3-АРИЛ-5-ФТОРИЗОКСАЗОЛЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2019 года по МПК C07D261/08 A01N43/80 A01P5/00 

Область техники

Изобретение относится к области органической химии, связанной с синтезом производных изоксазола, а также к области органической химии, связанной с синтезом фторсодержащих органических соединений, а именно к новым 5-фторизоксазолам, а также способам их получения. Полученные при реализации данного изобретения соединения общей формулы (I), где R выбирают из 3-Cl, 3-Br, 3-NO₂, 2-Cl, 2-NO₂, 4-NO₂, 4-Cl, 4-Br, 4-F, Н.

могут быть использованы в лекарственных препаратах и агрохимикатах в качестве действующего вещества, предположительно проявляющего антинематодные и антигельминтные свойства [Gibbons, L.K. US Patent 3781438, 1973; J.B. Carr, H.G. Durham, D.K. Hass. J. Med. Chem., 1977, 20, 934.], а также в качестве прекурсоров в синтезе биологически активных веществ [Ф.А. Лахвич, Е.В. Королева, А.А. Ахрем, Химия гетероцикл. соедин. 1989, №4, 435-453. Baraldi P.G.; Barco A.; Benetti S.; Pollini G.P.; Simoni D. The Use of Isoxazoles as 1,3 Dicarbonyl Equivalents in Organic Synthesis. Synthesis. 1987, 857. M.; Flasik, R.; Khan, A.F.; Spina, M.; Mihovilovic, M.D.; Stanetty, P. Eur. J. Org. Chem. 2006, 3283-3307].

Уровень техники

Производные изоксазола с каждым годом находят все более широкое применение в качестве объектов для фармакологических исследований и входят в состав лекарственных препаратов различного назначения, среди которых: Arava (действующее вещество - лефлюномид,); Bextra (действующее вещество - вальдекоксиб); Marplan (действующее вещество - изокарбоксазид); Sulfafurazole [Pevarello, P.; Amici, R.; Brasca, M.G.; Villa, M.; Varasi, M. Recent Applications of the Isoxazole Ring in Medicinal Chemistry. In Targets in Heterocyclic Chemistry; Attanasi, O.A., Spinelli, D., Eds.; Italian Society of Chemistry: Rome, 1999; Vol. 3, pp 301-339. http://www.nextbio.com.]. Они проявляют антибактериальную, противоастматическую и др. виды фармакологической активности, обладают противовоспалительным, анальгетическим, противоревматоидным [Pinto, P.; Dougados, М. Acta Reumatol. Port. 2006, 31, 215-224; Kremer, J.; Genovese, M.; Cannon, G.W.; et. all., J. Rheumatol. 2004, 31, 1521-1531.] и антидепрессивным действием. В свою очередь, фторорганические соединения широко используются при разработке новых лекарственных препаратов, агрохимикатов, а также при изучении биохимических процессов. [Isanbor Ch.; O'Hagan D. Fluorine in medicinal chemistry: a review of anti-cancer agents. // J. Fluor. Chem. 2006, 727, 303-319. Cartwright D. Recent Developments in Fluorine-Containing Agrochemicals, in: Organofluorine Chemistry: Principles and Commercial Applications. Banks R.E., Smart В.E., Tatlow J.C., Eds; Plenum, New York, 1994, p. 237-262. Purser S.; Moore P.R.; Swallow S.; Gouverneur V. Fluorine in medicinal chemistry. // Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 320-330]. Согласно различным оценкам, на сегодняшний день во всем мире около 20-25% всех лекарственных препаратов и около 30% агрохимикатов содержат, по меньшей мере, один атом фтора. Высокий интерес к фторорганическим соединениям в этих областях объясняется возможностью изменения свойств биологически-активных веществ (абсорбции, распределения, метаболизма, взаимодействия с биологическими мишенями) путем введения атомов фтора в молекулу. [Kirsch P. Modern Fluoroorganic Chemistry. Synthesis. Reactivity. Applications. // Weinheim: Wiley-VCH. 2004, 321 рр]. Кроме того, фторорганические соединения часто обладают большей биодоступностью по сравнению с аналогами, не содержащими фтор. Таким образом, синтез фторорганических соединений представляет практический интерес. Заявленные в изобретении 3-арил-5-фторизоксазолы объединяют в своей структуре изоксазольный фрагмент и атом фтора, что делает их перспективными прекурсорами при разработке новых лекарственных препаратов и агрохимикатов.

Известен способ синтеза 3-арил-5-галогенизоксазолов, где Hal=Cl, Br, заключающийся во взаимодействии 3-арилизоксазолонов с 5 экв оксогалогенида фосфора, где Hal=Cl, Br, в присутствии триэтиламина в течение 1.5 ч при 120°С. [Gibbons, L.K. US Patent 3781438, 1973]. Недостатками данного способа являются низкие выходы целевых продуктов, труднодоступность и токсичность исходных соединений и невозможность получения соединений заявляемой структурной формулы.

Известен способ синтеза 3-метил-5-фтор-4-этоксикарбонилизоксазола, основанный на реакции диазотирования 5-амино-3-метил-4-этоксикарбонилизоксазола в присутствии большого избытка HF [Saito N., Kurihara Т., Yasuda S., Akagi M. Reaction of aminoazoles with nitrous acid. II. Haloisoxazoles // Yakugaku Zasshi. 1970, 90, 32-35]. Недостатками данного способа являются невысокие выходы целевого продукта, технические сложности, связанные с использованием HF, результат представлен единственным примером.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению по технической сущности и достигаемому результату является способ синтеза 5-фторизоксазолов, основанный на реакции 2-алкил-1-бром-1-фторциклопропанов, где Alk=n-Bu, n -Hex с NOCl, активированным триоксидом серы [Bondarenko О.В. et al. Synthesis of 5-fluoro- and 5-bromoalkylisoxazoles via nitrosation of 1,1-dihalocyclopropanes with sulfur trioxide activated nitrosyl chloride // J. Fluorine Chem. 2016, 185, 201-205] Недостатком данного метода является образование смеси региоизомерных 3-алкил- и 4-алкил-5-фторизоксазолов, выходы которых по сумме на превышали 53%..

Раскрытие изобретения

Задачей предлагаемого изобретения является создание новых производных 5-фторизоксазолов и разработка способа их получения.

Поставленная задача решается с помощью производных 5-фторизоксазолов общей формулы (I):

где R=3-Cl, 3-Br, 3-NO₂, 2-Cl, 2-NO₂, 4-NO₂, 4-Cl, 4-Br, 4-F, H.

Поставленная задача также решается способом получения вышеуказанных соединений, заключающемся в нитрозировании 1-бром-1-фторциклопропанов.

В заявляемом способе в реакции нитрозирования используют 2-арил-1-бром-1-фторциклопропаны и хлорсульфат нитрозония. Предпочтительно в случае заявленных 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов образуется только один из двух возможных региоизомерных 5-фторизоксазолов, а именно, 3-арил-5-фторизоксазол. Предпочтительно реакция нитрозирования проводится при комнатной температуре. При этом в качестве нитрозирующего реагента используется хлорсульфат нитрозония.

Техническим результатом изобретения является получение новых труднодоступных химических соединений, и разработка способа получения 3-арил-5-фторизоксазолов в одну стадию с достаточно высокими выходами (не менее 60% для соединений с R=3-Cl, 3-Br, 3-NO₂, 2-Cl, 2-NO₂, 4-NO₂, и не менее 20% для соединений с R=4-Cl, 4-Br, 4-F, Н) и высокой чистоты.

Сущностью способа является реакция присоединения нитрозоний катиона, генерируемого из хлорсульфата нитрозония в заявленных условиях проведения реакции по С(1)-С(2) связи циклопропанового кольца с последующей гетероциклизацией в 3-арил-5-фторизоксазол.

Осуществление изобретения

В литературе описаны реакции 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов с другими нитрозирующими реагентами. Так, в реакции 1-бром-1-фторциклопропанов с тетрафторборатом нитрозония в среде ацетонитрила происходит трехкомпонентная реакция нитрозирования-гетероциклизации с образованием N-оксидов 4-фторпиримидинов. 5-Фторизоксазолы в этом случае получены не были [Sedenkova K.N. et al. Three-component heterocyclization of gem-bromofluorocyclopropanes with NOBF₄: Access to 4-fiuoropyrimidine N-oxides // J. Org. Chem. 2012, 77, 9893-9899]. При взаимодействии 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов с тетрафторборатом нитрозония в нитрометане были получены 5-арил-4-бром-4-фторизоксазолины [Бондаренко О.Б., Комаров А.И., Зык Н.В. Нитрозирование 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов тетрафторборатом нитрозония - способ получения 5-арил-4-бром-4-фторизоксазолинов // Известия РАН. Сер. хим. 2016, №7, 1882-1883]. Применение трифлата нитрония приводит к нитрованию ароматических колец 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов, при этом малый цикл не участвует в реакции даже при значительном избытке реагента [Sedenkova K.N. et al. Nitronium salts as novel reagents for the heterocyclization of gem-bromofluorocyclopropanes into pyrimidine derivatives // Tetrahedron Lett. 2015, 56, 4927-4930]. В литературе неизвестен метод синтеза 3-арил-5-фторизоксазолов, основанный на реакции нитрозирования 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов хлорсульфатом нитрозония. Также отсутствуют сведения о получении и свойствах соединений заявляемой структурной формулы.

Оптимальными условиями для проведения реакции, обеспечивающими достаточно высокие выходы образующихся 3-арил-5-фторизоксазолов, являются:

1. Использование мольного соотношения дигалогенциклопропана и хлорсульфата нитрозония, равного 1:1.5-2.0. Избыток хлорсульфата нитрозония используется для достижения максимальной конверсии 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов. Больший избыток хлорсульфата нитрозония приводит к загрязнению целевых продуктов и усложнению стадии очистки из-за частичного осмоления дигалогенциклопропанов.

2. Использование апротонных ненуклеофильных и галогенсодержащих растворителей (CH₃NO₂, CH₂Cl₂, CHCl₃ C₂H₄Cl₂), предпочтительно нитрометана.

3. Постепенное добавление суспензии хлорсульфата нитрозония в нитрометане к раствору дигалогенциклопропана в нитрометане. Данный порядок смешения реагирующих веществ обеспечивает высокую концентрацию циклопропана на начальном этапе проведения реакции, и, соответственно, высокую скорость нитрозирования, что позволяет сократить время проведения реакции до 1-2 ч даже для циклопропанов с дезактивированными ароматическими кольцами. Данный порядок смешения реагирующих веществ препятствует появлению избытка хлорсульфата нитрозония в реакционной среде, что значительно снижает долю процессов окисления и осмоления.

4. Общее количество растворителя, используемого для проведения реакции рассчитывали, исходя из концентрации дигалогенциклопропана равной 0.25-0.30 моль/л. Для приготовления раствора дигалогенциклопропана использовали 10-15 об. % растворителя, а для приготовления суспензии хлорсульфата нитрозония - 85-90 об. %.

5. Проведение реакции в течении 1-2 ч. Продолжительность синтеза менее указанного времени приводит к снижению выходов заявляемых соединений за счет неполной конверсии исходных 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов. Увеличение продолжительности синтеза более 2 часов не ведет к существенному увеличению выходов целевых продуктов.

Все синтезированные соединения являются новыми. Строение их подтверждено результатами ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии и данными элементного анализа.

Все составляющие для получения хлорсульфата нитрозония тем или иным способом являются доступными соединениями - продуктами многотоннажного неорганического синтеза или отходами производства. Предпочтительно хлорсульфат нитрозония получать в результате взаимодействия нитрозилхлорида с триоксидом серы [Paul R.C., Arora C.L., Malhotra K.С. // Indian J. Chem. 1972, 10, 94; Paul R.C., Arora C.L., Malhotra K.C. // Indian J. Chem. 1972, 10, 92.] или взаимодействием нитрозилсерной кислоты с хлористым тионилом [Hoehle, Т., Mijlhoff, F.C. // Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique. 1967, 86, 1153-1158; Auger J., Wartel M., Noel S., Heubel J. // Compt. Rend. C. (L'Academie des sciences Paris). 1967, 265, 997].

Предпочтительно все составляющие для получения хлорсульфата нитрозония, а также сам реагент являются водорастворимыми соединениями и могут быть утилизированы путем нейтрализации водными растворами оснований без ущерба для окружающей среды. 2-Арил-1-бром-1-фторциклопропаны могут быть получены по реакции циклоприсоединения дибромфторметана к замещенным стиролам.

Указанные существенные признаки определяют новизну изобретения и существенные отличия от прототипа и известного уровня техники в данной области.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 3-(3-бромфенил)-5-фторизоксазола.

В колбу емкостью 50 мл, снабженную капельной воронкой с противодавлением и магнитной мешалкой, помещали 2.00 г (6.8 ммоль) 1-бром-2-(3-бромфенил)-1-фторциклопропана в 2.3 мл нитрометана. К раствору циклопропана в течение 10-20 мин при постоянном перемешивании и комнатной температуре (~20°С) прикапывали суспензию 1.55 г (10.7 ммоль) хлорсульфата нитрозония в 20.7 мл абсолютного нитрометана. По окончании реакции (контроль над полнотой прохождения реакции осуществляли методом ТСХ) реакционную смесь пропускали через слой SiO₂, промывали последний хлористым метиленом (3×10 мл). Органические вытяжки объединяли, растворитель упаривали, остаток хроматографировали на колонке (SiO₂ 40/100, элюент - этилацетат/петролейный эфир, 1:20) и выделяли 1.05 г (64%) 3-(3-бромфенил)-5-фторизоксазола в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 42°С.

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д, J, Гц: 5.85 д (1Н, C(4)H_is, ³J_HF 7.5), 7.33 т (1H, CH_apoм, ³J 7.8), 7.59 д (1Н, CH_apoм, ³J 7.8), 7.66 д (1Н, CH_apoм) ³J 7.8), 7.88 с (1Н, CH_apoм). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д, J, Гц: 77.6 д (C(4)H_is, ²J_CF 16.9), 123.1 (CBr), 125.0 (CH_apoм), 129.4 (CH_apoм), 130.6 (CH_apoм + С(1)_аром), 133.7 (CH_apoм), 163.8 д (C=N, ³J_CF 5.6), 170.1 д (F-C-O, ¹J_CF 295.5). Спектр ЯМР ¹⁹F, δ, м.д, J, Гц:-102.9 д (1F, О-C-F, ³J_HF 7.5). Масс-спектр, m/z (I_oтн., %): кластер 241 (1.8), 243 (1.7) М⁺, кластер 213 (13), 215 (13) [М⁺-СО], кластер 186 (12), 188 (11.5) [М-СО - HCN=BrC₆H₄CF]⁺, 134 (100) [М - СО - Br]⁺, 107 (95) [C₆H₄CF]⁺, 102 (12) [C₆H₄CN]⁺, 88 (9), 75 (15) [С₆Н₃]⁺, 50 (10). Найдено, %: С 44.47, Н 2.19, N 5.65. C₉H₅BrFNO. Вычислено, %: С 44.63, Н 2.07, N5.79.

Пример 2. Получение 3-(3-хлорфенил)-5-фторизоксазола.

Из 2.50 г (10.0 ммоль) 1-бром-2-(3-хлорфенил)-1-фторциклопропана и 2.27 г (15.0 ммоль) NOSO₃Cl в условиях, описанных в примере 1, получали 1.98 г реакционной смеси, при хроматографировании которой на колонке (SiO₂ 40/60, элюент - этилацетат: петролейный эфир, 1:20) выделяли 1.52 г (77%) 3-(3-хлорфенил)-5-фторизоксазола в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 31°С, R_f 0.53.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д, J, Гц: 5.85 д (1Н, C(4)H_is, ³J_HF 7.5), 7.38 т (1Н, CH_apoм, ³J 7.7), 7.43 д (1H, CH_apoм, ³J 7.7), 7.61 д (1H, CH_apoм, ³J 7.7), 7.72 с (1Н, CH_apoм). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д, J, Гц: 77.6 д (C(4)H_is, ²J_CF 16.9), 124.5 (CH_apoм), 126.5 (CH_apoм), 130.3 (CH_apoм + С(1)_аром), 130.7 (CH_apoм), 135.1 (С-Cl), 163.9 д (C=N, ³J_CF 5.6, 170.1 д (F-C-O, ¹J_CF 295.6). Спектр ЯМР ¹⁹F, δ, м.д, J, Гц:-103.0 д (1F, O-C-F, ³J_HF 7.5). Масс-спектр, m/z (I_oтн., %): кластер 197 (5), 199 (1.5) М⁺, кластер 169 (35), 171 (16) [М⁺- СО], кластер 142 (53), 144 (21) [М- СО - HCN=ClC₆H₄CF]⁺, 134 (17) [М - СО - Cl]⁺, кластер 111 (12), 113 (3.5) [C₆H₄Cl]⁺, 107 (100) [C₆H₄CF]⁺, 102 (5) [C₆H₄CN]⁺, 75 (52) [С₆Н₃]⁺, 50 (38).

Пример 3. Получение 3-(3-нитрофенил)-5-фторизоксазола.

Из 0.78 г (3.0 ммоль) 1-бром-2-(3-нитрофенил)-1-фторциклопропана и 0.87 г (6.0 ммоль) NOSO₃Cl в условиях, описанных в примере 1, получали 0.66 г реакционной смеси, при хроматографировании которой на колонке (SiO₂ 40/60, элюент - этилацетат: петролейный эфи, 1:5) выделяли 0.47 г (75%) 3-(3-нитрофенил)-5-фторизоксазола в виде желтого масла.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д, J, Гц: 6.03 д (1Н, C(4)H_is, ³J_GF 7.6), 7.70 т (1Н, CH_apoм, ³J 8.0), 8.14 д (1H, CH_apoм, ³J 8.0), 8.34 д (1Н, CH_apoм, ³J 8.0), 8.58 с (1Н, CH_apoм). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д, J, Гц: 77.9 д (C(4)H_is, ²J_CF 16.8), 121.5 (CH_apoм), 125.3 (CH_apoм), 130.25 (CH_apoм), 130.32 (С(1)_аром), 132.1 (CH_apoм), 148.6 (C-NO₂), 163.1 д (C=N, ³J_CF 5.9), 170.4 д (F-C-O, ¹J_CF 296.4). Спектр ЯМР ¹⁹F, δ, м.д, J, Гц: -101.9 (1F, F-C-O, ³J_CF 7.6). ИК спектр, см^-1: 1640 (C=N), 1540, 1380 (NO₂). Масс-спектр, m/z (I_oтн., %): М⁺ 208 (89), 189 (15) [М⁺- F], 180 (4) [М⁺-СО], 153 (10) [М⁺- СО - HCN=NO₂C₆H₄CF], 150 (30) [М⁺-NO - СО=C₈H₅FNO], 134 (100) [М - СО - NO₂]⁺, а также [М⁺- F - СО - HCN=NO₂C₆H₄C], 122 (10) [C₆H₄NO₂], 114 (25) [М⁺- F - СО - ОН - NO=C₈H₄N]⁺, 107 (72) [C₆H₄CF]⁺, 102 (10) [C₆H₄CN]⁺, 76 (60) [С₆Н₄]⁺, 63 (18) [С₅Н₃]⁺, 50 (49), 43 (29). Найдено, %: С 52.03, Н 2.63, N 13.21. C₉H₅FN₂O₃. Вычислено, %: С 51.92, Н 2.40, N 13.46.

Пример 4. Получение 3-(4-нитрофенил)-5-фторизоксазола.

Из 0.55 г (2.00 ммоль) 1-бром-2-(4-нитрофенил)-1-фторциклопропана и 0. 58 г (4.00 ммоль) NOSO₃Cl в условиях, описанных в примере 1, получали 0.40 г реакционной смеси, после перекристаллизации которой выделили 0.35 г (79%) 3-(4-нитрофенил)-5-фторизоксазола в виде желтых кристаллов. Т.пл. 108-110°С. R_f 0.65 (EtOAc: petroleum ether=1:5).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д, J, Гц: 6.02 д (1Н, C(4)H_is, ³J_HF 7.4), 7.95 д (2Н, CH_apoм, ³J 8.8), 8.32 д (2Н, CH_apoм, ³J 8.8). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д, J, Гц: 78.1 д (C(4)H_is, ²J_CF 16.8), 124.2 (CH_apoм), 127.4 (CH_apoм), 134.5 (С(1)_аром), 149.1 (C-NO₂), 163.2 д (C=N, ³J_CF 5.9), 170.4 д (F-C-O, ¹J_CF 297.1). Спектр ЯМР ¹⁹F, δ, м.д, J, Гц: -101.9 д (F-C-O, ³J_HF 7.4). Масс-спектр, m/z (I_oтн., %): М⁺ 208 (1), 180 (22) [М⁺- СО], 163 (21) [М⁺- СО - ОН], 153 (40) [М⁺- СО - HCN=NO₂C₆H₄CF], 150 (8) [M⁺-NO - СО=C₈H₅FNO], 134 (70) [М⁺- СО - NO₂,], а также [М⁺- F -СО - HCN=NO₂C₆H₄C],122 (11) [C₆H₄NO₂], 114 (4) [C₆H₄C₂N]⁺, 107 (100) [C₆H₄CF]⁺, 102 (15) [C₆H₄CN]⁺, 76 (13) [C₆H₄]⁺, 50 (15). Найдено, %: С 51.65, Н 2.55, N 13.12. C₉H₅FN₂O₃. Вычислено, %: С 51.92, Н 2.40, N 13.46.

Пример 5. Получение 3-(2-нитрофенил)-5-фторизоксазола.

Из 0.35 г (1.3 ммоль) 1-бром-2-(2-нитрофенил)-1-фторциклопропана и 0.40 г (2.7 ммоль) NOSO₃Cl в условиях, описанных в примере 1, получали 0.33 г реакционной смеси, при хроматографировании которой на колонке (SiO₂ 40/60, элюент - этилацетат: петролейный эфир, 1:5) выделяли 0.18 г (63%) 3-(2-нитрофенил)-5-фторизоксазола в виде бесцветных кристаллов. Т. пл.=114-116°С. R_f 0.70 (этилацетат: петролейный эфир = 1:5).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д, J, Гц: 5.74 д (1H, C(4)H_is, ³J_HF 7.4), 7.66-7.72 м (2Н, CH_apoм), 7.72-7.78 м (1H, CH_apoм), 8.06 д (1Н, CH_apoм, ³J 7.8). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д, J, Гц: 80.4 д (C(4)H_is, ²J_CF 16.8), 123.9 (С(1)_аром), 124.7 (CH_apoм), 131.3 (CH_apoм), 131.5 (CH_apoм), 133.3 (CH_apoм), 148.3 (C-NO₂), 162.8 д (C=N, ³J_CF 5.9), 169.6 д (F-C-O, ¹J_CF 296.4). Спектр ЯМР ¹⁹F, δ, м.д, J, Гц: -103.5 (1F, F-C-O, ³J_CF 7.4). Найдено, %: С 51.90, Н 2.65, N 13.26. C₉H₅FN₂O₃. Вычислено, %: С 51.92, Н 2.40, N 13.46.

Пример 6. Получение 3-(2-хлорфенил)-5-фторизоксазола.

Из 1.00 г (4.0 ммоль) 1-бром-1-фтор-2-(2-хлорфенил)циклопропана и 1.17 г (8.0 ммоль) NOSO₃Cl в условиях, описанных выше, получали 0.677 г реакционной смеси, при хроматографировании которой на колонке (SiO₂ 40/60, элюент - этилацетат: петролейный эфир, 1:20) выделяли 0.47 г (60%) 3-(2-хлорфенил)-5-фторизоксазола в виде бесцветного масла. R_f 0.46.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д, J, Гц: 6.06 д (1Н, C(4)H_is, ³J_HF 7.6), 7.37 д.т (1Н, CH_apoм, ²J 1.2, ³J 7.6), 7.42 д.д (1Н, CH_apoм, ²J 1.7, ³J 7.6), 7.49 д.д (1H, CH_apoм, ²J 1.2, ³J 7.6), 7.72 д.д (1Н, CH_apoм, ²J 1.7, ³J 7.6). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д, J, Гц: 81.1 д (C(4)H_is, ²J_CF 16.9), 127.2 (CH_apoм), 128.0 (С(1)_аром), 130.5 (2CH_аром), 131.5 (CH_apoм), 132.9 (С-Cl), 163.8 д (C=N, ³J_CF 6.4), 169.3 д (F-C-О, ¹J_CF 294.8). Спектр ЯМР ¹⁹F, δ, м.д, J, Гц: -104.0 (1F, F-C-O, ³J_HF 7.5). Масс-спектр, m/z (I_oтн., %): кластер 197 (5), 199 (2) М⁺, кластер 169 (48), 171 (16) [М⁺- СО], кластер 142 (80), 144 (26) [М- СО - HCN=ClC₆H₄CF]⁺, 134 (35) [М - СО - Cl]⁺, 107 (100) [C₆H₄CF]⁺, 102 (12) [C₆H₄CN]⁺, 75 (18) [С₆Н₃]⁺, 50 (7).

Пример 7. Получение 3-(4-бромфенил)-5-фторизоксазола.

Из 1.44 г (4.5 ммоль) 1-бром-2-(4-бромфенил)-1-фторциклопропана и 1.10 г (7.6 ммоль) NOSO₃Cl в условиях, описанных в примере 1, получали 1.33 г реакционной смеси, при хроматографировании которой на колонке (SiO₂ 40/60, элюент - этилацетат: петролейный эфир, 1:20) выделяли 0.36 г (30%) 3-(4-бромфенил)-5-фторизоксазола в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 70-72°С. R_f 0.53.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д, J, Гц: 5.86 д (1Н, C(4)H_is, ³J_HF 7.7), 7.63 с (4Н, CH_apoм); Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д, J, Гц: 77.4 д (C(4)H_is, ²J_CF 17.6), 125.2 (CBr), 127.6 (С(1)_аром), 127.9 (2CH_аром), 132.3 (2CH_аром), 164.2 д (C=N, ³J_C-F 5.1), 170.1 д (F-C-O, ¹J_CF 294.9). Спектр ЯМР ¹⁹F, δ, м.д, J, Гц: -103.0 д (1F, O-C-F, ³J 7.6). Найдено, %: С 44.27, Н 2.14, N 5.53. C₉H₅BrFNO. Вычислено, %: С 44.63, Н 2.07, N 5.79.

Пример 8. Получение 3-(4-хлорфенил)-5-фторизоксазола.

Из 0.85 г (3.4 ммоль) 1-бром-2-(4-хлорфенил)-1-фторциклопропана и 0.83 г (5.7 ммоль) NOSO₃Cl в условиях, описанных в примере 1, получали 0.777 г реакционной смеси, при хроматографировании которой на колонке (SiO₂ 40/60, элюент - этилацетат: петролейный эфир, 1:20) выделяли 0.22 г (33%) 3-(4-хлорфенил)-5-фторизоксазола в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 62-64°С.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д, J, Гц: 5.84 д (1Н, C(4)H_is, ³J_HF 7.5), 7.44 д (2Н, CH_apoм, ³J 8.3), 7.68 д (2Н, CH_apoм, ³J 8.3); Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д, J, Гц: 77.5 д (C(4)H_is, ²J_C-F 17.6), 127.1 (С(1)_аром) 127.7 (2CH_аром), 129.3 (2CH_аром), 136.8 (С-Cl), 164.1 д (C=N, ³J_CF 5.9), 170.0 д (1J_CF 295.7, F-С-О). Спектр ЯМР ¹⁹F, δ, м.д, J, Гц:-103.1 д (1F, O-C-F, ³J 7.5). HRMS Найдено 198.0114, 200.0082 C₉H₅ClFNO, [М+Н]⁺; Вычислено 198.0116, 200.0087

Пример 9. Получение 3-фенил-5-фторизоксазола.

Из 0.43 г (2.0 ммоль) 1-бром-2-фенил-1-фторциклопропана и 0.60 г (4.1 ммоль) NOSO₃Cl в условиях, описанных в примере 1, после хроматографического выделения на колонке (SiO₂ 40/60, элюент - этилацетат: петролейный эфир, 1:20) получали 0.07 г (20%) 3-фенил-5-фторизоксазола в виде бесцветного масла. R_f 0.43.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д, J, Гц: 5.87 д (1H, C(4)H_is, ³J_HF 7.6), 7.49 м (3Н, CH_apoм), 7.75 м (2Н, CH_apoм). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д, J, Гц: 77.5 д (C(4)H_is, ²J_CF 17.7), 126.4 (2CH_аром), 128.7 (С_аром), 129.0 (2CH_аром), 130.7 (CH_apoм), 165.1 д (C=N, ³J_CF 5.6), 170.0 д (CF, ¹J_CF 294.7). Спектр ЯМР ¹⁹F, δ, м.д, J, Гц: -103.8 д (1F, F-C-O, ³J_HF 7.5). Найдено, %: С 66.04, Н 3.74, N 8.20. C₉H₆NOF. Вычислено, %: 66.26, Н 3.68, N 8.59.

Пример 10. Получение 3-(4-фторфенил)-5-фторизоксазола.

Из 0.93 г (4.0 ммоль) 1-бром-1-фтор-2-(4-фторфенил)циклопропана и 1.03 г (6.9 ммоль) NOSO₃Cl в условиях, описанных в примере 1, после хроматографического выделения на колонке (SiO₂ 40/60, элюент - этилацетат: петролейный эфир, 1:25) получали 0.15 г (20%) 3-(4-фторфенил)-5-фторизоксазола в виде бесцветного масла. R_f 0.4.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д, J, Гц: 5.83 д (1Н, C(4)H_is, ³J_HF 7.6 Гц), 7.15 т (2Н, CH_apoм, ³J_GF=³J_HH 8.5), 7.74 д.д (2Н, CH_apoм, ⁴J_CF 5.3, ³J_HH 8.5). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д, J, Гц: 77.4 д (C(4)H_is, ²J_CF 17.7), 116.2 д (2CH_аром, ²J_CF 22.5), 124.9 д (С(1)_аром, ⁴J_CF 4.0) 128.5 д (2CH_аром, ³J_CF 8.8), 164.1 д (C=N, ³J_CF 5.6), 164.2 д (C_аром-F, ¹J_CF 250.6), 170.0 д (C_is-F, ¹J_CF 294.8). Спектр ЯМР ¹⁹F, δ, м.д, J, Гц: -103.5 д (1F, F-C-O, ³J_HF 6.8), -109.4 м (1F, F-C_аром). Масс-спектр, m/z (T_отн., %): 181 (0.7) M⁺, 153 (56) [M⁺- CO], 126 (100) [M- CO - HCN=FC₆H₄CF]⁺, 107 (18) [C₆H₄CF]⁺, 121 (7) [FC₆H₄CN]⁺, 75 (10) [C₆H₃]⁺, 57 (6).

Таким образом, были получены новые производные 3-арил-5-фторизоксазолов и разработан технологичный универсальный одностадийный способ их синтеза из дешевых и доступных реагентов, который позволяет получать соединения заявляемой структурной формулы с достаточно высокими выходами, которые могут проявлять антинематодные и антигельминтаные свойства и представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных веществ.

Изобретение относится к производным 5-фторизоксазолов общей формулы (I), где R=3-Cl, 3-Br, 3-NO₂, 2-Cl, 2-NO₂, 4-NO₂, 4-Cl, 4-Br, 4-F, H. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений путем взаимодействия дигалогенциклопропанов общей формулы (II) с хлорсульфатом нитрозония. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти применение в сельском хозяйстве в качестве антинематодных средств, а также разработан технологичный универсальный одностадийный способ их синтеза из доступных реагентов, который позволяет получать соединения заявляемой структурной формулы с достаточно высокими выходами. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 10 пр.

(I)

1. Производные 5-фторизоксазолов общей формулы (I):

,

где R=3-Cl, 3-Br, 3-NO₂, 2-Cl, 2-NO₂, 4-NO₂, 4-Cl, 4-Br, 4-F, H.

2. Способ получения производных 5-фторизоксазолов по п. 1, характеризующийся тем, что проводят взаимодействие дигалогенциклопропанов общей формулы (II) с хлорсульфатом нитрозония

,

где R=3-Cl, 3-Br, 3-NO₂, 2-Cl, 2-NO₂, 4-NO₂, 4-Cl, 4-Br, 4-F, H.

3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что циклопропан и хлорсульфат нитрозония берут в мольном соотношении 1: 1.5-2.0.

4. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что реакцию проводят в апротонных ненуклеофильных растворителях.

5. Способ по п. 4, характеризующийся тем, что в качестве апротонных ненуклеофильных растворителей используют CH₃NO₂, CH₂Cl₂, CHCl₃, C₂H₄Cl₂.

6. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что смешение реагирующих веществ производят путем прикапывания суспензии хлорсульфата нитрозония в нитрометане к раствору дигалогенциклопропана в нитрометане.

7. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что общее количество растворителя, используемого для проведения реакции, рассчитывают, исходя из концентрации дигалогенциклопропана, равной 0.25-0.30 моль/л, при этом для приготовления раствора дигалогенциклопропана используют 10-15 об. % растворителя, а для приготовления суспензии хлорсульфата нитрозония - 85-90 об. %.

8. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что реакцию проводят в течение 1-2 ч.