 3
Новую композицию, которая относится к секретам железы мигательной перепонки, синтезируют на основе теоретической структуры и модели фрагментации стандарта, которая подтверждает теоретическую структуру изолированного липида m/z = 593, на которой он основывается.
Эффективное количество синтезированного соединения, которое вводится, устанавливается с помощью обычных способов и наносится в комбинации с фармацевтически приемлемыми веществами, включая буферные растворы, например, фосфатно-буферный раствор, или инертные соединения носителя, глицерины, минеральные масла или подобные вещества, на поверхность глаза. Дозировка кроличьего секрета железы мигательной перепонки, включая синтезированное соединение, оптимизируется в соответствии с рецептурой и способом доставки, а способ введения определяется с помощью традиционных прописей и эффективно лечит симптомы «сухости глаз» у людей.
Вторая композиция, которая относится к секретам железы мигательной перепонки, синтезируется при включении ряда соединений, представленных в Примере 1. Эффективное количество ряда липидных соединений, которые вводятся, устанавливается с помощью обычных способов и наносится в комбинации с фармацевтически приемлемыми веществами, включая буферные растворы, например, фосфатно-буферный солевой раствор, или инертные соединения носителей, глицерины, минеральные масла или подобные вещества, на поверхность глаза. Дозировка указанной второй композиции оптимизируется в соответствии с рецептурой и способом доставки, а способ введения определяется с помощью традиционных прописей и эффективно лечит симптомы «сухости глаз» у людей.
Результаты исследования типичных синтетических представителей соединений железы мигательной перепонки показывают, что они являются эффективными в лечении состояний «сухости глаз» у людей, хотя и в различной степени.
ПРИМЕР 4
Настоящее изобретение дополнительно включает офтальмологический носитель, который включает одно или более из указанных липидных соединений желез мигательной перепонки. Носитель включает определенные количества соединения, имеющего m/z = 593, и соединений, которые относятся к m/z = 791, 819, 847 (ФИГ. 1А), либо полученных из секретов мигательной перепонки, либо синтезированных, и может быть сравнимым с количеством липида в образце слез человека, как представлено на ФИГ. 1B, для лечения симптомов «сухости глаз» человека.
Эффективное количество указанного липидного соединения мигательной перепонки, которое вводится в виде носителя, определяется обычными способами и может сочетаться с фармацевтически приемлемыми веществами, используемыми в офтальмологических носителях, включая буферные растворы, например, фосфатно-буферный солевой раствор, или инертные соединения носителя, глицерины, минеральные масла или подобные вещества. Дозировка указанного липидного соединения желез мигательной перепонки является оптимизированной в соответствии с рецептурой и способом доставки, а способ введения определяется при использовании традиционных прописей для эффективного лечения симптомов «сухости глаз» у людей.
Указанный носитель, содержащий липидное соединение железы мигательной перепонки, вводится местно, например, в виде глазных капель, для обеспечения «искусственных слез».
Указанный носитель, содержащий липидное соединение железы мигательной перепонки, используется в способе лечения пациента, страдающего от «сухости глаз» и родственных офтальмологических расстройств, для обеспечения улучшенной стабильности пленки слез у пациента, который нуждается в таком лечении.
Указанное липидное соединение железы мигательной перепонки может использоваться в виде носителя для местного введения терапевтического лекарственного средства. В частности, указанный носитель, содержащий липидное соединение железы мигательной перепонки, используется для доставки любого желаемого терапевтического средства или комбинации терапевтических средств, включая антибиотик, противовирусное средство, противогрибковое средство, противораковое средство, средство против глаукомы, противовоспалительное средство, анальгетик, иммуномодуляторное средство, макромолекулу или их смесь.
Терапевтические средства, которые используются в способе в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничены такими, как антагонисты NMDA, антигистаминые препараты, антипаразитарные средства, миотики, симпатомиметики, антихолинергические средства, местные анестетики, амебоциды, трихомонациды, мидриатики, ингибиторы карбоангидразы, офтальмологические диагностические средства, офтальмологические средства, используемые в качестве адъювантов в хирургии, хелатирующие средства, противоопухолевые средства, диагностические средства, адренергические анестетики, бета-блокаторы, альфа-2-агонисты, мидриатики, простагландины, ингибиторы АПФ, эндогенные цитокины, средства, которые влияют на базальную мембрану, средства, которые влияют на рост эндотелиальных клеток, адренергические агонисты или блокаторы, холинергические агонисты или блокаторы, ингибиторы альдозоредуктазы, анальгетики, анестезирующие средства, антиаллергические средства, противовоспалительные средства, гипотензивные средства, средства, повышающие кровяное давление, антибактериальные средства, противовирусные средства, противогрибковые средства, антипротозойные средства, антибактериальные средства, противоопухолевые средства, ингибиторы обмена веществ, антиангиогенные средства, ингибиторы тирозинкиназы, антибиотики такие, как аминогликозиды такие, как гентамицин, канамицин, неомицин и ванкомицин; амфениколы такие, как хлорамфеникол; цефалоспорины такие, как цефазолин гидрохлорид; пенициллины такие, как ампициллин, пенициллин, карбенициллин, оксициллин, метициллин; линкозамиды такие, как линкомицин; полипептидные антибиотики такие, как полимиксин и бацитрацин; тетрациклины такие, как тетрациклин; хинолоны такие, как ципрофлаксин и т.д.; сульфаниламиды такие, как хлорамин Т; и сульфоны такие, как сульфаниловая кислота в качестве гидрофильного вещества, противовирусные препараты, например, ацикловир, ганцикловир, видарабин, азидотимидин, дидезоксиинозин, дезоксицитозин, дексаметазон, ципрофлаксин, растворимые в воде антибиотики такие, как ацикловир, ганцикловир, видарабин, азидотимидин, дидезоксиинозин, дезоксицитозин; эпинефрин; изофлурфат; адриамицин; блеомицин; митомицин; цитарабин; актиномицин D; скополамин; и тому подобное, анальгетики такие, как кодеин, морфин, кетеролак, напроксен и т.д., обезболивающее средство, например, лидокаин; бета-адреноблокатор или бета-адренергические агонисты, например, эфедрин, эпинефрин и т.д.; ингибитор альдозоредуктазы, например, эпалрестат, поналрестат, сорбинил, толрестат; противоаллергические средства, например, кромолин, беклометазон, дексаметазон и флунизолид; колхицин; амебоциды, например, хлорохин и хлортетрациклин; и противогрибковые средства, например, амфотерицин и т.д., антиангиогенные средства такие, как анекортав ацетат, средства против глаукомы такие, как бримонидин, ацетазоламид, биматопрост, тимолол, мебефунолол; мемантин; агонисты альфа-2 адренергического рецептора; 2ME2; антинеоплатические средства такие, как винбластин, винкристин; интерфероны: альфа, бета и гамма, ингибиторы обмена веществ такие, как аналоги фолиевой кислоты, аналоги пурина и аналоги пиримидина; иммунодепрессанты такие, как азатиприн, циклоспорин и мизорибин; миотические средства такие, как карбахол, мидриатические средства такие, как атропин и т.д., ингибиторы протеазы такие, как апротинин, камостат, габексат; сосудорасширяющие средства такие, как брадикинин и т.д., и различные факторы роста такие, как эпидермальный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, факторы роста нервов, и т.д., включая их смеси и их производные.
Настоящее изобретение не является ограниченным в отношении объема представленными в примерах воплощениями, которые являются предназначенными в качестве иллюстрации конкретных аспектов изобретения. Несмотря на то, что выше описывается определенный способ лечения сухости глаз с помощью соединений, полученных из секретов железы мигательной перепонки в соответствии с настоящим изобретением с целью иллюстрации способа, в котором данное изобретение может быть использовано с преимуществами, можно понять, что изобретение не является ограниченным таковым. Например, способы и композиции в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться для лечения других офтальмологических состояний и расстройств, в частности, тогда, когда соединения, обнаруженные в секретах железы мигательной перепонки, используются в качестве носителя для терапевтического средства, как описывается выше. В соответствии с этим любая и все вариации и модификации, которые могут возникать у квалифицированного специалиста в данной области техники, рассматриваются как такие, которые соответствуют объему и духу изобретения, как определено в приложенных пунктах формулы изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2012 |
|
RU2625301C2 |
| Офтальмологические композиции для лечения повреждения поверхности глаза и симптомов сухости глаз | 2019 |
|
RU2806212C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОСПОРИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗНЫХ И КОЖНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СОСТОЯНИЙ | 2009 |
|
RU2521358C2 |
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ПУТИ JAK | 2010 |
|
RU2557982C2 |
| Раствор увлажняющий офтальмологический | 2019 |
|
RU2706703C1 |
| КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ВНЕШНЕЙ СЕКРЕЦИИ | 2000 |
|
RU2264816C2 |
| КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ЦИКЛОСПОРИНА А, СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2012 |
|
RU2602062C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СУХИХ КЕРАТИТОВ | 2008 |
|
RU2445098C2 |
| КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ СУХОСТИ ГЛАЗ | 2019 |
|
RU2763423C1 |
| ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКАЯ ЭМУЛЬСИЯ НА ОСНОВЕ ЛИПИДОВ | 2019 |
|
RU2793333C2 |
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения сухости глаз. Способ лечения сухости глаз у человека, который в этом нуждается, включает офтальмологическое введение эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из:
и
,
где соединение вводят местно, при этом указанное соединение находится в офтальмологически приемлемом носителе. Также обеспечивается офтальмологический носитель, включающий указанное выше соединение. Использование группы изобретений обеспечивает эффективное лечение сухости глаз. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 пр.
1. Способ лечения сухости глаз у человека, который в этом нуждается, включающий офтальмологическое введение эффективного количества соединения,
выбранного из группы, состоящей из:
и
,
где соединение вводят местно, при этом указанное соединение находится в офтальмологически приемлемом носителе.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное соединение вводится в комбинации с терапевтическим агентом.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из: антагонистов NMDA, антибактериальных средств, антигистаминных средств, противоотечных средств, противовоспалительных средств, антипаразитарных средств, миотиков, симпатомиметиков, антихолинергических средств, адренергетиков, противовирусных средств, местных анестетиков, противогрибковых средств, амебоцидов, трихомонацидов, анальгетиков, капель для расширения зрачков, противоглаукомных средств, ингибиторов карбоангидразы, офтальмологических диагностических средств, офтальмологических средств, используемых в качестве адъювантов в хирургии, хелатирующих средств, противоопухолевых средств, гипотензивных средств, миорелаксантов, диагностических средств, адренергических анестетиков, бета-блокаторов, альфа-2-агонистов, мидриатических средств, простагландинов, их производных и их смесей.
4. Офтальмологический носитель для лечения сухости глаз у человека, содержащий соединение, выбранное из группы, состоящей из:
и
,
где соединение вводят местно.
5. Офтальмологический носитель по п. 4, дополнительно содержащий терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из: антагонистов NMDA, антибактериальных средств, антигистаминых средств, противоотечных средств, противовоспалительных средств, антипаразитарных средств, миотиков, симпатомиметиков, антихолинергических средств, адренергетиков, противовирусных средств, местных анестетиков, противогрибковых средств, амебоцидов, трихомонацидов, анальгетиков, капель для расширения зрачков, противоглаукомных средств, ингибиторов карбоангидразы, офтальмологических диагностических средств, офтальмологических средств, используемых в качестве адъювантов в хирургии, хелатирующих средств, противоопухолевых средств, гипотензивных средств, миорелаксантов, диагностических средств, адренергических анестетиков, бета-блокаторов, альфа-2-агонистов, мидриатических средств и простагландинов.
| US 4595681 A, 17.06.1986 | |||
| US 7223737 B1, 29.05.2007 | |||
| US 2012301464 A1, 29.11.2012 | |||
| US 2008009437 A1, 10.01.2008 | |||
| US 2013172297 A1, 04.07.2013. |
