Раствор увлажняющий офтальмологический Российский патент 2019 года по МПК A61K9/08 A61K33/14 A61K47/10 A61K47/14 A61K47/58 A61P27/02 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой офтальмологический раствор, предназначенный для профилактики и лечения заболеваний глазной поверхности, а также для увлажнения глазной поверхности у пользователей контактных линз.

На сегодняшний день синдром сухого глаза (ССГ) является довольно частым состоянием в офтальмологии, для которого характерны дефицит увлажнения поверхности роговицы и конъюнктивы глаза и развитие признаков ксероза. Синдромом сухого глаза встречается у 9-18% населения, чаще у женщин (почти 70% случаев), частота заболевания значительно увеличивается с возрастом: до 50 лет - 12%, после 50 - 67%.

В норме передняя поверхность глазного яблока покрыта непрерывной тонкой (около 10 мкм) слезной пленкой, имеющей трехслойную структуру. Наружный липидный слой -маслянистый секрет мейбомиевых желез обеспечивает скольжение верхнего века по поверхности глазного яблока и замедляет испарение слезной пленки. Водный слой с растворенными электролитами и органическими соединениями вымывает из глаза инородные тела, обеспечивает роговицу питательными веществами и кислородом, создает иммунную защиту. Муциновый слой - слизистый секрет бокаловидных и эпителиальных клеток непосредственно контактирует с роговицей: делает ее поверхность ровной и гладкой, связывая с ней слезную пленку и обеспечивая высокое качество зрения.

Примерно каждые 10 секунд слезная пленка разрывается, инициируя мигательное движение век и обновление слезной жидкости, восстанавливающей ее целостность. Нарушение стабильности прероговичной слезной пленки приводит к ее частым разрывам, сухости поверхности роговицы и конъюнктивы, развитию синдрома сухого глаза.

К возникновению синдрома сухого глаза приводит недостаточное количество и качество слезной жидкости, а также чрезмерное испарение прекорнеальной слезной пленки, снижающие время ее сохранности или объем.

Причинами развития синдрома сухого глаза могут быть внутренние заболевания и синдромы, связанные со снижением слезопродукции: аутоиммунные (синдром Шегрена), заболевания гемопоэтической и ретикулоэндотелиальной систем (синдром Фелти, злокачественная лимфома), эндокринная дисфункция (эндокринная офтальмопатия, климакс), патология почек, истощение организма и инфекционные заболевания, кожные болезни (пузырчатка), беременность.

Патология органов зрения (хронический конъюнктивит, рубцы роговицы и конъюнктивы, нейропаралитический кератит, лагофтальм, дисфункция слезной железы) и оперативные офтальмологические вмешательства, дестабилизирующие слезную пленку (передняя радиальная кератотомия, фотоабляция роговицы, кератопластика, пластика конъюнктивы, исправление птоза) могут приводить к появлению нарушению выработки слезной жидкости.

Существует также ряд факторов, вызывающих нарушение стабильности слезной пленки - сухой воздух от кондиционеров и тепловентиляторов, напряженная работа с ПК, просмотр телевизора, погрешности подбора и использования контактных линз, экологическое неблагополучие.

Снижает слезопродукцию и вызывает синдром сухого глаза длительное применение глазных лекарственных средств, содержащих бета-адреноблокаторы, холинолитики, анестетики; некоторых системных препаратов (гормональных контрацептивов, антигистаминных, гипотензивных).

Появлению синдрома сухого глаза способствуют слишком редкие мигательные движения, авитаминоз с нарушением обмена жирорастворимых витаминов, генетическая предрасположенность, возраст после 40 лет, принадлежность к женскому полу. Уменьшение частоты мигательных движений может быть обусловлено снижением чувствительности роговицы функционального или органического характера.

Динамично меняющаяся слезная пленка является первой преломляющей средой глаза, и ее стабильность играет чрезвычайно важную роль для оптической системы органа зрения в целом. В то же время изменения слезной пленки и, как следствие, ухудшение качества зрения оказываются одним из самых частых проявлений патологии поверхности глаз.

Лечение синдрома сухого глаза ориентировано на устранение этиологических факторов: полноценное увлажнение глазной поверхности и повышение стабильности прероговичной слезной пленки, купирование патологических изменений роговицы и конъюнктивы, профилактику осложнений.

Наиболее широко при синдроме сухого глаза применяют регулярные инстилляции препаратов искусственной слезы (слеза натуральная, гели с карбомером и декспантенолом), позволяющих восстановить на поверхности глазного яблока достаточно стабильную слезную пленку.

На сегодняшний день известны глазные увлажняющие капли на основе гиалуроната натрия, такие как, «Оксиал», «Хилозар-Комод», «Визмед». Препараты, содержащие гиалуроновую кислоту, не снижают остроты зрения, хорошо переносятся и, равномерно распространяясь по поверхности роговицы, создают тончайший увлажняющий биосовместимый слой, который интегрируется со слезной пленкой. При этом использование высокомолекулярной и, следовательно, длинноцепочечной гиалуроновой кислоты приводит к увеличению вязкости растворов по сравнению с аналогичной концентрацией гиалуроновой с более низкой молекулярной массой. Это означает, что растворы даже с одинаковой концентрацией гиалуроновой кислоты могут существенно отличаться друг от друга по вязкости, что также косвенно отражает продолжительность увлажнения ими глазной поверхности. Как известно, использование вязкого состава «искусственной слезы» увеличивает время его пребывания в прероговичной слезной пленке, задерживая отток по слезоотводящим путям и испарение. Существуют капли, где для повышения эффективности гиалуроната натрия с низкомолекулярной массой, к нему добавлены различные компоненты.

Наиболее распространенными у больных с синдромом сухого глаза являются дистрофические изменения глазной поверхности. Таким пациентам при выборе препарата целесообразно ориентироваться на составы «искусственных слез», содержащие поливиниловый спирт (препараты Офтагель, Офтолик и средство Вид-Комод), а также природные полисахариды (натриевую соль ГК, гидроксипропилгуар, полисахарид из семян тамаринда, хондроитин сульфат), дисахарид трегалозу и др. (Brjesky V.V., Maychuk Y.F., Petrayevsky A.V., Nagorsky P.G. Use of preservative-free hyaluronic acid (Hylabak) for a range of patients with dry eye syndrome: experience in Russia. Clinical Ophthalmology. 2014;8:1169-1177; Бржеский B.B., Голубев С.Ю. Возможности применения гидроксипропилгуара в слезозаместительной терапии. Вестник офтальмологии. 2017;133(1):88-96 [Brzheskij V.V., Golubev S.Ju. The potential of hydroxypropyl guar in tear-replacement therapy. Vestnik oftal'mologii. 2017;133(l):88-96 (in Russ.)]).

Больным с роговично-конъюнктивальным ксерозом, развившимся в исходе вирусного кератита или кератоконъюнктивита, в целях стимуляции выработки эндогенного интерферона показано назначение с поливинилпирролидоном, обладающим требуемым эффектом.

Кроме того, пациентам с синдромом сухого глаза, обусловленным дисфункцией мейбомиевых желез и, соответственно, повышенной испаряемостью и гиперосмолярностью прероговичной слезной пленки, показаны инстилляции препаратов, обладающих осмопротекторным эффектом. В нашей стране такими слезозаменителями являются Катионорм, в состав которого входит глицерин, а также Оптив, содержащий осмопротекторы левокарнитин и эритритол. Эти вещества, проникая внутрь эпителиальных клеток роговицы и конъюнктивы, повышают осмолярность последних, предупреждая дегидратацию на почве потери внутриклеточной жидкости в «гиперосмолярную» слезную пленку по осмотическому градиенту. (Бржеский В.В., Егорова Г.Б., Егоров Е.А. Синдром «сухого глаза» и заболевания глазной поверхности: клиника, диагностика, лечение. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016 [Brzheskij V.V., Egorova G.B., Egorov Е.А. Syndrome of «dry еуе» and diseases of the eye surface: clinic, diagnosis, treatment. M.: GEOTAR-Media; 2016 (in Russ.)].; 2. Jones L., Downie L.E., Korb D. et al. TFOS DEWS II Management and therapy report. Ocular Surf. 2017;15:575-628.).

Выбор для конкретного больного рациональных препаратов «искусственной слезы» из перечня их многочисленных аналогов во многом является еще не до конца решенной проблемой. Известен также препарат для лечения синдрома «сухого глаза», содержащий поливинилпирролидон, натрия хлорид, калия хлорид, кальция хлорид, магния хлорид, натрия гидрокарбонат, дексаметазона фосфат, декстрозу и воду для инъекций.

(Патент РФ №2559580, МПК А61К 31/573, опубл. 10.08.2015 г., Бюл. №22).

Недостатком данного препарата является отсутствие осмопротекторного эффекта и следовательно, не достаточная эффективность лечения.

На сегодняшний день на рынке отсутствует препарат содержащий высокомолекулярный стимулятор эндогенного интерферона и стимулятор регенерации эпителия конъюнктивы, который бы так же обладал осмопротекторным эффектом.

Задачей изобретения является создание раствора увлажняющего офтальмологического, обладающего осмопротекторным действием, повышающего эффективность лечения.

Технический результат заключается в повышении эффективности лечения.

Это достигается тем, что в заявляемом растворе увлажняющем офтальмологическом, содержащем поливинилпирролидон и натрия хлорид, согласно изобретению, дополнительно содержится глицерол, натрия дигидрофосфата дигидрат, натрия гидрофосфата додекагидрат, нипагин (метилпарагидроксибензоат), в следующем количестве:

Глицерол (в пересчете на безводный) - 1-20 мг Поливинилпирролидон 90 (повидон 90) - 1-10 мг Натрия хлорид - 4,0 мг Натрия дигидрофосфата дигидрат - 1,0 мг Натрия гидрофосфата додекагидрат - 6,4 мг Нипагин (метилпарагидроксибензоат) - 1,0 мг Вода очищенная - до 1 мл

Осмопротекторный эффект достигается наличием в заявляемом препарате высокомолекулярного стимулятора эндогенного интерферона и стимулятора регенерации эпителия конъюнктивы поливинилпирролидона 90 (повидона 90). Поливинилпирролидон 90 (повидон 90) обладает оптимальной вязкостью и характеризуется высокими адгезивными свойствами в отношении передней поверхности глаза, на поверхности роговицы он образует равномерную прероговичную слезную пленку, которая сохраняется длительно, не смывается при моргании, не снижает остроту зрения. Она защищает глаз от ощущения сухости, раздражения и других явлений, часто возникающих при ношении контактных линз и воздействии негативных факторов окружающей среды.

Глицерол обладает свойствами кератопротектора, предохраняющего эпителий роговицы от пересыхания вследствие пониженной секреции выработки слезной жидкости. Глицерол увеличивает коэффициент стабильности слезной пленки, пролонгируя период увлажнения роговицы.

Натрия хлорид - 4,0 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат - 1,0 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат - 6,4 мг обеспечивают изотоничность и необходимую осмолярность раствора, нипагин (метилпарагидроксибензоат) - 1,0 мг выступает в качестве консерванта, вода очещенная до 1 мл - растворитель.

Эффективность раствора увлажняющего офтальмологического подтверждена клиническими примерами.

Пример 1.

Обследование производилось у 25 пациентов с легкой степенью синдрома «сухого глаза» до начала лечения и во время терапии препаратом искусственной слезы в форме глазных капель на основе раствора увлажняющего офтальмологического. Возраст исследуемых составлял 28,34±4,17 лет. Все обследуемые отмечали длительную работу за ПК более 8 часов в день. Основные жалобы были ощущение «песка в глазах» и быстрая зрительная утомляемость. До включения в исследование всем пациентам проводились видеокератоскопия при помощи кератотопографа для оценки средних показателей роговичного астигматизма (ASTc), а также аберрометрия глаза с использованием анализатора волнового фронта при помощи которого оценивались средний сферический эквивалент рефракции (SE), среднеквадратичное отклонение волнового фронта для общих аберраций (Total Aberrations Root Mean Square, TA-RMS) и аберраций высших порядков (Higher-Order Aberrations, HOA). Тесты повторялись через 15 минут после инстилляции раствора увлажняющего офтальмологического, а также в период наблюдения через 1 день, 7 дней и 14 дней после начала лечения. Пациенты применяли раствор увлажняющий офтальмологический методом инстилляций 5 раз в день в оба глаза. Полученные результаты были статистически проанализированы с использованием непараметрических тестов Фридмана (ANOVA).

При оценка субъективных ощущений, уже через 15 минут после закапывания исчезло ощущение «песка в глазах» у 100% обследуемых, с первого дня зрительная утомляемость уменьшилась у 5 обследуемых (20%), полностью исчезла у 20 (80%). На 7 день и на 14 день ни у кого из пациентов не было ощущения «песка в глазах» и признаков зрительной утомляемости при сохранении прежнего режима работы с ПК. При оценке средних показателей роговичного астигматизма (ASTc), полученных при кератотопографии при помощи TMS-2, достоверных изменений в процессе лечения зарегистрировано не было. При оценке среднеквадратичного отклонения волнового фронта для общих аберраций (TARMS), полученных с использованием аберрометра WASCA, оказалось, что среднее значение этого показателя немного уменьшилось, хотя изменения не были статистически достоверными. Вместе с этим, при измерении аберраций высших порядков (НОА) мы обнаружили статистически значимое их уменьшение на фоне терапии раствором увлажняющим офтальмологическим. Измерение среднего сферического эквивалента рефракции (SE) при помощи аберрометра также показало статистически значимое уменьшение этого показателя в ходе лечения. На Фиг 1. показана динамика средних показателей роговичного астигматизма (ASTc), среднеквадратичного отклонения волнового фронта для общих аберраций (TA-RMS) и аберраций высших порядков (НОА), а также среднего сферического эквивалента рефракции (SE) исходно и на фоне лечения у пациентов 1 группы

Пример 2.

Обследование производилось у 25 пользователей контактных линз с легкой степенью синдрома «сухого глаза» до начала лечения и во время терапии препаратом искусственной слезы в форме глазных капель на раствора увлажняющего офтальмологического. Возраст исследуемых составлял 34,71±6,52 лет. Все обследуемые отмечали длительную работу за ПК более 8 часов в день. Основные жалобы были ощущение «песка в глазах» и быстрая зрительная утомляемость. При биомикроскопии выявлялась легкая гиперемия лимба. До включения в исследование всем пациентам проводились видеокератоскопия при помощи кератотопографа для оценки средних показателей роговичного астигматизма (ASTc), а также аберрометрия глаза с использованием анализатора волнового фронта при помощи которого оценивались средний сферический эквивалент рефракции (SE), среднеквадратичное отклонение волнового фронта для общих аберраций (Total Aberrations Root Mean Square, TA-RMS) и аберраций высших порядков (Higher-Order Aberrations, НОА). Тесты повторялись через 15 минут после инстилляции раствора увлажняющего офтальмологического, а также в период наблюдения через 1 день, 7 дней и 14 дней после начала лечения. Пациенты применяли раствор увлажняющий офтальмологический методом инсталляций 5 раз в день в оба глаза. Полученные результаты были статистически проанализированы с использованием непараметрических тестов Фридмана (ANOVA).

При оценка субъективных ощущений, уже через 15 минут после закапывания исчезло ощущение «песка в глазах» у 100% обследуемых, с первого дня зрительная утомляемость уменьшилась у 5 обследуемых (20%), полностью исчезла у 20 (80%). Гиперемия лимба исчезла у 10 пациентов (40%), уменьшилась у 15 (60%). На 7 день и на 14 день ни у кого из пациентов не было ощущения «песка в глазах» и признаков зрительной утомляемости при сохранении прежнего режима работы с ПК. Гиперемия лимба на 7 день не диагностировалась ни у кого из обследуемых. При оценке средних показателей роговичного астигматизма (ASTc), полученных при кератотопографии при помощи TMS-2, достоверных изменений в процессе лечения зарегистрировано не было. При оценке среднеквадратичного отклонения волнового фронта для общих аберраций (TARMS), полученных с использованием аберрометра, оказалось, что среднее значение этого показателя немного уменьшилось, хотя изменения не были статистически достоверными. Вместе с этим, при измерении аберраций высших порядков (НОА) мы обнаружили статистически значимое их уменьшение на фоне терапии раствором увлажняющим офтальмологическим. Измерение среднего сферического эквивалента рефракции (SE) при помощи аберрометра также показало статистически значимое уменьшение этого показателя в ходе лечения. На Фиг 2. представлена динамика средних показателей роговичного астигматизма (ASTc), среднеквадратичного отклонения волнового фронта для общих аберраций (TA-RMS) и аберраций высших порядков (НОА), а также среднего сферического эквивалента рефракции (SE) исходно и на фоне лечения у пациентов 2 группы.

Пример 3.

Обследование производилось у 25 пациентов с легкой степенью синдрома «сухого глаза» до начала лечения и во время терапии препаратом искусственной слезы в форме глазных капель на основе раствора увлажняющего офтальмологического. Возраст исследуемых составлял 48,26±3,61 лет. Все обследуемые отмечали длительную работу за ПК более 8 часов в день. Основные жалобы были на ощущение «песка в глазах», слезотечение и слезостояние при длительной работе за ПК, быструю зрительную утомляемость уже через 4 часа работы, периодическую головную боль в конце рабочего дня. До включения в исследование всем пациентам проводились видеокератоскопия при помощи кератотопографа для оценки средних показателей роговичного астигматизма (ASTc), а также аберрометрия глаза с использованием анализатора волнового фронта при помощи которого оценивались средний сферический эквивалент рефракции (SE), среднеквадратичное отклонение волнового фронта для общих аберраций (Total Aberrations Root Mean Square, TA-RMS) и аберраций высших порядков (Higher-Order Aberrations, НОА). Тесты повторялись через 15 минут после инстилляции раствора увлажняющего офтальмологического, а также в период наблюдения через 1 день, 7 дней и 14 дней после начала лечения. Пациенты применяли раствор увлажняющий офтальмологический методом инстилляций 5 раз в день в оба глаза. Полученные результаты были статистически проанализированы с использованием непараметрических тестов Фридмана (ANOVA).

При оценка субъективных ощущений, уже через 15 минут после закапывания исчезли ощущение «песка в глазах» и слезостояние у 100% обследуемых, с первого дня зрительная утомляемость уменьшилась у 15 обследуемых (60%), полностью исчезла у 10 (40%), пациентов, слезостояние сохранилось у 5 (20%), исчезло у 20 (80%). На 7 день ни у кого из пациентов не было ощущения «песка в глазах», признаки слезостояния и слезотечения отсутствовали в 25 (100%), признаки зрительной утомляемости при сохранении прежнего режима работы с ПК сохранились у 10 человек (40%), жалобы на головную боль отмечал 1 обследуемый (4%). На 14 день при оценке средних показателей роговичного астигматизма (ASTc), полученных при кератотопографии при помощи TMS-2, достоверных изменений в процессе лечения зарегистрировано не было. При оценке среднеквадратичного отклонения волнового фронта для общих аберраций (TARMS), полученных с использованием аберрометра WASCA, оказалось, что среднее значение этого показателя немного уменьшилось, хотя изменения не были статистически достоверными. Вместе с этим, при измерении аберраций высших порядков (НОА) мы обнаружили статистически значимое их уменьшение на фоне терапии раствором увлажняющим офтальмологическим. Измерение среднего сферического эквивалента рефракции (SE) при помощи аберрометра также показало статистически значимое уменьшение этого показателя в ходе лечения. На Фиг 3. представлена динамика средних показателей роговичного астигматизма (ASTc), среднеквадратичного отклонения волнового фронта для общих аберраций (TA-RMS) и аберраций высших порядков (НОА), а также среднего сферического эквивалента рефракции (SE) исходно и на фоне лечения у пациентов 3 группы.

Проведенные исследования показали, что раствор увлажняющий офтальмологический является эффективным препаратом искусственной слезы для лечения пациентов с синдромом «сухого глаза», хорошо переносится и сокращает как аберрации высших порядков, так и средний сферический эквивалент рефракции.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для профилактики и лечения заболеваний глазной поверхности, а также для увлажнения глазной поверхности у пользователей контактных линз. Увлажняющий офтальмологический раствор содержит глицерол, поливинилпирролидон 90, натрия хлорид, натрия дигидрофосфата дигидрат, натрия гидрофосфата додекагидрат, нипагин (метилпарагидроксибензоат) и воду. Компоненты применяются в заявленных количествах. Использование изобретения обеспечивает осмопротекторный эффект, повышающий эффективность увлажнения глазной поверхности. 3 ил., 3 пр.

Раствор увлажняющий офтальмологический, содержащий поливинилпирролидон и натрия хлорид, отличающийся тем, что дополнительно содержит глицерол, натрия дигидрофосфата дигидрат, натрия гидрофосфата додекагидрат, нипагин (метилпарагидроксибензоат), в следующем количестве:

Глицерол (в пересчете на безводный) 1-20 мг Поливинилпирролидон 90 (повидон 90) 1-10 мг Натрия хлорид 4,0 мг Натрия дигидрофосфата дигидрат 1,0 мг Натрия гидрофосфата додекагидрат 6,4 мг Нипагин (метилпарагидроксибензоат) 1,0 мг Вода очищенная до 1 мл