СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНПРОИЗВОДНЫХ АРОМАТИЧЕСКИХ И ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 2020 года по МПК C07C17/12 C07C25/02 C07C25/22 C07C39/26 C07D261/06 C07D231/10 C07D333/12 

Область техники

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения галогенпроизводных ароматических и гетероароматических соединений, где в качестве объектов галогенирования (хлорирования, бромирования, иодирования) могут выступать алкилбензолы, алкоксибензолы, арилоксибензолы, нафталин, замещенные изоксазолы, пиразолы, тиофены.

Галогенирование ароматических и гетероароматических соединений является одним из ключевых процессов органического синтеза. Полученные в результате реализации данного изобретения галогенпроизводные могут применяться в качестве строительных блоков с целью дальнейшей функционализации ароматических или гетероароматических колец и создания более сложных структур с использованием таких основополагающих реакций как нуклеофильное замещение и металлирование, кросс-сочетание (реакции Сузуки, Соногаширы, Стилле, Негиши), реакция Гриньяра.

Уровень техники

Известен способ получения хлор-/бромпроизводных ароматических соединений путем хлорирования/бромирования ароматических углеводородов хлором/бромом в присутствии кислот Льюиса [Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 1, «Мир», 1973, с. 446]. К недостаткам данного способа можно отнести необходимость работы с опасными отравляющими веществами (Cl₂, Br₂), высокую гигроскопичность кислот Льюиса. Кроме того, применение кислот Льюиса может вызывать побочные процессы: изомеризацию, дезалкилирование, диспропорционирование исходного ароматического соединения, которые усложняют процесс галогенирования, а также сильное осмоление донорных гетероциклов.

Известен способ синтеза 3,5-диарил-4-галогенизоксазолов галоидированием 3,5-диарилизоксазолов N-галогенсукцинимидами. [Day R.A., Blake J.A., Stepens С.Е., Synthesis, 2003, 10, 1586-1590]. К недостаткам этого способа следует отнести жесткие условия проведения реакции - кипячение в уксусной/трифторуксусной кислоте; необходимость очистки продукта от сукцинимида, образующегося из реагента в ходе реакции; дороговизну N-галогенсункцинимидов; невысокие выходы 4-иодизоксазолов вследствие частичного протодеиодирования.

Известен способ синтеза 4-бром-/4-иодарилов галогенированием ароматических и гетероароматических соединений бромом/иодом при 40-129°С в присутствии азотной кислоты или смеси азотной и серной кислот (в качестве окислителя) в среде ледяной уксусной кислоты и четыреххлористого углерода [В.Т. Слюсарчук, А.И. Новиков. Прямое иодирование фенантренхинона, флуорена и его производных. Журн. Органич. химиии, 1967, 3; 1323; Н.К. Кочетков, С.Д. Соколов, Н.М. Вагуртова. Журн. Общей химиии, 1961, 31; 2326]. К недостаткам данного метода следует отнести жесткие условия проведения реакции, недостаточно высокие выходы целевых продуктов (24-78%).

Наиболее близкими к предлагаемому изобретению по технической сущности и достигаемому результату являются галогенирующие системы Hal₂/PhI(OAc_f)₂, в которых ароматические углеводороды или их простые эфиры галогенируют галоидом (Br₂, I₂), в присутствии окислителя - фенилиодозотрифторацетата [Меркушев Е.Б., Симахина Н.Д. Способ получения иодароматических углеводородов или их простых эфиров. Авт. свидет. №639846. Бюллет. изобрет. 1978, 8. Меркушев Е.Б., Большакова Т.М. Способ получения бромароматических углеводородов или их простых эфиров. Авт. свидет. №827471. Бюллет. изобрет. 1981, 17.]. Сущность способа - электрофильное галогенирование ароматических соединений. К ограничению данного способа можно отнести невозможность осуществления хлорирования ароматических соединений, относительную дороговизну фенилиодозотрифторацетата, необходимость очистки продукта от образующегося в ходе реакции иодбензола, а также токсичной трифторуксусной кислоты.

Раскрытие изобретения

Технической проблемой, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является разработка простого и безопасного в исполнении способа галогенирования ароматических и гетероароматических соединений с высокими выходами целевого продукта.

Техническим результатом заявляемого способа является разработка простого и безопасного в исполнении способа галогенирования ароматических и гетероароматических соединений, который отличается мягкими условиями галогенирования, высокой селективностью, а также универсальностью, позволяя проводить хлорирование, бромирование, а также иодирование ароматических и гетероароматических колец, получением галогенпроизводных ароматических соединений, в том числе конденсированных ароматических соединений, а также соединений ряда бензола, изоксазола, пиразола, тиофена с выходами от 50 до 99% в зависимости от заместителей в ароматическом/гетероароматическом соединении.

Технический результат достигается заявляемым способом получения галогенпроизводных ароматических и гетероароматических соединений, заключающимся в том, что исходные соединения, выбранные из группы, включающей алкилбензолы, алкоксибензолы, арилоксибензолы, нафталин, замещенные изоксазолы, пиразолы, тиофены галогенируют активной галогенирующей частицей образующейся in situ, посредством смешения галогенидов алкиламмония общей формулы R₄N⁺Hal^-, где R=Н, Alk, Hal=Cl, Br, I, с соединением, содержащим нитрозоний катион - NOHSO₄ или NOBF₄ или NOSO₃Cl, в среде органического растворителя, по окончании реакции галогенпроизводные ароматические или гетероароматические соединения выделяют и очищают от примесей (непрореагировавшее исходное соединение, непрореагировавший избыток тетраметиламмоний галогенида) перекристаллизацией соединения или очищают при помощи колоночной хроматографии.

При этом для получения соединения формулы (VII) в качестве исходного соединения используют соединение формулы (IV), для соединения формулы (VIII) - соединение формулы (V), для соединения формулы (IX) - соединение формулы (VI), для соединения формулы (X) - соединение формулы (I), для соединения формулы (XI) - соединение формулы (II), для соединения формулы (XII) - соединение формулы (III):

исходные соединения:

, где R=Ar, Alk

, где R₁=Ar, R₂=Ar, Alk

, где R₁=Ar, Alk; R₂=Ar, Alk; R₃=H, Ar;

, где R=СОН,

Для проведения реакции используют 1.5-3-хкратный мольный избыток нитрозилсерной кислоты и галогенида тетраалкиламмония по отношению к исходному ароматическому или гетероароматическому соединению, при этом реакцию проводят при температуре 0-60°С в течение времени, необходимого для максимального выхода галогенпроизводного ароматического или гетероароматического соединения. Время максимального выхода галогенпроизводного ароматического или гетероароматического соединения контролируют методом ТСХ. В качестве соединения, содержащего нитрозоний катион используют нитрозилсерную кислоту, тетрафторборат нитрозония, хлорсульфат нитрозония, а в качестве органических растворителей используют нитрометан, бензол, четыреххлористый углерод, хлороформ, ацетонитрил.

Осуществление изобретения

В настоящем изобретении заявляется способ галогенирования ароматических и гетероароматических соединений формул (I-VI):

, где R=Ar, Alk

, где R₁=Ar, R₂=Ar, Alk

, где R₁=Ar, Alk; R₂=Ar, Alk; R₃=H, Ar;

, где R=СОН,

в котором с целью упрощения технологии процесса и его удешевления в качестве источника галогена используются удобные в работе соли алкиламмония.

Полученные соединения строения (VII-IX) могут быть использованы в медицинской химии для синтеза веществ с потенциальной биологической активностью.

В литературе описаны способы получения галоидароматических соединений путем галогенирования соответствующих ароматических производных галоидами (бромом или иодом), в присутствии окислителя - азотной кислоты, или смеси азотной и серной кислот, или фенилиодозотрифторацетата. Однако способы получения галогенароматических соединений, в которых в качестве источника галогена используют галогениды алкиламмония, а в качестве окислителя - соединения, содержащие катион нитрозония, в литературных источниках не описаны. Оптимальными условиями для проведения реакции, обеспечивающими выходы галогенпроизводных конденсированных ароматических соединений, а также соединений ряда бензола, изоксазола, пиразола, тиофена с выходами от 50 до 99% являются:

1. Добавление тетраметиламмоний галогенида, а затем нитрозилсерной кислоты к перемешиваемому раствору ароматического и гетероароматического соединения в подходящем органическом растворителе.

2. Использование в качестве источника галогена хлоридов, бромидов или иодидов алкиламмония: среди них тетраметиламмоний галогениды, диметиламмоний галогениды, н-бутиламмоний галогениды, триэтилбензиламмоний хлорид (ТЭБАХ), триэтилбензиламмоний бромид (ТЭБАБ). При этом предпочтительнее использовать тетраметиламмоний галогениды в силу легкости отделения от продукта реакции и меньшей стоимости.

3. Использование для окисления галогенидов алкиламмония соединений, содержащих нитрозоний катион (NOHSO₄, NOBF₄, NOSO₃Cl). При этом предпочтительнее использовать нитрозилсерную кислоту в силу ее большей доступности (легкости получения как в лабораторных условиях, так и в промышленных масштабах), несколько меньшей гигроскопичности по сравнению с другими перечисленными реагентами, а также значительной дешевизны.

4. Использование трехкратного мольного избытка галогенида тетраметиламмония, а также трехкратного мольного избытка нитрозилсерной кислоты по отношению к исходному ароматическому и гетероароматическому соединению. Использование меньшего количества реагентов приводит к неполной конверсии галогенируемого соединения, либо требует значительного увеличения времени реакции. Исключение составляют соединения, содержащие донорные заместители в ароматических кольцах, для которых количество реагентов может быть снижено до 1.5 эквивалентов.

5. Проведение реакции в течение времени, необходимого для максимального выхода галогенпроизводного ароматического или гетероароматического соединения, как правило реакция проходит в течение часа: за это время реакции достигаются максимальные выходы галогенпроизводных ароматических и гетероароматических соединений (контроль методом ТСХ по исчезновению пятна исходного соединения). При меньшем времени реакции происходит неполная конверсия исходных соединений, что особенно актуально для соединений с дезактивирующими заместителями.

6. Проведение реакции в температурном интервале от 0 до 60°С. Галогенирование ароматических и гетероароматических соединений донорного характера происходит энергично уже при комнатной температуре. В этом случае начинать реакцию следует при 0°С, медленно отогревая реакционную смесь после смешения всех компонентов до комнатной температуры. Галогенирование гетероциклов с акцепторными группами в ароматических заместителях при температуре 60±5°С значительно сокращает время реакции.

7. Использование в качестве растворителя любого, обеспечивающего максимальную гомогенность реакции и способствующего протеканию галогенирования, среди них: бензол, четыреххлористый углерод, хлороформ, ацетонитрил или нитрометан. Последний предпочтительнее, т.к. обеспечивает лучшие выходы и большую чистоту продукта.

По окончании реакции смесь встряхивают с 10 масс. % водным раствором сульфита натрия, взятого в объеме, равном объему реакционной смеси, до полного обесцвечивания, а затем обрабатывают любым подходящим растворителем для извлечения галогенпроизводных ароматических и гетероароматических соединений. Растворитель отгоняют, продукт перекристаллизовывают для удаления органических и неорганических примесей или очищают при помощи колоночной хроматографии для жидких продуктов [Органикум. т. 1, М.: Мир, 1992, 487 с.].

Некоторые синтезированные соединения являются новыми. Строение их подтверждено результатами ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии и данными элементного анализа.

Настоящее изобретение поясняется конкретными примерами выполнения, которые не являются единственно возможным, но наглядно демонстрирует возможность достижения требуемого технического результата.

Пример 1. Получение 4-бром-3,5-дифенилизоксазола (общая методика)

В колбу, снабженную магнитным мешальником, помещали 150 мг (0.67 ммоль) 3,5-дифенилизоксазола в 6.7 мл нитрометана. К раствору при перемешивании последовательно добавляли 310 мг (2.01 ммоль) Me₄NBr (или Me₄NCl, или Me₄NI для некоторых примеров) и 255 мг (2.01 ммоль NOHSO₄). Полученную смесь перемешивали 1 ч. По окончании реакции (дополнительный контроль ТСХ) реакционную смесь встряхивали с 10 мл 10% раствора Na₂SO₃ до полного обесцвечивания. Органический слой отделяли, водный - обрабатывали хлороформом (3×15 мл). Органические фракции объединяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, остаток перекристаллизовывали из этанола (или очищали хроматографированием на силикагеле в системе этилацетат - петролейный эфир 1:10 для некоторых примеров).

Получили 196 мг (98%) 4-бром-3,5-дифенилизоксазола в виде желтоватых кристаллов с Т_пл 125°С [Kaewsri, W., Thongsornkleeb, С., Tummatorn, J., Ruchirawat, S., RSC Advances, 2016, 6(54), 48666-48675]

¹H ЯМР (400.13 МГц, CDCl₃) δ 7.49-7.56 (м, 6H), 7.88-7.92 (м, 2H), 8.08-8.13 (м, 2Н).

¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 89.6 (С_изокс-Br), 126.8 (С(1)_аром), 127.1 (2СН_аром), 127.9 (С(1)_аром), 128.6 (2СН_аром), 128.7 (2СН_аром), 128.9 (2СН_аром), 130.2 (СН_аром), 130.7 (СН_аром), 162.1 (C=N), 165.8 (С-О).

Пример 2. Получение 4-йод-3,5-дифенилизоксазола.

Из 150 мг (0.67 ммоль) 3,5-дифенилизоксазола в условиях, описанных в примере 1, было получено 202 мг (87%) 4-йод-3,5-дифенилизоксазола в виде оранжевых кристаллов с Т_пл 160°С [Kaewsri, W., Thongsornkleeb, С., Tummatorn, J., Ruchirawat, S., RSC Advances, 2016, 6(54), 48666-48675]

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.50-7.57 (м, 6H), 7.80-7.84 (м, 2H), 8.06-8.12 (м, 2Н).

¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 56.2 (С_изокс-I), 127.3 (С(1)_аром), 127.8 (2СН_аром), 128.6 (2СН_аром), 128.7 (С(1)_аром), 128.8 (2СН_аром), 129.1 (2СН_аром), 130.1 (СН_аром), 130.8 (СН_аром), 164.7 (C=N), 169.0 (С-О).

Пример 3. Получение 4-бром-3,5-бис(4-бромфенил)изоксазола.

Из 100 мг (0.26 ммоль) 3,5-бис(4-бромфенил)изоксазола в условиях, описанных в примере 1, было получено 118 мг (98%) 4-бром-3,5-бис(4-бромфенил)изоксазола в виде светло-желтых кристаллов с Т_пл 180°С

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.65-7.72 (м, 4Н), 7.73-7.78 (м, 2Н), 7.97 (д.д, J=8.6, 1.8, 2Н).

¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 89.6 (С_изоксBr), 124.9, 125.4, 126.5, 128.4 (2СН_аром), 130.0 (2СН_аром), 132.0 (2СН_аром), 132.2 (2СН_аром), 161.3 (C=N), 165.1 (С-О). 1 сигнал накладывается на другие.

Вычислено для C₁₅H₈Br₃NO, %: С 39.34; Н 1.76; N 3.06; Найдено, %: С 39.46; Н 1.84; N 3.15.

Пример 4. Получение 4-бром-3-(2-метилфенил)-5-фенилизоксазола.

Из 100 мг (0.42 ммоль) 3-(2-метилфенил)-5-фенилизоксазола в условиях, описанных в примере 1, было получено 131 мг (98%) 4-бром-3-(2-метилфенил)-5-фенилизоксазола в виде желтоватой прозрачной жидкости.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2.39 (с, 3Н, СН₃), 7.32-7.46 (м, 4Н), 7.54-7.58 (м, 3Н), 8.14-8.17 (м, 2Н).

¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 20.0 (СН₃), 91.3 (С_изоксBr), 125.8 (СН_аром), 126.8 (С(1)_аром), 126.9 (2СН_аром), 127.2 (С(1)_аром), 128.9 (2СН_аром), 130.0 (СН_аром), 130.1 (СН_аром), 130.5 (СН_аром), 130.7 (СН_аром), 137.6 (С-СН₃), 163.9 (C=N), 164.9 (С-О).

Вычислено для C₁₆H₁₂BrNO, %: С, 61.17; Н, 3.85; N, 4.46; Найдено, %: С, 61.52; Н, 4.09; N, 4.56.

Пример 5. Получение 4-бром-3-(2-метокси-5-хлорфенил)-5-фенилизоксазола.

Из 100 мг 3-(2-метокси-5-хлорфенил)-5-фенилизоксазола (0.35 ммоль) в условиях, описанных в примере 1, было получено 126 мг (74%) 4-бром-3-(2-метокси-5-хлорфенил)-5-фенилизоксазола в виде желтоватой прозрачной жидкости.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3.88 (с, 3Н, СН₃), 6.99 (д, ³J=8.8, 1H), 7.44-7.49 (м, 2Н), 7.54-7.55 (м, 3Н), 8.11-8.14 (м, 2Н).

¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 55.6 (ОСН₃), 91.3 (С_изоксBr), 112.1 (СН_аром), 117.9 (С(1)_аром), 125.1 (С-Cl), 126.3 (С(1)_аром), 126.5 (2СН_аром), 128.4 (2СН_аром), 130.2 (СН_аром), 130.6 (СН_аром), 131.0 (СН_аром), 155.8 (С-ОМе), 160.8 (C=N), 164.6 (СО).

Вычислено для C₁₆H₁₁NO₂BrCl, %: С, 52.70; Н, 3.04; N, 3.84. Найдено, %: С, 52.48; Н, 3.35; N, 3.93.

Пример 6. Получение 3-(4-бромфенил)-4-йод-5-(4-метоксифенил)изоксазола.

Из 100 мг (0.30 ммоль) 3-(4-бромфенил)-5-(4-метоксифенил)изоксазола в условиях, описанных в примере 1, было получено 101 мг (74%) 3-(4-бромфенил)-4-йод-5-(4-метоксифенил)изоксазола в виде светло-желтых кристаллов с Т_пл 142°С

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3.88 (с, 3Н, ОСН₃), 7.03 (д, ³J=8.6, 2Н, 2СН_аром), 7.65 (уш. с, 4Н, 4СН_аром), 8.02 (д, ³J=8.6, 2Н, 2СН_аром).

¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 54.2 (С_изокс-I), 55.5 (ОСН₃), 114.2 (2СН_аром), 119.5 (С_аром), 124.6 (С_аром), 127.8 (С_аром), 129.4 (2СН_аром), 130.5 (2СН_аром), 131.8 (2СН_аром), 161.5, 163.7, 169.2 (С-О).

ГХМС (EI, 70 эВ): кластер 455 (16), 457 (14) [М⁺]; 290 (4); 249 (8) [М-Br-I]⁺; 135 (100) [CH₃O-С₆Н₄-СО]⁺; 107 (10) [CH₃O-С₆Н₄]⁺; 77 (12) [Ph]⁺.

Вычислено для C₁₆H₁₁BrINO₂, %: С, 42.14; Н, 2.43; N, 3.07; Найдено, %: С, 42.08; Н, 2.37; N, 3.05.

Пример 7. Получение 5-(4-бромфенил)-3-фенил-4-хлоризоксазола.

Из 150 мг (0.50 ммоль) 5-(4-бромфенил)-3-фенилизоксазола в условиях, описанных в примере 1, было получено 113 мг (68%) 5-(4-бромфенил)-3-фенил-4-хлоризоксазола в виде бесцветных кристаллов с Т_пл 110-111°С [Day, R.A., Blake, J.A., Stephens, С.Е., Synthesis, 2003, 10, 1586-1590]

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.49-7.55 (м, 3Н), 7.65 d (³J=8.6, 2Н), 7.88 (м, 2Н), 7.92 d (³J=8.6, 2Н)

Пример 8. Получение 3-(4-хлорфенил)-4-йод-5-фенилизоксазола.

Из 200 мг (0.78 ммоль) 3-(4-хлорфенил)-5-фенилизоксазола в условиях, описанных в примере 1, было получено 293 мг (98%) 3-(4-хлорфенил)-4-йод-5-фенилизоксазола в виде бесцветных кристаллов с Т_пл 165°С [Waldo, J.P., Larock, R.С., J. Org. Chem., 2007, 72(25), 9643-9647.]

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.51 (м, 5H), 7.76 (д, ³J=8.1, 2H), 8.09 (м, 2H).

¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 55.8 (С_изокс-I), 127.1 (С(1)_аром), 127.2 (С(1)_аром), 127.8 (2СН_аром), 128.8 (2СН_аром), 128.9 (2СН_аром), 130.3 (2СН_аром), 130.9 (СН_аром), 136.4 (С_аром-Cl), 163.8 (C=N), 169.3 (С-О).

ГХМС (EI, 70 эВ): кластер 381 (4), 383 (1) [М⁺]; 105 (100) [PhCO]⁺; 77 (54) [Ph]⁺.

Пример 9. Получение 4-бром-3-(3-нитрофенил)-5-фенилизоксазола.

Из 100 мг (0.37 ммоль) 3-(3-нитрофенил)-5-фенилизоксазола в условиях, описанных в примере 1, было получено 71 мг (54%) 4-бром-3-(3-нитрофенил)-5-фенилизоксазола в виде бесцветных кристаллов с Т_пл 182°С

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.53-7.61 (м, 3Н, CH_Ph), 7.73 (т, ³J=8.0, 1H, СН_аром), 8.09 (д.д, J=6.7, 2.9, 2Н, CH_Ph), 8.24 (д, ³J=7.7, 1H, СН_аром), 8.40 (д, ³J=8.3, 1H, СН_аром), 8.81 (уш.с, 1Н, СН_аром)

¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 89.0 (С_изоксBr), 123.6 (СН_аром), 124.9 (СН_аром), 126.3 (С_аром), 127.1 (2СН_аром), 129.0 (2СН_аром), 129.6 (С_аром), 129.9 (СН_аром), 131.1 (СН_аром), 134.4 (СН_аром), 148.4 (C-NO₂), 160.2 (C=N), 166.7 (С=O).

ГХМС (EI, 70 эВ): m/z (I_отн (%)): 344 (5), 346 (5) [М⁺], 105 (100) [Ph-CO]⁺, 77 (57), 51 (17), 50 (13).

HRMS Вычислено для C₁₅H₁₀BrN₂O₃ [М+Н]⁺ 344.9869, 346.9849; Найдено: 344.9857, 346.9863.

Пример 10. Получение 1-йод-4-метоксибензола.

Из 108 мг анизола (1 ммоль) в условиях, описанных в примере 1, было получено 71 мг (54%) 1-йод-4-метоксибензола в виде бесцветных кристаллов с Т_пл 50°С [Haszeldine, R.N., Sharpe, A.G., J. Chem. Soc., 1952, 777, 993-1001]

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 3.77 (с, 3Н, ОСН₃), 6.69 (д, ³J=8.7, 2Н, 2СН_аром), 7.56 (д, ³J=8.7, 2Н, 2СН_аром).

Пример 11. Получение 4-йод-3-метил-5-фенилизоксазола.

Из 43 мг (0.27 ммоль) 3-метил-5-фенилизоксазола в условиях, описанных в примере 1, было получено 70 мг (92%) 4-йод-3-метил-5-фенилизоксазола в виде желтоватого масла [Kaewsri, W., Thongsornkleeb, С., Tummatorn, J., Ruchirawat, S., RSC Advances, 2016, 6(54), 48666-48675]

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2.35 (с, 3H, CH₃), 7.48 (м, 3Н, Ph), 8.03 (м, 2H, Ph).

¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 12.7 (СН₃), 57.9 (C_изоксI), 127.2 (C(1)_Ph), 127.3 (2CH_Ph), 128.7 (2CH_Ph), 130.6 (CH_Ph), 163.0 (C=N), 167.4 (C-O).

Пример 12. Получение 2-бром-1,3,5-триметилбензола.

Из 146 мг (1.22 ммоль) мезитилена в условиях, описанных в примере 1, было получено 189 мг (78%) 2-бром-1,3,5-триметилбензола в виде бесцветной жидкости [Organic Syntheses, Coll. Vol. 2, p. 95 (1943); Vol. 11, p. 24 (1931)]

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2.26 (с, 3H, CH₃), 2.39 (с, 6H, 2CH₃), 6.91 (с, 2H, 2CH_аром);

¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 20.7 (CH₃), 23.7 (2CH₃), 124.2 (CBr), 129.1 (2CH_аром), 136.3 (C-CH₃), 137.9 (С-СН₃).

Пример 13. Получение 4-бром-3,5-диметил-1Н-пиразола.

Из 100 мг 3,5-диметил-1Н-пиразола (1.04 ммоль) в условиях, описанных в примере 1, было получено 158 мг 4-бром-3,5-диметил-1Н-пиразола в виде бесцветных кристаллов с Т_пл 123°С [Zhao, Z.G., Wang, Z.X., Synthetic communications, 2007, 37(1), 137-147]

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2.25 (с, 2СН₃);

¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 11.2 (2СН₃), 94.2 (С-Br), 142.7 (С-СН₃).

Пример 14. Получение 1-бензил-3,5-диметил-4-хлор-1Н-пиразола.

Из 100 мг (0.34 ммоль) 1-бензил-3,5-диметил-4-хлор-1Н-пиразола в условиях, описанных в примере 1, было получено 79 мг (70%) 1-бензил-3,5-диметил-4-хлор-1Н-пиразола в виде бесцветных кристаллов с Т_пл 104°С

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5.33 (с, 2Н, СН₂), 7.09 (д, ³J=7.3, 2Н, 2СН_аром), 7.24-7.32 (м, 3Н, 3СН_аром), 7.34-7.39 (м, 2Н, 2СН_аром), 7.41 (д, ³J=7.3, 1Н, СН_аром), 7.44-7.53 (м, 5Н, Ph), 8.02 (д, ³J=7.3, 2Н, 2СН_аром);

¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 54.2 (СН₂), 107.2 (CCl), 127.0 (2СН_аром), 127.5 (2СН_аром), 127.7 (СН_аром), 128.2 (СН_аром), 128.5 (2СН_аром), 128.6 (2СН_аром), 128.8 (2СН_аром), 129.4 (СН_аром), 129.9 (2СН_аром), 130.5 (С(1)_аром), 131.9 (С(1)_аром), 136.9 (С(1)_аром), 141.6 (C-N), 146.9 (C=N)

ГХМС (EI, 70 эВ): кластер 344 (70), 346 (23) [М⁺]; кластер 343 (56), 345 (19) [М-Н]⁺; кластер 267 (40), 269 (13) [M-Ph]⁺; 189 (22), 91 (100).

Вычислено для C₂₂H₁₇ClN₂, %: С, 76.63; Н, 4.97; N, 8.12. Найдено, %: С, 76.45; Н, 4.80; N, 8.24.

Пример 15. Получение 3,4-дийодтиофенил-2-карбальдегида. Из 100 мг (0.89 ммоль) тиофенил-2-карбальдегида в условиях, описанных в примере 1, было получено 207 мг (64%) 3,4-дийодтиофенил-2-карбальдегида в виде желтоватых кристаллов с Т_пл 145°С

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.53 (с, 1H, СН_аром), 9.75 (с, СНО).

¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 95.0 (C-I), 98.0 (C-I), 143.2 (СН_аром), 150.3 (С-СНО), 180.3 (СНО).

ГХМС (EI, 70 эВ): 364 (100) [М⁺]; 363 (58) [М-Н]⁺; 208 (17) [М-I-СНО]⁺; 127 (16) [I⁺]; 81 (25) [C₄HS]⁺.

Пример 16. Получение 4,4'-дийоддифенилового эфира. Из 50 мг (0.29 ммоль) дифенилового эфира, 198 мг (1.36 ммоль) NOSO₃Cl в условиях, описанных в примере 1, было получено 102 мг (82%) 4,4'-дийоддифенилового эфира в виде желтоватых кристаллов. Т_пл 140°С.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6.67 (д, ³J=8.8, 4Н, 4СН_аром), 7.63 (д, ³J=8.8, 4Н, 4СН_аром);

¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 86.2 (C-I), 120.7 (4СН_аром), 138.4 (4СН_аром), 156.3 (С-О).

Пример 17. Получение 2,5-дийод-1,4-диметилбензола. Из 100 мг (0.94 ммоль) пара-ксилола, 360 мг (2.82 ммоль) NOHSO₄ в условиях, описанных в примере 1, было получено 170 мг (47%) 1-иоднафталина в виде оранжевых кристаллов. Т_пл 102°С.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2.34 (с, 6Н, 2СН₃), 7.64 (с, 2Н, 2СН_аром);

¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 26.6 (2СН₃), 100.3 (2C-I), 138.8 (2СН_аром), 140.2 (2С_аром).

Пример 18. Получение 1-иоднафталина. Из 100 мг (0.78 ммоль) дифенилового эфира, 340 мг (2.44 ммоль) NOSO₃Cl в условиях, описанных в примере 1, было получено 96 мг (48%) 1-иоднафталина в виде оранжевого масла.

¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 99.3 (C-I), 126.4 (СН_аром), 126.5 (СН_аром), 127.4 (СН_аром), 128.2 (СН_аром), 128.6 (СН_аром), 131.7 (СН_аром), 133.7 (С_аром), 133.9 (С_аром), 137.0 (СН_аром)

Пример 19. Получение 4-бром-3-(3-бром-4-метилфенил)-5-фенилизоксазола. Из 50 мг (0.21 ммоль) дифенилового эфира, 73 мг (0.63 ммоль) NOBF₄ в условиях, описанных в примере 1, было получено 82 мг (98%) 4-бром-3-(3-бром-4-метилфенил)-5-фенилизоксазола в виде желтоватых кристаллов. Т_пл 110°С.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2.49 (с, 3Н, СН₃), 7.38 (д, ³J=7.9, 1H, СН_аром), 7.54 (м, 3Н, 3СН_аром), 7.74 (д.д., ⁴J=1.6, ³J=7.9, 1Н, СН_аром), 8.08 (м, 3Н, 3СН_аром);

¹³С ЯМР (101 MHz, CDCl₃) δ 23.0 (СН₃), 89.3 (C_isBr), 125.1, 126.6, 127.1 (2СН_аром), 127.4 (СН_аром), 128.9 (2СН_аром), 130.8 (СН_аром), 131.0 (СН_аром), 132.2 (СН_аром), 140.2 (С-СН₃), 160.7 (C=N), 166.0 (С-О), 1 сигнал перекрывается с другими.

ГХМС (EI, 70 эВ): кластер 391 (9), 393 (16), 395 (8) [М⁺]; кластер 284 (5), 286 (5) [М⁺-Br-С=O]; кластер 272 (4), 274 (4); 233 (21) [М-2Br]⁺; 105(100) [Ph-C=O]⁺; 77(41) [С₆Н₅]⁺; 51 (5) [С₄Н₃]⁺.

Вычислено для C₁₆H₁₁Br₂NO, %: С 48.89, Н 2.82; Найдено, %: С 49.04, Н 3.20.

Изобретение относится к способу получения галогенпроизводных ароматических и гетероароматических соединений путем галогенирования соответствующих ароматических и гетероароматических соединений галогенидами алкиламмония в присутствии окислителя – соединения, содержащего катион нитрозония. Технический результат: мягкие условия галогенирования, высокая селективность, а также универсальность - хлорирование, бромирование, йодирование ароматических или гетероароматических колец с одинаково хорошими выходами. 7 з.п. ф-лы, 19 пр.

1. Способ получения галогенпроизводных ароматических и гетероароматических соединений путем галогенирования ароматических и гетероароматических соединений, отличающийся тем, что исходные ароматические и гетероароматические соединения, выбранные из группы, включающей алкилбензолы, алкоксибензолы, арилоксибензолы, нафталин, замещенные изоксазолы, пиразолы, тиофены, галогенируют активной галогенирующей частицей, образующейся in situ, посредством смешения галогенидов алкиламмония общей формулы R₄N⁺Hal^-, где R=Н, Alk, Hal=Cl, Br, I, с соединением, содержащим нитрозоний катион - NOHSO₄ или NOBF₄ или NOSO₃Cl, в среде органического растворителя, по окончании реакции галогенпроизводные ароматические или гетероароматические соединения выделяют и очищают от примесей.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для получения соединения формулы (VII) в качестве исходного соединения используют соединение формулы (IV), для соединения формулы (VIII) - соединение формулы (V), для соединения формулы (IX) - соединение формулы (VI), для соединения формулы (X) - соединение формулы (I), для соединения формулы (XI) - соединение формулы (II), для соединения формулы (XII) - соединение формулы (III):

исходные соединения:

, где R=Ar, Alk

, где R₁=Ar, R₂=Ar, Alk

, где R₁=Ar, Alk; R₂=Ar, Alk; R₃=H, Ar;

, где R=СОН.

3 Способ по п. l, отличающийся тем, что используют 1.5-3-кратный мольный избыток нитрозилсерной кислоты и галогенида тетраалкиламмония по отношению к исходному ароматическому или гетероароматическому соединению.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в течение времени, необходимого для максимального выхода галогенпроизводного ароматического или гетероароматического соединения.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что время максимального выхода галогенпроизводного ароматического или гетероароматического соединения контролируют методом ТСХ.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в интервале температур 0-60°С.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве соединения, содержащего нитрозоний катион, используют нитрозилсерную кислоту, тетрафторборат нитрозония, хлорсульфат нитрозония.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органических растворителей используют нитрометан, бензол, четыреххлористый углерод, хлороформ, ацетонитрил.