КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ СУХОСТИ ГЛАЗ Российский патент 2021 года по МПК A61K9/00 A61K31/416 A61K31/454 A61K31/496 A61K31/5377 A61P27/02 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения сухости глаз, содержащей соединение, соответствующее формуле I, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного компонента, а также к способу лечения с использованием соединения, и к применению соединения дли изготовления лекарственного средства для лечения сухости глаз.

Уровень техники

Сухость глаз представляет собой мультифакторное заболевание, сопровождающееся дискомфортом в глазах, вызываемым недостаточностью объема слезной жидкости или аномалией компонентов слезной жидкости, нарушением зрения, нестабильностью слезной пленки и повреждением поверхности глазного яблока, где известно, что сухость глаза сопровождается повышением осмолярности слезной пленки и воспалением поверхности глазного яблока (повышением уровня воспалительных цитокинов).

Сухость глаз является очень распространенным заболеванием глаз, которое, как полагают, ассоциировано с близкофокусной работой, такой как с использованием компьютера, гормональной аномалией или факторами внешней среды, такими как загрязнение воздуха. В частности, известно, что сухость глаз возрастает с возрастом и возникает у женщин с высокой частотой по мере снижения уровней половых гормонов после менопаузы.

Однако до настоящего времени патологический механизм сухости глаз еще не прояснен и еще не был разработан способ диагностики соответственно тяжести симптомов. Также вплоть до настоящего времени большинство терапевтических средств от сухости глаз представляют собой искусственную слезную жидкость, действие которой ограничивается только временным облегчением симптомов, и, таким образом, существует острая необходимость в разработке эффективного терапевтического средства.

С целью устранения этих недостатков авторы настоящего изобретения предприняли усилия для разработки терапевтического средства от сухости глаз и, таким образом, определили, что соединение в соответствии с настоящим изобретением можно быть полезным для предупреждения или лечения сухости глаз, тем самым осуществив настоящее изобретение.

Ссылки уровня техники

Патентный документ

(Патентный документ 1) Публикация патентной заявки Кореи № 10-2014-0128886

Описание

Техническая проблема

Задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для предупреждения или лечения сухости глаз, содержащей соединение, соответствующее приведенной ниже формуле I, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного компонента.

Другой задачей настоящего изобретения является предоставление способа лечения сухости глаз, где способ включает введение терапевтически эффективного количества указанного соединения.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение применения соединения для изготовления лекарственного средства для лечения сухости глаз.

Техническое решение

Оно подробно описано ниже. Между тем, каждое описание и форма вариантов осуществления, описанных в настоящем описании, может быть использована для других описаний и форм вариантов осуществления, соответственно. Иными словами, все комбинации различных элементов, описанных в настоящем описании, входят в настоящего изобретения. Также не предусматривается, что объем настоящего изобретения ограничивается конкретным описанием, описанным ниже.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения сухости глаз, содержащей соединение, соответствующее следующей формуле I, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного компонента:

[Формула I]

где в формуле I

A представляет собой

каждый из Xa и Xb независимо представляет собой CH или N,

каждый L₁ и L₂ независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃ или -C_1-3 прямой или разветвленный алкил,

Q представляет собой C(=O), S(=O)₂, S(=O) или C(=NH),

Y выбран из следующей группы:

M представляет собой C, N, O, S или S(=O)₂, где в этом случае, когда M представляет собой C, l и m равны 1; когда M представляет собой N, l равен 1 и m равен 0; и когда M представляет собой O, S или S(=O)₂, l и m равны 0,

каждый из R_a1 и R_a2 независимо представляет собой водород; гидрокси; -C_1-4 прямой или разветвленный алкил, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одним галогеном; -C_1-4 прямой или разветвленный спирт; бензгидрил; -C_1-4 прямой или разветвленный алкил, который замещен насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, содержащим 1-3 гетероатома из N, O или S в качестве членов кольца, где в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен OH, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃ или галогеном; насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, содержащее 1-3 гетероатома из N, O или S в качестве представителей кольца, где в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен OH, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃ или галогеном; фенил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, C_1-4 алкокси, C_1-2 алкилом или гидрокси; бензил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, C_1-4 алкокси, C_1-2 алкилом или гидрокси; -S(=O)₂CH₃; галоген; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 алкоксиалкил; -C(=O)R_x, где R_x представляет собой прямой или разветвленный C_1-3 алкил или C_3-10 циклоалкил; , где каждый из R_c и R_d независимо представляет собой водород, C_1-3 прямой или разветвленный алкил; и или ,

n представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2,

R_b представляет собой водород; гидрокси; -C_1-6 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -C(=O)CH₃; -C_1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 прямой или разветвленный алкоксиалкил; -CF₃; галоген или ,

каждый из R_e и R_f независимо представляет собой водород или -C_1-3 прямой или разветвленный алкил,

Z выбран из следующей группы:

каждый из P_a и P_b независимо представляет собой ; водород; гидрокси; -C_1-4 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -CF₃; -OCF₃; -CN; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 прямой или разветвленный алкилалкокси; -CH₂F или -C_1-3 спирт,

где представляет собой фенил, пиридин, пиримидин, тиазол, индол, индазол, пиперазин, хинолин, фуран, тетрагидропиридин, пиперидин или кольцо, выбранное из следующей группы:

каждый из x, y и z независимо представляет собой целое число, равное 0 или 1,

каждый из R_g1, R_g2 и R_g3 независимо представляет собой водород; гидрокси; -C_1-3 алкил; -CF₃; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 прямой или разветвленный алкилалкокси; -C(=O)CH₃; -C_1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -N(CH₃)₂; галоген; фенил; -S((=O)₂)CH₃; или выбран из следующей группы:

В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения соединение, соответствующе формуле I выше, представляет собой соединение, описанное в таблицах 1-12 ниже:

Таблица 1

Соединение Структура Соединение Структура 252 262 253 263 254 279 255 280 256 281 260 309 261 311

Таблица 2

Соединение Структура Соединение Структура 312 334 313 335 329 336 330 337 331 338 332 339 333 340

Таблица 3

Соединение Структура Соединение Структура 341 356 342 357 343 358 352 370 353 371 354 372 355 374

Таблица 4

Соединение Структура Соединение Структура 376 385 377 386 379 389 380 390 381 391 382 392 383 393

Таблица 5

Соединение Структура Соединение Структура 394 401 395 402 396 403 397 404 398 405 399 413 400 414

Таблица 6

Соединение Структура Соединение Структура 415 440 416 441 418 450 419 451 420 453 438 454 439 455

Таблица 7

Соединение Структура Соединение Структура 456 463 457 464 458 465 459 466 460 467 461 468 462 469

Таблица 8

Соединение Структура Соединение Структура 470 482 471 483 477 484 478 485 479 486 480 487 481 488

Таблица 9

Соединение Структура Соединение Структура 489 496 490 497 491 498 492 499 493 500 494 511 495 512

Таблица 10

Соединение Структура Соединение Структура 513 529 514 530 517 531 518 532 520 533 521 543 522 544

Таблица 11

Соединение Структура Соединение Структура 545 716 577 717 578 718 580 765 651 766 683 771 684 772

Таблица 12

Соединение Структура Соединение Структура 773 801 774 802 776 803 778 826 791 827 797 828 800 829

В рамках настоящего изобретения, соединение, соответствующее формуле I выше, можно получать способом, описанным в публикации нерассмотренной патентной заявки Кореи № 2014-0128886, но он не ограничивается этим.

В рамках настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль означает соль, обычно используемую в медицинской промышленности, например, соль неорганического иона, полученную из кальция, калия, натрия, магния и т.п.; соль неорганической кислоты, полученную из хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромной кислоты, йодной кислоты, перхлорной кислоты, серной кислоты и т.п.; соль органической кислоты, полученную из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, щавелевой кислоты, бензойной кислоты, виннокаменной кислоты, фумаровой кислоты, миндальной кислоты, пропионовой кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, глюконовой кислоты, галактуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, глюкуроновой кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, угольной кислоты, ванилиновой кислоты, йодистоводородной кислоты и т.д.; соль сульфоновой кислоты, полученную из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, нафталинсульфоновой кислоты и т.п.; соль аминокислоты, полученную из глицина, аргинина, лизина и т.д.; соль амина, полученную из триметиламина, триэтиламина, аммиака, пиридина, пиколина и т.д., и т.п., однако типы солей в рамках настоящего изобретения не ограничиваются этими перечисленными солями.

Как используют в рамках изобретения, термин "сухость глаз" означает заболевание слезной пленки, которые вызывает раздражение глаза, например, заболевание глаз, которое возникает вследствие недостатка слезной жидкости, чрезмерного испарения слезной жидкости или дисбаланса компонентов слезной жидкости, и демонстрирует симптомы сухости глаз, такие как ощущение раздраженности, вызываемое чужеродным материалом, ощущение жжения, зуд, раздражение, краснота глаз, боль в глазах, неясное зрение, потеря зрения и чрезмерная секреция слезной жидкости. В рамках настоящего изобретения сухость глаз может быть результатом других основных заболеваний, таких как синдром Шегрена, и может быть осложнением воспаления, т.е. офтальмодесмита, или чужеродного материала в глазу. Также в рамках настоящего изобретения сухость глаз может быть результатом инфекции или побочным эффектом медикаментозной терапии, и причиной симптома или заболевания сухости глаз может стать воздействие токсина, химических веществ или других веществ. Иными словами, в рамках настоящего изобретения сухость глаз может включать как сухость глаз, вызываемую синдромом Шегрена, и так и сухость глаз, вызываемую не синдромом Шегрена.

В рамках настоящего изобретения сухость глаз можно предупреждать или лечить посредством введения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. Например, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может предупреждать или лечить сухость глаз посредством опосредования иммунорегуляции. В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная иммунорегуляция может быть предназначена для ингибирования экспрессии воспалительных цитокинов.

В одном примере настоящего изобретения было идентифицировано, что фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соответствующее формуле I, его оптический изомер или фармацевтически приемлемую соль, может не только вызывать улучшение при эрозии роговицы в модели индуцированной сухости глаз на животных (фиг.1 и 2), но также эффективно ингибировать экспрессию воспалительных цитокинов, вовлеченных в сухость глаз (фиг.3), таким образом обладая превосходным эффектом лечения сухости глаз.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением, кроме того, может содержать по меньшей мере один тип фармацевтически приемлемого носителя, в дополнение к соединению, соответствующему формуле I выше, его оптическому изомеру или его фармацевтически приемлемой соли для цели введения. В качестве фармацевтически приемлемого носителя можно использовать физиологический раствор, стерилизованную воду, раствор Рингера, буферный солевой раствор, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин, этанол и комбинацию по меньшей мере из одного их компонента, где также при необходимости могут быть добавлены другие общепринятые добавки, такие как антиоксидант, буферный раствор, бактериостатическое средство и т.д. Также фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть составлена в виде инъекционной дозированной формы, такой как водный раствор, суспензия, эмульсия и т.д., пилюля, капсула, гранула или таблетка, таким образом, чтобы к ним дополнительно добавлять разбавитель, диспергирующее средство, поверхностно-активное вещество, связующее вещество и смазывающее вещество. Таким образом, композиция в соответствии с настоящим изобретением может представлять собой пластырь, жидкое лекарственное средство, пилюлю, капсулу, гранулу, таблетку, суппозиторий и т.д. Эти препараты могут быть составлены посредством общепринятого способа, используемого для составления в области техники, к которой относится настоящее изобретение, в зависимости от каждого заболевания и/или компонента, или способа, описанного в Remington's Pharmaceutical Science (последняя версия), Mack Publishing Company, Easton PA.

Неограничивающим примером препарата для перорального введения с использованием фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может быть таблетка, троше, пастилка, растворимая в воде суспензия, масляная суспензия, готовый порошок, гранула, эмульсия, твердая капсула, мягкая капсула, сироп, эликсир и т.п. Для составления фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением в препарат для перорального введения также можно использовать связующее вещество, такое как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, целлюлоза, желатин и т.п.; эксципиент, такой как дикальцийфосфат и т.д.; дезинтегрирующее средство, такое как кукурузный крахмал, сладкий картофельный крахмал и т.п.; смазывающее вещество, такое как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль, воск и т.п., и т.д., и также можно использовать подсластитель, вкусовую добавку, сироп и т.д. Более того, в случае капсулы, кроме того, можно использовать жидкий носитель, такой как жирное масло и т.д., в дополнение к вышеупомянутым материалам.

Неограничивающим примером парентерального препарата с использованием фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может быть инъекционный раствор, суппозиторий, порошок для ингаляции, препарат аэрозоля для распыления, мазь, порошок для нанесения, масло, крем и т.д. Для составления фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением в препарат для парентерального введения можно использовать стерилизованный водный раствор, неводный растворитель, суспензию, эмульсию, лиофилизированный препарат, наружный препарат и т.д. В качестве указанного неводного растворителя и суспензии можно использовать растительное масло, такое как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и оливковое масло; инъекционный сложный эфир, такой как этилолеат; и т.д., например, в качестве неограничивающего примере можно использовать офтальмологический раствор или эмульсию, офтальмологический гель или масляный лосьон, которые содержат композицию для глазных капель.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально. В случае парентерального введения такую композицию можно вводить локально, например, через глазные капли, но не ограничиваясь ими.

Если фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением используют в форме композиции глазных капель, указанную композицию глазных капель можно получать путем суспендирования соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли в стерильном водном растворе, например, соленой воде, буферном растворе и т.д., или путем составления описанных выше композиций в форме растворимого порошка для растворения в них перед применением. В композицию глазных капель могут быть включены другие добавки, например, обеспечивающее изотоничность вещество (например, хлорид натрия и т.д.), буферное вещество (например, борная кислота, моногидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия и т.д.), консервант (например, хлорид бензалкония, хлорид бензэтония, хлорбутанол и т.д.), загуститель (например, сахара, например, лактоза, маннит, мальтоза и т.д.; например гиалуроновая кислота или ее соль, например, гиалуронат натрия, гиалуронат калия и т.д.; например, мукополисахариды, например, хондроитинсульфат и т.д.; например, полиакрилат натрия, карбоксивиниловый полимер, сшитая соль полиакриловой кислоты и т.д.).

В одном примере настоящего изобретения было идентифицировано, что фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соответствующее формуле I, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль может не только вызывать улучшение при эрозии роговицы в модели сухости глаз на животных, но также эффективно ингибировать экспрессию воспалительных цитокинов, вовлеченных в сухой глаз, таким образом, имея превосходный эффект лечения сухости глаз.

Суточная дозировка соединения, соответствующего формуле I, в соответствии с настоящим изобретением, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли может находиться в диапазоне, например, приблизительно от 0,1 до 10000 мг/кг, в диапазоне приблизительно от 1 до 8000 мг/кг, в диапазоне приблизительно от 5 до 6000 мг/кг, или в диапазоне приблизительно от 10 до 4000 мг/кг, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 50 до 2000 мг/кг, но не ограничиваясь ими, где такую дозировку также можно вводить один раз в сутки или разделять для введения несколько раз в сутки.

Фармацевтически эффективное количество и эффективная дозировка фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть диверсифицированы посредством способа составления фармацевтической композиции в виде препарата, пути введения, времени введения и/или способа введения и т.д., и также они могут быть диверсифицированы в зависимости от различных факторов, включая тип и степень реакций, которые намереваются достигнуть посредством введения фармацевтической композиции, тип индивидуума, которому намереваются проводить введение, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, симптом или тяжесть заболевания, пол, рацион, экскрецию компонент других лекарственных композиций, используемых вместе в то же время или в другое время для соответствующего индивидуума, и т.д., а также других известных факторов, хорошо известных в области медицины, где специалисты в данной области могут без труда определить и назначить дозировку, эффективную для данного лечения.

В случае введения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, ее можно вводить один раз в сутки или разделять для введения несколько раз в сутки. Фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в качестве отдельного терапевтического средства или в комбинации с другими терапевтическими средствами, а также ее можно вводить последовательно или одновременно с общепринятым терапевтическим средством. Учитывая все факторы, описанные выше, фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в количестве, которое может демонстрировать максимальный эффект при минимальном количестве без какого-либо побочного эффекта, где такое количество может быть без труда определено специалистами в области, к которой относится настоящее изобретение.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может демонстрировать превосходный эффект, когда ее используют отдельно, однако, кроме того, ее можно использовать в комбинации с различными способами, такими как гормональная терапия, медикаментозное лечение и т.д. для повышения терапевтической эффективности.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения сухости глаз, где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего формуле I выше, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в этом.

Как используют в рамках изобретения, термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, соответствующего формуле I выше, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли, которые являются эффективными для лечения сухости глаз.

В способе лечения в соответствии с настоящим изобретением подходящую общую суточную дозировку соединения, соответствующего формуле I выше, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли может определять лечащий врач в рамках корректного медицинского решения, и она может находиться в диапазоне, например, приблизительно от 0,1 до 10000 мг/кг, в диапазоне приблизительно от 1 до 8000 мг/кг, в диапазоне приблизительно от 5 до 6000 мг/кг, или в диапазоне приблизительно от 10 до 4000 мг/кг, и предпочтительно такую дозу в диапазоне приблизительно 50-2000 мг/кг можно вводить один раз в сутки или разделять для введения несколько раз в сутки. Однако для цели настоящего изобретения предпочтительно, чтобы определенное терапевтически эффективное количество для определенного пациента применялось по-разному в зависимости от различных факторов, включающих тип и степень реакций, которые намереваются достигнуть, конкретную композицию, включая в некоторых случаях наличие или отсутствие применения других препаратов, возраст пациента, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион, время введения, путь введения и скорость секреции композиции, период лечения и лекарственное средство, используемое вместе или одновременно с конкретной композицией, а также другие сходные факторы, хорошо известные в области медицины.

Способ лечения сухости глаз в соответствии с настоящим изобретением включает не только борьбу с самим заболеванием перед проявлением его симптомов, но также ингибирование или предотвращение таких симптомов путем введения соединения, соответствующего формуле I выше, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли. При управлении течением заболевания профилактическая или терапевтическая доза определенного активного компонента может варьироваться в зависимости от характеристик и тяжести заболевания или состояния, и пути, посредством которого активный компонент вводят. Дозы и их частота могут варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и реакций конкретного пациента. Подходящая доза и способ применения могут быть без труда выбраны специалистами в данной области, естественно, с учетом таких факторов. Также способ лечения сухости глаз в соответствии с настоящим изобретением, кроме того, может включать введение терапевтически эффективной дозы дополнительного активного вещества, которое может быть полезным при лечении заболевания, вместе с соединением, соответствующим формуле I выше, его оптическим изомером или его фармацевтически приемлемой солью, где дополнительное активное вещество может демонстрировать синергический эффект или аддитивный эффект вместе с соединением формулы I выше, его оптическим изомером или его фармацевтически приемлемой солью.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I выше, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения сухости глаз. Соединение, соответствующее формуле I, выше, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль для изготовления лекарственного средства можно комбинировать с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем, носителем и т.д., или можно получать в виде составного средства с другими активными веществами, таким образом, обеспечивая синергическое действие.

Положения, упомянутые в отношении фармацевтической композиции по изобретению, способа лечения и применения, применимы в равной степени, если они не противоречат друг другу.

Преимущественные эффекты

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соответствующая формуле I в соответствии с настоящим изобретением, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль, может демонстрировать превосходный эффект лечения сухости глаз, так что фармацевтическую композицию можно широко использовать для предупреждения или лечения сухости глаз.

Описание чертежей

На фиг.1 представлен результат проведения теста с эрозией роговицы у мышей с индуцированной сухостью глаз.

На фиг.2 представлен результат окрашивания роговицы у мышей с индуцированной сухостью глаз.

На фиг.3 представлен уровень экспрессии цитокинов у мышей с воспалительной сухостью глаз.

Способ осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет описано подробнее в соответствии с примерами получения и вариантами осуществления. Однако эти примеры получения и варианты осуществления предоставлены только для иллюстрации настоящего изобретения и, таким образом, настоящее изобретение не ограничивается ими.

Пример получения 1. Синтез {соединения 374} {N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид}

[Стадия 1] Синтез метил 4-((3-(трифторметил)фениламино)метил)бензоата

3-(трифторметил)бензоламин (0,30 г, 1,84 ммоль) и карбонат калия (0,76 г, 5,53 ммоль) растворяли в диметилформамиде (DMF) (5 мл), а затем добавляли метил 4-(бромметил)бензоат (0,42 г, 1,84 ммоль). Полученную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение суток и разбавляли этилацетатом. Реагирующие вещества промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили безводным сульфатом магния и фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%) с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, 65%).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,93 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,49 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,24 (т, 1 H, J=7,9 Гц), 6,88-6,78 (м, 4 H), 4,42 (д, 2 H, J=6,1 Гц), 3,83 (с, 3H), MS (ESI) m/z 310 (M⁺ + H).

[Стадия 2] Синтез метил 4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоата

Метил 4-((3-(трифторметил)фениламино)метил)бензоат (0,26 г, 0,82 ммоль) и 4-нитрофенилкарбонохлоридат (0,33 г, 1,65 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл), а затем добавляли карбонат калия (0,34 г, 2,47 ммоль). Полученную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение суток и разбавляли этилацетатом. Реагирующие вещества промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%) с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, 89%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (д, 2 H, J=10,2 Гц), 8,01 (д, 2 H, J=7,8 Гц), 7,56-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 3 H, J=8,0 Гц), 7,26 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 5,01 (ушир. с, 2H), 3,90 (с, 3H).

[Стадия 3] Синтез метил 4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата

Метил 4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат (0,29 г, 0,60 ммоль) растворяли в диметилформамиде (10 мл), а затем добавляли карбонат калия (0,25 г, 1,81 ммоль) и морфолин (0,05 мл, 0,60 ммоль). Полученную смесь подвергали реакции при 60°C в течение двух суток, а затем разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония. Проводили экстракцию этилацетатом, а затем экстракт сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%) с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 60%).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,97 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,43-7,32 (м, 5H), 7,20 (д, 1 H, J=8,0 Гц), 4,94 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,50 (т, 4 H, J=4,8 Гц), 3,25 (т, 4 H, J=4,8 Гц); MS (ESI) m/z 423 (M⁺ + H).

[Стадия 4] Синтез N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида

Метил 4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,15 г, 0,36 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли водный раствор гидроксиламина (50 масс.%, 1 мл) и гидроксид калия (0,10 г, 1,81 ммоль), а затем перемешивали в течение ночи. После завершения реакции метанол отгоняли при пониженном давлении и удаляли, а затем проводили экстракцию этилацетатом и водой, а затем собирали. Полученный экстракт сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перемешивали в диэтиловом эфире, а затем получали твердый продукт, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,082 г, 54%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, MeOD-d₃) δ 11,14 (ушир. с, 1 H), 8,99 (ушир. с, 1 H), 7,85 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,66-7,27 (м, 6 H), 4,94 (с, 2 H), 3,41 (с, 2 H), 3,15 (с, 2 H). MS (ESI) m/z 424 (M⁺ + H).

Пример получения 2. Установление модели индуцированной сухости глаз на животных

Каждый день, 0,5 мг/0,2 мл скополамина гидробромида подкожно инъецировали мыши C57BL/6, а затем ей проводили воздушную вентиляцию в течение 18 часов каждые сутки в условиях влажности 40% или менее. Так мышь держали в течение семи суток, тем самым получая модель индуцированной сухости глаз.

Что касается указанной модели на мышах, соединение 374 по настоящему изобретению, полученное согласно примеру 1, растворяли до 0,1% в 10% растворе этанола (носитель-1) или 5% растворе полиэтиленгликоля 300 (носитель-2), а затем полученную смесь вводили посредством глазных капель в глаз мыши с сухим глазом каждые сутки в течение семи суток (таблица 13).

Таблица 13

Название группы Концентрация Путь введения Количество введений Нормальная (контроль) - - - Носитель-1 - Глазные капли Один раз/сутки Носитель-2 - Глазные капли Один раз/сутки Соединение 374+ носитель-1 (374-1) 0,1% Глазные капли Один раз/сутки Соединение 374+ носитель-2 (374-2) 0,1% Глазные капли Один раз/сутки

Пример 1. Идентификация эффекта улучшения в отношении эрозии роговицы у мыши с сухостью глаз

Для идентификации терапевтического эффекта соединения в соответствии с настоящим изобретением на сухость глаза проводили окрашивание роговицы с использованием флуоресцентного красителя для роговицы мышей с индуцированной сухостью глаз, а затем оценивали степень эрозии роговицы по оксфордской схеме, одновременно проверяя то же самое с использованием биомикроскопии при помощи щелевой лампы (Bron AJ, Evans VE, Smith JA. Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests. Cornea. 2003; 22(7):640-50, Степень 0: норма, степень 5: наиболее тяжелое повреждение роговицы) (** p=0,036). Значения p вычисляли способом Крускалла-Уоллиса на основе критерия множественных сравнений Данна в качестве апостериорного критерия).

В результаты было идентифицировано, что мышь с индуцированной сухостью глаз (без носителя, носитель-1 и носитель-2) демонстрирует ухудшение симптомов эрозии роговицы вплоть до степени 4, однако экспериментальная группа мышей, которой дозировали соединение по настоящему изобретению через глазные капли, демонстрирует значительное улучшение степени эрозии роговицы до уровня степеней 1-2 независимо от растворителя (носитель-1 и носитель-2) (фиг.1). В результате наблюдения глазного яблока мыши невооруженным глазом было определено, что происходит выраженное повреждение роговицы у мышей с индуцированной сухостью глаз, которым дозируют носитель-1 через глазные капли или не дозируют его, но степень повреждения роговицы значительно снижается у мышей, которым дозируют соединение по настоящему изобретению через глазные капли (фиг.2).

Приведенные выше результаты указывают на то, что соединение по настоящему изобретению можно эффективно использовать для лечения сухости глаз.

Пример 2. Ингибиторный эффект на экспрессию воспалительных цитокинов у мышей с сухостью глаз

Для определения того, снижается ли уровень воспалительных цитокинов, о которых известно, что они демонстрируют увеличенную экспрессию при сухости глаз, посредством введения соединения по настоящему изобретению, проводили ПЦР в реальном времени на ткани роговицы мышей с индуцированной сухостью глаз.

Для проведения ПЦР в реальном времени роговицу отделяли от предварительно извлеченного глазного яблока мыши с сухостью глаз, а затем его клетки растворяли в реагенте тризоле. Затем, для образца РНК проводили синтез кДНК с использованием PrimeSctipt RT Master (TAKARA). После этого проводили ПЦР на системе StepOnePlusReal-Time PCR System (Applied Biosystems) с использованием SYBR Premix Ex Tap (TAKARA) и праймера, специфичного к каждому гену (IL-17, IL-6, TNF-α). Последовательность праймеров, использованных в эксперименте, является следующей (таблица 14).

Таблица 14

Ген-мишень Последовательность оснований mIL-17 (F) 5’-TCCACCGCAATGAAGACCCTGATA-3’
(SEQ ID NO: 1) (R) 5’-ACCAGCATCTTCTCGACCCTGAAA-3’
(SEQ ID NO: 2) mIL-6 (F) 5’-TGGCTAAGGACCAAGACCAT-3’
(SEQ ID NO: 3) (R) 5’-TAACGCACTAGGTTTGCCGA-3’
(SEQ ID NO: 4) TNF-α (F) 5’-AGCCGATGGGTTGTACCTTGTCTA-3’
(SEQ ID NO: 5)

В результате было идентифицировано, что уровни экспрессии мРНК всех воспалительных цитокинов, т.е. IL-17, IL-6 и TNF-α, были значительно увеличены у мышей с индуцированной сухостью глаз, которым вводили носитель-1 через глазные капли или не проводили введение, но уровни экспрессии IL-17, IL-6 и TNF-α были значительно снижены у мышей, которым вводили соединение по настоящему изобретению через глазные уровни, до того же уровня, что и у здоровых мышей (фиг.3). Результаты эксперимента, приведенные выше, показывают, что введение соединения по настоящему изобретению при сухости глаз эффективно снижает уровень воспалительных цитокинов, в частности, IL-6, о которых известно, что они имеют корреляцию с тяжестью сухостью глаз, так что композицию по настоящему изобретению можно использовать в качестве эффективного терапевтического средства от сухости глаз.

В то время как конкретные части настоящего изобретения подробно описаны выше, специалистам в данной области очевидно, что такое подробное описание приведено только для иллюстрации предпочтительных иллюстративных вариантов осуществления, но его не следует истолковывать как ограничивающее объем настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что значительная часть объема настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> CHONG KUN DANG PHARMACEUTICAL CORP.

<120> КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ СУХОСТИ ГЛАЗ

<130> P19001-CKD

<150> KR 10-2018-0041378

<151> 2018-04-10

<160> 6

<170> KoPatentIn 3.0

<210> 1

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Pimer(F)_mIL-17

<400> 1

tccaccgcaa tgaagaccct gata 24

<210> 2

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Pimer(R)_mIL-17

<400> 2

accagcatct tctcgaccct gaaa 24

<210> 3

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Pimer(F)_mIL-6

<400> 3

tggctaagga ccaagaccat 20

<210> 4

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Pimer(R)_mIL-6

<400> 4

taacgcacta ggtttgccga 20

<210> 5

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Pimer(F)_TNF-alpha

<400> 5

agccgatggg ttgtaccttg tcta 24

<210> 6

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Pimer(R)_TNF-alpha

<400> 6

tgagatagca aatcggctga cggt 24

<---

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для предупреждения или лечения сухости глаз. Для предупреждения или лечения сухости глаз применяют соединение, соответствующее формуле I, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного компонента, при этом значения радикалов в формуле I такие, как указано в п. 1 формулы изобретения. Также, представлен способ лечения сухости глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества указанного соединения. Кроме того, обеспечивается применение указанного соединения, для изготовления лекарственного средства для лечения сухости глаз. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения сухости глаз. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 ил., 14 табл., 2 пр.

[Формула I]

1. Применение соединения, представленного следующей формулой I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли для предупреждения или лечения сухости глаз:

[Формула I]

где

A представляет собой

каждый из Xa и Xb независимо представляет собой CH или N,

каждый из L₁ и L₂ независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃ или -C_1-3 прямой или разветвленный алкил,

Q представляет собой C(=O), S(=O)₂, S(=O) или C(=NH),

Y выбран из следующей группы:

M представляет собой C, N, O, S или S(=O)₂, где в этом случае, когда M представляет собой C, l и m равны 1; когда M представляет собой N, l равен 1 и m равен 0; и когда M представляет собой O, S или S(=O)₂, l и m равны 0,

каждый из R_a1 и R_a2 независимо представляет собой водород; гидрокси; -C_1-4 прямой или разветвленный алкил, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одним галогеном; -C_1-4 прямой или разветвленный спирт; бензгидрил; -C_1-4 прямой или разветвленный алкил, который замещен насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, содержащим 1-3 гетероатома из N, O или S в качестве членов кольца, где в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен OH, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃ или галогеном; насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, содержащее 1-3 гетероатома из N, O или S в качестве представителей кольца, где в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен OH, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃ или галогеном; фенил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, C_1-4 алкокси, C_1-2 алкилом или гидрокси; бензил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, C_1-4 алкокси, C_1-2 алкилом или гидрокси; -S(=O)₂CH₃; галоген; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 алкоксиалкил; -C(=O)R_x, где R_x представляет собой прямой или разветвленный C_1-3 алкил или C_3-10 циклоалкил; , где каждый из R_c и R_d независимо представляет собой водород, C_1-3 прямой или разветвленный алкил; и или ,

n представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2,

R_b представляет собой водород; гидрокси; -C_1-6 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -C(=O)CH₃; -C_1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 прямой или разветвленный алкоксиалкил; -CF₃; галоген или ,

каждый из R_e и R_f независимо представляет собой водород или -C_1-3 прямой или разветвленный алкил,

Z выбран из следующей группы:

причем когда Z представляет собой , Y представляет собой , и M представляет собой O,

R_b представляет собой гидрокси; -C_1-6 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -C(=O)CH₃; -C_1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 прямой или разветвленный алкоксиалкил; -CF₃; галоген; или и n равен 1 или 2,

каждый из P_a и P_b независимо представляет собой ; водород; гидрокси; -C_1-4 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -CF₃; -OCF₃; -CN; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 прямой или разветвленный алкилалкокси; -CH₂F или -C_1-3 спирт,

где представляет собой фенил, пиридин, пиримидин, тиазол, индол, индазол, пиперазин, хинолин, фуран, тетрагидропиридин, пиперидин или кольцо, выбранное из следующей группы:

каждый из x, y и z независимо представляет собой целое число, равное 0 или 1,

каждый из R_g1, R_g2 и R_g3 независимо представляет собой водород; гидрокси; -C_1-3 алкил; -CF₃; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 прямой или разветвленный алкилалкокси; -C(=O)CH₃; -C_1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -N(CH₃)₂; галоген; фенил; -S((=O)₂)CH₃; или выбран из следующей группы:

2. Применение по п.1, где соединение, соответствующее формуле I выше, представляет собой соединение, приведенное в следующей таблице:

Таблица 1

Соединение Структура Соединение Структура 252 262 253 263 254 279 255 280 256 281 260 309 261 311

Таблица 2

Соединение Структура Соединение Структура 334 313 335 329 336 330 337 331 338 332 339 333 340

Таблица 3

Соединение Структура Соединение Структура 341 356 342 357 343 358 352 370 353 371 354 372 355 374

Таблица 4

Соединение Структура Соединение Структура 376 385 377 386 379 389 380 390 381 391 382 392 383 393

Таблица 5

Соединение Структура Соединение Структура 394 401 395 402 396 403 397 404 398 405 399 413 400 414

Таблица 6

Соединение Структура Соединение Структура 415 440 416 441 418 450 419 451 420 453 438 454 439 455

Таблица 7

Соединение Структура Соединение Структура 456 463 457 464 458 465 459 466 460 467 461 468 462 469

Таблица 8

Соединение Структура Соединение Структура 470 482 471 483 477 484 478 485 479 486 480 487 481 488

Таблица 9

Соединение Структура Соединение Структура 489 496 490 497 491 498 492 499 493 500 494 511 495 512

Таблица 10

Соединение Структура Соединение Структура 513 529 514 530 517 531 518 532 520 533 521 543 522 544

Таблица 11

Соединение Структура Соединение Структура 545 716 577 717 578 718 580 765 651 766 683 771 684 772

Таблица 12

Соединение Структура Соединение Структура 773 801 774 802 776 803 778 826 791 827 797 828 800 829

3. Применение по п.1, где указанная сухость глаз включает сухость глаз, вызванную синдромом Шегрена, или сухость глаз, вызванную не синдромом Шегрена.

4. Применение по п.1, где экспрессия воспалительных цитокинов ингибируется.

5. Применение по п.4, где указанные воспалительные цитокины представляют собой IL-17, IL-6 или TNF-α.

6. Применение по п.1, где соединение, оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль вводят местно.

7. Применение по п.6, где соединение, оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль вводят посредством глазных капель.

8. Применение по п.1, где соединение, оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в композицию вводят перорально.

9. Способ лечения сухости глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли

[Формула I]

где

A представляет собой

каждый из Xa и Xb независимо представляет собой CH или N,

каждый из L₁ и L₂ независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃ или -C_1-3 прямой или разветвленный алкил,

Q представляет собой C(=O), S(=O)₂, S(=O) или C(=NH),

Y выбран из следующей группы:

M представляет собой C, N, O, S или S(=O)₂, где в этом случае, когда M представляет собой C, l и m равны 1; когда M представляет собой N, l равен 1 и m равен 0; и когда M представляет собой O, S или S(=O)₂, l и m равны 0,

каждый из R_a1 и R_a2 независимо представляет собой водород; гидрокси; -C_1-4 прямой или разветвленный алкил, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одним галогеном; -C_1-4 прямой или разветвленный спирт; бензгидрил; -C_1-4 прямой или разветвленный алкил, который замещен насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, содержащим 1-3 гетероатома из N, O или S в качестве членов кольца, где в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен OH, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃ или галогеном; насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, содержащее 1-3 гетероатома из N, O или S в качестве представителей кольца, где в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен OH, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃ или галогеном; фенил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, C_1-4 алкокси, C_1-2 алкилом или гидрокси; бензил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, C_1-4 алкокси, C_1-2 алкилом или гидрокси; -S(=O)₂CH₃; галоген; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 алкоксиалкил; -C(=O)R_x, где R_x представляет собой прямой или разветвленный C_1-3 алкил или C_3-10 циклоалкил; , где каждый из R_c и R_d независимо представляет собой водород, C_1-3 прямой или разветвленный алкил; и или ,

n представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2,

R_b представляет собой водород; гидрокси; -C_1-6 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -C(=O)CH₃; -C_1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 прямой или разветвленный алкоксиалкил; -CF₃; галоген или ,

каждый из R_e и R_f независимо представляет собой водород или -C_1-3 прямой или разветвленный алкил,

Z выбран из следующей группы:

причем когда Z представляет собой , Y представляет собой , и M представляет собой O,

R_b представляет собой гидрокси; -C_1-6 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -C(=O)CH₃; -C_1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 прямой или разветвленный алкоксиалкил; -CF₃; галоген; или и n равен 1 или 2,

каждый из P_a и P_b независимо представляет собой ; водород; гидрокси; -C_1-4 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -CF₃; -OCF₃; -CN; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 прямой или разветвленный алкилалкокси; -CH₂F или -C_1-3 спирт,

где представляет собой фенил, пиридин, пиримидин, тиазол, индол, индазол, пиперазин, хинолин, фуран, тетрагидропиридин, пиперидин или кольцо, выбранное из следующей группы:

каждый из x, y и z независимо представляет собой целое число, равное 0 или 1,

каждый из R_g1, R_g2 и R_g3 независимо представляет собой водород; гидрокси; -C_1-3 алкил; -CF₃; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 прямой или разветвленный алкилалкокси; -C(=O)CH₃; -C_1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -N(CH₃)₂; галоген; фенил; -S((=O)₂)CH₃; или выбран из следующей группы:

10. Применение соединения, представленного формулой I, его оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения сухости глаз;

[Формула I]

где

A представляет собой

каждый из Xa и Xb независимо представляет собой CH или N,

каждый из L₁ и L₂ независимо представляет собой водород, галоген, -CF₃ или -C_1-3 прямой или разветвленный алкил,

Q представляет собой C(=O), S(=O)₂, S(=O) или C(=NH),

Y выбран из следующей группы:

M представляет собой C, N, O, S или S(=O)₂, где в этом случае, когда M представляет собой C, l и m равны 1; когда M представляет собой N, l равен 1 и m равен 0; и когда M представляет собой O, S или S(=O)₂, l и m равны 0,

каждый из R_a1 и R_a2 независимо представляет собой водород; гидрокси; -C_1-4 прямой или разветвленный алкил, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одним галогеном; -C_1-4 прямой или разветвленный спирт; бензгидрил; -C_1-4 прямой или разветвленный алкил, который замещен насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, содержащим 1-3 гетероатома из N, O или S в качестве членов кольца, где в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен OH, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃ или галогеном; насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, содержащее 1-3 гетероатома из N, O или S в качестве представителей кольца, где в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен OH, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃ или галогеном; фенил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, C_1-4 алкокси, C_1-2 алкилом или гидрокси; бензил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, C_1-4 алкокси, C_1-2 алкилом или гидрокси; -S(=O)₂CH₃; галоген; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 алкоксиалкил; -C(=O)R_x, где R_x представляет собой прямой или разветвленный C_1-3 алкил или C_3-10 циклоалкил; , где каждый из R_c и R_d независимо представляет собой водород, C_1-3 прямой или разветвленный алкил; и или ,

n представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2,

R_b представляет собой водород; гидрокси; -C_1-6 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -C(=O)CH₃; -C_1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 прямой или разветвленный алкоксиалкил; -CF₃; галоген или ,

каждый из R_e и R_f независимо представляет собой водород или -C_1-3 прямой или разветвленный алкил,

Z выбран из следующей группы:

причем когда Z представляет собой Y представляет собой , и M представляет собой O,

R_b представляет собой гидрокси; -C_1-6 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -C(=O)CH₃; -C_1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 прямой или разветвленный алкоксиалкил; -CF₃; галоген; или и n равен 1 или 2,

каждый из P_a и P_b независимо представляет собой ; водород; гидрокси; -C_1-4 прямой или разветвленный алкил, где он является незамещенным или по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном; -CF₃; -OCF₃; -CN; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 прямой или разветвленный алкилалкокси; -CH₂F или -C_1-3 спирт,

где представляет собой фенил, пиридин, пиримидин, тиазол, индол, индазол, пиперазин, хинолин, фуран, тетрагидропиридин, пиперидин или кольцо, выбранное из следующей группы:

каждый из x, y и z независимо представляет собой целое число, равное 0 или 1,

каждый из R_g1, R_g2 и R_g3 независимо представляет собой водород; гидрокси; -C_1-3 алкил; -CF₃; -C_1-6 прямой или разветвленный алкокси; -C_2-6 прямой или разветвленный алкилалкокси; -C(=O)CH₃; -C_1-4 прямой или разветвленный гидроксиалкил; -N(CH₃)₂; галоген; фенил; -S((=O)₂)CH₃; или выбран из следующей группы: